JPH0510344B2

JPH0510344B2 -

Info

Publication number: JPH0510344B2
Application number: JP10158484A
Authority: JP
Inventors: Yoichiro Ueda; Kazuo Sato
Original assignee: DAISERU KAGAKU KOGYO KK; MITSUI SEIYAKU KOGYO KK
Current assignee: DAISERU KAGAKU KOGYO KK; MITSUI SEIYAKU KOGYO KK
Priority date: 1984-05-18
Filing date: 1984-05-18
Publication date: 1993-02-09
Also published as: JPS60246374A

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野）この発明は、オキシム又はオキシムエーテル基
を有する２−アミノイミダゾリン化合物の新規な
製法に関するものである。この発明で得られる新
規化合物は循環器官に作用する薬剤として有用で
あり、特に心不全または冠動脈の疾患、心臓不整
脈の予防・治療剤として有用である。また抗炎
症、鎮痛、降圧剤として使用することができる。（従来技術）ヒドロキシルアミン又はそのエーテルをアルデ
ヒド又はケトンのようなカルボニル化合物に作用
させて、対応するオキシム又はオキシムエーテル
を得ることは、カルボニル化合物の確認法として
一般に良く知られているが、３−ヒドロキシ−
２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，２
−ａ］イミダゾール化合物のような環式アミノア
ルコールとの反応からオキシム又はエキシムエー
テルが得られることは知られていなかつた。更
に、この発明により得られる、イミダゾリン核と
ベンゼン核とで置換されたアミノ基に更にオキシ
ムあるいはオキシムエーテルを含むアルキル基で
置換されたアミノイミダゾリン誘導体は知られて
いなかつた。（発明の目的）この発明は、一般式（）：（式中、R¹及びR²は水素原子、ハロゲン原子
又はアルキル基を、R³は水素原子、アルキル基
又はアルアルキル基を、R⁴は水素原子、アルキ
ル基、アルアルキル基又はアリール基をそれぞれ
意味する。）で表わされる２−（フエニル−２−オキシイミノ
アルキル）アミノイミダゾリン２化合物を有利に
製造する方法を目的とする。この発明の方法で得られる化合物（）におい
て、R¹がハロゲン原子特に塩素又は臭素原子で、
アルキル基が低級アルキル基のものが特に有用で
ある。この発明で使用する用語“低級”とは、炭素数
１〜６を含み、より普通には炭素数１〜４であ
る。（発明の構成）かくしてこの発明によれば、一般式（）（式中、R¹及びR²は水素原子、ハロゲン原子
又はアルキル基を、R³は水素原子、アルキル基
又はアルアルキル基又を意味する。）で表わされる化合物と、一般式（）： NH₂OR⁴ （）（式中、R⁴は水素原子、アルキル基、アルア
ルキル基又はアリール基を意味する。）で表わされる化合物とを反応させることを特徴と
する一般式（）：（式中、R¹〜R⁴は前記定義と同じである）で
表わされる２−アミノイミダゾリン化合物の製造
方法が提供される。出発原料の一つであるヒドロキシルテトラヒド
ロイミダゾイミダゾール誘導体は、一般式
（）：（式中、R¹，R²及びR³は先で定義したのと同
じである）で表わされ、R¹及びR²のハロゲン原子としては、
フツ素、塩素又は臭素が含まれる。またアルキル
基としては低級アルキル基が適当であり、メチル
基、エチル基、プロピル基などが含まれる。一方の出発であるヒドロキシルアミン又はその
エーテルは、一般式（）： NH₂OR⁴ （）（式中、R⁴は前記定義と同じである）で表わされ、R⁴が水素原子の場合はヒドロキシ
ルアミンであり、R⁴が炭化水素基の場合はヒド
ロキシルアミンのエーテルである。前記、R³及びR⁴におけるアルキル基としては、
たとえば、メチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、
sec−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などを
挙げることができ、アルアルキル基としては、ベ
ンジル基、フエネチル基などが挙げられ、R⁴に
おけるアリール基としては、フエニル基、トリル
基などが挙げられる。また一般式（）の化合物はその鉱酸塩（たと
えば、塩酸塩、硫酸塩等）の形で用いることもで
きる。（反応方法）上記反応を更に詳しく説明する。式（）と式（）を反応させる溶媒としては
有機酸類、特に酢酸が好ましい。これは、式
（）の化合物が単離できても、同一炭素原子上
に窒素原子と水酸基を有するため不安定であり、
強酸性又は強塩基性の条件下では脱水反応が優先
してしまい、目的のオキシム化反応が阻害される
のを防ぐためである。反応系内は、適当な弱酸性
ないし中性に保つ必要がある。その意味から有機
酸類が目的にかなつた溶媒となる。この発明では
更に弱酸性を保つために、酢酸カリウム、酢酸ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムな
どのアルカリ金属塩を適量用いることができる。一般式（）の化合物を前述した鉱酸塩の形で
使用した場合、前記PH調整用のアルカリ金属塩
は、反応に使用される遊離型の一般式（）の化
合物を生じさせる脱鉱酸剤として有効に作用す
る。その際使用するアルカリ金属塩の量は、反応
系を酸性に保つ範囲でかつ一般式（）の化合物
の鉱酸塩の１モル倍以上、通常１〜２モル倍の量
を共存させるのが好ましい。反応温度は、通常10℃〜80℃の範囲であるが、
副反応を抑えかつ効率良く反応を進行させること
を考慮すると、特に20℃〜40℃が好適である。ま
た反応時間は、一般式（）と（）の化合物の
組合せ、脱鉱酸剤の種類、反応温度などの条件に
より好適な時間が異なり、１時間〜50時間の変動
があるがこれは実験室的に決めることができる。
反応の進行は、適当な試験、たとえば薄層クロマ
トグラフイーでモニターでき、この方法に従つて
製造される式（）の化合物は、公知方法、たと
えばカラムクロマトグラフイーあるいは再結晶な
どの手段により精製することができる。（出発原料の製造法）この方法における式（）の化合物は、一般式
（）： Hal−CH₂COR³ （）（式中、R³は前記定義と同じであり、Halは、
塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する）
で表わされるハロゲノアセトアルデヒド又はα−
ハロゲノメチルケトンと一般式（）：（式中、R¹及びR²は前記定義と同じである）
で表わされる２−フエニルアミノイミダゾリン２
とを、脱ハロゲン化水素剤の存在下あるいは不存
在下で反応させることにより得ることができる。（オキシムあるいはオキシムエーテルを含む置換
基の例示）式（）の化合物の部分を構成するオキシムあ
るいはオキシムエーテルを含む置換基：を例示すると次の通りである。２−ヒドロキシイミノエチル基、２−ヒドロキ
シイミノプロピル基、２−ヒドロキシイミノブチ
ル基、２−ヒドロキシイミノペンチル基又は２−
ヒドロキシイミノヘキシル基のような２−ヒドロ
キシイミノ低級アルキル基；２−メトキシイミノ
エチル基、２−メトキシイミノプロピル基、２−
メトキシイミノブチル基、２−メトキシイミノペ
ンチル基、２−メトキシイミノヘキシル基、２−
エトキシイミノエチル基、２−エトキシイミノプ
ロピル基、２−エトキシイミノブチル基、２−エ
トキシイミノペンチル基、２−エトキシイミノヘ
キシル基、２−プロポキシイミノエチル基、２−
プロポキシイミノプロピル基、２−プロポキシイ
ミノブチル基、２−プロポキシイミノペンチル
基、２−プロポキシイミノヘキシル基、２−ブト
キシイミノエチル基、２−ブトキシイミノプロピ
ル基、２−ブトキシイミノブチル基、２−ブトキ
シイミノペンチル基又は２−ブトキシイミノヘキ
シル基のような２−低級アルコキシイミノ低級ア
ルキル基；２−ベンジルオキシイミノエチル基、
２−ベンジルオキシイミノプロピル基、２−ベン
ジルオキシイミノブチル基、２−ベンジルオキシ
イミノペンチル基又は２−ベンジルオキシイミノ
ヘキシル基のような２−ベンジルオキシイミノ低
級アルキル基。（酸付加塩及び投与形態）この発明の方法により得られる式（）の化合
物は、常法に従つていずれも生理的に許容し得る
粉末状でかつ水溶性の酸付加塩に変えて粉末化し
て用いることができる。酸付加塩形成に適した酸
としては、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、フツ化水素酸、硫酸、リン酸あるいは硝酸な
どの鉱酸、または例えばシユウ酸、マロン酸、コ
ハク酸、グルタル酸、マレイン酸、フマル酸、乳
酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸、
安息香酸、フタル酸、柱皮酸あるいはアスコルビ
ン酸などの有機酸である。なお反応による生成物
として、ハロゲン化水素酸塩の形で採取された場
合は、この塩を脱塩するかせずして、上記の中の
適当な塩と反応させて、他の塩に導くことができ
る。この発明の方法で得られた化合物はそのままで
あるいは従来公知の製剤担体と共に動物および人
に投与することができる。投与単位形態としては
特に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用さ
れる。かかる投与形態としては、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、各種経口用液剤などの経口材、注射
剤、座剤などの非経口剤などをあげることができ
る。投与されるべき有効成分の量としては特に限
定がなく広い範囲から適宜選択されるが、所期の
効果を発揮するためには１日当り体重１Kg当り
0.01〜10mgとするのがよい。また投与単位形態中
に有効成分を0.1〜500mg含有せしめるのがよい。
これらの投与量についてはその疾患の種類、患者
の状態によつては必要に応じて他の薬剤を併用す
ることにより、治療効果を増大させることも可能
である。また錠剤、カプセル剤、経口用液剤などの経口
剤は常法に従つて製造することができる。（発明の効果）この発明は、環状アミノアルコールとヒドロキ
シルアミン又はそのエーテルとから従来知られて
いなかつた開環反応により一般式（Ｉ）で表わさ
れる２−（フエニル−２−オキシイミノアルキル）
アミノイミダゾリン２化合物の合成を可能にし
た。次に実施例によつてこの発明をさらに具体的に
説明する。実施例１２−（２，６−ジクロロフエニル−２−ヒドロ
キシイミノエチル）アミノイミダゾリン(2) ５ｇの２−（２，６−ジクロロフエニル）アミ
ノイミダゾリン(2)を40mlのエチルアルコールに溶
解し、これに45％のクロルアセトアルデヒド水溶
液を4.6g添加した。室温を保ち、一昼夜攪拌した
後、溶媒を減圧留去し、残渣を40mlの飽和食塩水
に溶解した。この水溶液を100mlのエーテルで抽
出し、更に抽出残液をPH７付近まで中和した後、
更に100mlのエーテルで抽出した。抽出液は廃棄
し、抽出残水溶液を更に１規定の水酸化ナトリウ
ム水溶液で徐々にアルカリ性にすると無色結晶が
析出した。濾別、乾燥後、4.9gの１−（２，６−
ジクロロフエニル）−３−ヒドロキシ−２，３，
５，６−テトラヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕イ
ミダゾールを得た。 2.5gの上記無色結晶と、1.81gの酢酸カリウム
を30mlの酢酸に溶解し、これに1.28gのヒドロキ
シルアミン・塩酸塩を添加し、室温で３時間反応
させた。析出結晶を濾別した後、エチルアルコー
ルにこれを加え、不溶部を濾過した後、エチルア
ルコールを留去すると2.8gの無色結晶を得た。こ
れをエチルアルコールから再結晶したところ、
1.7gの題記化合物を得た。この結晶は薄層クロマ
トグラフイーにより、純粋であることが確認され
た。物質の融点およびスペクトルデータを示す。融点（℃）：233〜234（分解） NMRスペクトル（CD₃OD，ppm） 3.88 １重線，ＮＮ〕） 4.46，4.66 （２重線，Ｎ−CH₂−） 7.50〜7.80
（多重線，

【式】） IRスペクトル（KBr，cm^-1） 790，1610 Massスペクトル（ｍ／ｅ，FD※１） 286 M⁺ （ｍ／e.EI※２） 286 （Ｍ−18）⁺ ※１：イオン化法としてフイールドデイソーブ
シヨン法を用いた場合。 ※２：イオン化法として電子衝撃型イオン化法
を用いた場合。実施例２２−（２，６−ジクロロフエニル−２−メトキ
シイミノエチル）アミノイミダゾリン(2) 実施例１で得られた2.0gの１−（２，６−ジク
ロロフエニル）−３−ヒドロキシ−２，３，５，
６−テシラヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕イミダ
ゾールと1.44gの酢酸カリウムを25mlの酢酸に溶
解した後、1.23gのヒドロキシルアミン−Ｏ−メ
チルエーテル塩酸塩を添加し、室温で２時間攪拌
した。析出した結果を濾別後、濾別から溶媒を蒸
発留去させ、残渣を20mlの飽和食塩水に溶解し
た。１規定の水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性
にすると無色結晶が析出し、これを濾別後、ヘキ
サン−酢酸エチルから再結晶したところ、1.90g
の題記化合物を得た。この結晶は、薄層クロマト
グラフイーにより、純粋であることが確認され
た。物性は次に示す通りであつた。融点（℃）：120〜123 NMRスペクトル（CDCl₃，ppm） 3.38 （幅の広い，NH） 3.61 （１重線，ＮＮ〕） 3.74，3.81 （１重線，OCH₃） 4.40，4.50 （２重線，Ｎ−CH₂−） 7.12〜7.60
（多重線，

【式】） 7.70 （３重線，−CH＝） IRスペクトル（KBr，cm^-1）780，1600 実施例３２−（２，６−ジクロロフエニル−２−ベンジ
ルオキシイミノエチル）アミノイミダゾリン(2) 実施例１で得られた2.5gの１−（２，６−ジク
ロロフエニル）−３−ヒドロキシ−２，３，５，
６−テトラヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕イミダ
ゾールと1.67gの酢酸カリウムを30mlの酢酸に溶
解した後、2.0gのヒドロキシルアミン−Ｏ−ベン
ジルエーテル塩酸塩を添加し、室温で一昼夜攪拌
した。反応液から溶媒を蒸発留去させ、残渣に30
mlの飽和食塩水を加えたところ、下方に油層が分
離した。油層を取り出し真空下乾燥後、酢酸エチ
ルを加えて攪拌すると結晶化し、これを濾過した
ところ、2.5gの粗結晶が得られた。酢酸エチル−
メチルアルコール混合液から再結晶したところ、
1.95gの題記化合物を得た。この結晶は薄層クロ
マトグラフイーにより、純粋であることが確認さ
れた。物性は次に示す通りであつた。融点（℃）：155〜157 NMRスペクトル（CD₃OD，ppm） 3.82 （１重線，ＮＮ〕） 4.42，4.64 （２重線，Ｎ−CH₂−） 4.98，5.05 （１重線，Ｏ−CH₂−） 7.27
（多重線，

【式】−CH＝） 7.54 （多重線，

【式】） IRスペクトル（KBr，cm^-1）780，1610 実施例４２−（２，６−ジクロロフエニル−２−ヒドロ
キシイミノプロピル）アミノイミダゾリン(2) 8gの２−（２，６−ジクロロフエニル）アミノ
イミダゾリン(2)を45mlのエチルアルコールに溶解
し、これに6.5gのブロモアセトンを添加した。温
度を15℃〜20℃に保ち、一昼夜攪拌した後、溶媒
を減圧下、30℃以下で留去した。残渣を60mlの飽
和食塩水に溶解し、エーテルで抽出した後、抽出
残液を10％の水酸化ナトリウム溶液でPH12まで調
整し、100mlのエーテルで３回抽出した。抽出液
を無水硫酸ナトリウムで脱水して溶媒を留去し
て、10.9gの１−（２，６−ジクロロフエニル）−
３−ヒドロキシ−２，３，５，６−テトラヒドロ
−３−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕イミダゾー
ルを得た。 2.2gの上記化合物と1.23gの酢酸カリウムを30
mlの酢酸に溶解し、これに0.87gのヒドロキシル
アミン塩酸塩を添加し、室温で48時間反応させ
た。反応液を留去し、残渣に30mlの食塩水を加え
たところ、無色結晶が析出した。これを濾過し、
エーテル−メチルアルコールから再結晶したとこ
ろ、1.8gの題記化合物を得た。この結晶は薄層ク
ロマトグラフイーにより、純粋であることが確認
された。物性は次に示す通りであつた。融点（℃）：234〜235 NMRスペクトル（CD₃OD，ppm） 1.97 （１重線，CH₃） 3.90 （１重線，ＮＮ〕） 4.42 （１重線，−CH₂−） 7.63 （多重線，

【式】） IRスペクトル（KBr，cm^-1）785，1610 実施例５２−（２，６−ジクロロフエニル−２−メトキ
シイミノプロピル）アミノイミダゾリン(2)フマ
ル酸塩実施例４で得られた2.5gの１−（２，６−ジク
ロロフエニル）−３−ヒドロキシ−２，３，５，
６−テトラヒドロ−３−メチルイミダゾ〔１，２
−ａ〕イミダゾールと1.71gの酢酸カリウムを30
mlの酢酸に溶解し、1.46gのヒドロキシルアミン
−Ｏ−メチルエーテル塩酸塩を添加し、室温で一
昼夜攪拌した。反応液から溶媒を留去し、残渣を
30mlの飽和食塩水に溶解した後に、10％の水酸化
ナトリウムでアルカリ性にしたところ、油層が分
離した。これを酢酸エチルで抽出した後、カラム
クロマトグラフイーで不純物を分離し、1.5gの結
晶を得た。これを酢酸エチルに溶解し、フマル酸
のエーテル−エチルアルコール混合溶液を添加し
たところ、無色結晶が析出した。濾過後、エーテ
ル−メチルアルコール混合液から再結晶し、1.2g
の題記化合物を得た。物性は次に示す通りであつた。融点（℃）：212〜213 NMRスペクトル（CD₃OD，ppm） 1.91 （１重線，CH₃） 3.70 （１重線，−OCH₃） 3.83 （１重線，ＮＮ〕） 4.33 （１重線，CH₂） 7.54 （多重線，

【式】） IRスペクトル（KBr，cm^-1）790，1620，1680

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（式中、R¹及びR²は水素原子、ハロゲン原子
又はアルキル基を、R³は水素原子、アルキル基
又はアルアルキル基を意味する。）で表わされる化合物と、一般式（）： NH₂OR⁴ （）（式中、R⁴は水素原子、アルキル基、アルア
ルキル基又はアリール基を意味する。）で表わされる化合物とを反応させることを特徴と
する一般式（）：（式中、R¹〜R⁴は前記定義と同じである）で表わされる２−アミノイミダゾリン化合物の製
造方法。