SE411897B - PROCEDURE FOR PREPARING NEW 1-ARYLOXI-2-HYDROXY-3-ALKINYLAMINOPROPANES - Google Patents
PROCEDURE FOR PREPARING NEW 1-ARYLOXI-2-HYDROXY-3-ALKINYLAMINOPROPANESInfo
- Publication number
- SE411897B SE411897B SE7402622A SE7402622A SE411897B SE 411897 B SE411897 B SE 411897B SE 7402622 A SE7402622 A SE 7402622A SE 7402622 A SE7402622 A SE 7402622A SE 411897 B SE411897 B SE 411897B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- group
- formula
- general formula
- carbon atoms
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
7402622-0 aalkyl)-aminoalkylgrupp, en grupp med.delformeln -(CH2)x-CN, -(CH2)x-NH2 eller -(CH2)x-OH, varvid x utgör noll eller de hela talen l-3, -COOH, -COOR6,vari'R6 betecknar en alkylgrupp med l-4 kolatomer, en alkenyl- oxi- eller alkinyloxigrupp med 3-6 kolatomer, en lägre alifatisk, aralifatisk eller aromatisk acyl-, acyloxi- eller acylaminogrupp, en cykloalkylgrupp med 3-7 kolatomer, gruppen -Q-CO-NHR7R8, varvid Q betecknar en enkelbindning, en syreatom, en NH-, CH2- eller CH2-NH-grupp och R7 och RB betecknar väte eller lägre alkyl, R2 betecknar en väte- eller halogenatom, en alkyl- eller alkoxi- grupp med 1-4 kolatomer, en acyl- eller en alkenylgrupp med 2-4 kol- atomer, en cyano-, amino- eller nitrogrupp, eller tillsammans med Rl en 3,4-metylendioxigrupp, R3 betecknar en väte- eller halogenatom, en alkyl- eller alkoxi- grupp med l-4 kolatomer, eller tillsammans med R2 grupperingen -CH=CH-CH=CH- eller -(CH2)n- (n = de hela talen 3-5) med bindning av de fria valenserna i o-ställning till varandra, R4 betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med l-3 kolatomer och R5 betecknar en alkylgrupp med 1-3 kolatomer, eller tillsammans med R4 gruppen -(CH2)p-, varvid p står för de hela talen 4-6. Alkyl) -aminoalkyl group, a group of the sub-formula - (CH2) x-CN, - (CH2) x-NH2 or - (CH2) x-OH, where x is zero or the whole numbers 1-3, - COOH, -COOR 6, wherein R 6 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyloxy or alkinyloxy group having 3 to 6 carbon atoms, a lower aliphatic, araliphatic or aromatic acyl, acyloxy or acylamino group, a cycloalkyl group having 3 to 4 carbon atoms 7 carbon atoms, the group -Q-CO-NHR 7 R 8, wherein Q represents a single bond, an oxygen atom, an NH, CH 2 or CH 2 -NH group and R 7 and R 8 represent hydrogen or lower alkyl, R 2 represents a hydrogen or halogen atom, an alkyl or alkoxy group having 1-4 carbon atoms, an acyl or an alkenyl group having 2-4 carbon atoms, a cyano, amino or nitro group, or together with R 1 a 3,4-methylenedioxy group, R 3 represents a hydrogen or halogen atom, an alkyl or alkoxy group having 1-4 carbon atoms, or together with the R 2 grouping -CH = CH-CH = CH- or - (CH2) n- (n = integers 3-5) with binding of the free valences in o-positions to each other, R 4 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1-3 carbon atoms and R 5 represents an alkyl group having 1-3 carbon atoms, or together with R 4 the group - (CH 2) p -, where p represents the whole numbers 4-6.
När Rl betecknar en lägre alifatisk acylgrupp, ifrågakcmmer härför exempelvis acetyl-, propionyl- eller butyryl- resp. isobuty- rylgruppen. Såsom aralifatisk acylgruppluu1Rl exempelvis utgöra en fenacetylgrupp, som eventuellt är substituerad vid fenylen med en eller flera halogenatomer, alkylgrupper, nitro-, cyano- eller karboxylgrupper. I betydelsen aromatisk acyl kan R1 exempelvis utgöra en eventuelltmcd halogen, lägre alkyl, nitro, cyano eller karboxyl en eller flera gånger substituerad bensoylgrupp; Utgör Rl en acyloxi- eller acylaminogrupp, kan acylgruppen däri eventuellt utgöraeawav de i det föregående enskilt angivna acylgrupperna.When R1 represents a lower aliphatic acyl group, for example, acetyl, propionyl or butyryl or the isobutyryl group. As the araliphatic acyl group lu1R1, for example, constitute a phenacetyl group which is optionally substituted by the phenylene having one or more halogen atoms, alkyl groups, nitro, cyano or carboxyl groups. In the meaning of aromatic acyl, R 1 may be, for example, an optionally halogen, lower alkyl, nitro, cyano or carboxyl one or more times substituted benzoyl group; If R1 is an acyloxy or acylamino group, the acyl group therein may optionally constitute one of the acyl groups specified individually above.
De,nya föreningarna kan framställas på följande sätt: a) Omsättning av en förening med den allmänna formeln II Rl ' -l _ _ II OCH2 Z R 2 R 7402622-0 vari Rl - RB definieras såsom i formel I och Z utgör gruppen -Cií-EJHZ eller -CHOH-CHZ-Hal (Hal = halogen), med en amin med den all- männa formeln NH2-CR4R5-CBCH III vari H4 och H5 har den i formel I angivna betydelsen. b) Avspjälkning av en lätt avspjälkbar skyddsgrupp ur föreningar med den allmänna formeln IV 31 .34 " ' -OCHZ-çfl-CH2-NH~ç-CECH IV OG R az _ s 3 vari RI - R5 definieras såsom i formel I och G betecknar en hydrolytiskt lätt avspjälkbar grupp, exempelvis en acyl- eller en acetalgrupp. c) _ Avspjälkning av en skyddsgrupp ur en förening med den allmän- na formeln V H1 - R .4 -OCH2-CH-CH2-N-ç-CECH V l I OH Schfis R ' 2 H3 vari H1 - R5 definieras såsom i formel I och Sch betecknar en lätt avspjälkbar skyddsgrupp, exempelvis en acylgrupp eller en karbobens- oxigrupp. d) Hydrolys av ett oxazolidinderivat med den allmänna formeln VI 31 -OCH2~çH-QHZ §¿ VI R O N--C-CaCH 2 R *få 5 5 vari Rl - H5 definieras såsom i formel I och X betecknar en -CO-, -GH2- eller -CH-lågalkylgrupp, exempelvis med natrium- eller kalium- 4 7402622-0 hydroxid i vatten eller i en alkohol-vatten-blandning.The novel compounds can be prepared as follows: a) Reaction of a compound of the general formula II wherein R 1 - RB are defined as in formula I and Z the group -Ci -EJHZ or -CHOH-CH2-Hal (Hal = halogen), with an amine of the general formula NH2-CR4R5-CBCH III wherein H4 and H5 have the meaning given in formula I. b) Cleavage of a readily cleavable protecting group from compounds of the general formula IV 31 wherein 34 R 1 - R 5 are defined as in formula I and G denotes a hydrolytically easily cleavable group, for example an acyl or an acetal group c) Cleavage of a protecting group from a compound of the general formula V H1 - R .4 -OCH2-CH-CH2-N-ç-CECH V OH 'R' 2 H3 wherein H1 - R5 is defined as in formula I and Sch represents a readily leaving group, for example an acyl group or a carbobenzoxy group d) Hydrolysis of an oxazolidine derivative of the general formula VI 31 -OCH2 ~ çH Wherein R 1 - H 5 is defined as in formula I and X represents a -CO-, -GH 2 - or -CH-lower alkyl group, for example with sodium or potassium Hydroxide in water or in an alcohol-water mixture.
Ytterligare förfaringsmöjligheter för framställning av för- eningarna med fonnel I fås därigenom, att vid föreningar, som redan bär jš-alkinylaminopropanol-Q-kedjan, vid vilka dock en av substitu- enterna H1, H2 eller H3 inte ännu finns i fenylkärnan, utan betyder en i motsvarande grupp överförbar grupp, överföras denna grupp på sedvanligt sätt i grupperna Bl resp. BZ resp. R3. Så kan t.ex. e) Föreningar med formeln .VIIa A . få: - / \ -ocuz-on-cxz-Nn-o-cecn vila Ra -- ox n5 n 3 vari H2 - RS definieras såsom i formel I oclí A betecknar en enligt sedvanliga metoder i H1 överförbar grupp såsom t.ex. en -CONHQ- eller -COORQS-gzupp (varvid H6 definieras såsom i fomel I), en alkoxi-, O-aoyl- eller .NOZ-gzupp, eller föreningar med den allmänna formeln VII b _ __ R 1 à . *h ~ / \ -oonz-ou-cnz-nn-o-ceoa vnb B __ ox 115 H3 v vari RI och H3 - H5 definieras såsom i formel I och B betecknar en enligt sedvanliga metoder i H2 överförbar grupp såsom t.ex. en -CONHQ eller NOg-gzupp, överföras i föreningar med formeln I, genom att man använder denför varje tillfälle erforderliga metoden (vattenavspjälk- ning, reduktion, fórtvålning, eterspjällming, alkylering).Further process possibilities for the preparation of the compounds of formula I are obtained by using compounds which already carry the β-alkynylaminopropanol-Q chain, in which, however, one of the substituents H1, H2 or H3 does not yet exist in the phenyl nucleus, but means a group transferable in the corresponding group, this group is transferred in the usual way in the groups B1 resp. BZ resp. R3. Then e.g. e) Compounds of formula .VIIa A. get: - / \ -ocuz-on-cxz-Nn-o-cecn rest Ra - ox n5 n 3 wherein H2 - RS is defined as in formula I and A represents a group which can be transferred according to customary methods in H1 such as e.g. a -CONHQ or -COORQS group (wherein H6 is defined as in formula I), an alkoxy, O-aoyl or NOZ group, or compounds of the general formula VII b - __ R 1 à. * h ~ / \ -oonz-ou-cnz-nn-o-ceoa vnb B __ ox 115 H3 v wherein R 1 and H 3 - H 5 are defined as in formula I and B denotes a group which can be transferred according to customary methods in H 2 such as e.g. . a -CONHQ or NOg-gzupp, is converted into compounds of formula I, using the method required for each occasion (water cleavage, reduction, pre-soaping, ether cleavage, alkylation).
Lämpligt fö rframställning av sådana föreningar med den allmän- na formeln I, vari H2 eller H3 betecknar en halogenatom, 'år ytterli- gare f) Införing av en halogenatom i föreningar med formeln VIII e ih Lr-O-CEZ-CHOH-Ciíz-NH-C-CICH _ VIII 5 vari H4 och Rs definieras såsom i formel I och Ar betecknar en grupp g med delfomeln 31 nl _ eller 7#02622~0 5 (vari Rl, H2 och H3 har ovan angiven betydelse), exempelvis med en blandning av halogenvätesyra/väteperoxid vid förhöjd temperatur.Suitable for the preparation of such compounds of general formula I, wherein H2 or H3 represents a halogen atom, is further f) Introduction of a halogen atom into compounds of formula VIII e in Lr-O-CEZ-CHOH-C NH-C-CICH VIII wherein H4 and R5 are defined as in formula I and Ar represents a group g with the subform III n1 - or 7 (wherein R1, H2 and H3 have the meaning given above), for example with a mixture of hydrohalic acid / hydrogen peroxide at elevated temperature.
Lämpligt för framställning av sådana föreningar med den allmän- na fomeln I, vari H1 och H2 betecknar en CN-gzupp är ytterligare g) Inför-ing av en (IN-grupp i föreningar med den allmänna formeln IXa ih I M-O-CHZ-CHOH-CHZ-NH-ç-CEGH Ixa Rs vari 124 och H5 definieras såsom i formel I och M betecknar en grupp med delformeln ' eller / \ R C 2 n 33 3 (vari Rl, H2 och H3 definieras såsom i formel I) och C betecknar en eminogzupp eller halogen.Suitable for the preparation of such compounds of the general formula I in which H1 and H2 represent a CN group are further g) Introduction of a (IN group into compounds of the general formula IXa in I MO-CH2-CHOH -CH 2 -NH-ε-CEGH Ixa R 5 wherein 124 and H 5 are defined as in formula I and M represents a group of the sub-formula 'or / \ RC 2 n 33 3 (wherein R 1, H 2 and H 3 are defined as in formula I) and C denotes an eminog soup or halogen.
Denna kan, om C betecknar en aminogrupp, ske genom diazotering och konoentrering genom kokning i närvaro av eyanider såsom KGN och om C betecknar halogen, genom omsättning med Cu(I)CN i ett högkokande lösningsmedel.This can, if C represents an amino group, be effected by diazotization and concentration by boiling in the presence of eyanides such as KGN and if C represents halogen, by reaction with Cu (I) CN in a high boiling solvent.
De för genomförande av förfarandena a) till g) erforderliga utgångsmaterialen är delvis redan kända, eller kan delvis utvinnas enligt sedvanliga förfaranden. Så. kan exempelvis epoxiden med formeln II lätt framställas genom omsättning med en motsvarande fenol resp. ett fenolat med formeln 31 -ox: H2 n 3 vari El - H3 har ovan angiven betydelse ooh Kt betecknar väte eller en katjon (exempelvis en alkalimetallkatjon). Epoxiden kan å. sin si- da användas för framställning av ytterligare utgàngsmaterial, t.ex. kan halogenhydrinen med formeln II framställas genom omsättning av epoxiden med motsvarande halogenvätesyra. 7402622-o 6 Aminer med formeln III är kända och utgör i de flesta fall handelsprodukter. Föreningar med formeln IV kan utvinnas Qënvm att man omsätter en halogenhydrin med formeln II med en förening som bildar skyddsgruppen G (som en vinyleter eller dihydropyran), och därefter omsätter den erhållna föreningen med formeln nl , p u ~ÛCH2-CH-CH2-H&1 XI Ra med en förening med den allmänna formeln III.The starting materials required for carrying out processes a) to g) are partly already known, or can be partly recovered according to customary procedures. So. For example, the epoxide of formula II can be easily prepared by reaction with a corresponding phenol resp. a phenolate of the formula 31 -ox: H2 n 3 wherein E1 - H3 has the meaning given above ooh Kt represents hydrogen or a cation (for example an alkali metal cation). The epoxide, on the other hand, can be used for the production of additional starting materials, e.g. For example, the halohydrin of formula II can be prepared by reacting the epoxide with the corresponding hydrohalic acid. 7402622-o 6 Amines of formula III are known and in most cases constitute commercial products. Compounds of formula IV can be recovered by reacting a halohydrin of formula II with a compound forming the protecting group G (as a vinyl ether or dihydropyran), and then reacting the resulting compound of formula nl, pu ~ ÛCH2-CH-CH2-H & 1 XI Ra with a compound of general formula III.
De tertíära aminerna med formeln V erhålles genom att man omsätter en förening med den allmänna formeln X med en förening med den allmänna formeln den ï|i4 z-cxz-n -cix-c-:cn XII vari H4, H5 och Sch har ovan angiven betydelse. Oxazolidinonerna med formeln VII (dvs. föreningar, vari X = CO) kan exempelvis framstäl- las utgående från epoxidema med fomeln II genom att man om- sätter den senare med en (nr klormyrsyraetylester och en emin med formeln II framställbar) uretan med formeln R u 4 HCEO-gl-HN-fi-Oczfls XIII Rs 0 ' vari H4 och Rs har ovan angiven betydelse.The tertiary amines of formula V are obtained by reacting a compound of general formula X with a compound of general formula the XII wherein H4, H5 and Sch have above specified meaning. The oxazolidinones of the formula VII (ie compounds in which X = CO) can be prepared, for example, from the epoxides of the formula II by reacting the latter with a urethane of the formula R (no chloroformic acid ethyl ester and an emin u 4 HCEO-gl-HN- fi- Ocz fl s XIII Rs 0 'wherein H4 and Rs have the meaning given above.
Föreningarna med formeln VIIa, VIIb, VIII, IXa och IXb inne- håller redan den färdiga 1-fenoxi-Z-hydroxi-ffi-alkinylaminopropan- ställningen och kan därför framställas analogt med det ovan beskrivna förfarandet a), utgående från den motsvarande fenolen, över den (fram- ställbar därur genom reaktion med epiklorhydrin) motsvarande l-feno- xi-Zß-epoxipropan genom omsättning med en alkinylamin med formeln III.The compounds of formula VIIa, VIIb, VIII, IXa and IXb already contain the finished 1-phenoxy-Z-hydroxy-β-alkynylaminopropane position and can therefore be prepared analogously to the process a) described above, starting from the corresponding phenol. over it (preparable therefrom by reaction with epichlorohydrin) corresponding to 1-phenoxy-Zβ-epoxypropane by reaction with an alkinylamine of formula III.
Föreningarna enligt uppfinningen har en asymmetrisk kolatom vid CHOH-gruppen och förekommer därför såsom racemat samt även i form av den optiska antipoden. Den senare kan även erhållas genom racemat- spaltning med sedvanliga hjälpsyror såsom dibensoyl- (resp. di-p-tolu- 7402622-0 yl-)D-vinsyra eller D-3-bromkamfer-8-sulfonsyra även genom användning av optiskt aktiva utgångsmaterial. l-fenoxi-2-hydroxi-3-alkinyl aminopropanerna med den allmänna formeln I enligt uppfinningen kan på sedvanligt sätt överföras i sina fysiologiskt fördragbara syraadditionssalter. Lämpliga syror är exempel- vis saltsyra, bromvätesyra, svavelsyra, metansulfonsyra, maleinsyra, ättiksyra, oxalsyra, mjölksyra, vinsyra eller 8-klorteofyllin.The compounds of the invention have an asymmetric carbon atom at the CHOH group and therefore exist as a racemate and also in the form of the optical antipode. The latter can also be obtained by cleavage with conventional auxiliary acids such as dibenzoyl- (or di-p-tolu-7-yl) -d-tartaric acid or D-3-bromocampher-8-sulfonic acid also by using optically active starting materials . The 1-phenoxy-2-hydroxy-3-alkynyl aminopropanes of the general formula I according to the invention can be converted into their physiologically acceptable acid addition salts in the usual manner. Suitable acids are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, maleic acid, acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid or 8-chlorothophylline.
Föreningarna med den allmänna formeln I resp. deras fysiolo- giskt fördragbara syraadditionssalter har vid djurförsök på marsvin visat värdefulla terapeutiska, speciellt B-adrenolytiska egenskaper och kan därför exempelvis användas för behandling eller profylax av sjukdomar i hjärtkranskärlen och för behandling av hjärtarrytmi;'sp@- ciellt takykardi, inom humanmedicinen. Även de blodtryckssänkande egenskaperna hos föreningarna är terapeutiskt intressanta. Föreningar- na har gentemot kända B-receptorblockerare, t.ex. handelsprodukten 1- (l-naftyloxi)-2-hydroxi-3-isopropyl-aminopropan (propranolol) förde- len av en betydligt förminskad toxicitet och överlägsen effekt.The compounds of the general formula I resp. Their physiologically tolerable acid addition salts have shown valuable therapeutic properties, especially B-adrenolytic properties, in animal experiments on guinea pigs and can therefore be used, for example, for the treatment or prophylaxis of diseases of the coronary arteries and for the treatment of cardiac arrhythmia, especially tachycardia, in human medicine. The blood pressure lowering properties of the compounds are also therapeutically interesting. The compounds have known B-receptor blockers, e.g. the commercial product 1- (1-naphthyloxy) -2-hydroxy-3-isopropyl-aminopropane (propranolol) has the advantage of a significantly reduced toxicity and superior effect.
Såsom värdefulla har härvid speciellt sådana föreningar med den allmänna formeln I visat sig, varvid R och R vardera utgör en metylgrupp (subetítueradel-fenoxi-3-(2-metylbutinyl-3-amino-2-)-2-pro- paneler). ' I Bland de för Rl föredragna grupperna är de omättade substituen- terna såsom alkenyl (t.ex. allyl), alkinyl (t.ex. etinyl, propinyl), alkenyloxi (t.ex.allyloxi), alkinyloxi (t.ex. propargyloxi) eller cyan speciellt nämnvärda, speciellt då de star i 2-ställning till propanol- aminsidokedjan. R2 kan i detta fall företrädesvis utgöra väte, ytter- ligare även lägre alkyl (t.ex. metyl) - företrädesvis i 5-ställning till propanolamin-sidokedjan -, medan H3 i regel utgör väte. En ytter- ligare föredragen undergrupp bildas av sådana substanser med den all- männa formeln I, vari Rl utgör en hydroxialkyl- speciellt en hydroxi- metylgrupp; ytterligare en amino- eller acylamino-, speciellt acetyl- aminogrupp, varvid R2 och R3 i första hand betecknar väte, i andra hand väte eller även halogen resp. lägre alkyl. Viktiga enskilda för- eningar är speciellt l-(2-cyanofenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3-amino-2-)- 2-propanol och 1-(2-etinylfenoxi)-3-(2-metylbutiny1-3-amino-2-)-2-pro- panol, l-(2-allylfenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3-amino-2-)-2-propanol, ytterligare l-(3,5-dibrom-4-aminofenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3-amino-2-)- 2-propanol, 1-(2-hydroximetylfenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3-amino-2-)-2- propanol, l-(3-klorfenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3-amino-2-)-2-propfinfll och 1-(4~acetamidofenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3-amino-2-)-2-propanol resp. deras fysiologiskt fördragbara syraadditionssalter. 7402622-0 i 8 Engångsdosen hos substanserna enligt uppfinningen ligger vid l-300 mg, företrädesvis 5-100 mg (oral) resp. l-20 mg (parenteral).Particularly valuable in this connection are such compounds of the general formula I, in which R and R each form a methyl group (substituent part-phenoxy-3- (2-methylbutinyl-3-amino-2-) - 2-propanels). Among the preferred groups for R1 are the unsaturated substituents such as alkenyl (eg allyl), alkinyl (eg ethinyl, propinyl), alkenyloxy (eg allyloxy), alkinyloxy (e.g. propargyloxy) or cyan are particularly noteworthy, especially when they are in the 2-position of the propanolamine side chain. R 2 in this case may preferably be hydrogen, furthermore also lower alkyl (eg methyl) - preferably in the 5-position to the propanolamine side chain -, while H 3 is generally hydrogen. A further preferred subgroup is formed of such substances of general formula I, wherein R 1 is a hydroxyalkyl - especially a hydroxymethyl group; an additional amino or acylamino, especially acetylamino group, wherein R 2 and R 3 primarily represent hydrogen, secondarily hydrogen or even halogen resp. lower alkyl. Important individual compounds are especially 1- (2-cyanophenoxy) -3- (2-methylbutinyl-3-amino-2 -) - 2-propanol and 1- (2-ethinylphenoxy) -3- (2-methylbutynyl) -3- -amino-2 -) - 2-propanol, 1- (2-allylphenoxy) -3- (2-methylbutinyl-3-amino-2 -) - 2-propanol, another 1- (3,5-dibromo- 4-aminophenoxy) -3- (2-methylbutinyl-3-amino-2 -) - 2-propanol, 1- (2-hydroxymethylphenoxy) -3- (2-methylbutinyl-3-amino-2 -) - 2-propanol 1- (3-chlorophenoxy) -3- (2-methylbutinyl-3-amino-2 -) - 2-propylene and 1- (4-acetamidophenoxy) -3- (2-methylbutinyl-3-amino-2-) -2-propanol resp. their physiologically tolerable acid addition salts. The single dose of the substances according to the invention is 1-300 mg, preferably 5-100 mg (oral) resp. 1-20 mg (parenteral).
De aktiva substanserna enligt uppfinningen kan överföras i sedvanliga galeniska användningsformer, såsom tabletter, dragèer, lösningar, emulsioner, pulver, kapslar eller depåform, varvid för deras framställning sedvanliga farmaceutiska hjälpsubstanser samt sedvanliga beredningsmetoder kan användas. Motsvarande tabletter kan exempelvis framställas genom blandning av den aktiva substansen med kända hjälpsubstanser, exempelvis inerta utspädningsmedel, såsom kalciumkarbonat, kalciumfosfat eller mjölksocker, sprängmedel, såsom majsstärkelse eller alginsyra, bindemedel, såsom stärkelse eller ge- latin, smörjmedel, såsom magnesiumstearat eller talk, och/eller medel för ernående av en depåeffekt, såsom karboxipolymetylen, karboxime- tylcellnlosa, cellulosaaeetatftalat, eller polyvinylacetat.The active substances according to the invention can be transferred in customary galenic uses, such as tablets, dragees, solutions, emulsions, powders, capsules or depot form, whereby conventional pharmaceutical excipients and customary preparation methods can be used for their preparation. Corresponding tablets may be prepared, for example, by mixing the active substance with known excipients, for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin or lubricants such as magnesium / or agents for achieving a depot effect, such as carboxypolymethylene, carboxymethylcellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
Tabletterna kan även bestå av flera skikt. På motsvarande sätt kan dragèer framställas genom överdrag av analogt med tabletterna framställda kärnor med sedvanliga vid dragebeläggning använda medel, exempelvis kollidon eller schellaok, gummiarabikum, talk, titandioxid eller socker. För ernående av en depàeffekt eller för förminskning av inkompatibiliteten kan kärnan även bestå av flera skikt. På samma sätt kan även dragehöljet för ernående av en depåeffekt bestå av flera skikt, varvid de ovan vid tablettframställningen använda hjälp- substanserna kan användas.The tablets may also consist of several layers. Correspondingly, dragees can be prepared by coating cores prepared analogously to the tablets with agents commonly used in coating, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar. To achieve a depot effect or to reduce incompatibility, the core may also consist of several layers. In the same way, the drawing cover for achieving a depot effect can also consist of several layers, whereby the excipients used above in tablet production can be used.
Safter av de aktiva substanserna resp. kombinationerna av ak- tiva substanser enligt uppfinningen, kan ytterligare innehålla ett sötningsmedel, såsom sackarin, cyklamat, glycerin eller socker, samt ett smakförbättrande medel, t.ex. aromämnen, såsom vanilj eller oran- geextrakt. p De kan dessutom innehålla suspenderhjälpmedel eller förtjock- ningsmedel, såsom natriumkarboximetylcellulosa, vätmedel, exempelvis kondensationsprodukter av fettalkoholer med etylenoxid, eller skydds- ämnen, såsom p-hydroxibensoater. f Injektionslösningar kan framställas på sedvanligt sätt, t.ex. under tillsats av konserveringsmedel, såsom p-hydroxibensoater, eller stabilisatorer, såsom komplexoner, och fyllas i injektionsflaskor eller ampuller.Juices of the active substances resp. the combinations of active substances according to the invention may further contain a sweetening agent, such as saccharin, cyclamate, glycerin or sugar, as well as a flavoring agent, e.g. flavorings, such as vanilla or orange extract. They may additionally contain suspending aids or thickeners, such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or preservatives, such as p-hydroxybenzoates. f Injection solutions can be prepared in the usual way, e.g. with the addition of preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as complexes, and filled into vials or ampoules.
De aktiva substanserna resp. kombinationerna av aktiva substan- ser innehållande kapslarna kan exempelvis framställas genom att man blandar den aktiva substansen med inerta bärare, såsom mjölksocker eller sorbit, och inkapslar i gelatinkapslar. 7402622-0 9 Lämpliga suppositoria kan exempelvis framställas genom bland- ning av de därför avsedda aktiva substanserna resp. kombinationerna av aktiva substanser med sedvanliga bärarmedel såsom neutralfetter eller polyetylenglykol resp. dess derivat.The active substances resp. The combinations of active substances containing the capsules can be prepared, for example, by mixing the active substance with inert carriers, such as milk sugar or sorbitol, and encapsulating it in gelatin capsules. 7402622-0 9 Suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing the active substances intended for this purpose resp. the combinations of active substances with customary carriers such as neutral fats or polyethylene glycol resp. its derivatives.
Föreningarna enligt uppfinningen är även lämpade för kombina- tion med andra farmakodynamiskt verksamma substanser såsom t.ex. koro- nardilatatorer, sympatikomimetika, hjärtglykosider eller trankvili- seringsmedel.The compounds of the invention are also suitable for combination with other pharmacodynamically active substances such as e.g. coronary dilators, sympathomimetics, cardiac glycosides or tranquilizers.
Uppfinningen åskádliggöres närmare medelst följande exempel, varvid temperaturen avser celsiusgrader: Exempel 1 l-a-naftoxi-3-(3-etylpentinyl-4-amino-3)-2-propanol - H01 §enligt förfarande a) 10 g (0,05 mol) l-a-naftoxi-2,3-epoxipropan löstes i 80 ml etanol, 5,55 g (0,05 mol) 3-etylpentin-4-amin-3 tillsattes och upp- hettades tva timmar under återflödeskylning till kokning. Lösnings- medlet avdestillerades efter avkylning, återstoden löstes i eter och surgjordes med H01/alkohol. Den kristalliserande föreningen isolera- des och omkristalliserades ur en blandning av acetonitril och etanol.The invention is further illustrated by the following examples, the temperature referring to degrees Celsius: Example 1 1a-naphthoxy-3- (3-ethylpentinyl-4-amino-3) -2-propanol - H01 according to process a) 10 g (0.05 mol) 1α-Naphthoxy-2,3-epoxypropane was dissolved in 80 ml of ethanol, 5.55 g (0.05 mol) of 3-ethylpentin-4-amine-3 were added and heated for two hours under reflux to boiling. The solvent was distilled off after cooling, the residue was dissolved in ether and acidified with H01 / alcohol. The crystallizing compound was isolated and recrystallized from a mixture of acetonitrile and ethanol.
Utbyte: 9,5 g, smä1tpunkt= 195 - 19s°.Yield: 9.5 g, melting point = 195 - 19 °.
Exempel 2 l;m-tolyloxi-3-(2-metylbutinyl-3-amino-2)-pronanol - H01 enli förfarande a) 8,2 g (0,05 mol) 1-m-tolyloxi-2,3-epoxipropan löstes i 90 ml etanol och upphettades efter tillsats av 6,25 g (0,075 mol) 2-metyl- butin-3-amin-2 två timmar under återflöde. Efter avdestillering av lösningsmedlet omkristalliserades återstoden ur ättikester under till- sats av petroleumeter. Den kristallina basen löstes i aoetonitril, HCl/alkohol tillsattes och genom etertillsats sattes kristallisatío- nen igång. Man utvann 6,5 g färglösa kristaller, som var kromatogra- fiskt rena. smä1tpunkt= 139 - 141°.Example 2 1; m-tolyloxy-3- (2-methylbutinyl-3-amino-2) -pronanol-HO1 according to process a) 8.2 g (0.05 mol) of 1-m-tolyloxy-2,3-epoxypropane was dissolved in 90 ml of ethanol and heated after the addition of 6.25 g (0.075 mol) of 2-methylbutin-3-amine-2 for two hours under reflux. After distilling off the solvent, the residue was recrystallized from vinegar ester with the addition of petroleum ether. The crystalline base was dissolved in acetonitrile, HCl / alcohol was added and the crystallization was started by ether addition. 6.5 g of colorless crystals were recovered, which were chromatographically pure. melting point = 139 - 141 °.
Exempel 3 l-(2-allylfenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3-amino-2)-2-propanoloxalat šenligt förfarande a) 9,5 g (0,05 mol) l-(2-allylfenoxi)-2,3-epoxipropan löstes i 60 ml metanol, 8,3 g (0,1 mol) 2-metylbutin-3-amin-2 tillsattes och upphettades 3 timmar under àterflöde till kokning. Efter avdestille- ring av lösningsmedlet löstes den basiska återstoden i aoeton och en lösning av 6 g oxalsyra i aceton tillsattes.Det kristallina oxala- tet som utfälldes omkristalliserades ännu en gång ur aceton.Example 3 1- (2-Allylphenoxy) -3- (2-methylbutinyl-3-amino-2) -2-propanol oxalate According to procedure a) 9.5 g (0.05 mol) of 1- (2-allylphenoxy) -2 .3-Epoxypropane was dissolved in 60 ml of methanol, 8.3 g (0.1 mol) of 2-methylbutin-3-amine-2 were added and heated for 3 hours under reflux to boiling. After distilling off the solvent, the basic residue was dissolved in acetone and a solution of 6 g of oxalic acid in acetone was added. The crystalline oxalate which precipitated was recrystallized once more from acetone.
Utbyte: 4,7 g, smä1tpunkt= 114 - 14s°. 7402622-0 10 Exemgel 4 1-(z-eyanofenoxn-z-(z-metyibutinyi-3-amin0-2)-2-pr°pan°1 - Hcl enli förfarande a , 17,5 g (0,1 mol) l-(2-cyanofenoxi)-2,3-epoxipropan löstes i 130 ml etanol och upphettades efter tillsats av 16,6 g (0,2 mol) 2-mety1butin~3-amin-2 två timmar till kokning under återflödeskyl- ning. Lösningsmedlet avdestillerades, den kvarblivande återstoden surgjordes med H01 och utskakades. När olösliga andelar avsugits ställdes filtratet alkaliskt med NaOH, den utfallande basen löstes i kloroform och den organiska fasen torkades efter avskiljning över Na2S04. Efter filtrering avdestillerades kloroformen och återstoden omkristalliserades ur ettikester under tillsats av petroleumeter.Yield: 4.7 g, melting point = 114 - 14 °. Example 4 1- (z-Eyanophenoxyn-z- (z-methylbutynyl-3-amino) -2) -propane-1-HCl according to method a, 17.5 g (0.1 mol) 1- (2-Cyanophenoxy) -2,3-epoxypropane was dissolved in 130 ml of ethanol and heated after adding 16.6 g (0.2 mol) of 2-methylbutin-3-amine-2 for two hours to reflux. The solvent was distilled off, the residual residue was acidified with H01 and shaken out. of petroleum ether.
Basen löstes i acetonitril och surgjordes med HCI/alkohol. Hydroklo- riden utkristalliserades färglös. s Utbyte: 13,9 g (i tunnskiktskromatogram enhetlig substans), smält- punkt: 169 - 17l°.The base was dissolved in acetonitrile and acidified with HCl / alcohol. The hydrochloride crystallized out colorless. s Yield: 13.9 g (in thin layer chromatogram uniform substance), melting point: 169 - 17l °.
Exemgel 5 1-(2-cyanofenoxi)-3-(l-etinylcyklohexylamino)-2epropanol - H01 §enlig§ förfarande a) ' 9 g (0,05 mol) l-etinylcyklohexylamin löstes tillsammans med 8,7 g (0,05 mol) 1-(2-cyanofenoxi)-2,3-epoxipropan i 100 ml etanol och upphettades under återflöde två timmar till kokning. Efter av- destillering av lösningsmedlet löstes återstoden i ättikester och skakades med utspätt H01. Vattenfasen ställdes alkaliskt med NaOH, _ den utfallande basen extraherades med ättikester. Den organiska faé gsen tvättades, torkades över MgSO4, filtrerades och lösningsmedlet avdestillerades. Den kvarblivande återstoden omkristalliserades ur ättikester under tillsats av ligroin. Den färglösa kristallina basen löstes i alkohol, HCI/alkohol tillsattes och hydrokloriden bringades genom tilldroppning av eter till kristallisation. Efter avskiljning omkristalliserades saltet ännu en gång ur etanol under tillsats av eter.Example 5 1- (2-Cyanophenoxy) -3- (1-ethinylcyclohexylamino) -2epropanol - H01 according to procedure a) 9 g (0.05 mol) of 1-ethinylcyclohexylamine were dissolved together with 8.7 g (0.05 mol) 1- (2-cyanophenoxy) -2,3-epoxypropane in 100 ml of ethanol and heated under reflux for two hours to boiling. After distilling off the solvent, the residue was dissolved in ethyl acetate and shaken with dilute H01. The aqueous phase was made alkaline with NaOH, the precipitated base was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed, dried over MgSO 4, filtered and the solvent was distilled off. The remaining residue was recrystallized from vinegar ester with the addition of ligroin. The colorless crystalline base was dissolved in alcohol, HCl / alcohol was added and the hydrochloride was added by crystallization of ether to crystallize. After separation, the salt was recrystallized once more from ethanol with the addition of ether.
Utbyte: 6,4 g, smäitpmmt: 175 - 177°.Yield: 6.4 g, melting point: 175 - 177 °.
I analogi med exemplen l - 5 framställdes följande föreningar med formeln I enligt förfarande a), dvs genom reaktion av motsvarande substituerade l-fenoxi-2,3-epoxipropan enligt_formeln II med motsva- rande amín enligt formeln III i etanol: 7402622-0 11 R R R R R smältpurakt för l 2 3 4 5 HCl-saltet, om inget annat anges, 2-CN H H c2H5 c2H9 17o-171° 3~cH H H c H c H. 143-145° 3 2 s 2 > 2-o-cH2-cH=cH2 H H c2H5 c2H5 112-113° 2-cH2-cH=cH2 H H c2H5 c2H> 128-129° - 2,3-cH=cH-cH.cH- H cH3 cH3 159-161° 2-o-cH2-cH=cH2 H H cH3 CH3 løo-1o3° _ _ _ _ O 5 cH3 H H (0H2)5 159 160 O 2-cH2-cH=cH2 H H -(cH2)5- 120-22 2-Hr H H CH3 cH5 138-159° 4-on H H cH3 cH3 194-196° O 4-H02 H H CH5 cH3 183-184 4-cH2oH H H cH3 cH3 Hos-11o° bas) 2-ocH3 H -H cH3 GH3 161-163° 4-coocH5 H H CH3 CH5 127-129° 3,4-(CH2)3- H CH5 CH3 139-14o° 4-:erH.c4H9 _ H H cH3 cH3 fi_ 146-147° 2-1eoc3H7 H H cH3 CH5 157-15s° 2-c=cH H H cH5 cH3 1e5~167° 4~HH-co-HHcH3 H H cH3 CH; Hgv-šo9° 8.5 4-o-co-N (c2H5) 2 H H C213 C143 l25-127° 4-NH-co-NHc2H5 2-cN H C113 C33 JÜÉl-šßfi' 8.8 4-NH-CO-NHCH3 2-CN H C53 CH3 %55_š_570 bas 4-NH-co-NHic3H7 z-cN H cH3 C113 l27-l30° (bas) 4-ca -co-NH H H CH cH 107-11o° 2 2 3 3 (bas) 3-(C2H5)- H H cH3 CH3 J,.34-lg7° \äihy ro- Hloria) 7402622-0 12 *H *H R: H4 H4 HHHHHH: :är i inget annat anges 4-co6H H cH3 cH3 159-162° 4-HH-cocH H H cH cH 137-1§a° 2fCH2oH H H cH3 CH5 150-152° _ ( oxalat) 2-c6Hll H H cH3 CH3 15o-152° 2-c1 4-c1 H cH3' cH3 170-171° 3-c1 H H cH3 cH3 _142-1449 2-coHH2 H H cH3 GH3 250-253° 2-cn 4-c1 H GH3 cH3 176-177° 5-Hr 4-NHZ 5-Br CH3 GH3 183-1a5° (dihydro- kloria) . __. _ _ 0 z-c-c cH¿ H _ H cH3 cH3 164 166 3,4-o-(cH2)-o- H GH3 CH5 175-176° O 4-co-c2H5 H CH3 CH5 149-151 4-oH H H CH3 CH3 136-157,5° (bas) - o 2-ç6H5 H H cH3 CH3 157-158 ¶ 2-01 H H cH5 CH3 150-151° "lt unkt R1 H2 R3 R4 R5 ÉÉÉ1-šalt) 0 4-NH-coc3H7 H H cH3 cH3 129-13ø (bas) 4-NH-coc3H7 6-cocH3 H cH3 cH3 175-177° 2-cocH3 4-HH2 H cH3 cH3 118-119°(bas) ' o 2-c3H7 H H cH3 cH3 140 1410 2-c2H5 H H cH3 cH3 149-151 4-NH-co-c3H7 6-cN H cH3 GH3 137-138°(bas) 2-on 4-HH2 H cH3 CH3 56- 59°(bas) 7402622-0 13 Exemnel 6 1-(2-allyloxifenoxi)-3-(2-metylbutiny1-3-amino-2-)-2-propanol - H01 flenligt förfarande bå Till 6,42 g (0,025 mol) l-(2-allyloxifenoxi)-3-brom-2-propa- nol och en katalytisk mängd p-toluensulfonsyra tilldroppades vid 20 - 25° 2,4 g (0,025 mol) tetrahydropyran långsamt. Därefter uppvärm- des blandningen 30 minuter till 40°, löstes i 40 ml bensen och 5 g (0,06 mol) 2-metylbutin-3-amin-2 tillsattes. Blandningen upphettades 2 timmar under återflöde, därefter avdestillerades lösningsmedlet och återstoden upphettades med utspädd saltsyra 15 minuter till 80°.In analogy to Examples 1-5, the following compounds of formula I were prepared according to process a), i.e. by reacting the corresponding substituted 1-phenoxy-2,3-epoxypropane of formula II with the corresponding amine of formula III in ethanol: 7402622-0 11 RRRRR melt purate for the HCl salt, unless otherwise indicated, 2-CN HH c2H5 c2H9 17o-171 ° 3 ~ cH HH c H c H. 143-145 ° 3 2 s 2> 2-o-cH2 -cH = cH2 HH c2H5 c2H5 112-113 ° 2-cH2-cH = cH2 HH c2H5 c2H> 128-129 ° - 2,3-cH = cH-cH.cH- H cH3 cH3 159-161 ° 2-o- cH2-cH = cH2 HH cH3 CH3 løo-1o3 ° _ _ _ _ O 5 cH3 HH (OHH) 5 159 160 O 2-cH2-cH = cH2 HH - (cH2) 5- 120-22 2-Hr HH CH3 cH5 138-159 ° 4-one HH cH3 cH3 194-196 ° E 4-HO2 HH CH5 cH3 183-184 4-cH2oH HH cH3 cH3 Hos-110 ° bas) 2-ocH3 H -H cH3 GH3 161-163 ° 4- coocH5 HH CH3 CH5 127-129 ° 3,4- (CH2) 3- H CH5 CH3 139-14o ° 4-: erH.c4H9 _ HH cH3 cH3 fi_ 146-147 ° 2-1eoc3H7 HH cH3 CH5 157-15s ° 2 -c = cH HH cH5 cH3 1e5 ~ 167 ° 4 ~ HH-co-HHcH3 HH cH3 CH; Hgv-šo9 ° 8.5 4-o-co-N (c2H5) 2 HH C213 C143 l25-127 ° 4-NH-co-NHc2H5 2-cN H C113 C33 JÜÉl-šß fi '8.8 4-NH-CO-NHCH3 2- CN H C53 CH3% 55 -š_570 bas 4-NH-co-NHic3H7 z-cN H cH3 C113 l27-130 ° (bas) 4-ca -co-NH HH CH cH 107-11o ° 2 2 3 3 (bas) 3- (C2H5) - HH cH3 CH3 J, .34-Ig7 ° \ äihyro-Hloria) 7402622-0 12 * H * HR: H4 H4 HHHHHH:: is not otherwise stated 4-co6H H cH3 cH3 159-162 ° 4 -HH-cocH HH cH cH 137-1§a ° 2fCH2oH HH cH3 CH5 150-152 ° _ (oxalate) 2-c6H11 HH cH3 CH3 15o-152 ° 2-c1 4-c1 H cH3 'cH3 170-171 ° 3 -c1 HH cH3 cH3 _142-1449 2-coHH2 HH cH3 GH3 250-253 ° 2-cn 4-c1 H GH3 cH3 176-177 ° 5-Hr 4-NHZ 5-Br CH3 GH3 183-1a5 ° (dihydrochloride ). __. _ _ 0 zcc cH¿ H _ H cH3 cH3 164 166 3,4-o- (cH2) -o- H GH3 CH5 175-176 ° O 4-co-c2H5 H CH3 CH5 149-151 4-oH HH CH3 CH3 136-157.5 ° (bas) - o 2-ç6H5 HH cH3 CH3 157-158 ¶ 2-01 HH cH5 CH3 150-151 ° "lt unkt R1 H2 R3 R4 R5 ÉÉÉ1-šalt) 0 4-NH-coc3H7 HH cH3 cH3 129-13ø (base) 4-NH-coc3H7 6-cocH3 H cH3 cH3 175-177 ° 2-cocH3 4-HH2 H cH3 cH3 118-119 ° (base) 'o 2-c3H7 HH cH3 cH3 140 1410 2 -c2H5 HH cH3 cH3 149-151 4-NH-co-c3H7 6-cN H cH3 GH3 137-138 ° (bas) 2-one 4-HH2 H cH3 CH3 56- 59 ° (bas) 7402622-0 13 Example 6 1- (2-allyloxyphenoxy) -3- (2-methylbutynyl-3-amino-2-) - 2-propanol - H01 fl according to procedure b To 6.42 g (0.025 mol) of 1- (2-allyloxyphenoxy) -3- bromo-2-propanol and a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid were added dropwise at 20-25 ° 2.4 g (0.025 mol) of tetrahydropyran slowly, then the mixture was heated to 40 ° for 30 minutes, dissolved in 40 ml of benzene and 5 g (0.06 mol) of 2-methylbutin-3-amine-2 was added, the mixture was heated at reflux for 2 hours, then the solvent was distilled off and The substitute was heated with dilute hydrochloric acid for 15 minutes at 80 °.
Efter avkylning extraherades blandningen med eter och vattenfasen ställdes alkaliskt med NaOH. Den utfallande basiska andelen upptogs i eter, den organiska fasen torkades med MgSO4 och efter filtrering avdestillerades etern. Återstoden löstes i en smula etanol, HCl/eter tillsattes och den kristallina hydrokloriden omkristalliserades ytter- ligare tvà gånger. smäitpunkt: 99 - 1o2°.After cooling, the mixture was extracted with ether and the aqueous phase was made alkaline with NaOH. The precipitated basic portion was taken up in ether, the organic phase was dried over MgSO 4 and after filtration the ether was distilled off. The residue was dissolved in a little ethanol, HCl / ether was added and the crystalline hydrochloride was recrystallized twice more. melting point: 99 - 1o2 °.
Exempel 7 lg(4-nitrofeno$i)-3-(2-metylbutinyl-3-amino-2)-pronanol - H01 fienligt förfarande cl 2,7 g (cirka 0,008 mol) l-(4-nitrofenoxi)-3-(N-acetyl-2-metyl- butinyl-3-amino-2)-2-propanol upphettades i 26 ml etanol med l g KOH två timmar under återflöde till kokning. Efter avdestillering av lös- ningsmedlet kvarblev en viskös återstod, som utrördes med utspätt H01. Efter utskakning med kloroform gjordes den vattenhaltiga fasen alkalisk med NaOH och den utfallande aminen upptogs i kloroform. Efte -torkning över NaS04 avdestillerades lösningsmedlet och återstoden om- kristalliserades ur ättikester under tillsats av petroleumeter.Example 7 1g (4-Nitrophenol) -3- (2-methylbutinyl-3-amino-2) -pronanol - H01 fi according to procedure c1 2.7 g (about 0.008 mol) of 1- (4-nitrophenoxy) -3- (N-acetyl-2-methyl-butinyl-3-amino-2) -2-propanol was heated in 26 ml of ethanol with 1 g of KOH for two hours under reflux to boiling. After distilling off the solvent, a viscous residue remained, which was stirred with dilute H01. After shaking with chloroform, the aqueous phase was made alkaline with NaOH and the precipitated amine was taken up in chloroform. After drying over NaSO 4, the solvent was distilled off and the residue was recrystallized from ethyl acetate with the addition of petroleum ether.
Utbyte: 1,5 g, smältpunkt: 125 - l27° (bas). Blandsmältpunkt med en- ligt förfarande a utvunnen substans: 126 - l27°.Yield: 1.5 g, melting point: 125-127 ° (base). Melting point according to the procedure of recovered substance: 126 - 277 °.
Exemgel 8 l-(2-cyanofenoxi)-3-(2-metylbutin-3-amin-2)-Zgpropanol - HCl genligt förfarande d) 2,84 g (0,0l mol) 3-(2-metylbutin-3-yl-2)-5-(2-cyanofenoxime- tyl)-oxazolidin~2-on upphettades i 20 ml etanol efter tillsats av 3 g KOH i 6 ml H20 tre timmar vid àterflöde till kokning. Efter avdestil- lering av lösningsmedlet utrördes återstoden med H20 och extraherades med kloroform. Kloroformlösningen skakades därefter med utspätt H01 och den avskilda vattenfasen ställdes alkalisk med NaOH. Den utfallan de basen upptogs i kloroform, den organiska fasen tvättades med H20 och torkades över Na2SO4. Efter filtrering avdestillerades CHCl3 och 14 återstoden omkristalliserades ur ättikester under tillsats av petro- leumeter.Example 8 8- (2-Cyanophenoxy) -3- (2-methylbutin-3-amine-2) -Zgropanol - HCl Genetic procedure d) 2.84 g (0.01 mol) 3- (2-methylbutin-3- yl-2) -5- (2-cyanophenoxymethyl) -oxazolidin-2-one was heated in 20 ml of ethanol after adding 3 g of KOH in 6 ml of H 2 O for three hours at reflux to boiling. After distilling off the solvent, the residue was stirred with H 2 O and extracted with chloroform. The chloroform solution was then shaken with dilute H01 and the separated aqueous phase was made alkaline with NaOH. The precipitate of the base was taken up in chloroform, the organic phase was washed with H 2 O and dried over Na 2 SO 4. After filtration, CHCl 3 was distilled off and the residue was recrystallized from acetic ester with the addition of petroleum ether.
Utbyte: 1,3 g, smä1tpunkt= a4 - 86° (bas). Bianasmäitpunkt med iden- tisk substans: 83 - 85°.Yield: 1.3 g, melting point = a4 - 86 ° (base). Bianasm melting point with identical substance: 83 - 85 °.
Exemgel 9 l-(4-aminofenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol ~ H01 genligt förfarande e) En blandning av 8,1 g tenn-II-klorid i 20 ml kono. HCl upphet- tades till 60° och portionsvis infördes 2,62 g (0,0l mol) l-(4-nitro- fenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol, så att temperaturen inte översteg 65°. Efter avslutad tillsats omrördes ytterligare i 30 minuter och blandningen ställdes efter avkylning alkalisk med NaOH.Example 9 1- (4-Aminophenoxy) -3- (2-methylbutinyl-3-amino-2) -2-propanol-HO1 Genetic process e) A mixture of 8.1 g of tin II chloride in 20 ml of cono. HCl was heated to 60 ° and 2.62 g (0.01 mol) of 1- (4-nitrophenoxy) -3- (2-methylbutinyl-3-amino-2) -2-propanol were introduced portionwise so that the temperature did not exceed 65 °. After the addition was complete, the mixture was stirred for a further 30 minutes and the mixture was made alkaline with NaOH after cooling.
Den utfallande basiska andelen skakades med kloroform, kloroformlös- ningen tvättades med H20 och torkades över Na2S04. Efter avdestille- ring av CHCl3 kvarblev en fast återstod, som omkristalliserades ur ättíkester under tillsats av petroleumeter.The precipitated basic portion was shaken with chloroform, the chloroform solution was washed with H 2 O and dried over Na 2 SO 4. After distilling off the CHCl 3, a solid residue remained, which was recrystallized from ethyl acetate while adding petroleum ether.
Utbyte: 1,4 g, smä1tpunkt= 122,- 123° (bas).Yield: 1.4 g, melting point = 122, - 123 ° (base).
Enligt förfarande c) kan även 1-(4-hydroxifenoxi)-3-(2-metyl- butinyl-2-amino-2-)-2-propanol utvinnas ur l-(4-dietylaminokarbonyl- oxifenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol (smältpunkt för hydrokloriden: l26°) genom upphettning med koncentrerad saltsyra. smeitpwmt: 136 - 137,s° (bes).According to process c), 1- (4-hydroxyphenoxy) -3- (2-methylbutinyl-2-amino-2 -) - 2-propanol can also be recovered from 1- (4-diethylaminocarbonyloxyphenoxy) -3- (2 -methylbutinyl-3-amino-2) -2-propanol (melting point of the hydrochloride: 266 °) by heating with concentrated hydrochloric acid. smeitpwmt: 136 - 137, s ° (bes).
Exemnel 10 l-(2-cyano-4-klorfenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol - HC1 enlí förfarande f 3,87 g (0,0l5 mol) l-(2-cyanofenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3-amino -2)-2-propanol infördes i 25 ml konc. HCl och uppvärmdes till 45°.Example 10 1- (2-Cyano-4-chlorophenoxy) -3- (2-methylbutinyl-3-amino-2) -2-propanol - HCl according to the procedure of 3.87 g (0,05 mol) of 1- (2 -cyanophenoxy) -3- (2-methylbutinyl-3-amino-2) -2-propanol was introduced into 25 ml of conc. HCl and heated to 45 °.
Under kylning tilldroppades 1,7 g (0,0l5 mol) 30 %-igt HZOZ, så att temperaturen inte översteg 65°. När satsen omrörts ytterligare 30 mi- nuter avsögs den grötliknande kristallmassan och tvättades med H20.While cooling, 1.7 g (0.05 mol) of 30% H2 O2 were added dropwise so that the temperature did not exceed 65 °. When the batch was stirred for another 30 minutes, the porridge-like crystal mass was filtered off and washed with H 2 O.
Hydrokloriden omkristalliserades ur etanol.The hydrochloride was recrystallized from ethanol.
Utbyte: 1,95 g, smä1tpunkt= 176 - 177°.Yield: 1.95 g, melting point = 176 - 177 °.
Exemgel ll l-(2-cyanofenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3-amino-2)-2-pronanol - H01 enli förfarande 0,697 g (O',002 mol) l-(2-bromfenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3-amino -2)-2-propanolhydroklorid blandades med 0,376 (0,0042 mol) Cu(I)CH och 0,4 g dimetylfonmamíd och upphettades två timmar till 190°. Efter avkylning utrördes blandningen med H20 och ställdes alkalisk med Na0H.Example 11 - 1- (2-cyanophenoxy) -3- (2-methylbutinyl-3-amino-2) -2-pronanol-HO1 according to method 0.697 g (0 ', 002 mol) of 1- (2-bromophenoxy) -3- (2-methylbutinyl-3-amino-2) -2-propanol hydrochloride was mixed with 0.376 (0.0042 mol) of Cu (I) CH and 0.4 g of dimethylfonamide and heated to 190 ° for two hours. After cooling, the mixture was stirred with H 2 O and made alkaline with NaOH.
Den basiska andelen upptogs i CHCl3 och tvättades med vatten.K1orofor~ men avdestillerades och återstoden renades över en kiselgelkolonn. 7402622-0 15 Den så utvunna rena basen löstes i acetonitril och surgjordes med H01/alkohol. Hydrokloriden utkristalliserades färglös. smsitpurmt: 168 - 171°.The basic portion was taken up in CHCl 3 and washed with water. The chloroform was distilled off and the residue was purified over a silica gel column. The pure base thus recovered was dissolved in acetonitrile and acidified with H01 / alcohol. The hydrochloride crystallized out colorless. smsitpurmt: 168 - 171 °.
Exemgel 12 1-(4-hydroxikarbonylfenoxi)-3-(2-mety1butinyl-3-amino-2)-2-propanol - H01 (enligt förfarande e) 5 g l-(4-etoxikarbonylfenoxi)-3-(2-mety1butiny1-3-amino-2)-2- propanolhydroklorid kokades i 3o ml konc.HC1 två timmar vid áterflöde.Example 12 1- (4-hydroxycarbonylphenoxy) -3- (2-methylbutinyl-3-amino-2) -2-propanol - HO1 (according to method e) 5 g 1- (4-ethoxycarbonylphenoxy) -3- (2-methylbutyl) -3-amino-2) -2-propanol hydrochloride was boiled in 30 ml of conc. HCl for two hours at reflux.
Efter avkylning avsögs den genom hydrolys bildade kristallina massan och omkristalliserades ur etanol under tillsats av eter två gånger.After cooling, the crystalline mass formed by hydrolysis was filtered off with suction and recrystallized from ethanol with the addition of ether twice.
Utbyte: 3,1 g, smäitpunkt: 159 - 1s2°. ' Exemgel 13 4 l-(3,5-dibrom-4-aminofenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3-amino-2-)-2-propanol - 2 H01 (enligt förfarande f) 4,96 g (0,02 mol) 1-(4-aminofenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3-amino- 2)-2-propanol infördes i en blandning av 30 ml HBr (65 %-igt)och 10 ml H20 och uppvärmdes till 45°. Under omrörning och kylning till- droppades därefter 4,54 g (0,04 mol) H2O2, 30 %-ig så, att tempera- turen inte översteg 65°. Därefter hölls blandningen ytterligare i 30 minuter vid 65°, den kristallina substansen avsögs efter avkylning och omkristalliserades ur etanol under tillsats av eter. Hydrokloridez löstes därefter i vatten, NaOH tillsattes, basen extraherades med CHCI och omkristalliserades efter indunstning av lösningsmedlet ur ättikester under tillsats av petroleumeter. Den kromatografiskt rena basen löstes i etanol, Hül/alkohol tillsattes och di-hydrokloriden bringades genom tillsats av eter till kristallisation.Yield: 3.1 g, melting point: 159 - 1s2 °. Example Gel 13 4- (3,5-Dibromo-4-aminophenoxy) -3- (2-methylbutinyl-3-amino-2 -) - 2-propanol - 2 H01 (according to procedure f) 4.96 g (0 .02 mol) 1- (4-aminophenoxy) -3- (2-methylbutinyl-3-amino-2) -2-propanol was introduced into a mixture of 30 ml HBr (65%) and 10 ml H 2 O and heated to 45 °. While stirring and cooling, 4.54 g (0.04 mol) of H 2 O 2 were then added dropwise, 30% so that the temperature did not exceed 65 °. Then the mixture was kept for a further 30 minutes at 65 °, the crystalline substance was filtered off with suction after cooling and recrystallized from ethanol with the addition of ether. Hydrochloride was then dissolved in water, NaOH was added, the base was extracted with CHCl 3 and recrystallized after evaporation of the solvent from ethyl acetate with the addition of petroleum ether. The chromatographically pure base was dissolved in ethanol, Hül / alcohol was added and the dihydrochloride was brought to crystallization by the addition of ether.
Utbyte: 3,8 g, smältpunkt: 183 - l85°. geredningsexemgel l. Tabletter l-(2-cyanofenoxi)-3-(2-metylbutinyl- 3-amino-2)-2-propanol - HCl 40,0 mg majsstärkelse 164,0 mg sek.kalciumfosfat 240,0 mg magnesiumstearat 1,0 mg 445,0 må Framställning: De enskilda beståndsdelarna blandades inten- sivt med varandra och blandningen granulerades på sedvanligt sätt.Yield: 3.8 g, melting point: 183-185 °. Preparation gel 1. Tablets 1- (2-cyanophenoxy) -3- (2-methylbutinyl-3-amino-2) -2-propanol - HCl 40.0 mg maize starch 164.0 mg sec. calcium phosphate 240.0 mg magnesium stearate 1, 0 mg 445.0 mg Preparation: The individual ingredients were mixed intensively with each other and the mixture was granulated in the usual manner.
Granulatet pressades till tabletter med 445 mg vikt, av vilka var och en innehöll 40 mg aktiv substans.The granules were compressed into tablets weighing 445 mg, each containing 40 mg of active substance.
I stället för den i detta exempel nämnda aktiva substansen kan även substanserna l-(2-cyanofenoxi)-3-(1-etinylcyklohexylamino)~2~ 7402622-0 16 propanol ~ H01 och l-(2-cyano-4-klorfenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3- amino-z-qL-a-propanoi - Hcl användas i samma mangaer. 2. Gelatinkagslar Innehållet i gelatinkapslarna sammansattes enligt följande: l-(2-etinylfenoxi)-3-(2-metylbutinyl- 3-amino-2)-2-propanol - HCl 25,0 mg majsstärkelse 175,0 mg i 200,0 mg Framställníng: Beståndsdelarna i kapselinnehállet blandades intensivt och 200 mg-portioner av blandningen fylldes i gelatin- kapslar av lämplig storlek. Varje kapsel innehöll 25 mg aktiv sub- stans. 3. Injektionslösning Lösningen framställdes ur följande beståndsdelar: 1-(2-cyano-5-metylfenoxi)-3-(2-metyl- butinyl-3-amino-2)-2-propanol - H01 2,5 delar natriumsalt av EDTA (ety1endiaminte- traättiksyra 0,2 delar dest.vatten ad 100,0 delar Framställning: Den aktiva substansen och EDTA-saltet löstes i tillräckligt mycket vatten och fylldes med vatten till önskad volym. Lösningen fíltrerades fri från suspenderade partiklar och fylldes i lccm3-ampuller under aseptiska betingelser. Till sist steriliserades och förslöts ampullerna. Varje ampull innehöll 25 mg aktiv substans.Instead of the active substance mentioned in this example, the substances 1- (2-cyanophenoxy) -3- (1-ethinylcyclohexylamino) -2-propanol-HO1 and 1- (2-cyano-4-chlorophenoxy) -3- (2-methylbutinyl-3-amino-z-qL-α-propanol - Hcl is used in the same mangas. 2. Gelatin capsules The contents of the gelatin capsules were composed as follows: 1- (2-ethinylphenoxy) -3- (2-methylbutinyl - 3-amino-2) -2-propanol - HCl 25.0 mg maize starch 175.0 mg in 200.0 mg Preparation: The ingredients of the capsule contents were mixed intensively and 200 mg portions of the mixture were filled into gelatin capsules of suitable size. Each capsule contained 25 mg of active substance 3. Injection solution The solution was prepared from the following ingredients: 1- (2-cyano-5-methylphenoxy) -3- (2-methylbutinyl-3-amino-2) -2-propanol H01 2.5 parts of sodium salt of EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid 0.2 parts of distilled water ad 100.0 parts Preparation: The active substance and the EDTA salt were dissolved in sufficient water and filled with water to the desired volume. The solution was filtered free of suspended particles and filled into 1cc ampoules under aseptic conditions. Finally, the ampoules were sterilized and sealed. Each ampoule contained 25 mg of active substance.
I stället för den i detta exempel nämnda aktiva substansen kan även 1-(2-hydroximetylfenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3-amino-2-)-2- propanql . H01 eller l-(2-allylfenoxi)-3-(2-metylbutinyl-3-amíno-2) -2-propanol - HCl användas i samma mängder. 0 4. Degådrageer Kärna: (-)-l-(2-cyanofenoxi)-3-(2-metyl- butinyl-3-amino-2)-2-propanol - H01 25,0 g karboximetylcellulosa (GMC) 295,0 g stearinsyra a 20,0 g cellulosaacetatftalat (CAP) 40,0 g 380,0 g Framställning: Den aktiva substansen, GMC och stearinsyran blandades intensivt och blandningen granulerades på sedvanligt sätt' varvid man använder en lösning av CAP i 200 ml av en blandning av '7402622-0 17 etanol/etylacetat. Granulatet pressades därefter till 380 mg-kärnor, som på sedvanligt sätt överdrogs med en sockerhaltig 5 %-ig lösning av polyvinylpyrrolidon i vatten. Varje dragé innehöll 25 mg aktiv substans. 5. Tabletter l-a-naftoxi-3-(3-etylpentinyl-4-amino-3-) 2-propanol ~ H01 35,0 g 2,6-bis-(dietanolamino)-4,8-dipiperi- ainopyrimiaø [S , 4-a]-pyrimiain 75 ,o g mjölksocker ' 164.0 g majsstärkelse 194,0 g kolloidal kiselsyra 14,0 g polyvinylpyrrolidon 6,0 g magnesiumstearat 2,0 g löslig stärkelse 10,0 5 500,0 g I stället för den i detta exempel nämnda B-adrenolytiska ak- tiva substansen kan även substansen l-(2-allyloxifenoxi)-3-(2-mety1- butinyl-3-amino-2)-2-propanol ' H01 och l-(2-propargyloxífenoxi)-3- (2-metylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol ' H01 användas i samma mängd.Instead of the active substance mentioned in this example, 1- (2-hydroxymethylphenoxy) -3- (2-methylbutinyl-3-amino-2 -) - 2-propanyl can also be used. HO1 or 1- (2-allylphenoxy) -3- (2-methylbutinyl-3-amino-2) -2-propanol - HCl are used in the same amounts. 4. Degådrager Core: (-) - 1- (2-cyanophenoxy) -3- (2-methylbutinyl-3-amino-2) -2-propanol - H01 25.0 g carboxymethylcellulose (GMC) 295.0 g stearic acid a 20.0 g cellulose acetate phthalate (CAP) 40.0 g 380.0 g Preparation: The active substance, GMC and stearic acid were mixed intensively and the mixture was granulated in the usual manner using a solution of CAP in 200 ml of a mixture of ethanol / ethyl acetate. The granules were then compressed into 380 mg cores, which were customarily coated with a sugary 5% solution of polyvinylpyrrolidone in water. Each dragee contained 25 mg of active substance. 5. Tablets 1H-naphthoxy-3- (3-ethylpentinyl-4-amino-3-) 2-propanol-H01 35.0 g of 2,6-bis- (diethanolamino) -4,8-dipiperinopyrimyl [S, 4-α] -pyrimine 75, and milk sugar 164.0 g corn starch 194.0 g colloidal silicic acid 14.0 g polyvinylpyrrolidone 6.0 g magnesium stearate 2.0 g soluble starch 10.0 5 500.0 g Instead of the Examples of the B-adrenolytic active substance mentioned may also be the substance 1- (2-allyloxyphenoxy) -3- (2-methyl-butinyl-3-amino-2) -2-propanol, HO1 and 1- (2-propargyloxyphenoxy) - 3- (2-methylbutinyl-3-amino-2) -2-propanol 'H01 is used in the same amount.
Framställning: Den aktiva substansen granulerades tillsammans med mjölksockret, majsstärkelsen, den kolloidala kiselsyran och po- lyvinylpyrrolidonen efter intensiv genomblandning på sedvanligt sätt varvid man använde en vattenlösning av den lösliga stärkelsen. Gra- nulatet blandades med magnesiumstearatet och pressades till 1000 ta- bletter av vardera 500 mg vikt, som vardera innehöll 35 mg av den första och 75 mg av den andra aktiva substansen.Preparation: The active substance was granulated together with the milk sugar, the corn starch, the colloidal silicic acid and the polyvinylpyrrolidone after intensive mixing in the usual manner using an aqueous solution of the soluble starch. The granules were mixed with the magnesium stearate and compressed into 1000 tablets of 500 mg each, each containing 35 mg of the first and 75 mg of the second active substance.
Claims (3)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2309887A DE2309887C2 (en) | 1973-02-28 | 1973-02-28 | 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkynylaminopropane derivatives and their physiologically acceptable acid addition salts, pharmaceutical preparations and manufacturing processes for the compounds |
| DE19742403809 DE2403809C2 (en) | 1974-01-26 | 1974-01-26 | 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-alkynylaminopropanes and processes for their manufacture and pharmaceutical preparations |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE411897B true SE411897B (en) | 1980-02-11 |
Family
ID=25764753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7402622A SE411897B (en) | 1973-02-28 | 1974-02-27 | PROCEDURE FOR PREPARING NEW 1-ARYLOXI-2-HYDROXY-3-ALKINYLAMINOPROPANES |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3925446A (en) |
| JP (1) | JPS594417B2 (en) |
| AT (1) | AT330150B (en) |
| BG (7) | BG20335A3 (en) |
| CA (1) | CA1062717A (en) |
| CH (7) | CH605690A5 (en) |
| CS (1) | CS186263B2 (en) |
| DD (1) | DD110652A5 (en) |
| DK (1) | DK143128C (en) |
| ES (7) | ES423466A1 (en) |
| FI (1) | FI62054C (en) |
| FR (1) | FR2218900B1 (en) |
| GB (1) | GB1450287A (en) |
| HU (1) | HU168598B (en) |
| IE (1) | IE39482B1 (en) |
| IL (1) | IL44301A (en) |
| MX (2) | MX4592E (en) |
| NL (1) | NL169733C (en) |
| NO (1) | NO138062C (en) |
| PH (1) | PH9722A (en) |
| PL (2) | PL93591B1 (en) |
| SE (1) | SE411897B (en) |
| SU (1) | SU793381A3 (en) |
| YU (2) | YU50074A (en) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4038313A (en) * | 1970-01-08 | 1977-07-26 | Ciba-Geigy Corporation | Cycloalkylureido phenoxy propanolamines |
| US4078146A (en) * | 1972-07-06 | 1978-03-07 | Aktiebolaget Hassle | Phenoxy propanolamines |
| US4035420A (en) * | 1972-07-06 | 1977-07-12 | Aktiebolaget Hassle | Substituted ureido alkylene phenoxy propanolamines |
| GB1374366A (en) * | 1972-07-21 | 1974-11-20 | Science Union & Cie | Propanol derivatives and a process for their preparation |
| AT334385B (en) * | 1973-12-20 | 1976-01-10 | Chemie Linz Ag | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW PHENOXYPROPYLAMINE DERIVATIVES AND THEIR SALTS |
| US4243681A (en) * | 1977-10-11 | 1981-01-06 | Mead Johnson & Company | Alkylthiophenoxypropanolamines and pharmaceutical compositions and uses thereof |
| DE2805404A1 (en) * | 1978-02-09 | 1979-08-16 | Merck Patent Gmbh | 1-ARYLOXY-3-NITRATOALKYLAMINO-2-PROPANOLS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| DE3009047A1 (en) * | 1980-03-08 | 1981-09-24 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | NEW L- (ACYLAMINO-ARYLOXY-) 2-HYDROXY-3-ALKINYLAMINOPROPANES AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION |
| DE3009036A1 (en) * | 1980-03-08 | 1981-09-24 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | NEW L- (ACYLAMINO-ARYLOXY-) 2-HYDROXY-3-ALKINYLAMINOPROPANES AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION |
| US4387103A (en) * | 1980-11-28 | 1983-06-07 | American Hospital Supply Corporation | Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
| US4454154A (en) * | 1981-06-23 | 1984-06-12 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| US4559359A (en) * | 1981-06-23 | 1985-12-17 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| DE3248835A1 (en) * | 1981-06-23 | 1983-06-30 | American Hospital Supply Corp | COMPOSITIONS FOR TREATING GLAUCOMA |
| US4455317A (en) * | 1981-06-23 | 1984-06-19 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| US4578403A (en) * | 1981-06-23 | 1986-03-25 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
| DE3133719A1 (en) * | 1981-08-26 | 1983-03-10 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | NEW 1-ARYLOXY-3-ALKINYLAMINO-2-PROPANOLS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| JPH02130007U (en) * | 1989-03-31 | 1990-10-26 | ||
| BRPI0507670A (en) * | 2004-02-13 | 2007-07-17 | Warner Lambert Co | androgen receptor modulators |
| JP5838114B2 (en) | 2012-04-02 | 2015-12-24 | 株式会社リガク | X-ray topography equipment |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3459782A (en) * | 1963-08-26 | 1969-08-05 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1-substituted phenoxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propanes |
| GB1199037A (en) * | 1967-09-27 | 1970-07-15 | Ici Ltd | Alkanolamine Derivatives |
| US3541130A (en) * | 1967-02-06 | 1970-11-17 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1-(cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamine propanes |
-
1974
- 1974-02-11 AT AT104774A patent/AT330150B/en not_active IP Right Cessation
- 1974-02-21 ES ES423466A patent/ES423466A1/en not_active Expired
- 1974-02-22 US US444713A patent/US3925446A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-02-25 FI FI544/74A patent/FI62054C/en active
- 1974-02-25 CS CS7400001369A patent/CS186263B2/en unknown
- 1974-02-26 BG BG26941A patent/BG20335A3/xx unknown
- 1974-02-26 BG BG26942A patent/BG20565A3/xx unknown
- 1974-02-26 BG BG26939A patent/BG21208A3/xx unknown
- 1974-02-26 BG BG26943A patent/BG20566A3/xx unknown
- 1974-02-26 BG BG26938A patent/BG20334A3/xx unknown
- 1974-02-26 HU HUBO1487A patent/HU168598B/hu unknown
- 1974-02-26 DD DD176809A patent/DD110652A5/en unknown
- 1974-02-26 BG BG26940A patent/BG21394A3/xx unknown
- 1974-02-26 BG BG25901A patent/BG20564A3/xx unknown
- 1974-02-27 NO NO740670A patent/NO138062C/en unknown
- 1974-02-27 SE SE7402622A patent/SE411897B/en not_active IP Right Cessation
- 1974-02-27 PL PL1974183356A patent/PL93591B1/pl unknown
- 1974-02-27 DK DK105174A patent/DK143128C/en not_active IP Right Cessation
- 1974-02-27 YU YU00500/74A patent/YU50074A/en unknown
- 1974-02-27 CH CH1485977A patent/CH605690A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-27 JP JP49023221A patent/JPS594417B2/en not_active Expired
- 1974-02-27 PL PL1974169115A patent/PL91560B1/pl unknown
- 1974-02-27 CH CH1485677A patent/CH605689A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-27 PH PH15555*UA patent/PH9722A/en unknown
- 1974-02-27 MX MX745493U patent/MX4592E/en unknown
- 1974-02-27 CH CH1485477A patent/CH605637A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-27 CH CH1485577A patent/CH605638A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-27 MX MX745489U patent/MX4588E/en unknown
- 1974-02-27 CA CA193,683A patent/CA1062717A/en not_active Expired
- 1974-02-27 CH CH278074A patent/CH605636A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-27 IL IL44301A patent/IL44301A/en unknown
- 1974-02-27 GB GB894974A patent/GB1450287A/en not_active Expired
- 1974-02-27 CH CH1486077A patent/CH605691A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-28 FR FR7406835A patent/FR2218900B1/fr not_active Expired
- 1974-02-28 IE IE428/74A patent/IE39482B1/en unknown
- 1974-02-28 NL NLAANVRAGE7402704,A patent/NL169733C/en not_active IP Right Cessation
- 1974-08-27 CH CH1485877A patent/CH605639A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-01-29 SU SU752100046A patent/SU793381A3/en active
- 1975-04-04 ES ES436313A patent/ES436313A1/en not_active Expired
- 1975-04-04 ES ES436315A patent/ES436315A1/en not_active Expired
- 1975-04-04 ES ES436311A patent/ES436311A1/en not_active Expired
- 1975-04-04 ES ES436312A patent/ES436312A1/en not_active Expired
- 1975-04-04 ES ES436314A patent/ES436314A1/en not_active Expired
- 1975-04-04 ES ES436316A patent/ES436316A1/en not_active Expired
-
1980
- 1980-04-22 YU YU01095/80A patent/YU109580A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE411897B (en) | PROCEDURE FOR PREPARING NEW 1-ARYLOXI-2-HYDROXY-3-ALKINYLAMINOPROPANES | |
| CA1124241A (en) | N-alkylated aminoalcohols and their salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| LU85209A1 (en) | BENZIMIDAZOLES SUBSTITUES, PROCEDE POUR LEUR PREPARATION ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT, INHIBANT LA SECRETION D'ACIDE GASTRIQUE OU EXERCANT UN EFFET CYTOPROTECTEUR DU TUBE DIGESTIF | |
| US3859294A (en) | Piperidine thioethers | |
| KR100384726B1 (en) | Arylalkyl-thiadiazinones | |
| AU653444B2 (en) | Thiadiazinone | |
| GB2078717A (en) | Theophyllinyl methyl dioxolanes | |
| HUT70543A (en) | Thiadiazinone derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them | |
| KR840001840B1 (en) | Process for the preparation of 1-aryloxy-3-alkylamino-2-propanols | |
| SE446980B (en) | ALKYLTIOPHENOXIAL CYLAMINES AND PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF | |
| US3850947A (en) | 3-thiazol-4'-oxy-aminopropanol cardiovascular agents | |
| EP0005091B1 (en) | Monosubstituted piperazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL82037B1 (en) | ||
| NO833157L (en) | SULFAMOYLBENZOFENON DERIVATIVES, PROCEDURE FOR THEIR PREPARATION, THEIR USE AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS BASED ON THESE COMPOUNDS | |
| KR900006682B1 (en) | Process for preparing dihydrupyridines and intermediates for the process | |
| JPS5935387B2 (en) | Di-substituted phenol ethers of 3-amino-2-hydroxypropane, their preparation and pharmaceutical uses | |
| US3081305A (en) | Phenthiazine derivatives | |
| US4016202A (en) | 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-alkynylamino-propanes and salts thereof | |
| KR790001909B1 (en) | Process for the preparation of 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkinylaminopropanes | |
| US3047571A (en) | Derivatives of oxopiperidinyl phenthiazines | |
| US3161650A (en) | 2-amino-5-aryloxazoline products | |
| CA1088529A (en) | 1,3-dihydro-3-phenyl-1'-(2-propynyl)spiro- [isobenzofuran]s | |
| DE2309887C2 (en) | 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkynylaminopropane derivatives and their physiologically acceptable acid addition salts, pharmaceutical preparations and manufacturing processes for the compounds | |
| US4997833A (en) | Aryloxy-aminoalkanes, and antihypertensive use thereof | |
| JPS58152872A (en) | Oxazolidin-2-one compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7402622-0 Effective date: 19880125 Format of ref document f/p: F |