CZ2003269A3 - 2,2-Disubstituované 1,3-dioxolany - Google Patents
2,2-Disubstituované 1,3-dioxolany Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003269A3 CZ2003269A3 CZ2003269A CZ2003269A CZ2003269A3 CZ 2003269 A3 CZ2003269 A3 CZ 2003269A3 CZ 2003269 A CZ2003269 A CZ 2003269A CZ 2003269 A CZ2003269 A CZ 2003269A CZ 2003269 A3 CZ2003269 A3 CZ 2003269A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dioxolanes
- phenylpiperazin
- diol
- propane
- formula
- Prior art date
Links
- -1 2,2-Disubstituted 1,3-dioxolanes Chemical class 0.000 title claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- PTVWPYVOOKLBCG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenyl-1-piperazinyl)propane-1,2-diol Chemical compound C1CN(CC(O)CO)CCN1C1=CC=CC=C1 PTVWPYVOOKLBCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 claims description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims 1
- PTVWPYVOOKLBCG-ZDUSSCGKSA-N levodropropizine Chemical compound C1CN(C[C@H](O)CO)CCN1C1=CC=CC=C1 PTVWPYVOOKLBCG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 abstract description 3
- 229960002265 levodropropizine Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004146 Propane-1,2-diol Substances 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABVXMNRHZNWBJC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propane-1,1-diol Chemical compound C1CN(CCC(O)O)CCN1C1=CC=CC=C1 ABVXMNRHZNWBJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 2
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOHGAOWOIJMTPZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolan-4-ylmethanol Chemical class OCC1COCO1 BOHGAOWOIJMTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPPXUFCTZBZGHF-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.4]nonan-3-ylmethyl methanesulfonate Chemical compound O1C(COS(=O)(=O)C)COC11CCCC1 HPPXUFCTZBZGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJTGZOBLSBCVHD-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-3-ylmethyl methanesulfonate Chemical compound O1C(COS(=O)(=O)C)COC11CCCCC1 NJTGZOBLSBCVHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CCl SSZWWUDQMAHNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001615 alkaline earth metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 235000012255 calcium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- GKZKFYQHCPQNNG-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(O)O GKZKFYQHCPQNNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Holo Graphy (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Secondary Cells (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
• · · · «a
2,2-li substituované 1,3-dioxolany
Oblast techniky
Vynález se týká 2,2-dísubstituovaných 1,3-dioxolanů, které je možno použít jako látky, tlumící kašel. Vynález se rovněž týká dělení optických isomerů těchto látek a jejich použití pro výrobu levodropropizinu.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří (+)-2,2-dísubstituované
1,3-dioxolany obecného vzorce 1
kde
Ra a Rb, stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl, fenyl nebo tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, 4- až 7-členný uhlíkový kruh, popřípadě substituovaný.
Výhodné dioxolany obecného vzorce 1 jsou ty látky, v nichž Ra a Rb znamenají alkylové skupiny, obsahující méně než 6 atomů uhlíku. S výhodou jsou skupiny ve významu Ra a Rb stejné a velmi výhodné je provedení, v němž Ra a Rb znamenají methylové nebo ethylové skupiny nebo tvoří • · « · • · · ·
spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, kruh, obsahující 5 až 5 atomů uhlíku.
Součást podstaty vynálezu tvoří rovněž enanciomerně čisté monobazické soli 2,2-substituovaných 1,3-dioxolanů obecného vzorce 1 s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Zvláště výhodnými farmaceuticky přijatelnými kyselinami pro tento účel jsou kyselina octová, propionová, jantarová, fumarová, maleinová, L-jablečná, D- a L-vinná, D- a L-mandlová a L- a D-kafrosulfonová.
Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky:
(±) -1,2 -cyklopentyliden-3 - (4 -f enylpiperazin- 1-yl) -propan-1,2-diol, (±) -1,2 -cyklohexyliden-3 - (4-f enylpiperazin-1-yl) -propan-1,2-diol, ( + ) -1,2-(2-propyliden)-3 -(4 -fenylpiperazin-1-yl)-propan-1,2-diol, (±)-1,2-(3-pentyliden)-3 -(4-fenylpiperazin-1-yl)-propan-1,2-diol,
S(-)-1,2-cyklohexyliden-3 -(4-fenylpiperazin-1-yl)-propan-1,2-diol-L-tartrát,
S(-) -1,2-cyklopentyliden-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propan-1,2-diol-L-tartrát,
Sloučeniny obecného vzorce 1 je možno připravit tak, že se uvede do reakce fenylpiperazin s ( + )-1,2-glyceryldioxolanem obecného vzorce 2
(2)
X • · • · • · · · ·· ·«« · ··· ·
kde X se volí ze skupiny Cl, Br, I a vhodný zbytek esteru kyseliny sulfonové R-SO3-, kde R znamená Cl-C3alkyl (s výhodou methyl), trifluormethyl, fenyl, p-tolyl nebo p-methoxyfenyl.
Dioxolany obecného vzorce 2 jsou známé látky a/nebo je možno je připravit při použití známých postupů.
Estery sulfonové kyseliny obecného vzorce 2, v nichž X = R-SO3- je možno připravit běžnými postupy při použití anhydridu nebo chloridu alkylsulfonové a/nebo arylsulfonové kyseliny obecného vzorce 3
R-SO3H (3) k esterifikaci ( + )-2,2-substituovaného 1,3-dioxolan-4-methanolu obecného vzorce 4
kde Ra a Rb mají svrchu uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce 4 jsou známé látky. Racemáty obecného vzorce 4 se užívají jako substráty pro fermentativní dělení podle US 5190867 z 2. března 1993. Příprava dl-isopropylidenglycerolu (Merck 12.5232, Beil 19,65) z glycerolu je popsána v publikaci Org. Synth. Coli. sv. III.
4-halogenmethyldioxolany obecného vzorce 2, v němž X znamená atom chloru, bromu nebo jodu je možno připravit tak, že se vychází z odpovídajících esterů kyseliny sulfonové obecného vzorce 2, kde X = RSO3- kde R má svrchu uvedený význam, reakcí s vhodným halogenidem alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin v inertním rozpouštědle, které se volí ze skupiny aceton, methylethylketon, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylsulfoxid, acetonítril, alkohol o 1 až 4 atomech uhlíku a ze směsí těchto látek. Výhodný způsob výroby uvedených látek spočívá v dioxolanaci odpovídajících 3-halogen-1,2-propandiolů podle EP 930311 z 21. července 1999. Zvláště výhodný je 3-chlorpropan-1,2-diol. Výhodným acetalačním činidlem je formaldehyd, acetaldehyd, benzaldehyd, aceton, diethylketon, benzofenon, cyklohexanon, jakož i acetaly a/nebo enolethery těchto látek, například 2,2-dimethoxypropan, 2,2-dimethoxyethan nebo 2-methoxypropen.
Dioxolany obecného vzorce 2, v němž X znamená atom chloru nebo bromu je také možno připravit acetalací chirálních epichlorhydrinů nebo epibrom hydrinů nebo odpovídajících chirálních 3-halogenpropandiolů působením cykloalkanonu způsobem, popsaným pro přípravu ( + )2-chlormethyl-1,4-dioxaspiro[4,5]-děkanu v dokumentu FR 1522153 nebo obecněji v publikaci Blicke FF a další, J.A.C.S., 74, 1735, 1972, a tamtéž, 76, 1226, 1954.
Fenylpiperazin je možno alkylovat působením 1,2-glyceryldioxolanu obecného vzorce 2 při použití běžných reakčních podmínek pro přeměnu sekundárního aminu na terciární amin, přičemž se na každý mol alkylačního • · • · · · ······ ···· · ···· ·· ·· · · ·« · · činidla obecného vzorce 2 užije alespoň 1 mol nebo mírný molární přebytek fenylpiperazinu v přítomnosti alespoň 1 mol opačného iontu. Sloučeniny s obsahem opačného iontu se volí ze skupiny jemně práškových anorganických baží, například uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako sodíku, draslíku, hořčíku nebo vápníku nebo z oxidů vápníku nebo hořčíku, nebo je možno použít terciární aminy, jako triethylamin, dimethylanilin nebo diethylanilin, aromatické aminy, jako pyridin, pikolin nebo kollidin a popřípadě také fenylpiperazin, který je pak možno recyklovat a použít pro následující reakci.
Alkylační reakci je možno uskutečnit při vyšší teplotě, popřípadě v přítomnosti inertních rozpouštědel, například toluenu a/nebo xylenu, s výhodou při teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem, čímž je možno zkrátit dobu reakce.
Po ukončení alkylační reakce se jakýkoliv nerozpustný podíl odstraní filtrací nebo odstředěním, pak se organická fáze opakovaně promyje vodou k odstranění nečistot a vedlejších produktů a rozpouštědlo se oddestiluje, čímž se ve vysokém výtěžku získá zbytek, který je tvořen v podstatě čistým 1,3-díoxolanem obecného vzorce 1 podle vynálezu. Tento produkt se izoluje přímou krystalizací nebo po vytvoření soli s požadovanou farmaceuticky přijatelnou kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich soli překvapivě snadno krystalizují z běžných rozpouštědel. Z tohoto důvodu způsob podle vynálezu snižuje na nejmenší možnou míru riziko znečištění, zejména přítomností « 9 • » • · · · ······ ···· · «· · · ·· · · glycidolů a/nebo epihalogenhydrinů jako potenciálních nečistot.
Soli sloučenin obecného vzorce 1 je možno získat běžnými způsoby, například tvorbou soli při použití ekvimolárního množství požadované kyseliny ve vhodném rozpouštědle s následnou krystalizací vytvořené soli.
Bylo prokázáno, že pří tvorbě solí sloučenin obecného vzorce 1 s chirálními kyselinami, zvláště s kyselinou L-vinnou dochází k účinnému dělení optických isomerů, takže je možno ve vysokém výtěžku izolovat S-enanciomery sloučenin obecného vzorce 1.
Uvedené (S) (-)-enanciomery a jejich soli jsou účinnými látkami, tlumícími kašel a mimoto je možno je použití jako meziprodukty pro výrobu (-)-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-1,2-propandiolu, to znamená levodropropizinu, postupuje se tak, že se při vyšší teplotě ve vodném roztoku hydrolyzuje (-)-1,3-dioxolan obecného vzorce 1, přičemž postup je katalyzován molárním přebytkem zředěného vodného roztoku anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, nebo karboxylové kyseliny, například kyseliny octové, malonové nebo citrónové.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezeni rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 • · • · · ·
Roztok 11,98 g (+)-2,3-0-(3-pentyliden)-glyceroltosylátu v 70 ml n-butanolu se za energického míchání smísí se 4,5 g jemně práškového uhličitanu sodného a pak se přidá 6 ml fenylpiperazinu. Směs se za stálého míchání vaří pod zpětným chladičem a při této teplotě se nechá reagovat 20 hodin. Pak se butanol odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí ve vodě a roztok se opakovaně extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší s zfiltrují a pak se rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a výsledný odparek se nechá krystalizovat z vodného methanoíu, čímž se získá 8,95 g (+)-1,2-(3-pentylíden)-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propan-1,2-diolu, který se označuje také jako 4-fenylpiperazin, 1-(2,2-diethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl).
Příklad 2
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 1 při použití (+)-2,3-0-(2-propyliden)-D-glyceroltosylátu, čímž se získá (+)-1,2-(2-propyliden)-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propan-1,2-diol, který je také označován jako 4-fenylpiperazin, 1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl).
Příklad 3
Roztok 3,28 g (+)-1,4-dioxaspiro-[4.5]dekan-2-methylchloridu v 16 ml toluenu se v atmosféře inertního plynu smísí s 5,45 ml fenylpiperazinu. Směs se vaří pod zpětným chladičem až do ukončení reakce, přibližně 8 hodin. Pak se reakční směs zchladí přibližně na 50 °C, přidá se 10 ml vody a směs se energicky míchá ještě • · * · • · · · • · # · »··· ·· ·· alespoň 10 minut. Pak se fáze oddělí a organická fáze se opakovaně promyje vodou. Pak se rozpouštědlo odpaří, čímž se získá hustá olej ovitá kapalina, která se rozpustí v 15 ml horkého isopropanolu. Výsledný roztok se pomalu zchladí, čímž se vyloučí (±)-1,2-cyklohexyliden-3-(4-fenylpiperazin-1-yl)propan-1,2-diol jako krystalická pevná látka s teplotou tání 58 až 61 °C.
TH NMR δ 7,26 (t, 2H, J=7,4 Hz), δ 6,95 (d, 2H, J=8,9 Hz), δ 6,85 (t, IH, J=7,28 Hz), δ 4,3 (m, IH, J=6,l Hz), δ 4,1 (dd, IH, Ji=8,0 Hz, J2=6,l Hz), δ 3,65 (dd, IH, Ji=8,0, J2 = 7,l Hz), δ 3,2 (t, 4H, J=5,05 Hz), δ 2,9, 2,55 (rn, 6H) , δ 1,7, 1,3 (m, 10H) .
Příklad 4
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladech 1 a 3, k reakci se použije 1,3-dioxolan ze skupiny (+)-1,4-dioxaspiro[4.4]nonan-2-methanolmesylát, ( + )-1,4-dioxaspiro[4.4]nonan-2-methylchlorid, (+)-1,4-dioxaspiro[4.5]dekan-2-methanoltrifluormethansulfonát, (±)- 1,4-dioxaspiro[4.5]děkan-2-methanolmesylát, (+)-1,3-dioxolan-4-chlormethyl-2,2-dimethyl, (+)-1,3-dioxolan-4-brommethyl-2 ,2-dimethyl, při použití fenylpiperazinu je možno připravit následující sloučeniny:
(+)-1,2-cyklopentyliden-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propan-1,2-diol, ( + )-1,2-cyklohexyliden-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propan-1,2-diol, (±)-1,2- (2-propyliden)-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propan-1,2-diol.
•» ···· ·· • · · ·
Příklad 5 g kyseliny L-vinné se přidají za míchání k roztoku 6,32 g ( + )-1,2-cyklohexyliden-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propan-1,2-diolu v 70 ml absolutního ethanolu. Směs se míchá až do úplného rozpuštění a pak se zchladí na 5 až 8 °C. Tímto způsobem se získá 4,05 g krystalické pevné látky, která se nechá překrystalovat z absolutního ethanolu, čímž se získá 3,82 g (+)-1,2-cyklohexyliden-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propan-1,2-diolu-L-tartrátu s teplotou tání 131 až 132 °C, [a] D = -9,6° (c = l %, MeOH) .
NMR δ 7,5 (dd, 2H, Ji=8,7, J2=7,3), δ 7,2 (m, 3H) , δ 4,8 (m, 1H) , δ 4,4 (s, 2H) , δ 4,35 (dd, 1H, 6^=8,9 Hz J2=6,7), δ 3,86 (dd, 1H, Jí = 8,9 Hz, J2=5,8 Hz), δ 3,6-3,4 (m, 10H), δ 1,8-1,48 (m, 10H).
Příklad 6
Roztok 2,4 g S (-)-1,2-cyklohexyliden-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propan-1,2-diolu-L-tartrátu ve vodě se alkalizuje na pH 8 přidáním 2N NaOH a pak se důkladně extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, promyjí se 10% roztokem dihydrogenfosforečnanu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří do sucha, odparek se nechá krystalizovat z isopropanolu, čímž se získá 1,5 g S(-) -1,2-cyklohexyliden-3-(4-fenylpiperazin-1-yl)-propan-1,2-diolu s teplotou tání 63 až 64 °C. [cc] d = -7,8° (1%
MeOH).
XH NMR δ 7,26 (t, 2H, J=7,4 Hz), δ 6,95 (d, 2H, J=8,9
Hz), δ 6,85 (t, 1H, J-7,28 Hz), δ 4,3 (m, 1H, J=6,l Hz), δ 4,1 (dd, 1H, Jx=8,0 Hz, J2=6,l Hz), δ 3,65 (dd, 1H, • · • · · ···· ·· ·· ·· ·· ··
Ji = 8,0, Ji=7,l Hz), δ 3,2 (t, 4H, J=5,05 Hz), δ 2,9, 2,55 (m, 6H) , δ 1,7, 1,3 (m, 10H) .
Příklad 7
V případě, že se vytvoří soli 1,3-dioxolanů, připravených způsobem podle příkladů 1 až 4 s kyselinou L-vinnou a uskuteční se frakční překrystalování výsledných solí, získají se následující sloučeniny:
S ( -) -1,2-cyklopentyliden-3- (.4-fenylpiperazin-1 -yl) -propan-1,2-dioltartrát,
S (-)-1,2- (2-propyliden)-3- (4-fenylpiperazin-l-yl)-propan -1,2-dioltartrát,
S(- ) -1,2-(3-pentyliden)-3 -(4-fenylpiperazín-1-yl)-propan -1,2-dioltartrát, tyto soli je pak možno neutralizovat způsobem podle příkladu 6, čímž se získají odpovídající volné látky.
Příklad 8
Suspenze 2,8 g S (-)-1,2-cyklopentylíden-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propan-1,2-diolu v 70 ml vodné kyseliny octové s koncentrací 10 g/100 ml se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem, načež se do směsi vhání vodní pára k oddestílování cyklopentanonu, který se oddělí. Vodná fáze se neutralizuje na pH 7 přidáním 10% roztoku hydroxidu sodného, pak se zchladí na 5 až 10 °C, čímž se získá
2,05 g (-)-3 -(4-fenylpiperazin-1-yl)-propandiolu s teplotou tání 102 až 103 °C, [a]D = -23,5° (2,8 %,
CH2C12) .
9 • 9
9 9 ······ ···· · ···· ·· ·· ·· ·· · ·
Příklad 9
Je také možno postupovat tak, že se 0,35 molárniho ekvivalentu některého z 1,3-dioxolanových derivátů, popsaných v příkladech 1 až 4, to znamená
S (-) -1,2-(2-propylíden)-3 -(4-fenylpiperazin-1-yl)-propan-1,2-diol, S (-)-1,2-cyklopentyliden-3-(4 -fenylpiperazin-1-yl)-propan-1,2-diol, 3(-)-1,2-cyklohexyliden-3-(4 -fenylpiperazin-1-yl)-propan-1,2-diol, přidá po částech k 36 ml roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 36 % ve 45 ml vody za stálého míchání. Suspenze se zahřeje na 80 °C, čímž se vytvoří čirý roztok, který se na této teplotě udržuje dalších 30 minut a pak se zchladí na 20 až 25 °C. Vodná fáze se opakovaně extrahuje dichlormethanem (3 x 15 ml) a pak se přidá 0,5 litru n-butanolu. Dvoufázová směs se vaří pod zpětným chladičem k oddestilování azeotropní směsi vody a n-butanolu, získá se přibližně 300 ml destilátu, načež se směs zchladí k vyvolání krystalizace, čímž se získá 85 g (-)-3-(4-fenylpiperazin-1-yl)-propandiolhydrochloridu.
Roztok tohoto hydrochloridu ve 125 ml vody se odbarví přidáním 2,2 g aktivního uhlí a zahřátím na 15 minut na 50 °C, filtrací a následnou neutralizací přidáním vodného roztoku hydroxidu amonného s koncentrací 30 % hmotnostních. Po krátkém zahřátí na 50 °C se zahájí krystalizace přidáním krystalků (-)-3 -(4-fenylpiperazin-1-yl)-propandiolu. Suspenze se nechá samovolně zchladnout a pak se udržuje 2 hodiny na teplotě +2 až 4 °C, načež se zfiltruje, čímž se získá 70 až 72 g (-)-3-(4-fenylpiperazin-1-yl)-propandiolu.
Zastupuj e:
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 2,2-disubstituované 1,3-dioxolany obecného vzorce 1 kdeRa a Rb, stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl, fenyl nebo tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, 4- až 7-členný uhlíkový kruh, popřípadě substituovaný.
- 2. 2,2-disubstituované 1,3-dioxolany podle nároku 1, obecného vzorce 1, v němž významy symbolů Ra a Rb jsou totožné.
- 3. 2,2-disubstituované 1,3-dioxolany podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce 1, v němž významy symbolů Ra a Rb jsou methyl nebo ethyl,
- 4. 2,2-disubstituované 1,3-dioxolany podle nároku 1, obecného vzorce 1 ze skupiny:(±)-1,2-cyklopentyliden-3-(4-fenylpíperazin-1-yl) -propan-1,2-diol, (±)-1,2-cyklohexyliden-3-(4-fenylpíperazin-l-yl)-propan-1,2-diol, (±)-1,2-(2-propyliden)-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propan13 • * • · · · · <.-1,2-diol, ( + ) -1,2- (3-pentyliden) -3- (4-fenylpiperazin-1 - yl) -propan-1,2-diol,S (- ) -1,2-cyklohexyliden-3-(4-fenylpiperazin-1-yl)-propan -1,2-diol-L-tartrát,S (-) -1,2 -cyklopentyliden-3 - (4-fenylpiperazin-1-yl) -propan-1,2-diol-L-tartrát.
- 5. Způsob výroby 2,2-disubstituovaných 1,3-dioxolanů podle nároku 1, obecného vzorce 1, vyznačuj ící se t í m, že se nechá reagovat f enylpiperazin s (±) -1,2-glyceryldioxolanem obecného vzorce 2 kde X se volí ze skupiny Cl, Br, I a vhodného esteru kyseliny sulfonové R-SO3-, kde R znamená Cl-C3alkyl (s výhodou methyl), trifluormethyl, fenyl, p-tolyl nebo p-methoxyfenyl.
- 6. Způsob podle nároku 5,vyznačuj ící se tím, že se reakce provádí v přítomnosti baze a při použití toluenu nebo xylenu jako rozpouštědel.
- 7. Způsob dělení optických isomerů sloučenin obecného vzorce 1 podle nároků 1 až 4, vyznačuj ící se t í m, že se vytvoří sůl s kyselinou L-vinnou.» « · · · · ·»Λ 1 • » · · · ···· · * ··
- 8. Použití 1,3-dioxolanů obecného vzorce 1 podle některého z nároků 1 až 4 jako meziproduktů pro výrobu odpovídajících S-enanciomerů.
- 9. Způsob výroby (-)-3 - (4-fenyl-1-piperazinyl)-1,2 -propendiolu, vyznačující se tím, že se soli 1,3-dioxolanů obecného vzorce 1 s kyselinou vinnou děli k izolaci S(-)-enanciomerů, které se pak hydrolyzuji při vyšší teplotě, hydrolýza je katalyzována molárním přebytkem zředěného vodného roztoku anorganické kyseliny.
- 10. Způsob podle nároku 9,vyznačující se tím, že se jako anorganická kyselina použije kyselina chlorovodíková, octová, malonová nebo citrónová.
- 11. Použití 1,3-dioxolanů obecného vzorce 1 podle nároků 1 až 4 jako meziproduktů pro výrobu (-)-3-(4-fenyl-1-piperazínyl)-1,2-propandiolu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI001735A IT1318651B1 (it) | 2000-07-28 | 2000-07-28 | Sintesi di (+-)1,3-diossolani e loro risoluzione ottica. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003269A3 true CZ2003269A3 (cs) | 2003-06-18 |
| CZ301039B6 CZ301039B6 (cs) | 2009-10-21 |
Family
ID=11445592
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20030269A CZ301039B6 (cs) | 2000-07-28 | 2001-07-18 | 2,2-disubstituované 1,3-dioxolany |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6916926B2 (cs) |
| EP (1) | EP1307440B1 (cs) |
| JP (1) | JP5015403B2 (cs) |
| KR (1) | KR100788532B1 (cs) |
| CN (1) | CN1216053C (cs) |
| AT (1) | ATE290533T1 (cs) |
| AU (1) | AU2001281992A1 (cs) |
| BR (1) | BR0112802A (cs) |
| CZ (1) | CZ301039B6 (cs) |
| DE (1) | DE60109299T2 (cs) |
| EE (1) | EE05159B1 (cs) |
| ES (1) | ES2237589T3 (cs) |
| HK (1) | HK1058798A1 (cs) |
| HU (1) | HU229801B1 (cs) |
| IL (2) | IL153502A0 (cs) |
| IT (1) | IT1318651B1 (cs) |
| MX (1) | MXPA02012922A (cs) |
| PL (1) | PL206308B1 (cs) |
| PT (1) | PT1307440E (cs) |
| RS (1) | RS50862B (cs) |
| RU (1) | RU2269522C2 (cs) |
| SI (1) | SI21041B (cs) |
| SK (1) | SK286795B6 (cs) |
| UA (1) | UA73790C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002010150A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1318650B1 (it) * | 2000-07-28 | 2003-08-27 | Dompe Spa | 1,3-diossolani ad attivita' antitosse. |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4049660A (en) * | 1971-06-18 | 1977-09-20 | Delalande S.A. | N-substituted derivatives of 4 (N-piperazinylmethyl) spiro dibenzocycloheptadi- (or tri-) ene-5, 2-dioxolane (1,3) their method of preparation and their application in therapeutics |
| IT1210639B (it) * | 1981-02-25 | 1989-09-14 | Menarini Sas | Prodotto: 3(4-fenil1piperazinio-1-il)-1,2-propandiolo 3(teofillin-7-il)-1propansolfonato,utilizzabile in terapia,e relativo procedimento di fabbricazione |
| IT1203721B (it) * | 1983-12-29 | 1989-02-23 | Dompe Farmaceutici Spa | Composti otticamente attivi ad attivita' antitosse e sedativa centrale,procedimento per la preparazione e composizioni che li contengono |
| SE449516B (sv) * | 1984-10-16 | 1987-05-04 | Skf Nova Ab | Klemring med reglerbar halomkrets |
| IT1254452B (it) * | 1992-02-14 | 1995-09-25 | Dompe Farmaceutici Spa | N-ossidi ed n,n'-diossidi di 3-(piperazin-1-il)-propan-1,2-dioli |
| IL111730A (en) * | 1993-11-29 | 1998-12-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| IT1318650B1 (it) * | 2000-07-28 | 2003-08-27 | Dompe Spa | 1,3-diossolani ad attivita' antitosse. |
-
2000
- 2000-07-28 IT IT2000MI001735A patent/IT1318651B1/it active
-
2001
- 2001-07-18 PT PT01960513T patent/PT1307440E/pt unknown
- 2001-07-18 CN CN018134572A patent/CN1216053C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 EE EEP200300035A patent/EE05159B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 RU RU2003105692/04A patent/RU2269522C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 EP EP01960513A patent/EP1307440B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-18 RS YUP-31/03A patent/RS50862B/sr unknown
- 2001-07-18 KR KR1020037000943A patent/KR100788532B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 UA UA2003021768A patent/UA73790C2/uk unknown
- 2001-07-18 BR BR0112802-7A patent/BR0112802A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-18 SI SI200120037A patent/SI21041B/sl not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 US US10/312,290 patent/US6916926B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 HU HU0301473A patent/HU229801B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 AT AT01960513T patent/ATE290533T1/de active
- 2001-07-18 IL IL15350201A patent/IL153502A0/xx active IP Right Grant
- 2001-07-18 PL PL361173A patent/PL206308B1/pl unknown
- 2001-07-18 SK SK90-2003A patent/SK286795B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 MX MXPA02012922A patent/MXPA02012922A/es active IP Right Grant
- 2001-07-18 CZ CZ20030269A patent/CZ301039B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 DE DE60109299T patent/DE60109299T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-18 ES ES01960513T patent/ES2237589T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-18 JP JP2002515881A patent/JP5015403B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 WO PCT/EP2001/008305 patent/WO2002010150A1/en active IP Right Grant
- 2001-07-18 AU AU2001281992A patent/AU2001281992A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-12-17 IL IL153502A patent/IL153502A/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-05 HK HK04101654A patent/HK1058798A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO316990B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av en blanding av 1,4-benzodioksanderivater og et 1,4-benzodioksanderivat | |
| CZ2003269A3 (cs) | 2,2-Disubstituované 1,3-dioxolany | |
| US6835734B2 (en) | 1,3-dioxolanes with antitussive activity | |
| EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| JP2007501837A (ja) | 医薬活性化合物の製造方法 | |
| KR100780538B1 (ko) | 키랄 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물의 제조방법 | |
| JPH054949A (ja) | 光学活性シクロブチルアミン類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20160718 |