KR100781403B1

KR100781403B1 - 항해수성 1,3-디옥솔란

Info

Publication number: KR100781403B1
Application number: KR1020037000945A
Authority: KR
Inventors: 마르셀로 알레그레티; 마리아칸디다 체스타; 로베르토 쿠르티; 루이지 펠레그리니; 가브리엘라 멜릴로
Original assignee: 돔페 파르마 에스.피.에이.
Priority date: 2000-07-28
Filing date: 2001-07-18
Publication date: 2007-12-03
Also published as: RS50861B; IL153515A; SK286794B6; DE60103164T2; MXPA02012920A; RU2276149C2; CZ2003268A3; CZ301087B6; TR200401315T4; UA73789C2; EE05178B1; WO2002010149A1; US20040038989A1; HUP0301497A2; IL153515A0; YU3003A; EE200300036A; IT1318650B1; AU2001287638A1; KR20030016425A

Abstract

본 발명은 항해수성 약물 및 레보드로프로피진과 이의 염을 제조하기 위한 중간물질로 유용한 (S)-3-(4-페닐-1-피페라지닐)-1,2-프로판디올 환형 아세탈과 이의 염 및 상기 아세탈의 제조 공정을 개시한다.

Description

항해수성 1,3-디옥솔란{1,3-DIOXOLANES WITH ANTITUSSIVE ACTIVITY}

본 발명은 항해수성 약물 및 레보드로프로피진과 이의 염을 제조하기 위한 중간물질로 유용한 (S)-3-(4-페닐-1-피페라지닐)-1,2-프로판디올 환형 아세탈에 관한다. 본 발명은 또한, 상기 아세탈의 제조 공정에 관한다.

좀더 구체적으로, 본 발명은 화학식 I의 (S)-2,2-치환된-1,3-디옥솔란에 관한다:

여기서, 동일하거나 또는 상이한 Ra와 Rb 각각은 수소, C₁-C₆-알킬, 페닐 또는 C 원자와 함께 결합하는 경우에 선택적으로 치환된 4- 내지 7-각형 탄소환 고리를 형성한다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 I 화합물에서 Ra와 Rb는 6개이하의 C 원자를 보유하는 알킬 작용기이다. 바람직하게는, Ra와 Rb는 동일하다; 좀더 바람직하게는, Ra와 Rb는 메틸, 에틸 또는 C 원자와 함께 결합하는 경우에 5 내지 6개 의 탄소 원자를 보유하는 고리를 형성한다.

또한, 본 발명은 화학식 I의 (S)-2,2-치환된-1,3-디옥솔란과 제약학적으로 수용가능한 산의 거울상이성질적으로 순수한 일가염(monobasic salt)에 관한다. 바람직하게는, 제약학적으로 수용가능한 산은 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 푸마르산, L-사과산, D-와 L-주석산, D-와 L-만델산, L-과 D-캄포르설폰산이다.

특히 바람직한 본 발명에 따른 화합물의 예는 다음과 같다:

1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.4]논-2-yl-메틸]-4-페닐피페라진;
1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-yl-메틸]4-페닐피페라진;
1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-yl]메틸}-4-페닐피페라진;
1-(2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일-메틸)-4-페닐피페라진;
1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-yl-메틸]-4-페닐피페라진 말레산염;
1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-yl메틸]-4-페닐피페라진 L-주석산염;
1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-yl메틸]-4-페닐피페라진 푸마르산염;
1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-yl메틸]-4-페닐피페라진 캄포르설폰산염.

삭제

본 발명에 따른 화학식 I 화합물은 페닐피페라진과 화학식 Ⅱ의 (S)-1,2-글리세릴-디옥솔란과 반응시켜 수득한다:

여기서, X는 Cl, Br, I, 적절한 설폰산 에스터(R-SO₃-)에서 선택되고, R은 C₁-C₃-알킬, 트리플루오르메틸, 페닐, p-톨릴, p-메톡시 페닐에서 선택된다.

화학식 Ⅱ의 디옥솔란은 공지된 화합물이거나 또는 공지된 방법으로 만들 수 있다.

좀더 구체적으로, 화학식 Ⅱ(X = R-SO₃-)의 설폰산 에스터는 무수물 또는 화학식 Ⅲ의 알킬- 및/또는 아릴-설폰산 클로라이드를 이용하여 화학식 Ⅳ의 (S)-2,2-치환된-1,3-디옥솔란-4-메탄올을 에스터화시키는 통상적인 방법으로 수득한다:

R-SO₃H

여기서, Ra와 Rb는 전술한 바와 동일하다.

화학식 Ⅳ의 1,3-디옥솔란-4-메탄올 역시 공지된 화합물로써, 이의 제조는 기존 문헌에서 광범위하게 기술되어 있다. 가령, 이들은 US 5.190. 867(1993.03.02)에 개시된 공정에 따른 화학식 Ⅳ 화합물의 라셈체의 발효적 분해 또는 바람직하게는 Borsa et al.(EP 147.847, 1990.03.07)에 의해 기술된 공정에 따른 D-만니톨 1,2:5,6-비스-디옥솔란의 산화적 분해로 만들 수 있고, (+)-1,2-이소프로필리덴-sn-글리세롤(화학식 Ⅳ, 여기서 Ra와 Rb는 메틸이다)과 이의 토실레이트(화학식 Ⅲ, 여기서 Ra와 Rb는 메틸이고, R은 p-톨릴이다)의 제조에 사용된다.

D-만니톨 1,2:5,6-비스-디옥솔란 및 상응하는 D- 글리세르알데하이드 아세탈의 제조에 유용한 정보는 J. Org. Chem. 56, 4056(1991)과 Synthesis 587(1992)에서 확인할 수 있는데, 여기에는 D-만니톨로부터 55% 수율로 2,3-O-(3-펜틸리덴)-D-글리세르알데하이드의 제조가 명확하게 기재되어 있다.

화학식 Ⅱ(여기서, X는 Cl, Br 또는 I이다)의 4-할로메틸-디옥솔란은 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, C₁-C₄-알코올, 이들의 혼합물에서 선택되는 불활성 용매에서 적절한 알칼리 또는 알칼리-토류(Na, K, Ca) 할라이드와의 반응으로, 화학식 Ⅱ(X = R-SO₃-, 여기서 R은 전술한 바와 동일하다)의 상응하는 술폰산 에스터를 출발 물질로 하여 만들 수 있다.

대안으로, 화학식 Ⅱ(X = Cl 또는 Br)의 디옥솔란은 EP 0.930.311 (1999.07.21)에 개시된 바와 같이 상응하는 3-할로-1,2-프로판디올의 디옥솔란화 반응(dioxolanation)으로 만들 수 있다. 특히, 3-클로로-프로판디올이 바람직하 다. 바람직한 아세탈화 약물은 포름알데하이드, 아세트알데하이드, 벤즈알데하이드, 아세톤, 디에틸 케톤, 벤조페논, 사이클로헥사논, 아세탈 또는 이의 에놀 에테르, 예를 들면 2,2-디메톡시프로판, 2,2-디메톡시에탄, 2-메톡시-프로펜이다.

대안으로, 화학식 Ⅱ(X = Cl 또는 Br)의 디옥솔란은 FR 1.522.153 또는 Blicke FF et al., J. A. C. S, 74, 1735(1972)와 76, 1226(1954)에서 밝힌 (±) 2-클로로메틸-1,4-디옥사스피로[4,5]-데칸의 제조 공정에 따라, 사이클로알카논으로 키랄성 에피클로로하이드린이나 에피브로모하이드린 또는 상응하는 키랄성 3-할로-프로판디올을 아세탈화 반응(acetalyzation)시켜 수득할 수 있다.

상기 키랄성 에피클로로하이드린이나 에피브로모하이드린 또는 상응하는 3-할로-프로판디올은 용이하게 구할 수 있는 중간물질로써, 예를 들어 상응하는 라셈체의 광학분할 공정[Furrow et al., J. Org. Chem., 63, 6776, 1998 또는 T. Takeichi et al., Tetrahedron, 36, 3391, 1980] 또는 효소적 분할[Kasai N et al., JP 02257895(1990); C.A: 114, 41064q, 1991]로 수득할 수 있다.

페닐피페라진은 적어도 1몰 카운터염기의 존재하에, 각 1몰의 화학식 Ⅱ 알킬화 약물에 대하여 적어도 1몰 또는 약간 과잉몰의 페닐피페라진을 이용한 2차 아민의 3차 아민으로의 전환에 일반적으로 활용되는 반응 조건에서 화학식 Ⅱ의 1,2-글리세릴-디옥솔란으로 알킬화시킨다.

카운터염기는 알칼리 혹은 알칼리-토류(Na, K, Mg, Ca) 탄산염이나 중탄산염, Ca 혹은 Mg 산화물과 같은 미세하게 분쇄된 무기 염기; 트리에틸아민, 디메틸이나 디에틸아닐린과 같은 3차 아민; 피리딘, 피콜린, 콜리딘과 같은 방향족 아민 및 원하는 경우 후속 생산 사이클에서 재생할 수 있는 페닐피페라진 자체에서 선택된다.

알킬화 반응은 톨루엔 또는 자일렌과 같은 불활성 용매의 선택적인 존재하에 고온에서 실시할 수 있는데, 상기 반응동안 이들 용매를 환류시키면 반응 시간이 줄어든다.

알킬화 반응이 완결된 이후, 임의의 불용성 물질은 여과 또는 원심분리하고, 이후 유기상은 물로 반복적으로 세척하여 불순물과 부산물을 제거하고, 용매는 증류시켜 실질적으로 순수한 본 발명에 따른 화학식Ⅰ의 1,3-디옥산으로 구성되는 잔류물을 높은 수율로 수득하는데, 이는 직접 결정화로 또는 소요의 제약학적으로 수용가능한 산과의 염화 과정(salification)이후에 회수한다.

화학식Ⅰ화합물과 이들의 염은 통상적인 용매로부터 매우 쉽게 결정화된다: 따라서, 본 발명의 공정은 잠재적인 불순물인 글리시돌 및/또는 에피할로하이드린 미량성분의 존재로 인한 오염의 위험을 감소시킨다.

화학식Ⅰ화합물의 일가염은 적절한 용매에서 동몰량 소요 산과의 염화 과정 및 생성된 염의 후속적인 결정화와 같은 통상적인 방법으로 수득한다.

이에 덧붙여, 본 발명에 따른 화학식 I 화합물과 이의 일가염은 실질적으로 무미하고 레보드로프로피진의 전형적인 씁쓸한 뒷맛(bitter-after-taste)을 갖지 않는다. 화학식Ⅰ화합물은 화학식 I의 1,3-디옥솔란과 이의 염의 수용액이 염산과 같은 희석된 무기산 또는 아세트산, 말론산 또는 구연산과 같은 물-혼합성 카복실산의 과잉몰로 촉매되는 고온 가수분해에 의해 레보드로프로피진으로 전환된다는 점에서 레보드로프로피진의 효과적인 프로드럭(pro-drug)이 된다.

화학식 I 화합물 및 이의 일가염의 수용액은 생리적 pH에서 매우 안정하다.

본 발명의 화합물과 이의 염은 자체적으로 항해수 활성을 보유하는데, 이는 레보드로프로피진 자체와 비교하여 실시한 정맥내 경로를 통한 비교 실험의 결과에 의해 뒷받침된다. 상기 활성은 레보드로프로피진으로의 전환에 기인하지 않는다.

실험은 수컷 Dunkin-Hartley 기니 피그(군당 4-6마리)에서 실시하였는데, 이들은 0.5 ㎖ 레보드로프로피진 수용액, pH 4.5(10 ㎎/㎏) 및 동일 부피의 식염수(대조군)와 대조적으로 0.5 ㎖ 1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-yl메틸]-4-페닐피페라진 푸마르산염 용액(DF 1689A, 10 ㎎/㎏)을 정맥내 투여하고 5분 후에 0.0045%(p/v) 카프사이신 수용액[Lavezzo A., Pulm. Pharmacol., 5, 143-147, 1992; Gallico L. et al, Br. J. Pharmacol., 112, 795-800. 1994]의 에어로졸로 처리한다. 기침 스트로크는 카프사이신 에어로졸 처리후 4분동안 기록하였는데, 이는 대조군에서 계산된 43.6% 저해와 비교하여 해수 자극에 대한 반응의 현저한 저해(47.3%)를 증거한다.

실제로, 기록된 기침 스트로크는 다음과 같다:

대조군 동물에서 9.17 ±1.01;

레보드로프로피진-처리된 동물에서 5.17 ±0.54;

본 발명에 따른 화합물(DF 1689A)로 처리된 동물에서 4.83 ±0.54.

이런 항해수 작용은 오래 지속되는 효과로 특성화된다: 실제로, 카프사이신 용액의 에어로졸 투여에 의해 유도된 해수 자극에 대한 34.6과 27.3% 저해값이 정 맥내 투여후 15분과 30분 시점에 계산되었다.

화학식 I 화합물과 이의 염은 에어로졸을 통하여 용이하게 투여할 수 있다; 실제로, 10분동안 DF 1689A의 1%(w/v) 수용액와 레보드로프로피진의 1%(w/v) 수용액을 함유하는 에어로졸로 처리된 수컷 Dunkin-Hartley 기니 피그는 양 약물의 35%정도의 저해 효과로 인하여, 대조군(식염수 수용액 에어로졸)과 비교하여 양 약물에 의해 유도되는 기침 스트로크 회수의 현저한 감소를 보였다.

항해수성 약물로서 화학식 I 화합물은 경구, 장관외 또는 에어로졸 경로, 예를 들면 캡슐, 위-저항성 정제, 시럽, 조절-방출 제형의 형태로 투여되는 통상적인 기술에 따른 제약학적 조성물 및 부형제로 만들 수 있다.

일일 평균 용량은 다양한 인자, 예를 들면 기침 스트로크의 빈도와 심각도 및 환자의 전반적인 상태(연령, 성별, 체중)에 따라 달라진다. 60 ㎏ 성인의 일일 용량은 선택적으로 다중 분량으로 분배된 일일 10 ㎎ 내지 1500 ㎎의 화학식 I 화합물이다. 본 발명의 화합물은 낮은 독성으로 인하여 상당히 오랜 기간동안 어린이에게 투여할 수 있고, 또한 용량을 적절하게 조절할 수 있다.

최종적으로, 본 발명의 화합물은 레보드로프로피진과 이의 염의 제조에 유용한 중간물질이다.

다음의 실시예는 본 발명을 좀더 상세하게 설명하긴 하지만, 이를 제한하지 않는다.

실시예 1

20-25℃로 냉각된 테트라하이드로푸란(THF)에 용해된 13.8 g의 습성 1,2:5,6-Di-O-(3-펜틸리덴)-D-만니톨(Synthesis, 587, 1992) 용액에, 물(50 ㎖)에 용해된 과요오드산칼륨(7.95 g)과 중탄산칼륨(0.32 g)을 10분동안 첨가한다. 혼합물은 3시간동안 활발하게 교반하고 5℃로 냉각시키며 여과한다. 침전된 요오드산칼륨은 에틸 아세테이트로 세척하고, 모아진 2가지 상은 실온에 도달할 때까지 방치한다. 수상은 NaCl로 처리하고 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출한다. 모아진 유기상은 물(120 ㎖) 에 용해된 3.2 g NaBH₄와 1,88 g 테트라부틸암모늄 브로마이드의 용액을 강한 교반하에 첨가한다. 혼합물은 실온에서 3시간동안 반응시키고, 상은 분리하고, 수상은 에틸 아세테이트(2 x 30 ㎖)로 추출하고 여과하며 황산나트륨에서 건조시키고, 용매는 진공하에 증발시킨다. 생성된 오일성 잔류물은 감압하에 증류하여 7.12 g 2,3-O-(3-펜틸리덴)-D-글리세롤을 얻는다, [α]_D=+17.2(EtOH).

에틸 아세테이트(18 ㎖)에 용해된 6.45 g의 상기 알코올 용액에, 6 ㎖ 트리에틸아민을 첨가하고, 이후 AcOEt(18 ㎖)에 용해된 7.76 g p-톨루엔설포닐 클로라이드 용액을 교반과 외부 냉각하에 연속적으로 첨가한다. 혼합물은 실온에서 12시간동안 교반하고 물(10 ㎖)로 희석하며, 상은 분리하고 물(3 x 10 ㎖)로 반복적으로 세척하며 황산나트륨에서 건조시키고 여과하며 감압하에 증발 건조시켜 11.98 g 2,3-O-(3-펜틸리덴)-D-글리세롤 토실레이트를 얻는다, [α]_D=-4(DMF).

n-부탄올(70 ㎖)에 용해된 토실레이트 용액에 미세하게 분쇄된 4.5 g 탄산나트륨과 6 ㎖ 페닐피페라진을 강한 교반하에 순차적으로 첨가한다. 혼합물은 교반하에 환류시키고, 이후 환류 온도에서 20시간동안 반응시킨다. 부탄올은 감압하에 증발시키고, 잔류물은 물에 넣고 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출한다. 모아진 유기상은 건조시키고 여과하며, 이후 용매는 진공하에 증발시킨다. 생성된 잔류물은 수성 메탄올로부터 결정화시켜 8.95g 1-(2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일-메틸)-4-피페라진을 수득한다.

실시예 2

1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일-메틸)-4-페닐피페라진은 2,3-O-(2-프로필리덴)-D-글리세롤 토실레이트를 이용하여 실시예 1에서 밝힌 과정에 따라 수득한다.

실시예 3

디클로로메탄(10 ㎖)에 용해된 3.1 g의 2,3-O-(3-사이클로헥실리덴)-D-글리세롤 용액, [α]_D=+15.6(EtOH)은 불활성 대기 환경하에 2.8 ㎖ 트리에틸아민을 첨가하고, 이후 대략 15℃로 냉각시키고, 반응 혼합물 내부 온도가 30℃를 초과하지 않도록 2 ㎖ 디클로로메탄에 용해된 1.44 ㎖ 메탄설포닐 클로라이드 용액을 한방울씩 첨가한다. 생성된 현탁액은 실온에서 1시간동안 교반하고, 이후 얼음-물로 희석한다. 유기상은 분리하고 물로 세척하며 활성 탄소로 탈색시키고 진공하에 증발시켜 4.3 g의 2.3-O-(3-사이클로헥실리덴)-D-글리세롤 메실레이트, [α]_D=-3.3(CHCl₃)을 얻는다.

¹H NMR δ 4.37(m, 1H); δ 4.24(m, 2H); δ 4.1(dd, 1H, J₁=8.7Hz, J₂=6.4Hz); δ 3.8(dd, 1H, J₁=8.7Hz, J₂=5.4Hz); δ 3.1(S, 3H); δ 1.7-1.3(m, 10H).

톨루엔(16 ㎖)에 용해된 메실레이트 용액은 5.45 ㎖ 페닐피페라진을 첨가하고, 혼합물은 반응이 완결될 때까지(대략 8시간) 환류시킨다. 반응 혼합물은 대략 50℃로 냉각하고 10 ㎖ 물을 첨가하며 적어도 10분동안 강한 교반하에 유지시킨다. 상은 분리하고, 유기상은 물로 반복적으로 세척한다. 용매는 증발시켜 진한 오일을 얻고, 이는 뜨거운 이소프로판올(15 ㎖)에 용해시킨다. 생성된 용액은 서서히 냉각시켜 1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-yl-메틸]4-페닐피페라진을 결정성 고체로 분리한다.

63-64℃, [α]_D=-7.8°(1% MeOH)

¹H NMR δ 7.26(t, 2H, J=7.4Hz); δ 6.95(d, 2H, J=8.9Hz); δ 6.85(t, 1H, J=7.28Hz); δ 4.3(m, 1H, J=6.1Hz); δ 4.1(dd, 1H, J₁=8.0Hz, J₂=6.1Hz); δ 3.65(dd, 1H, J₁=8.0Hz, J₂=7.1Hz); δ 3.2(t, 4H, J=5.05Hz); δ 2.9-2.55(m, 6H); δ 1.7-1.3(m, 10H).

실시예 4

실시예 1과 3에서 밝힌 과정에 따라,

2S-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-메탄올, p-톨루엔설포네이트;

2S-1,4-디옥사스피로[4,4]노난-2-클로로메틸;

2S-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-메탄올 트리플루오르메탄설포네이트;

2S-1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-2-클로로메틸;

2S-1,3-디옥솔란-4-클로로메틸-2,2-디메틸;

2S-1,3-디옥솔란-4-요오드-메틸-2,2-디메틸에서 선택되는 1,3-디옥솔란과 페닐피페라진을 반응시켜 다음의 화합물을 수득한다:

1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.4]논-2-yl-메틸]-4-페닐피페라진;
1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-yl-메틸]4-페닐피페라진;
1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-yl]메틸}-4-페닐피페라진.

삭제

실시예 5

0.232 g 푸마르산은 절대 에탄올(8 ㎖)에 용해된 1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-yl-메틸]4-페닐피페라진(0.632 g) 용액에 교반하에 첨가한다. 혼합물은 분해가 완결될 때까지 교반하고, 용매는 진공하에 증발시키고, 고체 잔류물은 아세톤으로부터 결정화시켜 1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-yl메틸]-4-페닐피페라진 푸마르산염(DF 1689A, 0.52 g)을 결정성 고체로 수득한다, m.p. 162-164℃, [α]_D=-15.7(c=1%; CH₃OH).

¹H NMR δ 7.5(dd, 2H, J₁=8.7Hz, J₂=7.3Hz); δ 7.2(m, 3H); δ 6.75(s, 2H); δ 4.8(m, 1H); δ 4.35(dd, 1H, J₁=8.9Hz, J₂=6.7Hz); δ 3.86(dd, 1H, J₁=8.9Hz, J₂=5.8Hz); δ 3.6-3.4(m, 10H); δ 1.8-1.48(m, 10H).

실시예 6

L-주석산, 말레산, D(+)-10-캄포르설폰산, L-만델산으로 1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-yl-메틸]4-페닐피페라진을 염화시켜 다음의 화합물을 수득한다:

1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-yl메틸]-4-페닐피페라진 L-주석산염, m.p. 130-132℃, [α]_D=-9.7°(c=1%; MeOH);

1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-yl-메틸]-4-페닐피페라진 말레산염, m.p. 160-162℃, [α]_D=-23.6(c=1%; CH₃OH);

1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-yl메틸]-4-페닐피페라진 캄포르설폰산염, m.p. 110-115℃, [α]_D=-3.9(c=1%; CH₃OH);

1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-yl메틸]-4-페닐피페라진 L-만델산염, [α]_D=+26.8(c=1%; CH₃OH).

실시예 7

70 ㎖ 수성 아세트산(10% w/v)에 용해된 3.5g 1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-yl-메틸]-4-페닐피페라진의 현탁액은 2시간동안 환류시키고, 여기에 증기로 거품을 일으켜 사이클로헥사논을 증류시키고, 이후 분리한다. 수상은 10% NaOH 용액을 첨가하여 pH 7로 중화시키고, 이후 5-10℃로 냉각시켜 2.05 g (-)3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로판디올을 수득한다, m.p. 102-103℃, [α]_D=-23.5°(2.8% CH₂Cl₂).

실시예 8

대안으로, 0.35 몰당량의 실시예 1-4에서 밝힌 1,3-디옥솔란 유도체, 1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-yl]메틸}-4-페닐피페라진; 1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.4]논-2-yl-메틸]-4-페닐피페라진; 1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-yl-메틸]-4-페닐피페라진; 1-(2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일-메틸)-4-페닐피페라진중 한가지는 45 ㎖ 물에 용해된 36% 염산 용액(36 ㎖)에 교반 하에 조금씩 첨가한다; 현탁액은 80℃로 가열하여 투명한 용액을 얻고, 이는 추가로 30분 동안 상기 온도에 유지시키고, 이후 20-25℃로 냉각한다. 수상은 디클로로메탄(3 x 15 ㎖)으로 반복적으로 추출하고, 이후 n-부탄올(0.5 ℓ)을 첨가한다. 이상성 혼합물은 환류시켜 물-n-부탄올 공비혼합물을 증류하고 대략 300 ㎖의 유분을 회수하며, 이후 냉각시켜 (-)3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로판디올 하이드로클로라이드(85 g)의 결정화를 촉진한다.

125 ㎖ 물에 용해된 하이드로클로라이드 용액은 50℃에서 활성 목탄(2.2 g)과 함께 15분동안 가열하고 여과하며, 이후 수산화암모늄 수용액(30% w/w)을 첨가 하여 중화시킨다. 50℃에서 짧게 가열한 후, (-)3-(4-페닐-피페라진-1-일)-프로판디올 결정을 첨가하여 결정화를 시작한다. 현탁액은 방치하여 자발적으로 냉각시키고, 이후 +2 - +4℃에서 2시간동안 유지시키고 최종적으로 여과하여 70-72 g (-)3-(4-페닐-피페라진-1-일)-1,2-프로판디올을 수득한다.

Claims

화학식 Ⅰ 화합물 또는 이의 제약학적 수용가능한 염.

화학식 I

여기서, 동일하거나 또는 상이한 Ra와 Rb 각각은 수소, C₁-C₆-알킬, 페닐 또는 C 원자와 함께 결합하는 경우에, 4- 내지 7-각형 탄소환 고리를 형성한다.
제 1항에 있어서, Ra와 Rb는 동일한 것을 특징으로 하는 화합물.
제 2항에 있어서, Ra와 Rb는 메틸 또는 에틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, 아래에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:

1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.4]논-2-yl-메틸]-4-페닐피페라진;

1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-yl-메틸]4-페닐피페라진;

1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-yl]메틸}-4-페닐피페라진;

1-(2,2-디에틸-1,3-디옥솔란-4-일-메틸)-4-페닐피페라진;

1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-yl-메틸]-4-페닐피페라진 말레산염;

1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-yl메틸]-4-페닐피페라진 L-주석산염;

1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-yl메틸]-4-페닐피페라진 푸마르산염;

1-[(2S)-1,4-디옥사스피로[4.5]덱-2-yl메틸]-4-페닐피페라진 캄포르설폰산염.
제 1항의 화학식 Ⅰ 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 페닐피페라진과 화학식 Ⅱ의 (S) 1,2-글리세릴-디옥솔란을 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법:

화학식 Ⅱ

여기서, X는 Cl, Br, I, 설폰산 에스터(R-SO₃-)에서 선택되고, R은 C₁-C₃-알킬, 트리플루오르메틸, 페닐, p-톨릴, p-메톡시 페닐에서 선택된다.
제 5 항에 있어서, 반응은 염기의 존재하에 톨루엔 또는 자일렌을 용매로 사용하여 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성 성분으로 하고, 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 항해수성(antitussive) 약물 조성물.
제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 있어서, 항해수 활성을 갖는 약물의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.