ITMI20001734A1 - 1,3-diossolani ad attivita' antitosse - Google Patents

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Marcello Allegretti
Roberto Curti
Maria Candida Cesta
Luigi Pellegrini
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Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
"1,3-DIOSSOLANI AD ATTIVITÀ ANTITOSSE”
Oggetto della presente invenzione sono acetali ciclici del S-3-(4-fenil-1-piperazinil)-1,2-propandiolo, utili come agenti antitosse e come intermedi per la preparazione di levodropropizina e suoi sali. Ulteriore oggetto dell’invenzione è un metodo idoneo per la sintesi di detti acetali.
Più precisamente, oggetto dell’ invenzione sono S-2 ,2-sostituiti- 1,3-diossolani di formula (1):
in cui:
ciascuno di Ra e Rb, eguali o diversi fra loro, è idrogeno C1-C6-alchile fenile oppure;
Ra ed Rb, presi assieme all’atomo di C cui sono legati, formano un anello carbociclico da 4 a 7 membri opzionalmente sostituito.
Vantaggiosamente nei composti dell’invenzione di formula (1), Ra ed Rb sono gruppi alchilici contenenti meno di 6 atomi di C. Preferibilmente Ra ed Rb sono identici; più preferibilmente, Ra ed Rb sono un metile o etile o assieme con l’atomo di C cui sono legati formano un anello contenente da 5 a 6 atomi di carbonio.
L’invenzione riguarda anche i sali monobasici enantiomericamente puri dei S-2,2-sostituiti-1,3-diossolani di formula (1) con acidi farmaceuticamente accettabili. Acidi farmaceuticamente accettabili particolarmente preferiti sono gli acidi acetico propionico, succinico, fumarico e maleico, L-malico, D- e L-tartarico, D - e L -mandelico, L e D — canforsolfonico
Esempi dei composti dell’invenzione particolarmente preferiti sono: S(-) 1 ,2-ciclopentiliden)-3-(4-fenil-piperazin- 1 -il)-propan- 1 ,2-diolo; S(-)-1,2-cicloesiliden-3-(4-fenilpiperazin-1-il)-propan-1,2-diolo;
S(-) 1 ,2-(2-propiliden)-3-(4-fenil-piperazin- 1 -il)-propan- 1 ,2-diolo;
S(-) 1 ,2-(3-pentiliden)-3 -(4-fenil-piperazin- 1 -il)-propan- 1 ,2-diolo;
S(-)- 1 ,2-cicloesiliden-3-(4-fenilpiperazin- 1 -il)-propan- 1 ,2-diolo maleato;
S(-)-1,2-cicloesiliden-3-(4-fenilpiperazin-l-il)-propan-1,2-diolo L-tartrato;
S(-)- 1 ,2-cicloesiliden-3-(4-fenilpiperazin- 1 -il)-propan- 1 ,2-diolo fumarato;
S(-)-1,2-cicloesiliden-3-(4-fenilpiperazin-l-il)-propan-1,2-diolo D-10-canfosol- fonato.
I composti dell’invenzione di formula (1) sono ottenuti per reazione della fenilpiperazina con un R-1,2-gliceril-diossolano di formula (2):
in cui X è scelto nel gruppo di Cl, Br, I e di un conveniente estere solfonico (R-SO3-) dove R è C1-C3-alchile, trifluorometile, fenile, p-tolile e pmetossi fenile.
I diossolani di formula (2) sono composti noti e/o possono essere preparati utilizzando metodi noti.
Più particolarmente, gli esteri solfonici di formula 2 (X= R-SO3-) sono preparati con metodi convenzionali che utilizzano l’uso di una anidride o di un cloruro di un acido alchil- e/o aril-solfonico di formula (3):
per la esterificazione d’un R -2,2-sostituito-1,3-dioxolano-4-metanolo di formula (4):
in cui Ra ed Rb hanno i significati sopradefìniti.
Anche, gli 1,3-diossolano-4-métanoli di formula 4 sono composti noti. La loro preparazione è ampiamente descritta in letteratura. Per esempio, possono essere ottenuti per risoluzione fermentativa dei racemati di formula 4 secondo il procedimento descritto in US Pat. 5,190,867 (02.03.1993) o preferibilmente per demolizione ossidativa di 1,2;5,6-bis-diossolani di D-mannitolo seguendo sostanzialmente il procedimento descritto da Borsa et al.
[EP 147847 (07.03.1990)] ed usato per la preparazione del (+)-l,2-isopropilidene-sn-glicerolo (formula 4 in cui Ra ed Rb sono metile) e del suo tosilato (formula 3 in cui Ra ed Rb sono metile ed R è p-tolile).
Utili insegnamenti per la preparazione di 1,2;5,6-bis-diossolani del Dmannitolo e da essi dei corrispondenti acetali della D-gliceraldeide si ritrovano inoltre in J. Org. Chem. 56, 4056 (1991) e in Synthesis 587 (1992) ove è specificamente descritta la preparazione di 2,3-0-(3-pentilidene)-D-gliceraldeide con rese del 55% da D -mannitolo.
A loro volta, 4-alometil-diossolani di formula 2 in cui X è C1, Br o Iodio possono essere preparati a partire dai corrispondenti esteri solfonici di formula 2 (X = RSO3- in cui R è come sopra definito) per reazione con un conveniente alogenuro alcalino od alcalino terroso (alogenuro di Na, K o di Ca) in un solvente inerte, scelto nel gruppo di acetone, metiletilchetone, tetraidrofurano, diossano, dimetilsolfossido, acetonitrile, un alcool e loro miscele.
In alternativa, i diossolani di formula 2 (X = Cl, Br) possono essere ottenuti per diossolanazione dei corrispondenti 3 -alogeno- 1 ,2-propandioli, come descritto in EP 0930311 (21.07.1999). Di essi, è particolarmente preferito il 3-cloro-propandiolo, mentre esempi di agenti acetalizzanti preferiti sono formaldeide, acetaldeide e benzaldeide, acetone, dietilchetone, benzofenone, cicloesanone, loro acetali o enoleteri come 2,2-dimetossipropano, 2,2-dimetossietano e 2-metossi-propene.
In alternativa, diossolani di formula 2 (X = Cl e Br) possono essere anche ottenuti per acetalizzazione di epicloridrine o epibromidrine chirali o dei corrispondenti 3 -alo-propandioli chirali con un cicloalcanone secondo i procedimenti descritti per la preparazione del (±)2-clorometil-1,4-dioxaspiro[4,5]-decano in FR 1522153 o più generalmente da Blicke FF et al., J. A. C. S, 74, 1735 (1972) e ibidem, 76, 1226 (1954).
Dette epicloridrine o epibromidrine chirali ed i corrispondenti 3-alopropandioli chirali sono, a loro volta, intermedi facilmente disponibili, otenibili ad esempio per risoluzione cinetica dei rispetivi racemati [secondo Furrow et al., J.Org. Chem., 63, 6776, 1998 od in alternativa secondo T. Takeichi et al., Tetrahedron, 36, 3391 (1980)] o per risoluzione enzimatica (si veda Rasai N et al., JP 02257895 (1990); C.A: 114, 41064q,1991).
La reazione di alchilazione della fenilpiperazina con un 1,2-glicerildiossolano di formula 2 viene eseguita utilizzando condizioni di reazione convenzionali per la conversione di una ammina secondaria in una ammina terziaria, impiegando per ciascuna mole di alchilante di formula 2 almeno una mole di fenilpiperazina od un suo lieve eccesso molare in presenza di almeno una mole di una controbase. La controbase è scelta nel gruppo consistente di basi inorganiche finemente suddivise quali carbonati o bicarbonati alcalini o alcalini terrosi (Na, K, Mg, Ca), ossidi di Ca e/o di Mg, amine terziarie come trietilammina, dimeti- e/o dietil-anilina, ammine aromatiche come piridina, picoline, collidine e, se desiderato, la stessa fenilpiperazina che potrà essere ricuperata per un riciclo in un successivo ciclo produtivo.
La reazione di alchilazione potrà essere eseguita a caldo sia in assenza di solventi in un solvente inerte come toluene e/o xilene che, qualora si operi alla temperatura di riflusso del solvente, consentiranno un vantaggioso contenimento dei tempi di reazione.
Al termine della reazione di alchilazione, eliminato per filtrazione o centrifugazione il corpo di fondo eventualmente presente, il semplice e ripetuto lavaggio con acqua delle fasi organiche consente un’agevole eliminazione delle impurezze e dei sotoprodotti di reazione per ottenere, con alte rese, dopo distillazione del solvente un residuo costituito da un 1,3-diossolano dell’invenzione di formula (1) essenzialmente puro che, può essere isolato per cristallizzazione diretta o dopo salificazione con un acido farmaceuticamente accettabile desiderato.
La sorprendente facilità con la quale i composti di formula 1 ed i loro sali sono cristallizzati dai comuni solventi consente di disporre di un processo produttivo che minimizza il rischio da contaminazioni dovute alla presenza di tracce di glicidoli e/o di epialoidrine, come impurezze potenziali.
I sali monobasici dei composti dell’ invenzione di formula (1) sono anche ottenuti utilizzando metodi convenzionali quali la salificazione con quantità equimolecolari dell’acido desiderato in un conveniente solvente e la successiva cristallizzazione del sale così ottenuto.
I composti dell’invenzione ed i loro sali monobasici di formula (1) sono inoltre essenzialmente senza sapore e del tutto prive del retrogusto amaro che caratterizza la levodropropizina, di cui costituiscono un’efficiente pro-drug e nella quale sono convertiti per idrolisi di soluzioni acquose degli stessi 1,3-diossolani di formula (1) e dei loro sali catalizzata, a caldo, da un eccesso molare di un acido minerale diluito ad es, acido cloridrico, o di un acido carbossilico miscibile con acqua quale ad es. acido acetico, ac. maionico o ac. citrico.
I composti dell’ invenzione di formula (1) e le soluzioni acquose dei loro sali monobasici sono risultate del tutto stabili ai pH fisiologici.
I composti dell’ invenzione di formula 1 ed i loro sali sono di per sé dotati di attività antitussive, come è provato dai risultati di studi comparativi per via endovenosa eseguiti in confronto alla levodropropizina stessa. Tale attività non era dovuta alla conversione in levodropropizina.
Allo scopo, cavie maschio Dunkin-Hartley (4-6 animali per gruppo) sono state esposte ad un aerosol di una soluzione acquosa allo 0,0045% (p/v) di capsaicina [Lavezzo A., Pulm. Pharmacol., 143-147, 1992; Gallico L. et al, Br. J. Pharmacol., 112. 795-800, 1994 ] 5 minuti dopo la somministrazione per via endovenosa con 0,5 mL di una soluzione di fumarato del (-) 1,2-cicloesiliden-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propan-1,2-diolo (DF 1689A, 10 mg/kg) in confronto a 0,5 mL di una soluzione di levodropropizina a pH 4,5 (10 mg/kg) ed ad un eguale volume di soluzione fisiologica (controllo). La successiva registrazione dei colpi di tosse, durante i 4 minuti di aerosol con la capsaicina, ha permesso di valutare una significativa inibizione (47.3%) della risposta allo stimolo tussigeno rispetto ad un 43,6% calcolato per lo standard di riferimento.
Infatti, a fronte di un numero di 9,17 ± 1,01 colpi di tosse registrati negli animali controllo sono stati registrati 5,17 ± 0,54 colpi di tosse con la levodropropizina e 4,83 ± 0,54 colpi nel caso del cicloesilidenderivato DF 1689A.
L’effetto antitussivo si caratterizza inoltre per la sua persistenza nel tempo: sono stati infatti calcolati valori di inibizione del 34,6 e 27,3% dello stimolo tussigeno provocato da un aerosol della soluzione di capsaicina eseguito rispettivamente 15 e 30 minuti dopo la somministrazione endovenosa.
I composti di formula (1) ed i loro sali possono essere utilmente somministrati anche per via aerosolica; infatti, dopo esposizione di cavie maschio Dunkin-Hartley per 10 minuti ad un’aerosolizzazione di soluzioni acquose (1% p/v) di DF 1689A e levodropropizina si osserva per i due farmaci rispetto ai controlli (aerosol di soluzione fisiologica) una consistente riduzione del n° dei colpi di tosse così un effetto inibitorio valutabile intorno al 35% circa per entrambi i farmaci.
Per l’uso come agenti anti-tosse, i composti 1 saranno formulati in composizioni farmaceutiche, usando tecniche ed eccipienti convenzionali, somministrandole per via orale, parenterale o aereosol, ad esempio sotto forma di capsule, compresse gastroprotette, sciroppo, formulazioni a rilascio controllato.
Il dosaggio medio giornaliero dipenderà da vari fattori tra cui la frequenza degli eventi tussigeni, la loro gravità e le condizioni generali si salute del paziente (età, sesso e peso). La dose giornaliera per un soggetto adulto del peso medio di 60 kg varierà da qualche decina di mg a 1500 mg dei composti di formula (1) prò die, opzionalmente divisi in somministrazioni multiple. Con un’adeguata posologia, i composti dell’invenzione di formula (1) potranno essere somministrati a soggetti in età pediatrica anche per lunghi periodi di tempo in virtù della loro bassa tossicità.
Infine i composti dell’invenzione sono utili intermedi nella preparazione di levodropropizina e dei suoi sali.
I successivi esempi servono ad illustrare l’invenzione.
Esempio 1
Ad una soluzione di 13.8 g di 1,2:5,6-Di-O-(3-pentilidene)-D-mannitolo umido, preparato in accordo al procedimento descritto in Synthesis, 587, 1992) in tetraidrofurano (THF) raffreddata a 20-25° C è aggiunta nel periodo di 10 min una sospensione di potassio periodato (7,95 g) e di potassio bicarbonato (0,32 g) in acqua (50 mL). La miscela viene agitata vigorosamente per tre ore, raffreddata a 5°C e filtrata. Si lava il precipitato di potassio iodato con acetato di etile e le due fasi riunite sono lasciate tornare a temp. ambiente. Si sala la fase acquosa con NaCl e si estrae ripetutamente con acetato di etile. Le fasi organiche riunite sono addizionate, sotto vigorosa agitazione, di una soluzione di 3,2 g di NaBH4 e di 1,88 g di tetrabutilammonio bromuro in 120 mL di acqua. Si lascia reagire per 3 h a t.a., si separano le fasi, si estrae con acetato di etile (2 x 30 mL), si filtra, si anidrifica su sodio solfato, e si evapora il solvente nel vuoto. In residuo oleoso viene distillato sotto pressione ridotta per ottenere 7,12 g di 2,3-0-(3-pentilidene)-D-glicerolo,
Ad una soluzione di 6,45 g dell’alcool in etile acetato (18 mL) sono aggiunti nell’ ordine 6 mL di trietilammina e quindi, sotto agitazione e con raffreddamento esterno, una soluzione di 7,76 g di p-toluensolfonilcloruro in AcOEt (18 mL). Si lascia sotto agitazione per 12 h a temp. amb., quindi si diluisce con acqua (10 mL), si separano le fasi che sono lavate ripetutamente con acqua (3x 10 mL). Si anidrifica su sodio solfato, si filtra e si evapora a secco sotto pressione ridotta per ricuperare 1 1,98 g di 2,3-0-(3-pentilidene)-D-glicerol tosilato, [a]D =- 4 (DMF).
Ad una soluzione del tosilato in n-butanolo (70 mL) vengono aggiunti in successione e sotto vigorosa agitazione 4,5 g di carbonato sodico finemente suddiviso e 6 mL di fenilpiperazina. La miscela viene riscaldata sotto agitazione alla temperatura di riflusso e si lascia reagire a questa temperatura per 20 h. Si evapora quindi il butanolo a pressione ridotta, si riprende il residuo con acqua e si estrae ripetutamente con acetato di etile. Le fasi organiche riunite sono anidrificate, filtrate quindi si evapora il solvente sotto vuoto. Per cristallizzazione del residuo da metanolo acquoso si recuperano 8,95 g di S(-) 1,2-(3-pentiliden)-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propan-1,2-diolo, anche detto 4-fenilpiperazina,1-(2,2-dietil-1,3-diossolan-4-il-metile).
Esempio 2
Utilizzando nel procedimento dell’esempio 1 il 2,3-0-(2-propiliden)-D-glicerol tosilato è ottenuto il S(-) 1,2-(2-propiliden)-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propan- 1,2-diolo, anche detto 4-fenilpiperazina,l-(2,2-dimetil-1,3-diossolan-4-il-metile).
Esempio 3
In atmosfera di gas inerte, un soluzione di 3,1 g di 2,3-0-(3-cicloesiiden)-D-glicerolo, [a]D =+ 15,6 (EtOH) in diclorometano (10 mL) viene addizionata di 2, 8 mL di trietilammina e quindi, dopo raffreddamento intorno ai 15 °C, di una soluzione di 1,44 mL di metansolfonilcloruro in 2 mL di diclorometano, goccia a goccia, avendo cura che la temperatura interna di reazione non superi i 30°C. Si ottiene una sospensione che viene agitata per 1 h a temp. ambiente. Si diluisce con acqua e ghiaccio e si separa la fase organica che dopo lavaggi con acqua e chiarificazione su un pannello di carbone viene evaporata nel vuoto per dare un residuo di 4,3 g di 2,3-0-(3-cicloesiiden)-D-glicerolo mesilato, [a]D = - 3,3 (CHC13).
Una soluzione del mesilato in toluene (16 mL) viene addizionata di 5,45 mL di fenilpiperazina, la miscela viene quindi riscaldata alla temperatura di riflusso fino a completamento della reazione (8 ore circa). Dopo raffreddamento della miscela di reazione intorno ai 50 °C, si aggiungono 10 mL di acqua e si mantiene sotto vigorosa agitazione per almeno 10 minuti. Si separano le fasi, quindi si lava la fase organica ripetutamente con acqua. Per evaporazione del solvente si ottiene un olio viscoso che viene disciolto a caldo in isopropanolo (15 mL). Per lento raffreddamento della soluzione si separa un solido cristallino di S(-)-1,2-cicloesiliden-3-(4-fenilpiperazin-1-il)propan-1,2-diolo
Esempio 4
Per reazione con fenilpiperazina, secondo la procedura degli esempi 1 e 3, di un 1,3-diossolano scelto nel gruppo di:
2S-1 ,4-dioxaspiro[4.4]nonano-2-metanolo, p-toluensolfonato
2S-1,4-dioxaspiro[4.4]nonano-2-clorometil
2S-1 .4-dioxaspiro[4.5]decano-2-metanolo, trifluorometansolfonato 2S-1,4-dioxaspiro-[4.5]decano-2-clorometil
2S- 1 ,3-diossolano-4-clorometil-2,2-dimetil;
2S-1,3-diossolano-4-iodo-metil-2,2-dimetil
sono ottenuti:
S(-) 1 ,2-ciclopentiliden)-3-(4-fenil-piperazin- 1 -il)-propan- 1 ,2-diolo S(-)- 1 ,2-cicloesiliden-3-(4-fenìlpiperazin- 1 -il)propan- 1 ,2-diolo S(-) 1,2-(2-propiliden)-3-(4-fenil-piperazin-1-il)-propan-1,2-diolo Esempio 5
Sotto agitazione, 0.232 g di acido fumarico sono aggiunti ad una soluzione di S(-)- 1 ,2-cicloesiliden-3 -(4-fenilpiperazin- 1 -il)propan- 1 ,2-diolo (0.632 g) in etanolo assoluto (8 mL), si agita fino a completa dissoluzione, quindi si evapora il solvente sotto vuoto e il solido residuo viene cristallizzato da acetone . Si separa un solido cristallino di S(-)-l,2-cicloesiliden-3-(4-fenilpiperazin-l-il)propan-l,2-diolo fumarato (DF1689A, 0.52 g), p.f. 162-
Esempio 6
Esempio 7
Una sospensione di 3,5 g di S(-)-1,2-cicloesiliden-3-(4-fenilpiperazin-1-il)-propan-1,2-diolo in 70 mL di acido acetico acquoso (10% p/v) viene riscaldata alla temperatura di riflusso per 2h, quindi si borbotta del vapore per distillare il cicloesanone che si è separato. La fase acquosa viene neutralizzata a pH 7 per aggiunta di una soluzione di NaOH al 10% e viene allora raffreddata a 5-10°C. Si separano 2, 05 g di (-) 3-(4-fenilpiperazin-1-il)-propandiolo, p.f. 102-103°C, [a]D= -23,5° (2,8% CH2C12).
Esempio 8
Alternativamente, 0,35 equivalenti molari di uno degli 1,3-diosolanoderivati descritti negli esempi 1-4 cioè S(-) 1,2-(2-propiliden)-3-(4-fenilpiperazin- 1 -il)-propan- 1 ,2-diolo, S(-) 1 ,2-ciclopentiliden)-3 -(4-fenil-piperazin-1 -il)-propan- 1 ,2-diolo; S(-)- 1 ,2-cicloesiliden-3 -(4-fenilpiperazin-1 -il)propan-1 ,2-diolo; S(-) 1 ,2-(2-propiliden)-3 -(4-fenil-piperazin- 1 -il)-propan- 1 ,2-diolo sono aggiunti, a porzioni successive ad una soluzione di acido cloridrico al 36% ( 36 mL) in 45 mL di acqua sotto agitazione; la sospensione viene riscaldata ad 80°C per ottenere una soluzione limpida ed è mantenuta a questa temperatura per altri 30 minuti.
Si raffredda quindi a 20-25°C e si estrae la fase acquosa ripetutamente con diclorometano (3X 15 mL). Si aggiunge quindi del n-butanolo (0,5 L). La miscela bifasica viene riscaldata a riflusso per distillare la miscela azeotropa acqua-n-butanolo. fino a raccogliere circa 300 mL di distillato. Si raffredda per favorire la cristallizzazione del (-) 3-(4-fenilpiperazin-l-il)-propandiolo cloridrato (85 g).
Una soluzione del cloridrato in 125 mL di acqua viene decolorata con carbone decolorante (2,2 g) per riscaldamento a 50 °C per 15 minuti, filtrata ed è successivamente neutralizzata per addizione di una soluzione acquosa di idrato d’ammonio (30% p/p). Dopo un breve riscaldamento a 50 °C, si innesca la cristalizzazione per addizione di cristalli di (-) 3-(4-fenilpiperazin-1-il)-propandiolo. La sospensione viene lasciata raffreddare spontaneamente e dopo essere stata mantenuta per 2 ore a 2 - 4°C, viene filtrata per fornire 70- 72
g di (-) 3-(4-femlpiperazin-1-il)-1,2-propandiolo

Claims (8)

  1. RIVENDICAZIONI 1 . Composizioni di formula 1
    i cui: ciascuno di Ra e Rb, eguali o diversi fra loro, è idrogeno -alchile fenile oppure; Ra ed Rb, presi assieme all’atomo di C cui sono legati, formano un anello carbociclico da 4 a 7 membri opzionalmente sostituito e loro sali accettabili.
  2. 2. Composizioni secondo la rivendicazione 1 in cui Ra e Rb sono identici.
  3. 3. Composizioni secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui Ra e Rb sono metile o etile.
  4. 4. Composizioni secondo la rivendicazione 1, scelti fra : S(-) 1 ,2-ciclopentiliden)-3-(4-fenil-piperazin- 1 -il)-propan- 1 ,2-diolo; S(-)- 1 ,2-cicloesiliden-3-(4-fenilpiperazin- l-il)-propan- 1 ,2-diolo; S(-) 1 ,2-(2-propiliden)-3 -(4-fenil-piperazin- 1 -il)-propan- 1 ,2-diolo; S(-) 1 ,2-(3-pentiliden)-3 -(4-fenil-piperazin- 1 -il)-propan- 1 ,2-diolo; S(-)-l,2-cicloesiliden-3-(4-fenilpiperazin-l-il)-propan-l,2-diolo maleato; S(-)- 1 ,2-cicloesiliden-3-(4-fenilpiperazin- 1 -il)-propan- 1 ,2-diolo L-tartrato; S(-)- 1 ,2-cicloesiliden-3-(4-fenilpiperazin- 1 -il)-propan- 1 ,2-diolo fumarato; S(-)- 1 ,2-cicloesiliden-3-(4-fenilpiperazin- 1 -il)-propan- 1 ,2-diolo D-1 0-canfosolfonato.
  5. 5. Un processo per la preparazione dei composti di formula 1 per reazione della fenilpiperazina con un R-1,2-gliceril-diossolano di formula (2):
    in cui X è scelto nel gruppo di Cl, Br, I e di un conveniente estere solfonico (R-SO3-) dove R è C1-C3-alchile, trifluorometile, fenile, p-tolile e p-metossi fenile.
  6. 6. Un processo secondo la rivendicazione 5, in cui la reazione viene effettuata in presenza di una base e in toluene o xilene come solventi.
  7. 7. Composizioni farmaceutiche contenenti i composti’ delle rivendicazioni 1-4 in miscela con veicoli adatti.
  8. 8. Uso dei composti delle rivendicazioni 1-4 per la preparazione di medicamenti ad attività antitosse.
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