UA73789C2 - 1,3-dioxolans with antitussive activity - Google Patents
1,3-dioxolans with antitussive activity Download PDFInfo
- Publication number
- UA73789C2 UA73789C2 UA2003021767A UA2003021767A UA73789C2 UA 73789 C2 UA73789 C2 UA 73789C2 UA 2003021767 A UA2003021767 A UA 2003021767A UA 2003021767 A UA2003021767 A UA 2003021767A UA 73789 C2 UA73789 C2 UA 73789C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- phenylpiperazin
- diol
- propane
- cyclohexylidene
- formula
- Prior art date
Links
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- PTVWPYVOOKLBCG-ZDUSSCGKSA-N levodropropizine Chemical compound C1CN(C[C@H](O)CO)CCN1C1=CC=CC=C1 PTVWPYVOOKLBCG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 abstract description 6
- 229960002265 levodropropizine Drugs 0.000 abstract description 6
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 7
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 4
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004146 Propane-1,2-diol Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N (2e)-2,6-bis[(4-azidophenyl)methylidene]-4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1\C(=C\C=2C=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])CC(C)CC1=CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOHGAOWOIJMTPZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolan-4-ylmethanol Chemical class OCC1COCO1 BOHGAOWOIJMTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical class 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTVWPYVOOKLBCG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenyl-1-piperazinyl)propane-1,2-diol Chemical compound C1CN(CC(O)CO)CCN1C1=CC=CC=C1 PTVWPYVOOKLBCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZBLDNXQFGCZRB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propane-1,1-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC(O)O)CCN1C1=CC=CC=C1 TZBLDNXQFGCZRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZKDGABMFBCSRP-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-methylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CN=C1C ZZKDGABMFBCSRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical group CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- -1 anhydride chloride Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical class C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid group Chemical group C(CC(=O)O)(=O)O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N methane;sulfurochloridic acid Chemical compound C.OS(Cl)(=O)=O LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000006864 oxidative decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JLKDVMWYMMLWTI-UHFFFAOYSA-M potassium iodate Chemical compound [K+].[O-]I(=O)=O JLKDVMWYMMLWTI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001230 potassium iodate Substances 0.000 description 1
- 235000006666 potassium iodate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093930 potassium iodate Drugs 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до (5)-3-(4-феніл-1-піперазиніл)-1,2-пропандіолових циклічних ацеталей, які 2 можуть використовуватися як протикашльові засоби і як проміжні продукти при одержанні леводропропізину та його солі. Винахід відноситься також до способу одержання вказаних ацеталей.
Більш конкретно, даний винахід відноситься до (5)-2,2-замішених-1.3-діоксоланів формули (1): о й л- б» б-о
Кк /
М де: кожний з Ка та КБ, які можуть бути однаковими або різними, являє собою водень, С.4- Св-алкіл, феніл; або
Ка та КБ разом з атомом С, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщене 4-7-членне карбоциклічне кільце.
Переважними сполуками формули (1) є сполуки, в яких Ка та КБ являють собою алкільні групи, що містять менше 6 атомів С. Переважно, Ка та КЬ є однаковими; більш переважно, Ка та КО являють собою метил або етилабо разом з атомом С, до якого вони приєднані, утворюють кільце, що містить від 5 до б атомів вуглецю.
Винахід відноситься також до енантіомерно чистих моноосновних солей (5)-2,2-заміщених-1,3-діоксоланів формули (1) з фармацевтично прийнятними кислотами. Особливо переважними фармацевтично прийнятними кислотами є оцтова, пропіонова, бурштинова, фумарова, малеїнова, І -яблучна, Ю- і І -винна, О- і І -мигдалева,
Г- ї О-камфорсульфонова кислоти. с 29 Особливо переважними сполуками за даним винаходом є Го) 8(-)-1,2-циклопентиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діол; 8(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діол; 8(-)-1,2-(2-пропіліден)-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діол; 8(-)-1,2-(3-пентиліден)-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діол; о 8(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діол. малеат; с 8(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діол. І -тартрат; 8(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діол. фумарат; в 8(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діол. О-10-камфорсульфонат. со
Сполуки за даним винаходом формули (1) одержують взаємодією фенілпіперазину з 3о (К)-1,2-гліцерилдіоксоланом формули (2): в о да в шк с) ч ( н ші с Х ч де Х вибраний з групи, що включає СІ, Вг, І і відповідний складний сульфоновий ефір (К-503-), де К являє я собою С.-Сз-алкіл, трифторметил, феніл, п-толіл або п-метоксифеніл.
Діоксолани формули (2) є відомими сполуками і/або можуть бути одержані відомими методами.
Більш конкретно, складні сульфонові ефіри формули (2) (ХАК-505-), одержують стандартними методами з - використанням ангідриду або хлорангідриду алкіл- і/або арилсульфонової кислоти формули (3): сю к-ОЗН (3) для етерифікації (К)-2,2- заміщеного-1,3-діоксолан-4-метанолу формули (4): -і о Ба
Фо 70 у іЧе) о он 52 де Ка та КБ приймають значення, визначені вище.
ГФ) 1,3-Діоксолан-4-метаноли формули (4) також є відомими сполуками, і їх одержання досить детально описане в літературі. Наприклад, вони можуть бути одержані ферментативним поділом рацематів формули (4) відповідно о до способу, описаного в 5 5190867 (02.03.1993) або, переважно, окислювальним розкладом 1,2;5,6-біс-діоксоланів ЮО-маніту відповідно до способу, описаного Вогза еї аЇ,, в ЕР 147847 (07.03.1990) і 60 використаного для одержання (ж)-1,2-ізопропіліден-зп-гліцерину (формула (4), де Ка та КБ являють собою метил) і його тозилату (формула (3), де Ка та КЬ являють собою метил і К являє собою п-толіл).
Зручні способи одержання 1,2;5,6-біс-діоксоланів ЮО-маніту і відповідних Ю-гліцеральдегідацеталей можна знайти також в публікаціях у). Огу. Спет. 56, 4056 (1991) і бБупіпезіз 587 (1992), де детально описане одержання 2,3-0-(3-пентиліден)-О-гліцеральдегіду з 5595 виходами з О-маніту. бо 4-Галогенметилдіоксолани формули (2), де Х являє собою СІ, Вг або І, в свою чергу, можуть бути одержані,
виходячи з відповідних ефірів формули (2) (Х- К5О-, де К приймає значення, визначені вище), взаємодією з відповідним галогенідом лужного або лужноземельного металу (Ма, К або Са) в інертному розчиннику, вибраному з групи, що включає ацетон, метилетилкетон, тетрагідрофуран, діоксан, диметилсульфоксид, ацетонітрил, С.4-С.-спирт та їх суміші.
Альтернативно, діоксолани формули (2) (Х-СІ, Вг) можуть бути одержані введенням діоксоланових груп у відповідні З-галоген-1,2-пропандіоли, як описано в ЕР 0930311 (21.07.1999). Особливо переважним є
З-хлорпропандіол. Переважними регентами введення ацетальних груп є формальдегід, ацетальдегід та бензальдегід, ацетон, діетилкетон, бензофенон, циклогексанон та ацеталі або їх прості фенольні ефіри, такі як 70 2,2-диметоксипропан, 2,2-диметоксіетан і 2-метоксипропен.
Альтернативно, діоксолани формули (2) (Х-С1, Вг) можуть бути одержані введенням ацетальної групи в хіральні епіхлоргідрини або епібромгідрини або відповідні хіральні З-галогенпропандіоли за допомогою циклоалканону відповідно до способу, описаного для одержання ( -)2-хлорметил-1,4-діоксаспіро|4,5|декану в
ЕК 1552153 або описаними в більш загальному вигляді в публікаціях ВіїсКе Р.Р. еї аї, 9У.А.С.5, 74, 1735 (1972) 7/5 та ірідет, 76, 1226 (1954).
Вказані хіральні епіхлоргідрини або епібромгідрини і відповідні З-галогенпропандіоли, в свою чергу, являють собою доступні проміжні продукти, які можуть бути одержані, наприклад, кінетичним поділом відповідних рацематів (відповідно до публікації Еиггом/ ей аїЇ, у. Ог9. Спет., 63, 6776, 1998 або, альтернативно, відповідно до публікації Т. ТакКеїспі еї аї., Тесгапедгоп, 36, 3391 (1980)), або ферментативним 20 поділом (див. публікації Кагзаї М. еї аі., УР 02257895 (1990); СА.: 114,4106494, 1991).
Фенілпіперазини алкілуються 1,2-гліцерилдіоксоланом формули (2) в стандартних умовах реакції перетворення вторинного аміну в третинний при використанні на кожний моль алкілуючого агента формули (2), щонайменше, одного моля або невеликого молярного надлишку фенілпіперазину в присутності, щонайменше, одного моля протиоснови. с 25 Протиоснова вибрана з групи, що включає тонко подрібнені неорганічні основи, такі як карбонати або гідрокарбонати лужних або лужноземельних металів (Ма, К, Ма, Са), оксиди Са або Мо, третинні аміни, такі як о триетиламін, диметил-або діетиланілін, ароматичні аміни, такі як піридин, піколін або етилметилпіридин і, якщо це бажано, безпосередньо фенілпіперазин, який потім може повторно циклізуватися з одержанням циклу.
Реакцію алкілування можна провести при нагріванні, необов'язково в присутності інертних розчинників, Ге»)
Зо таких як толуол і/або ксилол, які при кипінні розчинника будуть переважно зменшувати тривалість реакції.
Після завершення реакції алкілування будь-які нерозчинні речовини відфільтровують або видаляють со центрифугуванням, потім органічні фази повторно промивають водою для простого видалення домішок і ї- побічних продуктів і розчинник відганяють і одержують з високими виходами залишок, який складається з, по суті, чистого 1,3-діоксолану за даним винаходом формули (1), який виділяють прямою кристалізацією або і. 35 одержанням солі бажаної фармацевтично прийнятної кислоти. ї-
Сполуки (1) та їх солі надзвичайно легко кристалізуються із звичайних розчинників: отже, спосіб за даним винаходом знижує до мінімуму будь-який ризик забруднення продукту слідовими кількостями гліцидолів і/або епігалогенгідринів як можливих домішок.
Моноосновні солі сполук формули (1) одержують звичайними стандартними способами, такими як одержання « 40 солей з еквімолекулярними кількостями бажаної кислоти у відповідному розчиннику з подальшою кристалізацією с одержаної солі. й Крім того, сполуки за даним винаходом формули (1) і їх моноосновні солі є, по суті, позбавленими смаку і «» не мають залишковий гіркий присмак леводропропізину. Сполуки (1) є ефективними проліками леводропропізину, у водних розчинах яких 1,3-діоксолани формули (1) або їх солі перетворюються в 45 леводропропізин в результаті гідролізу в теплому середовищі при молярному надлишку розбавленої мінеральної -І кислоти, такому як соляна кислота, або розчинних у воді карбонових кислот, таких як оцтова, малонова або лимонна кислоти. о Сполуки формули (1) і водні розчини їх моноосновних солей є стабільними при фізіологічних значеннях рн. -І Сполуки за даним винаходом і їх солі мають протикашльову активність, що доведено результатами 50 порівняльних біологічних випробувань при внутрішньовенному способі введення і в порівнянні з самим бо леводропропізином.
Ге) Випробування проводилися на самцях морської свинки ЮипКіп-Напіеу (4-6 тварин в кожній групі), їх обробляли аерозолем 0,004590 (г./об.) водного розчину капсацину (сарзасіп) (І амег220 А., РиЇт. Рпагтасо)., 5, 143-147, 1992; СаШео ії. еї аї., Вг. у. РНаптасої.,, 112, 795-800, 1994| протягом 5 хвилин після 55 Внутрішньовенного введення 0,5мл розчину (-)-1,2-циклогексилідин-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діолу фумарату (ОРЕ 1689А, 1Омг/кг), або, для порівняння, О,5мл розчину леводропропізину (рН 4,5, 1Омг/кг), або іФ) рівного об'єму сольового розчину (контроль). Кашель підраховувався протягом 4 хвилин обробки аерозолем ко капсицину, і таким чином були одержані докази значного інгібування (47,3905) відповіді на стимулювання кашлю в порівнянні з 43,695 інгібуванням, обчисленим для контрольної групи. во Фактично, одержані наступні кількісні показники кашлю: 9,17--1,01 для контрольних тварин, 5,17--0,54 для тварин, оброблених леводропропізином, 4,84--0,54 для тварин, оброблених сполукою за винаходом ОЕ 1689А.
Протикашльова дія додатково характеризується тривалим ефектом: фактично, показники інгібування кашлю, 65 стимульованого аерозольним введенням розчину капсацину, які дорівнюють 34,6 і 27,396, були обчислені через і ЗО хвилин після внутрішньовенного введення.
Сполуки формули (1) та їх солі можуть відповідним чином бути введені у вигляді аерозолю; дійсно, самці морської свинки ОипКкіп-Наглеу, що зазнали обробки аерозолем 195 (мас/об.) водних розчинів сполуки ОЕ 1689А і леводропропізину протягом 10 хвилин, показали значне зменшення кількості приступів кашлю, індукованих цими лікарськими засобами, в порівнянні з контролем (аерозоль сольового розчину), при приблизно 3595 інгібіторної дії для обох лікарських засобів.
Для застосування як протикашльових засобів сполуки (1) будуть вводитися в фармацевтичні композиції стандартними методами в поєднанні зі стандартними наповнювачами для введення пероральним, парентеральним способами або за допомогою аерозолю, наприклад, у вигляді капсул, таблеток, що не /о розкладаються в шлунку, сиропів, препаратів з виділенням, що контролюється, діючої речовини.
Величина добової дози буде залежати від різних факторів, таких як частота і сила кашлю і загальний стан пацієнта (вік, стать і маса тіла). Добова доза для дорослого суб'єкта масою бОкг буде коливатися в інтервалі від їОмг до 1500мг сполук формули (1) на добу, при цьому необов'язково може бути розбита на декілька введень. Сполуки за даним винаходом можуть також вводитися дітям, навіть протягом тривалого періоду, в прийнятних дозах завдяки їх низькій токсичності.
Ї нарешті, сполуки за даним винаходом можуть використовуватися як проміжні продукти при одержанні леводропропізину та його солі.
Наведені далі приклади додатково ілюструють даний винахід.
Приклад 1
До розчину 13,8г вологого 1,2;5,6-ди-О-(пентиліден)-Ю-маніту (одержаного відповідно до способу, описаного в публікації Зупіпезіз, 587, 1992) в тетрагідрофурані (ТГФ), охолодженому до 20-2592С, протягом 10 хвилин додають суспензію періодату калію (7,95г) та бікарбонату калію (0,32г) у воді (5Омл). Суміш енергійно перемішують протягом трьох годин, охолоджують до 59С і фільтрують. Осаджений йодат калію промивають етилацетатом і дві об'єднані фази залишають нагріватися до кімнатної температури. Водну фазу обробляють Га
Масі і повторно екстрагують етилацетатом. До об'єднаних органічних фаз при енергійному перемішуванні додають розчин 3,2г Мавн, і 1,88г броміду тетрабутиламонію в 120мл води. Суміш взаємодіє при кімнатній о температурі протягом З годин, фази розділяють, водну фазу екстрагують етилацетатом (2хЗОмл), фільтрують, сушать над сульфатом натрію і розчинник випаровують у вакуумі. Одержаний маслянистий залишок відганяють при зниженому тиску з одержанням 7,12г 2,3-0-(3З-пентиліден)-О-гліцерину, (9Ч0---17,2 (ЕЮН). Ге»)
До розчину 6б,45г одержаного спирту в етилацетаті (1З3мл) додають бмл триетиламіну, потім при перемішуванні із зовнішнім охолоджуванням розчин 7,7бг п-толуолсульфохлориду в АсСОЕї (18мл). Суміш со перемішують протягом 12 годин при кімнатній температурі, потім розбавляють водою (1Омл), фази розділяють, ї- промивають водою (З3х1Омл), сушать над сульфатом натрію, фільтрують і випаровують досуха при зниженому тиску з одержанням 11,98г 2,3-0-(З-пентиліден)-О-гліцерину тозилату, (сЩр- -4 (ДМФА). о
До розчину тозилату в н-бутанолі (/Омл) послідовно додають при енергійному перемішуванні 4,бг тонко її подрібненого карбонату натрію і бмл фенілпіперазину. Суміш кип'ятять із зворотним холодильником при перемішуванні, потім залишають для взаємодії при температурі кипіння розчинника ще на 20 годин. Потім бутанол випаровують при зниженому тиску, залишок обробляють водою і повторно екстрагують етилацетатом. «
Об'єднані органічні фази сушать і фільтрують, потім розчинник випаровують у вакуумі. Одержаний залишок кристалізують Кк) водного метанолу Кк) одержанням 8,95г - с 8(-)-1,2-(3-пентиліден)-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діолу, іншою назвою якого є 4-фенілпіперазин, и 1-(2,2-діетил-1,3-діоксолан-4-ілметил). "» Приклад 2
Відповідно до методики прикладу 1 при використанні 2,3-0-(2-пропіліден)-О-гліцерину тозилату одержують 5(-)-1,2-(2-пропіліден)-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діол, іншою назвою якого є 4-фенілпіперазин, - і 1--2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-ілметил). сю Приклад З
До розчину З,1г 2,3-0-(3-циклогексиліден)-О-гліцерину (с1р-15,6 (ЕЮН) в дихлорметані (1Омл) в атмосфері - інертного газу додають 2,8мл триетиламіну і потім після охолоджування до приблизно 152С по краплях розчин со 20 1,4мл метансульфохлориду в 2мл дихлорметану, не допускаючи підвищення температури вище 30 2С.
Одержану суспензію перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі, потім розбавляють крижаною с водою. Органічну фазу відділяють, промивають водою, знебарвлюють активним вугіллям і випаровують у вакуумі з одержанням залишку 4,Зг 2,3-0-(3-циклогексиліден)-О-гліцерину мезилату, (ср --3,3 (СНСІ»).
ТН ЯМР: 5 4.37(м, 1Н); 5 4.24 (м, 2Н); 5 4.1 (дд, 1Н, У4-8.7 Гц, 92-64 Гц); 5 3.8 (дд, 1Н, 94-8.7 Гц); 5 З.1(с, ЗН); 5 1.7,1.3 (м, ТОН)
ГФ) До розчину мезилату в толуолі (1бмл) додають до 5,445мл фенілпіперазину, суміш кип'ятять із зворотним з холодильником до завершення реакції (приблизно 8 годин). Реакційну суміш охолоджують до приблизно 502С, додають 1Омл води і енергійно перемішують протягом, щонайменше, 10 хвилин. Фази розділяють і органічну во фазу повторно промивають водою. Розчинник випаровують з одержанням густого масла, яке розчиняють в теплому ізопропанолі (15мл). Потім розчин повільно охолоджують для відділення твердого кристалічного 8(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діолу.
Т. пл. 63-642С, (9)р--7,8 (190 МЕОН). "ІН ЯМР: 5 7.26(т, 2Н, 9-74 Гц); 5 6.95(д, 2Н, У-8.9 Гц); 5 6.85(т, 1Н, 3-7.28 Гц); 5 4.3 (м, 1Н, 3-61 Гц); 6. 4.1 65 (дд, 1Н, уУ4-8.0 Гц, 9У2-6.1 Гц); 5 3.65 (дд, 1Н, 9У4-8.0, 927.1 Гц); 5 3.2(т, 4Н, 9У-5.05 Гц); 5 2.9, 2.55(м,6Н); 6 1.7, 1.3 (м, ТОН)
Приклад 4
Відповідно до методики, описаної у прикладах 1 і 2, взаємодією 1,3-діоксолану, вибраного з групи, що включає 25-1,4-діоксаспіро(4.4|0нонан-2-метанол п-толуолсульфонат; 25-1,4-діоксаспіро(4.4|Інонан-2-хлорметил; 25-1,4-діоксаспіро(4.5|декан-2-метанол трифторметансульфонат; 25-1,4-діоксаспіро(4.5|декан-2-хлорметил; 25-1,4-діоксолан-4-хлорметил-2,2-диметмл; 70 25-1,4-діоксолан-4-йодметил-2,2-диметил, з фенілпіперазином одержують такі сполуки: 8(-)-1,2-циклопентиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діол; 8(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діол; 8(-)-1,2-(2-пропіліден)-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діол.
Приклад 5 0,232г Фумарової кислоти при перемішуванні додають до розчину 5-(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діолу (0,632г) в абсолютному етанолі (8мл).
Суміш перемішують до повного розчинення речовин, потім розчинник випаровують у вакуумі і твердий залишок кристалізують Кк! ацетону Кк! одержанням твердого кристалічного
З()-1,2-циклогексиліден-2-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діолу фумарату (ОР1689А, 0,52Гг), т.пл. 162-164, (о--15,7(с-190;СНЗОН).
ТН ЯМР: 5 7.5 (дд, 2Н, 9У4-8.7 9о-7.3); 5 7.2 (м, ЗН); 5 6.75(с, 2Н); 5 4.8 (м, 1Н); 5 4.35 (дд, 1Н, 3У4-8.9 Гу, 32-6.7Гц); 5 3.86 (дд, 1Н, 94-89 Гц, 52-58 Гц); 6 3.6-3.4 (м, 10Н); 5 1.8-1.48 (м, ТОН)
Приклад 6 с
Відповідно до способу одержання солі 5(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)/пропан-1,2-діолу і о
ІЇ-винної, малеїнової, Д()-10-камфорсульфонової, І -мигдалевої кислот, одержують такі сполуки: 2(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діол І-тартрат, т.пл. 130-1329С, Ц91р--9,79 (с-190; МеОнН); 2(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діол малеат, т.пл. 160-1622С, |91р--23,6 (с-1905; іа снзон); со 8(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діол, Б(--10-камфорсульфонат, т.пл. 1100-1152, (со -3,9 (с-190; СНЗОН); т 8(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діол, І -манделат, (ср -26,8 (с-195; СНЗОН). (зе)
Приклад 7 М
Суспензію 3,5г 5(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діолу в 7Омл водної оцтової кислоти (1095 мас/об.) кип'ятять із зворотним холодильником протягом 2 годин, потім в неї барботують пар для відгонки циклогексанону, який відділяють. Водну фазу нейтралізують до рН 7 додаванням 1095 розчину Маон, потім охолоджують до 5-109С7 з одержанням 2,05г (-)3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропандіолу, т.пл. 102-103 90, « 20 (є10--23,52 (2,896 СНоСі»). - с Приклад 8 . Альтернативно, 0,35 моль-еквівалентів одного з 1,3-діоксолан-похідних, описаних в прикладах 1-4, а саме и?» 8(-)-1,2-(2-пропіліден)-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діолу; 8(-)-1,2-(циклопентиліден)-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)пропан-1,2-діолу;
З()-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-іл)пропан-1,2-діолу;. -З(-) -І -1,2-(2-пропіліден)-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діолу, при перемішуванні додають частинами до 3690 розчину соляної кислоти (Збмл) в 45мл води; суспензію нагрівають до 8092 з одержанням прозорого розчину, о який витримують при цій температурі протягом 30 хвилин, потім охолоджують до 20-25 2С. Водну фазу -І екстрагують дихлорметаном (З3х15мл), потім додають н-бутанол (0,5л). Двофазну суміш кип'ятять для відгонки азеотропної суміші вода:н-бутанол, виділяючи приблизно З0Омл дистиляту, потім охолоджують для прискорення со кристалізації (-)-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропандіолу гідрохлориду (85Гг). (Че) Розчин гідрохлориду в 125мл води знебарвлюють активованим вугіллям (2,12г), нагріваючи до 502С і витримуючи при цій температурі протягом 15 хвилин, фільтрують і потім нейтралізують додаванням водного розчину гідроксиду амонію (3095 мас/мас). Розчин нагрівають до 502С і ініціюють кристалізацію додаванням кристалів (-)-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)-1,2-пропандіолу. Суспензію залишають для мимовільного охолоджування, о потім витримують протягом 2 годин при 2 - -4 9б і фільтрують з одержанням /-70-72г (-33-(4-фенілпіперазин-1-іл)-1,2-пропандіолу. іме) во
Claims (8)
1. Сполука формули (І) б5 а Ба ,() Хе Ї М ІЧ Н мч де кожний з Ка та КБ, які можуть бути однаковими або різними, являє собою водень, С.-Св-алкіл, феніл; або Ка та КБ разом з атомом С, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщене 4-7-членне 70 карбоциклічне кільце.
2. Сполука за п. 1, де Ка та КБ є однаковими.
3. Сполука за п. 1 або 2, де Ка та КБ являють собою метил або етил.
4. Сполука за п. 1, вибрана з наступних сполук: 8(-)-1,2-циклопентиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діол, 8(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діол; 8(-)-1,2-(2-пропіліден)-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діол; 8(-)-1,2-(3-пентиліден)-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діол; 8(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діолмалеат; 8(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діол-І -тартрат; 8(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діолфумарат; 8(-)-1,2-циклогексиліден-3-(4-фенілпіперазин-1-іл)упропан-1,2-діол-О-10-камфорсульфонат.
5. Сполука за пп. 1-4 для одержання лікарських засобів з протикашльовою активністю.
6. Спосіб одержання сполук формули (І) взаємодією фенілпіперазину з (К)-1,2-гліцерилдіоксоланом формули (1: сч ря во а (І) о А овь (8 м (22) де Х вибраний з групи, що включає СІ, Вг, І і відповідний сульфоновий ефір (К-503-), К являє собою со
С.-Сз-алкіл, трифторметил, феніл, п-толіл або п-метоксифеніл. М
7. Спосіб за п. 6, де взаємодію проводять в присутності основи при використанні толуолу або ксилолу як розчинників. ме)
8. Фармацевтична композиція, яка містить сполуки за пп. 1-4 в суміші з відповідними носіями. ї- Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 9, 15.09.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. « ші с ;» -І (95) -І о 50 3е) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI001734A IT1318650B1 (it) | 2000-07-28 | 2000-07-28 | 1,3-diossolani ad attivita' antitosse. |
| PCT/EP2001/008304 WO2002010149A1 (en) | 2000-07-28 | 2001-07-18 | 1,3-dioxolanes with antitussive activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA73789C2 true UA73789C2 (en) | 2005-09-15 |
Family
ID=11445591
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003021767A UA73789C2 (en) | 2000-07-28 | 2001-07-18 | 1,3-dioxolans with antitussive activity |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6835734B2 (uk) |
| EP (1) | EP1307441B1 (uk) |
| JP (1) | JP5107497B2 (uk) |
| KR (1) | KR100781403B1 (uk) |
| CN (1) | CN1204135C (uk) |
| AT (1) | ATE266018T1 (uk) |
| AU (1) | AU2001287638A1 (uk) |
| BR (1) | BR0112765A (uk) |
| CZ (1) | CZ301087B6 (uk) |
| DE (1) | DE60103164T2 (uk) |
| DK (1) | DK1307441T3 (uk) |
| EE (1) | EE05178B1 (uk) |
| ES (1) | ES2219562T3 (uk) |
| HK (1) | HK1058797A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0301497A3 (uk) |
| IL (2) | IL153515A0 (uk) |
| IT (1) | IT1318650B1 (uk) |
| MX (1) | MXPA02012920A (uk) |
| PL (1) | PL206307B1 (uk) |
| PT (1) | PT1307441E (uk) |
| RS (1) | RS50861B (uk) |
| RU (1) | RU2276149C2 (uk) |
| SI (1) | SI21040A (uk) |
| SK (1) | SK286794B6 (uk) |
| TR (1) | TR200401315T4 (uk) |
| UA (1) | UA73789C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002010149A1 (uk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1318651B1 (it) * | 2000-07-28 | 2003-08-27 | Dompe Spa | Sintesi di (+-)1,3-diossolani e loro risoluzione ottica. |
| TWI496776B (zh) * | 2007-11-15 | 2015-08-21 | Astrazeneca Ab | 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法 |
| EP2070915A1 (en) * | 2007-12-03 | 2009-06-17 | A.M.S.A. ANONIMA MATERIE SINTETICHE E AFFINI S.p.A. | New process for the synthesis of moguisteine |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4049660A (en) * | 1971-06-18 | 1977-09-20 | Delalande S.A. | N-substituted derivatives of 4 (N-piperazinylmethyl) spiro dibenzocycloheptadi- (or tri-) ene-5, 2-dioxolane (1,3) their method of preparation and their application in therapeutics |
| IT1203721B (it) * | 1983-12-29 | 1989-02-23 | Dompe Farmaceutici Spa | Composti otticamente attivi ad attivita' antitosse e sedativa centrale,procedimento per la preparazione e composizioni che li contengono |
| NL8801622A (nl) * | 1988-06-25 | 1990-01-16 | Stamicarbon | Bereiding van enantiomeren van dropropizine. |
| IT1226570B (it) * | 1988-08-01 | 1991-01-24 | Bidachem Spa | Procedimento di preparazione della levo- e destro-dropropizina |
| IT1254452B (it) * | 1992-02-14 | 1995-09-25 | Dompe Farmaceutici Spa | N-ossidi ed n,n'-diossidi di 3-(piperazin-1-il)-propan-1,2-dioli |
| IT1254993B (it) * | 1992-06-24 | 1995-10-11 | Procedimento per la preparazione degli enantiomeri della dropropizina | |
| IL111730A (en) * | 1993-11-29 | 1998-12-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| IT1318651B1 (it) * | 2000-07-28 | 2003-08-27 | Dompe Spa | Sintesi di (+-)1,3-diossolani e loro risoluzione ottica. |
-
2000
- 2000-07-28 IT IT2000MI001734A patent/IT1318650B1/it active
-
2001
- 2001-07-18 MX MXPA02012920A patent/MXPA02012920A/es active IP Right Grant
- 2001-07-18 SK SK89-2003A patent/SK286794B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 RS YUP-30/03A patent/RS50861B/sr unknown
- 2001-07-18 RU RU2003105691/04A patent/RU2276149C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 IL IL15351501A patent/IL153515A0/xx active IP Right Grant
- 2001-07-18 ES ES01967203T patent/ES2219562T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-18 EP EP01967203A patent/EP1307441B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-18 AT AT01967203T patent/ATE266018T1/de active
- 2001-07-18 US US10/333,979 patent/US6835734B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 BR BR0112765-9A patent/BR0112765A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-18 TR TR2004/01315T patent/TR200401315T4/xx unknown
- 2001-07-18 PT PT01967203T patent/PT1307441E/pt unknown
- 2001-07-18 AU AU2001287638A patent/AU2001287638A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-18 PL PL361172A patent/PL206307B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 SI SI200120036A patent/SI21040A/sl not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 WO PCT/EP2001/008304 patent/WO2002010149A1/en active IP Right Grant
- 2001-07-18 HU HU0301497A patent/HUP0301497A3/hu unknown
- 2001-07-18 DK DK01967203T patent/DK1307441T3/da active
- 2001-07-18 JP JP2002515880A patent/JP5107497B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 CZ CZ20030268A patent/CZ301087B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 CN CNB018134564A patent/CN1204135C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-18 EE EEP200300036A patent/EE05178B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 UA UA2003021767A patent/UA73789C2/uk unknown
- 2001-07-18 DE DE60103164T patent/DE60103164T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-18 KR KR1020037000945A patent/KR100781403B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-12-18 IL IL153515A patent/IL153515A/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-05 HK HK04101653A patent/HK1058797A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3268582A (en) | Phenylalkyl-carboxylic acid amides | |
| UA73789C2 (en) | 1,3-dioxolans with antitussive activity | |
| EP1307440B1 (en) | 2,2-disubstituted 1,3-dioxolanes as antitussive agents | |
| JPH0510344B2 (uk) | ||
| JPH054949A (ja) | 光学活性シクロブチルアミン類の製造方法 | |
| WO1993016056A1 (en) | 3-(piperazin-1-yl)-propane-1,2-diol n-oxydes and n,n'-dioxides |