SK286795B6 - 2,2-Disubstituované 1,3-dioxolány, spôsob ich prípravy a ich použitie - Google Patents

2,2-Disubstituované 1,3-dioxolány, spôsob ich prípravy a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK286795B6
SK286795B6 SK90-2003A SK902003A SK286795B6 SK 286795 B6 SK286795 B6 SK 286795B6 SK 902003 A SK902003 A SK 902003A SK 286795 B6 SK286795 B6 SK 286795B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
diol
propane
piperazin
disubstituted
Prior art date
Application number
SK90-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK902003A3 (en
Inventor
Marcello Allegretti
Maria Candida Cesta
Roberto Curti
Luca Nicolini
Original Assignee
Domp� Pha.R.Ma S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Domp� Pha.R.Ma S.P.A. filed Critical Domp� Pha.R.Ma S.P.A.
Publication of SK902003A3 publication Critical patent/SK902003A3/sk
Publication of SK286795B6 publication Critical patent/SK286795B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Holo Graphy (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
  • Secondary Cells (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Sú opísané (±)-3-(4-fenyl-piperazín-l-yl)propán-1,2-diolové cyklické acetály všeobecného vzorca (I), spôsob ich optického štiepenia a ich použitie ako medziprodukty na prípravu (-)-3-(4-fenyl-piperazín-l-yl)propán-1,2-propándiolu (levodropropizínu) a jeho solí.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka (±)-3-(4-fenyl-piperazín-l-yl)-propán-l,2-diolových cyklických acetálov, spôsobu delenia ich optických izomérov a ich použitia ako medziproduktov na prípravu (-)-3-(4-fenyl-piperazín-l-yl)-propán-l,2-diolu (levodropropizínu) a jeho solí.
Doterajší stav techniky
WO 93/16056 opisuje N-oxidy 3-(4-aryl-piperazin-l-yl)-propán-l,2-diolu, ktoré majú farmaceutický význam najmä ako antitusikum.
US 4372958 A opisuje zlúčeninu 3(4-fenyl-l-piperazinio-l-yl)-l,2-propándiol 3(teofylin-7-yl)-l-propánsulfonát, má antitusický účinok a je teda vhodná v terapii. Zlúčenina sa získa spracovaním kyseliny 3(teofylin-7-yl)-l-propánsulfónovej s 3(4-fenylpiperazin-l-yl)-l,2-propándiolom vo vhodnom rozpúšťadle.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú (+)-2,2-substituované-l,3-dioxolánov všeobecného vzorca (I) v ktorom
(I),
Ra a Rb, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, každé znamená vodík, CrC6-alkyl, fenyl, alebo
Ra a Rb spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria voliteľne substituovaný 4- až 7- členný karbocyklický kruh.
Je výhodné, ak v zlúčeninách všeobecného vzorca (I) Ra a Rb sú alkylové skupiny, obsahujúce menej ako 6 atómov uhlíka. Ra a Rb sú výhodne rovnaké; výhodnejšie Ra a Rb sú metyl alebo etyl, alebo spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, vytvárajú kruh obsahujúci 5 až 6 uhlíkových atómov.
Vynález sa ďalej týka enantioméme čistých monobázických solí 2,2-substituovaných 1,3-dioxolánov všeobecného vzorca (I) s farmaceutický prípustnými chirálnymi kyselinami, ako sú kyseliny L-maleínová, D- a L-vínna, D- a L- hydroxyfenyloctová, L- a D- gáforsulfónová.
Príklady veľmi výhodných zlúčenín podľa tohto vynálezu sú:
(±)-1,2-cyklopentylidén-3-(4-fenyl-piperazín-1 -yl)-propán-1,2-diol; (±)-l,2-cyklohexylidén-3-(4-fenyl-piperazín-l-yl)-propán-l,2-diol;
(+)-1,2-(2-propylidén)-3-(4-fenyl-piperazin-1 -yl)-propán-1,2-diol; (±)-l,2-(3-pentylidén)-3-(4-fenyl-piperazín-l-yl)-propán-l,2-diol;
(5)-l ,2-cyklohexylidén-3-(4-fenyl-piperazín-1 -yl)-propán-1,2-diol L-vínan;
(5)-1,2-cyklopentyIidén-3-(4-fenyl-piperazín-l-yl)-propán-l,2-diol L-vínan.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu sa pripravia reakciou fenylpiperazínu s (±)-l,2-glyccryldioxolánom všeobecného vzorca (II)
(II), v ktorom X je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa Cl, Br, I a vhodný sulfónový ester (R-SO3-), pričom R je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa CrC3-alkyl (výhodne metyl), trifluórmetyl, fenyl, p-tolyl a μ-metoxyfenyl.
Dioxolány všeobecného vzorca (II) sú známe zlúčeniny a/alebo môžu sa pripraviť známymi spôsobmi.
Uvedené sulfónové estery všeobecného vzorca (II) (X = R-SO3-) sa pripravia esterifikáciou (+)-2,2-substituovaného- l,3-dioxolán-4-metanolu všeobecného vzorca (IV)
OH (IV), v ktorom Ra a Rb majú určený význam, s anhydridom alebo chloridom alkyl- a/alebo aryl-sulfónovej kyseliny všeobecného vzorca (III)
R-SO3H (III).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sú známe zlúčeniny. Racemáty všeobecného vzorca (IV) sa skutočne používajú ako substráty vo fermentatívnych spôsoboch optického delenia [US patent č. 5 190 867 (02.03.1993)]. Príprava dl-izopropylidénglycerolu (Merck 12.5232; Beil 19-65), vychádzajúca z glycerolu, sa opisuje v Org. Synth. Coll., zv. III.
Uvedené 4-halogénmetyl-dioxolány všeobecného vzorca (II), v ktorých X je Cl, Br alebo I, možno pripraviť z príslušných sulfonátov všeobecného vzorca (II), (kde X = RSO3‘, pričom R je určené hore) reakciou s alkalickým halogenidom alebo halogenidom kovov alkalických zemín v prostredí inertného rozpúšťadla, vybraného zo skupiny, ktorá zahŕňa acetón, metyletylketón, tetrahydrofurán, dioxán, dimetyl-sulfoxid, acetonitril, C|-C4-alkohol a ich zmesi. Výhodný spôsob syntézy uvedených zlúčenín zahŕňa dioxolanáciu príslušných 3-halogén-l,2-propándiolov, ako sa opisuje v EP 0 930 311 (21.07.1999). Výhodný je najmä 3-chlór-propán-l,2-diol; výhodné acetalizačné činidlá sú formaldehyd, acetaldehyd a benzaldehyd, acetón, dietylketón, benzofenón, cyklohexanón, acetály a/alebo ich enolové étery ako je 2,2-dimetoxypropán, 2,2-dimetoxyetán, 2-metoxypropén.
Dioxolány všeobecného vzorca (II) (X = Cl alebo Br) možno alternatívne pripraviť acetalizáciou epichlórhydrínov alebo epibrómhydrínov s cykloalkanónom spôsobom, ktorý sa opisuje na prípravu (+)-2-chlórmetyl-l,4-dioxaspiro[4,5]dekánu vo FR 1 522 153 alebo F. F. Blickeom a ďalšími v J. A. C. S., 74, 1735 (1972) a 76, 1226(1974).
Alkylačná reakcia fenylpiperazínu s 1,2-glyceryldioxolánom všeobecného vzorca (II) sa uskutoční v reakčných podmienkach bežne používaných na premenu sekundárneho amínu na terciámy amín; na každý mol alkylačného činidla všeobecného vzorca (II) sa použije najmenej jeden mol, alebo mierny molový nadbytok fenylpiperazínu v prítomnosti najmenej jedného molu vhodnej protibázy. Zásada sa použije najmenej v ekvimolových množstvách vzhľadom na alkylačné činidlo všeobecného vzorca (II) a je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa jemne rozotreté anorganické zásady ako uhličitany alebo hydrogenuhličitany alkalických kovov a kovov zásaditých zemín (Na, K, Mg, Ca), alebo oxidy Ca alebo Mg, alebo terciáme amíny ako trietylamín, dimetyl- alebo dietylanilín, aromatické amíny ako pyridín, pikolín a kolidín a, ak sa vyžaduje, samotný fenylpiperazín, ktorý možno následne recyklovať a použiť v nasledujúcom výrobnom cykle.
Alkylačnú reakciu možno uskutočniť za tepla, voliteľne v prítomnosti inertných rozpúšťadiel, ako je toluén alebo xylén a pri teplote varu pod spätným chladičom, čo výhodne skracuje reakčné časy.
Po ukončení alkylačnej reakcie sa prípadný nerozpustný podiel odfiltruje alebo odstredí, potom na odstránenie nečistôt a vedľajších produktov sa organické fázy opakovane premyjú vodou a rozpúšťadlo sa oddestiluje, čím sa získa vysoký výťažok zvyšku, pozostávajúceho z v podstate čistého 1,3-dioxolánu všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu. Produkt sa získa alebo priamo rekryštalizáciou, alebo až po vytvorení soli s molovým ekvivalentom karboxylovej kyseliny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli neočakávane ľahko kryštalizujú z prostredia bežných rozpúšťadiel; spôsob podľa tohto vynálezu preto minimalizuje riziko možných znečistení v dôsledku prítomnosti stôp glycidolov a/alebo epi-halogénhydrínov ako potenciálnych znečistenin.
Monobázické soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa pripravia bežnými spôsobmi, ako je vytvorenie solí s ekvimolovými množstvami vhodných kyselín vo vhodnom rozpúšťadle a nasledujúcou kryštalizáciou výslednej soli.
Zistilo sa, že tvorba soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) s chirálnymi kyselinami, najmä s kyselinou L-vínnou, je účinným spôsobom delenia optických izomérov na dosiahnutie vysokých výťažkov ó’-enantiomérov zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Uvedené (>S)-(-)-enantioméry a ich soli sú užitočné ako antitusiká, alebo ako medziprodukty v syntéze (-)-3-(4-fenyl-piperazín-l-yl)-propán-l,2-diolu (levodro-propizínu) hydrolýzou vodných roztokov uvedených (-)-l,3-dioxolánov všeobecného vzorca (I) za horúca, katalyzovanou molovým nadbytkom zriedeného vodného roztoku anorganickej kyseliny ako je kyselina chlorovodíková alebo organickej kyseliny, ako je kyselina octová, malónová alebo citrónová.
Vynález sa ďalej objasňuje v nasledujúcich príkladoch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Do roztoku 11,98 g (±)-2,3-<9-(3-pentylidén)-glycerol, tosilátu v «-butanole (70 ml) sa za silného miešania pridalo 4,5 g jemne rozotretého uhličitanu sodného a potom 6 ml fenylpiperazínu. Zmes sa zahrievala 20 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom za stáleho miešania. Potom sa pri zníženom tlaku odparil butanol, zvyšok sa rozmiešal vo vode a opakovane extrahoval octanom etylnatým. Spojené organické vrstvy sa sušili a filtrovali, rozpúšťadlo sa potom odparilo vo vákuu a výsledný zvyšok sa kryštalizoval z prostredia vodného metanolu; získalo sa 8,95 g (±)-l,2-(3-pentylidén)-3-(4-fenylpiperazín-l-yl)-propán-l,2-diolu, nazývaného tiež 4-fenylpiperazín, l-(2,2-dietyl-l,3-dioxolán-4-yl-metyl).
Príklad 2
Spôsobom opísaným v príklade 1, vychádzajúc z (±)-2,3-<9-(2-propylidén)-glycerol tosilátu sa pripravil (±)-l,2-(2-propylidén)-3-(4-fenylpiperazín-l-yl)-propán-l,2-diol, označovaný tiež ako 4-fenylpiperazín, 1-(2,2-dimetyl-l,3-dioxolán-4-yl-metyl).
Príklad 3
Do roztoku 3,28 g (±)-l,4-dioxaspiro[4,5]dekán-2-metylchloridu v toluéne (16 ml) sa v ochrannej inertnej plynnej atmosfére pridalo 5,45 ml fenylpiperazínu. Zmes sa potom zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom až do ukončenia reakcie (približne osem hodín). Reakčná zmes sa ochladila na približne 50 °C, pridalo sa 10 ml vody a 10 minút sa intenzívne miešala. Fázy sa oddelili, organická fáza sa opakovane premyla vodou. Rozpúšťadlo sa odparilo a získala sa hustá olejovitá látka, ktorá sa rozpustila v horúcom izopropanole (15 ml). Výsledný roztok sa pomaly ochladil a kryštalický tuhý (±)-l,2-cyklohexylidén-3-(4-fenylpiperazín-l-yl)propán-l,2-diol sa oddelil od rozpúšťadla. Produkt mal teplotu topenia 58 až 61 °C.
'H NMR: δ 7,26 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,85 (t, 1H, J = 7,28 Hz), 4,3 (m, 1H, J = 6,1 Hz), 4,1 (dd, 1H, J] = 8,0 IIz, J2 = 6,1 Hz), 3,65 (dd, 1H, J! = 8,0 Hz, J2 = 7,1 Hz), 3,2 (t, 4H, J = 5,05 Hz), 2,9 - 2,55 (m, 6H), 1,7-1,3 (m, 10H).
Príklad 4
Spôsobom opísanom v príkladoch 1 a 3, reakciou 1,3-dioxolánu vybraného zo skupiny, ktorá zahŕňa: (±)-1,4-dioxaspiro[4,4]nonán-2-metanol, mesilát;
(+)-1,4-dioxaspiro[4,4]nonán-2-metylchlorid; (±)-l,4-dioxaspiro[4,4]dekán-2-metanol, trifluórmetánsulfonát;
(±)-1,4-dioxaspiro[4,4]dekán-2-metanol, mesilát; (±)-l,3-dioxolán-4-chlórmetyl-2,2-dimetyl;
(±)-l,3-dioxolán-4-bróm-metyl-2,2-dimetyl;
s fenylpiperazínom sa získali nasledujúce zlúčeniny:
(±)-1,2-cyklopentylidén-3-(4-fenyl-piperazín-1 -yl)-propán-l ,2-diol;
(±)-1,2-cyklohexylidén-3-(4-fenyl-piperazín-1 -yl)-propán-1,2-diol;
(+)-1,2-(2-propylidén)-3-(4-fenyl-piperazin-1 -yl)-propán-1,2-diol.
Príklad 5
Do roztoku (±)-l,2-cyklohexylidén-3-(4-fenyl-piperazín-l-yl)propán-l,2-diolu (6,32 g) v absolútnom etanole (70 ml) sa za stáleho miešania pridali 3 g kyseliny L-vínnej. Zmes sa miešala až do úplného rozpustenia. Potom sa ochladila na 5 až 8 °C. Získalo sa 4,05 kryštalickej látky, ktorá sa rekryštalizovala z prostredia absolútneho etanolu, čím sa získalo 3,82 g L-vínanu (5)-(-)1,2-cyklohexylidén-3-(4-fenyl-piperazín-l-yl)propán-l,2-diolu. Produkt mal teplotu topenia 131 až 132 °C, [a]D = -9,6° (c = 1 %, MeOH).
’H NMR: δ 7,5 (dd, 2H, J, = 8,7 Hz, J2 = 7,3 Hz), 7,2 (m, 3H), 4,8 (m, 1H), 4,4 (s, 2H), 4,35 (dd, 1H, J, = 8,9 Hz, J2 = 6,7 Hz), 3,86 (dd, 1H, Jj = 8,9 Hz, J2 = 5,8 Hz), 3,6 - 3,4 (m, 10H), 1,8 -1,48 (m, 10H).
Príklad 6
Roztok 2,4 g L-vínanu (5)-(-)1,2-cyklohexylidén-3-(4-fenyl-piperazin-l-yl)-propán-l,2-diolu vo vode sa zalkalizoval (na pH = 8) pridaním zriedeného roztoku NaOH (cNa0H = 2 mol.dm'3) a potom sa účinne extrahoval octanom etylnatým. Spojené organické vrstvy sa premyli 10%-ným roztokom dihydrogénfosforečnanu sodného, sušili nad bezvodým síranom sodným a odparili do sucha; zvyšok sa kryštalizoval z prostredia izo propanolu a získalo sa 1,5 g (5)-(-)-1,2-cyklohexylidén-3-(4-fenyl-piperazín-l-yl)propán-l,2-diolu. Teplota topenia produktu bola 63 až 64 °C; [a]D = -7,8° (c = 1 %, MeOH).
'H NMR: δ 7,26 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,85 (t, 1H, J = 7,28 Hz), 4,3 (m, 1H, J = 6,1 Hz), 4,1 (dd, 1H, J! = 8,0 Hz, J2 = 6,1 Hz), 3,65 (dd, 1H, J, = 8,0 Hz, J2 = 7,1 Hz), 3,2 (t, 4H, J = 5,05 Hz), 2,9 - 2,55 (m, 6H), 1,7 -1,3 (m, 10H).
Príklad 7
Vytvorením solí z 1,3-dioxolánov, pripravených spôsobmi uvádzanými v príkladoch 1 až 4, reakciou s kyselinou L-vínnou a frakčnou kryštalizáciou soli sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
L-vínan (5)-(-)-1,2-cyklopentylidén-3-(4-fenyl-piperazín-1 -yl)-propán-1,2-diolu;
L-vínan (5)-(-)-1,2-(2-propylidén)-3-(4-fenyl-piperazín- l-yl)-propán-1,2-diolu;
L-vínan (5)-(-)-l,2-(3-pentylidén)-3-(4-fenyl-piperazm-l-yl)-propán-l,2-diolu.
Uvedené zlúčeniny sa následne neutralizovali spôsobom uvedeným v príklade 6 a získali sa zodpovedajúce voľné zásady.
Príklad 8
Suspenzia 2,8 g (5)-(-)-1,2-cyklopentylidén-3-(4-fenyl-piperazín-l-yl)-propán-l,2-diolu v 70 ml zriedenej kyseline octovej (10 %, hmotnosť/objem) sa 2 hodiny zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa zmesou prebublávala para na oddestilovanie cyklopentánu, ktorý sa tak oddelil. Vodná fáza sa neutralizovala na pH 7,5 prídavkom 10%-ného roztoku NaOH, roztok sa potom ochladil na 5 až 10 °C, čím sa získalo 1,97 g (-)-3-(4-fenylpiperazín-l-yl)propán-diolu, ktorý mal teplotu topenia 102 až 103 °C. [a]D = -23,5° (c = 2,8 %, CH2C12).
Príklad 9
Alternatívne sa 0,35 molového ekvivalentu jedného z 1,3-dioxolánových derivátov, opísaných v príkladoch 6 a 7:
(5)-(-)-1,2-(2-propylidén)-3-(4-fenyl-piperazín-1 -yl)-propán-1,2-diol, (5)-(-)-1,2-cyklopentylidén-3-(4-fenyl-piperazín-l -yl)-propán-1,2-diol, (5)-(-)-1,2-cyklohexylidén-3-(4-fenyl-piperazín-l -yl)propán-l ,2-diol po malých dávkach a za miešania postupne pridalo do 36%-ného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (36 ml) v 45 ml vody. Suspenzia sa zahrievala na 80 °C, až sa zmenila na číry roztok. Roztok sa pri uvedenej teplote udržiaval ešte 30 minút. Roztok sa potom ochladil na 20 až 25 °C a vodná fáza sa opakovane extrahovala dichlórmetánom (3 x 15 ml); potom sa pridal //-butanol (0,5-litra). Dvojfázová zmes sa zahrievala na teplotu varu a oddestilovalo sa približne 300 ml azeotropickej zmesi vody s n-butanolom. Destilát sa chladil, aby sa urýchlila kryštalizácia hydrochloridu (-)-3-(4-fenyl-piperazín-l-yl)propán-l,2-diolu (85 g).
Roztok uvedeného hydrochloridu v 125 ml vody sa odfarbil 15 minútovým zahrievaním pri 50 °C s aktívnym uhlím (2,2 g), filtroval a potom sa neutralizoval pridaním vodného roztoku hydroxidu amónneho (30%-ný, objem/objem). Po krátkom zahriati na 50 °C sa kryštalizácia začala pridaním kryštálov (-)-3-(4-fenyl-piperazín-l-yl)propán-l,2-diolu. Suspenzia sa nechala prirodzene chladnúť a udržiavala sa 2 hodiny pri +2 až +4 °C. Nakoniec sa filtrovala a získalo sa 70 až 72 g (-)-3-(4-fenyl-piperazín-l-yl)propán-l,2-diolu.

Claims (11)

1. 2,2-Disubstituované 1,3-dioxolány všeobecného vzorca (I) v ktorom (i), každý z Ra a Rb, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, je vodík,CrC6-alkyl, fenyl, alebo Ra a Rb spolu aj s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané tvoria 4- až 7-členný karbocyklický kruh, a ich enantioméme čisté monobázické soli s farmaceutický prijateľnými chirálnymi kyselinami.
2. 2,2-Disubstituované 1,3-dioxolány podľa nároku 1, kde Ra a Rb sú rovnaké.
3. 2,2-Disubstituované 1,3-dioxolány podľa nároku 1, kde Ra a Rb sú metyl alebo etyl.
4. 2,2-Disubstituované 1,3-dioxolány podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej: (+)-1,2-cyklopentylidén-3-(4-fenyl-piperazín-1 -yl)-propán-1,2-diol;
(±)-1,2-cyklohexylidén-3-(4-fenyl-piperazín-1 -yl)-propán-1,2-diol;
(+)-1,2-(2-propylidén)-3-(4-fenyl-piperazín-1 -yl)-propán-1,2-diol;
(±)-l,2-(3-pentylidén)-3-(4-fenyl-piperazín-l-yl)-propán-l,2-diol;
(5)-(-)-1,2-cyklohcxylidén-3-(4-fenyl-piperazín-1 -yl)-propán-1,2-diol, L-vínan;
(5)-(-)-l,2-cyklopentylidén-3-(4-fenyl-piperazín-l-yl)-propán-l,2-diol, L-vínan.
5. Spôsob prípravy 2,2-disubstituovaných 1,3-dioxolánov všeobecného vzorca (I), vyznačujúci sa tým, že na fenylpiperazín sa pôsobí (±)-l,2-glyceryl-dioxolánom všeobecného vzorca (II) Λ (H), v ktorom X je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa Cl, Br a I a vhodný sulfónový ester (R-SO3-), pričom R sa vyberie zo skupiny, ktorá zahŕňa C|-C3-alkyl (výhodne metyl), trifluórmetyl, fenyl, p-tolyl a p-metoxyfenyl.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutoční v prítomnosti bázy s použitím toluénu alebo xylénu ako rozpúšťadiel.
7. Spôsob optického štiepenia zlúčenín podľa nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že sa vytvoria soli s kyselinou L-vínnou.
8. Použitie 2,2-disubstituovaných 1,3-dioxolánov podľa nárokov 1 až 4 ako medziproduktov na syntézu príslušných (5) enantiomérov.
9. Spôsob syntézy (-)-3-(4-fenyI-piperazín-l-yl)propán-l,2-diolu, vyznačujúci sa tým, že sa opticky štiepia soli 2,2-disubstituovaných 1,3-dioxolánov všeobecného vzorca (I) s kyselinou L-vínnou a získajú sa tak (5)-(-)-enantioméry, ktoré sa potom podrobia hydrolýze za tepla, katalyzovanej molovým nadbytkom zriedeného vodného roztoku anorganickej alebo organickej kyseliny.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že anorganickou kyselinou je kyselina chlorovodíková a organickou kyselinou je kyselina octová, malónová alebo citrónová.
11. Použitie 2,2-disubstituovaných 1,3-dioxolánov podľa nárokov 1 až 4 ako medziproduktov na prípravu (-)-3-(4-fenyl-piperazín-l-yl)propán-l,2-diolu.
SK90-2003A 2000-07-28 2001-07-18 2,2-Disubstituované 1,3-dioxolány, spôsob ich prípravy a ich použitie SK286795B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2000MI001735A IT1318651B1 (it) 2000-07-28 2000-07-28 Sintesi di (+-)1,3-diossolani e loro risoluzione ottica.
PCT/EP2001/008305 WO2002010150A1 (en) 2000-07-28 2001-07-18 2,2-disubstituted 1,3-dioxolanes as antitussive agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK902003A3 SK902003A3 (en) 2003-09-11
SK286795B6 true SK286795B6 (sk) 2009-05-07

Family

ID=11445592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK90-2003A SK286795B6 (sk) 2000-07-28 2001-07-18 2,2-Disubstituované 1,3-dioxolány, spôsob ich prípravy a ich použitie

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6916926B2 (sk)
EP (1) EP1307440B1 (sk)
JP (1) JP5015403B2 (sk)
KR (1) KR100788532B1 (sk)
CN (1) CN1216053C (sk)
AT (1) ATE290533T1 (sk)
AU (1) AU2001281992A1 (sk)
BR (1) BR0112802A (sk)
CZ (1) CZ301039B6 (sk)
DE (1) DE60109299T2 (sk)
EE (1) EE05159B1 (sk)
ES (1) ES2237589T3 (sk)
HK (1) HK1058798A1 (sk)
HU (1) HU229801B1 (sk)
IL (2) IL153502A0 (sk)
IT (1) IT1318651B1 (sk)
MX (1) MXPA02012922A (sk)
PL (1) PL206308B1 (sk)
PT (1) PT1307440E (sk)
RS (1) RS50862B (sk)
RU (1) RU2269522C2 (sk)
SI (1) SI21041B (sk)
SK (1) SK286795B6 (sk)
UA (1) UA73790C2 (sk)
WO (1) WO2002010150A1 (sk)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1318650B1 (it) * 2000-07-28 2003-08-27 Dompe Spa 1,3-diossolani ad attivita' antitosse.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4049660A (en) * 1971-06-18 1977-09-20 Delalande S.A. N-substituted derivatives of 4 (N-piperazinylmethyl) spiro dibenzocycloheptadi- (or tri-) ene-5, 2-dioxolane (1,3) their method of preparation and their application in therapeutics
IT1210639B (it) * 1981-02-25 1989-09-14 Menarini Sas Prodotto: 3(4-fenil1piperazinio-1-il)-1,2-propandiolo 3(teofillin-7-il)-1propansolfonato,utilizzabile in terapia,e relativo procedimento di fabbricazione
IT1203721B (it) * 1983-12-29 1989-02-23 Dompe Farmaceutici Spa Composti otticamente attivi ad attivita' antitosse e sedativa centrale,procedimento per la preparazione e composizioni che li contengono
SE449516B (sv) * 1984-10-16 1987-05-04 Skf Nova Ab Klemring med reglerbar halomkrets
IT1254452B (it) * 1992-02-14 1995-09-25 Dompe Farmaceutici Spa N-ossidi ed n,n'-diossidi di 3-(piperazin-1-il)-propan-1,2-dioli
IL111730A (en) * 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
IT1318650B1 (it) * 2000-07-28 2003-08-27 Dompe Spa 1,3-diossolani ad attivita' antitosse.

Also Published As

Publication number Publication date
ITMI20001735A1 (it) 2002-01-28
CN1444579A (zh) 2003-09-24
IT1318651B1 (it) 2003-08-27
SI21041A (sl) 2003-04-30
EE05159B1 (et) 2009-04-15
AU2001281992A1 (en) 2002-02-13
RU2269522C2 (ru) 2006-02-10
DE60109299T2 (de) 2005-07-21
ITMI20001735A0 (it) 2000-07-28
US6916926B2 (en) 2005-07-12
EP1307440A1 (en) 2003-05-07
SK902003A3 (en) 2003-09-11
SI21041B (en) 2005-08-31
DE60109299D1 (de) 2005-04-14
EE200300035A (et) 2004-10-15
IL153502A (en) 2006-12-10
PT1307440E (pt) 2005-05-31
CZ2003269A3 (cs) 2003-06-18
CZ301039B6 (cs) 2009-10-21
KR100788532B1 (ko) 2007-12-24
US20030176446A1 (en) 2003-09-18
MXPA02012922A (es) 2003-10-06
JP2004505074A (ja) 2004-02-19
ES2237589T3 (es) 2005-08-01
HU229801B1 (en) 2014-07-28
ATE290533T1 (de) 2005-03-15
KR20030016424A (ko) 2003-02-26
YU3103A (sh) 2006-05-25
EP1307440B1 (en) 2005-03-09
IL153502A0 (en) 2003-07-06
HK1058798A1 (en) 2004-06-04
WO2002010150A1 (en) 2002-02-07
PL206308B1 (pl) 2010-07-30
JP5015403B2 (ja) 2012-08-29
UA73790C2 (uk) 2005-09-15
RS50862B (sr) 2010-08-31
HUP0301473A2 (hu) 2003-08-28
PL361173A1 (en) 2004-09-20
BR0112802A (pt) 2003-07-01
CN1216053C (zh) 2005-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302967B6 (cs) Krystalické deriváty 3,3-difenylpropylaminu a zpusob jejich výroby
JP2010510253A (ja) ４，４’−（１−メチル−１，２−エタンジイル）−ビス−（２，６−ピペラジンジオン）の新規の製造法
SK286795B6 (sk) 2,2-Disubstituované 1,3-dioxolány, spôsob ich prípravy a ich použitie
SK892003A3 (en) (S)-2,2-Substituted-1,3-dioxolanes, process for their preparation pharmaceutical composition comprising same and their use
JP7379381B2 (ja) リナグリプチンおよびその塩の製造のための中間体およびプロセス
JP2007501837A (ja) 医薬活性化合物の製造方法
EP0005091B1 (fr) Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
KR960005955B1 (ko) 벤조[b]티오펜-5-일 유도체 및 이의 제조방법
JPH04234872A (ja) 新規のイソクロマン誘導体
US5786498A (en) Resolution of racemates of 2-aryl-2-alkyl-ω-alkylaminoalkane-nitriles
JPH07247275A (ja) オキサゾリジノン誘導体の単一のジアステレオマーの製造方法及びウレタン化合物の単一のジアステレオマーのフマル酸塩
JPH054949A (ja) 光学活性シクロブチルアミン類の製造方法
CZ289428B6 (cs) Způsob výroby opticky aktivních benzo[b]thiofen-5-ylderivátů

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: DOMPE S.P.A., L'AQUILA, IT

Free format text: FORMER OWNER: DOMPE PHA.R.MA S.P.A., L'AQUILA, IT

Effective date: 20160309

Owner name: DOMPE FARMACEUTICI S.P.A., MILANO, IT

Free format text: FORMER OWNER: DOMPE S.P.A., L'AQUILA, IT

Effective date: 20160309

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20160718