PL206308B1 - 2,2-dipodstawione 1,3-dioksolany, sposób ich wytwarzania, sposób ich rozdzielania optycznego i ich zastosowanie oraz sposób syntezy lewodropropizyny - Google Patents

2,2-dipodstawione 1,3-dioksolany, sposób ich wytwarzania, sposób ich rozdzielania optycznego i ich zastosowanie oraz sposób syntezy lewodropropizyny

Info

Publication number
PL206308B1
PL206308B1 PL361173A PL36117301A PL206308B1 PL 206308 B1 PL206308 B1 PL 206308B1 PL 361173 A PL361173 A PL 361173A PL 36117301 A PL36117301 A PL 36117301A PL 206308 B1 PL206308 B1 PL 206308B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenylpiperazin
diol
propane
compounds
formula
Prior art date
Application number
PL361173A
Other languages
English (en)
Other versions
PL361173A1 (pl
Inventor
Marcello Allegretti
Maria Candida Cesta
Roberto Curti
Luca Nicolini
Original Assignee
Dompé Pharma Spadompé Pharma Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompé Pharma Spadompé Pharma Spa filed Critical Dompé Pharma Spadompé Pharma Spa
Publication of PL361173A1 publication Critical patent/PL361173A1/pl
Publication of PL206308B1 publication Critical patent/PL206308B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Holo Graphy (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Secondary Cells (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
  • Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

Opis wynalazku
Wynalazek niniejszy dotyczy 2,2-dipodstawionych 1,3-dioksolanów, którymi są cykliczne acetale (±)-3-(4-fenylo-1-piperazynylo)-1,2-propanodioli, sposobu ich wytwarzania, sposobu ich rozdzielania optycznego oraz ich zastosowania jako półproduktów, zwłaszcza do wytwarzania lewodropropizyny. Ponadto, wynalazek dotyczy sposobu syntezy lewodropropizyny.
Bardziej konkretnie, wynalazek dotyczy (±)-2,2-podstawionych 1,3-dioksolanów o wzorze (1)
w którym:
każdy Ra i Rb, które mogą być takie same lub różne, oznacza wodór, C1-C6-alkil, fenyl lub
Ra i Rb razem z atomem C, z którym są związane, tworzą 4- do 7-członowy pierścień karbocykliczny.
Korzystnie, w związkach o wzorze (1), Ra i Rb oznaczają grupy alkilowe zawierające mniej niż 6 atomów C. Korzystnie Ra i Rb są takie same, a bardziej korzystnie Ra i Rb oznaczają metyl lub etyl, albo razem z atomem C, z którym są związane, tworzą pierścień zawierający 5 do 6 atomów węgla.
Wynalazek dotyczy również enancjomerycznie czystych monozasadowych soli 2,2-dipodstawionych
1,3-dioksolanów o wzorze (1) z farmaceutycznie dopuszczalnymi chiralnymi kwasami, takimi jak kwas L-jabłkowy, kwas D- i L-winowy, kwas D- i L-migdałowy oraz kwas L- i D-kamforo-sulfonowy.
Przykładami szczególnie korzystnych związków według wynalazku są:
(±)-1,2-cyklopentylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diol, (±)-1,2-cykloheksylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diol, (±)-1,2-(2-propylideno)-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diol, (±)-1,2-(3-pentylideno)-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diol,
L-winian S(-)-1,2-cykloheksylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diolu,
L-winian S(-)-1,2-cyklopentylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diolu.
Związki o wzorze (1) według wynalazku wytwarza się przez reakcję fenylopiperazyny z (±)-1,2-glicerylo-dioksolanem o wzorze (2):
w którym X jest wybrany z grupy obejmującej Cl, Br, I i odpowiedni ester sulfonowy (R-SO3-), gdzie R jest wybrany z grupy obejmującej C1-C3-alkil (korzystnie metyl), trifluorometyl, fenyl, p-tolil i p-metoksyfenyl, a Ra i Rb mają znaczenia podane wyżej.
Dioksolany o wzorze (2) są związkami znanymi i/lub można je wytworzyć znanymi sposobami.
Estry sulfonowe o wzorze (2) (X = R-SO3-) wytwarza się przez estryfikację bezwodnikiem lub chlorkiem kwasu alkilo-i/lub arylo-sulfonowego o wzorze (3)
R-SO3H (3)
PL 206 308 B1 (±)-2,2-podstawionego-1,3-dioksolano-4-metanolu o wzorze (4):
w którym Ra i Rb mają wyżej podane znaczenia.
Związki o wzorze (4) są związkami znanymi. Racematy związków o wzorze (4) stosuje się faktycznie jako substraty procesach fermentacyjnego rozdzielania [patent USA nr 5,190,867 (02.03.1993)]. Wytwarzanie di-izopropylidenoglicerolu (Merck 12,5232; Beil 19,65) z glicerolu opisano w Org. Synth. Coll. Vol. III.
4-halogenometylo-dioksolany o wzorze (2), w którym X oznacza Cl, Br lub I, można wytworzyć wychodząc z odpowiednich sulfonianów o wzorze (2) (X = RSO3-, gdzie R ma wyżej podane znaczenie) przez reakcję z halogenkiem metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych w obojętnym rozpuszczalniku, wybranym z grupy obejmującej aceton, keton metylowo-etylowy, tetrahydrofuran, dioksan, sulfotlenek dimetylu, acetonitryl C1-C4-alkohol i ich mieszaniny. Korzystny sposób syntezy tych związków obejmuje dioksolanowanie odpowiednich 3-halogeno-1,2-propanodioli, jak opisano w opisie patentowym EP nr 0930311 (21.07.1999). Szczególnie korzystny jest 3-chloropropano-1,2-diol, a korzystnymi czynnikami acetalującymi są formaldehyd, acetaldehyd i benzaldehyd, aceton, keton dietylowy, benzofenon, cykloheksanon, ich acetale i/lub etery enolowe, takie jak 2,2-dimetoksypropan, 2,2-dimetoksyetan, 2-metoksy-propen.
Alternatywnie, dioksolany o wzorze (2) (X = Cl lub Br) można również otrzymać przez acetalizację epichlorohydryn lub epibromohydryn cykloalkanonem, zgodnie ze sposobem opisanym w odniesieniu do wytwarzania (+)-2-chlorometylo-1,4-dioksaspiro[4,5]-dekanu w opisie patentowym FR nr 1522153 lub przez FF Blicke i in., w J.A.C.S, 74, 1735 (1972) i w tej samej publikacji 76, 1226 (1954).
Reakcję alkilowania fenylopiperazyny 1,2-glicerylo-dioksolanem o wzorze (2) prowadzi się w warunkach konwencjonalnie stosowanych do konwersji drugorzę dowej aminy do trzeciorzę dowej aminy, stosując na każdy mol czynnika alkilującego o wzorze (2) co najmniej jeden mol lub nieznaczny nadmiar molowy fenylopiperazyny, w obecności co najmniej jednego mola przeciwzasady. Przeciwzasadę stosuje się w ilościach co najmniej równolowych w stosunku do czynnika alkilującego o wzorze (2) i jest ona wybrana z grupy obejmują cej subtelnie rozdrobnione zasady nieorganiczne, takie jak węglany lub wodorowęglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych (Na, K, Mg, Ca) albo tlenki Ca lub Mg, albo trzeciorzędowe aminy, takie jak trietyloamina, dimetylo- lub dietyloanilina, aromatyczne aminy, takie jak pirydyna, pikolina i kolidyna, a w razie potrzeby samą fenylopiperazynę można następnie zawracać do kolejnego cyklu wytwarzania.
Reakcję alkilowania można prowadzić w wysokiej temperaturze, ewentualnie w obecności obojętnych rozpuszczalników, takich jak toluen lub ksylen, a prowadzenie reakcji w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika korzystnie skraca jej czas.
Po zakończeniu reakcji alkilowania ewentualne nierozpuszczone substancje odsącza się lub odwirowuje, a następnie, w celu usunięcia zanieczyszczeń i produktów ubocznych, fazy organiczne przemywa się kilkakrotnie wodą, a rozpuszczalnik oddestylowuje się, uzyskując z wysokimi wydajnościami pozostałość zawierającą zasadniczo czysty 1,3-dioksolan o wzorze (1) według wynalazku, który odzyskuje się albo przez bezpośrednią krystalizację albo po wytworzeniu soli z molowym równoważnikiem kwasu karboksylowego.
Związki o wzorze (1) oraz ich sole wyjątkowo łatwo krystalizują z typowych rozpuszczalników, a zatem sposób wed ł ug wynalazku charakteryzuje się zmniejszonym ryzykiem wystą pienia zanieczyszczeń związanych z obecnością śladowych ilości glicydoli i/lub epihalogenohydryn, które mogą stanowić potencjalne zanieczyszczenia.
Monozasadowe sole związków o wzorze (1) wytwarza się konwencjonalnymi sposobami, takimi jak wytwarzanie soli przy użyciu równomolowych ilości żądanego kwasu, w odpowiednim rozpuszczalniku, a następnie krystalizację uzyskanej soli.
Stwierdzono, że wytwarzanie soli związków o wzorze (1) z chiralnymi kwasami, zwłaszcza z kwasem L-winowym, jest skutecznym sposobem rozdzielania optycznego i odzyskiwania enancjomerów S związków o wzorze (1) z wysokimi wydajnościami.
PL 206 308 B1
Powyższe (S)(-)-enancjomery oraz ich sole są użyteczne jako środki przeciwkaszlowe lub jako półprodukty do syntezy (-)-3-(4-fenylo-1-piperazynylo)-1,2-propanodiolu (lewodropropizyny) na drodze hydrolizy w podwyższonej temperaturze wodnych roztworów (-)-1,3-dioksolanów o wzorze (1) katalizowanej molowym nadmiarem rozcieńczonego wodnego roztworu kwasu mineralnego, takiego jak kwas solny, lub kwasu karboksylowego, takiego jak kwas octowy, malonowy lub cytrynowy.
Wynalazek zilustrowano następującymi przykładami.
P r z y k ł a d 1
Do roztworu 11,98 g (±)-tosylanu 2,3-O-(3-pentylideno)-glicerolu w n-butanolu (70 ml) podczas energicznego mieszania dodano 4,5 g subtelnie rozdrobnionego węglanu sodu, a następnie 6 ml fenylopierazyny. Mieszaninę podczas mieszania ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w tej samej temperaturze przez 20 godzin. Następnie butanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość pochłonięto w wodzie i kilka razy ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono i przesączono, następnie rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i otrzymaną pozostałość krystalizowano z wodnego roztworu metanolu, uzyskując 8,95 g (±)-1,2-(3-pentylideno)-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diolu, określanego również jako 1-(2,2-dietylo-1,3-dioksolan-4-ylo-metylo)-4-fenylopiperazyna.
P r z y k ł a d 2
Sposobem opisanym w przykładzie 1, stosując tosylan (±)-2,3-O-(2-propylideno)-glicerolu, otrzymano (±)-1,2-(2-propylideno)-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diol, określany również jako 1-(2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo-metylo)-4-fenylopiperazyna.
P r z y k ł a d 3
Do roztworu 3,28 g (±)-chlorku 1,4-dioksaspiro-[4,5]dekano-2-metylu w toluenie (16 ml) w atmosferze obojętnego gazu dodano 5,45 ml fenylopiperazyny. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną aż do zakończenia reakcji (około 8 godzin). Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury około 50°C, dodano 10 ml wody i energicznie mieszano przez co najmniej 10 minut. Fazy rozdzielono i fazę organiczną kilka razy przemyto wodą. Rozpuszczalnik odparowano i otrzymano gęsty olej, który rozpuszczono w gorącym izopropanolu (15 ml). Otrzymany roztwór powoli oziębiono i wyodrębniono (±)-1,2-cykloheksylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diol w postaci krystalicznej substancji stałej, temp. topn. 58-61°C.
1H NMR δ 7,26 (t, 2H, J = 7,4 Hz); δ 6,95 (d, 2H, J = 8,9 Hz); δ 6,85 (t, 1H, J = 7,28 Hz); δ 4,3 (m, 1H, J = 6,1 Hz); δ 4,1 (dd, 1H, J1 = 8,0 Hz, J2 = 6,1 Hz); δ 3,65 (dd, 1H, J1 = 8,0 Hz, J2 = 7,1 Hz); δ 3,2 (t, 4H, J = 5,05 Hz); δ 2,9-2,55 (m, 6H); δ 1,7-1,3 (m, 10H).
P r z y k ł a d 4
Sposobem opisanym w przykładach 1 i 3, przez reakcję z 1,3-dioksolanem wybranym z grupy obejmującej:
(±)-mesylan 1,4-dioksaspiro[4,4]nonano-2-metanolu;
(±)-chlorek 1,4-dioksaspiro[4,4]nonano-2-metylu;
(+)-trifluorometanosulfonian 1,4-dioksaspiro[4,5]-dekano-2-metanolu;
(+)-mesylan 1,4-dioksaspiro-[4,5]dekano-2-metanolu;
(±)-4-chlorometylo-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan;
(±)-4-bromo-metylo-2,2-dimetylo-1,3-dioksolan; z fenylopiperazyną , wytworzono nastę pują ce zwią zki: (±)-1,2-cyklopentylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diol; (±)-1,2-cykloheksylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diol; (±)-1,2-(2-propylideno)-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diol.
P r z y k ł a d 5
Do roztworu (±)-1,2-cykloheksylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)propano-1,2-diolu (6,32 g) w absolutnym etanolu (70 ml) dodano 3 g kwasu L-winowego. Mieszaninę mieszano aż do całkowitego rozpuszczenia, a następnie oziębiono do temperatury 5-8°C. Otrzymano 4,5 g krystalicznej substancji stałej, którą rekrystalizowano z absolutnego etanolu i otrzymano 3,82 g L-winianu S(-)-1,2-cykloheksylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)propano-1,2-diolu, temp. topn. 131-132°C, [a]D = -9,6° (c = 1%; MeOH).
1H NMR δ 7,5 (dd, 2H, J1 = 8,7, J2 = 7,3); δ 7,2 (m, 3H); δ 4,8 (m, 1H); δ 4,4 (s, 2H); δ 4,35 (dd, 1H, J1 = 8,9 Hz, J2 = 6,7 Hz); δ 3,86 (dd, 1H, J1 = 8,9 Hz, J2 = 5,8 Hz); δ 3,6-3,4 (m, 10H); 1,8-1,48 (m, 10).
PL 206 308 B1
P r z y k ł a d 6
Roztwór 2,4 g L-winianu S(-)-1,2-cykloheksylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)propano-1,2-diolu w wodzie zalkalizowano (pH = 8) dodatkiem 2N roztworu NaOH, a następnie intensywnie ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto 10% roztworem monozasadowego fosforanu sodu, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do suchości, po czym krystalizowano z izopropanolu i otrzymano 1,5 g S(-)-1,2-cykloheksylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diolu, temp. topn. 63-64°C, [α]ο = -7,8° (1%; MeOH).
1H NMR δ 7,26 (t, 2H, J = 7,4 Hz); δ 6,95 (d, 2H, J = 8,9 Hz); δ 6,85 (t, 1H, J = 7,28 Hz); δ 4,3 (m, 1H, J = 6,1 Hz); δ 4,1 (dd, 1H, J1 = 8,0 Hz, J2 = 6,1 Hz); δ 3,65 (dd, 1H, J1 = 8,0 Hz, J2 = 7,1 Hz); δ 3,2 (t, 4H, J = 5,05 Hz); δ 2,9-2,55 (m, 6H); δ 1,7-1,3 (m, 10H).
P r z y k ł a d 7
Sole 1,3-dioksolanu wytworzono sposobami opisanymi w przykładach 1-4, stosując kwas L-winowy, i wytworzone sole poddane rekrystalizacji frakcyjnej, uzyskując następujące związki:
L-winian S(-)-1,2-cyklopentylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diolu;
L-winian S(-)-1,2-(3-pentylideno)-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diolu;
które następnie zobojętniono sposobem opisanym w przykładzie 6 i otrzymano odpowiednie wolne zasady.
P r z y k ł a d 8
Zawiesinę 2,8 g S (-)-1,2-cyklopentylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diolu w 70 ml wodnego roztworu kwasu octowego (10% wag./obj.) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, a następnie roztwór barbotowano parą wodną w celu oddestylowania wyodrębnionego cyklopentanonu. Fazę wodną zobojętniono do pH 7,5 dodatkiem 10% roztworu NaOH, następnie oziębiono do temperatury 5-10°C i otrzymano 1,97 g (-)-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propanodiolu, temp. topn. 102-103°C, [α]ο = 23,5° (2,8%, CH2CI2).
P r z y k ł a d 9
Alternatywnie, do 36% roztworu kwasu solnego (36 ml) w 45 ml wody podczas mieszania porcjami dodano 0,35 równoważnika molowego jednej z pochodnych 1,3-dioksolanu, opisanych w przykładach 6 i 7, a mianowicie S(-)-1,2-(2-propylideno)-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diolu, S(-)-1,2-cyklopentylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diolu lub S(-)-1,2-cykloheksylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diolu, a następnie zawiesinę ogrzewano do temperatury 80°C i otrzymano klarowny roztwór. Roztwór utrzymywano w tej temperaturze jeszcze przez 30 minut, następnie oziębiono do temperatury 20-25°C i fazę wodną kilka razy ekstrahowano dichlorometanem (3 x 15 ml), po czym dodano n-butanolu (0,5 1). Dwufazową mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w celu oddestylowania azeotropu woda-n-butanol i odzyskano około 300 ml destylatu, który oziębiono, aby zapoczątkować krystalizację chlorowodorku (-)-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propanodiolu (85 g).
Roztwór chlorowodorku w 125 ml wody odbarwiono przez ogrzewanie przez 15 minut w temperaturze 50°C z aktywnym węglem drzewnym (2,2 g), przesączono, a następnie zobojętniono dodatkiem wodnego roztworu wodorotlenku amonu (30% wag./wag.). Roztwór krótko ogrzewano do temperatury 50°C i zainicjowano krystalizację przez dodanie kryształów (-)-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)propanodiolu. Zawiesinę pozostawiono do samoistnego oziębienia, a następnie utrzymywano w temperaturze +2 - +4°C przez 2 godziny, po czym przesączono i otrzymano 70-72 g (-)-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-1,2-propanodiolu.

Claims (11)

1. 2,2-dipodstawione 1,3-dioksolany o wzorze (1)
Ra l~Rb (1)
PL 206 308 B1 w którym:
każ dy Ra i Rb, które mogą być takie same lub różne, oznacza wodór, C1-C6-alkil, fenyl lub
Ra i Rb razem z atomem C, z którym są zwią zane, tworzą 4- do 7-czł onowy pierś cień karbocykliczny.
2. Związki według zastrz. 1, w którym Ra i Rb mają takie samo znaczenie.
3. Związki według zastrz. 1 albo 2, w którym Ra i Rb oznaczają metyl lub etyl.
4. Związki według zastrz. 1, wybrane z grupy obejmującej:
(±)-1,2-cyklopentylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diol, (±)-1,2-cykloheksylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diol, (±)-1,2-(2-propylideno)-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diol, (±)-1,2-(3-pentylideno)-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diol,
L-winian S(-)-1,2-cykloheksylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diolu,
L-winian S(-)-1,2-cyklopentylideno-3-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)-propano-1,2-diolu.
5. Sposób wytwarzania związków o wzorze (1), znamienny tym, że obejmuje reakcję fenylopiperazyny z (±)-1,2-glicerylo-dioksolanem o wzorze (2):
w którym
X jest wybrany z grupy obejmującej Cl, Br, I i odpowied ni ester sulfonowy (R-SO3-), gdzie R jest wybrany z grupy obejmującej C1-C3-alkil (korzystnie metyl), trifluorometyl, fenyl, p-tolil i p-metoksyfenyl;
każ dy Ra i Rb, które mogą być takie same lub różne, oznacza wodór, C1-C6-alkil, fenyl lub
Ra i Rb razem z atomem C, z którym są zwią zane, tworzą 4- do 7-czł onowy pierś cień karbocykliczny.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności zasady, stosując toluen lub ksylen jako rozpuszczalnik.
7. Sposób rozdzielania optycznego zwią zku o wzorze (I) okreś lonym w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje przeprowadzenie tego związku w sól z kwasem L-winowym.
8. Zastosowanie zwią zków określonych w zastrz. 1-4 jako półproduktów do syntezy odpowiednich enancjomerów (S).
9. Sposób syntezy lewodropropizyny ((-)-3-(4-fenylo-1-piperazynylo)-1,2-propanodiolu), znamienny tym, że sole kwasu winowego związków (1) rozdziela się optycznie z odzyskaniem enancjomerów (S), które poddaje się hydrolizie w podwyższonej temperaturze katalizowanej nadmiarem molowym rozcieńczonego wodnego roztworu kwasu mineralnego.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że kwasem mineralnym jest kwas solny, octowy, malonowy lub cytrynowy.
11. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1-4 jako półproduktów do wytwarzania lewodropropizyny ((-)-3-(4-fenylo-1-piperazynylo)-1,2-propanodiolu).
PL361173A 2000-07-28 2001-07-18 2,2-dipodstawione 1,3-dioksolany, sposób ich wytwarzania, sposób ich rozdzielania optycznego i ich zastosowanie oraz sposób syntezy lewodropropizyny PL206308B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2000MI001735A IT1318651B1 (it) 2000-07-28 2000-07-28 Sintesi di (+-)1,3-diossolani e loro risoluzione ottica.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL361173A1 PL361173A1 (pl) 2004-09-20
PL206308B1 true PL206308B1 (pl) 2010-07-30

Family

ID=11445592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL361173A PL206308B1 (pl) 2000-07-28 2001-07-18 2,2-dipodstawione 1,3-dioksolany, sposób ich wytwarzania, sposób ich rozdzielania optycznego i ich zastosowanie oraz sposób syntezy lewodropropizyny

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6916926B2 (pl)
EP (1) EP1307440B1 (pl)
JP (1) JP5015403B2 (pl)
KR (1) KR100788532B1 (pl)
CN (1) CN1216053C (pl)
AT (1) ATE290533T1 (pl)
AU (1) AU2001281992A1 (pl)
BR (1) BR0112802A (pl)
CZ (1) CZ301039B6 (pl)
DE (1) DE60109299T2 (pl)
EE (1) EE05159B1 (pl)
ES (1) ES2237589T3 (pl)
HK (1) HK1058798A1 (pl)
HU (1) HU229801B1 (pl)
IL (2) IL153502A0 (pl)
IT (1) IT1318651B1 (pl)
MX (1) MXPA02012922A (pl)
PL (1) PL206308B1 (pl)
PT (1) PT1307440E (pl)
RS (1) RS50862B (pl)
RU (1) RU2269522C2 (pl)
SI (1) SI21041B (pl)
SK (1) SK286795B6 (pl)
UA (1) UA73790C2 (pl)
WO (1) WO2002010150A1 (pl)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1318650B1 (it) * 2000-07-28 2003-08-27 Dompe Spa 1,3-diossolani ad attivita' antitosse.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4049660A (en) * 1971-06-18 1977-09-20 Delalande S.A. N-substituted derivatives of 4 (N-piperazinylmethyl) spiro dibenzocycloheptadi- (or tri-) ene-5, 2-dioxolane (1,3) their method of preparation and their application in therapeutics
IT1210639B (it) * 1981-02-25 1989-09-14 Menarini Sas Prodotto: 3(4-fenil1piperazinio-1-il)-1,2-propandiolo 3(teofillin-7-il)-1propansolfonato,utilizzabile in terapia,e relativo procedimento di fabbricazione
IT1203721B (it) * 1983-12-29 1989-02-23 Dompe Farmaceutici Spa Composti otticamente attivi ad attivita' antitosse e sedativa centrale,procedimento per la preparazione e composizioni che li contengono
SE449516B (sv) * 1984-10-16 1987-05-04 Skf Nova Ab Klemring med reglerbar halomkrets
IT1254452B (it) 1992-02-14 1995-09-25 Dompe Farmaceutici Spa N-ossidi ed n,n'-diossidi di 3-(piperazin-1-il)-propan-1,2-dioli
IL111730A (en) * 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
IT1318650B1 (it) * 2000-07-28 2003-08-27 Dompe Spa 1,3-diossolani ad attivita' antitosse.

Also Published As

Publication number Publication date
IL153502A (en) 2006-12-10
ITMI20001735A1 (it) 2002-01-28
US6916926B2 (en) 2005-07-12
CN1444579A (zh) 2003-09-24
SI21041B (en) 2005-08-31
JP5015403B2 (ja) 2012-08-29
CN1216053C (zh) 2005-08-24
UA73790C2 (uk) 2005-09-15
DE60109299T2 (de) 2005-07-21
DE60109299D1 (de) 2005-04-14
CZ301039B6 (cs) 2009-10-21
MXPA02012922A (es) 2003-10-06
PT1307440E (pt) 2005-05-31
RU2269522C2 (ru) 2006-02-10
RS50862B (sr) 2010-08-31
EE05159B1 (et) 2009-04-15
YU3103A (sh) 2006-05-25
SI21041A (sl) 2003-04-30
US20030176446A1 (en) 2003-09-18
ES2237589T3 (es) 2005-08-01
ATE290533T1 (de) 2005-03-15
IT1318651B1 (it) 2003-08-27
HK1058798A1 (en) 2004-06-04
WO2002010150A1 (en) 2002-02-07
HUP0301473A2 (hu) 2003-08-28
AU2001281992A1 (en) 2002-02-13
KR100788532B1 (ko) 2007-12-24
PL361173A1 (pl) 2004-09-20
SK286795B6 (sk) 2009-05-07
IL153502A0 (en) 2003-07-06
SK902003A3 (en) 2003-09-11
BR0112802A (pt) 2003-07-01
EE200300035A (et) 2004-10-15
EP1307440B1 (en) 2005-03-09
HU229801B1 (en) 2014-07-28
EP1307440A1 (en) 2003-05-07
KR20030016424A (ko) 2003-02-26
CZ2003269A3 (cs) 2003-06-18
ITMI20001735A0 (it) 2000-07-28
JP2004505074A (ja) 2004-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5036090A (en) 3-Aryloxazolidinone derivatives, process for their preparation and their use in therapy
US7915421B2 (en) Method for preparing phenyl acetic acid derivatives
RU2470018C2 (ru) Новые производные пирокатехина
PL206308B1 (pl) 2,2-dipodstawione 1,3-dioksolany, sposób ich wytwarzania, sposób ich rozdzielania optycznego i ich zastosowanie oraz sposób syntezy lewodropropizyny
US6835734B2 (en) 1,3-dioxolanes with antitussive activity
JP2007501837A (ja) 医薬活性化合物の製造方法
KR100928776B1 (ko) (ｒ)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 또는 이의 염의제조방법
CZ290864B6 (cs) Benzo[b]thiofen-5-ylderiváty
KR100780538B1 (ko) 키랄 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물의 제조방법
JPH07247275A (ja) オキサゾリジノン誘導体の単一のジアステレオマーの製造方法及びウレタン化合物の単一のジアステレオマーのフマル酸塩
JPH054949A (ja) 光学活性シクロブチルアミン類の製造方法