HU229801B1 - 2,2-disubstituted 1,3-dioxolanes as antitussive agents - Google Patents

2,2-disubstituted 1,3-dioxolanes as antitussive agents Download PDF

Info

Publication number
HU229801B1
HU229801B1 HU0301473A HUP0301473A HU229801B1 HU 229801 B1 HU229801 B1 HU 229801B1 HU 0301473 A HU0301473 A HU 0301473A HU P0301473 A HUP0301473 A HU P0301473A HU 229801 B1 HU229801 B1 HU 229801B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
propane
phenyl
acid
compounds
Prior art date
Application number
HU0301473A
Other languages
English (en)
Inventor
Marcello Allegretti
Maria Candida Cesta
Roberto Curti
Luca Nicolini
Original Assignee
Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg filed Critical Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg
Publication of HUP0301473A2 publication Critical patent/HUP0301473A2/hu
Publication of HU229801B1 publication Critical patent/HU229801B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Holo Graphy (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Secondary Cells (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
  • Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

GÉS ELLENI HATÁSÉ 2»2-IHSZURSZTÍTUÁl,T IJMHOXOTAN-SZÁRMAZÉKOK
A találmány a í±)~o-(4-feúl.-i~piperaz.iníl}~L2-propándtol gyűrűs aeetáljaira, ezek optikai rezolvűlására szolgáló eljárásra és ezek (-)-3~t4-fend-l-pipmazinll)-L2~propándiol (levődropropizíne) és sói előállításánál közti terű: ékekként való telhasznáhiaám vonatkozik.
Közelebbről a találmány az (l) általános képletö tA}»2,2“SzubszÚtnált~L3~diozolátt-származékokra - az (1) általános képletben
Ra és Rb azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkdesoportot vagy rendcsoportot jelentenek; vagy
Ra és Rb adott esetben szubsztituált 4-7-tagú karhooikktsos gyűrűt képeznek azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak vonatkozik.
Előnyösek az olyan (1) általános képiem vegyületek, amelyeknél Ra és Rb 6 szénatomnál kevesebb szénatomot tartalmazó alkdesoportot jelentenek. Előnyösen Ra és llb jelentése azonos; még előnyösebben Ra és Rb metil- vagy et.de soportot jelentenek vagy együtt 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot képeznek azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak
Λ találmány továbbá az (1) általános képletö (±)-2,2-azubszdtnáh-l,3-dioxOlán~sz.ár~ mazékok gyógyászntilag elfogadható királis savakkal, például L-almasawal, D- és L-borkősavval, D- és L-mandulasavval, valamim L- és D-kámforszttlfonsavval képzett, enantlomerszerűen úszta monobáziaos sóira, vonatkozik,
A WO 93/16056 számú, a jelen találmány bejelentőjével azonos bejelentő által benyújtott nemzetközi szabadalmi publikációban a szomszédos hidroadesoportokon adott esetben helyettesített 3-(4~ard-piperazm-l-d)-propim-l,2-diol-N-oxidokat5 ilyen vegyieteket tartalmazó gyógyászati készítményeket és az ilyen vegyületek köhögésesíllapitó szerként való alkalmazását ismertetik.
2á9öő-./J4/ő4 W
A 4 312 953 számú amerikai egyesült állanmkbeli szabadalmi leírásban a 3-í.4-fenll-lpiperlziu.io~i-il)~l,2-propándiol-3~(teoülHn~?~iR-1~propimszultbnátot és ennek a humán gyógyászatban köhögésestllaphő szerként való alkalmazását ismertetik.
A kővetkezőkben felsorolt vegyületek előnyös találmány szerinti vegyületek;
(χ}-1C-eiklopentilidénC-td-fenil-pipemzin-1 -íljpropán-1,2-dto I;
(i}-1;2-eÍkiohexiHdén-3-(4~fenilpiperazm~ t -illpropán-1 ,2-diói;
Ct)-1,2-(2-propilidén)-3~(4-íemhplperaz.in-1 -iljpropán-1,2~diol; t±}~(~)~ 1.2~(3-pentilidén)-3~(4-lenil~píperazi«- I -iljpropán-1,2 -diók
S-(-}~ 1,2-eiklohexi lidén-a^-fenil-plperazin-1 -íljpröpán-1 G-diol-L-tartarát;
S-(-)-l,2-eiklopentilidén~3-(4-feuil-piperazin-l-tl)propán-l,2-dioÍ~L-tartarát.
A találmány szerinti (!) általános képletü vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (2) általános képletü (±.)-l,2-glieeri.ldioxolán-származékot - a képletben X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy egy alkalmas sznlfonsav-észleresoport, azaz R-SO3- általános képlet ü csoport, és az utóbbi képletben R jelentése 1-3 szénaíotnos alkii- (előnyösen metil-), triílnormedl-, fenik p-tolii- vagy p-metoxifenílesoport, továbbá Ra és láb jelentése a korábban megadott - fen.ilpiperazinna.1 reagáltaümk.
A (2) általános képletü dioxolán-származékok ismert vegyületek és/vagy ismert módszerekkel elöál 1 Írhatók.
Az X helyén R-SCR- általános képlett! csoportot hordozó (2) általános képletü szulíhnsav-észterek szokásos módon állíthatók elő úgy, hogy valamely (4) általános képletü (;;;)~2.2~szubsztit'milt-l,3-dioxolán-4-metanol-származékot - a képletben Ra és Rb jelentése a korábban megadott - valamely (3) általános képletü alkii- és/vagy arüszulíonsav savanbidridlével vagy kloridjával észterezünk,
A (4) általános képletü vegyületek ismert, vegyületek. A (4) általános képiem racemátokat íermentativ rezolválásnál szubsztrátként hasznosítják az 5 190 36? számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon. A l>,h.-ízopropilidénglieer.in (Merek 12,5232; Reál 19.65) glicerinből kiinduló előállítását ismertetik az Org, Synth. Coli. (Ili. kötet) szakirodalmi helyen.
Az. X helyén klór-, bróm- vagy jódatomot hordozó (2) általános képletü 4-halogén-metildioxoláu-származékok ugyanakkor előállíthatok megfelelő, X helyén RSOy- általános képiéin csoportot (ebben a képletben R jelentése a korábban megadott) hordozó szolíhnsav-észter-származékokböi egy alkalmas alkálifém- vagy Ríidaikáiifétn-halogeniddei, például nátrium-, kálium- vagy kaleiumhalogeniddel egy közömbös oldószerben, éspedig acélon, metiletilketon, íetrahidrofnrán, dioxán. dimetilszul.iöxid, acetonhrik 1-4 szénatomos alkoholok. illetve ezek elegye! közül megválasztott oldószerben végrehajtott reagáltatás útján. Az említett vegyületek előállítására egy előnyös módszer abban áll, hogy a 930 311 száma európai szabadalmi leírásban Ismerteteti módon egy megfelelő 3-balogén-1,2-propándiol díoxolanttal kerül reagáltatásra, Különösen előnyös a 3-k.lörpmpáudiol használnia. Előnyös aeetabzáiöszerekre példaképpen megemlíthetjük a formaldehidet aeeta.1deh.idet benzaldehidet aeetont, dietilketont, benzofenont eiklobexanont, valamint ezek aeetáljait vagy enoléterjeit, így például 2,2-dimetoxipropá«í< 2,2-dímetoxíet.ánt és 2-metoxípropént.
Alternatív módon az X helyén klór- vagy brómatomot hordozó (2) általános képletü dioxolán-származékok előállíthatok úgy is, hogy egy epiklórhidrint vagy epíbrómhidrint aeetallzálunk egy cikloaikanonnal az 1 522 153 szánté francia szabadalmi leírásban (9.)-2-klórmehl-l,4-dioxaspiro{4,5]-deká« előállítására ismertetett módszerekkel vagy még általánosabban Blicke, F.F. és munkatársai által a F A, C. S,, 74, 1735 (1972) és rtví/em, 76, 1226 (1954) szakirodalmi helyen ismertetett, módszerek valamelyikével.
Valamely (2) általános képletü 1,2-gIicerildioxolán-származékot fenilpiperazínnal egy szekunder amin tercier amlnná átalakításához szokásosan alkalmazott reakciókörülmények között alkllezzük, 1 mól (2) általános képletü alkliezőszerre vonatkoztatva legalább egy mól í'enilpíperazínt vagy az utóbbit enyhe moláris fölöslegben használva, legalább egy mól bázis jelenléteken, A (2) általános képletü alkliezőszerre vonatkoztatva legalább egy mól mennyiségben alkalmazott bázis lehet például futómra aprítod szervetlen bázis, Így például alkálifém- vagy íöidalkáiifémkarbonát vagy -bikarbónát (így például nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kaieiumkarbonát vagy -'bikarbónát), vagy kalcium- vagy magnéziumoxid, vagy egy tercier amim például tríetilamin, dimetilauibn, dieíílanilin, továbbá aromás aminek, például ptridin, pikolín vagy kollldín, és kívánt esetben maga a fenilpíperazin, amelyet azután keringtethetjük egy kővetkező előállítási ciklushoz.
Az alkilezésl reakciót forrón hajtják végre, adott esetben egy közömbös oldószer, így például toiuol és/vagy xilol jelenlétében, melyek - ha az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten dolgozunk. - előnyösen csökkentik a reakcióidőket.
Az alkilezésl reakció befejeződése után a reakemelegyhen esetleg, jelenlévő oldhatatlan részt kiszütjük vagy eemri fugái ássál eltávolítjuk, majd a szerves fázist ismételten vízzel mossuk az esetleges szennyezések és melléktermékek eltávolítása céljából, ezt követően az oldószert iedesztilláljuk, Ekkor magas hozamokkal olyan maradékot kapunk, amely lényegében tiszta (1) általános képiem találmány szerinti 1 ,.3-dloxolán-származ.éks amely elkülönbhe4tő közvetlen kristályosítással vagy sóképzés után az előállítani kívánt gyógyászatilag elfogadható sónak megfelelő savval.
Az (1.) általános képletü vegyül etek és sóik meglepően könnyen kristályosíthatok szokásos oldószerekből; ezért a találmány szerinti eljárás minimalizálja a glieidolok és/vagy epihalohidrinek nyomnyí mennyiségének mint esetleges szennyezőknek jelenlétéből adódó szennyeződés! veszélyt
Az (!) általános képletü vegyöletek monobázisos sói szokásos módon állíthatók elő, például úgy, hogy a felhasználni kívánt savat ekvímoláris mennyiségekben véve a sóképzésí reakciót egy alkalmas oldószerben hajtjuk végre, majd a képződött sót kristályosítjuk.
Azt találtuk, hogy az (1) általános képletü vegyöletek királís savakkal, közelebbről
l..~borkösavval való elszappanosítása hatékony optikai rezolválási módszer az (1) általános képletü vegyöletek S-enanítomerjeinek magas hozamokkal váló elkülönítésére.
Az említett {S}(~)-enanííomerek és sóik köhögés elleni hatásúak vagy felhasználhatók (-)-3-(4-fend-í-pipera/mil)~l,2~propándiol (levodropropízine) és sói előállításánál köztiíermékekkénl úgy, hogy valamely 1 J-díoxokm-származék vizes oldatát magas hőmérsékleten, katalizátorként egy híg ásványi sav, például sósav vagy egy karbonsav, például ecetsavat, malonsavat vagy citromsav moláris fölöslegben vett vizes oldatát használva hidrolízisnek vetjük alá.
A találmányt közelebbről a következő, nem korlátozó jellegű példákkal kívánjuk megvilágítani.
Ljyéida
11,98 g (.*-.) 2,3-O-(3-pentihdén)-g!icerin~tozílái 70 ml n-batanollal készült oldatához intenzív keverés közben hozzáadunk 4,5 g finoman eloszlatott náíriumkarhonátot, majd 6 ml fenilpiperazint, Az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafoiyató hütő alkalmazásával 20 órán át reagáltatjuk, majd a butanoit csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd a kapott vizes oldatot eüiacetáttal többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk és szűrjük, majd az oldószert, vákuum alatt elpárologtatjuk. A kapott maradékot vizes metanolból kristályosítjuk, amikor 8,95 g mennyiségben (±)~l,2~(3-pen·· tilídén)-3-(4~.fenílpipemzin-l-il)-propán-l,2-díoIt, vagy más néven d-íeniipiperazin-1-(2,2-dietil-l ,3-dioxo!án-4-ii-metil)-t kapunk.
2. példa
Az 1. példában ismertetett módon eljárva, de (±)~2,3-O~(2-propn.idén)giieeriti-töziláloí használva (±)~l,2-(2-propiiídén)~3-{4-feniipiperazm-I-iÍ)-propíhr~h2~dioÍt, azaz. más néven
4-íenÍlpiperazin~l~{A2-dimedl~h3-dioxoián“4iimeíil}~t kapunk.
.$·
328 g (±}~l,4~djoxaspiro-[4.S]dekón-2~metilklorid 16 ml toluolíal készük oldatához közömbös gáz atmoszférájában hozzáadunk 5,45 ml fenilpiperazint., majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hütő alkalmazásával a reakció teljessé válásáig forraljuk (ehhez körülbelül 8 órám van szükség). A reakeióelegyet ezután 50 í;C körüli hőmérsékletre lehűtjük, majd 10 ml vizet adunk hozzá és ezután legalább 10 percen át intenzív keverést végzünk, Ezt követően a fázisokat szétválasztjuk, majd a szenes fázist ismételten vízzel mossuk. Az oldószer elpárol ogtatása után sűrű olajat kapunk, amelyet feloldunk 15 ml forró izopropanolham Az igy kapott oldatot lassan lehűtjük, amikor 5841 °C olvadáspontú, kristályos szilárd anyagként (1-.)-12Ctklohex.didén-3-(4-femipíperazin-l -d)propán-l 2~diol válik ki.
fel-NMR. Ö /26 (ü 2H, >?,4Kz); ó 625 (4,2H, J-8,$Hz); δ 6,85 ít, HL J-7,28Hz); § 42 (m, 1H, i-MKz): δ 4,1 (dd, 1H, Jr<0Bz, JjAUHz); Ö 345 (dd, 1H, 5r-8,ü, 3y2,iHz); δ 42 d. 411, j 5.06 Hz); δ 2,9-4145 (m, ÓH); ó 1,7-:-1,3 <m, 10H),
4, példa
Az 1. és 3. példákban ismertetett módon eljárva, de 1,3-dioxolán-származékkém az alábbi vegynletek valamelyikét használva;
t ±}~ 1,4-dioxaspiro(4,4 jnonán-2-mefanoHmez.ilát;
(*)- ,1,4-dioxaspíro [4.4 jnonán-2~metilklör,kk m. )2.4~dioxasptro[4.5 jdekán2-meianol-trit1uomtclánsztdíonát; {.-f.bl,4-dioxasph'O[4,5]dekám2-metanol-mezllát; (v)-i,3~dtoxolán-4-kiörmetil~2!2~dímeük t-H-l 3-4m\uian~4-brönunettl~22~dunetíh tűrni pl pemzimtal végzett reagákatás útján az. alábbi vegyületekeí kapjuk:
(± )~i ,2~eikloptmtihdén~3-(4-fenil~piperazin-1 -tlj-propán-12-diok
(.-í-.)” 12 ~eikiöhexilidén“3-{4~femi-piperazin~ 1 -iljpropátnl ,2-díoi;
(±)-12-( 2-propikdén)-3 -{4-fenil-piperazin~l ~íi)-propán-12-diol,
5, jékte
Keverés közben 6,33 g (H-1,2-eiklöhexiildén-3-f4~féttilpipemzttt-l~ibpropán-12-diol ?Ö ml vízmentes etanoUal készült oldatához hozzáadunk 3 g L-borkösavat, majd az így kapott keveréket addig keverjük, míg az oldódás tökéletes nem lesz. Az Így kapott oldatot ezótán
5-8 hőmérsékletre lehűtjük, amikor 4,05 g mennyiségben kristályos szilárd anyag válik ki. Ezt azután vízmentes elánéiból átkrlstáiyoskjnk, amikor 3,0 g mennyiségben a 131-132 A;
- 6» olvadáspontú S-(-)-l>2-ciklohexiHdén-3-(4-fenilprpe?azin-l-il)píopán-H2»áiol»L”Wfat^tot kapjuk, Fajlagos forgatóképessége [ajp-: -9,6* (e-:l%, MeOH).
hbXMR. δ 7,5 idd. 211, J5 8,7, H 7,3); 6 72 tnt, 31 i K Ő 4,8 (m, Hl); ó 4,4 (s5 211); § 4,35 idd, IFI, .1« 8211/, ,H 6,7IV),6 3,8ó (dd, 111, ,h 8,9Hz, .X 5,8Rz}; δ 3,6-.3,4 (m, 1ÖH);
1,8-1,48 {m, 10H),
6. példa
2,4 g S-(-)-l,2-e.Íklohexiudén-3~(4-feni1plperazmH-il)propán-l,2-dlol~L-fartarát vizes oldatát 8 pH-értékre meglúgosíljuk 2 mol/l koncentrációjú vizes oátnumhidroxíd-oldat adagolása útján, majd etdaeetáttal alapos exfrahálásf végzünk. Az. egyesilett szerves fázisokat 10 %-os vizes nátrinmhldrogénfbazfát-oldatíal mossuk, vízmentes nátrimnszuiíát fölöd száritjak és szárazm pároljuk, A kapott maradékot izopropanolból kristályosíijttk, amikor 1,5 g. mennyiségben a 63-64 C olvadásponté S~f-)-l,3~eiklohexilídén~3-i4-fenílpípera'zin-i-il)propán-12-dioit kapjuk. Fajlagos forgatóképessége [a]D ~ -?,8 ° (c-l %, MeOH).
Ul-XMR 6 726 (t, 2H, ,l-7,4Hz); S 6,95 (d, 2íl, 7-8,9Hz); δ 6,85 (t. Hl, .1-7,281 Íz); δ
4,3 (m, 1H, 7-6,1Hz); 6 4,1 (dd, Hl, Jp-8,0Bz, J2-6,Hlz); 6 3,65 idd, Hl, Jp-8,0, MJHz.}; Ó 3,2 (t, 4H, 7~S,ÖSRz); δ 2,9v2,55 (m, ÓH); 6 1,7-=-1,3 (m, 10H).
Az 1-4. példákban Ismertetett módszerekkel előállítod 1,3-dioxolán-származékot L-horkosavval sókepző reakcióba visszük, majd a kapod sókat frakciónak átkrístályositásnak vetjük aki, amikor a következő vegyületek valamelyikét kapjuk:
S-{-)-l,2-eikinpenlilídén-3-(4-feniipiperazin-1~il)-propán-Í,2~dlolL-tartarát;
8-(->ΐ2-(2-ρΓορΐϋάέη)-3-{4-Γοηϋρΐρο^ζ1η-1-ϋ)~ρΓορέη-1,2-<ϋο1”^ηΓίηχ^1;
S-(-)-l,2-t3~pemilidén)-3-(4-feallpiperazm-1~Íl)-propan~12~dío1-L-tartarát, özeket a vegyületeket a ó. példában ismertetett módon semlegesítve a megfelelő szabad bázisokat kapjuk.
2,8 g S~(-)-l2-ei.klopemilídén-3~(4-feniiplpemzlmÍ-ll)-propán~l;2~d.íol 70 ml 10 vegves%~os vizes eeetsav-oldattél készült szuszpenziójái visszafolyató hütő alkalmazásával kél órán át forraljuk, majd a kivált eiklopentanon ledeszti Hálása céljából vízgőzt bnborékolfatnnk át. a reakeiöelegyen. Ezután a vizes fázist semlegesítjük 72 pB-órtékre 10 %-os vizes nátritajd 5-10 f'C hőmérsékletre ítélést végzünk, Ekkor 1,97 g
-7mennyiségben 102-103 '’C olvadáapontú (~)~3»{4~íédilplperazin”l-ll)-propándlol válik ki. Fajlagos forgaíóképessége [a]p ~ -23,5° (c~2,S %, diklőrmetán).
9. példa
..^^MAVAWAAMAW
Keverés közben 36 ml 36 %~os sösavoldal 45 ml vízzel készült hígításához hozzáadunk 0,35 tnóiekvivalens mennyiségben a 6. és 7, példákban ismerteted 1 J-dioxoián-származékok, éspedig S-{~)-1,2»(2-propilídén)-3-(4-femlpípenazín-1 -i1}p.repáo~l ,2-díoh S-Í-) 1,2-eíklopentíiidé.o)-3-(4 -íemlptperazm-1 -il)propán- 1.2-diol és S-(~)-1,2-eiklohexihdén-3-(4~ -fenilpiptainón-l-dlpropáu-ÍA-diol közül valamelyiket, majd az így kapott szuszpenziót 80 X hőmérsékletté melegítjük. Az ekkor kapott tiszta oldatot ezután ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk 30 percen át, majd lehűtjük 20-25 X~ra. A vizes fázist 15-15 ml díklőrmelánnal háromszor extraháljok, majd 0,5 1 n~butanolt adunk hozzá. Az igy kapott kétfázisú elegyed vísszatbiyatö hűtő alkalmazásával forraljuk víz és .u-butanol alkotta azeottóp elegy iedesztillálása céljából. Miután mintegy 30(1 ml desxtíllátumot nyertünk, hűtést végzünk, amikor 85 g mennyiségben (-)-3-t 4-í'enílpiperaz.ín-1 -ü)~propándiol-hidrokloríd kristályosodik ki.
E hidroklorid 125 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 2,2 g aktív szemet, majd az Így kapott keveréket 5(1 X hőmérsékleten tartjuk 15 percen át színtelemtés céljából. Ezután az aktív szenei kiszűrjük, majd a szürleiet semlegesítjük 30 tömegH-os vizes ammóniumbidroxid-oldat adagolása utján. A szőriétől ezután rövid időre 50 X hőmérsékletre felmelegííiük, majd kristályosítjuk úgy, hogy C''A~3-(4-femÍpiperazlml-ll>propándíol kristályokat adagolunk. A sznszpenziót végül spontán lehűlni hagyjuk, majd két órán át -t-2 X és -r 4 X' közötti hőmérsékleten állni hagyjuk. Szűrés után 70-72 g mennyiségheti (-)-3-(4-fenilpíperazi.n-l~ii)~1,2-propánáiolt kapunk.

Claims (12)

  1. Szabadalmi Igénypontok
    1.(1) általános képied! vegy ületek - az (1) általános képletben Ra és R.b azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy i-ó szénatomot tartalmazó alkilesoportot vagy fenilesopöttöi jelentének; vagy Ra éa Rb 4-7-tagű karhoeikiusos gyónd képeznék azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak - és gyógyászati lag elfogadható királis savakkal képzett, enanííomorszeroen tiszta monobáztsos sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol Raés Rb jelentése azonos.
  3. 3. Az 1, vagy 2, igénypont szerinti vegyületek, ahol Ra és Rb jelentése etilcsoport.
    vagy
    -84. Az l. igénypoM szerinti vegyületek közüli a következek:
    (±)« 1 ,2-dkiopentilidén-3-(
  4. 4-4éníl-piperazm-I -ii)-propán~ 1,2-diol:
    (*) 1,2-cíklohexindén-3-(4-fenji-piperazín-1 -ii )-propán-1,2-áioi; t ·.?.·)- 1.2~t2-propiiídén)~3 -{4-íenil -pl perazín-1 -i 1 )-propán-1,2-dlol;
    Ud 1,2-t3-pentilidén)-3-(4-fe.ni l-píperazin-1 ~il)-propán- 1,2-diók S-t-)-l,2-eiklohexilidén-3-(4-fenil-piperazin~í-ii)-propán-1,2-dioi-L~tartarát;
    S-H-1 ,2-ciklopentüídén-3 -í 4~íeníl-piperazín~1 ~í ll-propán- 1,,2-d.ioÍ~L~tartatát.
  5. 5. Eljárás az (1) általános képietü vegyületek előállítására, azsaZye/Zemezve, hogy valamely (2) általános képietü (±)-b2-gÍieeril-dÍoxoÍán-szánm3z.ékot - a képletben X jelentése klór-, bröm- vagy jódatom vagy egy alkalmas szulfonsav-észtercsoport, azaz R-SOj- általános képietü csoport, és az utóbbi képletben R jelentése 1-3 szénatomos alkii- (előnyösen me~ ül-), trííluormeül-, fenti-, p-tolil- vagy p-tnetoxlfení lesöpört - fenllpiperazinnal reagáltatunk,
  6. 6. Áz 5. igénypont szerinti eljárás, uzm/ /<7/<?«tzve, hogy a reagáltatási bázis jelenlétében, oldószerként tofuoít vagy xílolt használva hajtjuk \égte<
  7. 7. Eljárás az .1-4, igénypontok bármelyike szerinti vegyületek optikai rezol .válására, mává úri/emerve, hogy L-horkősavval sóképzést végzünk,
  8. 8. Az 1-4, igénypontok bármelyike szerinti vegyületek. alkalmazása köztitermékként a megfelelő (S)-enanüomerek szintéziséhez,
  9. 9. Eljárás (-)~3-í4-fenll-l-píperaztml)~i,2-propánd.iol előállítására, azzal jellemezve, hogy az (1) általános képietü vegyületek (..-tartarátsóh optikai rezol válásnak vetjük alá az (S)enantiomerek elválasztására, majd ezeket egy ásványi sav híg vizes oldatát moláris fölöslegben véve mint katalizátort forró hidrolízisnek vetjük alá.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, almi az. ásványi sav sósav, eeeísav, tnalonsav vagy eitromsav.
  11. 11. Az 1-4, igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása köztlíermékekként (-)-3-(4~feml-l~píperazínÍr)-h2-propándiol előállítására,
  12. 12. Az (1) általános képietü vegyületek (S)-enantíometjeínek vagy ezek sóinak alkalmazása köhögés elleni hatású gyógyászati készítmények előállítására.
    Aktaszámunk: 98168-13417a-JG
HU0301473A 2000-07-28 2001-07-18 2,2-disubstituted 1,3-dioxolanes as antitussive agents HU229801B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2000MI001735A IT1318651B1 (it) 2000-07-28 2000-07-28 Sintesi di (+-)1,3-diossolani e loro risoluzione ottica.
PCT/EP2001/008305 WO2002010150A1 (en) 2000-07-28 2001-07-18 2,2-disubstituted 1,3-dioxolanes as antitussive agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0301473A2 HUP0301473A2 (hu) 2003-08-28
HU229801B1 true HU229801B1 (en) 2014-07-28

Family

ID=11445592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0301473A HU229801B1 (en) 2000-07-28 2001-07-18 2,2-disubstituted 1,3-dioxolanes as antitussive agents

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6916926B2 (hu)
EP (1) EP1307440B1 (hu)
JP (1) JP5015403B2 (hu)
KR (1) KR100788532B1 (hu)
CN (1) CN1216053C (hu)
AT (1) ATE290533T1 (hu)
AU (1) AU2001281992A1 (hu)
BR (1) BR0112802A (hu)
CZ (1) CZ301039B6 (hu)
DE (1) DE60109299T2 (hu)
EE (1) EE05159B1 (hu)
ES (1) ES2237589T3 (hu)
HK (1) HK1058798A1 (hu)
HU (1) HU229801B1 (hu)
IL (2) IL153502A0 (hu)
IT (1) IT1318651B1 (hu)
MX (1) MXPA02012922A (hu)
PL (1) PL206308B1 (hu)
PT (1) PT1307440E (hu)
RS (1) RS50862B (hu)
RU (1) RU2269522C2 (hu)
SI (1) SI21041B (hu)
SK (1) SK286795B6 (hu)
UA (1) UA73790C2 (hu)
WO (1) WO2002010150A1 (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1318650B1 (it) * 2000-07-28 2003-08-27 Dompe Spa 1,3-diossolani ad attivita' antitosse.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4049660A (en) * 1971-06-18 1977-09-20 Delalande S.A. N-substituted derivatives of 4 (N-piperazinylmethyl) spiro dibenzocycloheptadi- (or tri-) ene-5, 2-dioxolane (1,3) their method of preparation and their application in therapeutics
IT1210639B (it) * 1981-02-25 1989-09-14 Menarini Sas Prodotto: 3(4-fenil1piperazinio-1-il)-1,2-propandiolo 3(teofillin-7-il)-1propansolfonato,utilizzabile in terapia,e relativo procedimento di fabbricazione
IT1203721B (it) * 1983-12-29 1989-02-23 Dompe Farmaceutici Spa Composti otticamente attivi ad attivita' antitosse e sedativa centrale,procedimento per la preparazione e composizioni che li contengono
SE449516B (sv) * 1984-10-16 1987-05-04 Skf Nova Ab Klemring med reglerbar halomkrets
IT1254452B (it) 1992-02-14 1995-09-25 Dompe Farmaceutici Spa N-ossidi ed n,n'-diossidi di 3-(piperazin-1-il)-propan-1,2-dioli
IL111730A (en) * 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
IT1318650B1 (it) * 2000-07-28 2003-08-27 Dompe Spa 1,3-diossolani ad attivita' antitosse.

Also Published As

Publication number Publication date
IL153502A (en) 2006-12-10
ITMI20001735A1 (it) 2002-01-28
US6916926B2 (en) 2005-07-12
PL206308B1 (pl) 2010-07-30
CN1444579A (zh) 2003-09-24
SI21041B (en) 2005-08-31
JP5015403B2 (ja) 2012-08-29
CN1216053C (zh) 2005-08-24
UA73790C2 (uk) 2005-09-15
DE60109299T2 (de) 2005-07-21
DE60109299D1 (de) 2005-04-14
CZ301039B6 (cs) 2009-10-21
MXPA02012922A (es) 2003-10-06
PT1307440E (pt) 2005-05-31
RU2269522C2 (ru) 2006-02-10
RS50862B (sr) 2010-08-31
EE05159B1 (et) 2009-04-15
YU3103A (sh) 2006-05-25
SI21041A (sl) 2003-04-30
US20030176446A1 (en) 2003-09-18
ES2237589T3 (es) 2005-08-01
ATE290533T1 (de) 2005-03-15
IT1318651B1 (it) 2003-08-27
HK1058798A1 (en) 2004-06-04
WO2002010150A1 (en) 2002-02-07
HUP0301473A2 (hu) 2003-08-28
AU2001281992A1 (en) 2002-02-13
KR100788532B1 (ko) 2007-12-24
PL361173A1 (en) 2004-09-20
SK286795B6 (sk) 2009-05-07
IL153502A0 (en) 2003-07-06
SK902003A3 (en) 2003-09-11
BR0112802A (pt) 2003-07-01
EE200300035A (et) 2004-10-15
EP1307440B1 (en) 2005-03-09
EP1307440A1 (en) 2003-05-07
KR20030016424A (ko) 2003-02-26
CZ2003269A3 (cs) 2003-06-18
ITMI20001735A0 (it) 2000-07-28
JP2004505074A (ja) 2004-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2011528671A (ja) Ｒ−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法
US7915421B2 (en) Method for preparing phenyl acetic acid derivatives
JPH0662519B2 (ja) 環状中間体を用いたフエノ−ルエ−テルの製法
RU2470018C2 (ru) Новые производные пирокатехина
SU1662349A3 (ru) Способ получени замещенных 1Н-имидазолов или их солей присоединени нетоксичных, фармацевтически приемлемых кислот
HU229801B1 (en) 2,2-disubstituted 1,3-dioxolanes as antitussive agents
HU204247B (en) Process for optical resolving raceme compositions of alpha-naphtyl-propionic acid derivatives
US6835734B2 (en) 1,3-dioxolanes with antitussive activity
JP2007501837A (ja) 医薬活性化合物の製造方法
KR100928776B1 (ko) (ｒ)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 또는 이의 염의제조방법
KR100954755B1 (ko) (ｒ)-(-)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진의 제조방법
KR100998067B1 (ko) 비스(1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진)-2,3-디벤조일 타르타르산 신규 중간체 염 및 이를 이용한 광학 활성적으로 순수한 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 분리하는 분리방법
SU1431678A3 (ru) Способ получени оптически активных кеталей
JPH07247275A (ja) オキサゾリジノン誘導体の単一のジアステレオマーの製造方法及びウレタン化合物の単一のジアステレオマーのフマル酸塩
JPS6133029B2 (hu)
JPH0797373A (ja) フェノールエーテルの製造のための環状中間体

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: DOMPE PHA.R.MA S.P.A., IT

Free format text: FORMER OWNER(S): DOMPE' S.P.A., IT

GB9A Succession in title

Owner name: DOMPE FARMACEUTICI S.P.A., IT

Free format text: FORMER OWNER(S): DOMPE' S.P.A., IT; DOMPE PHA.R.MA S.P.A., IT

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees