UA73790C2

UA73790C2 - 2,2-дизаміщені 1,3-діоксолани, спосіб одержання та застосування як проміжних продуктів для синтезу відповідних (s)-енантіомерів та (-)3-(4-феніл-1-піперазиніл)-1,2-пропандіолу

Info

Publication number: UA73790C2
Application number: UA2003021768A
Authority: UA
Inventors: Марчело Аллєгретті; Марія Кандіда Честа; Роберто Курті; Лука Ніколіні
Original assignee: Домпе' С.П.А.
Priority date: 2000-07-28
Filing date: 2001-07-18
Publication date: 2005-09-15
Also published as: ITMI20001735A1; CN1444579A; IT1318651B1; SI21041A; EE05159B1; AU2001281992A1; RU2269522C2; DE60109299T2; ITMI20001735A0; US6916926B2; EP1307440A1; SK902003A3; SI21041B; DE60109299D1; EE200300035A; IL153502A; PT1307440E; CZ2003269A3; CZ301039B6; KR100788532B1

Abstract

Заявлено (±)3-(4-феніл-1-піперазиніл)-1,2-пропандіолові циклічні ацеталі, спосіб їх оптичного поділу та їх застосування як проміжних продуктів для одержання (-)3-(4-феніл-1-піперазиніл)-1,2-пропандіолу (леводропропізину) і його солей.

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до (--)3-(4-феніл-1-піперазиніл)-1,2-пропандіолових циклічних ацеталей, способу 9 їж оптичного поділу та їх застосуванню для одержання (-)3-(4-феніл-1-піперазиніл)-1,2-пропандіолу (леводропропізину) та його солей.

Більш конкретно, даний винахід відноситься до (-) 2,2-заміщених-1,3-діоксоланів формули (1): о. ть 7 (7-х 5

М а) де: кожний з Ка та КБ, які можуть бути однаковими або різними, являє собою водень, С4-Св-алкіл, феніл; або

Ка та КБ разом з атомом С, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщене 4-7-членне карбоциклічне кільце.

Переважно, в сполуках за даним винаходом формули (1) Ка та КЬ являють собою алкільні групи, які містять менше 6 атомів С. Переважно, Ка та КЬ є однаковими; більш переважно, Ка та КО являють собою метил або етилабо разом з атомом С, до якого вони приєднані, утворюють кільце, яке містить від 5 до 6 атомів вуглецю.

Винахід відноситься також до енантіомерно чистих моноосновних солей 2,2-заміщених-1,3-діоксоланів формули (1) з фармацевтично прийнятними хіральними кислотами, такими як І-яблучна, О- і І -винна, О- і -мигдалева, І- і ЮО-камфорсульфонова кислоти.

Особливо переважними сполуками за даним винаходом є с (-1,2-циклопентиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)пропан-1,2-діол; г) (У 1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)пропан-1,2-діол; (3. 1,2-(2-пропіліден)-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діол; (53 1,2-(3-пентиліден)-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діол; 8(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діол. І -тартрат; 5(-)-1,2-циклопентиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діол І-тартрат. Сполуки за даним винаходом Ф) формули (1) одержують взаємодією фенілпіперазину з (-)1,2-гліцерилдіоксоланом формули (2) м о ка у» о о і - , (2) х де Х вибраний з групи, що включає СІ, Вг, І і відповідний сульфоновий ефір (К-505-), К являє собою

С.-Сз-алкіл (переважно метил), трифторметил, феніл, п-толіл або п-метоксифеніл.) «

Діоксолани формули (2) є відомими сполуками і/або можуть бути одержані відомими методами. - 70 Сульфонові ефіри формули (2) (Х-К-5053-) одержують етерифікацією ангідридом або хлорангідридом алкіл- с і/або арилсульфонової кислоти формули (3): ;» в-8ОЗН (3) (у-2,2-заміщеного-1,3-діоксолан-4-метанолу формули (4):

Ба

Ме) о не в)

В. ще со 50 он . де Ка та КБ приймають значення, визначені вище. (42) .

Сполуки формули (4) є відомими сполуками. Рацемати формули (4) фактично використовуються як субстрати для процесів ферментативного поділу МО5 5190867 (02.03.1993)). Одержання аї-ізопропіліденгліцерину (Мегск 12.5232; Веї! 19.65) з гліцерину описане в (Ого. Зупій. СоїІ. Мої. ПЦ. 99 4-Галогенметилдіоксолани формули (2), де Х являє собою СІ, Вг або І, можуть бути одержані з відповідних

ГФ) сульфонатів формули (2) (Х- К5О--, де К приймає значення, визначені вище) взаємодією з галогенідом лужного т або лужноземельного металу в інертному розчиннику, вибраному з групи, що включає ацетон, метилетилкетон, тетрагідрофуран, діоксан, диметилсульфоксид, ацетонітрил, С.-С/-спирт та їх суміші. Переважний спосіб синтезу вказаних сполук включає введення діоксоланових груп у відповідні З-галоген-1,2-пропандіоли, як бо описано в (ЕР 0930311 (21.07.1999)). Особливо переважним є З-хлорпропан-1,2-діол; переважними агентами введення ацетальних груп є формальдегід, ацетальдегід, бензальдегід, ацетон, діетилкетон, бензофенон, циклогексанон, їх ацеталі і/або прості фенольні ефіри, такі як 2,2-диметоксипропан, 2,2-диметоксіетан, 2-метоксипропен.

Альтернативно, діоксолани формули (2) (Х-СІ, Вг) можуть також бути одержані введенням ацетальної групи в бо епіхлоргідрини або епібромгідрини за допомогою циклоалканону відповідно за способами, описаними для одержання ()2-хлорметил-1,4-діоксаспіро(4,5|-декану в (ЕК 1552153) або описаними в більш загальному вигляді в публікаціях |ВіїсКе Р.Р. еї аї., 9У.А.С.5, 74, 1735 (1972) і ірідет, 76, 1226 (1954)).

Реакція алкілування фенілпіперазину 1,2-глицерилдіоксоланом формули (2) проводиться в умовах, що традиційно застосовуються для перетворення вторинного аміну в третинний з використанням на кожний моль алкілуючого агента формули (2), щонайменше, одного моля або невеликого молярного надлишку фенілпіперазину в присутності, щонайменше, одного моля протиоснови. Протиоснова використовується, щонайменше, в еквімолярних кількостях відносно алкілуючого агента формули (2) і вибирається з групи, що включає тонко подрібнені неорганічні основи, такі як карбонати або гідрокарбонати лужних або лужноземельних 70 металів (Ма, К, Ма, Са) або оксиди Са або Ма, третинні амін, такі як триетиламін, диметил- або діетиланілін, ароматичні аміни, такі як піридин, піколін або етилметилпіридин і, якщо це бажано, безпосередньо фенілпіперазин, який потім може знову циклізуватися з одержанням циклу.

Реакцію алкілування можна провести при нагріванні, необов'язково в присутності інертних розчинників, таких як толуол і ксилол, які при кипінні розчинника будуть переважно зменшувати тривалість реакції.

Після завершення реакції алкілування будь-які нерозчинні речовини відфільтровують або видаляють центрифугуванням, потім органічні фази повторно промивають водою для простого видалення домішок і побічних продуктів і розчинник відганяють і одержують з високими виходами залишок, що складається, по суті, з чистого 1,3-діоксолану за даним винаходом формули (1), який виділяється прямою кристалізацією або одержанням солі з молярним еквівалентом карбонової кислоти.

Сполуки (1) та їх солі надзвичайно легко кристалізуються із звичайних розчинників: отже, спосіб за даним винаходом знижує до мінімуму будь-який ризик забруднення продукту слідовими кількостями гліцидолів і/або епігалогенгідринів як можливих домішок.

Моноосновні солі сполук формули (1) одержані за допомогою звичайних стандартних способів, таких як одержання солей з еквімолекулярними кількостями бажаної кислоти у відповідному розчиннику з подальшою с ов Кристалізацією одержаної солі.

Було встановлено, що одержання солей сполук (1) з хіральними кислотами, зокрема з І -винною кислотою, є і) ефективним методом оптичного поділу для виділення 5-енантіомерів сполук (1) з високими виходами.

Вказані (5)(-)-енантіомери та їх солі корисні як протикашльові засоби або як проміжні продукти для синтезу // (-)3-(4-феніл-1-піперазиніл)-1,2-пропандіолу (леводропропізину) гідролізом водних розчинів (су зо 3-1,3-діоксоланів формули (1) при нагріванні і використанні як каталізатора молярного надлишку розбавленого водного розчину мінеральної кислоти, такої як соляна кислота, або карбонової кислоти, такої як оцтова, Ме) малонова або лимонна кислоти. ї-

Наведені далі приклади додатково ілюструють даний винахід.

Приклад 1 і)

До розчину 11,98г (-3)-2,3-0-(3З-пентиліден)гліцерин тозилату в н-бутанолі (7/Омл) при інтенсивному ї- перемішуванні додають 4,5г тонко подрібненого карбонату натрію, потім бмл фенілпіперазину. Суміш кип'ятять із зворотним холодильником при перемішуванні протягом 20 годин. Потім бутанол випаровують при зниженому тиску, залишок переносять у воду і екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушать і фільтрують, розчинник випаровують у вакуумі і одержаний залишок кристалізують з водного метанолу з одержанням 8,95г « 40... (1,2-(3-пентиліден)-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діолу, іншою назвою якого є 4-фенілпіперазин, - с 1-(2,2-діетил-1,3-діоксолан-4-ілметил). а Приклад 2 "» Відповідно до методики прикладу 1 з використанням (-)2,3-0-(2-пропіліден)гліцерину тозилату одержують (-1,2-(2-пропіліден)-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діол, іншою назвою якого є 4-фенілпіперазин, 1--2,2-диметил-1,3- діоксолан-4-ілметил). -і Приклад З о До розчину 3,28г (ж) 1,4-діоксаспіро(4,5)декан-2-метилхлориду у толуолі (1бмл) в атмосфері інертного газу додають 5,45мл фенілпіперазину. Потім суміш кип'ятять до завершення реакції (приблизно 8 годин). Реакційну - суміш охолоджують до приблизно 502С, додають 1Омл води і енергійно перемішують, щонайменше, 10 хвилин.

Ге) 20 Фази розділяють, органічну фазу промивають водою. Розчинник випаровують з одержанням густого масла, яке розчиняють в теплому ізопропанолі (1бмл). Одержаний розчин повільно охолоджують і виділяють с (-31,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діол у вигляді твердої кристалічної речовини, т. пл. 58-6120, "ІН ЯМР: 5 7,26 (т, 2Н, У-7,4Гц); 5 6, 95 (д, 2Н, У-8,9Гц); 5 6,85 (т, 1Н, У-7,28Гц); 5 4,3 (м, 1Н, У-6,1Гц); 6. 41 (дд, 1Н, 9У4-8,0Гц, 92-6,1Гц); 5 3,65 (дд, 1Н, У4-8,0Гц, 9Уа-7,1Гц); 5 3,2 (т, 4Н, 2-5,05Гц); 65 2,9-2,55 (м, 6Н); 5 (Ф, 1,7-1,3 (м, 10Н). ка Приклад 4

Відповідно до методики, описаної в прикладах 1 і 3, взаємодією 1,3-діоксолану, вибраного з групи, що бо Включає: (-У1,4-діоксаспіро(4 А|Інонан-2-метанол мезилат; (-31,4-діоксаспіро(4 А|Інонан-2-метил хлорид; (-31,4-діоксаспіро(4,5|)декан-2-метанол трифторметансульфонат; (-31,4-діоксаспіро|4,5|)декан-2-метанол мезилат; 65 (-У1,3-діоксолан-4-хлорметил-2,2-диметил; (1,3-діоксолан-4-бромметил-2,2-диметил,

з фенілпіперазином одержують наступні сполуки: (-31,2-циклопентиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)пропан-1,2-діол; (-У1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)пропан-1,2-діол; (-У1,2-(2-пропіліден)-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діол.

Приклад 5

Зг Ї-Винної кислоти при перемішуванні додають до розчину (-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діолу (6,32г) в абсолютному етанолі (7/Омл). Суміш перемішують до повного розчинення речовин, потім охолоджують до 5-8 «Сб. Одержують 4,05г твердого 70 кристалічного продукту, який перекристалізовують з абсолютного етанолу з одержанням 3,82г 8(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діолу І-тартрату, т. пл. 131-1329С, |ж1р--9,6(с-190;

СсНЗОН).

ТН ЯМР: 5 7,5 (дд, 2Н, 9У4-8,7 9-73); 5 7,2 (м, ЗН); 5 4,8 (м, 1Н); 5 4,4 (с, 2Н); 5 4,35 (дд, 1Н, 7.-8,9Гц, 32-6,7Гц); 5 3,86 (дд, 1Н, У4-8,9Гц, У2-5,8Гц); 5 3,6-3,4 (м, ТОН); 6 1,8-1,48 (м, ТОН). то Приклад 6

Розчин 24г /5(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діолу І-тартрату у воді підлуговують (рН-8) додаванням 2н розчину Масон, після чого ретельно екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивають 1095 розчином моноосновного фосфату натрію, сушать над сульфатом натрію, ор Випаровують досуху і кристалізують з ізопропанолу з одержанням 1,5г 2(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діолу, т. пл. 63-642С, |(р--7,8(1956 МЕОН). "ІН ЯМР: 5 7,26 (т, 2Н, 9-7,4Гц); 5 6,95 (д, 2Н, -8, 9Гц); 5 6,85 (т, 1Н, У-7,28Гц); 5 4,3 (м, 1Н, 9-6,1Гц); 5. 41 (дд, 1Н, 94-8,0ГЦ, 9Уа-6,1Гуц); 5 3,бБ(дд, 1Н, 9У4-20,8ГЦ, 92-7,1Гц); 65 3,2 (т, 4Н, 9-5,05Гц); 5 2,9-2,55 (м, 6Н); 5 1,7-1,3 (м, ТОН). с

Приклад 7

Відповідно до способу одержання солей 1,3-діоксоланів, одержаних в прикладах 1-4, з | - винною кислотою і о фракційною перекристалізацією одержаних солей одержують наступні сполуки: 25(-)-1,2-циклопентиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діол І -тартрат; 25(-)-1,2-(2-пропіліден)-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)пропан-1,2-діол. І -тартрат; ав) 25(-)-1,2-(3-пентиліден)-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)пропан-1,2-діол І -тартрат, які потім нейтралізували відповідно до способу, описаного в прикладі 6, з одержанням відповідних вільних о основ. -

Приклад 8

Суспензію 2,8г 5(-)-1,2-циклопентиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діолу в 7Омл водної оцтової о

Кислоти (1095 мас/об.) кип'ятять із зворотним холодильником протягом 2 годин, потім в неї барботують пар для їч- відгонки циклогексанону, який відділяють. Водну фазу нейтралізують до рН 7 додаванням 1095 розчину Маон, потім охолоджують до 5-109С7 з одержанням 1,97г (-)3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропандіолу, т.пл. 102-103 С, (є10--23,52 (2,896 СНоСі). «

Приклад 9

Альтернативно, 0,35 моль-еквівалентів одного з 1,3-діоксолан-похідних, описаних в прикладах 6 і 7, а саме - с 8(-)-1,2-(2-пропіліден)-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діолу; м 8(-)-1,2-(циклопентиліден)-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)пропан-1,2-діолу; я 8(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діолу, при перемішуванні додають частинами до

Збую розчину соляної кислоти (Збмл) в 45мл води; суспензію нагрівають до 809 з одержанням прозорого розчину, який додатково витримують при цій температурі протягом 30 хвилин, потім охолоджують до 20-259С, ш- водну фазу екстрагують дихлорметаном (Зх15мл), потім додають н-бутанол (0,5л). Двофазну суміш кип'ятять

Ге) для відгонки азеотропної суміші вода:н-бутанол, виділяючи приблизно З0Омл дистиляту, потім охолоджують для прискорення кристалізації (-)3-(4-фенілпіперазин-1-іла)пропандіолу гідрохлориду (85Гг).

Ше Розчин гідрохлориду в 125мл води знебарвлюють активованим вугіллям (2,12г), нагріваючи до 502С і (Се) 20 витримуючи при цій температурі протягом 15 хвилин, фільтрують і потім нейтралізують додаванням водного розчину гідроксиду амонію (3095 мас/мас). Розчин нагрівають до 502С і ініціюють кристалізацію додаванням

Шк кристалів (-)3-(4-фенілпіперазин-1-іл)-1,2-пропандіолу. Суспензію залишають для самовільного охолоджування, потім витримують протягом 2 годин при 2 - -4 9Сб і фільтрують з одержанням /-70-72г (-33-(4-фенілпіперазин-1-іл)-1,2-пропандіолу. о Фо рмула винаходу іме) во 1. Сполуки формули (1) о Ка , (1) шли ооо б5

Claims

де кожний з Ка та КЬ, які можуть бути однаковими або різними, є воднем, С4і-Св-алкілом, фенілом; або Ка та КБ разом з атомом С, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщене 4-7-членне карбоциклічне кільце.
2. Сполуки за п. 1, де Ка та КБ є однаковими.
3. Сполуки за п. 1 або 2, де Ка та Ко є метилом або етилом.
4. Сполуки за п. 1, вибрані з таких сполук: (У 1,2-циклопентиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)пропан-1,2-діол; (У 1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)пропан-1,2-діол;

(3. 1,2-(2-пропіліден)-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діол; (53 1,2-(3-пентиліден)-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діол; 8(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діол. І -тартрат; 8(-)-1,2-циклопентиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діол. І -тартрат.
5. Спосіб одержання сполук формули (1) взаємодією фенілпіперазину з () 1,2-гліцерилдіоксоланом формули (2): Ка ,(2 а (2) Те х де Х вибраний з групи, що включає СІ, Вг, І і відповідний сульфоновий ефір (К-505-), К вибраний з групи, що включає С.-Сз-алкіл (переважно, метил), трифторметил, феніл, п-толіл або п-метоксифеніл. сч
6. Спосіб за п. 5, де взаємодію проводять в присутності основи при використанні толуолу або ксилолу як розчинників. Ге)
7. Спосіб оптичного поділу сполук за пп. 1-4 шляхом переведення в солі І -винної кислоти.
8. Застосування сполук за пп. 1-4 як проміжних продуктів для синтезу відповідних (5)-енантіомерів.
9. Спосіб синтезу (-)3-(4-феніл-1-піперазиніл)-1,2-пропандіолу, де солі винної кислоти сполук (1) оптично о зо розділяють з одержанням 5(-)-енантіомерів, які піддають гідролізу при нагріванні з використанням як каталізатора молярного надлишку розбавленого водного розчину мінеральної кислоти. Ге)
10. Спосіб за п. 9, де мінеральна кислота являє собою соляну, оцтову, малонову або лимонну кислоту. м
11. Застосування сполук за пп. 1-4 як проміжних продуктів для одержання (-33-(4-феніл-1-піперазиніл)-1,2-пропандіолу. со Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних - мікросхем", 2005, М 9, 15.09.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. -

с . и? -І (95) -І о 50 (42) Ф) іме) 60 б5