DE60103164T2 - 1,3-dioxolanen mit hustenhemmender wirkung - Google Patents

1,3-dioxolanen mit hustenhemmender wirkung Download PDF

Info

Publication number
DE60103164T2
DE60103164T2 DE60103164T DE60103164T DE60103164T2 DE 60103164 T2 DE60103164 T2 DE 60103164T2 DE 60103164 T DE60103164 T DE 60103164T DE 60103164 T DE60103164 T DE 60103164T DE 60103164 T2 DE60103164 T2 DE 60103164T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenyl
diol
propane
piperazin
cyclohexylidene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60103164T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60103164D1 (de
Inventor
Marcello Allegretti
Candida Maria CESTA
Roberto Curti
Luigi Pellegrini
Gabriella Melillo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dompe Farmaceutici SpA
Original Assignee
Dompe SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompe SpA filed Critical Dompe SpA
Application granted granted Critical
Publication of DE60103164D1 publication Critical patent/DE60103164D1/de
Publication of DE60103164T2 publication Critical patent/DE60103164T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf cyclische (S)-3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-1,2-propandiolacetale, die als antitussive Mittel und als Zwischenprodukte zur Herstellung von Levodropropizin und den Salzen davon verwendbar sind. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Acetale.
  • Genauer ausgedrückt, die vorliegende Erfindung bezieht sich auf (S)-2,2-substituierte 1,3-Dioxolane der Formel (1):
    Figure 00010001
    worin
    Ra und Rb, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Phenyl sind oder
    Ra und Rb zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (1) sind solche, in denen Ra und Rb Alkylgruppen, die weniger als 6 C-Atome enthalten, sind. Vorzugsweise sind Ra und Rb gleich; bevorzugter sind Ra und Rb Methyl oder Ethyl oder bilden zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring, der 5 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf die enantiomerenreinen einbasigen Salze der (S)-2,2-substituierten 1,3-Dioxolane der Formel (1) mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren. Besonders bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Säuren sind Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, L-Äpfelsäure, D- und L-Weinsäure, D- und L-Mandelsäure, L- und D-Camphersulfonsäuren.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind:
    • S(–)-1,2-Cyclopentyliden-3-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-propan-1,2-diol;
    • S(–)-1,2-Cyclohexyliden-3-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-propan-1,2-diol;
    • S(–)-1,2-(2-Propyliden)-3-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-propan-1,2-diol;
    • S(–)-1,2-(3-Pentyliden)-3-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-propan-1,2-diol;
    • S(–)-1,2-Cyclohexyliden-3-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-propan-1,2-diolmaleat;
    • S(–)-1,2-Cyclohexyliden-3-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-propan-1,2-diol-L-tartrat;
    • S(–)-1,2-Cyclohexyliden-3-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-propan-1,2-diolfumarat;
    • S(–)-1,2-Cyclohexyliden-3-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-propan-1,2-diol-D-10-camphersulfonat.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1) werden durch Umsetzung von Phenylpiperazin mit (R)-1,2-Glyceryldioxolan der Formel (2) erhalten:
    Figure 00020001
    worin X aus der Gruppe, bestehend aus Cl, Br, I und einem geeigneten Sulfonsäureester (R-SO3-), worin R für C1-C3-Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, p-Tolyl oder p-Methoxyphenyl steht, ausgewählt ist.
  • Die Dioxolane der Formel (2) sind bekannte Verbindungen und/oder können unter Verwendung bekannter Verfahren hergestellt werden.
  • Die Sulfonsäureester der Formel (2) (X = R-SO3-) werden durch herkömmliche Verfahren unter Verwendung eines Anhydrids oder eines Chlorids einer Alkyl- und/oder Arylsulfonsäure der Formel (3): R-SO3H (3)unter Veresterung eines (R)-2,2-substituierten 1,3-Dioxolan-4-methanol der Formel (4) hergestellt:
    Figure 00030001
    worin Ra und Rb die oben definierten Bedeutungen haben.
  • Die 1,3-Dioxolan-4-methanole der Formel (4) sind auch bekannte Verbindungen und die Herstellung derselben ist in der Literatur umfangreich beschrieben. Beispielsweise können durch fermentative Auftrennung der Racemate der Formel (4) nach dem Verfahren, das in US 5,190,867 (02.03.1993) beschrieben ist, oder bevorzugt durch oxidativen Abbau von D-Mannitol-1,2-5,6-bis-dioxolanen im Wesentlichen nach dem Verfahren, das Borsa et al. in EP 147 847 (07.03.1990) beschrieben hat und das für die Herstellung von (+)-1,2-Isopropyliden-sn-glycerin (Formel (4), worin Ra und Rb Methyl sind) und des Tosylats desselben (Formel (3), worin Ra und Rb Methyl sind und R p-Tolyl ist) verwendet werden, erhalten werden.
  • Nützliche Lehren für die Herstellung der D-Mannitol-1,2-5,6-bis-dioxolane und der entsprechenden D-Glycerinaldehydacetale können auch in J. Org. Chem. 56, 4056 (1991) und in Synthesis 587 (1992) gefunden werden, in denen die Herstellung von 2,3-O-(3-Pentyliden)-D-glycerinaldehyd in 55%iger Ausbeute aus D-Mannitol spezifisch beschrieben ist.
  • 4-Halogenmethyldioxolane der Formel (2), worin X Cl, Br oder I ist, können wiederum ausgehend von den entsprechenden Sulfonsäureestern der Formel (2) (X = RSO3-, worin R wie oben definiert ist) durch Reaktion mit einem geeigneten Alkali- oder Erdalkali(Na, K oder Ca)-Halogenid in einem inerten Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Methylethylketon, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, einem C1-C4-Alkohol und Gemischen davon, hergestellt werden.
  • Alternativ können Dioxolane der Formel (2) (X = Cl, Br) durch Dioxolanierung der entsprechenden 3-Halogen-1,2-Propandiole hergestellt werden, wie es in EP 0 930 311 (21.07.1999) offenbart ist. Besonders bevorzugt ist 3 Chlorpropandiol. Bevorzugte Acetalisierungsmittel sind Formaldehyd, Acetaldehyd und Benzaldehyd, Aceton, Diethylketon, Benzophenon, Cyclohexanon, Diacetale oder Enolether davon, zum Beispiel 2,2-Dimethoxypropan, 2,2-Dimethoxyethan und 2-Methoxypropen.
  • Alternativ können Dioxolane der Formel (2) (X = Cl, Br) auch durch Acetalisierung von chiralen Epichlorhydrinen oder Epibromhydrinen oder der entsprechenden chiralen 3-Halogenpropandiole mit einem Cycloalkanon gemäß Verfahren hergestellt werden, welche für die Herstellung von (±)2-Chlormethyl-1,4-dioxaspiro[4,5]-decan in FR 1 522 153 oder allgemeiner von Blicke FF et al., J. A. C. S, 74, 1735 (1972 und ibidem, 76, 1226 (1954) beschrieben worden sind.
  • Diese chiralen Epichlorhydrine oder Epibromhydrine und die entsprechenden 3-Halogenpropandiole sind ihrerseits einfach verfügbare Zwischenprodukte, die zum Beispiel durch kinetische Aufspaltung der jeweiligen Racemate [nach Furrow et al., J. Org. Chem., 63, 6776, 1998, oder alternativ nach T. Takeichi et al., Tetrahedron, 36, 3391 (1980)] oder durch enzymatische Aufspaltung (siehe Kasai N et al., JP 02257895 (1990); C.A: 114, 41064q, 1991) erhältlich sind.
  • Phenylpiperazin wird mit 1,2-Glyceryldioxolan der Formel (2) unter Anwendung herkömmlicher Reaktionsbedingungen für die Umwandlung eines sekundären Amins in ein tertiäres Amin alkyliert, wobei für jedes Mol Alkylierungsmittel der Formel (2) mindestens ein Mol oder ein leichter molarer Überschuss an Phenylpiperazin in Gegenwart mindestens eines Mols einer Gegenbase verwendet wird.
  • Die Gegenbase wird aus der Gruppe, bestehend aus feinverteilten anorganischen Basen wie Alkali- oder Erdalkali(Na, K, Mg, Ca) -carbonaten oder -bicarbonaten oder Ca- oder Mg-Oxiden oder tertiären Aminen wie Triethylamin, Dimethyl- oder Diethylanilin, aromatischen Aminen wie Pyridin, Picolin und Collidin und, wenn es gewünscht wird, dem Phenylpiperazin selbst, welches anschließend zu einem nachfolgenden Produktionszyklus zurückgeführt werden kann, ausgewählt.
  • Die Alkylierungsreaktion kann in der Hitze, gegebenenfalls in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln wie Toluol und/oder Xylol, durchgeführt werden, die, wenn unter Rückfluss des Lösungsmittels gearbeitet wird, die Reaktionszeiten vorteilhafterweise reduzieren werden.
  • Nach Vervollständigung der Alkylierungsreaktion werden sämtliche unlöslichen Bestandteile abfiltriert oder abzentrifu giert, dann werden die organischen Phasen wiederholt mit Wasser gewaschen, um die Verunreinigungen und Nebenprodukte leicht zu entfernen, und das Lösungsmittel wird abdestilliert, um hohe Ausbeuten eines Rückstands zu erhalten, der im Wesentlichen aus erfindungsgemäßem reinen 1,3-Dioxolan der Formel (1) besteht, das entweder durch direkte Kristallisation oder nach Salzbildung mit der gewünschten pharmazeutisch annehmbaren Säure isoliert wird, zu erhalten.
  • Verbindungen (1) und die Salze davon sind überraschend einfach aus den üblichen Lösungsmitteln zu kristallisieren: das erfindungsgemäße Verfahren minimiert das Risiko von Kontaminationen durch das Vorliegen von Spuren an Glycidolen und/oder Epihalogenhydrinen als potentielle Verunreinigungen.
  • Die einbasigen Salze der Verbindungen der Formel (1) werden erhalten, indem herkömmliche Verfahren wie zum Beispiel Salzbildung mit equimolekularen Mengen der gewünschten Säure in einem geeigneten Lösungsmittel und anschließende Kristallisation des resultierenden Salzes angewendet werden.
  • Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (1) und die einbasigen Salze davon im Wesentlichen geschmacklos und haben keinen bitteren Nachgeschmack, wie er für Levodropropizin typisch ist. Die Verbindungen (1) sind wirksame Prodrugs von Levodropropizin derart, dass wässrige Lösungen von 1,3-Dioxolanen der Formel (1) und der Salze davon durch heiße Hydrolyse, katalysiert durch einen molaren Überschuss einer verdünnten Mineralsäure wie Salzsäure oder einer mit Wasser mischbaren Carbonsäure wie Essigsäure, Malonsäure oder Zitronensäure, in Levodropropizin umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (1) und die wässrigen Lösungen der einbasigen Salze davon sind bei physiologischem pH ziemlich stabil.
  • Die Verbindungen der Erfindung und die Salze davon habe per se antitussive Aktivität, wie es durch die Resultate von Vergleichstests unter intravenöser Verabreichung, verglichen mit Levodropropizin selbst, bewiesen wurde. Diese Aktivität basiert nicht auf einer Umwandlung in Levodropropizin.
  • Die Tests wurden an männlichen Dunkin-Hartley-Meerschweinchen (4–6 Tiere pro Gruppe) durchgeführt; diese wurden einem Aerosol einer 0,0045%igen (P/V) wässrigen Capsaicinlösung [Lavezzo A., Pulm. Pharmacol., 5, 143–147, 1992; Gallico L. et al, Br. J. Pharmacol., 112, 795–800, 1994] 5 Minuten nach intravenöser Verabreichung von 0,5 ml einer (–)-1,2-Cyclohexyliden-3-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-propan-1,2-diolfumarat-Lösung (DF 1689A, 10 mg/kg) im Vergleich zu 0,5 ml einer Levodropropizinlösung, pH 4,5 (10 mg/kg) und einem gleichen Volumen an Kochsalzlösung (Kontrolle) unterzogen. Hustenreize wurden während der 4 Minuten Capsaicinaerosol aufgezeichnet, wodurch eine signifikante Inhibierung (47,3%) der Reaktion auf den Hustenreiz verglichen mit einer 43,6%igen Inhibierung, die für die Kontrolle berechnet wurde, auftrat.
  • Tatsächlich waren die aufgezeichneten Hustenanfälle wie folgt:
    • 9,17 ± 1,01 für die Kontrolltiere,
    • 5,17 ± 0,54 für die mit Levodropropizin behandelten Tiere,
    • 4,883 ± 0,54 für die Tiere, die mit der erfindungsgemäßen Verbindung DF 1689A behandelt worden waren.
  • Die antitussive Wirkung ist außerdem durch einen langanhaltenden Effekt charakterisiert: Inhibierungswerte von 34,6 und 27,3% bei dem Hustenstimulus, induziert durch Aerosolverabreichung der Capsaicinlösung, wurden in der Tat 15 und 30 Minuten nach der intravenösen Verabreichung errechnet.
  • Die Verbindungen der Formel (1) und die Salze derselben können geeigneterweise auch durch Aerosol verabreicht werden; männliche Duncin-Hartley-Meerschweinchen, die einem Aerosol mit wässrigen 1% (G/V)-Lösungen von DF 1689A und Levodropropizin für 10 Minuten ausgesetzt waren, zeigten eine deutliche Reduzierung der Hustenanfälle, induziert durch die zwei Medikamente, im Vergleich zu Kontrollen (Kochsalzlösung-Aerosol), wobei für beide Medikamente eine Inhibitorwirkung von etwa 35% auftrat.
  • Zur Verwendung als antitussive Mittel werden die Verbindungen (1) nach herkömmlichen Techniken und mit Excipienzien zu pharmazeutischen Zusammensetzungen für die Verabreichung auf oralem, parenteralem Weg oder durch Aerosol formuliert, zum Beispiel in die Form von Kapseln, magensaftresistenten Tabletten, Sirupen, Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung.
  • Die durchschnittliche tägliche Dosis wird von verschiedenen Faktoren abhängen, zum Beispiel der Häufigkeit und Schwere der Hustenanfälle und dem allgemeinen Zustand des Patienten (Alter, Geschlecht und Gewicht). Die tägliche Dosis für einen Erwachsenen mit einem Gewicht von 60 kg wird von 10 mg bis 1500 mg der Verbindungen der Formel (1) täglich, gegebenenfalls auf mehrere Verabreichungen verteilt, variieren. Die Verbindungen der Erfindung können dank ihrer niedrigen Toxizität auch an Kinder, selbst für längere Zeiträume, wenn die Dosierungen geeigneterweise eingestellt werden, verabreicht werden.
  • Schließlich sind die Verbindungen der Erfindung nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung von Levodropropizin und der Salze davon.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.
  • Beispiel 1
  • Zu einer Lösung von 13,8 g feuchtem 1,2:5,6-Di-O-(3-pentyliden)-D-mannitol, hergestellt nach dem Verfahren, das in Synthesis, 587, 1992, beschrieben ist, in Tetrahydrofuran (THF), die auf 20–25°C gekühlt worden war, wurde eine Suspension von Kaliumperiodat (7,95 g) und Kaliumbicarbonat (0,32 g) in Wasser (50 ml) in 10 Minuten gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden lang kräftig gerührt, auf 5°C gekühlt und filtriert. Das präzipitierte Kaliumiodat wird mit Ethylacetat gewaschen und man lässt die zwei kombinierten Phasen auf Raumtemperatur erwärmen. Die wässrige Phase wird mit NaCl behandelt und wiederholt mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden unter starkem Rühren mit einer Lösung von 3,2 g NaBH4 und 1,88 g Tetrabutylammoniumbromid in 120 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 3 h bei Raumtemperatur umgesetzt, die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (2 × 30 ml) extrahiert, filtriert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter Vakuum verdampft. Der resultierende ölige Rückstand wird unter reduziertem Druck destilliert, wodurch 7,12 g 2,3-O-(3-Pentyliden)-D-glycerin, [α]D = + 17,2 (EtOH), erhalten werden.
  • Zu einer Lösung von 6,45 g dieses Alkohols in Ethylacetat (18 ml) werden nacheinander 6 ml Triethylamin und dann unter Rühren und mit äußerer Kühlung eine Lösung von 7,76 g p-Toluolsulfonylchlorid in AcOEt (18 ml) gegeben. Das Gemisch wird für 12 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser (10 ml) verdünnt und die Phasen werden getrennt und wiederholt mit Wasser (3 × 10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck zur Trockene eingeengt, wodurch 11,98 g 2,3-O-(3-Pentyliden)-D-glycerintosylat, [α]D = – 4 (DMF) erhalten werden.
  • Zu einer Lösung des Tosylats in n-Butanol (70 ml) werden in der folgenden Reihenfolge und unter starkem Rühren 4,5 g fein verteiltes Natriumcarbonat und 6 ml Phenylpiperazin gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren am Rückfluss erhitzt, dann 20 h bei Rückflusstemperatur umgesetzt. Danach wird Butanol unter reduziertem Druck abgedampft, der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und wiederholt mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden getrocknet und filtriert, dann wird das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der resultierende Rückstand wird aus wässrigem Methanol unter Erhalt von 8,95 g S(–)-1,2-(3-Pentyliden)-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propan-1,2-diol kristallisiert, welches auch 4-Phenylpiperazin-1-(2,2-diethyl-1,3-dioxolan-4-yl-methyl) genannt wird.
  • Beispiel 2
  • Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2,3-O-(2-Propyliden)-D-glycerintosylat wird S(–)-1,2-(2-Propyliden)-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propan-1,2-diol, auch 4-Phenylpiperazin-1-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl-methyl) genannt, erhalten.
  • Beispiel 3
  • Eine Lösung von 3,1 g 2,3-O-(3-Cyclohexyliden)-D-glycerin, [α]D = + 15,6 (EtOH), in Dichlormethan (10 ml) wird unter Inertgasatmosphäre mit 2,8 ml Triethylamin und dann nach Kühlung auf etwa 15°C mit einer Lösung von 1,44 ml Methansulfonylchlorid in 2 ml Dichlormethan tropfenweise versetzt, wobei verhindert wird, dass die Temperatur im Inneren des Reaktionsgemisches 30°C übersteigt. Die resultierende Suspension wird für 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Eiswasser verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle entfärbt und unter Vakuum eingeengt, wobei ein Rückstand aus 4,3 g 2,3-O-(3-Cyclohexyliden)-D-glycerinmesylat erhalten wird, [α]D = – 3,3 (CHCl3).
    1H-NMR: δ 4,37 (m, 1H); δ 4,24 (m, 2H); δ 4,1 (dd, 1H, J1 = 8,7 Hz, J2 = 6,4 Hz);
    δ 3,8 (dd, 1H, J1 = 8, 7 Hz, J2 = 5,4 Hz); δ 3,1 (s, 3H); δ 1,7, 1,3 (m, 10H).
  • Eine Lösung des Mesylats in Toluol (16 ml) wird mit 5,45 ml Phenylpiperazin versetzt, das Gemisch wird bis zur Beendigung der Reaktion (etwa 8 Stunden) am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 50°C abgekühlt, mit 10 ml Wasser versetzt und für mindestens 10 Minuten unter starkem Rühren gehalten. Die Phasen werden getrennt, dann wird die organische Phase wiederholt mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird verdampft, wobei ein dickes Öl erhalten wird, das in heißem Isopropanol (15 ml) aufgelöst wird. Die Lösung wird dann langsam abgekühlt, wobei sich ein kristalliner Feststoff von S(–)-1,2-Cyclohexyliden-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propan-1,2-diol abscheidet.
    63–64°C, [α]D = – 7,8° (1% MeOH).
    1H-NMR: δ 7,26 (t, 2H, J = 7, 4 Hz); δ 6,95 (d, 2H, J = 8,9 Hz); δ 6,85 (t, 1H, J = 7,28 Hz); δ 4,3 (m, 1H, J = 6,1 Hz); δ 4,1 (dd, 1H, J1 = 8,0 Hz, J2 = 6,1 Hz); δ 3,65 (dd, 1H J1 = 8,0, J2 = 7,1 Hz); δ 3,2 (t, 4H, J = 5,05 Hz); δ 2,9, 2,55 (m, 6H); δ 1,7, 1,3 (m, 10H)
  • Beispiel 4
  • Nach dem in den Beispielen 1 und 3 beschriebenen Verfahren werden durch Reaktion eines 1,3-Dioxolans, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    • 2S-1,4-Dioxaspiro[4,4]nonan-2-methanol-p-toluolsulfonat;
    • 2S-1,4-Dioxaspiro[4,4]nonan-2-chlormethyl;
    • 2S-1,4-Dioxaspiro[4,5]decan-2-methanol-trifluormethansulfonat;
    • 2S-1,4-Dioxaspiro-[4,5]decan-2-chlormethyl;
    • 2S-1,3-Dioxolan-4-chlormethyl-2,2-dimethyl;
    • 2S-1,3-Dioxolan-4-iodo-methyl-2,2-dimethyl;
    • mit Phenylpiperazin die folgenden Verbindungen erhalten:
    • S(–)-1,2-Cyclopentyliden)-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propan-1,2-diol;
    • S(–)-1,2-Cyclohexyliden-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propan-1,2-diol;
    • S(–)-1,2-(2-Propyliden)-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propan-1,2-diol.
  • Beispiel 5
  • 0,232 g Fumarsäure werden unter Rühren zu einer Lösung von S(–)-1,2-Cyclohexyliden-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)-propan-1,2-diol (0,632 g) in absolutem Ethanol (8 ml) gegeben. Das Gemisch wird bis zur vollständigen Auflösung gerührt, dann wird das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der feste Rückstand wird aus Aceton kristallisiert, wodurch S(–)-1,2- Cyclohexyliden-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propan-1,2-diolfumarat als kristalliner Feststoff erhalten wird. (DF1689A, 0,52 g), Fp. 162–164°C, [α]D = – 15,7 (c = 1%; CH3OH).
    1H-NMR: δ 7,5 (dd, 2H, J1 = 8,7 J2 = 7,3); δ 7,2 (m, 3H); δ 6,75 (s, 2H); δ 4,8 (m, 1H); δ 4,35 (dd, 1H, J1 = 8,9 Hz J2 = 6,7 Hz); δ 3,86 (dd, 1H, J1 = 8,9 Hz J2 = 5,8 Hz); δ 3,6–3,4 (m, 10H); δ 1,8–1,48 (m, 10H)
  • Beispiel 6
  • Durch Salzbildung von S(–)-1,2-Cyclohexyliden-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propan-1,2-diol mit L-Weinsäure, Maleinsäure, D(+)-10-Camphersulfonsäure, L-Mandelsäure wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
    • S(–)-1,2-Cyclohexyliden-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propan-1,2-diol-L-tartrat, Fp. 130–132°C, [α]D = –9,7° (c = 1%; MeOH);
    • S(–)-1,2-Cyclohexyliden-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propan-1,2-diol-maleat, Fp. 160–162°C, [α]D = –23,6 (c = 1%; CH3OH);
    • S(–)-1,2-Cyclohexyliden-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propan-1,2-diol-D(+)-10-camphersulfonat, Fp. 110–115°C, [α]D = –3,9 (c = 1%; CH3OH);
    • S(–)-1,2-Cyclohexyliden-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propan-1,2-diol-L-mandelat [α]D = + 26,8 (c = 1%; CH3OH).
  • Beispiel 7
  • Eine wässrige Lösung von 3,5 g S(–)-1,2-Cyclohexyliden-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propan-1,2-diol in 70 ml wässriger Essigsäure (10% G/V) wird für 2 h unter Rückfluss erhitzt, dann lässt man Dampf durchperlen, um Cyclohexanon abzudestillie ren, welches abgetrennt wird. Die wässrige Phase wird durch Zusatz einer 10%igen NaOH-Lösung auf pH 7 neutralisiert, dann auf 5 bis 10°C gekühlt, wodurch 2,05 g (–)-3-(4-Phenylpiperazin-1-yl)propandiol, Fp. 102–103°C, [α]D = –23,5° (2,8% CH2Cl2) erhalten werden.
  • Beispiel 8
  • Alternativ werden 0,35 Moläquivalente eines der in den Beispielen 1–4 beschriebenen 1,3-Dioxolanderivate, nämlich S(–)-1,2-(2-Propyliden)-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propan-1,2-diol; S(–)-1,2-(Cyclopentyliden)-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propan-1,2-diol; S(–)-1,2-Cyclohexyliden-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propan-1,2-diol; S(–)-1,2-(2-Propyliden)-3-(4-phenylpiperazin-1-yl)propan-1,2-diol in Portionen zu einer 36%igen Salzsäurelösung (36 ml) in 45 ml Wasser unter Rühren gegeben; die Suspension wird auf 80°C erwärmt, um eine klare Lösung zu erhalten, die für weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten wird und dann auf 20 bis 25°C abgekühlt wird. Die wässrige Phase wird wiederholt mit Dichlormethan (3,15 ml) extrahiert, dann wird n-Butanol (0,5 l) zugesetzt. Das Zweiphasengemisch wird unter Rückfluss erhitzt, um das azeotrope Wasser-n-Butanol-Gemisch abzudestillieren, es werden etwa 300 ml Destillat gewonnen, dann wird zur Begünstigung der Kristallisation von (–)-3-(4-Phenylpiperazin-1-yl)propandiolhydrochlorid (85 g) abgekühlt.
  • Eine Lösung des Hydrochlorids in 125 ml Wasser wird mit Aktivkohle (2,2 g) durch 15-minütiges Erwärmen auf 50°C entfärbt, filtriert und anschließend durch Zusatz einer wässrigen Ammoniumhydroxidlösung (30% G/G) neutralisiert. Nach kurzem Erwärmen auf 50°C wird die Kristallisation durch Zusatz von (–)-3-(4-Phenylpiperazin-1-yl)propandiolkristallen gestartet. Man lässt die Suspension spontan abkühlen, dann hält man sie für 2 Stunden bei +2 bis +4°C und die Suspension wird filtriert, wodurch 70–72 g (–)-3-(4-Phenylpiperazin-1-yl)-1,2-propandiol erhalten werden.

Claims (8)

  1. Verbindungen der Formel (1)
    Figure 00160001
    in der: Ra und Rb, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Phenyl sind; oder Ra und Rb zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei Ra und Rb gleich sind.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei Ra und Rb Methyl oder Ethyl sind.
  4. Verbindungen nach Anspruch 1, ausgewählt aus S(–)-1,2-Cyclopentyliden-3-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-propan-1,2-diol; S(–)-1,2-Cyclohexyliden-3-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-propan-1,2-diol; S(–)-1,2-(2-Propyliden)-3-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-propan-1,2-diol; S(–)-1,2-(3-Pentyliden)-3-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-propan-1,2-diol; S(–)-1,2-Cyclohexyliden-3-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-propan-1,2-diolmaleat; S(–)-1,2-Cyclohexyliden-3-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-propan-1,2-diol-L-tartrat; S(–)-1,2-Cyclohexyliden-3-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-propan-1,2-diolfumarat; S(–)-1,2-Cyclohexyliden-3-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-propan-1,2-diol-D-10-camphersulfonat.
  5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1) durch Umsetzung von Phenylpiperazin mit einem (R)1,2-Glyceryldioxolan der Formel (2):
    Figure 00170001
    worin X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cl, Br, I und einem geeigneten Sulfonester (R-SO3-), worin R C1-C3-Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, p-Tolyl oder p-Methoxyphenyl ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Reaktion in Gegenwart einer Base und unter Verwendung von Toluol oder Xylol als Lösungsmittel durchgeführt wird.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen, wie sie in den Ansprüchen 1 bis 4 beansprucht sind, im Gemisch mit geeigneten Trägern enthalten.
  8. Verwendung der Verbindungen, wie sie in den Ansprüchen 1 bis 4 beansprucht sind, zur Herstellung von Medikamenten mit antitussiver Aktivität.
DE60103164T 2000-07-28 2001-07-18 1,3-dioxolanen mit hustenhemmender wirkung Expired - Lifetime DE60103164T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI001734 2000-07-28
IT2000MI001734A IT1318650B1 (it) 2000-07-28 2000-07-28 1,3-diossolani ad attivita' antitosse.
PCT/EP2001/008304 WO2002010149A1 (en) 2000-07-28 2001-07-18 1,3-dioxolanes with antitussive activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60103164D1 DE60103164D1 (de) 2004-06-09
DE60103164T2 true DE60103164T2 (de) 2005-05-04

Family

ID=11445591

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60103164T Expired - Lifetime DE60103164T2 (de) 2000-07-28 2001-07-18 1,3-dioxolanen mit hustenhemmender wirkung

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6835734B2 (de)
EP (1) EP1307441B1 (de)
JP (1) JP5107497B2 (de)
KR (1) KR100781403B1 (de)
CN (1) CN1204135C (de)
AT (1) ATE266018T1 (de)
AU (1) AU2001287638A1 (de)
BR (1) BR0112765A (de)
CZ (1) CZ301087B6 (de)
DE (1) DE60103164T2 (de)
DK (1) DK1307441T3 (de)
EE (1) EE05178B1 (de)
ES (1) ES2219562T3 (de)
HK (1) HK1058797A1 (de)
HU (1) HUP0301497A3 (de)
IL (2) IL153515A0 (de)
IT (1) IT1318650B1 (de)
MX (1) MXPA02012920A (de)
PL (1) PL206307B1 (de)
PT (1) PT1307441E (de)
RS (1) RS50861B (de)
RU (1) RU2276149C2 (de)
SI (1) SI21040A (de)
SK (1) SK286794B6 (de)
TR (1) TR200401315T4 (de)
UA (1) UA73789C2 (de)
WO (1) WO2002010149A1 (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1318651B1 (it) * 2000-07-28 2003-08-27 Dompe Spa Sintesi di (+-)1,3-diossolani e loro risoluzione ottica.
TWI496776B (zh) * 2007-11-15 2015-08-21 Astrazeneca Ab 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法
EP2070915A1 (de) * 2007-12-03 2009-06-17 A.M.S.A. ANONIMA MATERIE SINTETICHE E AFFINI S.p.A. Neues Verfahren zur Synthese von Moguistein

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4049660A (en) * 1971-06-18 1977-09-20 Delalande S.A. N-substituted derivatives of 4 (N-piperazinylmethyl) spiro dibenzocycloheptadi- (or tri-) ene-5, 2-dioxolane (1,3) their method of preparation and their application in therapeutics
IT1203721B (it) * 1983-12-29 1989-02-23 Dompe Farmaceutici Spa Composti otticamente attivi ad attivita' antitosse e sedativa centrale,procedimento per la preparazione e composizioni che li contengono
NL8801622A (nl) * 1988-06-25 1990-01-16 Stamicarbon Bereiding van enantiomeren van dropropizine.
IT1226570B (it) * 1988-08-01 1991-01-24 Bidachem Spa Procedimento di preparazione della levo- e destro-dropropizina
IT1254452B (it) * 1992-02-14 1995-09-25 Dompe Farmaceutici Spa N-ossidi ed n,n'-diossidi di 3-(piperazin-1-il)-propan-1,2-dioli
IT1254993B (it) * 1992-06-24 1995-10-11 Procedimento per la preparazione degli enantiomeri della dropropizina
IL111730A (en) * 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
IT1318651B1 (it) * 2000-07-28 2003-08-27 Dompe Spa Sintesi di (+-)1,3-diossolani e loro risoluzione ottica.

Also Published As

Publication number Publication date
RS50861B (sr) 2010-08-31
IL153515A (en) 2006-12-10
SK286794B6 (sk) 2009-05-07
MXPA02012920A (es) 2004-04-20
RU2276149C2 (ru) 2006-05-10
CZ2003268A3 (cs) 2003-06-18
CZ301087B6 (cs) 2009-11-04
TR200401315T4 (tr) 2004-07-21
UA73789C2 (en) 2005-09-15
EE05178B1 (et) 2009-06-15
WO2002010149A1 (en) 2002-02-07
US20040038989A1 (en) 2004-02-26
HUP0301497A2 (hu) 2003-09-29
IL153515A0 (en) 2003-07-06
YU3003A (sh) 2006-05-25
EE200300036A (et) 2004-10-15
IT1318650B1 (it) 2003-08-27
AU2001287638A1 (en) 2002-02-13
KR20030016425A (ko) 2003-02-26
KR100781403B1 (ko) 2007-12-03
HK1058797A1 (en) 2004-06-04
BR0112765A (pt) 2004-01-13
PL361172A1 (en) 2004-09-20
SK892003A3 (en) 2003-09-11
DE60103164D1 (de) 2004-06-09
JP5107497B2 (ja) 2012-12-26
DK1307441T3 (da) 2004-08-09
EP1307441B1 (de) 2004-05-06
ITMI20001734A0 (it) 2000-07-28
PT1307441E (pt) 2004-09-30
HUP0301497A3 (en) 2005-08-29
EP1307441A1 (de) 2003-05-07
CN1204135C (zh) 2005-06-01
SI21040A (sl) 2003-04-30
ATE266018T1 (de) 2004-05-15
JP2004505073A (ja) 2004-02-19
ITMI20001734A1 (it) 2002-01-28
PL206307B1 (pl) 2010-07-30
ES2219562T3 (es) 2004-12-01
CN1444578A (zh) 2003-09-24
US6835734B2 (en) 2004-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60312701T2 (de) Darstellung von 1h-imidazoä4,5-cüchinolin-4-aminen über neue 1h-imidazoä4,5-cüchinolin-4-cyano- und 1h-imidazoä4,5-cüchinolin-4-carboxamid intermediate
DE1922003C3 (de) N-(3-Aryloxy-2-hydroxypropyl)-aminocarbonsäuren, deren Ester, Amide und Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Herzinsuffizienz
DE2340873A1 (de) Morpholinderivate
DE60103164T2 (de) 1,3-dioxolanen mit hustenhemmender wirkung
EP0065295A1 (de) Substituierte Tryptaminderivate von Thienyloxypropanolaminen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung
DE2909088A1 (de) Bicyclooctanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der thrombosebekaempfung
DE60109299T2 (de) 2,2-disubstituierte 1,3-dioxolane als hustenmittel
DE2359773A1 (de) Oxazolidine, deren salze, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3014738C2 (de)
EP0481253B1 (de) Neue p-Oxibenzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE3217854A1 (de) 1-amino-derivate von 1-(3',4'-methylendioxiphenyl)propan-2-ol, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
JPH054949A (ja) 光学活性シクロブチルアミン類の製造方法
DD296684A5 (de) Kumarinderivate, deren herstellung und verwendung bei der behandlung von zerebrovaskulaeren krankheiten
DE2422193B2 (de) Basisch substituierte phthalide und isochromanone sowie verfahren zu deren herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: DOMPE' PHA.R.MA S.P.A., L'AQUILA, IT