JPS60152470A - ２−アミノイミダゾリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、２−アミノイミダシリン化合物に属する新
規化合物に関するものである。この発明の化合物は循環
器官に作用する薬剤として有用でり、特に心不全または
冠動脈の疾患、心臓不整脈の予防・治療剤、降圧剤とし
て有用である。また抗炎症剤、鎮痛剤として使用するこ
とができる。

（従来技術） 従来、イミダシリン核とベンゼン核とで置換されたアミ
ン基に更にオキシムあるいはオキシムエーテルを含むア
ルキル基で置換されたアミノイミダシリン誘導体は知ら
れていなかった。

（発明の目的） この発明は、オキシムあるいはオキシムエーテルを含む
２−アミノイミダシリン化合物に属する有用な新規化合
物の一群を提供するものである。

（発明の構成） この発明の対象とする化合物は、 一般式（■）： Ｈ２ Ｒ１−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ２ （式中Ｒ１は、水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ２は
水素原子、低級アルキル基又はベンジル基を意味する）
で表わされる２−アミノイミダシリン化合物およびその
酸付加塩である。

この発明で使用する用語゛低級″とは、炭素数１〜６を
含み、より普通には炭素数１〜４である。

この発明の化合物の部分を構成するオキシムあるいはオ
キシムエーテルを含む置換基：Ｈ２ ■ Ｒ１−Ｃ＝Ｎ＝ＯＲ２ を例示すると次の通りである。

２−ヒドロキシイミノエチル基、２−ヒドロキシイミノ
プロピル基、２−ヒドロキシイミノブチル基、２−ヒド
ロキシイミノペンチル基又は２−ヒドロキシイミノヘキ
シル基のような２−ヒドロキシイミノ低級アルキル基；
２−メトキシイミノエチル基、２−メトキシイミノプロ
ピル基、２−メトキシイミノブチル基、２−メトキシイ
ミノペンチル基、２−メトキシイミノヘキシル基、２−
エトキシイミノエチル基、２−エトキシイミノプロビル
基、２−エトキシイミノブチル基、２−エトキシイミノ
ペンチル基、２−エトキシイミノヘキシル基、２−プロ
ポキシイミノエチル基、２−プロポキシイミノプロビル
基、２−プロポキシイミノエチル基、２−プロポキシイ
ミノペンチル基、２−プロポキシイミノヘキシル基、２
−ブトキシイミノエチル基、２−ブトキシイミノプロビ
ル基、２−ブトキシイミノブチル基、２−ブトキシイミ
ノペンチル基又は２−ブトキシイミノヘキシル基のよう
な２−低級アルコキシイミノ低級アルキル基；２−ベン
ジルオキシイミノエチル基、２−ベンジルオキシイミノ
プロビル基、２−ベンジルオキシイミノブチル基、２−
ベンジルオキシイミノベンチル基又は２−ベンジルオキ
シイミノヘキシル基のＪ：うな２−ベンジルオキシイミ
ノ低級アルキル基。

この発明の化合物は生理的に許容しうる酸との（＝１加
塩の形であってもよい。

（製造法） この発明の化合物（Ｉ）は、次に示す方法で製造するこ
とができる。以下式中Ｒ１及びＲ２は、先の式（Ｉ）に
ついて説明したものと同じである。

ａ）一般式（■）： で表わされるヒドロキシテトラヒドロイミダゾイミダゾ
ール誘導体に、 一般式（■）： ＮＨ２ＯＲ２（Ｉ［Ｉ） で表わされるヒドロキシルアミン又はそのエーテル化合
物の鉱酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩等）とを反応させ
る方法。

この方法における式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＶ）
： Ｈａｌ−ＣＨ２ＣＯＲ３（ＩＶ） （式中Ｒ３は、水素原子又はメチル基を意味し、Ｈａｌ
は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する）で
表わされるハロゲン化アセトアルデヒド又はハロゲン化
アセトンと、 式（Ｖ）： の２−（２，，６−ジクロロフェニル）アミノイ、ミダ
ゾリン（２）とを、脱ハロゲン化水素剤の存在下あるい
は不存在下で反応させることにより得ることができる。

上記、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩ［）の化合物の鉱
酸塩との反応における反応系内は、酸性に保つのが好ま
しく、そのための溶媒としては、例えば酢酸などの有機
酸が好適である。また反応系内で遊離の式（Ｉ）の化合
物を得るためには、反応系を酸性に保つ範囲で、脱鉱酸
剤として酢酸す１ヘリウム、酢酸カリウム、水酸化カリ
ウムなどのアルカリ金属塩を少なくとも式（ＩＩＩ）の
鉱酸塩の１．０モル倍以上の量を共存させる必要がある
。また反応温度は、１０°Ｃ〜８０℃が好適であり、反
応時間は、反応温度、脱鉱酸剤の種類あるいは式（ＩＩ
）と式（ＩＩＩ）の化合物の組合ぜにより異なり、１時
間〜５０時間の変動がある。

ｂ）一般式（ＶＩＡニ −０Ｒ２ Ｈａｌ−ＣＨ２ＣＲ１（Ｖｌ） で表わされる化合物と式（Ｖ）の化合物との反応による
方法。

この方法における式（Ｖｌ　）の化合物は、例えば、ヘ
ミツシエ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ　、　Ｂｅｒ、）　、第
２９巻、　１５５０頁（１８９６年）の方法に従って合
成できる。

このｂ）法は、例えば、ヘルベヂ力、ヒミカ。

アクタ、（Ｈｅ１ｖ　、　Ｃｈｉｍ　、　Ａｃｔａ　）
　、第４５巻。

２５２８頁（１９６２年）を参考にして行なうことがで
きる。上記反応における反応溶媒としては、ジエチルエ
ーテルなどのエーテル類、メタノールなどのアルコール
類等が好適である。反応温度は、０℃〜３０℃、反応時
間は、反応温度や基質により異なるが、３時間〜２０時
間の変動がある。

更に式（Ｉ）の化合物においてＲ２が水素原子で表わさ
れる化合物、 一般式（Ｉａ）： Ｃ）＋２ Ｒ’　−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ と、 一般式（ＶＩ［）： Ｒ’　−Ｈａｌ　（Ｖｌ） （式中Ｒ４は、低級アルキル基又はベンシル基を意味し
、Ｈａｌは、式（ＩＶ　）の意味するものと同じである
）で表わされるハロゲン化物とを、脱ハロゲン化水素剤
の存在下反応することにより、一般式（１）（この場合
、式中Ｒ２が、低級アルキル基又はベンジル基を意味す
る）の化合物を得ることができる。　１ このＯ−アルキル化反応は、例えば、ｌ＼ルベチ力、ヒ
ミカ、アクタ、（Ｈｅｌｖ　、　Ｃｈｉｍ　、　Ａｃｔ
ａ　＞、第６０巻２２８頁（１９７７年）の方法に従っ
て実施できる。上記反応における反応溶媒とし°Ｃは、
ジメトキシエタンが好適であり、また脱ハロゲン化水素
剤としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムなどのアルカリ金属水素化物か使用できる。反応温度
は、Ｏ℃〜３０℃、反応時間は、反応温度、脱ハロゲン
化水素剤の種類あるいは基質の種類により異なり、１時
間〜数時間の変動がある。

以上の方法により、一般式（Ｉ）の化合物が合成できる
。

（酸イｑ力１」塩） 上記方法により得られる式（Ｉ＞の化合物は、常法に従
っていずれも生理的に許容し得る粉末状でかつ水溶性の
酸付加塩に変えて粉末化して用いることができる。酸形
成に適した酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸あるいは硝酸な
どの鉱酸、または例えばシコウ酸、マロン酸、コハク酸
、グルタル酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、
クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸、安息香酸、フタル酸
、桂皮酸あるいはアスコルビン酸などの右ＩＮ　１ｍで
ある。なお上記の反応による生物として、ハロゲン化水
素酸塩の形で採取された場合は、この塩を脱塩するかせ
ずして、上記の中の適当な酸と反応させて、他の塩に導
くことができる。

この発明化合物はそのままであるいは従来公知の製剤担
体と共に動物および人に投与することができる。投与単
位形態としては特に限定がなく、必要に応じ適宜選択し
て使用される。かかる投与形態としては、錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、各種経口用液剤などの経口剤、注射剤、
外削なとの非経口剤などをあげることかできる。投与さ
れるべき有効成分の量としては特に限定かなく広い範囲
から適宜選択されるが、所期の効果を発揮するためには
１日当り体重１　ｋｇ対り０．０１〜１０＋ｎｇとづ−
るのがよい。また投与単位形態中に有効成分を０．１〜
５００ｍｇ含有せしめるのがよい。これらの投与量につ
いてはその疾患の種類、患者の状態によっては必要に応
じて他の薬剤を併用することにより、本発明の有効成分
の治療効果を増大させることも可能である。

この発明において錠剤、カプセル剤、経口用液剤などの
経口剤は常法に従って製造される。たとえば、錠剤は、
本発明化合物に賦形剤（乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプ
ン、微結晶セルロースなど）、結合剤（でんぷんのり液
、アラビアゴム液、ゼラチン液、ブドウ糖液、トラガン
ト液、ＣＭＣ液、アルギン酸すトリウム液など）、崩壊
剤（でんぷん、炭酸カルシウムなど〉、滑沢剤（ステア
リン酸マグネシウム、精製タルクなと）を適宜選択し、
混合し、打錠し、次いで］−ディングを行なえばよい。

カプセル剤は、本発明化合物を不活性の製剤充填剤もし
くは希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプ
セルなどに充填される。串刺の形態に成型する際しては
、担体として従来公知のものを広く使用でき、例えばポ
リエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高
級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセラ
イドなどをあげることができる。注射剤として調整され
る場合には、液剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と
等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁
剤の形態に成型するのに際しては、希釈剤としてこの分
野において慣用されているものをすべて使用でき、例え
ば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エト
キシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソス
テアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン酸
脂肪酸エステル類などをあげることができる。なお、こ
の場合等張性の溶液を調整するに充分な量の食塩、ブド
ウ糖あるいはグリセリンを製剤中に含有せしめてもよく
、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを添加
してもよい。更【こ必要に応じて着色剤、保存剤、香料
、風味剤、甘味剤などを該製剤中に含有せしめてもよい
。

以下この発明を実施例で説明する。またこの発明の化合
物の薬理試験結果を試験例にて示す。

実施例１ ５ｇの２−（２，６−ジクロロフェニル）アミノイミダ
シリン（２）を４０ｙ１のエチルアルコールに溶解し、
これに４５％のクロルアセトアルデヒド水溶液を４．６
ｇ添加した。室温を保ち、−昼夜撹拌した後、溶媒を減
圧留去し、残漬を４０７Ｉｆの飽和食塩水に溶解した。

この水溶液を１００　ｘｉのエーテルで抽出し、更に抽
出残液をｐＨ７付近まで中和した後、更に１００　ｘｊ
のエーテルで抽出した。抽出液は廃棄し、抽出残水溶液
を更に１規定の水酸化ナトリウム水溶液で徐々にアルカ
リ性にすると無色結晶が析出した。濾別、乾燥後、４．
９ｇの１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ヒドロ
キシ−２，３゜５．６−チトラヒドロイミダゾ（１，２
−ａ　）イミダゾール（式（ＩＩ）のＲ１が水素原子の
もの）を１ｑだ。

２．５ｇの上記無色結晶と　１．８１（］の酢酸カリウ
ムを３０１の酢酸に溶解し、これに　１．２８ｉＪのヒ
ドロキシルアミン・塩酸塩を添加し、室温で３時間反応
させた。析出結晶を濾別した後、エチルアルコールにこ
れを加え、不溶部を濾過した後、エチルアルコールを留
去すると２．８ｇの無色結晶を得た。

これをエチルアルコールから再結晶したところ、１．７
ｇの題記化合物（式（１，）のＲ１及びＲ２が水素原子
のもの）を得た。この結晶は薄層クロマトグラフィによ
り、純粋であることが確認された。

物質の融点およびスペクトルデータを示す。

融点（℃）　：　２３３〜２３４（分解）ＮＭＲスペク
トル（ＣＤ３０Ｄ、ｐｐｍ＞３．８８　（１重線、〕） ４．４６　、　４．６６　（２重線、Ｎ　ＣＨ２）７．
５０〜７．８０　（多重線、　、−’Ｅｌ＞　＋　−Ｃ
Ｉ−（＝　）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ　、　ｃｍ−１）
７９０．１６１０ １ＶＩａｓｓ　スペクトル（ｍ　／ｅ　、　ＦＤ　”　
）２８６　Ｍ” （ｍ／ｅ、Ｅｌ　次２　） ２６８　（ＩＶＩ−１８）” ※１：イオン化法としてフィールドディソープション法
を用いた場合。

※２：イオン化法として電子衝撃型イオン化法を用いた
場合。

実施例２ 実施例１で得られた２、０ｇの１−（２，６−ジクロロ
フェニル）−３−ヒドロキシ−２，３，５゜６−チトラ
ヒドロイミダゾ（１，２−ａ）イミダゾールと　１．４
４（］の酢酸カリウムを２５厭の酢酸に溶解した後、１
．２３ｇのヒドロキシルアミン−〇−メチルエーテル塩
酸塩を添加し、室温で２時間撹拌した。析出した結晶を
濾別後、濾液から溶媒を蒸発留去させ、残渣を２０π！
の飽和食塩水に溶解した。

１規定の水酸化す［〜クラム溶液でアルカリ性にすると
無色結晶か析出し、これを濾過後、ヘキサン−酢酸エチ
ルから再結晶したところ、１，９０（ｌの題記化合物（
式（Ｉ＞のＲ１が水素原子、Ｒ２がメヂル基のもの）を
得た。この結晶は、薄層クロマトグラフィーにより、純
粋であることか確認され１こ　。

物性は次に示す通りであった。

１１１（点　（℃　ン　：　１２０〜１２３ＮＭＲスペ
クトル＜ＣＤＣｌ　３　、　りＤｌｌ＋　＞３．３８　
（幅の広い、ＮＨ） ３．６１　＜、１重線、”）） ３．７４　、　３．８１　（１重線、０ＣＨ３）４．４
０　、　４．５０　（２重線、Ｎ　Ｃ’Ｈ２）７．１２
〜７．６０　（多重線、３■＋ＣＨ＝）１ ７．７０　（３重線、−ＣＨ−） ＪＲスペクトル（ＫＢｒ　、　ｃｎ＋−’　）７８０、
　１６００ 実施例３ 実施例１で得られた２、５ｇの１−（２，６−ジクロロ
フェニル）−３−ヒドロキシ−２，３，５゜６−チトラ
ヒドロイミダゾ（１，２−ａ　）イミダゾールと　１．
６７（］の酢酸カリウムを３０鱈の酢酸に溶解した後、
２．　ｏｇのヒドロキシルアミン−〇−ベンジルエーテ
ル塩酸塩を添加し、室温で一昼夜撹拌した。反応液から
溶媒を蒸発留去させ、残渣に３０　ｙｉｌの飽和食塩水
を加えたところ、下方に油層が分離した。油層を取り出
し真空上乾燥後、酢酸エチルを加えて撹拌すると結晶化
し、これを濾過したところ、２．５ｇの粗結晶が得られ
た。酢酸エチル−メチルアルコール混合液から再結晶し
たところ、１．９５Ｑの題記化合物（式（Ｉ）のＲｉが
水素原子、Ｒ２がベンジル基のもの）を得た。この結晶
は７７１ｍクロマトグラフィーにより、純粋であること
が確認された。

物性は次に示す通りであった。

融点（℃）　：　１５５〜１５７ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３０Ｄ、　Ｉ）ｌ）ｍ　）３．
８２　（１重線、〕） ４．４２　、　４．６４　（２重線、Ｎ−ＣＨ２）４．
９８　、　５．０５　（１重線、ＯＣＨ２）７．５４　
（多重線、つ） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ　、　ｃｍ−”　）７８０、１
６１０ 実施例４ ８ｇの２−　（２，６−ジクロロフェニル）アミノイミ
ダシリン（２）を４５　ｉｌのエチルアルコールに溶解
し、これに６．５ｇのブロモアセトンを添加した。

温度を１５℃〜２０℃に保ち、−昼夜撹拌した後、溶媒
を減圧下、３０℃以下で留去した。残渣を６０ｙｔｒｌ
の飽和食塩水に溶解し、エーテルで抽出した後、抽出残
液を１０％の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１２まで調整
し、１００ｉｉのエーテルで３回抽出した。抽出液を無
水硫酸ナトリウムで脱水して溶媒を留去して、１０．９
（ｌの１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−ヒドロ
キシ−２，３，５，６−テトラヒドロ−３−メチルイミ
ダゾ（１，２−ａ　）イミダゾール（式（ＩＩ）のＲ１
がメチル基のもの）を得た。

２．２ｇの上記化合物と１．２３ｇの酢酸カリウムを３
０２１１の酢酸に溶解し、これに０．８７ｇのヒドロキ
シルアミン塩酸塩を添加し、室温で４８時間反応させた
。反応液を留去し、残漬に３０　ｘｉの食塩水を加えた
ところ、無色結晶が析出した。これを濾過し、エーテル
−メチルアルコールから再結晶したところ、１．８ｇの
題記化合物（式（Ｉ）のＲ１がメチル基、Ｒ２が水素原
子のもの）を得た。この結晶はａ層りロマトグラフィー
により、純粋であることが確認された。

物性は次に示す通りであった。

融点（℃）　：　２３４〜２３５ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３０Ｄ、　ｐｕｔ　＞１．９７
（１重線、ＣＨ：ｉ　） ３．９０（１重線、〕） ４．４２（１重線、−ＧＨｚ） ＩＲスペクトル（ＫＢ　ｒ　、　ｃｍ−’　）７８５．
１６１０ 実施例５ １ 実施例４で得られた２、５ｇの１−（２，６−ジクロロ
フェニル）−３−ヒドロキシ−２，３，５゜６−テトラ
ヒドロ−３−メチルイミダゾ〔１，２−ａ　）イミダゾ
ールと１．７１ｔＪの酢酸カリウムを３０ν！の酢酸に
溶解し、１．４６（Ｊのヒドロキシルアミン−０−メチ
ルエーテル塩酸塩を添加し、室温で一昼夜撹拌した。反
応液から溶媒を留去し、残渣を３０１１ｉの飽和食塩水
に溶解した後に、１０％の水酸化ナトリウムでアルカリ
性にしたところ、油層が分離した。これを酢酸エチルで
抽出した後、カラムクロマトグラフィーで不純物を分離
し、１．５ｇの結晶を得た。これを酢酸エチルに溶解し
、フマル酸のエーテル−エチルアルコール混合溶液を添
加したところ、無色結晶が析出した。濾過後、エーテル
−メチルアルコール混合液から再結晶し、１．２ｇの題
記化合物（式（Ｉ）のＲ１及びＲ２がメチル基のもの）
を得た。

物性は次に示す通りであった。

融点（℃）　：　２１２〜２１３ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ：ｌ　ＯＤ、　１）ＤＩ　）１
．９１（１重線、ＣＨ３） ３．７０（１重線、−０ＣＨａ　） ３．８３（１重線、Ｎ１）） ４．３３（１重線、ＣＨ２） ＩＲスペクトル（ＫＢｒ　、　ｃｍ−’　）７９０．１
６２０．１６８０ 試験例−１徐脈活性 〔実験方法〕 雌ＭＩ雑種成犬（体重９〜１５ｋｇ）をベントパルビタ
ールナトリウム３０ｎｏ＋／に９（ｉ　、　ｖ　、　）
で麻酔し、常法に従って右股動脈にカニユーレを挿入し
血圧を測定した。心拍数は血圧の脈波からタコメーター
を駆動させて記録した。被験物質はＤＭＦあるいは生理
食塩液に溶解させ、右股動脈より投与した。

〔結果〕

心拍数を持続的に２５％減少させる用ω（Ｅ　Ｄ２゜値
）を表１に示す。

手続補正化 昭和５９年３月　／Ｂ １、事件の表示 ＋＋Ｈ和５９年特許願第９０１８号 ２、発明の名称 ２−アミノイミダシリン化合物 ３、補正をする者 代表者　久保１）美　文　（はが１名）別紙のとおり ８、前記以外の補正をする者 事件との関係　特許出願人 代表者　二　木　刊　介 補正の内容 １、明４１１１書菓１２頁第９行目の「体重１ｋｇ対り
」を「体重１ｋｇ当り」に訂正する。

２、同書第２３頁第６行目の「右股動脈」を「布設静脈
Ｊに訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（Ｉ）： Ｃト」２ Ｒ’　−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ２ （式中Ｒ１は、水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ２は
   水素原子、低級アルキル基又はベンジル基を意味する）
   で表わされる２−アミノイミダシリン化合物およびその
   酸付加塩。 ２、Ｒ１又はＲ２の低級アルギル基が、炭素数１〜４を
   有するアルキル基である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ３、Ｍ付加塩が医薬的に受容な塩である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。