JPH0373541B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） この発明はイミダゾリン核をもつ１−アミノ−４
−オキシ−２−プテン化合物に属する 新規化合
物に関するものである。 本発明の化合物は循環器官に作用する薬剤とし
て有用であり、特に心不全または冠動脈の疾患心
臓不整脈の予防・治療薬として有用である。また
抗炎症剤や鎮痛剤として有用に使用することがで
きる。 （従来の技術） イミダゾリン核とベンゼン核とで置換されたア
ミノ基をもつ２−ブテン化合物のあるものが、徐
脈活性または抗炎症、鎮痛作用を有する物質とし
て知られている。 例えば特開昭55−13284号公報には臭素又はフ
ツ素原子で置換されたベンゼン核とイミダゾリン
核とで置換された１−アミノ−２−ブテン、いわ
ゆるクロルアミノ型の化合物を開示している。ま
た特開昭55−15466号公報にはブテニル基とアミ
ノ窒素原子とが酸素原子を介して連つた構造の化
合物が示されている。しかし、上記クロチルアミ
ノ型の化合物の４−位に置換基をもつ化合物は知
られていなつた。 （発明の目的） 本発明はイミダゾリン核をもつ２−ブテン化合
物に属する有用な新規化合物の一群を提供するも
のである。 これらの化合物は特に循環器に対する生理活性
をもつことよる医薬分野での有用性が期待され
る。 （発明の構成） 本発明の対象とする化合物は 一般式 （式中Ｒは低級アルキル基又はフエニル基を意
味する） で表わされる１−置換アミノ−４置換オキシ−２
−ブテン化合物である。 本発明において式に示した２−ブテン化合物
は、シス体またはトランス体のいずれであつても
よい。これらは、生理的に許容しうる酸との付加
塩の形であつてもよい。 本発明の化合物は従来知られていたクロチルア
ミノ型の化合物と異なり４−位の炭素原子に置換
オキシ基、より具体的には低級アルコキシ基又は
フエノキシ基を有する。フエノキシ基中のフエニ
ル基は１〜２個のメチルまたはエチル基で置換さ
れていてもよい。また低級アルコキシ基を構成す
る低級アルキル基とは、炭素数１〜６を含み、よ
り普通には炭素数１乃至３個又は４個のものであ
る。一般式（）においてＲで示される基の代表
的なものを列挙すると次の通りである。 メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−プチル、イソプチル、sec−プチル、
tert−プチル、アミル、ヘキシル、２−エチルプ
チル、フエニル及びびトリル基である。 式（）の化合物は、たとえば一般式 Hal−CH₂CH＝CHCH₂OR （） 〔ただし式中Halは塩素原子、臭素原子、ヨウ
素原子のようなハロゲン原子を示し、Ｒは式
（）で定義した同じ意味〕の１−ハロ−２−ブ
テン化合物と、２−（２、６−ジクロロフエニル）
アミノイミダゾリン２とを、脱ハロゲン化水素剤
の存在下あるいは不存在下で反応させることによ
り得ることができる。 上記反応を更に詳しく説明すると、反応溶媒と
しては、メタノールあるいはエタノールなどのア
ルコール類、テトラヒドロフランなどの非水性極
性溶媒、なたはジクロロメタンあるいはクロロホ
ルムなどの塩素化炭化水素溶媒が好適である。脱
ハロゲン化水素剤としては、アルカリ金属の炭酸
塩、重炭酸塩などを用いることができる。また反
応温度は、10℃から100℃が好適であるが着色物
の副生などを考慮すると20℃から50℃の範囲を保
つのがよい。反応時間は、反応温度、脱ハロゲン
化水素剤の有無あるいは用いる原料の種類により
異なり、３時間から50時間の変動がある。 上記反応方法に従うと１−ハロ−２−ブテン化
合物のハロゲン原子が原料イミダゾリン化合物の
アミノ窒素原子で置換され、目的とする１−置換
アミノ−４−（アルコキシ又はフエノキシ）−２−
ブテン化合物が得られる。 本発明の一般式（）の化合物は常法に従つ
て、いずれも対応する生理的に許容し得る酸付加
塩に変えることができる。塩形成に敵した酸とし
ては、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
フツ化水素酸、硫酸、リン酸あるいは硝酸などの
鉱酸、または例えばシユウ酸、マロン酸、コハク
酸、グルタン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、
酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸、安息
香酸、フタル酸、桂皮酸あるいはアスコルビン酸
などの有機酸が挙げられる。なお、上記の反応に
よる生成物として、ハロゲン化水素酸塩の形で採
取された場合は、この塩を脱塩するかせずして、
上記の中の適当な酸と反応させて、他の塩に導く
ことができる。 本発明化合物はそのまゝであるいは従来公知の
製剤担体と共に動物および人に投与することがで
きる。投与単位形態としては特に限定がなく、必
要に応じ適宜選択して使用される。かかる投与形
態としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、各種経
口用液剤などの経口剤、注射剤、坐剤などの非経
口剤などを挙げることができる。投与されるべき
有効成分の量としては特に限定がなく広い範囲か
ら適宜選択されるが、所期の効果を発揮するため
には１日当り体重１Kg当り0.01〜10mgとするのが
よい。また投与単位形態中に有効成分を0.1〜500
mg含有せしめるのがよい。これらの投与量につい
てはその疾患の種類、患者の状態によつては必要
に応じて他の薬剤を併用することにより、本発明
の有効成分の治療効果を増大させることも可能で
ある。 本発明において錠剤、カプセル剤、経口用液剤
などの経口剤は常法に従つて製造することができ
る。たとえば、錠剤は、本発明化合物に賦形剤
（乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、微結晶セル
ロースなど）結合剤（でんぷんのり液、アラビア
ゴム液、ゼラチン液、ブドウ糖液、トラガント
液、CMC液、アルギン酸ナトリウム液など）、崩
壊剤（でんぷん、炭酸カルシウムなど）、滑沢剤
（ステアリン酸マグネシウム、精製タルクなど）
を適宜選択し、混合し、打錠し、次いでコーテイ
ングを行えばよい。カプセル剤は、本発明化合物
を不活性の製剤充填剤もしくは希釈剤と混合し、
硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセルなどに充填
される。坐剤の形態に製剤するに際しては、担体
として従来公知のものを広く使用でき、例えばポ
リエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコー
ル、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライドなどを挙げることができる。注
射剤として調製される場合には、液剤および懸濁
剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好まし
く、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に製剤
するのに際しては、希釈剤としてこの分野におい
て慣用されているものをすべて使用でき、例えば
水、エチルアルコール、プロピレングリコール、
エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シ化イソステリアルアルコール、ポリオキシエチ
レンソルビタン酸脂肪酸エステル類などをあげる
ことができる。なお、この場合等張性の溶液を調
製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリ
セリンを製剤中に含有せしめてもよく、また通常
の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを添加して
もよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香
料、風味剤、甘味剤などを該製剤中に含有せしめ
てもよい。 以下本発明を実施例で説明する。 実施例 １ トランス−１−（２、６−ジクロロフエニル−
２−イミダゾリン−２−イル）アミノ−４−メト
キシ−２−ブテン 5.0gの２−（２、６−ジクロロフエニル）アミ
ノイミダゾリン２を含む50mlのエタノール溶液に
5.5gのトランス−１−クロロ−４−メトキシ−２
−ブテンを加えた後、30〜35℃を保ち15時間反応
を行つた。反応終了後、溶媒を除去し、残渣を50
mlの水の溶解した。水溶液を100mlのエーテルで
抽出し、抽残液を段階的にpHを調整し、その都
度100mlのエーテルで抽出し、薄層クロマトグラ
フイで同一スポツトの抽出液を集合した。集合液
を乾燥後、溶媒を除去し、残つた無色結晶をヘキ
サ−メタノール混合液から再結晶したところ、薄
層クロマトグラフイ的に純粋な上記化合物が2.8g
得られた。 以下その融点およびスペクトルデータを示す。 融点（℃）；176〜178 NMRスペクトル（CD₃OD，ppm）； 3.17（１重線、CH₃−） 3.86（多重線、

【式】，CH₂Ｎ） 4.40（２重線、CH₂０） 5.90（多重線、−CH＝） 7.58（多重線、

【式】） IRスペクトル（KBr，cm^-1）； 1620，1555，
790 Massスペクトル（EI，ｍ／ｅ）；313（M⁺） 実施例 ２ シス−１−ビス（２、６−ジクロロフエニル−
２−イミダゾリン−２−イル）アミノ−４−メト
キシ−２−２−ブテン フマル酸塩 5.0gの２−（２、６−ジクロロフエニル）アミ
ノイミダゾリン２を含む50mlのエタノール溶液に
5.5gのシス−１−クロロ−４−メトキシ−２−ブ
テンを加え 後、30〜35℃を保ち15時間反応を行
つた。反応終了後、溶媒を除去し、残渣を50mlの
水の溶解した。水溶液を100mlのエーテルで抽出
し、抽残液を段階的にpH調整し、その都度100ml
のエーテルを抽出し、薄層クロマトグラフイで同
一スポツトの抽出液を集合した。集合液を乾燥
後、フマル酸のエーテル−エタノール溶液を滴下
し、白色沈澱物を得た。これを別しメタノール
−エーテル混合液から再結晶したところ、薄層ク
ロマトグラフイ的に純粋な上記化合物が4.8g得ら
れた。 融点（℃）；196〜199 NMRスペクトル（CD₃OD，ppm） 3.18（１重線 CH₃−） 3.86（多重線

【式】，CH₂Ｎ） 4.50（２重線 CH₂０） 5.71（多重線 −CH＝） 6.63（１重線

【式】） 7.57（多重線

【式】） IRスペクトル（KBr，cm^-1）； 1620，1560，
790 実施例 ３ トランス−１−（２，−ジクロロフエニル−２−
イミダゾリン−２−イル）アミノ−４−エトキシ
−２−２−ブテン フマル酸塩 実施例２と同様の方法で5.0gの２−（２，−ジク
ロロフエニル）アミノイミダゾリン２と8.8gのト
ランス−１−クロロ−４−エトキシ−２−ブテン
より薄層クロマトグラフイ的に純粋な上記化合物
が得られた。 融点（℃）；138〜139 NMRスペクトル（CD₃OD，ppm） 1.10（３重線 CH₃−） 3.34（４重線 −CH₂−Ｏ） 3.86（多重線

【式】，CH₂−Ｎ） 4.40（多重線 CH₂−Ｏ） 5.77（多重線 −CH＝ ） 6.68（１重線

【式】） 7.57（多重線

【式】） IRスペクトル（KBr，cm^-1）； 1620，1560，
790 実施例 ４ トランス−１−（２，６−ジクロロフエニル−
２−イミダゾリン２−イル）アミノ−４−イソプ
ロポキシ−２−ブテン フマル酸塩 実施例２と同様の方法で5.0gの２−（２，６−
ジクロロフエニル）アミノイミダゾリン２と5.1g
のトランス−１−クロロ−４−イソプロポキシ−
２−ブテンから薄層クロマトグラフイ的に純粋な
上記化合物が3.4g得られた。 融点（℃）；144〜147 NMRスペクトル（CD₃OD，ppm） 1.08（２重線

【式】） 3.40（７重線 CH） 3.83（多重線

【式】CH₂Ｎ） 4.38（多重線 CH₂−Ｏ） 5.76（多重線 −CH＝） 6.66（１重線

【式】） 7.57（多重線

【式】） IRスペクトル（KBr，cm^-1）； 1615，1550，
785 実施例 ５ トランス−１−（２，６−ジクロロフエニル−
２−イミダゾリン−２−イル）アミノ−４−フエ
ノキシ−２−ブテン 臭化水素酸塩 4.5gの２−（２，６−ジクロロフエニル）アミ
ノイミダゾリン２を含むエタノール溶液に8.9gの
トランス−１−プロモ−４−フエノキシ−２−ブ
テンを加え20℃から32℃を保ち６時間反応させ
た。反応終了後、溶媒を除去し、残渣をヘキサン
−酢酸エチル混合液で数回洗浄すると淡横色の結
晶が得られた。これを酢酸エチル−メタノール混
合液から再結晶したところ、薄層クロマトグラフ
イ的に純粋な上記化合物が2.5g得られた。 融点（℃）；229.5〜230.5 NMRスペクトル（CD₃OD，ppm） 3.77（１重線

【式】） 4.32（多重線 CH₂−Ｎ） 4.42（多重線 CH₂−０） 5.83（多重線 −CH＝） 6.65〜7.25（多重線

【式】） 7.43（多重線

〔実験方法〕

雌雄雑種成犬（体重９〜15Kg）をペントバルビ
タールナトリウム30mg／Kg（静注）で麻酔し、常
法に従つて右股動脈にカリニユレを挿入し、血圧
を測定した。心拍数は血圧の脈波よりタコメータ
ーを駆動させて記録した。被験物質はDMFある
いは生理食塩液に溶解させ右股静脈より投与し
た。 〔結果〕 心拍数を持続的に25％減少させる用量（ED₂₅
値）を表１に示す。

〔実験結果〕

５週令のddY雄性マウスを一夜絶食の後、被験
薬を経口投与し、その１時間後に0.03％フエニル
ベンゾキノンを、体重10g当り0.1mlを腹腔内に投
与した。その５分後より10分間ストレツチング数
をかぞえた。 〔結果〕 ストレツチング数を50％減少させる用量
（ED₅₀値）を表２に示す。

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｒは低級アルキン基またはフエニル基を
   意味する） で表わされる１−置換アミノ−４−置換オキシ−
   ２−プテン化合物およびその酸付加塩。