CZ301039B6 - 2,2-disubstituované 1,3-dioxolany - Google Patents
2,2-disubstituované 1,3-dioxolany Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301039B6 CZ301039B6 CZ20030269A CZ2003269A CZ301039B6 CZ 301039 B6 CZ301039 B6 CZ 301039B6 CZ 20030269 A CZ20030269 A CZ 20030269A CZ 2003269 A CZ2003269 A CZ 2003269A CZ 301039 B6 CZ301039 B6 CZ 301039B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- propane
- diol
- phenylpiperazin
- formula
- phenyl
- Prior art date
Links
- -1 2,2-Disubstituted 1,3-dioxolanes Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical class 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004146 Propane-1,2-diol Substances 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- YULDSZDAYLSADA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylpiperazin-1-yl)propane-1,2-diol Chemical compound C1CN(C(O)C(O)C)CCN1C1=CC=CC=C1 YULDSZDAYLSADA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 claims 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 claims 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 4
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 abstract description 3
- PTVWPYVOOKLBCG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenyl-1-piperazinyl)propane-1,2-diol Chemical compound C1CN(CC(O)CO)CCN1C1=CC=CC=C1 PTVWPYVOOKLBCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 abstract 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABVXMNRHZNWBJC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propane-1,1-diol Chemical compound C1CN(CCC(O)O)CCN1C1=CC=CC=C1 ABVXMNRHZNWBJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 3
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 2
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- PTVWPYVOOKLBCG-ZDUSSCGKSA-N levodropropizine Chemical compound C1CN(C[C@H](O)CO)CCN1C1=CC=CC=C1 PTVWPYVOOKLBCG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 229960002265 levodropropizine Drugs 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOHGAOWOIJMTPZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolan-4-ylmethanol Chemical class OCC1COCO1 BOHGAOWOIJMTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFGDAPQOKJYPQP-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropane-1,2-diol Chemical compound CC(O)C(O)Cl XFGDAPQOKJYPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIYPCBXQRMGEMK-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-4-phenylpiperazine Chemical compound C1CN(O)CCN1C1=CC=CC=C1 FIYPCBXQRMGEMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZPGFAZPRIDTL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-4-(2-hydroxypropoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(O)COC(=O)C(O)C(O)C(O)=O WZZPGFAZPRIDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFQNMODTAFTGHS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCC(O)CO)C=C1 DFQNMODTAFTGHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 235000012255 calcium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical class C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid group Chemical group C(CC(=O)O)(=O)O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical group O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- GKZKFYQHCPQNNG-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(O)O GKZKFYQHCPQNNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Holo Graphy (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Secondary Cells (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Abstract
2,2-disubstituované 1,3-dioxolany obecného vzorce 1, kde Ra a Rb jsou stejné nebo odlišné a znamenají atom vodíku, C1-C6alkyl, fenyl nebo tvorí s atomem uhlíku, na nejž jsou vázány, 4- až 7clenný uhlíkový kruh, poprípade substituovaný, jakož i enanciomerne cisté monobazické soli techto látek s kyselinou vinnou, jsou látky, schopné tlumit kašel, mimoto je tyto látky možno použít jako meziprodukty pro výrobu (-)-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)-1,2-propandiolu. Soucást rešení tvorí také zpusob výroby uvedených sloucenin, zpusob delení jejich optických izomeru.
Description
Vynález se týká 2,2-disubštituovaných 1,3-dioxolanů, které je možno použít jako látky tlumící kašel. Vynález se rovněž týká použití těchto látek pro výrobu levodropropizinu.
ío Dosavadní stav techniky
V dokumentu WO 93/16056 (Dompé S.P.A.) se popisují 3-(4-arylpiperazin-l-yl)propan-l,2diol-N-oxidy, popřípadě substituované vicinálntmi hydroxylovými skupinami, a farmaceutické prostředky proti kašli, obsahující tyto látky.
Dokument US 4 372 958 popisuje 3-(4-fenyl-1-piperazin-l-yl)-l,2-propandiol-3_(theoiyllin7-ylý-l-propan sulfonát a jeho použití u člověka ve farmaceutických prostředcích proti kašli.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří (±)-2,2-disubstituované 1,3-dioxolany obecného vzorce 1
kde
Ra a Rb, stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl, fenyl nebo tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, 4- až 7členný uhlíkový kruh, popřípadě substituovaný, jakož i enanciomemě čisté monobazické soli těchto sloučenin s kyselinou L-vinnou.
L-vinnou
Výhodné dioxolany obecného vzorce l jsou ty látky, v nichž Ra a Rb znamenají alkylové skupiny, obsahující méně než 6 atomů uhlíku, s výhodou jsou skupiny ve významu Ra a Rb stejné a velmi výhodné je provedení, v němž Ra a Rb znamenají methylové nebo ethylové skupiny nebo tvoří spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, kruh, obsahující 5 až 6 atomů uhlíku.
Součást podstaty vynálezu tvoří rovněž enanciomemě čisté monobazické soli 2,2-substituovaných 1,3-dioxolanů obecného vzorce 1 s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Zvláště výhodnými farmaceuticky přijatelnými kyselinami pro tento účel jsou kyselina octová, propionová, jantarová, fumarová, maleinová, L-jablečná, D- a L-vinná, D- a L-mandlová a L- a D-kafrosulfonová.
Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky:
(±)-1,2-cyklopentyliden-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)propan_L2-diol, (±)~l,2-cyklohexyliden-3-(4-fenyIpiperazin-l-yl)propan-l,2-diol, (±)-1,2-{2-propylÍden)-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)propan-l ,2-diol,
1,2-(3-pentyliden)-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)propan_l ,2-diol,
S(-)-l,2-cyklohexyliden-3(4-fcnylpiperazin--l-yl)propan-l,2diol-l-tartrát, S(-)-l,2-cyklopentyliden-3-(4-íěnylpiperazinl-yl)propan-l,2-dÍol-l-tartrát.
Sloučeniny obecného vzorce 1 je možno připravit tak, že se uvede do reakce fenylpiperazin 5 s (±)-1,2-glyceryIdioxolanem obecného vzorce 2
kde X se volí ze skupiny Cl, Br, I a vhodný zbytek esteru kyseliny sulfonové R-SO-τ-, kde R znamená C1 —C3alkyl (s výhodou methyl), trifluormethyl, fenyl, p-tolyl nebo p-methoxyfenyl.
lo Dioxolany obecného vzorce 2 jsou známé látky a/nebo je možno je připravit při použití známých postupů.
Estery sulfonové kyseliny obecného vzorce 2, v nichž X = R-SCl·,- je možno připravit běžnými postupy při použití anhydridu nebo chloridu alkylsulfonové a/nebo arylsulfonové kyseliny obecného vzorce 3
R-SO3H (3) k esterifikaci (±)-2,2-substituovaného l,3-dioxolan~4-methanolu obecného vzorce 4
kde Ra a Rb mají svrchu uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce 4 jsou známé látky.
Racemáty obecného vzorce 4 se užívají jako substráty pro fermentativní dělení podle US 5 190 867 z 2. března 1993. Příprava dl-isopropylidenglycerolu (Merck 12.5232, Beil 19,65) z glycerolu je popsána v publikaci Org. Synth. Coli. sv. III.
4-halogenmethyldioxolany obecného vzorce 2, v němž X znamená atom chloru, bromu nebo joduje možno připravit tak, že se vychází z odpovídajících esterů kyseliny sulfonové obecného vzorce 2, kde X = RSO3- kde R má svrchu uvedený význam, reakcí s vhodným halogenidem alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin v inertním rozpouštědle, které se volí ze skupiny aceton, methy lethy (keton, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylsulfoxid, acetonitríl, alkohol o 1 až 4 atomech uhlíku a ze směsí těchto látek. Výhodný způsob výroby uvedených látek spočívá v dioxolanaci odpovídajících 3-halogen-l,2-propandiolů podle EP 930 311 z 21. července 1999. Zvláště výhodný je 3-<hlorpropan-I,2-diol. Výhodným acetalačním činidlem je formaldehyd, acetaldehyd, benzaldehyd, aceton, diethylketon, benzofenon, cyklohexanon, jakož i acetaly a/nebo enoletheiy těchto látek, například 2,2—di methoxy propan, 2,2-dimethoxyethan nebo 2-methoxypropen.
-2VZJ UV1VV/ K-»V
Dioxolany obecného vzorce 2, v němž X znamená atom chloru nebo bromu je také možno připravit acetalací chirálních epichlorhydrinů nebo epibrom hydrinů nebo odpovídajících chirálních 3-halogenpropandiolů působením cykloalkanonu způsobem, popsaným pro přípravu (+)2chlormethyl-l,4-dioxaspiro[4,5]-dekanu v dokumentu FR 1 522 153 nebo obecněji v publikaci
Blicke FF a další, J.A.C.S., 74,1 735,1972, a tamtéž, 76,1 226,1954.
Fenylpiperazin je možno alkylovat působením 1,2-glyceryldioxolanu obecného vzorce 2 při použití běžných reakčních podmínek pro přeměnu sekundárního aminu na terciární amin, přičemž se na každý mol alkylačního činidla obecného vzorce 2 užije alespoň 1 mol nebo mírný molámí io přebytek fenyl piperazinů v přítomnosti alespoň 1 mol opačného iontu. Sloučeniny s obsahem opačného iontu se volí ze skupiny jemně práškových anorganických baží, například uhličitanů nebo hydrogenuhličitanu alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako sodíku, draslíku, hořčíku nebo vápníku nebo z oxidů vápníku nebo hořčíku, neboje možno použít terciární aminy, jako triethylamin, dimethylanilin nebo diethy lanilin, aromatické aminy, jako pyridin, pikolin (5 nebo kollidin a popřípadě také fenylpiperazin, který je pak možno recyklovat a použít pro následující reakci.
Alky lační reakci je možno uskutečnit pri vyšší teplotě, popřípadě v přítomnosti inertních rozpouštědel, například toluenu a/nebo xylenu, s výhodou pri teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem, Čímž je možno zkrátit dobu reakce.
Po ukončení alkylační reakce se jakýkoliv nerozpustný podíl odstraní filtrací nebo odstředěním, pak se organická fáze opakovaně promyje vodou k odstranění nečistot a vedlejších produktů a rozpouštědlo se oddestiluje, čímž se ve vysokém výtěžku získá zbytek, který je tvořen v pod25 statě čistým 1,3-dioxolanem obecného vzorce 1 podle vynálezu. Tento produkt se izoluje přímou krystalizací nebo po vytvoření soli s požadovanou farmaceuticky přijatelnou kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce 1 ajejich soli překvapivě snadno krystalizují z běžných rozpouštědel. Z tohoto důvodu způsob podle vynálezu snižuje na nejmenší možnou míru riziko znečištění, zejména přítomností glycidolů a/nebo epihalogenhydrinů jako potenciálních nečistot.
Soli sloučenin obecného vzorce 1 je možno získat běžnými způsoby, například tvorbou soli při použití ekvimolámího množství požadované kyseliny ve vhodném rozpouštědle s následnou krystalizací vytvořené soli.
Bylo prokázáno, že pri tvorbě solí sloučenin obecného vzorce 1 s chirálními kyselinami, zvláště s kyselinou L-vínnou dochází k účinnému dělení optických isomerů, takže je možno ve vysokém výtěžku izolovat S-enanciomery sloučenin obecného vzorce l.
Uvedené (S) (-)-enanciomery a jejich soli jsou účinnými látkami, tlumícími kašel a mimoto je možno je použití jako meziprodukty pro výrobu (-)-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-l,2-propandiolu, to znamená levodropropizinu, postupuje se tak, že se při vyšší teplotě ve vodném roztoku hydrolyzuje (-)-1,3-dioxolan obecného vzorce 1, přičemž postup je katalyzován molámírn přebytkem zředěného vodného roztoku anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, nebo karboxylové kyseliny, například kyseliny octové, malonové nebo citrónové.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
-3Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok 11,98 g (±)-2,3-O-(3-pentytiden)glyceroltosylátu v 70 ml n-butanolu se za energického míchání smísí se 4,5 g jemně práškového uhličitanu sodného a pak se přidá 6 ml feny Ipiperazin u. Směs se za stálého míchání vaří pod zpětným chladičem a při této teplotě se nechá reagovat 20 hodin. Pak se butanol odpaří za sníženého tlaku, odparek se rozpustí ve vodě a roztok se io opakovaně extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší s zfiltrují a pak se rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a výsledný odparek se nechá krystalizovat z vodného methanolu, čímž se získá 8,95 g (±>l,2-(3-pentyliden)-3-(4-fenyIpiperazin-l-)propan~l,2-diolu, který se označuje také jako 4-fenylpiperazin, l-(2,2-diethyl-l,3-dioxolan-4_ylmethyl).
Příklad 2
Postupuje se způsobem, popsaným v příkladu 1 při použití (±)-2,3-O-(2-propyliden)-Dglyceroltosylátu, čímž se získá (±)-l,2-(2~propyliden}-3-(4-fenylpiperazin~l-yl)~propan-l,220 diol, který je také označován jako 4-fenylpiperazin, l-(2,2-dímethyl-“l,3-dioxolan-4-yImethyl).
Příklad 3
Roztok 3,28 g (±)-l,4-dioxaspiro[4.5]dekan-2-methylchloridu v 16 ml toluenu se v atmosféře inertního plynu smísí s 5,45 ml fenylpiperazinu. Směs se vaří pod zpětným chladičem až do ukončení reakce, přibližně 8 hodin. Pak se reakční směs zchladí přibližně na 50 °C, přidá se 10 ml vody a směs se energicky míchá ještě alespoň 10 minut. Pak se fáze oddělí a organická fáze se opakovaně promyje vodou. Pak se rozpouštědlo odpaří, čímž se získá hustá olej ovitá kapalina, která se rozpustí v 15 ml horkého isopropanolu. Výsledný roztok se pomalu zchladí, čímž se vyloučí (±)-l,2-cyklohexyliden-3-(4-fenyIpiperazin-l-yl)propan-l,2-diol jako krystalická pevná látka s teplotou tání 58 až 61 °C.
'HNMRδ 7,26 (t, 2H, J=7,4 Hz), 8 6,95 (d, 2H, J=8,9 Hz), 86,85 (t, IH, J=7,28Hz), 84,3 (m, IH, J=6,l Hz), 84,1 (dd, IH, J,=8,0 Hz, J2=6,l Hz), 83,65 (dd, IH, J,=8,0, J2=7,l Hz),83,2 (t, 4H, J=5,05 Hz), 8 2,9,2,55 (m, 6H), 8 1,7,1,3 (m, 10H).
Příklad 4
4tí 3 g kyseliny L-vinné se přidají za míchání k roztoku 6,32 g (±)-I,2-cyklohexyliden~3-(4-fenylpiperazin-l-yl)propan-l,2-diolu v 70 ml absolutního ethanolu. Směs se míchá až do úplného rozpuštění a pak se zchladí na 5 až 8 °C. Tímto způsobem se získá 4,05 g krystalické pevné látky, která se nechá překrystalovat z absolutního ethanolu, čímž se získá 3,82 g (±)-l,2-cyklohexyliden-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)propan-l,2“diolu-l-tartrátu steplotou tání 131 až 132°C, [a]D = -9,6° (c=l %, MeOH) 'HNMR8 7,5 (dd, 2H, J,=8,7, J2=7,3), 8 7,2 (m, 3H), 8 4,8 (m, IH), 8 4,4 (s, 2H), 8 4,35 (dd, IH, J,=8,9 Hz J2=6,7), 8 3,86 (dd, IH, J,=8,9 Hz, J2=5,8 Hz), 8 3,6-3,4 (m, 10H), 8 1,8-1,48 (m, 10H).
5tí
Příklad 5
Roztok 2,4 g S(—)—l,2-cyklohexyliden-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)propan-l,2-diolu-l-tartrátu ve vodě se alkalizuje na pH 8 přidáním 2N NaOH a pak se důkladně extrahuje ethylacetátem.
-4Organické fáze se spojí, promyjí se 10% roztokem dihydrogenfosforečnanu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří do sucha, odparek se nechá krystalizovat z isopropanolu, čímž se získá
1,5 g S(-)-l,2-cyklohexyliden-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)propan-l,2-diolu s teplotou tání 63 až °C. [a]D = -7,8° (1% MeOH).
*H NMR δ 7,26 (t, 2H, J-7,4 Hz), δ 6,95 (d, 2H, J=8,9 Hz), δ 6,85 (t, IH, J=7, 28 Hz), δ 4,3 (m, IH, J=6, 1 Hz), δ 4,1 (dd, III, J,=8,0 Hz, J2-6,1 Hz), δ 3,65 (dd, LH, J;=8,0, J.=7,1 HA δ 3,2 (t, 4H, J=5,05 Hz), δ 2,9, 2,55 (m, 6H), δ 1,7, 1,3 (m, 10H).
ío Příklad 6
Suspenze 2,8 g S(-)-l,2-cyklopentyliden-3-{4-fenylpiperazin-l-yl)propan-l,2-diolu v 70 ml vodné kyseliny octové s koncentrací 10 g/100 ml se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem, načež se do směsi vhání vodní pára k oddestilování cyklopentanonu, který se oddělí. Vodná fáze se neutralizuje na pH 7 přidáním 10% roztoku hydroxidu sodného, pak se zchladí na 5 až 10 °C, čímž se získá
2,05 g (-)-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)-propandiolu s teplotou tání 102 až 103 °C, [a]D = -23,5° (2,8 %, CH2C12).
Příklad 7
Je také možno postupovat tak, že se 0,35 molámího ekvivalentu některého z 1,3-dioxo lanových derivátů, popsaných v příkladech 1 až 4, to znamená S(-)-l,2-(2-propyliden)-3-(4-fenyl25 piperazin-1-yl)propan-L2-diol, S(-)-l,2-cyklopentvliden-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)propan1,2-dioI, S(-)-l,2-cyklohexyliden-3-{4-fenylpiperazin-l-yl)propan-l,2-diol, přidá po částech k 36 ml roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 36 % ve 45 ml vody za stálého míchání. Suspenze se zahřeje na 80 °C, čímž se vytvoří čirý roztok, který se na této teplotě udržuje dalších 30 minut a pak se zchladí na 20 až 25 °C. Vodná fáze se opakovaně extrahuje dichlormethanem (3 x 15 ml) a pak se přidá 0,5 litru n-butanolu. Dvoufázová směs se vaří pod zpětným chladičem k oddestilování azeotropní směsi vody a n-butanolu, získá se přibližně 300 ml destilátu, načež se směs zchladí k vyvolání krystalizace, čímž se získá 85 g (-)-3-(4-fenylpiperazm-l-yl)propandiolhydrochloridu.
Roztok tohoto hydrochloridu ve 125 ml vody se odbarví přidáním 2,2 g aktivního uhlí a zahřátím na 15 minut na 50 °C, filtrací a následnou neutralizací přidáním vodného roztoku hydroxidu amonného s koncentrací 30 % hmotnostních. Po krátkém zahřátí na 50 °C se zahájí krystalizace přidáním krystalků (-)-3~(4-fenyIpiperazin-l-yl)propandiolu. Suspenze se nechá samovolně zchladnout a pak se udržuje 2 hodiny na teplotě +2 až 4 °C, načež se zfiltruje, čímž se získá 70 až
72 g (-)-3- (4-fenylpiperazin-l-yl)propandiolu.
Claims (8)
1. 2,2-disubstituované 1,3-dioxolany obecného vzorce 1 (1),
-5kde
Ra a Rb, stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, Cl-Cóalkyl, fenyl nebo tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, 4- až 7čfenný uhlíkový kruh, popřípadě substituovaný,
5 jakož i enanciomemě čisté monobazické soli těchto látek s kyselinou L-vinnou.
2. 2,2-disubstituované 1,
3-dioxolany podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž významy symbolů Ra a Rb jsou totožné.
io 3. 2,2-disubstituované 1,3-dioxolany podle nároku I nebo 2 obecného vzorce 1, v němž významy symbolů Ra a Rb jsou methyl nebo ethyl.
4, 2,2-disubstituované 1,3-dioxolany podle nároku 1, obecného vzorce 1 ze skupiny: (±)-l,2-cyklopentyliden-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)propan”l,2-díol,
15 (±)-l ,2-cyklohexyliden-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)propan-l,2-diol, (-H>-1,2—(2—propy 1 iden)—3(4—feny lpiperazin—1 —y l)propan—l ,2-<liol, (±)-l,2-(3-pentyliden)-3-(4-fenylpiperazin-l-yl)propan-I,2-diol,
S(-)-1,2-cyklohexyliden-3-(4-feny (piperazin-1 -yl)propan-1,2-dioI- l-tartrát,
S(-)~l,2-cy klopen ty liden-3-(4-fenylpÍperazin-l-yl)propan-1,2-diol-l-tartrát.
5. Způsob výroby 2,2-disubstítuovaných 1,3-dioxolanů podle nároku 1, obecného vzorce l, vyznačující se tím, že se nechá reagovat fenylpiperazin s (±)-l,2-glyceryldioxolanem obecného vzorce 2
25 kde X se volí ze skupiny Cl, Br, I a vhodného esteru kyseliny sulfonové R-SO3- kde R znamená C1-C3alkyl, trifluormethyl, fenyl, p-tolyl nebo p-methoxy fenyl v přítomnosti baze ze skupiny jemně práškových uhličitanů nebo hydrogenuhlíčitanů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, oxidu vápenatého nebo hořečnatého, terciárního aminu jako dimethyl- nebo diethylanilinu, pyridinu, pikolinu nebo kollidinu nebo již přítomného feny (piperazinů, a při použití
30 toluenu nebo xylenu jako rozpouštědel.
6. Způsob dělení optických isomerů sloučenin obecného vzorce 1 podle nároků 1 až 4, vyznačující se t í m , že se vytvoří sůl s kyselinou L-vinnou.
35
7. Použití 1,3-dioxolanů obecného vzorce 1 podle některého z nároků 1 až 4 jako meziproduktů pro výrobu odpovídajících S-enanciomerů.
8. Použití 1,3-dioxolanů obecného vzorce 1 podle nároků 1 až 4 jako meziproduktů pro výrobu (-)-3-(4-fenyl-l-piperazinyl^l,2-propandiolu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI001735A IT1318651B1 (it) | 2000-07-28 | 2000-07-28 | Sintesi di (+-)1,3-diossolani e loro risoluzione ottica. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003269A3 CZ2003269A3 (cs) | 2003-06-18 |
| CZ301039B6 true CZ301039B6 (cs) | 2009-10-21 |
Family
ID=11445592
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20030269A CZ301039B6 (cs) | 2000-07-28 | 2001-07-18 | 2,2-disubstituované 1,3-dioxolany |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6916926B2 (cs) |
| EP (1) | EP1307440B1 (cs) |
| JP (1) | JP5015403B2 (cs) |
| KR (1) | KR100788532B1 (cs) |
| CN (1) | CN1216053C (cs) |
| AT (1) | ATE290533T1 (cs) |
| AU (1) | AU2001281992A1 (cs) |
| BR (1) | BR0112802A (cs) |
| CZ (1) | CZ301039B6 (cs) |
| DE (1) | DE60109299T2 (cs) |
| EE (1) | EE05159B1 (cs) |
| ES (1) | ES2237589T3 (cs) |
| HK (1) | HK1058798A1 (cs) |
| HU (1) | HU229801B1 (cs) |
| IL (2) | IL153502A0 (cs) |
| IT (1) | IT1318651B1 (cs) |
| MX (1) | MXPA02012922A (cs) |
| PL (1) | PL206308B1 (cs) |
| PT (1) | PT1307440E (cs) |
| RS (1) | RS50862B (cs) |
| RU (1) | RU2269522C2 (cs) |
| SI (1) | SI21041B (cs) |
| SK (1) | SK286795B6 (cs) |
| UA (1) | UA73790C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002010150A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1318650B1 (it) * | 2000-07-28 | 2003-08-27 | Dompe Spa | 1,3-diossolani ad attivita' antitosse. |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4049660A (en) * | 1971-06-18 | 1977-09-20 | Delalande S.A. | N-substituted derivatives of 4 (N-piperazinylmethyl) spiro dibenzocycloheptadi- (or tri-) ene-5, 2-dioxolane (1,3) their method of preparation and their application in therapeutics |
| EP0147847A2 (en) * | 1983-12-29 | 1985-07-10 | DOMPE' FARMACEUTICI S.p.A. | Optically active compounds with antitussive and central sedative activity, a process for the preparation thereof and compositions containing the same |
| EP0655442A1 (en) * | 1993-11-29 | 1995-05-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives as Tachykinin antagonists |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1210639B (it) * | 1981-02-25 | 1989-09-14 | Menarini Sas | Prodotto: 3(4-fenil1piperazinio-1-il)-1,2-propandiolo 3(teofillin-7-il)-1propansolfonato,utilizzabile in terapia,e relativo procedimento di fabbricazione |
| SE449516B (sv) * | 1984-10-16 | 1987-05-04 | Skf Nova Ab | Klemring med reglerbar halomkrets |
| IT1254452B (it) * | 1992-02-14 | 1995-09-25 | Dompe Farmaceutici Spa | N-ossidi ed n,n'-diossidi di 3-(piperazin-1-il)-propan-1,2-dioli |
| IT1318650B1 (it) * | 2000-07-28 | 2003-08-27 | Dompe Spa | 1,3-diossolani ad attivita' antitosse. |
-
2000
- 2000-07-28 IT IT2000MI001735A patent/IT1318651B1/it active
-
2001
- 2001-07-18 PT PT01960513T patent/PT1307440E/pt unknown
- 2001-07-18 CN CN018134572A patent/CN1216053C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 EE EEP200300035A patent/EE05159B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 RU RU2003105692/04A patent/RU2269522C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 EP EP01960513A patent/EP1307440B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-18 RS YUP-31/03A patent/RS50862B/sr unknown
- 2001-07-18 KR KR1020037000943A patent/KR100788532B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 UA UA2003021768A patent/UA73790C2/uk unknown
- 2001-07-18 BR BR0112802-7A patent/BR0112802A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-18 SI SI200120037A patent/SI21041B/sl not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 US US10/312,290 patent/US6916926B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 HU HU0301473A patent/HU229801B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 AT AT01960513T patent/ATE290533T1/de active
- 2001-07-18 IL IL15350201A patent/IL153502A0/xx active IP Right Grant
- 2001-07-18 PL PL361173A patent/PL206308B1/pl unknown
- 2001-07-18 SK SK90-2003A patent/SK286795B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 MX MXPA02012922A patent/MXPA02012922A/es active IP Right Grant
- 2001-07-18 CZ CZ20030269A patent/CZ301039B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 DE DE60109299T patent/DE60109299T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-18 ES ES01960513T patent/ES2237589T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-18 JP JP2002515881A patent/JP5015403B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 WO PCT/EP2001/008305 patent/WO2002010150A1/en active IP Right Grant
- 2001-07-18 AU AU2001281992A patent/AU2001281992A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-12-17 IL IL153502A patent/IL153502A/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-05 HK HK04101654A patent/HK1058798A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4049660A (en) * | 1971-06-18 | 1977-09-20 | Delalande S.A. | N-substituted derivatives of 4 (N-piperazinylmethyl) spiro dibenzocycloheptadi- (or tri-) ene-5, 2-dioxolane (1,3) their method of preparation and their application in therapeutics |
| EP0147847A2 (en) * | 1983-12-29 | 1985-07-10 | DOMPE' FARMACEUTICI S.p.A. | Optically active compounds with antitussive and central sedative activity, a process for the preparation thereof and compositions containing the same |
| EP0655442A1 (en) * | 1993-11-29 | 1995-05-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives as Tachykinin antagonists |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ301039B6 (cs) | 2,2-disubstituované 1,3-dioxolany | |
| US6835734B2 (en) | 1,3-dioxolanes with antitussive activity | |
| JP7379381B2 (ja) | リナグリプチンおよびその塩の製造のための中間体およびプロセス | |
| JP2007501837A (ja) | 医薬活性化合物の製造方法 | |
| CZ290864B6 (cs) | Benzo[b]thiofen-5-ylderiváty | |
| US20120259116A1 (en) | Novel Process for the Preparation of Paliperidone | |
| JPH054949A (ja) | 光学活性シクロブチルアミン類の製造方法 | |
| JPS6147447A (ja) | 薬理学的に活性な化合物の合成法および合成のための中間体 | |
| JPH0550517B2 (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20160718 |