CZ2000919A3

CZ2000919A3 - Orální kompozice obsahující levosimendan

Info

Publication number: CZ2000919A3
Application number: CZ2000919A
Authority: CZ
Inventors: Maarit Harjula; Ilkka Larma; Saila Antila; Lasse Lehtonen
Original assignee: Orion Corporation
Priority date: 1997-09-26
Filing date: 1998-09-24
Publication date: 2000-09-13
Also published as: SI1014987T1; MY118156A; HUP0003757A2; ATE260659T1; BR9813213A; AU9350698A; BG104250A; PT1014987E; HUP0003757A3; HK1032001A1; RS49708B; PL190862B1; CA2304702C; DE69822172T2; ES2217580T3; GEP20032943B; CN1149994C; NO20001585L; EA001647B1; HRP20000171A2

Description

Oblast' techniky

Vynález se týká farmaceutických kompozic pro orální podání obsahujících jako účinnou složku v podstatě čistou polymorfní formu I 1evosimendanu, (-) enantiomeru [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridaz iny1)fenylhydrazonojpropandinitrilu. Levosimendan je vhodný pro léčení kongestivního srdečního selhání.

Dosavadní stav techniky

Racemická směs [[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridaziny1)fenyl]hydrazono]propandinitrilu (I) byla již popsaná v předcházejícím Evropském patentu č.383449 B1 autorů vynálezu. Uvádí se v něm, že sloučenina (I) je účinná při léčbě kongestivního srdečního selhání a vykazuje významnou ka1cium-závis1ou vazbu na troponin.

(I)

Opticky aktivní enantiomery sloučeniny (I) byly již popsány v Evropské patentové přihlášce č.565546 B1 autorů vynálezu. Bylo zjištěno, že kardiotonická účinnost je převážně vyvolána (-) enantiomerem sloučeniny (I) t.j. 1evosimendanu.

Ukázalo se, že orální podání 1evosimendanu je obtížné, • · • · • · • · · ·

protože levosimendan je náchylný podléhat v dolních částech gastrointestinálního traktu metabolickým změnám vyvolaným střevními bakteriemi. Metabolity vzniklé v dolní části gastrointestinálního traktu mohou přispívat k vedlejším účinkům pozorovaným při orálním podání 1evosimendanu jako jsou bolesti hlavy a palpitace. Způsoby a kompozice pro orální podání 1evosimendanu, při kterých by nedocházelo k akumulaci 1evosimendanu v dolní části gastrointestinálního traktu, nebo by došlo k redukci této akumulace, jsou proto vysoce žádoucí.

Podstata vynálezu

Autoři vynálezu zjistili, že levosimendan se rychle rozpouští a absorbuje se do plasmy z orálních kompozic, které obsahují jako účinnou složku v podstatě čistou krystalickou polymorfní formu I 1evosimendanu. Tato rychlá absorpce redukuje akumulaci 1evosimendanu v dolní části gastrointestinálního traktu a tím redukuje gastrointestiná1 ní metabolizaci 1evosimendanu.

Vynález tedy poskytuje orální kompozici obsahující v podstatě čistou krystalickou polymorfní formu I 1evosimendanu jako účinnou složku společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Popis obrázku na připojeném nákresu

Obrázek 1 znázorňuje mezirovinné vzdálenosti práškové rentgenové difrakční analýzy v rozmezí 3-33 2Θ °, polymorfní formy I (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyr idaz iny1)fenyl]hydrazono]propandini trilu.

Podrobný popis vynálezu • · • *

Výraz v podstatě čistá krystalická polymorfní forma I 1evosimendanu použitý v tomto textu znamená (—)—[[4—

-(1,4,5,6~tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridaz iny1)fenyl]hydrazono]propandinitri 1, který je nejméně z asi 90 %, výhodně nejméně z asi 95 % a nejvýhodněji z nejméně 99 % hmotnostních v krystalické polymorfní formě I.

Krystalickou polymorfní formu I 1evosimendanu lze připravit ze sloučeniny (II) štěpením racemické suroviny ve dvou různých syntetických stupních.

Racemickou sloučeninu (II) lze syntetizovat způsoby známými z literatury (J . Med . Chem. , 1 7 , 273-281 (1974)).

Počáteční stupeň štěpeni zahrnuje reakci racemické směsi sloučeniny (II) s kyselinou D- nebo L-vinnou v ethylacetatovém rozpouštědle. Výhodně toto ethylacetatové rozpouštědlo obsahuje od 0 do asi 6 % hmotn., výhodně od 2 do 4 % hmotn., ještě výhodněji asi 3 % vody. Výhodné je použití kyseliny Dnebo L- kyseliny vinné a sloučeniny (II) v asi ekvimo1árních množstvích. Diastereomerní soli (-)-6-(4-aminofeny1)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinonu s kyselinou D-vinnou nebo obdobně ( + )- 6-(4-aminofeny1)-4,5-dihydro-5-methy1-3(2H)-pyridazinonu s kyselinou L-vinnou, krystalizují z ethylacetátu s dobrým výtěžkem. Krystalickou diastereomerní sůl lze odfiltrovat a volnou bázi lze uvolni t alkalizací soli například roztokem uhličitanu draselného nebo amoniakem. Matečný louh získaný filtrací lze dále zpracovat a získat • · · · · · • · · ·· · · · · ♦ ··· ·· · ♦ · · · • ··· · · · · · · · ···· ·· • · · · ·· ·· enantiomer, který nebyl v předcházejícím stupni vyisolován srážením. Toto zpracování může zahrnovat například ochlazení matečného louhu a izolaci vzniklé krystalické diastereomerní soli.

Produkt získaný výše uvedeným způsobem obvykle obsahuje asi 90 % hmotn. požadovaného enantiomeru (II). Čistotu produktu lze zvýšit na asi 96 % hmotn. rekrystalizaci. Výhodné rozpouštědlo pro rekrystalizaci je acetonitril. Například lze produkt obohacený o (-) enatiomer rekrystalizovat způsobem, kdy se tento produkt vnese do acetonitrilového rozpouštědla, zahřívá se při teplotě zpětného toku a sraženina se odfiltruje. Filtrát se zahustí je-li to nutné, a ochladí se aby došlo ke krystalizaci (-) enantiomeru sloučeniny (II).

Částečné štěpení sloučeniny (II) lze docílit i jinými rozpouštědlovými systémy než je ethylacetát. Tato rozpouštědla zahrnují isopropanol, isobutanol, isopropylacetat, butylacetat, aceton a acetonitril. Ke štěpení je možné použít také jiné štěpící kyseliny než je kyselina D- nebo Lvinná, jejichž účinky dochází k částečnému štěpení sloučeniny (II), a které zahrnují například kyselinu benzoovou nebo kyselinu sírovou. Nicméně způsobem s použitím kyseliny D- nebo L- vinné v ethylacetátu nebo ve vodném ethylacetatovém rozpouštědle se docílí u sloučeniny (II) nejvyšší optické čistoty.

Uvedený (-) enantiomer [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methy1-6-oxo-3-pyridaziny1)feny1]hydrazono]propandinitrilu (I) se. připraví z 6-(4-aminofeny1)-4,5-dihydro-5-methy1-3(2H)-pyridazinonu (II) obohaceného o (-) enantiomer způsobem, při kterém se uvedená sloučenina (II) nechá reagovat s dusitanem sodným a malonnitri 1 em za kyselých podmínek uvedených v

9 9999

99

I 9 9 a • 9 9

EP 383449 Bl . Tímto způsobem se získá sloučenina (I) obohacená o (-) enantiomer.

Minoritní složku z částečně obohacené enatiomerní směsi sloučeniny (I) lze odfiltrovat z acetonu, zatímco zbytek hlavní složky zůstává v roztoku. To umožňuje získání v podstatě čistého enantiomeru (I) z matečného louhu krystal izací.

Sloučenina (I) získaná výše uvedeným způsobem která je obohacená o (-) enantiomer se tedy suspenduje v acetonovém rozpouštědle, které výhodně obsahuje až 2 % hmotn. vody. Pak se filtrát je-li to zapotřebí zahustí a ochladí se na asi 0 až -5 °C. Získá se tak vysrážený krystalický (-) enantiomer sloučeniny (I). Obvykle produkt obsahuje více než 99 % hmotn. požadovaného (-) enantiomeru sloučeniny (I).

Krystalografickou čistotu výše uvedené polymorfní formy I sloučeniny (I) lze, je-li to žádoucí, zlepšit zahříváním získaného (-) enantiomeru (I) při teplotě nejméně asi 70 °C po dobu potřebnou k tvorbě krystalograficky čisté polymorfní formy I. Vhodná teplota je obvykle v rozmezí 70 - 160 °C, výhodně v rozmezí 80 - 130 °C. Doba zahřívání je obvykle v rozmezí 1 - 48 hodin, výhodně v rozmezí 4-24 hodin. Uvedené Zpracování může být součástí sušícího procesu produktu, a může být provedeno ve vakuu.

Polymorfní forma I (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)feny1]hydrazono]propandinitri lu je charakterizována rentgenovým krystalografickým stanovením. Mezirovinné vzdálenosti stanovené práškovou rentgenografií polymorfní formy I v rozmezí 3 - 33 2Θ jsou znázorněny na obrázku 1 a krystalografické údaje jsou uvedeny v tabulce 1.

• 9

9 9 9 9 9 • 9 • · · · 9 · 9 ♦ • 9 9 9 9*9

9 999 99 9 · · · 9 99 9

99 99 99

Mezirovinné vzdálenosti byly změřeny na přístroji pro práškovou rentgenovou difrakční analýzu (XRPD), Siemens D 500 (Siemens AG, Karlsruhe, Německo). Na rentgenovou.trubici opatřená měděným terčem bylo vloženo napětí 40 kV x 40 mA. Vzorky pro uvedenou rentgenovou analýzu byly vneseny mírným vtlačením asi 500 mg prášku do válcovitého držáku vzorku o průměru 20 mm a výšce asi 2 mm. Výpočet mez irovinných vzdáleností byl proveden pomocí výpočetního programu Diffrac AT V3. Výstupní data zahrnují hlavní údaje o mez i rovinných vzdálenostech ve formě hodnot 20 a relativní intenzity píků.

Tabulka 1

Difrakční úhly v rentgenové analýze (20 °) a odpovídající relativní hodnoty intenzit ( pouze % hodnoty > 5 %) polymorfní formy I.

20 úhel (<’)	relativní intenzita
8,7	5
9,5	23
12,2	34
15,4	25
15,9	40
17,7	72
18,4	8
19,2	9
20,3	27
21 ,4	8

• φ

ΦΦ ····

Tabulka 1 (pokračování) φ φ « · • φ φ · • φφ · · • · φ φ · · • · φ · · φφφφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ

20 úhel (o)	relativní intenzita
21,8	8
23,1	36
24,6	12
25,7	100
27,4	64

Hodnoty relativních intenzit mohou být výrazně různé vzhledem k různé orientaci krystalů. Proto lze hodnoty relativních intenzit uvedené v tabulce 1 pokládat za reprezentativní pouze pro například nemikronizovaný prášek.

Vynález také poskytuje kompozici pro orální podání, obsahující v podstatě čistou krystalickou polymorfní formu I 1evosimendanu jako účinnou složku společně s farmaceuticky přijatelným nosičem. Kompozice podle vynálezu zahrnují pevné kompozice, které jsou například ve formě tablet, dražé, tobolek, prášků a granulí. Obsah účinné složky v kompozici podle vynálezu je obvykle od asi 0,01 do 100 %, výhodně je od 0,1 do 20 %, nejvýhodněji je od 0,5 do 10 % hmotnostních. Obecně se levosimendan orálně podává lidem v dávkách od asi 0,1 do 10 mg, výhodně v v dávkách od 0,5 do 5 mg, jednou nebo vícekrát denně v závislosti na věku, tělesné hmotnosti a stavu pac i enta.

Kompozice podle vynálezu lze připravit smísením v podstatě čisté krystalické polymorfní formy I 1evosimendanu s ** ···· • · · · • ·· · • · · · ·

farmaceuticky přijatelnými nosiči. Farmaceuticky přijatelné nosiče zahrnují nosiče používané v souladu se standardní farmaceutickou praxí které jsou kompatibilní s účinnou složkou. Pro orální podání ve formě tablet zahrnují vhodné nosiče a přísady laktosu, kukuřičný škrob, stearan hořečnatý, fosforečnan vápenatý a talek. Pro orální podání ve formě tobolek vhodné nosiče a přísady zahrnují laktosu, kukuřičný škrob, stearan hořečnatý a talek. Tobolky lze připravit smísením účinné složky s nosiči a přísadami a vnesením práškovité směsi do tobolek, například do tvrdých želatinových tobolek. Tablety lze připravit smísením účinné složky s nosiči a přísadami a slisováním práškovité směsi do formy tablet.

K ilustraci předloženého vynálezu jsou uvedeny následující příklady, které však vynález nijak neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Farmaceutický příklad tvrdé želatinové tobolky velikosti 3 levosimendan (polymorfní forma I) 2,0 mg laktosa 198 mg

Příklad 2

Farmakokinetická studie

V uvedené studii byly na zdravých dobrovolnících zjištovány farmakokinetické parametry dvou různých polymorfních forem (I) a (II) po podání jedné orální dávky ve formě tobolky obsahující 2 mg 1evosimendanu. Složení tvrdých želatinových tobolek (velikost 3) A a B bylo následující:

• · 0 00 0 • 0

00 0 0 0 0 0 0 0 0 00 000 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0000 00 00 00

9

0 0 0 « 0 ·

0 0 0 0

0 0 0

0 00 tobolka A:

levosimendan (polymorfní forma I) laktosa tobolka B:

levosimendan (polymorfní forma II) laktosa

2,0 mg 198 mg

Výsledky této farmakokinetické studie jsou uvedeny v tabulce 2 a 3. Nízká hodnota Tmax indikuje rychlou absorpci léčiva do plasmy.

Tabulka 2

Farmakokinetické parametry po orálním podání jedné tobolky A zdravým subjektům 1-9

subjekt	C m a x (ng/ml)	Tmax (h)	t 1 / 2 (h)	AUC (ng h/ml)
1	67,9	0,75	0,82	97
2	-	-	-	-
3	82,0	1,00	0,83	166
4	-	-	-	-
5	112	0,33	0,76	131
6	92,1	0,75	0,86	155
7	79,9	1,25	0,81	185
8	172	0,50	0,81	191

φφ φφ φφφφ

Tabulka 1 (pokračování) «φ φφ • « · φ · · • ·· · · • φ φφφ φ φφφ φ φ φφφφ φφ φφ φ

φφ φ φ φ φ φ · φ · φ · φ · φ φ φ φ φφ φφ

subj ekt	Cm a x (ng/ml)	T m a x (h)	t 1 / 2 (h)	AUC (ng h/ml)
9	125	0,50	0,88	135
průměr	104	0,73	0,82	151
SD	36	0,32	0,04	33
SEM	13	0,12	0,01	12

Tabulka 3
Farmakokinetické parametry po orálním zdravým subjektům 1-9	podání jedné tobolky B
subjekt	C m a x (ng/ml)	T m a x (h)	t 1 / 2 (b)	AUC (ng h/ml)
1	91 , 1	0,50	0,78	109
2	76,0	1,00	0,65	123
3	112	1 ,00	0,72	151
4	111	0,33	0,84	134
5	88,4	1,50	0,67	174
6	150	0,50	0,77	178
7	-	-	-	-
8	89,7	0,75	0,86	176
9	45,0	2,50	0,76	121
průměr	95	1,01	0,76	146
SD	31	0,71	0,07	28
SEM	11	0,25	0,03	10

·· ··«· • · ·· ·· • · 4 • 4« • 4 • · 4·4· ·· • · · • · · • · r • · * · ·· «« ·· *· » · · · • · · 4 • · · · · • *· 4 ·· 44

Příklad 3

Příprava (-)-6-(4-aminofeny1)-4,5-dihydro-5-methy1-3(2H)-pyridazinonu

100 g racemického 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro~5-methyl-3(2H)-pyridazinonu se přidá v atmosféře dusíku k 2997 ml ethylacetátu, 94,4 ml vody, 77,8 g kyseliny D-vinné a 1,0 g (-)-6-(4-aminof eny1)-4,5-dihydro-5-methy1-3(2H)-pyridazi nonu ve formě jeho soli s kyselinou D-vinnou. Tato směs se míchá 1,5 hodiny při 25 °C. Pak se směs zahřeje na 65 °C a míchá se 2 hodiny. Vzniklá sraženina se odfiltruje za horka a promyje se 561 ml ethylacetátu. Sraženina se promyje 400 ml vody a pH směsi se upraví pomocí NH3 na 9-10. Pak se směs ochladí na 0 °C a míchá se 2 hodiny. Sraženina se odfiltruje, promyje třikrát 322 ml chladné vody a vysuší se ve vakuu při 50 °C. Výtěžek je 35 g a poměr (-/+) enantiomerů je 93/7 %. Produkt (35 g) se pak vnese v atmosféře dusíku do 777 ml acetonitrilu a 2,0 g Celitu. Sraženina se odfiltruje za horka a promyje se 33 ml acetonitrilu, který se přidá k filtrátu. Z filtrátu se oddestiluje 253 ml acetonitrilu a zbylá směs se ochladí na -5 °C. Sraženina se odfilruje, promyje se 76 ml acetonitrilu a vysuší se ve vakuu při 50 °C. Výtěžek je 24,5 g. Poměr (-/+) enantiomerů je 96/4 %.

Příklad 4

Příprava (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyr idaz iny1)f eny1]hydrazono]propand i ni tr ilu

6-(4-aminofeny1)-4,5-dihydro-5-methy1-3(2H)-pyridazinon získaný způsobem podle předcházejícího příkladu s % štěpení (-/+) 96/4 se zpracuje s dusitanem sodným a nitrilem kyseliny malonové způsobem popsaným v Evropském patentu č. 383449 B1.

• · · • · 4 g získaného [[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridaziny1)fenyl]hydrazono]propandinitrilu s % štěpení (-/+) 96/4 se vnese do stněsi 150 ml acetonu, 0,9 ml vody, 0,2 g aktivního uhlí a 0,4 g Celitu. Tato směs se zahřívá 1 hodinu při teplotě zpětného toku a pak se zfiltruje za horka. Sraženina se promyje 10 ml horkého acetonu který se přidá k filtrátu. Filtrát se zahřívá při teplotě zpětného toku 30 minut. Z filtrátu se oddestiluje 61 ml acetonu a zbylá směs se ochladí na 0 až -5 °C . Pak se směs zfiltruje a promyje se 10 ml chladného acetonu. Krystalický produkt se pak suší ve vakuu 5 hodin při 100 °C. Získaný produkt obsahuje více než 99 % požadovaného (-) enantiomeru a získá se ve výtěžku 6,8 mg. Produkt je v podstatě čistá krystalická polymorfní forma I.

Pnantiomerní čistata produktů se stanovuje vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC). Enantiomery sloučeniny (II) se separují na chirální koloně celulosového typu (Chiralcel OJ 25 x 46 cm). Mobilní fázi tvoří ethanol. Průtoková rychlost je 0,5 ml/min. Enantiomery sloučeniny (I) se separují na β-cyklodextrinové koloně (Cyklobond I Beta, 4,6 x 250 mm). Mobilní fází je 36% methanol ve vodě pufrovaný 1 % triethylamoniumacetatu. Průtoková rychlost je 0,8 ml/min.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kompozice pro orální podání obsahující v podstatě čistou krystalickou polymorfní formu I 1evosimendanu jako účinnou složku a farmaceuticky přijatelný nosič, kde krystalická polymorfní forma I 1evosimendanu se vyznačuje tím, že mezirovinné vzdálenosti zjištěné rentgenovou difrakční analýzou mají následující polohy píků:
2Θ úhel (θ)

8,7

9,5

12,2

15.4 15,9

17.7

18.4

19.2

20.3

21.4

21.8 23, 1

24.6

25.7

27.4

2. Kompozice podle nároku lvyznačuj ící se tím, že je ve formě tablet, dražé, tobolek, prášků nebo granulí.

• · · · ···· · · · · · · · • ·· · · · ··· · ·· · · · · · · · · · · • ·· · ♦ · · ···· • · · · · · ·· · · · · ··
3. Kompozice podle nároku 1 nebo nároku 2 vyznačující se tím, že obsah účinné složky v této kompozici je v rozmezí od 0,1 do 20 % hmotnostních.
4. Kompozice podle nároku 3vyznačující se tím, že obsah účinné složky v této kompozici je v rozmezí od 0,5 do 10 % hmotnostních.
5. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1-4 v y z n a č u j i c i s e t í m , že množství účinné složky je 0,1 až 10 mg.
6. Kompozice podle kteréhokoliv z nároků 1-5 vyznačující se t í m , že farmaceuticky přijatelný nosič je laktosa.