FI62054C - PROCEDURE FOR THE PHARMACOLOGICAL PROPERTIES OF VAERDEFULLA 1-ARYLOXI-2-HYDROXI-3-ALKINYLAMINOPROPANER - Google Patents
PROCEDURE FOR THE PHARMACOLOGICAL PROPERTIES OF VAERDEFULLA 1-ARYLOXI-2-HYDROXI-3-ALKINYLAMINOPROPANER Download PDFInfo
- Publication number
- FI62054C FI62054C FI544/74A FI54474A FI62054C FI 62054 C FI62054 C FI 62054C FI 544/74 A FI544/74 A FI 544/74A FI 54474 A FI54474 A FI 54474A FI 62054 C FI62054 C FI 62054C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- alkyl
- compound
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
RSSr^l [βΐ (ι1)Κϋϋ,ι·ϋτϋυϋ«Αΐ5ϋ ,9nc- f®Γα l°J UTLAGGNI NOSSKKIFT OZUD4 (4g^ Patentti myönnetty 10 11 1902 ' (51) *Mk.3/h»t.a.3 e 07 C 93/06 SUOMI—FINLAND (21) *fnttm»k«wut—********* 5^/T1* (22) HakwnJspUvl —AMMinln|(dH 25-02.71+ (23) AlkupUvt—GIMihtud·! 25.02.71+ (41) Tul hit |ulklMksl — MMt offowH| 29.0θ. 7I4RSSr ^ l [βΐ (ι1) Κϋϋ, ι · ϋτϋυϋ «Αΐ5ϋ, 9nc- f®Γα l ° J UTLAGGNI NOSSKKIFT OZUD4 (4g ^ Patent granted 10 11 1902 '(51) * Mk.3 / h» ta3 e 07 C 93/06 FINLAND — FINLAND (21) * fnttm »k« wut - ********* 5 ^ / T1 * (22) HakwnJspUvl —AMMinln | (dH 25-02.71 + (23) AlkupUvt — GIM ·! 25.02.71+ (41) Tul hit | ulklMksl - MMt offowH | 29.0θ. 7I4
Patentti-]· rekisteri hali itu· (44) NlhttvSksIpmon J· kuuMulkabun pvm.— on 07 8?Patent] · register hali itu · (44) NlhttvSksIpmon J · moonMulkabun date.— is 07 8?
Patent- och regifterstyrelsen AiwMcm uttafd och utl.tkrtft*n pubtlcorad (32)(33)(31) Pyytettr utuellwu·—a«fM priorHut 28.02.73 26.01.7!+ Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken lyskland (DE) P 2309887.5, p 21+03809.3 (71) C.H. Boehringer Sohn, D-6507 Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasavalta- Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Herbert Köppe, Ingelheim/Rhein, Werner Kummer, Ingelheim/Rhein,Patent and registration authorities AiwMcm uttafd och utl.tkrtft * n pubtlcorad (32) (33) (31) Request for utuellwu · —a «fM priorHut 28.02.73 26.01.7! + Federal Republic of Germany-Förbunds-republics , p 21 + 03809.3 (71) CH Boehringer Sohn, D-6507 Ingelheim am Rhein, Federal Republic of Germany- Förbundsrepubliken Tyskland (DE) (72) Herbert Köppe, Ingelheim / Rhein, Werner Kummer, Ingelheim / Rhein,
Helmut Stähle, Ingelheim/Rhein, Gojko Muacevic, Ingelheim/Rhein,Helmut Stähle, Ingelheim / Rhein, Gojko Muacevic, Ingelheim / Rhein,
Saksan Liittötasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (71+) Leitzinger Oy (5I+) Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden l-aryylioksi-2-hydroksi-3-alkinyy-liaminopropaanien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmakologi skt värdefulla 1-aryloxi-2-hydroxi-3~alkinylaminopropanerFederal Republic of Germany-Förbundsrepubliken Tyskland (DE) (71+) Leitzinger Oy (5I +) Method for the preparation of pharmacologically valuable 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkynylaminopropanes - Förfarande för framställning av pharmacologi skt värdefulla 1-arlo 3 ~ alkinylaminopropaner
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien farmakologisesti arvokkaiden substituoitujen raseemisten tai optisesti aktiivisten 1-aryyli-oksi-2-hydroksi-3-alkinyyliaminopropaanien ja niiden happoadditio-suolojen valmistamiseksi.The invention relates to a process for the preparation of new pharmacologically valuable substituted racemic or optically active 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkynylaminopropanes and their acid addition salts.
Uusien yhdisteiden yleiskaava on R1 A\ f4 <L ') —0CH,-CH0H-CH,-NH-C-CeCH iThe general formula of the new compounds is R1 A \ f4 <L ') -OCH, -CHO-CH, -NH-C-CeCH
*ΓΎ I* ΓΎ I
R3 R5 Tässä kaavassa on vety- tai halogeeniatomi, nitroryhmä, 1-5-hiiliatominen alkyyli-ryhmä, 1-4-hiiliatominen alkoksiryhmä, 2-5-hiiliatominen alkenyyli-tai alkinyyliryhmä, alempi alkyyli (tai dialkyyli)-aminoryhmä, alempi alkoksialkyyliryhmä tai alempi alkyyli (tai dialkyyli)-aminoalkyyliryh- . ? ·. j.R 3 R 5 In this formula is a hydrogen or halogen atom, a nitro group, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl or alkynyl group having 2 to 5 carbon atoms, a lower alkyl (or dialkyl) amino group, a lower alkoxyalkyl group or lower alkyl (or dialkyl) aminoalkyl. ? ·. j.
2 62CS4 mä, ryhmä, jolla on osakaava -(CH2)x-CN, ”(CH2)X-NH2 tai -<ΟΗ2)χ-ΟΗ, jolloin x on nolla tai kokonaisluku 1-3, -COOH, -COORg, jolloin Rg on 1 · t hiiliatominen alkyyliryhmä, alkenyylioksi- tai alkinyylioksi-ryhmä, jossa on 3 - 6 hiiliatomia, alempi alifaattinen, aralifaatti-nen tai aromaattinen asyyli-, asyylioksi- tai asyyliaminoryhmä, 3 - 7-hiiliatominen sykloalkyyliryhmä, ryhmä -Q-CO-NHR7Rg, jolloin Q on yksinkertainen sidos, happiatomi, NH-, CH2~ tai CH2~NH-ryhmä, ja R? ja Rg ovat vety, alempi alkyyli tai yhdessä typpiatomin kanssa heterosykli, kuten pyrrolidino-, piperidino- tai morfolinoryhmä, tai mahdollisesti halogeenilla, alkyylillä, alkoksilla, nitro-, syano- tai karboksyyliryhmällä substituoitu aryyli- tai aryylioksi (parhaiten fenyyli- tai fenoksi)ryhmä, R2 on vety- tai halogeeniatomi, alkyyli- tai alkoksiryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, 2-4-hiiliatominen asyyli- tai alkenyyliryhmä, syano-, amino- tai nitroryhmä tai yhdessä ryhmän R^ kanssa 3,4-metylee-nidioksiryhmä,2 62CS4, a group of the formula - (CH2) x-CN, ”(CH2) X-NH2 or - <ΟΗ2) χ-ΟΗ, where x is zero or an integer from 1 to 3, -COOH, -COORg, where Rg is an alkyl group having 1 to 1 carbon atoms, an alkenyloxy or alkynyloxy group having 3 to 6 carbon atoms, a lower aliphatic, araliphatic or aromatic acyl, acyloxy or acylamino group, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, a group -Q-CO -NHR7R8, wherein Q is a single bond, an oxygen atom, an NH, CH2- or CH2-NH group, and R? and R 9 is hydrogen, lower alkyl or together with the nitrogen atom a heterocycle such as a pyrrolidino, piperidino or morpholino group, or an aryl or aryloxy (preferably phenyl or phenoxy) group optionally substituted by halogen, alkyl, alkoxy, nitro, cyano or carboxyl group , R 2 is a hydrogen or halogen atom, an alkyl or alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an acyl or alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, a cyano, amino or nitro group or, together with the group R 1, a 3,4-methylenedioxy group ,
Rg on vety- tai halogeeniatomi, 1-4-hiiliatominen alkyyli- tai alkoksiryhmä tai yhdessä ryhmän R2 kanssa ryhmittymä -CH=CH-CH=CH- tai “(CH2) - (n = kokonaisluku 3-5), jolloin vapaiden valenssien sidos on toisiinsa nähden o-asemassa, R4 on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, ja Rg on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, tai yhdessä ryhmän R^ kanssa ryhmää -(CH2)p-, jolloin p on kokonaisluku 4-6.Rg is a hydrogen or halogen atom, an alkyl or alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or, together with the group R2, a group -CH = CH-CH = CH- or “(CH2) - (n = integer 3-5), where the bond of the free valences is in the o-position relative to each other, R4 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and R8 is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, or together with the group R1 is a group - (CH2) p-, where p is an integer 4-6.
Kun R^ on alempi alifaattinen asyyliryhmä, niin kysymykseen tulevat esimerkiksi asetyyli-, propionyyli- tai butyryyli- tai isobutyryyli-ryhmä. Aralifaattisena asyyliryhmänä voi R^ merkitä esimerkiksi fen-asetyyliryhmää, joka on mahdollisesti substituoitu fenyylissä yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, alkyyliryhmillä, nitro-r, syano- tai karboksyyliryhmillä. Aromaattista asyyliä merkitessään voi R^ olla esimerkiksi mahdollisesti halogeenilla, alemmalla alkyylillä, nitrolla, syanolla tai karboksyylillä yhden kerran tai useammin substituoitu bentsoyyliryhmä.When R 1 is a lower aliphatic acyl group, there is, for example, an acetyl, propionyl or butyryl or isobutyryl group. As the araliphatic acyl group, R 1 may denote, for example, a phenacetyl group optionally substituted on phenyl by one or more halogen atoms, alkyl groups, nitro-r, cyano or carboxyl groups. When denoting an aromatic acyl, R 1 may be, for example, a benzoyl group which is optionally substituted one or more times by halogen, lower alkyl, nitro, cyano or carboxyl.
Jos R1 tarkoittaa asyylioksi- tai asyyliaminoryhmää, niin asyyliryhmä voi olla mahdollisesti edellä olevassa vaiheessa erikseen liitetty asyyliryhmä.If R1 represents an acyloxy or acylamino group, then the acyl group may optionally be an acyl group separately attached in the above step.
Uudet yhdisteet voidaan valmistaa seuraavilla tavoilla: 3 62054 a) Yleiskaavan II mukainen yhdisteThe new compounds can be prepared in the following ways: 3 62054 a) A compound of general formula II
LL
( ) -0CH2-Z II() -OCH 2 -Z II
*3 jossa R2."R3 ‘tark°i't'tava't samaa kuin kaavassa I, ja Z on ryhmä -CH-CH2 tai -CHOH-CHg-HaI (Hai = halogeeni), saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka yleiskaava on* 3 wherein R2. "R3 'is exactly the same as in formula I, and Z is a group -CH-CH2 or -CHOH-CH2-HalI (Hal = halogen), is reacted with an amine represented by the general formula is
NH2-CRi+R5-CsCH IIINH2-CRi + R5-CsCH III
jossa R,^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin kaavassa I.wherein R 1 and R 2 have the same meaning as in formula I.
b) Lohkaistaan helposti poistettavissa oleva suojaryhmä pois yleiskaavan IV mukaisesta yhdisteestä fl I R, r Λ -och2-ch-ch2-nh-c-c c iv 0G R5 R3 jossa R^-R^ tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja G on helposti hydro-lyyttisesti lohkaistavissa oleva ryhmä, esimerkiksi asyyli- tai asetaa-liryhmä.b) The easily removable protecting group is cleaved from the compound of general formula IV fl IR, r Λ -och2-ch-ch2-nh-cc c iv 0G R5 R3 wherein R1 -R2 have the same meaning as in formula I and G is readily hydrolytically a cleavable group, for example an acyl or acetal group.
c) Lohkaistaan suojaryhmä pois yleiskaavan V mukaisesta yhdisteestä R1 fl \\ -OCH2-CH-CH2-N-C-C ch v R OH SchRg > 2 R3 ·. 62054 jossa R-^-Rg tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, ja Sch on helposti lohkaistavissa oleva suojaryhmä, esimerkiksi asyyliryhmä tai karbo-bentsoksiryhmä.c) The protecting group is cleaved off from the compound of general formula V R1 fl \\ -OCH2-CH-CH2-N-C-C ch v R OH SchRg> 2 R3 ·. 62054 wherein R1-R8 have the same meaning as in formula I, and Sch is an easily cleavable protecting group, for example an acyl group or a carbobenzoxy group.
d) Hydrolysoidaan yleiskaavan VI mukainen oksatsolidiini-johdannainen R0 0 N — C-C^CH Vid) Hydrolysis of the oxazolidine derivative of the general formula VI R0 0 N - C-C
2 1 \ / I2 1 \ / I
x R3 R5 jossa R^-Rg tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, ja X on -CO-, -CH2-tai -CH-alempi alkyyli-ryhmä, esimerkiksi natrium- tai kaliumhydroksi-dilla vedessä tai alkoholi-vesi-seoksessa.x R 3 R 5 wherein R 1 -R 8 have the same meaning as in formula I, and X is a -CO-, -CH 2 - or -CH-lower alkyl group, for example with sodium or potassium hydroxide in water or an alcohol-water mixture.
Yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on olemassa muita valmistusmahdollisuuksia, koska yhdisteissä, joissa jo on 3-alkinyyli-aminopropanoli-2-ketju, näissä ei kuitenkaan jokin substituentti R.^, R2 tai Rg ole vielä olemassa fenyyliytimessä vaan tarkoittaa kyseiseksi ryhmäksi muuntamiskelpoista ryhmää, tämä ryhmä muunnetaan tavanomaisin menetelmin ryhmäksi R1 tai R2 tai Rg. Siten on esimerkiksi mahdollista, että e) Kaavan Vila mukaiset yhdisteetThere are other possibilities for the preparation of the compounds of the general formula I, since in compounds which already have a 3-alkynylaminopropanol-2-chain, however, no substituent R1, R2 or R8 already exists in the phenyl nucleus but represents a group which can be converted into this group, this the group is converted to the group R1 or R2 or Rg by conventional methods. Thus, for example, it is possible that e) Compounds of formula Vila
AA
rh fT\ -0CHo-CH-CHo-NH-C-CfCH Vila w ·;, ’ i, R2 R3 jossa R2*Rg tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, ja A on tavanomaisilla menetäLmillä ryhmäksi R^ muuntamiskelpoinen ryhmä, kuten esimerkiksi -CONHj- tai -COORg-ryhmä (jolloin Rg tarkoittaa samaa kuin kaavassa I), alkokpi-, Oasyyli- tai NOj-ryhmä, tai yleiskaavan VII b mukaiset yhdisteet 5 62054rh fT \ -OCHo-CH-CHo-NH-C-CfCH Vila w · ;, 'i, R2 R3 wherein R2 * R8 have the same meaning as in formula I, and A is a group which can be converted to the group R1 by conventional methods, such as -CONHj - or -COORg group (wherein Rg is as defined in formula I), an alkoxy, Oacyl or NOj group, or compounds of the general formula VIIb 5 62054
HB
AA
r N\ -0CHo-CH-CHo-NH-C-C^CH Vllb 2 OH 2 is R3 jossa ja Rg-Rg tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, ja B on tavanomaisilla menetelmillä ryhmäksi R2 muuntamiskelpoinen ryhmä, kuten esiner-kiksi -C0NH2 tai N02~ryhmä, muunnetaan yleiskaavan I mukaisiksi yhdisteiksi siten, että käytetään kulloinkin tarpeellista meneMmää (veden lohkaisemista, pelkistämistä, saippuointia, eetterilohkaisua, alkyloin-tia).r N 1 -OCH 0 -CH-CH 0 -NH-CC 2 CH V 11b 2 OH 2 is R 3 wherein and R 9 -R 8 are as defined in formula I, and B is a group which can be converted into R 2 by conventional methods, such as -CO-NH 2 or NO 2 as an example. group, is converted into the compounds of the general formula I using the procedure required in each case (cleavage of water, reduction, saponification, ether cleavage, alkylation).
Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 tai R3 tarkoittaa halogeeniatomia, on edelleen sopivaa, että f) liitetään halogeeniatomi kaavan VIII mukaisiin yhdisteisiin %For the preparation of compounds of general formula I in which R 2 or R 3 represents a halogen atom, it is further suitable that f) a halogen atom is attached to the compounds of formula VIII in%
Ar-0-CHo-CH0H-CHo»*NH-C-C"CH VIIIAr-O-CHo-CHO-CHo »* NH-C-C" CH VIII
1 1 1 R5 jossa R^ ja R& tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja Ar tarkoittaa ryhmää, jonka osakaava on i1 ji V' “ ·& R3 (joissa R^, R2 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä), esimerkiksi ha-logeenivetyhappo/vetyperoksidin seoksella korotetussa lämpötilassa.1 1 1 R 5 in which R 1 and R 4 have the same meaning as in formula I and Ar represents a group of the sub formula I 1 and V '2 · R 3 (in which R 1, R 2 and R 8 have the same meaning as above), for example halogenated hydrochloric acid / hydrogen peroxide mixture at an elevated temperature.
Sellaisten yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R1 ja R2 tarkoittavat CN-ryhmää, voidaan edelleen g) liittää CN-ryhmä yleiskaavan IXa mukaisiin yhdisteisiinTo prepare compounds of general formula I in which R1 and R2 represent a CN group, it is further possible to g) attach a CN group to compounds of general formula IXa
SS
> v' M-0-CHo-CH0H-CHo-NH-C-CsCH IXa * * 1 R5 6 62054 jossa ja tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, ja M on ryhmä, jonka osakaava on C Rx R, R3 (joissa R^, R2 ja Rg tarkoittavat samaa kuin kaavassa I) ja C on amino-ryhmä tai halogeeni. Siinä tapauksessa, että C tarkittaa aminoryhmää, tämä voi tapahtua diatsotoimalla ja keittämällä syanidin, kuten kaliumsyanidin, läsnäollessa, ja siinä tapauksessa, että C tarkoittaa halogeenia, saattamalla reagoimaan Cu(I)CN:n kanssa korkealla kiehuvassa liuottimessa.> v 'M-O-CHo-CHOH-CHo-NH-C-CsCH IXa * * 1 R5 6 62054 wherein and have the same meaning as in formula I, and M is a group of the formula C Rx R, R3 (where R , R 2 and R 8 have the same meaning as in formula I) and C is an amino group or halogen. In the case where C represents an amino group, this can be done by diazotization and boiling in the presence of a cyanide such as potassium cyanide, and in the case where C represents halogen, by reaction with Cu (I) CN in a high boiling solvent.
Menetelmien a) - g) suorittamiseen tarvittava lähtöaine on jo osaksi tunnettu, esimerkiksi se voidaan saada tavanomaisilla menetelmillä. Siten kaavan II mukaiset epoksidit uidaan valmistaa helposti saattamalla reagoimaan vastaavan fenolin tai fenolaatin kanssa, jonka kaava on R1The starting material required for carrying out methods a) to g) is already known in part, for example it can be obtained by conventional methods. Thus, epoxides of formula II are readily prepared by reaction with the corresponding phenol or phenolate of formula R1
(f -OKt X(f -OKt X
R3 jossa R^-R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Kt on vety tai kationi (esimerkiksi alkalimetallikationi). Epoksidia voidaan toisaalta käyttää muiden lähtöaineiden valmistamiseen, esimerkiksi kaavan II mukaiset halogeenihydriinit voidaan valmistaa saattamalla epoksidi reagoimaan vastaavan halogeenivetyhapon kanssa.R 3 wherein R 1 -R 2 are as defined above and Kt is hydrogen or a cation (e.g. an alkali metal cation). The epoxide, on the other hand, can be used to prepare other starting materials, for example, the halohydrins of formula II can be prepared by reacting the epoxide with the corresponding hydrohalic acid.
Kaavan III mukaiset amiinit ovat tunnettuja ja niitä on lukuisia kaupallisia tuotteita. Kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan saada siten, että kaavan II mukainen halogeenihydriini saatetaan reagoimaan suoja-ryhmän.·. Gr,jnuodostavan yhdisteen kanssa (kuten vinyylieetterin tai di-hydropyraanin kanssa) ja sen jälkeen saatu yhdiste, jonka kaava on i 62054The amines of formula III are known and are numerous commercial products. Compounds of formula IV may be obtained by reacting a halohydrin of formula II with a protecting group. Gr, with a forming compound (such as vinyl ether or dihydropyran) followed by a compound of formula i 62054
Ri /~h\Ri / ~ h \
( ) -0CHo-CH-CHo-Hal XI() -OCHo-CH-CHo-Hal XI
,-V - R3 saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen yhdisteen kanssa., -V to R 3 are reacted with a compound of general formula III.
Kaavan V mukaiset tertiääriset amiinit saadaan siten, että yleiskaavan X mukainen yhdiste saatetaan regoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava onTertiary amines of formula V are obtained by reacting a compound of general formula X with a compound of general formula
Sch Ru i rSch Ru i r
Z-CH.-N C-CsCH XIIZ-CH.-N C-CsCH XII
ί Iand I
Rs jossa R^, R5 ja Sch tarkoittavat samaa kuin edellä. Kaavan VII mukaiset oksatsolidinonit (so. yhdisteet, joissa X = CO) voidaan saada esimerkiksi lähteämällä II mukaisista epoksideista siten, että jälkimmäinen saatetaan reagoimaan uretaanin (voidaan valmistaa kloori-muurahaishappoetyyliesteristä ja kaavan II mukaisesta amiinista) kanssa jonka kaava on HC C-C-HN-C-OC2H5 xiii R5 0 jossa ja R& tarkoittavat samaa kuin edellä.R 5 where R 1, R 5 and Sch are as defined above. Oxazolidinones of formula VII (i.e. compounds where X = CO) can be obtained, for example, by starting from epoxides of formula II by reacting the latter with urethane (can be prepared from ethyl chloroformate and an amine of formula II) of formula HC CC-HN-C -OC2H5 xiii R5 0 where and R & have the same meaning as above.
Kaavan Vila, Vllb, VIII, IXa ja IXb mukaisissa yhdisteissä on jo valmis l-fenoksi-2-hydroksi-3-alkinyyliaminopropaanirunko ja ne voidaan valmistaa analogisesti edellä kuvatun menetelmän a) kanssa lähtemällä vastaavasta fenolista ja vastaavan l-fenoksi-2,3-epoksipropaanin (voidaan valmistaa saattamalla reagoimaan epikloorihydriinin kansaa) kautta saattamalla reagoimaan kaavan III mukaisen alkinyyliamiinin kanssa.The compounds of formula VIIa, VIIIb, VIII, IXa and IXb already have a 1-phenoxy-2-hydroxy-3-alkynylaminopropane backbone and can be prepared analogously to method a) described above starting from the corresponding phenol and the corresponding 1-phenoxy-2,3- via epoxypropane (can be prepared by reacting epichlorohydrin with the people) by reacting with an alkynylamine of formula III.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on asymmetrinen hiiliatomi CHOH-ryh-mässä ja ne esiintyvät sen vuoksi rasemaattina sekä optisina antipo-deirtcu Jälkimmäiset voidaan saada paitsi suorittamalla rasemaatin erottaminen tavallisilla apuhapoilla, kuten dibentsoyyli- (tai di-p-toluyy-li)-D-viinihapolla tai D-3-bromikamferi-8-sulfonihapolla, myös käyttä- 8 62054 mällä optisesti aktiivisia lähtöaineita.The compounds of the invention have an asymmetric carbon atom in the CHOH group and therefore exist as a racemate as well as an optical antipyretic. The latter can be obtained not only by separating the racemate with common auxiliary acids such as dibenzoyl (or di-p-toluyl) -D-tartaric acid or With D-3-bromocamphor-8-sulfonic acid, also using optically active starting materials.
Keksinnön mukaiset yleiskaavan I l-fenoksi-2-hydroksi-3-alkinyyliamino-propaanit voidaan muuntaa tavalliseen tapaan fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen. Sopivia happoja ovat esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, metaanisulfonihappo, maleiinihappo, etikka-happo, oksaalihappo, maitohappo, viinihappo tai 8-klooriteofylliini.The 1-phenoxy-2-hydroxy-3-alkynylaminopropanes of the general formula I according to the invention can be converted into their physiologically acceptable acid addition salts in the customary manner. Suitable acids are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, maleic acid, acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid or 8-chlorotheophylline.
Yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä tai niiden fysiologisesti sopivilla happoadditiosuoloilla on osoittautunut marsuilla suoritetuissa eläinkokeissa olevan arvokkaita terapeuttisia, erityisesti β-adreno-lyyttisiä ominaisuuksia. Niitä voidaan sen vuoksi käyttää esimerkiksi sydänverisuonten sairausten hoitoon tai profylaksiaan ja sydämen epäsäännöllisen toiminnan, erityisesti tachycardian, hoitoon ihmisillä. Myös yhdisteiden verepainetta alentavat ominaisuudet ovat terapeuttisesti mielenkiintoisia. Tunnettuihin β-reseptoreita salpaaviin yhdisteisiin, esimerkiksi kauppatuotteeseen l-(l-naftyylioksi)-2-hydroksi- 3-isopropyyliaminopropaaniin (Propranolol) verrattuna yhdisteillä on etuna huomattavasti pienempi toksisuus ja parempi vaikutus.The compounds of the general formula I or their physiologically acceptable acid addition salts have been shown to have valuable therapeutic properties, in particular β-adrenolytic properties, in animal experiments on guinea pigs. They can therefore be used, for example, for the treatment or prophylaxis of cardiovascular diseases and for the treatment of irregular cardiac function, in particular tachycardia, in humans. The antihypertensive properties of the compounds are also of therapeutic interest. Compared to known β-receptor blocking compounds, for example the commercial product 1- (1-naphthyloxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane (Propranolol), the compounds have the advantage of significantly lower toxicity and better effect.
Erityisen arvokkaiksi ovat tällöin osoittautuneet sellaiset yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa ja tarkoittavat kulloinkin metyyliryhmää (substituoidut l-fenoksi-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino- 2-)-2-propanolit.Compounds of the general formula I in which and in each case denote a methyl group (substituted 1-phenoxy-3- (2-methylbutinyl-3-amino-2 -) - 2-propanols) have proved to be particularly valuable.
Ryhmä R^ on erityisen mielellään tyydyttämätön substituentti, kuten alkenyyli (esimerkiksi allyyli), alkinyyli (esimerkiksi etinyyli, propinyyli), alkenyylioksi (esimerkiksi allyylioksi), alkinyylioksi (esimerkiksi propargyylioksi) tai syani, erityissti silloin, kun ne ovat propanoliamiini-sivuketjuun nähden 2-asemassa. Rj voi tässä tapauksessa merkitä parhaiten vetyä, edelleen myös alempaa alkyyliä (esimerkiksi metyyli) - parhaiten propanoliamiini-sivuketjuun nähden 5-asemassa, kun taas R3 tarkoittaa yleensä vetyä. Toinen hyvänä pidetty alaryhmä muodostuu sellaisista yleiskaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa R.^ on hydroksialkyyli, erityisesti hydroksimetyyliryhmä; edelleen amino- tai asyyliamino-, erityisesti asetyyliaminoryhmä, jolloin R2 ja R^ voi ensimmäisessä tapauksessa merkitä vetyä, toisessa tapauksessa vetyä tai myös halogeenia tai alempaa alkyyliä. Tärkeitä yksittäisiä ^yhcjisteitä ovat erityisesti l-(2-syano-fenoksi)-3-(2-metyylibuti-nyyli-3-amino-2)-2-propanoli ja l-(2-etinyylifenoksi)-3-(2-metyylibu- 9 62054 metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanoli, 1-(2-allyylifenoksi )-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanoli, edelleen l-(3,5-dibromi-4-aminofenoksi)-2-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2-)-2-propanoli, 1-(2-hydroksimetyylifenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanoli, 1-(3-kloorifenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanoli ja 1-(4-asetamidofenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-propanoli tai niiden fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat.The group R 1 is particularly preferably an unsaturated substituent, such as alkenyl (e.g. allyl), alkynyl (e.g. ethynyl, propynyl), alkenyloxy (e.g. allyloxy), alkynyloxy (e.g. propargyloxy) or cyano, especially when they are 2- to the propanolamine side chain. position. In this case, R 1 may preferably represent hydrogen, further also lower alkyl (e.g. methyl) - preferably in the 5-position relative to the propanolamine side chain, while R 3 generally represents hydrogen. Another preferred subgroup consists of compounds of general formula I wherein R 1 is hydroxyalkyl, in particular a hydroxymethyl group; further an amino or acylamino group, in particular an acetylamino group, in which case R 2 and R 2 may in the first case denote hydrogen, in the second case hydrogen or also halogen or lower alkyl. Important individual compounds are, in particular, 1- (2-cyanophenoxy) -3- (2-methylbutynyl-3-amino-2) -2-propanol and 1- (2-ethynylphenoxy) -3- (2-methylbutoxy) - 9 62054 methylbutinyl-3-amino-2) -2-propanol, 1- (2-allylphenoxy) -3- (2-methylbutynyl-3-amino-2) -2-propanol, further 1- (3,5- dibromo-4-aminophenoxy) -2- (2-methylbutinyl-3-amino-2 -) - 2-propanol, 1- (2-hydroxymethylphenoxy) -3- (2-methylbutynyl-3-amino-2) -2- propanol, 1- (3-chlorophenoxy) -3- (2-methylbutynyl-3-amino-2) -2-propanol and 1- (4-acetamidophenoxy) -3- (2-methylbutynyl-3-amino-2) - propanol or their physiologically acceptable acid addition salts.
Keksinnön mukaisten aineiden yksittäisannos on 1-300 mg, parhaiten 4-100 mg (oraalisesti) tai 1-20 mg (parenteraalisesti).The unit dose of the substances according to the invention is 1-300 mg, preferably 4-100 mg (orally) or 1-20 mg (parenterally).
Vertailukokeetcomparison Tests
Keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä verrattiin tekniikan tasosta, eli NO-132 835, NO-131 984 ja NO-115 028, tunnettuihin yhdisteisiin. Kokeissa selvitettiin yhdisteiden aludriini-anta-gonistinen vaikutus. Kuten taulukossa esitetyistä koetuloksista selviää ovat keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet moninkertaisesti tehokkaampia kuin tunnetut yhdisteet.The compounds prepared according to the invention were compared with the compounds known from the prior art, i.e. NO-132 835, NO-131 984 and NO-115 028. The experiments investigated the aludrin-antagonist effect of the compounds. As can be seen from the experimental results shown in the table, the compounds according to the invention are many times more potent than the known compounds.
Yhdiste aludriini-antagonistinen vaikutus dikloori- __isoprotermoliin_ A. Keksintö a) Esimerkki 4 170 b) Lista sivulla 13, yhdiste 9 107 c) Lista sivulla 13, yhdiste 17 62 d) Lista sivulla 18, yhdiste 18_78_ B. Vertailuyhdisteet a) NO-132 835Compound aludrin antagonistic activity on dichloroisoprotermol_ A. Invention a) Example 4 170 b) List on page 13, compound 9 107 c) List on page 13, compound 17 62 d) List on page 18, compound 18_78_ B. Reference compounds a) NO-132 835
Esimerkki 1 19Example 1 19
Esimerkki 4 4Example 4 4
Esimerkki 32 19Example 32 19
Esimerkki 28 5 62054 ίοExample 28 5 62054 ίο
Yhdiste aludriini-antagonistinen vaikutus dikloori- _isoprotermoli in_ b) NO-131 984 1(4-asetyyliaminometyylifenoksi)- 3-isopropyyliaminopropanoli (2) 3r7 1-4(asetyyliaminometyylifenoksi}- 3-isopropyyliaminopropanoli (2) 4,6 c) NO-115 028 1-(4-metoksinaftoksi)-3-isopropyyliaminopropanoli (2) 0,2 1-4(hydroksinaftoksi)-3-isopropyyliaminopropanoli (2) 2,5Compound aludrin antagonistic activity dichloroisoprotermol in_ b) NO-131 984 1- (4-acetylaminomethylphenoxy) -3-isopropylaminopropanol (2) 3-7 1-4 (acetylaminomethylphenoxy} -3-isopropylaminopropanol (2) 4.6 c) NO-115 028 1- (4-methoxynaphthoxy) -3-isopropylaminopropanol (2) 0.2 1-4 (hydroxynaphthoxy) -3-isopropylaminopropanol (2) 2.5
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta:The following examples illustrate the invention without limiting it:
Esimerkki 1 l-c<-naf toksi-3- (3-etyylipentinyyli-4-aroinO"3)-2-propanoli · HC1 (menetelmä a) 10 g (0,05 moolia) l-«-naftoksi-2,3-epoksipropaania liuotetaan 80 ml:aan etanolia, lisätään 5,55 g (0,05 moolia) 3-etyylipentiini-4-amiinia-3 ja kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen liuotin tislataan pois, jäännös liuotetaan eetteriin ja tehdään happameksi alkoholipitoisella suolahapolla. Kiteytynyt yhdiste eristetään ja kiteytetään uudelleen asetonitriilin ja etanolin seoksesta. Saanto: 9,5 g, sulamispiste: 195 - 196°C.Example 1 lc <-naphthoxy-3- (3-ethylpentynyl-4-amino) -2-propanol · HCl (method a) 10 g (0.05 mol) of 1 - (- naphthoxy-2,3-epoxypropane) dissolved in 80 ml of ethanol, 5.55 g (0.05 mol) of 3-ethylpentin-4-amine-3 are added and the mixture is refluxed for 2 hours, after cooling, the solvent is distilled off, the residue is dissolved in ether and acidified with alcoholic hydrochloric acid. isolated and recrystallized from a mixture of acetonitrile and ethanol Yield: 9.5 g, melting point: 195-196 ° C.
.· V ' '* i 11 62054. · V '' * i 11 62054
Esimerkki 2 1-m-tolyylioksi-3-(2-metyylibutinyyli-3-ami.no-2)-propanoli · HC1 (menetelmä a) 8,2 g (0,05 moolia) l-m-tolyylioksi-2,3-epoksipropaania liuotetaan 90 ml:aan etanolia ja lisätään 6,25 g (0,075 moolia) 2-metyylibutiini- 3-amiinia-2. Tämän jälkeen kuumennetaan refluksoiden 2 tuntia. Liuotin tislataan pois ja jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista lisäämällä petrolieetteriä. Kiteinen emäs liuotetaan asetonitriiliin, lisätään alkoholipitoista suolahappoa ja aloitetaan kiteyttäminen lisäämällä eetteriä. Kromatograafisesti puhtaita värittömiä kiteitä saadaan 6,5 g.Example 2 1-m-Tolyloxy-3- (2-methylbutynyl-3-amino-2) -propanol · HCl (Method a) 8.2 g (0.05 mol) of 1m-tolyloxy-2,3-epoxypropane is dissolved in 90 ml of ethanol and 6.25 g (0.075 mol) of 2-methylbutin-3-amine-2 are added. It is then heated at reflux for 2 hours. The solvent is distilled off and the residue is recrystallized from ethyl acetate by adding petroleum ether. The crystalline base is dissolved in acetonitrile, alcoholic hydrochloric acid is added and crystallization is started by adding ether. Chromatographically pure colorless crystals give 6.5 g.
Sulamispiste: 139-141°C.Melting point: 139-141 ° C.
Esimerkki 3 l-(2-allyylifenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanoli-oksalaatti (menetelmä a) 9.5 g (0,05 moolia) l-(2-allyylifenoksi)-2,3-epoksipropaania liuotetaan 60 ml:aan metanolia, lisätään 8,3 g (0,1 moolia) 2-metyylibutiini- 3-amiinia-2i Refluksoidaan 3 tuntia. Liuottimen poistislaamisen jälkeen emäksinen jäännös liuotetaan asetoniin ja lisätään liuos, jossa on 6 g oksaalihappoa asetonissa. Kiteinen erottuva oksalaatti kiteytetään vielä kerran asetonista.Example 3 1- (2-Allylphenoxy) -3- (2-methylbutynyl-3-amino-2) -2-propanol oxalate (Method a) 9.5 g (0.05 mol) 1- (2-allylphenoxy) -2 The 3-epoxypropane is dissolved in 60 ml of methanol, 8.3 g (0.1 mol) of 2-methylbutyn-3-amine-2i are added and the mixture is refluxed for 3 hours. After distilling off the solvent, the basic residue is dissolved in acetone and a solution of 6 g of oxalic acid in acetone is added. The crystalline separable oxalate is crystallized once more from acetone.
Saanto: 4,7 g, sulamispiste: 114-146°C.Yield: 4.7 g, melting point: 114-146 ° C.
Esimerkki 4 1-(2-syanofenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanoli · HC1 (menetelmä a) 17.5 g (0,1 moolia) l-(2-syanofenoksi)-2,3-epoksipropaania liuotetaan 130 ml:aan etanolia. Lisätään 16,6 g (0,2 moolia) 2-metyylibutiini-3-amiinia-2 ja kuumennetaan refluksoiden 2 tuntia. Liuotin tislataan pois, ja jäljelle jäänyt jäännös tehdään happameksi suolahapolla ja ravistellaan. Sen jälkeen liukenemattomat ainekset on erotettu imulla, suodos säädetään alkaliseksi natriumhydroksidillä, saostunut emäs liuotetaan kloroformiin ja orgaaninen faasi kuivataan erottamisen jälkeen natriumsulfaatilla. Suodattamisen jälkeen kloroformi tislataan poi^j^a »jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista lisäämällä petrolieetteriä. Emäs liuotetaan asetonitriiliin ja tehdään happameksi 12 62054 alkoholipitoisella suolahapolla. Hydrokloridi kiteytyy värittömänä. Saanto: 13,9 g (ohutlevykromatograafisesti yhtenäinen), sulamispiste: 169-171°C.Example 4 1- (2-Cyanophenoxy) -3- (2-methylbutynyl-3-amino-2) -2-propanol · HCl (Method a) 17.5 g (0.1 mol) 1- (2-cyanophenoxy) -2 The 3-epoxypropane is dissolved in 130 ml of ethanol. 16.6 g (0.2 mol) of 2-methylbutyn-3-amine-2 are added and the mixture is refluxed for 2 hours. The solvent is distilled off, and the remaining residue is acidified with hydrochloric acid and shaken. The insolubles are then removed by suction, the filtrate is made alkaline with sodium hydroxide, the precipitated base is dissolved in chloroform and, after separation, the organic phase is dried over sodium sulfate. After filtration, the chloroform is distilled off and the residue is recrystallized from ethyl acetate by adding petroleum ether. The base is dissolved in acetonitrile and acidified with 12,62054 alcoholic hydrochloric acid. The hydrochloride crystallizes colorless. Yield: 13.9 g (thin layer chromatography uniform), melting point: 169-171 ° C.
Esimerkki 5 1-(2-syanofenoksi)-3-(l-etinyylisykloheksyyliamino)-2-propanoli · HC1 (menetelmä a) 9 g (0,05 moolia) 1-etinyylisykloheksyyliamiinia ja 8,7 g (0,05 moolia) l-(2-syanofenoksi)-2,3-epoksipropaania liuotetaan 100 ml:aan etanolia ja kuumennetaan kaksi tuntia refluksoiden. Liuotin tislataan pois ja jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja ravistellaan laimean suolahapon kanssa. Vesifaasi säädetään natriumhydroksidilla alkaliseksi, saostunut emäs uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja liuotin tislataan pois. Jäljelle jäänyt jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista lisäämällä nitroiinia. Väritön kiteinen emäs liuotetaan alkoholiin, lisätään alkoholipitoista suolahappoa ja hydrokloridi kiteytetään tiputtamalla eetteriä. Suola erotetaan ja kiteytetään vielä kerran etanolista lisäämällä eetteriä.Example 5 1- (2-Cyanophenoxy) -3- (1-ethynylcyclohexylamino) -2-propanol · HCl (Method a) 9 g (0.05 mol) of 1-ethynylcyclohexylamine and 8.7 g (0.05 mol) of 1 - (2-Cyanophenoxy) -2,3-epoxypropane is dissolved in 100 ml of ethanol and heated at reflux for two hours. The solvent is distilled off and the residue is dissolved in ethyl acetate and shaken with dilute hydrochloric acid. The aqueous phase is made alkaline with sodium hydroxide, the precipitated base is extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed, dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent is distilled off. The remaining residue is recrystallized from ethyl acetate by adding nitroin. The colorless crystalline base is dissolved in alcohol, alcoholic hydrochloric acid is added and the hydrochloride is crystallized by dropwise addition of ether. The salt is separated and crystallized once more from ethanol by adding ether.
Saanto 6,U g, sulami^iste: 176-177°C.Yield 6, Ug, m.p .: 176-177 ° C.
Seuraavat yleiskaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan menetelmällä a) analogisesti esimerkkien 1-5 kanssa, so. saattamalla vastaavasti substituoitu kaavan II mukainen l-fenoksi-2,3-epoksipropaani reagoimaan vastaavan kaavan III mukaisen amiinin kanssa etanolissa: ’ n 62054 13 R2 R3 R4 R5 HCl-suolan sp.The following compounds of general formula I are prepared by method a) analogously to Examples 1-5, i. by reacting a correspondingly substituted 1-phenoxy-2,3-epoxypropane of formula II with a corresponding amine of formula III in ethanol: mp 62054 13 R2 R3 R4 R5 HCl salt m.p.
ellei toisin _mainittu_ 2- CN H H C2H5 C2H5 170-171° 3- CH3 H H C2H5 C2H5 143-145° 2-0-CH2-CH=CH2 H H C2H5 C2H5 112-113° 2-CH2-CH=CH2 H H C2H5 C2H5 128-129° 2,3-CH=CH-CH=CH- H CH3 CH3 159-161° 2-0-CH2-CH=CH2 H H CH3 CH3 100-103° 3- CH3 H H -(CH2)5- 159-160° 2- CH2-CH=CH2 H H -(CH2)5- 120-122° 2-Br H H CH3 CH3 138-139° 4- CN H H CH3 CH3 194-196° 4-N02 H H CH3 CH3 183-184° 4-CH2OH H H CH3 CH3 108-110° (emäs) 2-OCH3 H H CH3 CH3 161-163° 4-COOCH3 H H CH3 CH3 127-129° 3,4-(CH2)3- H CH3 CH3 139-140° 4-tert.C4H9 H H CH3 CH3 146-147° 2-isoC3H7 H H CH3 CH3 157-158° 2-C=CH H H CH3 CH3 165-167° 4-NH-CO-NHCH 3 H H CH3 CH3 107-109° (emäs) 4-O-CO-N(C2H5)2 H H CH3 CH3 125-127° 4-NH-CO-NHC2H5 2-CN H CH3 CH3 161-164° (emä s) 4-NH-CO-NHCH3 2-CN H CH3 CH3 155-157° (emä s) 4-NH-CO-NH-i-C3Hη 2-CN H CH3 CH3 127-130° (emäs) 4-CH2-CO-NH2 H H CH3 CH3 107-110° (emäs) 3- (C2H5)- H H CH3 CH3 134-137° (dihydrokloridi) 14 62054 R2 R3 R4 R5 HCl-suolan sp.unless otherwise stated 2- CN CN HH C2H5 C2H5 170-171 ° 3- CH3 HH C2H5 C2H5 143-145 ° 2-O-CH2-CH = CH2 HH C2H5 C2H5 112-113 ° 2-CH2-CH = CH2 HH C2H5 C2H5 128 -129 ° 2,3-CH = CH-CH = CH-H CH3 CH3 159-161 ° 2-O-CH2-CH = CH2 HH CH3 CH3 100-103 ° 3- CH3 HH - (CH2) 5-159- 160 ° 2- CH2-CH = CH2 HH - (CH2) 5- 120-122 ° 2-Br HH CH3 CH3 138-139 ° 4- CN HH CH3 CH3 194-196 ° 4-NO2 HH CH3 CH3 183-184 ° 4-CH2OH HH CH3 CH3 108-110 ° (base) 2-OCH3 HH CH3 CH3 161-163 ° 4-COOCH3 HH CH3 CH3 127-129 ° 3,4- (CH2) 3- H CH3 CH3 139-140 ° 4 -tert.C4H9 HH CH3 CH3 146-147 ° 2-isoC3H7 HH CH3 CH3 157-158 ° 2-C = CH HH CH3 CH3 165-167 ° 4-NH-CO-NHCH 3 HH CH3 CH3 107-109 ° (base ) 4-O-CO-N (C2H5) 2HH CH3 CH3 125-127 ° 4-NH-CO-NHC2H5 2-CN H CH3 CH3 161-164 ° (base s) 4-NH-CO-NHCH3 2-CN H CH3 CH3 155-157 ° (base s) 4-NH-CO-NH-i-C3Hη 2-CN H CH3 CH3 127-130 ° (base) 4-CH2-CO-NH2 HH CH3 CH3 107-110 ° ( base) 3- (C2H5) -HH CH3 CH3 134-137 ° (dihydrochloride) 146204 R2 R3 R4 R5 HCl salt m.p.
ellei toisin _mainittu_ 4-COOH H H CH3 CH3 159-162° 4-NH-COCH3 H H CH3 CH3 137-138° (emäs) 2-CH2-OH H H CH3 CH3 150-152° (oksalaatti) 2“c6H11 H h Ch3 CH3 150-152° 2- Cl 4-C1 H CH3 CH3 170-171° 3- C1 H H CH3 CH3 142-144° 2-CONH2 H H CH3 CH3 230-233° 2- CN 4-C1 H CH3 CH3 176-177° 3- Br 4-NH2 5-Br CH3 CH3 183-185° (dihydrokloridi) 2-C-C-CH3 H h CH3 CH3 164-166° 3,4-0-(CH2)-O- H CH3 CH3 175-176° 4-CO-C2H5 H H CH3 CH3 149-151° 4- OH H H CH3 CH3 136-137,5° (emäs) 2-C6H5 H H CH3 CH3 157-158° 2-Cl H H CH3 CH3 150-151° 4-NH-COC3H7 H H CH3 CH3 129-130° (emäs) 4-NH-COC3H7 6-COCH3 H CH3 CH3 175-177° 2-coCH3 4-NH2 H CH3 CH3 118-119° (emäs) 2-C3H7 h h CH3 CH3 140-141° 2-C2H5 H H CH3 CH3 149-151° 4-NH-CO-C 3H η 6-CN H CH3 CH3 137-138° (emäs) 2-CN 4-NH2 H CH3 CH3 56-59° (emäs) 15 62054unless otherwise stated 4-COOH HH CH3 CH3 159-162 ° 4-NH-COCH3 HH CH3 CH3 137-138 ° (base) 2-CH2-OH HH CH3 CH3 150-152 ° (oxalate) 2 "c6H11 H h Ch3 CH3 150-152 ° 2- Cl4-C1H CH3 CH3 170-171 ° 3- C1HH CH3 CH3 142-144 ° 2-CONH2 HH CH3 CH3 230-233 ° 2- CN 4-C1H CH3 CH3 176-177 ° 3- Br 4 -NH 2 5-Br CH 3 CH 3 183-185 ° (dihydrochloride) 2-CC-CH 3 H h CH 3 CH 3 164-166 ° 3,4-0- (CH 2) -O- H CH 3 CH 3 175-176 ° 4-CO-C2H5 HH CH3 CH3 149-151 ° 4- OH HH CH3 CH3 136-137.5 ° (base) 2-C6H5 HH CH3 CH3 157-158 ° 2-Cl HH CH3 CH3 150-151 ° 4-NH -COC3H7 HH CH3 CH3 129-130 ° (base) 4-NH-COC3H7 6-COCH3 H CH3 CH3 175-177 ° 2-coCH3 4-NH2 H CH3 CH3 118-119 ° (base) 2-C3H7 hh CH3 CH3 140 -141 ° 2-C2H5 HH CH3 CH3 149-151 ° 4-NH-CO-C3H η 6-CN H CH3 CH3 137-138 ° (base) 2-CN 4-NH2 H CH3 CH3 56-59 ° (base) ) 15 62054
Esimerkki 6 l-(2-allyylioksifenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2-)-2-propanoli THC1 (menetelmä b)Example 6 1- (2-Allyloxyphenoxy) -3- (2-methylbutynyl-3-amino-2 -) - 2-propanol in THCl (Method b)
Seokseen, jossa on 6,42 g (0,025 moolia) l-(2-allyylioksifenoksi)-3-bromi-2-propanolia ja katalyyttinen määrä p-tolueenisulfonihappoa, tiputetaan 20-25°C:ssa hitaasti 2,4 g (0,025 moolia) tetrahydropyraania. Sen jälkeen lämmitetään 30 minuuttia 40°C:ssa, liuotetaan 40 ml:aan bentseeniä ja lisätään 5 g (0,06 moolia) 2-metyylibutiini-3-amiinia-2. Seosta kuumennetaan refluksoiden 2 tuntia, sen jälkeen liuotin tislataan pois ja jäännöstä sekä laimeaa suolahappoa kuumennetaan 15 minuuttia 80°C:ssa. Jäähdytetään ja uutetaan eetterillä, \teifaasi säädetään alkaliseksi natriumhydroksidillä. Saostunut emäksinen osa otetaan eetteriin, orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodattamisen jälkeen eetteri tislataan pois. Jäännös liuotetaan pieneen määrään etanolia, lisätään eetteripitoista suolahappoa, ja kiteinen hydro-kloridi kiteytetään vielä kahdesti.To a mixture of 6.42 g (0.025 moles) of 1- (2-allyloxyphenoxy) -3-bromo-2-propanol and a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid is slowly added dropwise at 20-25 ° C 2.4 g (0.025 moles) of ) tetrahydropyran. It is then heated for 30 minutes at 40 [deg.] C., dissolved in 40 ml of benzene and 5 g (0.06 mol) of 2-methylbutyn-3-amine-2 are added. The mixture is heated at reflux for 2 hours, then the solvent is distilled off and the residue and dilute hydrochloric acid are heated at 80 ° C for 15 minutes. Cool and extract with ether, make the alkaline phase alkaline with sodium hydroxide. The precipitated basic portion is taken up in ether, the organic phase is dried over magnesium sulphate and, after filtration, the ether is distilled off. The residue is dissolved in a small amount of ethanol, ethereal hydrochloric acid is added, and the crystalline hydrochloride is crystallized twice more.
Sulamispiste: 99-102°C.Melting point: 99-102 ° C.
Esimerkki 7 l-(4-nitrofenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-propanoli *HC1 (menetelmä c) 2,7 g (noin 0,008 moolia) l-(4-nitrofenoksi)-3-(N-asetyyli-2-metyyli-butinyyli-3-amino-2)-2-propanolia 25 ml:ssa etanolia ja 1 g kalium-hydroksidia kuumennetaan kaksi tuntia refluksoiden. Sen jälkeen, kun liuotin on tislattu pois, jäljelle jää viskoosinen jäännös, jota jauhetaan laimean suolahapon kanssa. Ravistellaan eetterin kanssa ja vesi-faasi säädetään alkalisesti natriumhydroksidilla. Saostunut amiini otetaan kloroformiin. Kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin tislataan pois ja jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista lisäämällä petrolieetteriä.Example 7 1- (4-Nitrophenoxy) -3- (2-methylbutynyl-3-amino-2) -propanol * HCl (Method c) 2.7 g (about 0.008 moles) of 1- (4-nitrophenoxy) -3- (N-Acetyl-2-methyl-butynyl-3-amino-2) -2-propanol in 25 ml of ethanol and 1 g of potassium hydroxide are heated at reflux for two hours. After distilling off the solvent, a viscous residue remains, which is triturated with dilute hydrochloric acid. Shake with ether and adjust the aqueous phase alkaline with sodium hydroxide. The precipitated amine is taken up in chloroform. Dry over sodium sulfate and distill off the solvent, and the residue is recrystallized from ethyl acetate by adding petroleum ether.
Saanto: 1,5 g, sulamispiste: 125-127° (emäs). Seossulamispiste menetelmän a mukaisesti saadun aineen kanssa: 126 - 127°C.Yield: 1.5 g, melting point: 125-127 ° (base). Melting point with the material obtained according to method a: 126-127 ° C.
Esimerkki 8 1-(2-syanofenoksi )-3-(2-metyylibutiini-3-amiini-2)-2-propanoli * HC1 (menfcelmä d) 16 62054 2,8*+ g (0,01 moolia) 3-(2-metyylibutiini-3-yyli-2)-5-(2-syanofenoksi-metyyli)-oi· satsolidiini-2-onia 20 ml:ssa etanolia kuumennetaan kolme tuntia refluksoiden, sen jälkeen, kun siihen on lisätty 3 g kalium-hydroksidia 6 ml:ssa vettä. Liuotin tislataan pois, jäännös jauhetaan veden kanssa ja uutetaan kloroformilla. Kloroformiliuos ravistellaan laimean suolahapon kanssa ja erotettu vesifaasi säädetään natriumhyd-roksidillä alkaliseksi. Saostunut emäs otetaan kloroformiin, orgaaninen faasi pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Suodattamisen jälkeen kloroformi tislataan pois ja jäännös kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista lisäämällä petrolieetteriä.Example 8 1- (2-cyanophenoxy) -3- (2-methylbutyn-3-amine-2) -2-propanol * HCl (m / d) 16 62054 2.8 * + g (0.01 mol) 3- ( 2-Methylbutin-3-yl-2--5- (2-cyanophenoxymethyl) -oyl · azolidolid-2-one in 20 ml of ethanol is heated at reflux for three hours after the addition of 3 g of potassium hydroxide. In 6 ml of water. The solvent is distilled off, the residue is triturated with water and extracted with chloroform. The chloroform solution is shaken with dilute hydrochloric acid and the separated aqueous phase is made alkaline with sodium hydroxide. The precipitated base is taken up in chloroform, the organic phase is washed with water and dried over sodium sulfate. After filtration, the chloroform is distilled off and the residue is recrystallized from ethyl acetate by adding petroleum ether.
Saanto: 1,3 g, sulamispiste: 84-86°C (emäs). Seossulamispiste identtisen aineen kanssa: 83-85°C.Yield: 1.3 g, melting point: 84-86 ° C (base). Melting point with identical substance: 83-85 ° C.
Esimerkki 9 l-(*+-aminofenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanoli · HC1 (menetelmä e)Example 9 1- (* + - Aminophenoxy) -3- (2-methylbutinyl-3-amino-2) -2-propanol · HCl (Method e)
Seosta, jossa on 8,1 g sinkki-II-kloridia 20 ml:ssa väkevää suolahappoa, kuumennetaan 60°C:ssa ja lisätään annoksittain 2,62 g (0,01 moolia) 1-(*+-nitrofenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2>-2-propanolia siten, että lämpötila ei nouse yli 65°C. Lisäämisen jälkeen sekoitetaan vielä 30 minuuttia ja jäähdyttämisen jälkeen säädetään alkaliseksi natrium-hydroksidilla. Saostunut emäksinen osa ravistellaan kloroformin kanssa, kloroformiliuos pestään vedellä ja kuvataan natriumsulfaatilla. Kloroformin poistislaamisen jälkeen jäljelle jää kiinteä jäännös, joka kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista lisäämällä petrolieetteriä. Saanto: 1,*+ g, sulamispiste: 122-123° (emäs).A mixture of 8.1 g of zinc II chloride in 20 ml of concentrated hydrochloric acid is heated at 60 [deg.] C. and 2.62 g (0.01 mol) of 1- (* + - nitrophenoxy) -3- (2-methylbutynyl-3-amino-2--2-propanol so that the temperature does not rise above 65 ° C. After the addition, stir for a further 30 minutes and, after cooling, make alkaline with sodium hydroxide. The precipitated basic portion is shaken with chloroform, the chloroform solution is washed After distilling off the chloroform, a solid residue remains which is recrystallized from ethyl acetate by adding petroleum ether Yield: 1, * + g, melting point: 122-123 ° (base).
Menetelmän e) mukaisesti voidaan saada myös l-(4-hydroksifenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-2-amino-2-)-2-propanoli l-( *+-dietyyliamino-karbo-nyylioksifenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanolista (Hydrokloridin sulamispiste: 126°C) kuumentamalla väkevän suolahapon kanssa. Sulamispiste: 136-137,5° (emäs).According to method e) it is also possible to obtain 1- (4-hydroxyphenoxy) -3- (2-methylbutynyl-2-amino-2-) -2-propanol 1- (* + - diethylaminocarbonyloxyphenoxy) -3- (2 -methylbutynyl-3-amino-2) -2-propanol (melting point of hydrochloride: 126 ° C) by heating with concentrated hydrochloric acid. Melting point: 136-137.5 ° (base).
Esimerkki 10 1-( 2-syano-*+-kloorifenoksi)-3-( 2-metyylibutinyyli-3-amino-2 )-2-propanoli * HC1 (menetelmä f) 3,87 g (0,015 moolia) l-(2-syanofenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3- 17 62054 -amino-2)-2-propanolia lisätään 25 ml:aan väkevää suolahappoa ja lämmitetään 45°C:ssa. Jäähdyttämällä lisätään siten 1,7 g (0,015 moolia) 30-prosenttista vetyperoksidia, että lämpötila ei nouse yli 65°C. Lisäyksen jälkeen lisätään vielä 30 minuuttia, erotetaan puuromainen kidemassa imulla ja pestään vedellä. Hydrokloridi kiteytetään uudelleen etanolista.Example 10 1- (2-Cyano - * + - chlorophenoxy) -3- (2-methylbutynyl-3-amino-2) -2-propanol * HCl (Method f) 3.87 g (0.015 mol) 1- (2 -cyanophenoxy) -3- (2-methylbutynyl-3-17,62054 -amino-2) -2-propanol is added to 25 ml of concentrated hydrochloric acid and heated at 45 ° C. Under cooling, 1.7 g (0.015 mol) of 30% hydrogen peroxide are added so that the temperature does not rise above 65 ° C. After the addition, a further 30 minutes are added, the porridge crystalline mass is separated by suction and washed with water. The hydrochloride is recrystallized from ethanol.
Saanto: 1,95 g, sulamispiste: 176-177°C.Yield: 1.95 g, melting point: 176-177 ° C.
Esimerkki 11 l-(2-syanofenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanoli · HC1 (menetelmä g) 0,697 g (0,002 moolia) 1-(2-bromifenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)-2-propanoli-hydrokloridia ja 0,376 g (0,0042 moolia) Cu(I)CN ja 0,4 g dimetyyliformamidia sekoitetaan ja kuumennetaan 2 tuntia 190°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen jauhetaan veden kanssa ja saatetaan alkaliseksi natriumhydroksidilla. Emäksinen osa otetaan kloroformiin ja pestään vedellä. Kloroformi tislataan pois ja jäännös puhdistetaan piihappogeelikolonnissa. Näin saatu puhdas emäs liuotetaan asetonitrii-liin ja tehdään happameksi alkoholipitoisella suolahapolla. Hydrokloridi kiteytyy värittömänä.Example 11 1- (2-Cyanophenoxy) -3- (2-methylbutynyl-3-amino-2) -2-propanol · HCl (Method g) 0.697 g (0.002 moles) 1- (2-bromophenoxy) -3- ( 2-Methylbutynyl-3-amino-2) -2-propanol hydrochloride and 0.376 g (0.0042 mol) of Cu (I) CN and 0.4 g of dimethylformamide are stirred and heated at 190 [deg.] C. for 2 hours. After cooling, it is triturated with water and made alkaline with sodium hydroxide. The basic portion is taken up in chloroform and washed with water. The chloroform is distilled off and the residue is purified on a silica gel column. The pure base thus obtained is dissolved in acetonitrile and acidified with alcoholic hydrochloric acid. The hydrochloride crystallizes colorless.
Sulamispiste: 168-171°C.Melting point: 168-171 ° C.
Esimerkki 12 1- (4-hydroksikarbonyylifenoksi )-3-(2-metyybutinyyli-3-amino-2)-2-propanoli-· HC1 (menetelmä e) 5 g 1-(4-etoksikarbonyylifenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2)- 2- propanoli-hydrokloridia keitetään 30 ml:ssa väkevää suolahappoa 2 tuntia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen erotetaan imulla hydro-lyysissä syntynyt kiteinen massa ja kiteytetäänteksi kertaa uudelleen etanolista lisäämällä eetteriä.Example 12 1- (4-Hydroxycarbonylphenoxy) -3- (2-methylbutynyl-3-amino-2) -2-propanol · HCl (Method e) 5 g of 1- (4-ethoxycarbonylphenoxy) -3- (2-methylbutynyl) -3-Amino-2) -2-propanol hydrochloride is boiled in 30 ml of concentrated hydrochloric acid for 2 hours at reflux. After cooling, the crystalline mass formed in the hydrolysis is filtered off with suction and recrystallized a second time from ethanol by adding ether.
Saanto: 3,1 g; sulamispiste: 159-162°C.Yield: 3.1 g; melting point: 159-162 ° C.
Esimerkki 13 1-(3,5-dibromi-4-aminofenoksi)-3-(2-metyylibutinyyli-3-amino-2-)-2-propänoli · HC1 (menetelmä f)Example 13 1- (3,5-Dibromo-4-aminophenoxy) -3- (2-methylbutynyl-3-amino-2-) -2-propanol · HCl (Method f)
Claims (2)
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2309887 | 1973-02-28 | ||
DE2309887A DE2309887C2 (en) | 1973-02-28 | 1973-02-28 | 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkynylaminopropane derivatives and their physiologically acceptable acid addition salts, pharmaceutical preparations and manufacturing processes for the compounds |
DE19742403809 DE2403809C2 (en) | 1974-01-26 | 1974-01-26 | 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-alkynylaminopropanes and processes for their manufacture and pharmaceutical preparations |
DE2403809 | 1974-01-26 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI62054B FI62054B (en) | 1982-07-30 |
FI62054C true FI62054C (en) | 1982-11-10 |
Family
ID=25764753
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI544/74A FI62054C (en) | 1973-02-28 | 1974-02-25 | PROCEDURE FOR THE PHARMACOLOGICAL PROPERTIES OF VAERDEFULLA 1-ARYLOXI-2-HYDROXI-3-ALKINYLAMINOPROPANER |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3925446A (en) |
JP (1) | JPS594417B2 (en) |
AT (1) | AT330150B (en) |
BG (7) | BG20335A3 (en) |
CA (1) | CA1062717A (en) |
CH (7) | CH605690A5 (en) |
CS (1) | CS186263B2 (en) |
DD (1) | DD110652A5 (en) |
DK (1) | DK143128C (en) |
ES (7) | ES423466A1 (en) |
FI (1) | FI62054C (en) |
FR (1) | FR2218900B1 (en) |
GB (1) | GB1450287A (en) |
HU (1) | HU168598B (en) |
IE (1) | IE39482B1 (en) |
IL (1) | IL44301A (en) |
MX (2) | MX4592E (en) |
NL (1) | NL169733C (en) |
NO (1) | NO138062C (en) |
PH (1) | PH9722A (en) |
PL (2) | PL93591B1 (en) |
SE (1) | SE411897B (en) |
SU (1) | SU793381A3 (en) |
YU (2) | YU50074A (en) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4038313A (en) * | 1970-01-08 | 1977-07-26 | Ciba-Geigy Corporation | Cycloalkylureido phenoxy propanolamines |
US4078146A (en) * | 1972-07-06 | 1978-03-07 | Aktiebolaget Hassle | Phenoxy propanolamines |
US4035420A (en) * | 1972-07-06 | 1977-07-12 | Aktiebolaget Hassle | Substituted ureido alkylene phenoxy propanolamines |
GB1374366A (en) * | 1972-07-21 | 1974-11-20 | Science Union & Cie | Propanol derivatives and a process for their preparation |
AT334385B (en) * | 1973-12-20 | 1976-01-10 | Chemie Linz Ag | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW PHENOXYPROPYLAMINE DERIVATIVES AND THEIR SALTS |
US4243681A (en) * | 1977-10-11 | 1981-01-06 | Mead Johnson & Company | Alkylthiophenoxypropanolamines and pharmaceutical compositions and uses thereof |
DE2805404A1 (en) * | 1978-02-09 | 1979-08-16 | Merck Patent Gmbh | 1-ARYLOXY-3-NITRATOALKYLAMINO-2-PROPANOLS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
DE3009047A1 (en) * | 1980-03-08 | 1981-09-24 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | NEW L- (ACYLAMINO-ARYLOXY-) 2-HYDROXY-3-ALKINYLAMINOPROPANES AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION |
DE3009036A1 (en) * | 1980-03-08 | 1981-09-24 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | NEW L- (ACYLAMINO-ARYLOXY-) 2-HYDROXY-3-ALKINYLAMINOPROPANES AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION |
US4387103A (en) * | 1980-11-28 | 1983-06-07 | American Hospital Supply Corporation | Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
US4454154A (en) * | 1981-06-23 | 1984-06-12 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
US4559359A (en) * | 1981-06-23 | 1985-12-17 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
DE3248835A1 (en) * | 1981-06-23 | 1983-06-30 | American Hospital Supply Corp | COMPOSITIONS FOR TREATING GLAUCOMA |
US4455317A (en) * | 1981-06-23 | 1984-06-19 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
US4578403A (en) * | 1981-06-23 | 1986-03-25 | American Hospital Supply Corporation | Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents |
DE3133719A1 (en) * | 1981-08-26 | 1983-03-10 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | NEW 1-ARYLOXY-3-ALKINYLAMINO-2-PROPANOLS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
JPH02130007U (en) * | 1989-03-31 | 1990-10-26 | ||
BRPI0507670A (en) * | 2004-02-13 | 2007-07-17 | Warner Lambert Co | androgen receptor modulators |
JP5838114B2 (en) | 2012-04-02 | 2015-12-24 | 株式会社リガク | X-ray topography equipment |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3459782A (en) * | 1963-08-26 | 1969-08-05 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1-substituted phenoxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propanes |
GB1199037A (en) * | 1967-09-27 | 1970-07-15 | Ici Ltd | Alkanolamine Derivatives |
US3541130A (en) * | 1967-02-06 | 1970-11-17 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1-(cyanophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylamine propanes |
-
1974
- 1974-02-11 AT AT104774A patent/AT330150B/en not_active IP Right Cessation
- 1974-02-21 ES ES423466A patent/ES423466A1/en not_active Expired
- 1974-02-22 US US444713A patent/US3925446A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-02-25 FI FI544/74A patent/FI62054C/en active
- 1974-02-25 CS CS7400001369A patent/CS186263B2/en unknown
- 1974-02-26 BG BG26941A patent/BG20335A3/xx unknown
- 1974-02-26 BG BG26942A patent/BG20565A3/xx unknown
- 1974-02-26 BG BG26939A patent/BG21208A3/xx unknown
- 1974-02-26 BG BG26943A patent/BG20566A3/xx unknown
- 1974-02-26 BG BG26938A patent/BG20334A3/xx unknown
- 1974-02-26 HU HUBO1487A patent/HU168598B/hu unknown
- 1974-02-26 DD DD176809A patent/DD110652A5/en unknown
- 1974-02-26 BG BG26940A patent/BG21394A3/xx unknown
- 1974-02-26 BG BG25901A patent/BG20564A3/xx unknown
- 1974-02-27 NO NO740670A patent/NO138062C/en unknown
- 1974-02-27 SE SE7402622A patent/SE411897B/en not_active IP Right Cessation
- 1974-02-27 PL PL1974183356A patent/PL93591B1/pl unknown
- 1974-02-27 DK DK105174A patent/DK143128C/en not_active IP Right Cessation
- 1974-02-27 YU YU00500/74A patent/YU50074A/en unknown
- 1974-02-27 CH CH1485977A patent/CH605690A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-27 JP JP49023221A patent/JPS594417B2/en not_active Expired
- 1974-02-27 PL PL1974169115A patent/PL91560B1/pl unknown
- 1974-02-27 CH CH1485677A patent/CH605689A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-27 PH PH15555*UA patent/PH9722A/en unknown
- 1974-02-27 MX MX745493U patent/MX4592E/en unknown
- 1974-02-27 CH CH1485477A patent/CH605637A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-27 CH CH1485577A patent/CH605638A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-27 MX MX745489U patent/MX4588E/en unknown
- 1974-02-27 CA CA193,683A patent/CA1062717A/en not_active Expired
- 1974-02-27 CH CH278074A patent/CH605636A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-27 IL IL44301A patent/IL44301A/en unknown
- 1974-02-27 GB GB894974A patent/GB1450287A/en not_active Expired
- 1974-02-27 CH CH1486077A patent/CH605691A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-02-28 FR FR7406835A patent/FR2218900B1/fr not_active Expired
- 1974-02-28 IE IE428/74A patent/IE39482B1/en unknown
- 1974-02-28 NL NLAANVRAGE7402704,A patent/NL169733C/en not_active IP Right Cessation
- 1974-08-27 CH CH1485877A patent/CH605639A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-01-29 SU SU752100046A patent/SU793381A3/en active
- 1975-04-04 ES ES436313A patent/ES436313A1/en not_active Expired
- 1975-04-04 ES ES436315A patent/ES436315A1/en not_active Expired
- 1975-04-04 ES ES436311A patent/ES436311A1/en not_active Expired
- 1975-04-04 ES ES436312A patent/ES436312A1/en not_active Expired
- 1975-04-04 ES ES436314A patent/ES436314A1/en not_active Expired
- 1975-04-04 ES ES436316A patent/ES436316A1/en not_active Expired
-
1980
- 1980-04-22 YU YU01095/80A patent/YU109580A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI62054C (en) | PROCEDURE FOR THE PHARMACOLOGICAL PROPERTIES OF VAERDEFULLA 1-ARYLOXI-2-HYDROXI-3-ALKINYLAMINOPROPANER | |
FI70406C (en) | FRUIT PROCESSING OF PHARMACEUTICAL ACTIVE CARBARZOLYL- (4) -OXIPROPANOLAMINE DERIVATIVES | |
KR101464799B1 (en) | Phenylacetic acid compound | |
EA002778B1 (en) | SELECTIVE beta3 ADRENERGIC AGONISTS | |
WO1993022298A1 (en) | Oxazolidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof | |
HU181697B (en) | Process for producing new 3-amino-1,2-propane-diol derivatives | |
CS197304B2 (en) | Method of producing novel 1-aryloxy- 2-hydroxy-3-alkylenamino propanes | |
JP2601008B2 (en) | Naphthyl oxazolidone derivatives, their preparation and their synthetic intermediates | |
US3974156A (en) | 2-(Substituted anilino) methylmorpholine compounds | |
PT92782A (en) | METHOD FOR PREPARING PIPERIDINES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
JP2001525399A (en) | Selective β3 adrenergic agonist | |
US4123550A (en) | Bicyclo[3.1.0]hexylethylaminocarbonyl-substituted heteroaryl cardiovascular agents | |
US4363808A (en) | N-(3-Phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines | |
EP0054304B1 (en) | Alkylenedioxybenzene derivatives, acid addition salts thereof and a method for their preparation | |
JPH0460597B2 (en) | ||
US4147869A (en) | 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and process for preparing the same | |
JPH0825997B2 (en) | 3-Aminopropyloxyphenyl derivative, process for producing the same, and pharmaceutical composition containing them | |
JPS63185948A (en) | Substitured aminopropionamide and manufacture | |
EP0333938B1 (en) | 2-hydroxy-3-aryloxy-propylamine derivatives having cardiovascular activity | |
CA1146575A (en) | Process for the manufacture of novel derivatives of 2- aminoethanol | |
JPH0377191B2 (en) | ||
US4434174A (en) | Treating cardiovascular diseases with N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines | |
HU196179B (en) | Process for production of 2,6-dialkyl-4-/substituated phenyl/-1,4-dihydro-piridine-3,5-dicarbonic acid esthers | |
JPH10218861A (en) | New phenethanol derivative or its salt | |
JPH05345765A (en) | Dibenzazepine derivative |