SI21040A - 1,3-dioksolani z antitusičnim delovanjem - Google Patents

1,3-dioksolani z antitusičnim delovanjem Download PDF

Info

Publication number
SI21040A
SI21040A SI200120036A SI200120036A SI21040A SI 21040 A SI21040 A SI 21040A SI 200120036 A SI200120036 A SI 200120036A SI 200120036 A SI200120036 A SI 200120036A SI 21040 A SI21040 A SI 21040A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
phenylpiperazin
propane
diol
compounds
cyclohexylidene
Prior art date
Application number
SI200120036A
Other languages
English (en)
Inventor
Marcello Allegretti
Maria Candida Cesta
Roberto Curti
Luigi Pellegrini
Gabriella Melillo
Original Assignee
Dompe S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompe S.P.A. filed Critical Dompe S.P.A.
Publication of SI21040A publication Critical patent/SI21040A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Z izumom so podani (S)-3-(4-fenil-1-piperazinil)-1,2-propandiol ciklični acetali oz. njihove soli, uporabni kot antitusične učinkovine in kot vmesne spojine za pripravo levodropropizina, obenem pa je podan tudi postopek za pripravo navedenih acetalov.ŕ

Description

1,3-dioksolani z antitusičnim delovanjem
Predmet pričujočega izuma so (S)-3-(4-fenil-lpiperazinil)-1,2-propandioi ciklični acetali oz. njihove soli, uporabni kot antitusične učinkovine ter kot vmesne spojine za pripravo levodropropizina. Nadaljnji predmet izuma je tudi postopek za pripravo navedenih acetalov.
Natančneje, predmet pričujočega izuma so (S)-2,2substituirani-1,3-dioksolani s formulo (1):
k j er:
sta lahko Ra in Rb bodisi enaka ali različna, in sicer sta vodik, C1-C6-alkil, fenil; ali pa
Ra in Rb, vzeta skupaj s C atomom, na katerega sta vezana, tvorita fakultativno substituiran 4- do 7-členi karbociklični obroč.
Prednostne spojine po formuli (1) so tiste, pri katerih sta Ra in Rb alkilni skupini, vsebujoči manj kot 6 C atomov. Ra in Rb sta prednostno enaka; posebno prednostno sta Ra, in Rb metil ali etil oz., vzeta skupaj s C atomom, na katerega sta vezana, tvorita obroč, vsebujoč od 5 do 6 ogljikovih atomov.
Predmet izuma so tudi enantiomerno čiste enobazne soli (S)-2,2-substituiranih-l,3-dioksolanov s formulo (1) in farmacevtsko sprejemljivih kislin. Posebno prednostne farmacevtsko sprejemljive kisline so ocetna, propionska, jantarna, L-jabolčna, D- in L-vinska, D- in L-mandljeva, Lin D-kamforsulfonska kislina.
Posebno prednostne spojine po izumu so:
S(-)-1,2-ciklopentiliden-3-(4-fenilpiperazin-l-il)propan-1,2-diol;
S(-)-1,2-cikloheksiliden-3-(4-fenilpiperazin-l-il)propan-1,2-diol;
S(-)-1,2-(2-propiliden)-3-(4-fenilpiperazin-l-il)propan-1,2-diol;
S(-)-1,2-(3-pentiliden)-3-(4-fenilpiperazin-l-il)propan-1,2-diol;
S(-)-1,2-cikloheksiliden-3-(4-fenilpiperazin-l-il)propan-1,2-diol maleat;
S(-)-1,2-cikloheksiliden-3-(4-fenilpiperazin-l-il)propan-1,2-diol L-tartrat;
S(-)-1,2-cikloheksiliden-3-(4-fenilpiperazin-l-il)propan-1,2-diol fumarat;
S(-)-1,2-cikloheksiliden-3-(4-fenilpiperazin-l-il)propan-1,2-diol D-10-kamforsulfonat.
Spojine s formulo (1) po izumu se pripravijo z reakcijo med fenilpiperazinom in (R)-l,2glicerildioksolanom s formulo (2):
kjer je X izbran iz skupine, ki vključuje Cl, Br, I in primeren sulfonski ester (R-SO3-) , pri čemer je R C1-C3alkil, trifluormetil, fenil, p-tolil ali p-metoksifenil.
Dioksolani s formulo (2) so poznane spojine oz. jih je moč pripraviti po poznanih postopkih.
Natančneje, sulfonski estri po formuli (2) (X= R-SO3-) se pripravijo po običajnih postopkih, tako da se anhidrid ali klorid alkil- oz. arilsulfonske kisline s formulo (3): R~SO3H (3) uporabi za estrenje (R)-2,2-substituiranega-l,3dioksolan-4-metanola s formulo (4):
Rb kjer sta opredeljeno.
Tudi 1,3-dioksolan-4-metanoli s formulo (4) so poznane spojine, katerih priprava je v strokovni literaturi obširno obdelana. Dobijo se npr. s fermentacijskim ločevanjem racematov s formulo (4) po postopku, podanem v US Pat. 5.190.867 (02.03.1993), prednostno pa z oksidacijsko degradacijo D-manitol 1,2;5,6-bis-dioksolanov v bistvu po postopku, ki ga opisujejo Borsa in sodelavci v EP 147.847 (07.03.1990) in ki se uporabi izopropiliden-sn-glicerola (formula metil) ter njegovega tosilata (formula (3), kjer sta Ra in Rb metil, R pa je p-tolil).
Koristni napotki za pripravo D-manitol 1,2;5,6-bisdioksolanov in ustreznih D-gliceraldehid nahajajo tudi v J. Org. Chem. 56, 4056
Ra taka, kot je bilo zgoraj za (4) pripravo (+)-1,2kjer sta Ra in Rb acetalov se (1991) in v
Synthesis 587 (1992), kjer je izrecno opisana priprava 2,3-44
55D-manitola zgoraj opredeljeno) zemeljske alkalije
3so
0-(3-pentiliden)-D-gliceraldehida iz odstotnimi izkoristki.
4-halometildioksolani po formuli (2) , v kateri je X Cl, Br ali I, se lahko pripravijo iz ustreznih sulfonskih estrov s formulo (2) (X = RSO3-, kjer je R tak, kot je bilo z reakcijo s halidom alkalije ali (Na, K ali Ca) v inertnem topilu, izbranem iz skupine, ki vključuje aceton, metiletilketon, tetrahidrofuran, dioksan, dimetilsulfoksid, acetonitril, Ci-C^-alkohol in njihove mešanice.
Alternativno se lahko dioksolani po formuli (2) (X = Cl, Br) pripravijo z dioksolaniranjem ustreznih 3-halo-l,2propandiolov, kot je podano v patentu EP 0.930.311 (21.07.1999). Posebno prednosten je pri tem kloropropandiol. Prednostni acetalizacijski agensi formaldehid, acetaldehid in benzaldehid, aceton, dietilketon, benzofenon, cikloheksanon ter njihovi acetali oz. enoletri, kot so npr. 2,2-dimetoksipropan, 2,2dimetoksietan, 2-metoksipropen.
Alternativno je moč dioksolane po formuli (2) (X = Cl, Br) pripraviti tudi z acetaliziranjem kiralnih epiklorhidrinov ali epibromhidrinov ali ustreznih kiralnih 3-halopropandiolov s cikloalkanonom po postopkih, opisanih za pripravo (±) 2-klormetil-l,4-dioksaspiro[4,5]-dekana v patentu FR 1.522.153 ali bolj na splošno v besedilih FF Blickeja in sodelavcev, objavljenih v J. A. C. S., 74, 1735 (1972) in prav tam, 76, 1226 (1954).
Navedeni kiralni epiklorhidrini oz. epibromhidrini in ustrezni 3-halopropandioli so zlahka dobavljive vmesne spojine, ki jih je moč dobiti npr. s kinetično ločitvijo ustreznih racematov [po napotkih Furrowa in sodelavcev v J.
Org. Chem., 63, 6776, 1998, ali alternativno po napotkih T. Takeichija in sodelavcev v Tetrahedron, 36, 3391 (1980)] ali z encimsko ločitvijo (primerjaj Kasai N in sodelavci, JP 02257895 (1990); C.A: 114, 41064q, 1991).
Alkiliranje fenilpiperazina z 1,2-glicerildioksolanom po formuli (2) se izvaja v reakcijskih pogojih, ki se običajno uporabljajo za konverzijo sekundarnega amina v terciarnega, pri čemer se za vsak mol alkilacijskega agensa po formuli (2) uporabi najmanj en mol ali neznaten molski prebitek fenilpiperazina v prisotnosti najmanj enega mola protibaze.
Protibaza se izbere iz skupine, ki vključuje fino ločene anorganske baze, kot so npr. karbonati oz. bikarbonati alkalij ali zemeljskih alkalij (Na, K, Mg, Ca) ali Ca oz. Mg oksidi ali terciarni amini, kot so trietilamin, dimetil- ali dietilanilin, aromatski amini, kot so piridin, pikolin in kolidin ter po želji tudi sam fenilpiperazin, ki ga je moč zatem reciklirati za naslednji proizvodni cikel.
Alkiliranje se lahko izvaja s segrevanjem, po želji v prisotnosti inertnih topil, kot sta toluen ali ksilen, ki ugodno skrajšata reakcijske čase, ko delujeta pri vreliščni temperaturi topila.
Po zaključenem alkiliranju se morebitne netopne snovi odstranijo s filtriranjem ali centrifugiranjem, nakar se organske faze večkrat sperejo z vodo, s čimer se zlahka odstranijo nečistoče in stranski produkti, topilo pa se odstrani z destiliranjem, kar nam z visokimi izkoristki da ostanek, ki sestoji iz v bistvu čistega 1,3-dioksolana s formulo (1) po izumu, katerega dobimo bodisi z neposredno kristalizacijo ali pa po nevtralizaciji z želeno farmacevtsko sprejemljivo kislino.
Spojine (1) in njihove soli s presenetljivo lahkoto kristalizirajo iz običajnih topil: zato se s postopkom po izumu skrajno zmanjša tveganje, da bi prišlo do kontaminacije zaradi prisotnosti sledov glioidolov in/ali epihalohidrinov kot potencialnih nečistoč.
Enobazne soli spojin po formuli (1) se pridobivajo z uporabo poznanih metod, kot so nevtralizacija z ekvimolekularnimi količinami želene kisline v primernem topilu, ki ji sledi kristalizacija dobljene soli.
Poleg tega so spojine po izumu s formulo (1) in njihove enobazne soli v bistvu brez okusa in nimajo grenkega priokusa, značilnega za levodropropizin. Spojine (1) so učinkovita predzdravila za levodropropizin, saj lahko konverzijo vodnih raztopin 1,3-dioksolanov po formuli (1) in njihovih soli v levodropropizin sprožimo z vročo hidrolizo, ki jo kataliziramo z molskim prebitkom razredčene mineralne, npr. solne kisline ali z vodo mešljive karboksilne kisline, npr. ocetne, malonske ali citronske kisline.
Spojine s formulo (1) in vodne raztopine njihovih enobaznih soli so pri fizološkem pH zelo obstojne.
Spojine po izumu in njihove soli same po sebi učinkujejo antitusično, kot kažejo rezultati primerjalnih testov po intravenozni poti, ki so jih izvedli v primerjavi s samim levodropropizinom. Pri tem vzrok za navedeni učinek ni konverzija v levodropropizin.
Preizkuse so izvajali na Dunkin-Hartleyjevih morskih prašičkih moškega spola (v skupinah po 4-6 živali), ki so jih izpostavili aerosolu 0,0045 % (p/v) vodne raztopine kapsaicina [Lavezzo A., Pulm. Pharmacol., 5_, 143-147, 1992; Gallico L. in sodelavci, Br. J. Pharmacol., 112, 795-800.
1994] 5 minut po intravenoznem vbrizganju 0,5 ml raztopine (-)-1,2-cikloheksiliden-3-(4-fenilpiperazin-l-il)-propan1,2-diol fumarata (DF 1689A, 10 mg/kg) za primerjavo z 0,5 ml raztopine levodropropizina (pH 4,5, 10 mg/kg) oz.
prostorninsko enakega odmerka fiziološke raztopine (za kontrolo). Beleženje sunkov kašlja med štiriminutno izpostavljenostjo aerosolu kapsaicina je pokazalo znatno inhibiran (47,3 %) odziv na tusigeni dražljaj v primerjavi s 43,6-odstotno inhibicijo, izračunano z ozirom na kontrolne primerke.
Zabeleženo število sunkov kašlja je bilo:
9.17 ± 1,01 pri kontrolnih živalih,
5.17 ± 0,54 pri živalih, ki so prejele levodropropizin,
4,83 ± 0,54 pri živalih, ki so prejele spojino po izumu DF 1689A.
Nadaljnja značilnost antitusičnega učinka je tudi ta, da je dolgotrajen: tako sta bili 15 in 30 minut po intravenoznem vbrizganju ugotovljeni inhibicijski vrednosti 34,6 in 27,3 % na tusigeni dražljaj, ki ga je vzbudila izpostavljenost aerosolu raztopine kapsaicina.
Spojine po formuli (1) in njihove soli se lahko pripravno dajejo tudi v obliki aerosola; tako je bilo pri Dunkin-Hartleyjevih morskih prašičkih moškega spola, ki so bili 10 minut izpostavljeni aerosolu z 1 % (utežno/prostorninsko) vodne raztopine DF 1689A oz. levodropropizina, opaziti znatno zmanjšanje števila sunkov kašlja, doseženo z medikamentoma v primeri s kontrolno
-8- 8 skupino (aerosol fiziološke raztopine), saj je bil pri obeh medikamentih inhibicijski učinek okrog 35-odstoten.
Za uporabo kot antitusične učinkovine bodo spojine (1) formulirane v farmacevtskih zmeseh v skladu s poznanimi postopki in nosilci, in sicer za vnašanje po oralni, parenteralni ali aerosolni poti, na primer v obliki kapsul, v želodcu obstojnih tablet, sirupov, formulacij s počasnim sproščanj em.
Povprečni dnevni odmerek bo odvisen od več dejavnikov, kot so pogostnost in intenzivnost napadov kašlja ter splošno stanje pacienta (starost, spol in teža). Dnevni odmerek za odraslo, 60 kg težko osebo bo znašal okvirno od okoli 10 mg do 1500 mg spojin po formuli (1), kar se lahko po potrebi razporedi na več manjših odmerkov tekom dneva. Spojine po izumu je moč v ustrezno prilagojenih odmerkih dajati tudi otrokom, in to tudi daljše obdobje, saj je njihova toksičnost majhna.
In nazadnje so spojine po izumu primerne vmesne spojine za pripravljanje levodropropizina in njegovih soli.
Naslednji primeri podrobneje ilustrirajo izum.
1. primer
Raztopini 13,8 g vlažnega 1,2 ; 5, 6-Di-O-(3-pentiliden)D-manitola, pripravljenega po postopku, podanem v Synthesis, 587, 1992, v tetrahidrofuranu (THF), ohlajeni na 20-25° C, se v obdobju 10 minut dodaja suspenzija kalijevega perjodata (7,95 g) in kalijevega bikarbonata (0,32 g) v vodi (50 ml) . Mešanica se močno meša tri ure, ohladi na 5° C in prefiltrira. Oborjeni kalijev jodat se spere z etilacetatom, nakar se pusti, da se kombinirani fazi segrejeta na sobno temperaturo. Vodna faza se obdela z NaCI in večkrat ekstrahira z etilacetatom. Kombiniranima organskima fazama se med energičnim mešanjem doda raztopina
3,2 g NaBH4 in 1,88 g tetrabutilamonijevega bromida v 120 ml vode. Mešanica se pusti reagirati 3 h pri sobni temperaturi, fazi se odločita in vodna faza se ekstrahira z etilacetatom (2 χ 30 ml), prefiltrira, posuši na natrijevem sulfatu, topilo pa se odpari v vakuumu. Izhodni oljnati ostanek se destilira pri zmanjšanem tlaku, nakar se dobi 7,12 g 2,3-0-(3-pentiliden)-D-glicerola, [a]D = +17,2 (EtOH).
Raztopini 6,45 g tega alkohola v etilacetatu (18 ml) se zapored dodajo 6 ml trietilamina, zatem med mešanjem in z zunanjim hlajenjem raztopina 7,76 g p-toluensulfonil klorida v AcOEt (18 ml) . Mešanica se meša 12 h pri sobni temperaturi, potem pa se razredči z vodo (10 ml), nakar se fazi ločita ter večkrat spereta z vodo (3 χ 10 ml), osušita na natrijevem sulfatu, prefiltrirata in odparita do suhega pri zmanjšanem tlaku, s čimer se dobi 11,98 g 2,3-0-(3pentiliden)-D-glicerol tosilata, [a]D = -4 (DMF).
Raztopini tosilata v n-butanolu (70 ml) se med močnim mešanjem doda v navedenem zaporedju: 4,5 g fino ločenega natrijevega karbonata in 6 ml fenilpiperazina. Mešanico med mešanjem zavremo, nakar jo pustimo reagirati 20 h pri vreliščni temperaturi. Butanol se zatem odpari pri zmanjšanem tlaku, ostanek pa se razredči z vodo in večkrat ekstrahira z etilacetatom. Kombinirani organski fazi se posušita in prefiltrirata, nakar se topilo odpari v vakuumu, dobljeni ostanek pa se kristalizira iz vodne raztopine metanola, kar nam da 8,95 g S(-) 1,2-(3pentiliden)-3-(4-fenilpiperazin-l-il)-propan-1,2-diola, znanega tudi pod imenom 4-fenilpiperazin, 1-(2,2-dietil1,3-dioksolan-4-il-metil).
-1010
2. primer
Po postopku, opisanem v 1. primeru, se iz 2,3-0-(2propiliden)-D-glicerol tosilata dobi S(-) 1,2-(2propiliden)-3-(4-fenilpiperazin-l-il)-propan-1,2-diol, znan tudi pod imenom 4-fenilpiperazin, 1-(2,2-dimetil-l,3dioksolan-4-il-metil).
3. primer
Raztopini 3,1 g 2,3-0-(3-cikloheksiliden)-D-glicerola [a]D = +15,6 (EtOH) v diklormetanu (10 ml) se v inertni plinski atmosferi doda 2,8 ml trietilamina, ko pa se ohladi na 15° C, se doda še raztopina 1,44 ml metansulfonil klorida v 2 ml diklormetana, in sicer po kapljicah, tako da notranja temperatura reakcijske mešanice ne preseže 30° C. Izhodna suspenzija se meša 1 h pri sobni temperaturi, nakar se razredči z ledoctom. Organska faza se loči, spere z vodo, razbarva z aktivnim ogljem in odpari v vakuumu, kar nam da ostanek 4,3 g 2,3-0-(3-cikloheksiliden)-D-glicerol mesilata, [a]D = -3,3 (CHC13) .
XH NMR δ 4,37 (m, IH); δ 4,24 (m, 2H); δ 4,1 (dd, IH,
Ji=8,7 Hz, J2=6, 4 Hz) ;
δ 3,8 (dd, IH, Ji=8,7 Hz, J2=5,4 Hz); δ 3,1 (s, 3H) ; δ 1,7, 1, 3 (m, 10H) .
Raztopini mesilata v toluenu (16 ml) se doda 5,45 ml fenilpiperazina, nakar mešanico vremo, dokler se reakcija ne zaključi (približno 8 ur). Reakcijska mešanica se ohladi
na okoli 50° C, nakar se ji doda 10 ml vode in močno meša
vsaj 10 minut. Fazi se ločita, nakar se organska faza
večkrat spere z vodo. Topilo se odpari in dobi se gosto
olje, ki se, dokler je še vroče, raztopi v izopropanolu (15 ml). Raztopina se nato počasi ohladi, pri čemer se trdnina
-1111 v kristalih loči od S(-)-1,2-cikloheksiliden-3-(4fenilpiperazin-l-il)-propan-1,2-diola.
63-64° C, [of]D = -7,8° (1% MeOH).
XH NMR δ 7,26 (t, 2H, J = 7,4 Hz); δ 6,95 (d, 2H,
J=8,9 Hz); δ 6,85 (t, IH, J=7,28 Hz); δ 4,3 (m, IH, J=6, 1
Hz); δ 4,1 (dd, IH, Jx=8,0 Hz, J2=6,l Hz); δ 3,65 (dd, IH, Ji=8,0, J2=7,l Hz); δ 3,2 (t, 4H, J=5,05 Hz); δ 2,9, 2,55 (m, 6H); δ 1,7, 1,3 (m, 10H).
4. primer
Po postopku, opisanem v 1. in 3. primeru, smo z reakcijo med fenilpiperazinom in 1,3-dioksolanom, izbranim iz skupine, vključujoče:
2S-1,4-dioksaspiro[4.4]nonan-2-metanol ptoluensulfonat;
2S-1,4-dioksaspiro[4.4]nonan-2-klormetil;
2S-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-2-metanol trifluormetansulfonat;
2S-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-2-klormetil;
2S-1,3-dioksolan-4-klormetil-2,2-dimetil;
2S-1,3-dioksolan-4-jodmetil-2,2-dimetil; dobili naslednje spojine:
S(-)-1,2-ciklopentiliden-3-(4-fenilpiperazin-1-il)propan-1,2-diol;
S(-)-1,2-cikloheksiliden-3-(4-fenilpiperazin-1-il)propan-1,2-diol;
S(-)-1,2-(2-propiliden)-3-(4-fenilpiperazin-1-il)propan-1,2-diol.
5. primer
0,232 g fumarne kisline se med mešanjem dodaja raztopini S(-)-1,2-cikloheksiliden-3-(4-fenilpiperazin-1il)-propan-1,2-diola (0,632 g) v čistem etanolu (8 ml).
-1212
Mešanica se meša do popolne raztopitve, zatem se topilo odpari v vakuumu, nakar se trdni ostanek kristalizira iz acetona, kar nam da kristalno trdnino S (-)-1,2cikloheksiliden-3-(4-fenilpiperazin-l-il)-propan-1,2-diol fumarat (DF1689A, 0,52 g), tališče 162-164° C, [a]D=-15,7° (c=l%; CH3OH).
XH NMR δ 7,5 (dd, 2H, Jx=8,7, J2=7,3); δ 7,2 (m, 3H) ; δ 6,75 (s, 2H) ; δ 4,8 (m, IH); δ 4,35 (dd, IH, Jj=8,9 Hz, J2=6, 7 Hz); δ 3,86 (dd, IH, J2=8,9 Hz, J2=5,8 Hz); δ 3,6-3,4 (m, 10H); δ 1,3-1,48 (m, 10H).
6. primer
Z nevtralizacijo S (-)-1,2-cikioheksiliden-3-(4fenilpiperazin-l-il)-propan-1,2-diola z L-vinsko, maleinsko, D(+)-10-kamforsulfonsko, L-mandljevo kislino so bile pripravljene naslednje spojine:
S(-)-1,2-cikloheksiliden-3-(4-fenilpiperazin-l-il)propan-1,2-diol L-tartrar, tališče 130-132° C, [α]ο=~ 9,7°(c=l%; MeOH);
S(-)-1,2-(2-cikloheksiliden)-3-(4-fenilpiperazin-lil ) -propan-1 , 2-diol maleat, tališče 160-162° C, [a]D=-23,6 (c=l%; CH3OH);
S(-)-1,2-(3-cikloheksiliden)-3-(4-fenilpiperazin-lil )-propan-1,2-diol D(+)-10-kamforsulfonat, tališče 110115° C, [a]D=-3,9 (c=l%; CH3OH);
S(-)-1,2-(3-cikloheksiliden)-3-(4-fenilpiperazin-lil)-propan-1, 2-diol L-inandelat, [a]D=+26,8 (c=l%; CH3OH) .
7. primer
Suspenzija 3,5 g S(-)-1,2-cikloheksiliden-3-(4fenilpiperazin-l-il)-propan-1,2-diola v 70 ml vodne raztopine ocetne kisline (10% utežno/prostorninsko) se pusti vreti 2 h, nakar se prepiha s parnimi mehurčki, da se
-1313 z destilacijo odstrani ciklopentanon, ki se odloči. Vodna faza se z dodajanjem 10-odstotne raztopine NaOH nevtralizira na pH 7, nato pa se ohladi na 5-10° C, kar nam da 2,05 g (-) 3-(4-fenilpiperazin-l-il)-propandiola, s tališčem pri 102-103° C, [α] 0=-23,5°(2,8% CH2C12) .
8. primer
Alternativno se 0,35 molskega ekvivalenta enega izmed derivatov 1,3-dioksolana, opisanih v primerih 1-4, se pravi S(-)-1,2-(2-propiliden)-3-(4-fenilpiperazin-l-il)-propan1,2-diola; S(-)-1,2-ciklopentiliden-3-(4-fenilpiperazin-lil) -propan-1,2-diola; S(-)-1,2-cikloheksiliden-3-(4fenilpiperazin-l-il)-propan-1,2-diola; S(-)-1,2-propiliden3-(4-fenilpiperazin-l-il)-propan-1,2-diola, med mešanjem postopno dodaja 36-odstotni raztopini solne kisline (36 ml) v 45 ml vode; suspenzija se segreje na 80° C in dobi se bistra raztopina, ki se še 30 minut ohranja pri tej temperaturi, zatem pa se ohladi na 20-25° C. Vodna faza se nato večkrat ekstrahira z diklormetanom (3 χ 15 ml), nakar se ji doda n-butanol (0,5 1). Dvofazno mešanico vremo, da se z destiliranjem izloči azeotropna mešanica vode in nbutanola, kar nam da okrog 300 ml destilata, ki ga nato ohladimo, da spodbudimo kristalizacijo (-) 3-(4fenilpiperazin-l-il)-propandiol hidroklorida (85 g).
Raztopina hidroklorida v 125 ml vode se razbarva s 15minutnim segrevanjem pri 50° C s pomočjo aktivnega oglja (2,2 g), nakar se prefiltrira in nevtralizira z dodajanjem vodne raztopine amonijevega hidroksida (30% utežno/utežno). Po krajšem segrevanju na 50° C se z dodajanjem kristalov () 3-(4-fenilpiperazin-l-il)-propandiola sproži kristalizacija. Počaka se, da se suspenzija sama od sebe ohladi, nakar se drži 2 uri pri +2 do +4° C, nazadnje pa se
-1414 prefiltrira, pri čemer se dobi 70-72 g (-) 3-(4fenilpiperazin-l-il)-1,2-propandiola.

Claims (8)

  1. Patentni zahtevki
    1. Spojine po formuli (1) kj er:
    sta lahko Ra in Rb bodisi enaka ali različna, in sicer sta vodik, Ci-Cg-alkil, fenil; ali pa
    Ra in Rb, vzeta skupaj s C atomom, na katerega sta vezana, tvorita fakultativno substituiran 4- do 7-členi karbociklični obroč.
  2. 2. Spojine po zahtevku 1, kjer sta Ra in Rb enaka.
  3. 3. Spojine po zahtevku 1 ali 2, kjer sta Ra in Rb metil ali etil.
  4. 4. Spojine po zahtevku 1, izbrane izmed:
    S(-)-1,2-ciklopentiliden-3-(4-fenilpiperazin-l-il)propan-1,2-diola;
    S (-)-1,2-cikloheksiliden-3-(4-fenilpiperazin-l-il)propan-1,2-diola;
    S (-)-1,2-(2-propiliden)-3-(4-fenilpiperazin-l-il)propan-1,2-diola;
    S(-)-1,2-(3-pentiliden)-3-(4-fenilpiperazin-l-il)propan-1,2-diola;
    S(-)-1,2-cikloheksiliden-3-(4-fenilpiperazin-l-il)propan-1,2-diol maleata;
    S(-)-1,2-cikloheksiliden-3-(4-fenilpiperazin-l-il)propan-1,2-diol L-tartrata;
    -1616
    S (-)-1,2-cikloheksiliden-3-(4-fenilpiperazin-l-il)propan-1,2-diol fumarata;
    S(-)-1,2-cikloheksiliden-3-(4-fenilpiperazin-l-il)propan-1,2-diol D-10-kamforsulfonata.
  5. 5. Postopek za pripravo spojin po formuli (1) z reakcijo med fenilpiperazinom in (R)1,2-giicerildioksolanom po formuli (2):
    kjer je X izbran iz skupine, ki vključuje Cl, Br, I in primerni sulfonski ester (R-SO3-) , pri čemer je R C1-C3alkil, trifluormetil, fenil, p-tolil ali p-metoksifenil.
  6. 6. Postopek po zahtevku 5, pri katerem reakcija poteka v prisotnosti baze in ob uporabi toluena ali ksilena kot topila.
  7. 7. Farmacevtske spojine, ki vsebujejo spojine po zahtevkih 1-4, zmešane s primernimi nosilci.
  8. 8. Uporaba spojin po zahtevkih 1-4 za pripravo medikamentov z antitusičnim učinkom.
SI200120036A 2000-07-28 2001-07-18 1,3-dioksolani z antitusičnim delovanjem SI21040A (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2000MI001734A IT1318650B1 (it) 2000-07-28 2000-07-28 1,3-diossolani ad attivita' antitosse.
PCT/EP2001/008304 WO2002010149A1 (en) 2000-07-28 2001-07-18 1,3-dioxolanes with antitussive activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI21040A true SI21040A (sl) 2003-04-30

Family

ID=11445591

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200120036A SI21040A (sl) 2000-07-28 2001-07-18 1,3-dioksolani z antitusičnim delovanjem

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6835734B2 (sl)
EP (1) EP1307441B1 (sl)
JP (1) JP5107497B2 (sl)
KR (1) KR100781403B1 (sl)
CN (1) CN1204135C (sl)
AT (1) ATE266018T1 (sl)
AU (1) AU2001287638A1 (sl)
BR (1) BR0112765A (sl)
CZ (1) CZ301087B6 (sl)
DE (1) DE60103164T2 (sl)
DK (1) DK1307441T3 (sl)
EE (1) EE05178B1 (sl)
ES (1) ES2219562T3 (sl)
HK (1) HK1058797A1 (sl)
HU (1) HUP0301497A3 (sl)
IL (2) IL153515A0 (sl)
IT (1) IT1318650B1 (sl)
MX (1) MXPA02012920A (sl)
PL (1) PL206307B1 (sl)
PT (1) PT1307441E (sl)
RS (1) RS50861B (sl)
RU (1) RU2276149C2 (sl)
SI (1) SI21040A (sl)
SK (1) SK286794B6 (sl)
TR (1) TR200401315T4 (sl)
UA (1) UA73789C2 (sl)
WO (1) WO2002010149A1 (sl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1318651B1 (it) * 2000-07-28 2003-08-27 Dompe Spa Sintesi di (+-)1,3-diossolani e loro risoluzione ottica.
TWI496776B (zh) * 2007-11-15 2015-08-21 Astrazeneca Ab 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法
EP2070915A1 (en) * 2007-12-03 2009-06-17 A.M.S.A. ANONIMA MATERIE SINTETICHE E AFFINI S.p.A. New process for the synthesis of moguisteine

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4049660A (en) * 1971-06-18 1977-09-20 Delalande S.A. N-substituted derivatives of 4 (N-piperazinylmethyl) spiro dibenzocycloheptadi- (or tri-) ene-5, 2-dioxolane (1,3) their method of preparation and their application in therapeutics
IT1203721B (it) * 1983-12-29 1989-02-23 Dompe Farmaceutici Spa Composti otticamente attivi ad attivita' antitosse e sedativa centrale,procedimento per la preparazione e composizioni che li contengono
NL8801622A (nl) * 1988-06-25 1990-01-16 Stamicarbon Bereiding van enantiomeren van dropropizine.
IT1226570B (it) * 1988-08-01 1991-01-24 Bidachem Spa Procedimento di preparazione della levo- e destro-dropropizina
IT1254452B (it) * 1992-02-14 1995-09-25 Dompe Farmaceutici Spa N-ossidi ed n,n'-diossidi di 3-(piperazin-1-il)-propan-1,2-dioli
IT1254993B (it) * 1992-06-24 1995-10-11 Procedimento per la preparazione degli enantiomeri della dropropizina
IL111730A (en) * 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
IT1318651B1 (it) * 2000-07-28 2003-08-27 Dompe Spa Sintesi di (+-)1,3-diossolani e loro risoluzione ottica.

Also Published As

Publication number Publication date
RS50861B (sr) 2010-08-31
IL153515A (en) 2006-12-10
SK286794B6 (sk) 2009-05-07
DE60103164T2 (de) 2005-05-04
MXPA02012920A (es) 2004-04-20
RU2276149C2 (ru) 2006-05-10
CZ2003268A3 (cs) 2003-06-18
CZ301087B6 (cs) 2009-11-04
TR200401315T4 (tr) 2004-07-21
UA73789C2 (en) 2005-09-15
EE05178B1 (et) 2009-06-15
WO2002010149A1 (en) 2002-02-07
US20040038989A1 (en) 2004-02-26
HUP0301497A2 (hu) 2003-09-29
IL153515A0 (en) 2003-07-06
YU3003A (sh) 2006-05-25
EE200300036A (et) 2004-10-15
IT1318650B1 (it) 2003-08-27
AU2001287638A1 (en) 2002-02-13
KR20030016425A (ko) 2003-02-26
KR100781403B1 (ko) 2007-12-03
HK1058797A1 (en) 2004-06-04
BR0112765A (pt) 2004-01-13
PL361172A1 (en) 2004-09-20
SK892003A3 (en) 2003-09-11
DE60103164D1 (de) 2004-06-09
JP5107497B2 (ja) 2012-12-26
DK1307441T3 (da) 2004-08-09
EP1307441B1 (en) 2004-05-06
ITMI20001734A0 (it) 2000-07-28
PT1307441E (pt) 2004-09-30
HUP0301497A3 (en) 2005-08-29
EP1307441A1 (en) 2003-05-07
CN1204135C (zh) 2005-06-01
ATE266018T1 (de) 2004-05-15
JP2004505073A (ja) 2004-02-19
ITMI20001734A1 (it) 2002-01-28
PL206307B1 (pl) 2010-07-30
ES2219562T3 (es) 2004-12-01
CN1444578A (zh) 2003-09-24
US6835734B2 (en) 2004-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL91560B1 (sl)
FI63574C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara pyrido(1,2-a)pyrimidinderivat
SI21040A (sl) 1,3-dioksolani z antitusičnim delovanjem
JPS6326099B2 (sl)
PL82037B1 (sl)
EP1307440B1 (en) 2,2-disubstituted 1,3-dioxolanes as antitussive agents
BE1003168A5 (fr) Derives d'ethanediol-1,2 et leurs sels, leur procede de fabrication, et agents d'amelioration de la fonction cerebrale les comprenant:
KR810002000B1 (ko) 알카놀아민 유도체의 제조방법
JPS61257981A (ja) ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体および抗アレルギ−剤

Legal Events

Date Code Title Description
OU01 Decison according to article 73(1) ipa 1992, publication of decision on fulfilment of conditions on patentability

Effective date: 20041103

IF Valid on the event date
SP73 Change of data on owner

Owner name: DOMPE PHA.R.MA S.P.A.; IT

Effective date: 20060613

KO00 Lapse of patent

Effective date: 20130221