HU188362B - Process for preparing benzo-1,3,4-triazepine derivatives - Google Patents

Process for preparing benzo-1,3,4-triazepine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU188362B
HU188362B HU832984A HU298483A HU188362B HU 188362 B HU188362 B HU 188362B HU 832984 A HU832984 A HU 832984A HU 298483 A HU298483 A HU 298483A HU 188362 B HU188362 B HU 188362B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methyl
lower alkyl
hydrogen
ether
Prior art date
Application number
HU832984A
Other languages
English (en)
Inventor
Lawrence L Martin
Linda L Setescak
Original Assignee
Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc,Us
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc,Us filed Critical Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc,Us
Publication of HU188362B publication Critical patent/HU188362B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D255/00—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00
    • C07D255/04—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) és (Ic) általános képletű benzo-l,3,4-triazepin-származékok és e vegyületek savaddíciós sóinak az előállítására, az (I) képletben
Y jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
R, jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, vagy fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, m és n értéke 0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogyha m értéke 0, akkor n értéke 1 és fordítva, , q értéke 1 vagy 2;
és az (le) képletben Y és q jelentése a fentiekben megadott,
A jelentése oxigén-, vagy kénatom, mimellett az (I) általános képletű vegyületek, abban az esetben, ha
Rj jelentése hidrogénatom és R2 jelentése a fentiekben megadott (la) vagy (lb) általános képletű tautomer formákban, és az (Ic) általános képletű vegyületek (Ic), (Id) vagy (le) általános képletű tautomer formákban, az utóbbi képletekben
B jelentése hidroxi-, vagy merkaptocsoport, vannak jelen.
A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy egy (V) vagy (VI) általános képletű vegyületet - a képletekben
R, jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
Y és q jelentése a fenti - egy R2C(Ó-rövidszénláncú alkil)3 vegyülettel, széndiszulfiddal vagy 1,1'karbonil-diimidazollal reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott vegyületeket gyógyászatilag megfelelő savval savaddíciós sóvá alakítjuk.
A fenti meghatározásokban a „rővidszénlánc” 1-6 szénatomszámot jelent.
Az „alkilcsoport” jelentése egyenes vagy elágazó láncú telített alifás szénhidrogéncsoport, mint például metil-, etil-, izopropil-, 2-butil-, neopentil·, n-hexilcsoport stb.
A „halogén” jelentése fluor-, klór-, bróm-, vagy jódatom.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, illetve R, és/vagy R2 jelentése hidrogénatom.
Még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben R2 jelentése egyenes vagy elágazóláncú propil-, vagy butilcsoport.
A technika állásából ismert bizonyos (Γ) általá nos képletű vegyületek előállítása, a képletben
X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, halogénatom, rövidszénláncú alkoxi-, nitro- vagy hidroxicsoport,
Rj és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, cikloalkil-(rövidszénláncú alkil)-, fenii-, aril(rövidszénláncú alkil)-, hidroxi-, vagy merkaptocsoport, m és n értéke 0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogyha m értéke 0, akkor n értéke 1 és fordítva, p és q értéke egymástól függetlenül 1 vagy 2.
A Tetrahedron Letters, 23. (17), 1829-30 (1982) irodalmi helyen olyan (Γ) általános képletű vegyület előállítását ismertetik, amelyben
X jelentése metilcsoport,
R2, R3 és Y jelentése hidrogénatom, p értéke 1.
Az ismertetett eljárás folyamán [(2,6-dimetilfenil)-imino]-(fenil-azo)-ecetsav-metilésztert oldószerben végzett melegítéssel ciklizálnak, a terméket hidrolizálják, majd dekarboxilezik.
Az (I) általános képletű vegyületek találmány szerinti előállításához a kiindulási anyagok előállítását a következő módokon végezhetjük; egy (II) általános képletű fenil-hidrazint - a képletben Y és q jelentése a fenti - egy (III) általános képletű
2-nitro-benzilhalogeniddeI - a képletben Hal jelentése halogénatom - reagáltatunk a szubsztitúciós reakciók szokásos feltételei között, poláros oldószer, például etanol jelenlétében, 25 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, 1-24 órán át, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületeket - a képletben Y és q jelentése a fenti ismert módon redukáljuk, így vas és sósav segítségével, vagy a Paal, C. és Bodewig, A. által leírt módszerrel [Berichte 25, 2896 (1982)}.
Egyik megoldás szerint a kapott (IV) általános képletű vegyületeket vassal és sósavval alkohol jelenlétében 25 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten 0,1-6 órán át forraljuk, ilymódon egy (V) általános képletű amino-hidrazinszármazék - a képletben Y és q jelentése a fenti keletkezik.
A (VI) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben Rj jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, Y és q jelentése a fenti, oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet ismert acilezőszerekkel, mint például (c), (d) és (e) általános képletű vegyületekkel - ahol a képletben
Hal jelentése halogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, Cj-Cj alkoxi-, vagy fenoxicsoport acilezünk, ily módon egy (VII) általános képletű vegyület keletkezik. A (VII) általános képletű vegyületeket ismert módon redukáljuk olyan redukálószerekkel, amelyek a nitrocsoportot nem redukálják, mint például: diborán, borán-metánszulfidkomplex stb. Ilyen módszert ír le a 4 309 424 számú amerikai szabadalmi leírás. A redukció során egy (VIII) általános képletű vegyület képződik, melyet a fent ismertetett módon vas és sósav segítségével redukálunk tovább, amikor is egy (VI) általános képletű vegyület - a képletben Rj, Y és q jelentése a fenti - képződik.
Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek ciklizálását a 4 309 424 számú amerikai szabadalmi leírás szerint végezzük egy R2-C(O-rövidszénláncú alkil)3 képletű vegyülettel, amikor is egy (I) általános képletű benzo-l,3,4-triazepin-származék keletkezik. A ciklizálást savkatalizátor, mint például sósav jelenlétében, 25 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Az (V) általános képletű vegyület ciklizálásánál (la) (lb) tautomer vegyületek képződnek.
Egy másik eljárás szerint, az (V) vagy (VI) általános képletű vegyületeket széndiszulfiddal
J188 362
25’C-100°C közötti hőmérsékleten 1-48 órán át reagáltatjuk, amikor is egy (IX) általános képletű vegyület - a képletben R, jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom - illetve (Ic) (ld) (le) általános képleteknek megfelelő tautomer formái keletkeznek.
Egy másik eljárás szerint, az (V) vagy (VI) általános képletű vegyületeket aprotikus oldószerben, mint amilyen például a tetrahidrofurán, Ι,Γ-karbonil-diimidazollal, 5 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, 0,1-48 órán át reagáltatjuk, amikor is egy (X) általános képletű ketonvegyület - a képletben R, jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom - illetve (Ic) *=* (ld) (le) általános képleteknek megfelelő tautomer formái keletkeznek.
A találmány szerinti eljárással előállított benzo1,3,4-triazepin-származékok emlősök vérnyomáscsökkentésére alkalmas antihipertenziv szerekként használhatók. A vérnyomáscsökkentő hatást magasvérnyomású patkányokon végzett, a „Methods in Pharmacology”, A. Schwartz, Ed., Vol. I, Appleton-Century Crofts, New York, 1971,135. oldalán leírt mérési módszerrel határozzuk meg. Ennél a módszernél három napon át egy öt állatból álló csoportot perorálisan kezelünk a vizsgálandó vegyülettel. A vérnyomást a harmadik napon határozzuk meg a kezelt és az ugyanolyan számú nem kezelt állatok esetében is. Néhány vegyület vérnyomáscsökkentő hatását az 1. táblázatban adjuk meg. A hatást az artériás vérnyomáscsökkenés mm-ben kifejezett értékével jellemezzük.
1. táblázat
Dózis (p.o.) Vérnyomás-
Vegyület mg/kg testsúly csökkenés mm/Hg
4,5-dihidro-2-etil-4-fenil3H-benzo-1,3,4-triazepinhidrogén-klorid 50 34
4,5-dihidro-4-fenil-2-(npropil)-3H-benzo-l,3,4-triazepin-hidrogén-klorid 50 54
4,5-dihidro-4-fenil-2-(n- butil)-3H-benzo-l,3,4-tria- zepin-hidrogén-klorid 50 48
4,5-dihidro-4-fenil-2-(izopropil)-3H-benzo-1,3,4-triaze- 50 43
pin-hidrogén-klorid 1,3,4,5-tetrahidro-4-fenil- 2H-benzo-l ,3,4-triazepin-2- 50 35
on
Vérnyomáscsökkenés érhető el, amikor a találmány szerinti vegyülettel valamely kezelésre szoruló alanyt hatékony, 0,1-50 mg/kg testsúly/nap dózissal perorálisan a gyomor és bélrendszert megkerülve (parenterálisan), vagy intravénásán történő adagolással kezelünk. Előnyösebben a hatásos dózis 0,1-5 mg/kg testsúly/nap. Legelőnyösebben a hatásos dózis mennyisége 1 mg/kg testsúly/nap. Értelemszerűen a fajlagos dózis értékét a kezelt beteg állapotától és a körülményektől függően kell megállapítani. Ez azt jelenti, hogy a felsorolt dózisok példák csupán és semmiképpen sem korlátozzák a találmány oltalmi körét.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket különböző módokon lehet beadagolni, mint például perorálisan tabletta vagy kapszula formájában, a gyomor és bélrendszert megkerülve (parenterálisan) steril oldat vagy szuszpenzió formájában és esetenként intravénásán steril oldat formájában. Bár a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek önmagukban is hatékonyak a stabilitás szempontjából, a kristályosítással kapcsolatos előnyök miatt vagy az oldhatóság növelése céljából stb. formulázhatók és beadhatók a gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sók formájában is.
A gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sók lehetnek szervetlen savakkal képezett sók, mint például hidrogén-kloridok, hidrogén-bromidok, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, perklórsawal stb., csakúgy mint szerves-savakkal képezett sók, mint például borkősavval, citromsavval, ecetsavval, borostyánkősavval, malonsawal, fumárs avval képezett sók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket beadhatjuk perorálisan, inért oldószer vagy ehető hordozó segítségével, zselatin kapszula vagy tabletta formájában. Perorális adagolásnál a vegyületeket tabletta, pasztilla, kapszula, elixír, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi stb. formájában is elkészíthetjük. E készítményeknek legalább 4% hatóanyagot - a találmány szerinti eljárással készült benzo-l,3,4-triazepin-származékot - kell tartalmazni, de ez az érték esetenként 4-70%-ig terjedhet. A készítményekben a hatóanyag mennyisége előnyösen a szükséges dózissal egyezik meg, A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből készült készítményekben perorális adagolásnál a dózis előnyösen 5,0-300 mg között van.
A tabletták, pasztillák, kapszulák stb. a következő adalékanyagokat is tartalmazhatják: kötőanyagokat, mint például mikrokristályos cellulózt, tragantmézgát vagy zselatint; kötőanyagokat, mint például keményítőt vagy laktózt; a szétesést elősegítő anyagokat, mint például alginsavat, Primogélt, kukoricakeményítőt stb.; csúsztatószereket, mint például magnézium-sztearátot vagy Sterotexot; kolloid szilikon-dioxidot; édesítőanyagokat, mint például cukrot vagy szaharint; ízanyagokat, mint például borsos mentát, szalicilsav-metil-észtert vagy narancs ízesítőt. A kapszulába történő kiszerelésnél a fentieken kívül folyékony vivőanyagot, úgymint olajat is adagolhatunk. Egyéb kiszerelési módoknál a fizikai tulajdonságokat befolyásoló anyagokat is adhatunk, mint például bevonóanyagokat. A tablettákat vagy pilulákat be lehet vonni cukorral, lakkmézgával, vagy más külső drazsírozószerrel. Szirupos kiszerelésnél a fenti anyagokon kívül adagolhatunk édesítőanyagként cukrot, különböző tartósítóanyagokat, színező és ízesítő anyagokat.
Az előállításnál felhasznált anyagoknak gyógyszerészetileg tisztának és az alkalmazott mennyiségben atoxikusnak kell lenniük.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket parenterális alkalmazásnál oldatban vagy
188 362;
szuszpenzióban készítjük el. A készítmények legalább 0,1 súly% hatóanyagot tartalmaznak, de ez az érték 0,1-50 súly% között változhat. Előnyös esetben a készítményekben a hatóanyag mennyisége a szükséges dózissal egyezik meg.
Parenterális adagolásnál a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből készült készítményekben a dózis értéke előnyösen 5,0-100 mg között van.
Az oldatok vagy szuszpenziók a kővetkező ada lékanyagokat tartalmazhatják: steril oldószert, mint például vizet, sóoldatot, stabil olajokat, polietilén-glikolokat, glicerint, propilén-glikolt vagy egyéb szintetikus oldószert; antibakteriális szereket, mint például benzil-alkoholt, vagy metil-parabént; vagy nátrium-hidrogén-szulfitot; antioxidánsokat, mint például aszkorbinsavat, kelátképző szereket, mint például etilén-diamin-tetraecetsavat; puffereket, mint például acetátokat, cifrátokat, vagy foszfátokat és izom-feszültség-gátló adalékanyagokat, mint például nátrium-kloridot vagy dextrózt. Parenterális adagolásnál a kiszerelést végezhetjük ampullákba, eldobható fecskendőkbe vagy üvegből vagy műanyagból készült, több adagot tartalmazó edénybe.
A találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületek a következők:
4,5-dihidro-2-hidroxi-4-fenil-3H-benzo-l,’3,4triazepin;
4.5- dihidro-2-merkapto-4-fenil-3H-benzo-1,3,4triazepin;
4.5- dihidro-3-(n-butil)-2-metil-3H-benzo-1,3,4triazepin;
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük.
1. példa
a) l-[(2-nitro-fenil)~metil]-l-fenil-hidrazin
21,6 g (0,2 mól) fenilhidrazin 50 ml vízmentes etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten
17,2 g (0,1 mól) o-nitro-benzil-klorid 30 ml vízmentes etanollal készült szuszpenzióját adagoljuk. A keveréket 3,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával vízfürdőn fonatjuk. Csapadék képződik miközben a reakcióelegy színe vörösre Változik. A reakcióelegyet 1,01 pufferoldatba (0,1 mól nátrium-acetát és 0,1 mól ecetsav 1,01 vizben; pH: 5) öntjük. Vörös olaj keletkezik, amelyet a vizes fázis dekantálása után éterrel extrahálunk, majd az éteres fázist vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Szárítás után feszüljük és sósavas étert csepegtetünk hozzá, amikor is a tennék sósavas só formájában kicsapódik. A sót éterrel kimossuk és megszárítjuk. A termék 21,4 g (76%) kristályos anyag, olvadáspontja 290-294 ’C. A bázist híg nátrium-hidroxid-oldattal és éténél végzett kirázással szabadítjuk fel. Az éteres fázist bepároljuk, a kapott vörös szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. A tennék l-[(2-nitro-fenil)-metil]-l-fenil-hidrazin, olvadáspontja: 67-69 ’C.
Analíziseredmények (C13H13N3O2 képletre): C% H% N %
Számított 64,19 5,38 17,27
Talált 64,16 5,22 17,23
b) 4,5-dihidro-2-metil-4~fenil-3H-benzo-l,3,4triazepin-hidroklorid g, az l. példában leírtaknak megfelelően elkészített 1 -[(2-nitro-fenil)-metil]-1 -fenil-hidrazint,
300 ml 95%-os etanolt és 75 ml vizet tartalmazó oldatba 67 g (1,2 g-atom) elektrolitikusan redukált vasat, majd ezt követően 2 ml koncentrált sósavat adunk. A reakcióelegyet 0,5 órán át forraljuk (viszszafolyató hűtő alkalmazásával), amikor is a nitrocsoport redukálódik és amino-hidrazin-származék keletkezik. Celitet [tetrakalcium-aluminát-vas(III)] adunk hozzá és a reakcióelegyet leszűrjük. A szűrletet 95%-os etanollal mossuk, majd a szüredéket bepároljuk. A maradékot 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Leszűrés után bepároljuk. A termék 20 g szilárd anyag l-[(2-amino-fenil)-metil]-lfenil-hidrazin.
2,5 g (0,012 mól) termék aminohidrazin-származékból, ll,68g (0,072 mól) ortoecetsav-trietílészterből és 4,5 ml ecetsavból keveréket készítünk és ezt 3,5 órán át refluxáltatjuk. Az oldatot bepároljuk. A maradékot 10%-os nátrium-hidroxidoldattal és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel kimossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Szárítás után leszűrjük és sósavas étert csepegtetünk hozzá, amikor is a termék sósavas só formájában kicsapódik. A termék 3,28 g (91%). Az átkristályosítást vízmentes etanol-éter-elegyből végezzük. A tennék 2,0 g 4,5-dihidro-2-metil-4-fenil-3Hbenzo-l,3,4-triazepin-hidroklorid.
Olvadáspontja: 244-247 ’C.
Analízis (Ο,.Η,ςΝ,.ΗΟ
képletre): C D/ o H% N o/
Számított 65,82 5,90 15,37
Talált 66,13 5,92 15,15
2. példa
4,5-dihidro-2-etil-4-fend-3H-ben:o-l ,3,4-triazepin-hidroklorid
3,75g (0,018 mól), az l.b. példában leírtaknak megfelelően előállított amino-hidrazin-származék, 19,04 g (0,108 mól) ortopropionsav-trietil-észter és 6,75 ml ecetsav keverékét 3 órán át forraljuk (viszszafolyató hűtő alkalmazásával), majd az oldatot bepároljuk. A maradékot 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Leszűrés után sósavas étert adunk hozzá, amikor is a tennék sósavas só formájában kicsapódik. A termék 4,75 g. Vízmentes etanolból átkristályosítva 2 g (40%) 4,5-dihidro-2-etil-4-fenil-3H-benzo1,3,4-triazepint kapunk.
Olvadáspont: 236-239 °C.
188 362
Analízis (C16H17N3.HC1 képletre);
Számított
Talált
C % Η % N %
66,78 6,30 14,60
66,46 6,39 14,26
3. példa
4,5-dihidro-4-feml-2~ (n-propil) -3 H-benzo-1,3,4triazepin-hidroklorid
4,26 g (0,019 mól), az l.b. példában leírtaknak 10 megfelelően előállított aminohidrazin-származék,
17,8 g (0,12 mól) ortobutánsav-trimetil-észter és 7,5 ml ecetsav keverékét 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután az oldatot egy éjjelen át (körülbelül 16 órán át) állni hagyjuk, 15 majd bepároljuk. A maradékot 10%-os nátriumhidroxid-oldattal és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist nátrium-szulfáton szárítjuk. Leszűrés után sósavas étert adunk hozzá, amikor is a termék sósavas só formájában kicsapódik. A csapadékot 20 forró aceto-nitrillel eldörzsöljük. A termék 3,2 g (56%) 4,5-dihidro-4-fenil-2-(n-propil)-3H-benzo1,3,4-triazepin-hidroklorid.
Olvadáspont: 190-195 °C.
Analízis (C17H19N3.HC1 25
képletre): c% H% N%
Számított 67,65 6,34 13,92
Talált 68,05 6,63 13,92
4. példa
4,5-dihidro-2,4-difenil-3H~benzo~ 1,3,4-triazepinhidroklorid
4,26g (0,02mól), az l.b. példában leírtaknak 35 megfelelően előállított amino-hidrazin-származék, g (0,12 mól) ortobenzoesav-trimetil-észter és
7,5 ml ecetsav keverékét 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután az oldatot forraljuk. A maradékot 10%-os nátrium-hidroxid- 40 oldattal és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Leszűrés után sósavas étert adunk hozzá, amikor is a termék sósavas só formájában kicsapódik. A kemény anyagot izopropanolba vesszük fel. A termék 3,1 g 45 (46%) 4,5-dihidro-2,4-difenil-3H-benzo-1,3,4-triazepin-hidroklorid, olvadáspontja: 205-208 °C. Analízis (C2OH,7N3.HC1
képletre): c% H% N%
Számított 71,53 5,10 12,51
Talált 71,44 5,38 12,32
5. példa
4,5-dihidro-4-fenil-2-(n-butil)-3H-benzo-l ,3,4triazepin-hidroklorid g (0,014 mól), az l.b. példában leírtaknak megfelelően előállított amino-hidrazin-származék, ml acetonitril és 5,6 g (0,028 mól) ortopetánsavtrimetil-észter 40 °C-os oldatához sósavas étert cse- 60 pegtetünk addig, amíg az oldat savas lesz. A reakcióelegyet gyengén forralva néhány perc után csapadék képződik. A reakcióelegyet egy éjszakán át (körülbelül 16 órán át) visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtés után a terméket leszűrjük. A szűrletet éterrel kimossuk. A termék 4 g (90%) 4,5-dihidro-4-fenil-2-(n-butil)-3H-benzo1,3,4-triazepin-hidroklorid.
Olvadáspont: 211-213,5 °C.
Analízis (C18H2iN3.HCI
képletre): c% H% N%
Számított 68,45 7,02 13,30
Talált 68,43 7,11 13,45
6. példa
4,5-dihidro-4-fenil-2-izopropil-3H-benzo~l ,3,4triazepin-hidroklorid g(0,014 mól), az l.b. példában leírtaknak megfelelően előállított amino-hidrazin-származék,
5,7 g (0,028 mól) orto-izobutánsav-trietil-észter és 40 ml acetonitril keverékét 40 °C-on olajfürdőn melegítjük. Éteres sósavval a reakcióelegyet megsavanyítjuk, körülbelül 10 perc múlva csapadék képződik. A reakcióelegyet egy éjen át visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk. Lehűlés után szűrjük. A kapott termék 2,8 g, átkristályosítását metanoléter-elegyből végezzük. A tennék 2,14 g (51%) 4,5dihidro-4-fenil-2-izopropil-3 H-benzo-1,3,4-triazepirt-hidroklorid, olvadáspontja: 245-248 °C. Aralízis (C17HI9N3.HC1
képletre): c% H% N%
Számított 67,65 6,67 13,92
Talált 67,79 6,65 13,92
7. példa
/ ,3,4,5-tetrahidro-4-fenil-2H-benzo-1,3,4-triazepin-2-tion g (0,019 mól), az l.b. példában leírtaknak megfelelően előállított amino-hidrazin-származék és
1,6 g (0,02 mól) széndiszulfid 40 ml 95%-os etanolban oldott keverékét 35 °C-os olajfürdőre helyezzük, majd 60-64 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten l órán át tartjuk. Koncentrált sósavat (1 ml) adunk hozzá, majd a reakcióelegyet egy éjen át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A termék kikristályosodik, a további kristályosítás elősegítése érdekében még étert adunk hozzá. A reakcióelegyet lehűtés után leszűrjük. A termék 3,6 g (74%). A terméket meleg 95%-os etanollal eldörzsöijük. A termék l,3,4,5-tetrahidro-4-fenil-2Hbenzo-1,3,4-triazepin-2-tion.
Olvadáspontja: 242-244 C.
Analízis (C14H13N3S képletre): C % H %
Számított 65,86 5,13
Talált 66,10 5,32
8. példa
1,3,4,5-tetrahidro~4-fenil-2H-l ,3,4-benzo-triazepin-2-on g (0,07 mól), az l.b. példában leírtaknak megfelelően előállított amino-hidrazin-származék 250 ml tetrahidro-furánnal készült lehűtött és ke-51
188 362.
vert szuszpenzióját 17 g (0,105 mól) Ι,Γ-karbonildiimidazol 350 ml tetrahidro-furános oldatával 30 percen át kezeljük. A reakcióelegyet 2 napon át visszafolyató hűtő, alkalmazásával forraljuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot 5%-os sósavval 5 eldörzsöljük, majd vízzel és ezt követően acetonnal mossuk. A termék 13,25 g (80%) 1,3,4,5-tetrahidro4-fenil-2H-benzo-l, J,4-triazepin-2-on, olvadáspontja: 283-286 *C.
Analízis (C14H,3N30 10 képletre): C % Η % N %
Számított 70,28 5,47 17,56
Talált 70,36 5,59 17,40
9. példa
a) 2-formil-1 -[(2-nitro-fenil)-metil]-l-fenilhidrazin
48,66 g (0,2 mól) i-[(2-nitro-fenil)-metil]-l-fenilhidrazinból és 200 ml 97%-os hangyasavból álló oldatot 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk, majd egy éjen át környezeti hőmérsékleten állni hagyjuk. A hangyasav-felesleget rotádós vákuumbepárlóban eltávolítjuk és a maradékot 1500 ml metilén-dikloridban feloldjuk. Az oldatot 10%-os nátrium-hidroxiddal mossuk, majd szárazra pároljuk. Átkristályosítjuk 600 ml 95%-os etanolból. A tennék 44,0 g (81,8%) 2-formil-1-[(2nitro-fenil)-metil]-2-fenil-hidrazin.
Olvadáspontja: 140-142,5 ’C.
b) 2-metil-2-[ (2-nitro-fenil)-metil]-1-fenilhidrazin-hidroklorid g (0,11 mól), a 9.a. példában leírtaknak megfelelően előállított 2-formil-1-[(2-nitro-fenil)-metil]1-fenil-hidrazin és 1000 ml száraz tetrahidro-furán (THF) oldatához 333 ml borán-metil-szulfidkomplexet (1 mólos metilénkloridos oldat) csepegtetünk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 25 ’C fölé ne emelkedjen.
A reakcióelegyet egy éjen át környezeti hőmérsékleten kevertetjük. A komplex elhidrolizálására éteres sósavat adunk, majd a reakcióelegyet 10%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 45 éterrel extraháijuk. Az éteres fázist mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 28 g olajos keverékterméket kapunk. A keveréket nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel választjuk szét (HPLC) (toluol, szilikagél-kolonna, 50 250 ml/perc). Szilárd terméket kapunk 20 g (71%).
A szilárd anyagot vízmentes etanolban feloldjuk, és éteres-sósav-oldatot adunk hozzá, amikor is a termék sósavas só formájában kikristályosodik.
A termék 2-metil-l-f(2-nitro-fenil)-metil]-l -fenil- 55 hidrazin-hidroklorid, olvadáspontja: 169-172 ’C. Analízis (C14H15N3O2-HC1 képletre): ·
Számított Talált ,
C % H% N% Olvadáspontja: 126-130’C
57,24 5,49 14,30 50 Analízis
57,01 5,12 14,02 (C17H19N3 · HC1
-metil ]-2-metil-1-fenil- képletre): c% H% N%
Számított 67,65 6,68 13,92
b. példában leírtaknak Talált 67,79 6,66 13,55
hidrazin
30,8 g (0,12 mól), megfelelően' előállított 2-metiI-2-f(2-nitro-fenil)- 65 metil]-1-fenil-hidrazint, 67 g (1,2 mól) vasat, 3 ml koncentrált sósavat 360 ml 95%-os etanolba és 90 ml vízbe adagolunk, a keveréket 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A lehűtött oldathoz Celitet adunk és a keveréket leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd 10%-os nátriumhidroxid és éter oldatával extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 25 g olajat kapunk. Izopropil-éterrel és hexánnal kezelve szilárd anyagot kapunk. Átkristályosítjuk izopropanol és hexán keverékéből. A termék 15,7 g (58%) l-[(2-ami15
no-fenil)-metil]-2-metil-l-fenil-hidrazin, olvadás-
pontja: 57-59 ’C.
Analízis (C14H,7N3
képletre): c% H% N%
Számított 73,98 7,54 18,48
Talált 74,06 7,46 18,56
képletre):
Számított
Talált
d) 4,5-dihidro-2,3-dimetil-4-feniI-3H-benzo1,3,4-triazepin-hidroklorid 40 ml acetonitrilben oldott 3,5 g (0,0154 mól), a
9.c. példában leírtaknak megfelelően előállított 1[(2-amino-fenil)-metil]-2-metil- I-fenil-hidrazin és 4,87 g (0,03 mól) ortoecetsav-trietil-észter oldatát éteres sósavoldattal megsavanyítjuk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő segítségével 5,5 órán át forraljuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Leszűrjük és a terméket éteres sósavval kicsapjuk. A termék 2,63 g (60%)
4,5-dihidro-2,3-dimetil-4-fenil-3H-benzo-1,3,4triazepin-hidroklorid.
Olvadáspontja: 274-277 ’C.
Analízis (CleH17N3 · HC1
C °/
66,78 66,90
H 11 /o
6,30
6,33
N%
14,60
14,40
10. példa
4,5-dihidro-2-etil-3-metil-4-fenil-3H-benzo1,3,4-triazepin-hidroklorid 3,5 g (0,0154 mól), a 9.c. példában leírtaknak megfelelően előállított l-[(2-amino-fenil)-metil]-2metil-l-fenil-hidrazin és 5,43 g ortopropionsavtrietil-észter 40 ml acetonitriles oldatát éteres sósav-oldattal megsavanyítjuk. A reakcióelegyet viszszafolyató hűtő segítségével 8 órán át forraljuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Leszűrjük és a terméket éteres sósavval kicsapjuk. Megszárítjuk, 2,0 g (43%) 4,5-dihidro-2etil-3-metil-4-fenil-3H-benzo-1,3,4-triazepinhidrokloridot kapunk.
188 362
1L példa
4,5-dihidro~3-metil-4-fenil-2- ( n-propil) -3Hbenzo-1,3,4-triazepin ml acetonitrilben oldott 2,37 g (0,01 mól), a 5
9.c. példában leírtaknak megfelelően előállított 1[(2-amino-fenil)-metil]-2-metil-l-fenil-hidfazin és , 2,96 g (0,02 mól) ortobutánsav-trimetil-és2ter oldatát sósavas éterrel megsavanyítjuk. A reákcióelegyet 2,5 órán át melegítjük, majd további 3,5 órán 10 át visszafolyató hűtő alkalmazásával forráljuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot 10%-bs nátrium-hidroxid-oldattal és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist 5% Sósavval extraháljuk. A vi2fes savas oldatot 10%-os nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, 15 majd a tertriéket éterrel kiéxtraháljuk. Az éteres fázist nátriurtl-szulfáttal szárítjuk. Leszűrjük, bepároljuk. A termék 2,8 g (93%) 4,5-dihidro-3-metiI-4fenil-2-(n-bropil)-3H-benzo-l,3,4-triazepin, olaj. Analízis (C18H21N3 20 képletre): C % H %
Számított 77,38 7,58
Talált 77,21 7,49
12. példa l-f( 2-nitro-fenil)-metil]-l-(4-klór-fenil)-hidra zin
Lombikba bemérünk 28,7 g (0,2 mól) 4-klór- 30 fenil-hidrazint 60 ml vízmentes etanolban oldva és
17,1 g (0,10 mól) o-nitro-benzil-kloridot 50 ml vízmentes etanolba oldva. A reakcióelegyet 2,5 órán át vízfürdőn visszafolyató hűtő segítségével forraljuk, 50’C-on - 1000 ml vízben oldott, 13,7g35 (0,1 mól) nátrium-acetátból és 6g (0,1 mól) ecetsavból készült - pufferoldatba öntjük. A terméket éterrel kiéxtraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk. Leszűrjük és sósavas éterrel kezeljük, hogy a tennék sósavas só formája keletkezzen. 40 A terméket 10%-os nátrium-hidroxiddal és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A keveréket folyadékkromatográffal szétválasztjuk. 5,8 g (21%) anyagot kapunk. Átkristályositjuk 95%-os etanol- 45 ból. A tennék 4,3 g (16%) l-[(2-nitro-fenil)-metil]l-(4-klór-fenil)-hidrazin.
Olvadáspont: 105-106’C.
Analízis (C17H18C1N3 HC1
(C13H12C1N3O2 50 képletre): c% H% N%
képletre): C% H% N% Számított 60,72 5,39 12,50
Számított 56,23 4,36 15,13 Talált 60,76 5,71 12,97
Talált 56,19 4,43 15,23
b) l-[(2-amino-fenil)-metil]-I-(4-klór-fenil)hidrazin 55
6,5 g (0,023 mól), a 12. példában leírtaknak megfelelően előállított l-[(2-nitro-fenil)-metil]-l-(4klór-fenil)-hidrazint feloldunk 150 ml 95%-os etanolban és 25 ml vízben és ehhez az oldathoz 12,8 g (0,23 g-atom) vasat és 1 ml koncentrált sósavat θθ adunk. A reakcióelegyet 0,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük. Celitet adunk hozzá és leszűrjük. A szüredéket bepároljuk és a maradékot 10%-os nátrium-hidroxidoldattal és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist nátri- gg um-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk.
A kapott szilárd anyagot hexánban eldörzsöljük és leszűrjük. A termék 4,5 g (80%) í-[(2-amino-fenil)metil]-l-(4-klór-fenil)-hidrazin, olvadáspontja:
83-87 ’C.
Analízis (C,3H14C1N3 képletre): C % Η % N %
Számított 63,03 5,7 16,96
Talált 63,26 5,76 17,20
c) 4,5-dihidro-4- (4-klór-fenil)-2- (n-propil) -3Hbenzo-1,3,4-triazepin-hidroklorid
2,16 g (0,0087 mól), a 12.b. példában leírtaknak megfelelően előállított l-[(2-amino-fenil)-métil]-l(4-klór-fenil)-hidrazint és 2,52 g (0,017 mól) ortobutánsav-trimetil-észtert 40 ml acetonitrillel elkeverünk, majd éteres sósavval megsavanyítjuk. A reakcióelegyet ezután egy éjen át (16 órán át) visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, lehűtjük, majd a csapadékot leszűrjük. A termék 1,5 g (52%) 4,5-dihidro-4-(4-klór-fenil)-2-(n-propil)-3Hbenzo-1,3,4-triazepin-hidroklorid,
Olvadáspontja: 265-268 °C.
Analízis (C,7H18C1N3HC1
képletre): c% H% N%
Számított 60,72 5,39 12,50
Talált 60,50 5,63 12,56
13. példa
4,5-dihidro-4- (4-klór-fenil) -2- (izo-propil) -3Hbenzo-1,3,4-triazepin-hidroklorid g (0,012 mól), a 12.b. példában leírtaknak megfelelően előállított l-[(2-amino-fenil)-metil]-l-(4klór-fenil)-hidrazin, 3,56 g (0,024 mól) ortobutánsav-trietil-észter és 50 ml acetonitril oldatát éteres sósav-oldattal megsavanyítjuk. A reakcióelegyet egy éjen át (16 órán át) visszafolyató hütő segítségével forraljuk, majd lehűtjük és a terméket hidroklorid-só formájában kiszűrjük. A terméket átkristályosítás céljából etanolban szuszpendáljuk, majd annyi metanolt adunk hozzá, hogy oldatot kapjunk, ezután tovább hígítjuk vízmentes éterrel. A termék 4,5-dihidro-4-(4-klór-fenil)-2-(izopropil)-3H-benzo-1,3,4-triazepin-hidroklorid, Olvadáspont: 255-258 ’C.
Analízis

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás a (I) és (Ic) általános képletű benzo1,3,4-triazepin-származékok és e vegyületek savaddíciós sóinak az előállítására, ahol a képletekben
    Y jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
    R·! jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilvagy fenilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom,
    -7188 362 m és n értékv 0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogyha m értéke 0, akkor n értéke 1 és fordítva, q értéke 1 vagy 2,
    A jelentése oxigén-, vagy kénatom, mimellett az (I) általános képletű vegyületek abban az esetben, ha
    R j jelentése hidrogénatom és R2 jelentése a fentiekben megadott, (la) vagy (Ib) általános képletű tautomer formákban, és az (Ic) általános képletű vegyületek (Ic), (Id) vagy (le) általános képletű tautomer formákban, az utóbbi képletekben
    B jelentése hidroxi-, vagy merkaptocsoport, vannak jelen, azzal jellemezve, hogy egy (V) vagy (VI) általános képletű vegyületet - a képletekben
    Rj jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
    Y és q jelentése a fenti egy RzC(O-rövidszénláncú alkil)3 vegyülettel, széndiszulfiddal vagy Ι,Γ-karbonil-diimidazollal reagáltatunk, majd kívánt esetben egy kapott vegyületet egy gyógyászatilag megfelelő savval savaddíciós sóvá alakítunk.
  2. 2. Eljárás vérnyomáscsökkentő gyógyászati készítmény előállítására azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (1) vagy (Ic) általános képletű vegyületet, vagy e vegyületek tautomer alakját, illetőleg e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóját a gyógyszerészetben alkalmazott segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU832984A 1982-08-26 1983-08-25 Process for preparing benzo-1,3,4-triazepine derivatives HU188362B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/412,047 US4482547A (en) 1982-08-26 1982-08-26 Substituted-1,3,4-benzotriazepines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU188362B true HU188362B (en) 1986-04-28

Family

ID=23631365

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU832984A HU188362B (en) 1982-08-26 1983-08-25 Process for preparing benzo-1,3,4-triazepine derivatives

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4482547A (hu)
EP (1) EP0102580B1 (hu)
JP (1) JPS5959675A (hu)
KR (1) KR840005721A (hu)
AT (1) ATE19072T1 (hu)
AU (1) AU1844783A (hu)
CA (1) CA1227196A (hu)
DE (1) DE3362928D1 (hu)
DK (1) DK389683A (hu)
ES (1) ES8502694A1 (hu)
FI (1) FI833025A (hu)
GR (1) GR78683B (hu)
HU (1) HU188362B (hu)
IL (1) IL69560A0 (hu)
PT (1) PT77242B (hu)
ZA (1) ZA836291B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU212266B (en) * 1992-09-04 1996-04-29 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing novel 1,3,4-benzotriazepin-5(4h)-one derivatives and pharmaceutical preparations containing them
WO2016124960A1 (en) * 2015-02-08 2016-08-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Monomethylfumarate prodrug compositions

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3176008A (en) * 1962-09-11 1965-03-30 American Home Prod 5-phenyl-benzotriazepin-2-one compounds and their production
US4309424A (en) * 1978-10-05 1982-01-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 4-Phenyl-1,3-benzodiazepines

Also Published As

Publication number Publication date
EP0102580B1 (en) 1986-04-09
US4482547A (en) 1984-11-13
FI833025A0 (fi) 1983-08-24
JPS5959675A (ja) 1984-04-05
ATE19072T1 (de) 1986-04-15
EP0102580A1 (en) 1984-03-14
GR78683B (hu) 1984-09-27
KR840005721A (ko) 1984-11-16
ES525121A0 (es) 1985-01-16
AU1844783A (en) 1984-03-01
DK389683A (da) 1984-02-27
ES8502694A1 (es) 1985-01-16
DE3362928D1 (en) 1986-05-15
IL69560A0 (en) 1983-11-30
CA1227196A (en) 1987-09-22
DK389683D0 (da) 1983-08-25
FI833025A (fi) 1984-02-27
PT77242B (en) 1986-03-18
ZA836291B (en) 1984-04-25
PT77242A (en) 1983-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226232B1 (en) Substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles, their production processes, their use as pharmaceutical metal chelators and pharamceutical compositions comprising said compositions
ZA200402999B (en) Polymorphous form of rimonabant, preparation method and pharmaceutical compositions containing same.
WO2005012257A1 (ja) インダゾール誘導体
NZ197101A (en) 4,5-dihydro-1,2,4-triazolo(4,3-a)quinoxalin-4-ones
HU198479B (en) Process for producing 1-substituted imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HU214316B (hu) Eljárás új benzimidazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US5330986A (en) Indole-7-carboxamide derivatives
HU182884B (en) Process for preparing 4-phenyl-1,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutically acceptable salts and optical antipodes thereof further pharmaceutical compositions containing these compounds as active substances
HU188362B (en) Process for preparing benzo-1,3,4-triazepine derivatives
US4956470A (en) 1,3-disubstituted/imidazolium salts
US3953467A (en) Pyrazole derivatives and process for preparing the same
HU203345B (en) Process for producing ergoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US5856343A (en) Imidazolylmethyl-pyridines used for senile dementia
HU211261A9 (en) Imidazol-1-yl methyl pyridine derivatives, processes for their production and their use as pharmaceuticals
US4221798A (en) Hypotensive 2-heterocycloamino-imidazolines
US4840972A (en) Relief from memory dysfunction with α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds
US4771052A (en) Tetrahydropyrido[3',4':4,5]pyrrolo[2,3-c]quinolines and their use as hypotensive agents
US4316022A (en) Benzo-as-triazine derivatives
CZ20032765A3 (cs) Derivát bicyklického quanidinu, jeho použití a farmaceutický prostředcek, který ho obsahuje
KR100202291B1 (ko) 인돌릴프로판올 이들의 제조방법 이들의 용도 및 이러한 화합물을 함유하는 제제
HU201006B (en) Process for producing thioformamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HU177508B (en) Process for preparing 4-/hydroxymethyl/-imidazoles
HUT54125A (en) Process for producing triazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JP2000504715A (ja) グラニセトロンの製造方法
US3711505A (en) 2-(2-imidazolin-2-ylthio)-acetanilides