ITMI20001735A1 - Sitesi di (+-) 1,3 diossolani e loro risoluzione ottica. - Google Patents

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ITMI20001735A1
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Luca Nicolini
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Description

Descrizione del breveto per invenzione industriale avente per titolo:
"SINTESI DI (±) 1,3-DIOSSOLANI E LORO RISOLUZIONE OTTICA”
Oggetto della presente invenzione sono acetali ciclici del (±) 3-(4-fenil-1-piperazinil)-1,2-propandiolo, un processo di risoluzione otica ed il loro uso come intermedi per la preparazione di (-)3-(4-fenil-1-piperazinil)-1,2-propandiolo (levodropropizina) e di suoi sali.
Più precisamente, oggetto dell’invenzione sono (±) 2,2-sostituiti-1,3-diossolani di formula (1):
in cui:
ciascuno di Ra e Rb, eguali o diversi fra loro, è idrogeno C1C6-alchile, fenile, oppure
Ra ed Rb presi assieme all’atomo di C cui sono legati, formano un anello carbociclico da 4 a 7 membri opzionalmente sostituito.
Vantaggiosamente nei composti dell’invenzione di formula (1), Ra ed Rb sono gruppi alchilici contenenti meno di 6 atomi di C. Preferibilmente Ra ed Rb sono identici; più preferibilmente, Ra ed Rb sono metile o etile o assieme con l’atomo di C cui sono legati formano un anello contenente da 5 a 6 atomi di carbonio.
L’invenzione comprende anche sali monobasici enantiomericamente puri dei 2,2-sostituiti-l,3-diossolani di formula (1) con acidi chirali farmaceuticamente accettabili quali gli acidi L-malico, D- e L-tartarico, D - e L -mandelico. L e D - canforsolfonico
Esempi dei composti dell’invenzione particolarmente preferiti sono: (±) 1 ,2-ciclopentiliden)-3-(4-fenil-piperazin- 1 -il)-propan- 1 ,2-diolo;
(±) 1 ,2-cicloesiliden-3-(4-fenilpiperazin- 1 -il)-propan- 1 ,2-diolo;
(±) 1 ,2-(2-propiliden)-3 -(4-fenil-piperazin- 1 -il)-propan- 1 ,2-diolo;
(±)l,2-(3-pentiliden)-3-(4-fenil-piperazin-l-il)-propan-l,2-diolo;
S(-)- 1 ,2-cicloesiliden-3 -(4-fenilpiperazin- 1 -il)-propan- 1 ,2-diolo L-tartrato;
S(-)- 1 ,2-ciclopentiliden-3-(4-fenilpiperazin- 1 -il)-propan- 1 ,2-diolo L-tartrato.
I composti dell’invenzione di formula (1) sono ottenuti per reazione della fenilpiperazina con un (±) 1,2-gliceril-diossolano di formula (2):
in cui X è scelto nel gruppo di Cl, Br, I e di un conveniente estere solfonico (R-SO3-) essendo R scelto nel gruppo di C1-C3-alchile, (preferibilmente metile), trifluorometile, fenile, p-tolile e p-metossi fenile.
I diossolani di formula (2) sono composti noti e/o possono essere preparati utilizzando metodi noti.
Gli esteri solfonici di formula 2 (X= R-S03-) sono preparati per esterificazione con un’anidride o con un cloruro di un acido alchil- e/o arilsolfonico di formula (3)
di un (±) 2,2-sostituito-1,3-dioxolano-4-metanolo di formula (4):
in cui Ra ed Rb hanno i significati sopradefiniti.
I composti di formula 4 sono composti noti. Racemati di formula 4 sono, infatti, utilizzati come substrati per processi di risoluzione fermentativa [US Pat. 5,190,867 (02, 03, 1993)]. La preparazione del dl-isopropilidenglicerolo (MercK 12,5232; Beil 19, 65). a partire dal glicerolo è descritta in Org. Synth. Coll. Vol III.
I 4-alometil-diossolani di formula 2 in2 cui X è Cl, Br o Iodio possono essere preparati a partire dai corrispondenti solfonati di formula 2 (X = RS03-in cui R è come sopra definito) per reazione con un alogenuro alcalino od alcalino terroso in un solvente inerte, scelto nel gruppo di acetone, metiletilchetone, tetraidrofurano, diossano, dimetilsolfossido, acetonitrile, un C1C4-alcool e loro miscele. Un metodo preferibile (di sintesi degli stessi composti) prevede la diossolanazione dei corrispondenti 3 -alogeno- 1,2-propandioli, come descritto in EP 0930311 (21.07.1999). E’ particolarmente preferito il 3-cloro-propan-1,2-diolo; mentre agenti acetalizzanti preferiti sono formaldeide, acetaldeide e benzaldeide, acetone, dietilchetone, benzofenone, cicloesanone, loro acetali e/o enoleteri come 2,2-dimetossipropano, 2,2-dimetossietano, 2-metossi-propene.
In alternativa, diossolani di formula 2 (X = CI e Br) possono essere anche ottenuti per acetalizzazione di epicloridrine o epibromidrine con un cicloalcanone secondo i procedimenti descritti per la preparazione del (+)2-clorometil-1,4-dioxaspiro[4,5]-decano in FR 1522153 o da Blicke FF et al., J. A. C. S, 74, 1735 (1972) e ibidem, 76, 1226 (1954).
La reazione di alchilazione della fenilpiperazina con un 1,2-glicerildiossolano di formula 2 viene eseguita utilizzando condizioni di reazione del tutto convenzionali per la conversione di una ammina secondaria in una ammina terziaria, impiegando per ciascuna mole dell’alchilante di formula 2 almeno una mole di fenilpiperazina o un suo lieve eccesso molare in presenza di almeno una mole di una controbase. La controbase, usata in quantità almeno equimolare rispetto all’agente alchilante di formula 2, è scelta nel gruppo consistente di basi inorganiche finemente suddivise quali carbonati o bicarbonati alcalini o alcalini terrosi (Na, K, Mg, Ca) o ossidi di Ca o di Mg, o di amine terziarie come trietilammina, dimetil o dietilanilina, animine aromatiche come piridina, picoline e collidine e, se desiderato, la stessa fenilpiperazina che potrà essere ricuperata per un riciclo in un successivo ciclo produttivo.
La reazione di alchilazione potrà essere eseguita a caldo sia in assenza di solventi sia in un solvente inerte come toluene o xilene che, qualora si operi alla temperatura di riflusso del solvente, consentiranno un vantaggioso contenimento dei tempi di reazione.
Al termine della reazione di alchilazione, eliminato per filtrazione o centrifugazione il corpo di fondo eventualmente presente, il semplice e ripetuto lavaggio con acqua delle fasi organiche consente un’agevole eliminazione delle impurezze e dei sottoprodoti di reazione per ottenere, con alte rese, dopo distillazione del solvente, un residuo costituito da un 1,3-diossolano dell’invenzione di formula (1) essenzialmente puro che, sarà isolato per cristallizzazione diretta o dopo salificazione con un equivalente molare di un acido carbossilico.
La sorprendente facilità con la quale i composti 1 e i loro sali, sono cristallizzati dai comuni solventi consente di disporre di un processo produttivo che minimizza il rischio da contaminazioni dovute alla presenza di tracce di glicidoli e/o di epialoidrine, come impurezze potenziali.
I sali monobasici dei composti dell’invenzione di formula (1) sono ottenuti utilizzando metodi convenzionali quali la salificazione con quantità equimolecolari dell’acido desiderato in un conveniente solvente e la successiva cristallizzazione del sale così ottenuto.
Si è trovato che la salificazione dei composti dell’invenzione di formula (1) con acidi chirali ed in particolare con acido 1- tartarico consente di realizzare un’efficiente metodo di risoluzione ottica per l’isolamento con alte rese degli S-enantiomeri dei composti dell’invenzione di formula (1).
Detti (S)(-) enantiomeri ed i loro sali sono utili per sé stessi come agenti antitussivi e come intermedi per la sintesi di (-) 3(4-fenilpiperazin-l-il)-propan-l,2-diolo (levodropropizina). nella quale sono convertiti per idrolisi di soluzioni acquose dei (-)l,3-diossolani di formula (1) catalizzata, a caldo, da un eccesso molare di una soluzione acquosa di un acido minerale diluito ad es, acido cloridrico, o di un acido carbossilico come, acido acetico, ac. maionico o ac. citrico.
I successivi esempi servono ad illustrare l’invenzione.
Esempio 1
Una soluzione di 11,98 g di (±) 2,3-0-(3-pentilidene)-glicerol tosilato in n-butanolo (70 mL) vengono aggiunti in successione e sotto vigorosa agitazione 4,5 g di carbonato sodico finemente suddiviso e 6 mL di fenilpiperazina. La miscela viene riscaldata sotto agitazione alla temperatura di riflusso e si lascia reagire a questa temperatura per 20 h. Si evapora quindi il butanolo a pressione ridotta, si riprende il residuo con acqua e si estrae ripetutamente con acetato di etile. Le fasi organiche riunite sono anidrificate, filtrate quindi si evapora il solvente sotto vuoto. Per cristallizzazione del residuo da metanolo acquoso si recuperano 8,95 g di (±) 1,2-(3-pentiliden)-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propan-1,2-diolo, anche detto 4-fenilpiperazina,1-(2,2-dietil- 1 ,3-diossolan-4-il-metile).
Esempio 2
Utilizzando nel procedimento dell’esempio 1 il (±) 2,3-0-(2-propiliden)-glicerolo tosilato è ottenuto il (±) 1,2-(2-propiliden)-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propan-1,2-diolo o 4-fenilpiperazina,1-(2,2-dimetil-1,3-diossolan-4-il-metile).
Esempio 3
In atmosfera di gas inerte, una soluzione di 3,28 g di (±) 1,4-dioxaspiro-[4.5]decano-2-metilcloruro in toluene (16 mL) viene addizionata di 5,45 mL di fenilpiperazina, la miscela viene quindi riscaldata alla temperatura di riflusso fino a completamento della reazione (8 ore circa). Dopo raffreddamento della miscela di reazione intorno ai 50°C, si aggiungono 10 mL di acqua e si mantiene sotto vigorosa agitazione per almeno 10 minuti. Si separano le fasi, quindi si lava la fase organica ripetutamente con acqua. Per evaporazione del solvente si ottiene un olio viscoso che viene disciolto a caldo in isopropanolo (15 mL). Per lento raffreddamento della soluzione si separa un solido cristallino di (±) 1,2-cicloesiliden-3-(4-fenilpiperazin-1-il)propan-1,2-diolo p.f. 58-61°C.
Esempio 4
Per reazione, secondo la procedura degli esempi 1 e 3, di un 1.3-diossolano scelto nel gruppo di:
(±) 1,4-dioxaspiro[4.4]nonano-2-metanolo, mesilato
(±) 1 ,4-dioxaspiro[4.4]nonano-2-metilcloruro
(±) 1.4-dioxaspiro[4.5]decano-2-metanolo, trifluorometansolfonato (±) 1,4-dioxaspiro-[4.5]decano-2-metanolo, mesilato
(±) 1 ,3-diossolano-4-clorometil-2,2-dimetil;
(±) 1,3-diossolano-4-bromo-metil-2,2-dimetil, con fenilpiperazina sono ottenuti:
(±) 1 ,2-ciclopentiliden)-3 -(4-fenil-piperazin- 1 -il)-propan- 1 ,2-diolo (±) 1 ,2-cicloesiliden-3-(4-fenilpiperazin- 1 -il)propan- 1 ,2-diolo (±) 1 ,2-(2-propiliden)-3-(4-fenil-piperazin- 1 -il)-propan- 1 ,2-diolo
Esempio 5
Soto agitazione, 3 g di acido L-tartarico sono aggiunti ad una soluzione di (±) 1,2-cicloesiliden-3-(4-fenilpiperazin-1-il)propan-1,2-diolo (6,32 g) in etanolo assoluto (70 mL), si agita fino a completa dissoluzione, quindi si raffredda a 5-8°C. Si separano 4,05 g di un solido cristallino che è ricristallizzato da EtOH ass. per fornire 3,82 g di S(-)-l,2-cicloesiliden-3-(4-fenilpiperazin-1-il)propan-1,2-diolo L tartrato p.f. 131 - 132°C, [α ]D = -9,6° (c=l%; MeOH);
Esempio 6
Una soluzione di 2,4 g di S(-)-l,2-cicloésiliden-3-(4-fenilpiperazin-1-il)propan-1,2-diolo L tartrato in acqua viene fata alcalina (pH =8) per aggiunta di NaOH 2N ed è quindi estratta esaurientemente con acetato di etile. Le fasi organiche riunite sono lavate con una soluzione al 10% di fosfato sodico monobasico, anidrificate su solfato di sodio ed evaporate a secco, Per cristallizzazione da isopropanolo si recuperano 1,5 g di S(-)-l,2-cicloesiliden-3-(4-fenilpiperazin-1-il)propan-1,2-diolo, p.f. 63-64°C, [α] D= - 7,8°(1% MeOH).
Esempio 7
Per salificazione con acido L-tartarico di un 1,3-diossolano preparato in accordo ai procedimenti degli esempi 1-4 e per ri cristallizzazione frazionata di detti sali, sono ottenuti per preparati:
S(-)- 1 ,2-ciclopentiliden-3-(4-fenil-piperazin- 1 -il)-propan- 1 ,2-diolo, L-tartrato
S(-)- 1 ,2-(2-propiliden)-3 -(4-fenil-piperazin- 1 -il)-propan- 1 ,2-diolo, L-tartrato;
S(-)- 1 ,2-(3 -pentiliden)-3-(4-fenil-piperazin- 1 -il)-propan- 1 ,2-diolo, L-tartrato, e quindi dopo neutralizzazione, secondo il procedimento dell’esempio 6, le corrispondenti basi libere.
Esempio 8
Una sospensione di 2,8 g di S(-)-l,2-ciclopentiliden-3-(4-fenilpiperazin-1-il)-propan-1,2-diolo in 70 mL di acido acetico acquoso (10% p/v) viene riscaldata alla temperatura di riflusso per 2h, quindi si borbotta del vapore per distillare il ciclopentanone che si è separato. La fase acquosa, neutralizzata a pH 7,5 per aggiunta di una soluzione di NaOH al 10%, viene rarfreddata a 5-10°C. Si separano 1, 97 g di (-) 3-(4-fenilpiperazin-l-il)-propandiolo p.f. 102-103°C, [a]D= -23,5° (2,8% CH2C12).
Esempio 9
Alternativamente, 0,35 equivalenti molari di uno degli 1,3-diossolanoderivati descritti negli esempi 6,7 S(-) l,2-(2-propiliden)-3-(4-fenil-piperazin-1 -il)-propan- 1 ,2-diolo, S(-) 1 ,2-ciclopentiliden)-3-(4-fenil-piperazin- 1 -il)-propan- 1 ,2-diolo; S(-)- 1 ,2-cicloesiliden-3 -(4-fenilpiperazin- 1 -il)propan- 1 ,2-diolo; sono aggiunti, a porzioni successive ad una soluzione di acido cloridrico al 36% ( 36 mL) in 45 mL di acqua sotto agitazione; la sospensione viene riscaldata ad 80°C per ottenere una soluzione limpida ed è mantenuta a questa temperatura per altri 30 minuti.
Si raffredda quindi a 20-25°C e si estrae la fase acquosa ripetutamente con diclorometano (3X 15 mL). Si aggiunge quindi del n-butanolo (0,5 L). La miscela bifasica viene riscaldata a riflusso per distillare la miscela azeotropa acqua-n-butanolo. fino a raccogliere circa 300 mL di distillato. Si raffredda per favorire la cristallizzazione del (-) 3-(4-fenilpiperazin-l-il)-propandiolo cloridrato (85 g).
Una soluzione del cloridrato in 125 mL di acqua viene decolorata con carbone decolorante (2,2 g) per riscaldamento a 50 °C per 15 minuti, filtrata ed è successivamente neutralizzata per addizione di una soluzione acquosa di idrato d’ammonio (30% p/p). Dopo un breve riscaldamento a 50 °C, si innesca la cristalizzazione per addizione di cristalli di (-) 3-(4-fenilpiperazin-1-il)-propandiolo. La sospensione viene lasciata raffreddare spontaneamente e dopo essere stata mantenuta per 2 ore a 2 - 4°C, viene filtrata per fornire 70- 72 g di (-) 3-(4-fenilpiperazin-1-il)-1,2-propandiolo

Claims (8)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizioni di formula 1
    in cui: ciascuno di Ra e Rb, eguali o diversi fra loro, è idrogeno C1C8-alchile, fenile, oppure Ra ed Rb presi assieme all’atomo di C cui sono legati, formano un anello carbociclico da 4 a 7 membri opzionalmente sostituito e loro sali accettabili.
  2. 2. Composizioni secondo la rivendicazione 1 in cui Ra e Rb sono identici.
  3. 3. Composizioni secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui Ra e Rb sono metile o etile.
  4. 4. Composizioni secondo la rivendicazione 1, scelti fra : (±) 1,2-ciclopentiliden)-3-(4-fenil-pipèrazin-1-il)-propan-l,2-diolo; (±) 1 ,2-cicloesiliden-3-(4-fenilpiperazin- 1 -il)-propan- 1 ,2-diolo; (±) 1 ,2-(2-propiliden)-3-(4-fenil-piperazin- 1 -il)-propan- 1 ,2-diolo; (±) 1 ,2-(3-pentiliden)-3-(4-fenil-piperazin- 1 -il)-propan- 1 ,2-diolo; S(-)- 1 ,2-cicloesiliden-3-(4-fenilpiperazin- 1 -il)-propan- 1 ,2-diolo L-tartrato; S(-)- 1 ,2-ciclopentiliden-3 -(4-fenilpiperazin- 1 -il)-propan- 1 ,2-diolo L-tartrato.
  5. 5. Un processo per la preparazione dei composti di formula 1 per reazione della fenilpiperazina con un (±) 1,2-gliceril-diossolano di formula (2):
    in cui X è scelto nel gruppo di Cl, Br, I e di un conveniente estere solfonico (R-SO3-) essendo R scelto nel gruppo di -alchiÌe, (preferibilmente metile), trifluorometile, fenile, p-tolile e p-metossi fenile.
  6. 6. Un processo secondo la rivendicazione 5, in cui la reazione viene effettuata in presenza di una base e in toluene o xilene come solventi.
  7. 7. Processo di risoluzione ottica dei composti delle rivendicazioni 1-4 per salificazione con acido L-tartarico.
  8. 8. Uso dei composti delle rivendicazioni 1-4 come intermedi per la sintesi dei corrispondenti enanti omeri (S).
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