CZ2000919A3 - Orální kompozice obsahující levosimendan - Google Patents
Orální kompozice obsahující levosimendan Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2000919A3 CZ2000919A3 CZ2000919A CZ2000919A CZ2000919A3 CZ 2000919 A3 CZ2000919 A3 CZ 2000919A3 CZ 2000919 A CZ2000919 A CZ 2000919A CZ 2000919 A CZ2000919 A CZ 2000919A CZ 2000919 A3 CZ2000919 A3 CZ 2000919A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- composition
- active ingredient
- polymorphic form
- compound
- levosimendan
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblast' techniky
Vynález se týká farmaceutických kompozic pro orální podání obsahujících jako účinnou složku v podstatě čistou polymorfní formu I 1evosimendanu, (-) enantiomeru [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridaz iny1)fenylhydrazonojpropandinitrilu. Levosimendan je vhodný pro léčení kongestivního srdečního selhání.
Dosavadní stav techniky
Racemická směs [[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridaziny1)fenyl]hydrazono]propandinitrilu (I) byla již popsaná v předcházejícím Evropském patentu č.383449 B1 autorů vynálezu. Uvádí se v něm, že sloučenina (I) je účinná při léčbě kongestivního srdečního selhání a vykazuje významnou ka1cium-závis1ou vazbu na troponin.
(I)
Opticky aktivní enantiomery sloučeniny (I) byly již popsány v Evropské patentové přihlášce č.565546 B1 autorů vynálezu. Bylo zjištěno, že kardiotonická účinnost je převážně vyvolána (-) enantiomerem sloučeniny (I) t.j. 1evosimendanu.
Ukázalo se, že orální podání 1evosimendanu je obtížné, • · • · • · • · · ·
protože levosimendan je náchylný podléhat v dolních částech gastrointestinálního traktu metabolickým změnám vyvolaným střevními bakteriemi. Metabolity vzniklé v dolní části gastrointestinálního traktu mohou přispívat k vedlejším účinkům pozorovaným při orálním podání 1evosimendanu jako jsou bolesti hlavy a palpitace. Způsoby a kompozice pro orální podání 1evosimendanu, při kterých by nedocházelo k akumulaci 1evosimendanu v dolní části gastrointestinálního traktu, nebo by došlo k redukci této akumulace, jsou proto vysoce žádoucí.
Podstata vynálezu
Autoři vynálezu zjistili, že levosimendan se rychle rozpouští a absorbuje se do plasmy z orálních kompozic, které obsahují jako účinnou složku v podstatě čistou krystalickou polymorfní formu I 1evosimendanu. Tato rychlá absorpce redukuje akumulaci 1evosimendanu v dolní části gastrointestinálního traktu a tím redukuje gastrointestiná1 ní metabolizaci 1evosimendanu.
Vynález tedy poskytuje orální kompozici obsahující v podstatě čistou krystalickou polymorfní formu I 1evosimendanu jako účinnou složku společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Popis obrázku na připojeném nákresu
Obrázek 1 znázorňuje mezirovinné vzdálenosti práškové rentgenové difrakční analýzy v rozmezí 3-33 2Θ °, polymorfní formy I (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyr idaz iny1)fenyl]hydrazono]propandini trilu.
Podrobný popis vynálezu • · • *
Výraz v podstatě čistá krystalická polymorfní forma I 1evosimendanu použitý v tomto textu znamená (—)—[[4—
-(1,4,5,6~tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridaz iny1)fenyl]hydrazono]propandinitri 1, který je nejméně z asi 90 %, výhodně nejméně z asi 95 % a nejvýhodněji z nejméně 99 % hmotnostních v krystalické polymorfní formě I.
Krystalickou polymorfní formu I 1evosimendanu lze připravit ze sloučeniny (II) štěpením racemické suroviny ve dvou různých syntetických stupních.
Racemickou sloučeninu (II) lze syntetizovat způsoby známými z literatury (J . Med . Chem. , 1 7 , 273-281 (1974)).
Počáteční stupeň štěpeni zahrnuje reakci racemické směsi sloučeniny (II) s kyselinou D- nebo L-vinnou v ethylacetatovém rozpouštědle. Výhodně toto ethylacetatové rozpouštědlo obsahuje od 0 do asi 6 % hmotn., výhodně od 2 do 4 % hmotn., ještě výhodněji asi 3 % vody. Výhodné je použití kyseliny Dnebo L- kyseliny vinné a sloučeniny (II) v asi ekvimo1árních množstvích. Diastereomerní soli (-)-6-(4-aminofeny1)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu s kyselinou D-vinnou nebo obdobně ( + )- 6-(4-aminofeny1)-4,5-dihydro-5-methy1-3(2H)-pyridazinonu s kyselinou L-vinnou, krystalizují z ethylacetátu s dobrým výtěžkem. Krystalickou diastereomerní sůl lze odfiltrovat a volnou bázi lze uvolni t alkalizací soli například roztokem uhličitanu draselného nebo amoniakem. Matečný louh získaný filtrací lze dále zpracovat a získat • · · · · · • · · ·· · · · · ♦ ··· ·· · ♦ · · · • ··· · · · · · · · ···· ·· • · · · ·· ·· enantiomer, který nebyl v předcházejícím stupni vyisolován srážením. Toto zpracování může zahrnovat například ochlazení matečného louhu a izolaci vzniklé krystalické diastereomerní soli.
Produkt získaný výše uvedeným způsobem obvykle obsahuje asi 90 % hmotn. požadovaného enantiomeru (II). Čistotu produktu lze zvýšit na asi 96 % hmotn. rekrystalizaci. Výhodné rozpouštědlo pro rekrystalizaci je acetonitril. Například lze produkt obohacený o (-) enatiomer rekrystalizovat způsobem, kdy se tento produkt vnese do acetonitrilového rozpouštědla, zahřívá se při teplotě zpětného toku a sraženina se odfiltruje. Filtrát se zahustí je-li to nutné, a ochladí se aby došlo ke krystalizaci (-) enantiomeru sloučeniny (II).
Částečné štěpení sloučeniny (II) lze docílit i jinými rozpouštědlovými systémy než je ethylacetát. Tato rozpouštědla zahrnují isopropanol, isobutanol, isopropylacetat, butylacetat, aceton a acetonitril. Ke štěpení je možné použít také jiné štěpící kyseliny než je kyselina D- nebo Lvinná, jejichž účinky dochází k částečnému štěpení sloučeniny (II), a které zahrnují například kyselinu benzoovou nebo kyselinu sírovou. Nicméně způsobem s použitím kyseliny D- nebo L- vinné v ethylacetátu nebo ve vodném ethylacetatovém rozpouštědle se docílí u sloučeniny (II) nejvyšší optické čistoty.
Uvedený (-) enantiomer [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methy1-6-oxo-3-pyridaziny1)feny1]hydrazono]propandinitrilu (I) se. připraví z 6-(4-aminofeny1)-4,5-dihydro-5-methy1-3(2H)-pyridazinonu (II) obohaceného o (-) enantiomer způsobem, při kterém se uvedená sloučenina (II) nechá reagovat s dusitanem sodným a malonnitri 1 em za kyselých podmínek uvedených v
9 9999
99
I 9 9 a • 9 9
EP 383449 Bl . Tímto způsobem se získá sloučenina (I) obohacená o (-) enantiomer.
Minoritní složku z částečně obohacené enatiomerní směsi sloučeniny (I) lze odfiltrovat z acetonu, zatímco zbytek hlavní složky zůstává v roztoku. To umožňuje získání v podstatě čistého enantiomeru (I) z matečného louhu krystal izací.
Sloučenina (I) získaná výše uvedeným způsobem která je obohacená o (-) enantiomer se tedy suspenduje v acetonovém rozpouštědle, které výhodně obsahuje až 2 % hmotn. vody. Pak se filtrát je-li to zapotřebí zahustí a ochladí se na asi 0 až -5 °C. Získá se tak vysrážený krystalický (-) enantiomer sloučeniny (I). Obvykle produkt obsahuje více než 99 % hmotn. požadovaného (-) enantiomeru sloučeniny (I).
Krystalografickou čistotu výše uvedené polymorfní formy I sloučeniny (I) lze, je-li to žádoucí, zlepšit zahříváním získaného (-) enantiomeru (I) při teplotě nejméně asi 70 °C po dobu potřebnou k tvorbě krystalograficky čisté polymorfní formy I. Vhodná teplota je obvykle v rozmezí 70 - 160 °C, výhodně v rozmezí 80 - 130 °C. Doba zahřívání je obvykle v rozmezí 1 - 48 hodin, výhodně v rozmezí 4-24 hodin. Uvedené Zpracování může být součástí sušícího procesu produktu, a může být provedeno ve vakuu.
Polymorfní forma I (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)feny1]hydrazono]propandinitri lu je charakterizována rentgenovým krystalografickým stanovením. Mezirovinné vzdálenosti stanovené práškovou rentgenografií polymorfní formy I v rozmezí 3 - 33 2Θ jsou znázorněny na obrázku 1 a krystalografické údaje jsou uvedeny v tabulce 1.
• 9
9 9 9 9 9 • 9 • · · · 9 · 9 ♦ • 9 9 9 9*9
9 999 99 9 · · · 9 99 9
99 99 99
Mezirovinné vzdálenosti byly změřeny na přístroji pro práškovou rentgenovou difrakční analýzu (XRPD), Siemens D 500 (Siemens AG, Karlsruhe, Německo). Na rentgenovou.trubici opatřená měděným terčem bylo vloženo napětí 40 kV x 40 mA. Vzorky pro uvedenou rentgenovou analýzu byly vneseny mírným vtlačením asi 500 mg prášku do válcovitého držáku vzorku o průměru 20 mm a výšce asi 2 mm. Výpočet mez irovinných vzdáleností byl proveden pomocí výpočetního programu Diffrac AT V3. Výstupní data zahrnují hlavní údaje o mez i rovinných vzdálenostech ve formě hodnot 20 a relativní intenzity píků.
Tabulka 1
Difrakční úhly v rentgenové analýze (20 °) a odpovídající relativní hodnoty intenzit ( pouze % hodnoty > 5 %) polymorfní formy I.
20 úhel (<’) | relativní intenzita |
8,7 | 5 |
9,5 | 23 |
12,2 | 34 |
15,4 | 25 |
15,9 | 40 |
17,7 | 72 |
18,4 | 8 |
19,2 | 9 |
20,3 | 27 |
21 ,4 | 8 |
• φ
ΦΦ ····
Tabulka 1 (pokračování) φ φ « · • φ φ · • φφ · · • · φ φ · · • · φ · · φφφφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
20 úhel (o) | relativní intenzita |
21,8 | 8 |
23,1 | 36 |
24,6 | 12 |
25,7 | 100 |
27,4 | 64 |
Hodnoty relativních intenzit mohou být výrazně různé vzhledem k různé orientaci krystalů. Proto lze hodnoty relativních intenzit uvedené v tabulce 1 pokládat za reprezentativní pouze pro například nemikronizovaný prášek.
Vynález také poskytuje kompozici pro orální podání, obsahující v podstatě čistou krystalickou polymorfní formu I 1evosimendanu jako účinnou složku společně s farmaceuticky přijatelným nosičem. Kompozice podle vynálezu zahrnují pevné kompozice, které jsou například ve formě tablet, dražé, tobolek, prášků a granulí. Obsah účinné složky v kompozici podle vynálezu je obvykle od asi 0,01 do 100 %, výhodně je od 0,1 do 20 %, nejvýhodněji je od 0,5 do 10 % hmotnostních. Obecně se levosimendan orálně podává lidem v dávkách od asi 0,1 do 10 mg, výhodně v v dávkách od 0,5 do 5 mg, jednou nebo vícekrát denně v závislosti na věku, tělesné hmotnosti a stavu pac i enta.
Kompozice podle vynálezu lze připravit smísením v podstatě čisté krystalické polymorfní formy I 1evosimendanu s ** ···· • · · · • ·· · • · · · ·
farmaceuticky přijatelnými nosiči. Farmaceuticky přijatelné nosiče zahrnují nosiče používané v souladu se standardní farmaceutickou praxí které jsou kompatibilní s účinnou složkou. Pro orální podání ve formě tablet zahrnují vhodné nosiče a přísady laktosu, kukuřičný škrob, stearan hořečnatý, fosforečnan vápenatý a talek. Pro orální podání ve formě tobolek vhodné nosiče a přísady zahrnují laktosu, kukuřičný škrob, stearan hořečnatý a talek. Tobolky lze připravit smísením účinné složky s nosiči a přísadami a vnesením práškovité směsi do tobolek, například do tvrdých želatinových tobolek. Tablety lze připravit smísením účinné složky s nosiči a přísadami a slisováním práškovité směsi do formy tablet.
K ilustraci předloženého vynálezu jsou uvedeny následující příklady, které však vynález nijak neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Farmaceutický příklad tvrdé želatinové tobolky velikosti 3 levosimendan (polymorfní forma I) 2,0 mg laktosa 198 mg
Příklad 2
Farmakokinetická studie
V uvedené studii byly na zdravých dobrovolnících zjištovány farmakokinetické parametry dvou různých polymorfních forem (I) a (II) po podání jedné orální dávky ve formě tobolky obsahující 2 mg 1evosimendanu. Složení tvrdých želatinových tobolek (velikost 3) A a B bylo následující:
• · 0 00 0 • 0
00 0 0 0 0 0 0 0 0 00 000 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0000 00 00 00
9
0 0 0 « 0 ·
0 0 0 0
0 0 0
0 00 tobolka A:
levosimendan (polymorfní forma I) laktosa tobolka B:
levosimendan (polymorfní forma II) laktosa
2,0 mg 198 mg
2,0 mg 198 mg
Výsledky této farmakokinetické studie jsou uvedeny v tabulce 2 a 3. Nízká hodnota Tmax indikuje rychlou absorpci léčiva do plasmy.
Tabulka 2
Farmakokinetické parametry po orálním podání jedné tobolky A zdravým subjektům 1-9
subjekt | C m a x (ng/ml) | Tmax (h) | t 1 / 2 (h) | AUC (ng h/ml) |
1 | 67,9 | 0,75 | 0,82 | 97 |
2 | - | - | - | - |
3 | 82,0 | 1,00 | 0,83 | 166 |
4 | - | - | - | - |
5 | 112 | 0,33 | 0,76 | 131 |
6 | 92,1 | 0,75 | 0,86 | 155 |
7 | 79,9 | 1,25 | 0,81 | 185 |
8 | 172 | 0,50 | 0,81 | 191 |
φφ φφ φφφφ
Tabulka 1 (pokračování) «φ φφ • « · φ · · • ·· · · • φ φφφ φ φφφ φ φ φφφφ φφ φφ φ
φφ φ φ φ φ φ · φ · φ · φ · φ φ φ φ φφ φφ
subj ekt | Cm a x (ng/ml) | T m a x (h) | t 1 / 2 (h) | AUC (ng h/ml) |
9 | 125 | 0,50 | 0,88 | 135 |
průměr | 104 | 0,73 | 0,82 | 151 |
SD | 36 | 0,32 | 0,04 | 33 |
SEM | 13 | 0,12 | 0,01 | 12 |
Tabulka 3 | ||||
Farmakokinetické parametry po orálním zdravým subjektům 1-9 | podání jedné tobolky B | |||
subjekt | C m a x (ng/ml) | T m a x (h) | t 1 / 2 (b) | AUC (ng h/ml) |
1 | 91 , 1 | 0,50 | 0,78 | 109 |
2 | 76,0 | 1,00 | 0,65 | 123 |
3 | 112 | 1 ,00 | 0,72 | 151 |
4 | 111 | 0,33 | 0,84 | 134 |
5 | 88,4 | 1,50 | 0,67 | 174 |
6 | 150 | 0,50 | 0,77 | 178 |
7 | - | - | - | - |
8 | 89,7 | 0,75 | 0,86 | 176 |
9 | 45,0 | 2,50 | 0,76 | 121 |
průměr | 95 | 1,01 | 0,76 | 146 |
SD | 31 | 0,71 | 0,07 | 28 |
SEM | 11 | 0,25 | 0,03 | 10 |
·· ··«· • · ·· ·· • · 4 • 4« • 4 • · 4·4· ·· • · · • · · • · r • · * · ·· «« ·· *· » · · · • · · 4 • · · · · • *· 4 ·· 44
Příklad 3
Příprava (-)-6-(4-aminofeny1)-4,5-dihydro-5-methy1-3(2H)-pyridazinonu
100 g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro~5-methyl-3(2H)-pyridazinonu se přidá v atmosféře dusíku k 2997 ml ethylacetátu, 94,4 ml vody, 77,8 g kyseliny D-vinné a 1,0 g (-)-6-(4-aminof eny1)-4,5-dihydro-5-methy1-3(2H)-pyridazi nonu ve formě jeho soli s kyselinou D-vinnou. Tato směs se míchá 1,5 hodiny při 25 °C. Pak se směs zahřeje na 65 °C a míchá se 2 hodiny. Vzniklá sraženina se odfiltruje za horka a promyje se 561 ml ethylacetátu. Sraženina se promyje 400 ml vody a pH směsi se upraví pomocí NH3 na 9-10. Pak se směs ochladí na 0 °C a míchá se 2 hodiny. Sraženina se odfiltruje, promyje třikrát 322 ml chladné vody a vysuší se ve vakuu při 50 °C. Výtěžek je 35 g a poměr (-/+) enantiomerů je 93/7 %. Produkt (35 g) se pak vnese v atmosféře dusíku do 777 ml acetonitrilu a 2,0 g Celitu. Sraženina se odfiltruje za horka a promyje se 33 ml acetonitrilu, který se přidá k filtrátu. Z filtrátu se oddestiluje 253 ml acetonitrilu a zbylá směs se ochladí na -5 °C. Sraženina se odfilruje, promyje se 76 ml acetonitrilu a vysuší se ve vakuu při 50 °C. Výtěžek je 24,5 g. Poměr (-/+) enantiomerů je 96/4 %.
Příklad 4
Příprava (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyr idaz iny1)f eny1]hydrazono]propand i ni tr ilu
6-(4-aminofeny1)-4,5-dihydro-5-methy1-3(2H)-pyridazinon získaný způsobem podle předcházejícího příkladu s % štěpení (-/+) 96/4 se zpracuje s dusitanem sodným a nitrilem kyseliny malonové způsobem popsaným v Evropském patentu č. 383449 B1.
• · · • · 4 g získaného [[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridaziny1)fenyl]hydrazono]propandinitrilu s % štěpení (-/+) 96/4 se vnese do stněsi 150 ml acetonu, 0,9 ml vody, 0,2 g aktivního uhlí a 0,4 g Celitu. Tato směs se zahřívá 1 hodinu při teplotě zpětného toku a pak se zfiltruje za horka. Sraženina se promyje 10 ml horkého acetonu který se přidá k filtrátu. Filtrát se zahřívá při teplotě zpětného toku 30 minut. Z filtrátu se oddestiluje 61 ml acetonu a zbylá směs se ochladí na 0 až -5 °C . Pak se směs zfiltruje a promyje se 10 ml chladného acetonu. Krystalický produkt se pak suší ve vakuu 5 hodin při 100 °C. Získaný produkt obsahuje více než 99 % požadovaného (-) enantiomeru a získá se ve výtěžku 6,8 mg. Produkt je v podstatě čistá krystalická polymorfní forma I.
Pnantiomerní čistata produktů se stanovuje vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC). Enantiomery sloučeniny (II) se separují na chirální koloně celulosového typu (Chiralcel OJ 25 x 46 cm). Mobilní fázi tvoří ethanol. Průtoková rychlost je 0,5 ml/min. Enantiomery sloučeniny (I) se separují na β-cyklodextrinové koloně (Cyklobond I Beta, 4,6 x 250 mm). Mobilní fází je 36% methanol ve vodě pufrovaný 1 % triethylamoniumacetatu. Průtoková rychlost je 0,8 ml/min.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kompozice pro orální podání obsahující v podstatě čistou krystalickou polymorfní formu I 1evosimendanu jako účinnou složku a farmaceuticky přijatelný nosič, kde krystalická polymorfní forma I 1evosimendanu se vyznačuje tím, že mezirovinné vzdálenosti zjištěné rentgenovou difrakční analýzou mají následující polohy píků:
- 2Θ úhel (θ)8,79,512,215.4 15,917.718.419.220.321.421.8 23, 124.625.727.42. Kompozice podle nároku lvyznačuj ící se tím, že je ve formě tablet, dražé, tobolek, prášků nebo granulí.• · · · ···· · · · · · · · • ·· · · · ··· · ·· · · · · · · · · · · • ·· · ♦ · · ···· • · · · · · ·· · · · · ··
- 3. Kompozice podle nároku 1 nebo nároku 2 vyznačující se tím, že obsah účinné složky v této kompozici je v rozmezí od 0,1 do 20 % hmotnostních.
- 4. Kompozice podle nároku 3vyznačující se tím, že obsah účinné složky v této kompozici je v rozmezí od 0,5 do 10 % hmotnostních.
- 5. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1-4 v y z n a č u j i c i s e t í m , že množství účinné složky je 0,1 až 10 mg.
- 6. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1-5 vyznačující se t í m , že farmaceuticky přijatelný nosič je laktosa.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI973804A FI973804A (fi) | 1997-09-26 | 1997-09-26 | Levosimendaanin oraalisia koostumuksia |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2000919A3 true CZ2000919A3 (cs) | 2000-09-13 |
CZ294984B6 CZ294984B6 (cs) | 2005-04-13 |
Family
ID=8549609
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2000919A CZ294984B6 (cs) | 1997-09-26 | 1998-09-24 | Orální kompozice obsahující levosimendan |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6355269B1 (cs) |
EP (1) | EP1014987B1 (cs) |
JP (1) | JP4493840B2 (cs) |
KR (1) | KR100762022B1 (cs) |
CN (1) | CN1149994C (cs) |
AR (1) | AR013519A1 (cs) |
AT (1) | ATE260659T1 (cs) |
AU (1) | AU732489B2 (cs) |
BG (1) | BG64746B1 (cs) |
BR (1) | BR9813213A (cs) |
CA (1) | CA2304702C (cs) |
CZ (1) | CZ294984B6 (cs) |
DE (1) | DE69822172T2 (cs) |
DK (1) | DK1014987T3 (cs) |
EA (1) | EA001647B1 (cs) |
EE (1) | EE03854B1 (cs) |
ES (1) | ES2217580T3 (cs) |
FI (1) | FI973804A (cs) |
GE (1) | GEP20032943B (cs) |
HK (1) | HK1032001A1 (cs) |
HR (1) | HRP20000171B1 (cs) |
HU (1) | HUP0003757A3 (cs) |
ID (1) | ID24486A (cs) |
IL (1) | IL134802A (cs) |
MX (1) | MXPA00002956A (cs) |
MY (1) | MY118156A (cs) |
NO (1) | NO320047B1 (cs) |
NZ (1) | NZ503207A (cs) |
PL (1) | PL190862B1 (cs) |
PT (1) | PT1014987E (cs) |
RS (1) | RS49708B (cs) |
SI (1) | SI1014987T1 (cs) |
SK (1) | SK283187B6 (cs) |
TR (1) | TR200000635T2 (cs) |
WO (1) | WO1999016443A1 (cs) |
YU (1) | YU17700A (cs) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9606474D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Orion Yhytmo Oy | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
FI980901A (fi) * | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaania säädellysti vapauttavia oraalisia koostumuksia |
FI980902A (fi) | 1998-04-23 | 1999-10-24 | Orion Yhtymae Oyj | Levosimendaanin stabiileja koostumuksia |
FI20000577A0 (fi) * | 2000-03-13 | 2000-03-13 | Orion Yhtymae Oy | Pyridatsinyylifenyylihydratsoneja |
WO2002055059A2 (en) * | 2000-12-22 | 2002-07-18 | Baxter Int | Method for preparing submicron particle suspensions |
US9700866B2 (en) | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
FI20010233A0 (fi) * | 2001-02-08 | 2001-02-08 | Orion Corp | Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoitoon |
FI20011465A0 (fi) * | 2001-07-04 | 2001-07-04 | Orion Corp | Pyridatsinonijohdannaisen uusi käyttö |
CA2461349C (en) | 2001-09-26 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal |
US20060003012A9 (en) | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
CN100428937C (zh) * | 2003-10-30 | 2008-10-29 | 北京海合天科技开发有限公司 | 左西孟旦冷冻干燥组合物 |
JP5747030B2 (ja) * | 2009-07-14 | 2015-07-08 | シプラ・リミテッド | レボシメンダンの製造方法及びその方法で用いる中間体 |
CN104418810A (zh) * | 2013-09-04 | 2015-03-18 | 北京博时安泰科技发展有限公司 | 一种左西孟旦的合成新路线 |
CN103554032A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-02-05 | 江苏正大清江制药有限公司 | 高光学纯度(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的制备方法 |
ITMI20132185A1 (it) * | 2013-12-23 | 2015-06-24 | Edmond Pharma Srl | Polimorfi di levosimendan |
CN104987310A (zh) * | 2015-06-03 | 2015-10-21 | 青岛农业大学 | 左西孟旦的合成工艺 |
CN111474289A (zh) * | 2019-10-31 | 2020-07-31 | 武汉嘉诺康医药技术有限公司 | 一种利用反相色谱分离分析左西孟旦中右西孟旦的方法 |
JP2023507626A (ja) * | 2019-12-16 | 2023-02-24 | テナックス・セラピューティクス,インコーポレイテッド | 駆出率が保たれた心不全を伴う肺高血圧症(PH-HF-pEF)を治療するためのレボシメンダン |
CN111548310B (zh) * | 2020-05-12 | 2021-07-02 | 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 | 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法 |
CN111718299B (zh) * | 2020-07-23 | 2023-03-10 | 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 | 一种左西孟旦钠晶型b及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8903130D0 (en) | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
GB2251615B (en) | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
GB2266841A (en) * | 1992-05-06 | 1993-11-17 | Orion Yhtymae Oy | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
GB9606474D0 (en) * | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Orion Yhytmo Oy | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative |
GB9614098D0 (en) | 1996-07-05 | 1996-09-04 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal delivery of levosimendan |
-
1997
- 1997-09-26 FI FI973804A patent/FI973804A/fi not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-09-21 MY MYPI98004329A patent/MY118156A/en unknown
- 1998-09-24 JP JP2000513579A patent/JP4493840B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-24 EE EEP200000187A patent/EE03854B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 NZ NZ503207A patent/NZ503207A/en unknown
- 1998-09-24 DK DK98946480T patent/DK1014987T3/da active
- 1998-09-24 PL PL339461A patent/PL190862B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 AR ARP980104780A patent/AR013519A1/es active IP Right Grant
- 1998-09-24 TR TR2000/00635T patent/TR200000635T2/xx unknown
- 1998-09-24 CZ CZ2000919A patent/CZ294984B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 PT PT98946480T patent/PT1014987E/pt unknown
- 1998-09-24 KR KR1020007003095A patent/KR100762022B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 AU AU93506/98A patent/AU732489B2/en not_active Ceased
- 1998-09-24 RS YUP-177/00A patent/RS49708B/sr unknown
- 1998-09-24 HU HU0003757A patent/HUP0003757A3/hu unknown
- 1998-09-24 WO PCT/FI1998/000753 patent/WO1999016443A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-09-24 CN CNB988094673A patent/CN1149994C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-24 EA EA200000360A patent/EA001647B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 ES ES98946480T patent/ES2217580T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-24 US US09/509,205 patent/US6355269B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-24 SK SK384-2000A patent/SK283187B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 SI SI9830645T patent/SI1014987T1/xx unknown
- 1998-09-24 MX MXPA00002956A patent/MXPA00002956A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 BR BR9813213-0A patent/BR9813213A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-24 IL IL13480298A patent/IL134802A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 CA CA002304702A patent/CA2304702C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-24 DE DE69822172T patent/DE69822172T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-24 GE GEAP19985319A patent/GEP20032943B/en unknown
- 1998-09-24 EP EP98946480A patent/EP1014987B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-24 AT AT98946480T patent/ATE260659T1/de active
- 1998-09-24 ID IDW20000565A patent/ID24486A/id unknown
-
2000
- 2000-03-16 BG BG104250A patent/BG64746B1/bg unknown
- 2000-03-23 HR HR20000171A patent/HRP20000171B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-24 YU YU17700A patent/YU17700A/sh unknown
- 2000-03-27 NO NO20001585A patent/NO320047B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-10 HK HK01102520A patent/HK1032001A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ2000919A3 (cs) | Orální kompozice obsahující levosimendan | |
US5569657A (en) | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]-hydrazono]propanedinitrile | |
US7897613B2 (en) | Crystalline polymorphs of clopidogrel | |
EP2143715B1 (en) | Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative | |
US9593117B2 (en) | Crystalline form of N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
EP3004104A1 (en) | Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1 -methyl-1,6-dihyrdroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
EP3004102A1 (en) | Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1 -methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5- d]fy rrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
JP2002540110A (ja) | トリアゾロピロミジノール化合物及びその塩 | |
AU2008200919A1 (en) | Novel crystalline polymorphs of clopidogrel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110924 |