MXPA00002956A - Composiciones orales de levosimendan. - Google Patents
Composiciones orales de levosimendan.Info
- Publication number
- MXPA00002956A MXPA00002956A MXPA00002956A MXPA00002956A MXPA00002956A MX PA00002956 A MXPA00002956 A MX PA00002956A MX PA00002956 A MXPA00002956 A MX PA00002956A MX PA00002956 A MXPA00002956 A MX PA00002956A MX PA00002956 A MXPA00002956 A MX PA00002956A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- levosimendan
- composition
- active ingredient
- polymorphic form
- enantiomer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Una composicion para la administracion oral que consiste de la forma polimorfica (I) cristalina substancialmente pura de levosimendan como ingrediente activo junto con un portador farmaceuticamente aceptable. La forma polimorfica (I) de levosimendan es absorbida rapidamente por el tracto gastrointestinal y es util en el tratamiento de enfermedades cardiacas congestivas.
Description
COMPOSICIONES ORALES DE LEVOSIMENDAN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para la administración oral que comprende la forma polimórfica pura I de levosimendan, el (-) enantiómero de [ [4- (1, , 5, 6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil) - fenil] hidrazono] propanodinitrilo, como ingrediente activo. El levosimendan es útil en el tratamiento de enfermedades cardiacas congestivas. ANTECEDENTES DE IA INVENCIÓN La mezcla racémica de [ [4- (1, 4, 5, 6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil) fenil] hidrazono]propanodinitrilo (I) ha sido descrito antes en la patente europea del solicitante no. 383449 Bl. Se ha mostrado que el compuesto (I) es potente en el tratamiento de enfermedades cardiacas congestivas y presenta un importante enlace a troponina dependiente del calcio.
Los enantiómeros ópticamente activos de (I) han sido descritos antes en la solicitud de patente europea del solicitante no. 565546 Bl . Se ha mostrado que la potencia cardiotónica se debe predominantemente al (-) enantiómero de (I), esto es levosimendan.
La administración oral de levosimendan ha probado ser difícil ya que el levósimendan es susceptible a la metabolización en el tracto gastrointestinal inferior por las bacterias intestinales. Los metabolitos formados en el tracto gastrointestinal inferior pueden contribuir a los efectos secundarios observados en el levosimendan administrado oralmente, tal como cefaleas y palpitaciones. Por lo tanto los métodos las composiciones para administrar levosimendan oralmente que evitarían o reducirían la acumulación de levosimendan en el tracto gastrointestinal inferior serían altamente deseables. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado ahora que el levosimendan se disuelve y absorbe rápido en el plasma desde composiciones orales que consisten de la forma polimórfica cristalina substancialmente pura I de levosimendan como ingrediente activo. La absorción rápida reduce la acumulación de levosimendan en el tracto gastrointestinal inferior y así reduce la metabolización gastrointestinal de levosimendan. Así la presente invención provee una composición oral que consiste de la forma polimórfica cristalina substancialmente pura I de levosimendan como ingrediente activo junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es un modelo de difracción de rayos
X en el rango 3-33 2?° de la forma polimórfica de (-)-[[4- (1, 4,5, 6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil) - fenil]hidrozono] propanodinitrilo. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE IA INVENCIÓN El término "forma polimórfica cristalina substancialmente pura I de levosimendan" significa aquí (-) - [ [4- (1, 4,5, 6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil) - feniljhidrozono] propanodinitrilo del cual cuando menos aproximadamente 90%, preferentemente cuando menos 95% y mas preferentemente cuando menos 99% en peso esta en la forma polimorfa cristalina I. La forma polimórfica cristalina I de levosimendan puede prepararse a partir del compuesto (II) por medio de la resolución del material racémico en dos diferentes etapas de síntesis.
El compuesto racémico (II) puede sintetizarse por métodos conocidos en la literatura (J. Med. CHem.17, 273-281 (19974)). La etapa de resolución inicial consiste en hacer reaccionar la mezcla racémica de (II) con ácido D- o L-tartárico en solvente de acetato de etilo. Ventajosamente el solvente de acetato de etilo contiene de 0 a aproximadamente 6% en peso, preferentemente de 2 a 4% en peso, mas preferentemente aproximadamente 3% en peso de agua. Se prefiere usar ácido D- o L- tartárico y el compuesto (II) en cantidades equimolares. Las sales diasteroméricas de (-) 6- (4-aminofenil)-4,5-dihidro-5-metil-3 (2H) -piridazinona con ácido D-tartárico o correspondientemente (+) 6- (4-aminofenil) -4, 5-dihidro-5-metil-3 (2H) -piridazinona con ácido L-tartárico, se cristalizan del acetato de etilo dando un buen rendimiento. La sal diastereomérica cristalina puede filtrarse y la base libre liberarse al basificar la sal como por ejemplo solución de carbonato de potasio o amoníaco. El licor madre puede recuperarse después del filtrado y puede tratarse con el fin de recuperar el enantiómero que no ha sido previamente retirado por medio de precipitación. El tratamiento puede consistir por ejemplo en enfriar el licor madre y recuperar la sal diastereomérica cristalina resultante. Típicamente el producto obtenido por medio del método antes descrito contiene aproximadamente 90% en peso del enantiómero deseado (II) . La pureza del producto puede aumentar a aproximadamente 96% en peso por medio de recristalizacion. El acetonitrilo es el solvente de recristalización preferido. Por ejemplo el producto que se enriquece en enantiómero (-) se recristaliza al agregar el producto al solvente de acetonitrilo, reflujando la mezcla y filtrando el precipitado. El filtrado se concentra, si es necesario, y se enfría con el fin de cristalizar el enantiómero (-) de (II) . La resolución parcial del compuesto (II) pude obtenerse usando otros sistemas solventes diferentes al acetato de etilo. Esos solventes incluyen isopropanol, isobutanol, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetona o acetonitrilo. También el uso de otros ácidos de resolución diferentes al ácido D- o L- tartárico pueden dar como resultado la resolución parcial del compuesto (III), por ejemplo ácido benzoico o ácido sulfúrico. Sin embargo, el método de usar ácido D- o L- tartárico en solvente de acetato de etilo o acetato de etilo acuoso proporciona las mayores purezas óptimas para el compuesto (II) . El (-) enantiómero de [ [4- (1, 4, 5, 6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil) - . fenil]hidrozono]propanodinitrilo (I) se prepara de 6- (4-aminofenil) -4, 5-dihidro-5-metil-3 (2H) -piridazinona (II) que esta enriquecida con (-) enantiómeros al permitir que (II) reacciones con el nitrito de sodio y malonitrilo en condiciones acidas como se describe en EP 383449 Bl. El compuesto (I) que esta enriquecido en el (-) enantiómero entonces se recupera. El componente menor es una mezcla de enantiómeros parcialmente enriquecida del compuesto (I) puede filtrarse de la acetona dejando el residuo del componente principal en la solución, esto permite la recuperación del (-) enantiómero substancialmente puro de (I) de la solución madre por medio de cristalización. Así, el compuesto previamente recuperado (I) que esta enriquecido en el (-) enantiómero se suspende en solvente de acetona, que preferentemente consiste en hasta
2% en peso de agua. La mezcla se refluja y el filtrado se filtra. El filtrado se concentra, si es necesario y se enfría a aproximadamente 0 -(-5)°C. El (-) enantiómero cristalino precipitado de (I) se recupera. El producto contiene típicamente mas de 99% en peso del enantiómero (-) deseado de (I) : La pureza cristalográfica de la forma polimórfica I obtenida ante del compuesto (I), puede ser si se desea mejorado al calentar el (-) enantiómero de (I) a una temperatura de cuando menos aproximadamente 70°C durante un período de tiempo necesario para la formación de la forma polimórfica I, cristalográficamente pura. La temperatura adecuada típicamente se encuentra ene 1 rango de 790-160°C, preferentemente 80-130°C. El período de tiempo típicamente se encuentra dentro del rango de 1-48 horas, preferentemente 4-24 horas. Este tratamiento puede ser parte del proceso de secado del producto y puede realizarse al vacío. La forma polimórfica de [ [4- (1,4,5, 6- tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil) - fenil] hidrozono]propanodinitrilo se caracteriza por medio de cristalografía de rayos X. EL modelo de difracción del polvo por rayos X de la forma polimórfica I en el rango 3- 33 2? se da en la figura 1 y los datos cristalográficos en la tabla 1. El modelo de difracción se midió por medio del equipo de difracción de polvo por rayos X (XEPD) , Siemens D 500 (Siemens AG, Karlsruhe, Alemania) . Un tubo de rayos C con objetivo de cobre (longitud de onda 0.1541nm) se opero con una potencia de 40kV x 40 mA. Para el análisis de difracción de polvo por rayos X, las muestras se montaron al presionar sin comprimir aproximadamente 500 mg del polvo a una base cilindrica para muestras especifica que tiene un diámetro de 20 mm y una altura de aproximadamente 2 mm. La evaluación matemática de los modelos de difracción se realizo con la ayuda del paquete de programa de computadora (software) de Diffrac AT V3.1. Las características principales de los modelos de difracción como los valores 2? y las intensidades de pico relativas se produjeron como datos de salida. Tabla I. Ángulos de difracción de rayos X (2?°) y los correspondientes valores de intensidad relativa (solo valores % >5%) de la forma polimórfipa I.
Los valores de intensidad relativos pueden ser muy marcados debido a la diferente orientación de los cristales. Por lo tanto los valores de intensidad relativos dados en la tabla 1 pueden considerarse solo representativos para por ejemplo el polvo no micronizado. La presente invención proporciona una composición para la administración oral que contiene la forma polimórfica I cristalina substancialmente pura de levosimendan como el ingrediente activo junto con un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la invención incluyen composiciones sólidas en la forma de or ejemplo tabletas, grageas, cápsulas, polvo y granulado. El contenido del compuesto activo en la composición de la invención es generalmente de aproximadamente 0.1 a 100% , preferentemente de 0.1 a 20%, mas preferentemente de 0.5 a 10% en peso, preferentemente de 0.1 a 20%, mas preferentemente de 0.5 a 10% en peso. EN general el levosimendan se administra oralmente a los humanos en dosis de aproximadamente 0.1 a 10 mg, preferentemente de 0.5 a 5 mg una o varias veces al día dependiendo de la edad, peso corporal y condiciones del paciente. Las composiciones de la invención pueden prepararse a mezclar la forma polimórfica I cristalina substancialmente pura de levosimendan junto con portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen aquellos que se usan de acuerdo con la practica farmacéutica estándar y que son compatibles con el ingrediente activo. Para la administración oral en forma de tabletas, los portadores y excipientes adecuados incluyen lactosa, almidón de maíz, estearato de magnesio, fosfato de calcio y talco. Para la administración oral en la forma de cápsula, los portadores y excipientes adecuados incluyen lactosa, almidón de maíz, estearato de magnesio y talco. Las cápsulas pueden prepararse al mezclar el ingrediente activo con los portadores y excipientes y colocar la mezcla en polvo en cápsulas, por ejemplo cápsulas de gelatina duras. Las tabletas pueden prepararse la mezclar el ingrediente activo con los portadores y excipientes y comprimir la mezcla en polvo con forma de tabletas. Los siguientes ejemplos se pretende que ilustren la invención sin limitarla. EJEMPLO 1. Ejemplo farmacéutico Cápsula de gelatina dura tamaño 3 Levosimendan (polimórfico I) 2.0 mg lactosa 198 mg EJEMPLO 2. Estudio farmacocinético Se estudiaron los parámetros farmacocinéticos de dos formas polimórficas diferentes (I) y (II) de levosimendan en voluntarios sanos después de una sola dosis oral de una cápsula de 2 mg de levosimendan. Las formulaciones de las cápsulas de gelatina dura (tamaño 3)
A y B fueron las siguientes: Cápsula A: Levosimendan (polimorfo I) 2.0 mg Lactosa 198 mg Cápsula B Levosimendan (polimorfo II) 2.0 mg lactosa 198 mg Los resultados del estudio farmacocinético se presentan en la tabla 2 y 3. El pequeño valor de maX indica la rápida absorción del fármaco en el plasma. TABLA 1. Parámetros farmacocinéticos después de una sola dosis oral de la cápsula A a personas sanas 1-9. Persona '-'max ti/2 AUC (ng/ml) (h) (h) (ng h/ml)
1 67.9 0.75 0.82 97 2 - - - - 3 82.0 1.00 0.83 166 4 - - - - 5 112 0.33 0.76 131 6 92.1 0.75 0.86 155 7 79.9 1.25 0.81 185 8 172 0.50 0.81 191 9 125 0.50 0.88 135 Media 104 0.73 0.82 151 SD 36 0.33 0.04 33 SEM 13 0.12 0.01 12 TABLA 2. Parámetros farmacocinéticos después de una sola dosis oral de la cápsula B a personas sanas 1-9. Persona max 1 max ti/2 AUC (ng/ml) ( ) (h) (ng h/ml)
1 91.1 0.50 0.78 109 2 76.0 1.00 0.65 123 3 112 1.00 0.72 151 4 111 0.33 0.84 134 5 88.4 1.50 0.67 174 6 150 0.50 0.77 178 7 - - - - 8 89.7 0.75 0.86 176 9 45.0 2.50 0.76 121
Media 95 1.01 0.76 146 SD 31 0.71 0.07 28 SEM 11 0.25 0.03 10 EJEMPLO 3. Preparación de (-) -6- ( 4-aminofenil ) -4 , 5- dihidro-5-metil-3 (2H) -piridazinona 100 mg de 6- ( 4-amino fenil) -4 , 5-dihidro-5-metil- 3 (2H) -piridazinona se agregaron a 2997 ml de acetato de etilo, 94.4 ml de agua, 77.8 g de ácido D-tartárico y 1.9 g de sal D-tartárica de (-) -6- (4-aminofenil) -4,5-dihidro- 5-metil-3 (2H) -piridazinona bajo nitrógeno. La mezcla se agitó en 25°C durante 1.5 horas. La mezcla entonces se calentó a 65°C y se agitó durante 2 horas. El precipitado se filtro caliente y se lavó con 561 ml de acetato de etilo. El precipitado se mezclo con 400 ml de agua y el pH de la mezcla se ajusto a 9-10 con NH3. La mezcla se enfrío a 0°C y se agitó durante 2 horas. El precipitado se filtró, se lavó tres veces con 322 ml de agua fría y se secó al vacío en 50°C. El rendimiento fue de 35 g y la proporción de los enantiómeros (-/+) de 93/7%. El producto (35 g) se agregó a 77 ml de acetonitrilo y 2.,0 g de celite bajo nitrógeno. EL precipitado se filtro caliente y se lavó con 33 ml de acetonitrilo que se agregó al filtrado. 253 ml de acetonitrilo se diluyo del filtrado y la mezcla restante se enfrío a -5°C. El precipitado se filtro, lavó con 76 ml de acetonitrilo y se secó al vacío en 50°C. Rendimiento de 24.5 g. Proporción de enantiómeros (-/+) 96/4%. EJEMPLO 4. Preparación de [ [4- (1, 4, 5, 6-tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil) -fenil]hidrozono] propanodinitrilo La 6- (4-aminofenil) -4, 5-dihidro-5-metil-3 (2H) - piridazinona obtenida en el ejemplo previo con una resolución porcentual (-/+) del 96/4 se trató con nitrito de sodio y malononitrilo como se describe en la patente europea no. 383449 Bl., 19 g del [ [4- (1,4,5, 6-tetrahidro- 4-metil-6-oxo-3-piridazinil) -fenil] hidrozono]- propanodinitrilo recuperado con una resolución porcentual (-/+) de 96/4 se agregó a 150 ml de acetona, 0.9 ml de agua, 0.2 g de carbón activado y 0.4 de Celite. La mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora y se filtró caliente. El precipitado se lavó con 10 ml de acetona caliente que se agregó al filtrado. El filtrado se reflujo durante 30 minutos. 61 ml de acetona se destilaron del filtrado y a mezcla restante se enfrío a 0-(-5)°C. La mezcla se filtró y se lavó con 10 ml de acetona fría. El producto cristalino se secó al vacío a 100°C durante 5 horas. El producto contenía mas de 99% del enantiómero (-) deseado y el rendimiento fue de 6.8 mg. El producto fue la forma polimórfica I cristalina substancialmente pura. Las purezas enantioméricas de los productos se determinaron por medio de cromatografía de líquidos de alto desempeño (HPLC) : los enantiómeros del compuesto (II) se separaron al usar una columna quiral del tipo de celulosa (Chriacel OJ 25 x 0.46 cm) . La fase móvil consistió de etanol. La tasa de flujo fue de 0.5 m/min.
Los enantiómeros del compuesto (I) se separaron al usar una columna de ß-ciclodextrina (Cyclobond I Beta, 4.6x 2.50 mm) . La fase móvil consistió de 36% metanol en agua amortiguada a un pH de 6.0 con 1% de acetato de trietilamonio. La tasa de flujo fue de 0.8 ml/min.
Claims (6)
- NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: RE^VINDICACIONES 1.- Una composición para la administración oral que consiste de la forma polimórfica I cristalina substancialmente pura de levosimendan como ingrediente activo junto con un portador farmacéuticamente aceptable caracterizada porque la forma polimórfica I cristalina de levosimendan se caracteriza por medio del modelo de difracción de rayos X que tiene la siguientes posiciones pico: Ángulo2ß ) 8.7 9.5 12.2 15.4 15.9 17.7 18.4 19.2 20.3 21.4 21.8 23.1 24.6 25.7 27.4
- 2.- Una composición de acuerdo con al reivindicación 1 caracterizada porque tiene la forma de tabletas, grageas, cápsulas, polvos o granulados.
- 3.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 caracterizada porque la cantidad del ingrediente activo en la composición es de 0.1 a 20% en peso de la composición.
- 4.- Una composición de acuerdo con la reivindicación 3 caracterizada porque la cantidad de ingrediente activo en la composición es de 0.5 a 10% en peso de la composición.
- 5.- Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 caracterizado porque la cantidad de ingrediente activo es de 0.1 a lOmg.
- 6.- Una composición de acuerdo con las reivindicaciones 1-5 caracterizado porque el portador farmacéuticamente aceptable es lactosa.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI973804A FI973804A (fi) | 1997-09-26 | 1997-09-26 | Levosimendaanin oraalisia koostumuksia |
PCT/FI1998/000753 WO1999016443A1 (en) | 1997-09-26 | 1998-09-24 | Oral compositions of levosimendan |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MXPA00002956A true MXPA00002956A (es) | 2003-05-19 |
Family
ID=8549609
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
MXPA00002956A MXPA00002956A (es) | 1997-09-26 | 1998-09-24 | Composiciones orales de levosimendan. |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6355269B1 (es) |
EP (1) | EP1014987B1 (es) |
JP (1) | JP4493840B2 (es) |
KR (1) | KR100762022B1 (es) |
CN (1) | CN1149994C (es) |
AR (1) | AR013519A1 (es) |
AT (1) | ATE260659T1 (es) |
AU (1) | AU732489B2 (es) |
BG (1) | BG64746B1 (es) |
BR (1) | BR9813213A (es) |
CA (1) | CA2304702C (es) |
CZ (1) | CZ294984B6 (es) |
DE (1) | DE69822172T2 (es) |
DK (1) | DK1014987T3 (es) |
EA (1) | EA001647B1 (es) |
EE (1) | EE03854B1 (es) |
ES (1) | ES2217580T3 (es) |
FI (1) | FI973804A (es) |
GE (1) | GEP20032943B (es) |
HK (1) | HK1032001A1 (es) |
HR (1) | HRP20000171B1 (es) |
HU (1) | HUP0003757A3 (es) |
ID (1) | ID24486A (es) |
IL (1) | IL134802A (es) |
MX (1) | MXPA00002956A (es) |
MY (1) | MY118156A (es) |
NO (1) | NO320047B1 (es) |
NZ (1) | NZ503207A (es) |
PL (1) | PL190862B1 (es) |
PT (1) | PT1014987E (es) |
RS (1) | RS49708B (es) |
SI (1) | SI1014987T1 (es) |
SK (1) | SK283187B6 (es) |
TR (1) | TR200000635T2 (es) |
WO (1) | WO1999016443A1 (es) |
YU (1) | YU17700A (es) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9606474D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Orion Yhytmo Oy | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
FI980901A (fi) * | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaania säädellysti vapauttavia oraalisia koostumuksia |
FI980902A (fi) * | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin stabiileja koostumuksia |
FI20000577A0 (fi) * | 2000-03-13 | 2000-03-13 | Orion Yhtymae Oy | Pyridatsinyylifenyylihydratsoneja |
US9700866B2 (en) | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
EP1642571A3 (en) * | 2000-12-22 | 2007-06-27 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particle suspensions |
US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
FI20010233A0 (fi) * | 2001-02-08 | 2001-02-08 | Orion Corp | Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoitoon |
FI20011465A0 (fi) * | 2001-07-04 | 2001-07-04 | Orion Corp | Pyridatsinonijohdannaisen uusi käyttö |
JP2005504090A (ja) | 2001-09-26 | 2005-02-10 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 分散体および溶媒相または液相の除去によるサブミクロンサイズ−ナノ粒子の調製 |
US20060003012A9 (en) | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
CN100428937C (zh) * | 2003-10-30 | 2008-10-29 | 北京海合天科技开发有限公司 | 左西孟旦冷冻干燥组合物 |
AU2010272364B2 (en) * | 2009-07-14 | 2014-04-10 | Cipla Limited | Process for preparing levosimendan and intermediates for use in the process |
CN104418810A (zh) * | 2013-09-04 | 2015-03-18 | 北京博时安泰科技发展有限公司 | 一种左西孟旦的合成新路线 |
CN103554032A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-02-05 | 江苏正大清江制药有限公司 | 高光学纯度(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的制备方法 |
ITMI20132185A1 (it) * | 2013-12-23 | 2015-06-24 | Edmond Pharma Srl | Polimorfi di levosimendan |
CN104987310A (zh) * | 2015-06-03 | 2015-10-21 | 青岛农业大学 | 左西孟旦的合成工艺 |
CN111474289A (zh) * | 2019-10-31 | 2020-07-31 | 武汉嘉诺康医药技术有限公司 | 一种利用反相色谱分离分析左西孟旦中右西孟旦的方法 |
CA3161960A1 (en) | 2019-12-16 | 2021-06-24 | Tenax Therapeutics, Inc. | Levosimendan for treating pulmonary hypertension with heart failure with preserved ejection fraction (ph-hfpef) |
CN111548310B (zh) * | 2020-05-12 | 2021-07-02 | 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 | 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法 |
CN111718299B (zh) * | 2020-07-23 | 2023-03-10 | 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 | 一种左西孟旦钠晶型b及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8903130D0 (en) | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
GB2251615B (en) * | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
GB2266841A (en) * | 1992-05-06 | 1993-11-17 | Orion Yhtymae Oy | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
GB9606474D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Orion Yhytmo Oy | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
GB9614098D0 (en) * | 1996-07-05 | 1996-09-04 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal delivery of levosimendan |
-
1997
- 1997-09-26 FI FI973804A patent/FI973804A/fi not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-09-21 MY MYPI98004329A patent/MY118156A/en unknown
- 1998-09-24 ID IDW20000565A patent/ID24486A/id unknown
- 1998-09-24 DE DE69822172T patent/DE69822172T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-24 CA CA002304702A patent/CA2304702C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-24 PL PL339461A patent/PL190862B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 NZ NZ503207A patent/NZ503207A/en unknown
- 1998-09-24 SK SK384-2000A patent/SK283187B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 AU AU93506/98A patent/AU732489B2/en not_active Ceased
- 1998-09-24 IL IL13480298A patent/IL134802A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 GE GEAP19985319A patent/GEP20032943B/en unknown
- 1998-09-24 EP EP98946480A patent/EP1014987B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-24 CZ CZ2000919A patent/CZ294984B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 BR BR9813213-0A patent/BR9813213A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-24 MX MXPA00002956A patent/MXPA00002956A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 DK DK98946480T patent/DK1014987T3/da active
- 1998-09-24 KR KR1020007003095A patent/KR100762022B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 TR TR2000/00635T patent/TR200000635T2/xx unknown
- 1998-09-24 EE EEP200000187A patent/EE03854B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 ES ES98946480T patent/ES2217580T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-24 JP JP2000513579A patent/JP4493840B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-24 SI SI9830645T patent/SI1014987T1/xx unknown
- 1998-09-24 CN CNB988094673A patent/CN1149994C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-24 AT AT98946480T patent/ATE260659T1/de active
- 1998-09-24 PT PT98946480T patent/PT1014987E/pt unknown
- 1998-09-24 WO PCT/FI1998/000753 patent/WO1999016443A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-09-24 EA EA200000360A patent/EA001647B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 RS YUP-177/00A patent/RS49708B/sr unknown
- 1998-09-24 HU HU0003757A patent/HUP0003757A3/hu unknown
- 1998-09-24 AR ARP980104780A patent/AR013519A1/es active IP Right Grant
- 1998-09-24 US US09/509,205 patent/US6355269B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-03-16 BG BG104250A patent/BG64746B1/bg unknown
- 2000-03-23 HR HR20000171A patent/HRP20000171B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-24 YU YU17700A patent/YU17700A/sh unknown
- 2000-03-27 NO NO20001585A patent/NO320047B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-10 HK HK01102520A patent/HK1032001A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2304702C (en) | Oral compositions of levosimendan | |
JP2635445B2 (ja) | (−)−[[4−(1,4,5,6−テトラヒドロ−4−メチル−6−オキソ−3−ピリダジニル)フェニル]ヒドラゾノ]プロパンジニトリル | |
JP5086069B2 (ja) | 重硫酸アタザナビルおよび新規形態の製造方法 | |
EP0894087B1 (en) | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative | |
US9593117B2 (en) | Crystalline form of N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
MXPA06006731A (es) | Forma polimorfica de dexcetoprofeno trometamol, su preparacion y composiciones que lo contienen. | |
WO2010111951A1 (zh) | 普拉格雷氢溴酸盐的晶体 | |
SK283190B6 (sk) | Izolovaná kryštalická forma anhydrátu 7-[(7-(S)-amino-5- azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlór-6-fluór-1-[(1R,2S)-2- fluórcyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolín-3-karboxylovej kyseliny, jej použitie a antibakteriálny farmaceutický prostriedok | |
RU2192416C2 (ru) | Способ кристаллизации гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, полученные кристаллические формы и фармацевтическая композиция | |
EP1355632B1 (en) | Amlodipine free base | |
WO2003042161A1 (en) | Venlafaxine hydrochloride polymorphs |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Grant or registration | ||
MM | Annulment or lapse due to non-payment of fees |