PL77004B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen (Republi¬ ka Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania pochodnych kwasów tienylo-imidazolilo-tluszczowych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych' pochodnych kwasów tienylo-imidazo- lilo-tluszczowych i ich soli, stosowanych jako srod¬ ki lecznicze, zwlaszcza jako srodki przeciwgrzybi- cze.Wiadomo, ze niektóre N-trytyloimidazole maja dzialanie przeciwgrzybicze (belgijski opis patento¬ wy nr 720 801). Nieznane sa pochodne kwasów tie- nylo-imidazolilo-tluszczowych o dzialaniu przeciw- grzybicznym.Stwierdzono, ze nowe pochodne kwasów tieny- lo-imidazolilo-tluszczowych o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawiony rodnik tienylowy, ewentualnie podstawiony rod¬ nik fenylowy lub ewentualnie podstawiony rod¬ nik alifatyczny lub cykloalifatyczny, A oznacza wiazanie bezposrednie lub rodnik alkilenowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, a X oznacza grupe karboksylowa lub grupe stanowiaca fun¬ kcyjna pochodna grupy karboksylowej, oraz ich sole, maja silne dzialanie przeciwgrzybicze.Wedlug wynalazku, pochodne kwasów tienylo- -imidazolilo-tluszczowych o wzorze 1, otrzymuje sie a) przez reakcje chlorowco-pochodnych o wzo¬ rze 2, w którym R, X i A maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, z imi- dazolem albo b) przez reakcje chlorowcopochod¬ nych o wzorze 2, w którym R, X, i A maja wy¬ zej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlo¬ rowca z solami srebrowymi lub solami metali al¬ kalicznych imidazolu, albo c) przez reakcje hy- 10 15 20 25 30 droksyzwiazków o wzorze 3, w którym R, X i A maja wyzej podane znaczenie, z imidazolem, albo d) przez reakcje hydroksyzwiazków o wzorze 3, w którym R, X i A maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkami o wzorze 4, w którym Y oznacza grupe SO lub grupe CO, po czym tak otrzymane zwiazki ewentualnie przeprowadza sie w sole.Niespodziewanie pochodne kwasów tienylo-imi- dazolilo-tluszczowy eh otrzymywane sposobem wed¬ lug wynalazku maja doskonale dzialanie przeciw¬ grzybicze. Wzbogacaja one zatem stan techniki w dziedzinie farmacji.Przy uzyciu tienylo-fenylo-chlorooctanu metylu oraz imidazolu jako zwiazków wyjsciowych, prze¬ bieg reakcji przedstawia schemat 1. (wariant a sposobu).Przy uzyciu jako zwiazków wyjsciowych P-tie- nylo-fi-fenylo-P-chloro-propionianu metylu oraz soli srebrowej imidazolu przebieg reakcji przed¬ stawia schemat 2 (wariant b).Przy uzyciu jako zwiazków wyjsciowych B-tieny- lo-P-fenylo-P-hydroksyipropionianu metylu oraz imidazolu przebieg reakcji przedstawia schemat 3 (wariant c).Przy uzyciu B-tienylo-|3-fenylo-|3-hydroksy-pro- pianianu metylu oraz trionylobisimidazolu lub kar- bonylobisimidazolu jako zwiazków wyjsciowych przebieg reakcji przedstawia schemat 4 lub sche¬ mat 5 (wariant d).We wzorach 2 i 3 R oznacza atom wodoru, e- wentualnie podstawiony rodnik tienylowy, feny- 77 0043 Iowy lub rodnik alifatyczny albo cylkoalifatyczny.Ewentualnie podstawiony alifatyczny rodnik R stanowi korzystnie rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajacy 1—8, ko¬ rzystnie 1—4 atomów wegla, lub rodnik alkeny- lowy lub alkinylowy o lancuchu prostym lub rozf galezionym zawierajacy korzystnie 2—8, zwlaszcza 2—4 atomów wegla. Takimi rodnikami sa np.: rodnik metylowy, etylowy, n- i izopropylowy, n-, izo-, i III-rzed-butylowy, pentylowy, heksylowy, heptylowy i oktylowy, winylowy, allilowy, prope- nylowy, heksenylowy, oktenylowy, etynylowy, pro- pynylowy, butynylowy, pentynylowy, heptonylowy lub oktynylowy.Ewentualnie podsatwiony rodnik cykloalifatycz- ny R stanowi korzystnie rodnik cykioalkilowy o 3—7, zwlaszcza 3,5 lub 6 atomach wegla lub rod¬ nik cylkoalkenylowy, korzystnie o 5—7, zwlaszcza 5 lub 6 atomach wegla. Takimi rodnikami sa na przyklad rodnik cyklopropylowy, cyklopentylowy, cykloheksylowy, cykloheptylowy, cyklopentenyIo¬ wy lub cykloheptenylowy. Rodnik tienylowy, rod¬ nik alifatyczny i rodnik cykloalifatyczny lub fe- nylowy stanowiace znaczenia S moga zawierac je¬ den lub kilka, korzystnie 1—3, zwlaszcza jeden podstawnik.Podstawnikami przy R sa korzystnie rodniki alkilowe o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajace 1—6, zwlaszcza 1—4 atomów wegla, na przyklad rodnik metylowy, etylowy, n- i izo¬ propylowy i n-, izo-, i III-rzed-butylowy. Ponad¬ to podstawnikiem dla R sa grupy alkoksylowe, alkilotio oraz podstawniki elektroujemne. Grupy alkoksylowe i alkilotio zawieraja korzystnie 1—4, zwlaszcza 1—2 atomy atomów wegla. Stanowia je np. grupy metoksylowa, etoksylowa, n- i izopro- pyloksylowa, n-, izo- i III-rzed-butyloksylowa, grupa metylotio, etylotio, n- i izopropylotio lub n-, izo-, Ill-rzed-butyiotio.Etektroujemnymi podstawnikami przy R sa na przyklad atomy chlorowców, jak fluoru, chloru, bromu i jodu, korzystnie fluoru, chloru i bromu, grupy chlorowcoalkilowe o 1—4 atomach wegla, korzystnie 1 lub 2 atomach wegla i korzystnie o 1—7, zwlaszcza 1—3 atomach chlorowca (ko¬ rzystnie fluoru, chloru i bromu), zwlaszcza grupa trójfluorometylowa i pieeiofhioroetylowa. Ponadto elektroujemnym podstawnikiem moze byc grupa nitrowa, eyjanowa, SO-alkilowa, i S02-alkilowa, przy czym rodniki alkilowe grup SO-alkilowych i S rozgaleziony i zawieraja korzystnie 1—3, zwlaszcza 1—4 atomów wegla.Takimi grupami sa na przyklad grupa SO-me- tylowa, SO-etylowa, SO-n- i izopropylowa, SO-n-, izo*- i Ill-rzed-butylowa, S02-metylowa-, S02-etylo- wa^SCV*- i izopropylowa i S02-n-, izo- i III-rzed- -butylowa.Elekroujemnymi podstawnikami przy R moga byc równiez grupy SO-alkenylowe lub S02-alke- nylowa, w których rodniki alkenylowe zawieraja 2-~G atomów wegla, zwlaszcza 2 lub 3 atomy weg¬ la i jedno lub kilka, korzystnie 1 lub 2, zwlaszcza jedno wiazanie podwójne.Rodnik alkilenowy A o lancuchu prostym lub r 004 4 rozgalezionym zawiera korzystnie 1—6, zwlaszcza 1—3 atomów wegla. Stanowi go na przyklad rod¬ nik metylenowy, etylenowy i n- lub izopropylo- nowy. 5 Grupe X bedaca funkcyjna pochodna grupy karboksylowej stanowi korzystnie grupa estrowa, karbonamidowa, jednofclkilokarbonaimidowa dwu- alkilokarbonamidowa lub nitrylowa.Grupe estrowa X stanowi grupa -COOR1, w 10 której R1 oznacza korzystnie ewentualnie podsta¬ wiony rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym o 1—18 atomach wegla, korzystnie 1—12, zwlaszcza 1—4 atomach wegla.Ewentualnie podstawionymi rodnikami alkilo- 15 wymi R1 sa np. rodniki: metylowy, etylowy, n- i izopropylowy, n-, izo- i III-rzed-butylowy, pen¬ tylowy, heksylowy, heptylowy, oktylowy, nonylo- wy decylowy, undecylowy i dodecylowy.Ponadto R1 moze oznaczac ewentualnie podsta- M wiony rodnik alkenylowy lub alkinylowy o lan¬ cuchu prostym lub rozgalezionym, o jednym lub kilku, korzystnie 1 lub 2 wiazaniach podwójnych Iud potrójnych zawierajacych 2—18, korzystnie 2—12, zwlaszcza 2—4 atomów wegla, na przyklad 25 oznacza rodnik winylowy, allilowy, propenylowy, etynylowy, propynylowy lub butynylowy. Rodniki alkilowe, alkenylowe lub alkinylowe stanowiace znaczenie R1 moga zawierac jeden lub kilka, ko¬ rzystnie 1 lub 2 podstawniki. Takimi podstawni- so kami sa na przyklad grupa aminowa, grupa jed- noalkiloaminowa i dwualkiloaminowa, korzystnie o 1—4 atomach wegla w rodnikach alkilowych, zwlaszcza metyloaminowa, dwumetyloaminowa, etylo-metyloaminowa i n-butylo i izobutyloami- 35 nowa, rodnik fenyIowy i naftylowy.Grupe jednoalkilokarbonamidowa i dwualkilo- karbonamidowa X stanowi grupa -CONR*R8, w której R2 i R3 moga miec takie same lub rózne znaczenie i oznaczaja korzystnie atomy wodoru lub rodniki alkilowe o lancuchu prostym lub roz¬ galezionym zawierajace 1—8, korzystnie 1—4, zwlaszcza 1 lub 2 atomy wegla. Grupa taka mo^ ze byc na przyklad grupa jednometylokarbonami- dowa, dwumetylokarbonamidowa, metylo-etylo- karbonamidowa, etylo-n-propylokarbonamidowa, n-butyloizobutylokarbonamidowa, dwu-n-heksy- lokarbonamidowa i n-heptylo-n-oktylokarbonami- dowa.W grupie -CONR2R3, R2 i R8 razem z amido¬ wym atomem azotu moga stanowic czesc skladowa 5—7 czlonowego heterocyklicznego ukladu pierscien niowego, przy* czym w przypadku pierscienia 6- -czlonowego znajduje sie korzystnie w polozeniu para jako dalszy heteroatom dodatkowy atom tle¬ nu lub siarki, lub atom azotu podstawiony rodni¬ kiem alkilowym korzystnie o 1—4, zwlaszcza 1 lub 2 atomach wegla. Takimi heterocyklicznymi pier¬ scieniami sa na przyklad pierscien piperydyny, pirolidyny, morfoliny, tiomorfiliny, N-metylopipe- razyny i N-etylopiperazyny. We wzorze 2, Hal o- 60 znacza korzystnie atom fluoru, chloru i bromu, zwlaszcza chloru.Solami zwiazków imidazolilowych o wzorze 1 sa sole z kwasami fizjologicznie dopuszczalnymi. Ta- 65 kimi kwasami sa na przyklad kwasy chlorowco-5 wodorowe, np. chloro- i bromowodorowy, zwla¬ szcza chlorowodorowy, kwasy fosforowe, jedno- i dwufunkcyjne kwasy karboksylowe i hydroksy- karboksylowe, np. kwas octowy, maleinowy, bur¬ sztynowy, fumarowy, winowy, cytrynowy, salicy¬ lowy, sorfoowy, 1,5-inaftalenro^wusuifonowy. 5 Zwiazki o wzorach 2, 3 i 4, stosowane jako zwiazki wyjsciowe, sa znane i mozna je wytwo¬ rzyc w znany sposób.W wariancie (a) sposobu (reakcja chlorowcopo- io chodnych o wzorze 2 z imidazolem) jako rozcien¬ czalniki stosuje sie korzystnie polarne rozpuszczal¬ niki organiczne, takie jak nitryle, np. acetonitryl, sulfotlenki, np. sulfotlenek dwumetylowy, forma- midy, np. dwumetyloformamid, ketony, np. ace- i5 ton, etery, np. eter etylowy i czterowodorofuran, nitroalkany, np. nitrometan i niesymetryczne chlo- roweglowodory, np. chloroform.Reakcje prowadzi sie w srodowisku substancji wiazacej kwas, korzystnie w tym celu stosuje sie odpowiedni nadmiar imidazolu. Mozna jednak stosowac wszystkie ogólnie znane organiczne ak¬ ceptory kwasów, takie jak nizsze trzeciorzedowe alkiloaminy, lub aryloalkiloaminy np. trójetylo- amine lub dwumetylobenzyloamine.Temperatura reakcji moze wahac sie w szero¬ kim przedziale. Na ogól reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 20—180°C, korzystnie 50— —110°C.Reagenty wprowadza sie w ilosci na 1 mol zwiazku o wzorze 2, korzystnie okolo 1 mola imi¬ dazolu i okolo 1 mola srodka wiazacego kwas.Wydzielanie zwiazków o wzorze 1 prowadzi sie w znany sposób.W wariancie (b) sposobu (reakcja zwiazków o wzorze 2 z solami srebrowymi, solami metali al¬ kalicznych, korzystnie solami potasowymi imida¬ zolu) stosuje sie jako rozcienczalniki wszystkie o- bojetne rozpuszczalniki organiczne, korzystnie weglowodory aromatyczne, np. benzen, toluen i ksylen, weglowodory alifatyczne, np. heksan, cyl- koheksan i etery, np. eter etylowy i czterowodo¬ rofuran.Temperatura reakcji moze wahac sie w szero¬ kich granicach. Na ogól reakcje prowadzi sie w temp. okolo 20--200°C, korzystnie 50—140°C.Do reakcji wprowadza sie na 1 mol zwiazku o wzorze 2 korzystnie okolo 1 mola soli srebrowej lub soli metalu alkalicznego imidazolu.Wydzielanie zwiazków o wzorze 1 prowadzi sie w znany sposób.W wariancie (c) sposobu (reakcje zwiazków o wzorze 3 z imidazolem) jako rozcienczalniki sto¬ suje sie wszystkie obojetne, wysokowrzace roz¬ puszczalniki organiczne, korzystnie weglowodory aromatyczne, np. ksylen lub chlorowcowane we¬ glowodory aromatyczne np. chlorobenzen. Za po¬ moca tych rozpuszczalników mozna oddzielac azeo- tropowo tworzaca sie wode reakcyjna. Sposób mozna prowadzic tez bez rozpuszczalnika, np. w stopie.W celu ulatwienia odszczepienia wody, wpro¬ wadza sie korzystnie srodki odciagajace wode, ko¬ rzystnie tlenki metali ziem alkalicznych np. MgO, BaO, CaO lub tlenekglinu. M Temperatura Teakcji moze wahac sie w szero¬ kich granicach. Na ogól reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo W0—230%, korzystnie 14fl— —200°C, zwlaszcza 170—190°C. W przypadku sto¬ sowania rozpuszczalnika reakcje prowadzi sie ko¬ rzystnie w temperaturze jego wrzenia.Reagenty wprowadza sie w stosunku na 1 mol zwiazku o wzorze 3 korzystnie okolo 1—2 moli imidazolu, i ewentualnie okolo 1—3 moli srodka odciagajacego wode.Wydzielanie zwiazków o wzorze 1 prowadzi sie w znany sposób.W wariancie (d) sposobu (reakcja zwiazków o wzorze 3 ze zwiazkami o wzorze 4) stosuje sie ja¬ ko rozcienczalniki wszystkie obojetne rozpuszczal¬ niki organiczne, korzystnie weglowodory aroma¬ tyczne, np. benzen i toluen, etery, np. eter etylo¬ wy lub czterowodorofuran, chlorowane weglowo* dory, np. chlorek metylenu, chloroform i cztero¬ chlorek wegla i nizsze alkilonitryle np. acetonitryl.Temperatura reakcji moze wahac sie w szero¬ kim przedziale. Na ogól reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 0—120°C, korzystnie 20—100°C.Reagenty wprowadza sie w ilosci na 1 mol zwiazku o wzorze 3 korzystnie okolo 1 mola zwiaz¬ ku o wzorze 4. Wydzielanie zwiazków o wzorze 1 prowadzi sie w znany sposób.Zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowadzic w znany sposób w sole.Nowymi substancjami czynnymi otrzymywany¬ mi sposobem wedlug wynalazku sa, na przyklad, nizej podane zwiazki: 1. Ester metylowy kwasu dwutienylo-imidazolilo- -octowego 2. Chlorowodorek nitrylu kwasu p-tienylo-B-feny- lo-P-imidazolilo-propionowego 3. Chlorowodorek nitrylu kwasu j3-tienylo-B-p- -chlorofenylo-P-imidazolilo-propionowego 4. Ester etylowy kwasu p-tienylo-P-fenylo-B-imi- dazolilo-propionowego 5. Dwumetyloamid kwasu p-tienylo-p-p-chlorofe- nylo-B-imidazolilo-propionowego 6. Ester dwumetyloaminopropylowy kwasu dwu- tienylo-imidazolilooctowego 7. Nitryl kwasu P-tienylo-B-fenylo-fl-imidazolilo- -a-dwumetylopropionowego.Szczególnie korzystnym zwiazkiem jest ester me¬ tylowy kwasu dwutienylo-imidazolilo-octowego i jego sole, zwlaszcza chlorowodorek.Nowe substancje czynne o wzorze 1 oraz ich so¬ le maja silne dzialanie przeciwgrzybicze. Wykazu¬ ja one szerokie spektrum dzialania przeciwko drozdzom, np. Candida, Cryptococcus, grzybom plesniowym, np. Aspergillus, Dermatophytes, np.Trichophyton Microsporon i Epidermophyton, Substancje czynne otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac w medycynie i wete¬ rynarii, na przyklad w nastepujacych dziedzinach medycyny: dermatomykozy i mykozy ukladowe wywolane Trichophyton mentagrophytes i innymi rodzajami Trichophyton, rodzajami Microsporon, Epidermophyton floccosum, grzybami drozdzowy¬ mi i grzybami dwufazowymi oraz grzybami ples¬ niowymi, oraz w weterynarii w przypadku der-77 004 7 ' motomykoz i mykoz ukladowych, zwlaszcza wy¬ wolanych wyzej podanymi patogenami.Nowe substancje mozna przeprowadzic w znany sposób w zwykle stosowane preparaty.Mozna je stosowac same lub w polaczeniu z obojetnymi, nietoksycznym, stosowanymi w far¬ macji stalymi, pólstalymi lub cieklymi nosnikami.Gotowymi postaciami leku zawierajacymi rózne obojetne nietoksyczne nosniki sa tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki, granulaty, czopki, roztwory wod¬ ne, zawiesiny i emulsje, niewodne emulsje, zawie¬ siny i roztwory, syropy, pasty, mascie, kremy, plyny do zmywania, pudry itp. Jako nosniki sto¬ suje sie stale, pólstale i ciekle rozcienczalniki, wy¬ pelniacze i srodki pomocnicze.Terapeutycznie czynny zwiazek lub zwiazki win¬ ny wystepowac w stezeniu wynoszacym korzyst¬ nie okolo 0,1—99,5, zwlaszcza okolo 0,5—90% wa¬ gowych calosci mieszaniny.Jako stale, pólstale i ciekle nosniki stosuje sie na przyklad wode, nietoksyczne rozpuszczalniki or¬ ganiczne, takie jak parafiny np. frakcje ropy naf¬ towej, oleje roslinne, np. olej arachidowy (seza¬ mowy, alkohole, np. alkohol etylowy, gliceryna, glikole, np. glikol propylenowy, poliglikol etyle¬ nowy, naturalne maczki mineralne, np. kaoliny, tlenki glinu, talk, kreda, syntetyczne maczki nie¬ organiczne, np. kwas krzemowy o wysokim stop¬ niu rozdrobnienia, krzemiany, cukier, np. cukier surowy, cukier mlekowy i cukier gronowy; jako emulgatory stosuje sie emulgatory niejonotwórcze i anionowe, np. estry politlenku etylenu i kwasów tluszczowych, etery politlenku etylenu i alkoholi tluszczowych, alkilosulfoniany i arylosulfoniany; jako dyspergatory stosuje sie np. lignine, lugi po¬ siarczynowe, metyloceluloze, skrobie i poliwiny- lopirolidon; jako srodki zwiekszajace poslizg np. stearynian magnezu, talk, kwas stearynowy i lau- rylosiarczan sodowy.Substancje te stosuje sie w preparatach same lub w postaci zestawów.W przypadku podawania doustnego tabletki, drazetki, kapsulki, granulaty, roztwory itp. moga oczywiscie zawierac oprócz podanych nosników równiez dodatki, np. cytrynian sodu i fosforan dwuwapniowy, substancje slodzace, barwniki i/lub substancje poprawiajace smak.Mozna wytwarzac równiez preparaty farmaceu¬ tyczne skladajace sie z jednego lub kilku zwiaz¬ ków o wzorze 1 i/lub ich soli albo zawierajace co najmniej jeden zwiazek o wzorze 1 i/lub jego sól, przy czym substancje czynne wystepuja w posta¬ ci dawek jednostkowych. Oznacza to, ze preparat ma postac pojedynczych elementów, z których kazdy zawiera jedna lub 2, 3 lub 4 dawki jednost¬ kowe lub V2, V3 lub V4 dawki jednostkowej. W miare potrzeby preparaty moga skladac sie z in¬ nych wielokrotnosci lub ulamków dawki jednost¬ kowej lub zawierac inne wielokrotnosci lub ulam¬ ki dawki jednostkowej.Preparaty nowych zwiazków moga tez zawierac domieszki innych znanych substancji czynnych.Nowe substancje mozna stosowac w znany spo¬ sób. Stosuje sie je korzystnie doustnie lub miej¬ scowo; mozna tez podawac pozajelitowo. W celu uzyskania dobrych wyników podaje sie korzystnie 8 dawki wynoszace 50—150 mg/kg wagi ciala, zwlaszcza 75—100 mg/kg wagi ciala dwukrotnie w ciagu 24 godzin.Nieraz konieczne jest odstepstwo od podanego 5 dawkowania w zaleznosci od rodzaju leczonego przypadku i jego wagi ciala, rodzaju i stopnia schorzenia, postaci preparatu i sposobu stosowa¬ nia leku oraz czasu lub odstepu podawania. W pewnych przypadkach wystarczy stosowac dawki 10 mniejsze od wymienionych dawek minimalnych, a w innych trzeba przekrocz^^odana górna gra- mce. Zarówno w medycyni^^Jak i weterynarii przewiduje sie taka sama wysokosc dawkowania.Miejscowo stosuje sie w postaci odpowiednich 15 preparatów na przyklad zawierajacych 1% substan¬ cji czynnej. Takim preparatem jest np. 1% roz¬ twór zwiazków o wzorze 1 w glikolu polietyleno¬ wym 400.Dobra skutecznosc przeciwgrzybicza zwiazków 20 o wzorze 1 oraz ich soli wynika z nizej podanych prób prowadzonych in vitro i in viVo. a) Próby in vitro W tablicy 1 zestawione sa minimalne stezenia hamujace (MHK) niektórych charakterystycznych 25 zwiazków o wzorze 1 dla róznych gatunków grzy¬ bów.Oznaczenia MHK przeprowadzono w próbie ko¬ lejnych rozcienczen. Jako pozywki stosowano: Sa- boiuxauid's milieu d'eipreue ve dla Dermoptophytes i 30 grzybów plesniowych oraz bulion zawierajacy wy¬ ciag miesny i cukier gronowy dla grzybów droz¬ dzowych i grzybów dwufazowych.Czas inkubacji wynosil 48—96 godzin, a wzrost badano codziennie. Temperatura inkubacji wyno- 35 sila 28°C.Tablica 1 Zwiazek wedlug nu¬ meracli po¬ danej na str. 9 1 2 3 4 5 MHK w Y/ml pozywki Trichophy- tono men- tagrophytes 1 40 4 4 40 Candida albicans 4 40 4 4 40 Mikrospo- ron feline- um 1 40 4 10 40 Aspergillus niger 4 100 4 4 40 Penicillum comune 4 100 40 40 100 50 Z powyzszych danych wynika, ze preparaty wy¬ kazuja skuteczne dzialanie zarówno przeciwko Dermatophytes, jak i grzybom drozdzowym i ples¬ niowym.Wedlug próby proliferacyjnej Warburga prepa¬ raty dzialaja poczatkowo fungistatycznie. 55 b) Dzialanie przeciwgrzybicze w doswiadczeniu na zwierzetach.Dzialanie przeciwgrzybicze preparatów przed¬ stawiono na przykladzie zwiazku nr 1 wedlug nu¬ meracji podanej na str. 9. 60 1. Doswiadczalna kandydoza bialej myszy.Biale myszy szczep CFi-SPF, którym podawano pasze Pelleta i wode ad libitum, zakazono dozyl¬ nie w zylke ogonowa 1—2X10° komórkami Candi¬ da albicans. Nieleczone zwierzeta padly z powodu 65 infekcji w ciagu 3—6 dni po zakazeniu.9 77604 10 Vrzf podawastu, poczynajac od dnia zakazenia przez 5 dni zwiazku nr 1 w dawkach 50—115 mg/ /kg wagi ciala 2 razy dziennie per os za pomoca zgletaiifca przelykowego, przezylo 6 dzien po zaka¬ zeniu 15—18 zwierzat z grupy 20 leczonych zwie¬ rza*, natomiast z grupy zwierzat nieleczonych ten sam otaes czasu pr*^vio tylko 2—3 zwierzat na 20 zwierzat kontroln, cii. 2. Doswiadczalna irychofytoza swinek morskich wywolana TrLciiopfaytan mentagrophytfis.Biate swinki morskie rasy Pearl-bright white o wadze 500—600 g, karmione pasza Pelleta, bu¬ rakami pastewnymi, sianem i woda ad libitum, zakaza sie, w ostrzyzone plecy zawiesina zarodni¬ ków Trichophyont mentagrophytes. U nieleczo¬ nych zwierzat kontrolnych rozwija sie w ciagu ad—25 dni po infekcji typowa dermatomykaza z zapalnymi zmianami skóry i wypadaniem wlosów.Stosujac zwiazki podane na str. 9 w 1% roztwo¬ rach w glikolu polietylenowym 400, 1 raz dzien¬ nie poczynajac z dniem 3 po zakazeniu do dnia 14 po zakazeniu, miejscowo przez lekkie wciera¬ nie w miejscu iniekcji 6,5 ml roztworu preparatu, mozna calkowicie zapobiec infekcji.Obie próby wykazuja, ze wymienione prepara¬ ty in vivo maja dobre dzialanie lecznicze prze¬ ciwko grzybom drozdzowym oraz Dermatophytes.Zwiazki o wzorze 1 dzialaja nie tylko przeciw- grzyfciczo, lecz dzialaja równiez na pierwotniaki, np. Trypanosoma, Trichomonas, Entomoebia hi- stolytica, patogeny malarii oraz gramdodatnie ko¬ ki np. stapfriylokoki i bakterie gramoujemne, np.Escherichia ,eoli.Sposób wedlug wynalazku objasniaja nizej po¬ dane przyklady.Przyklad I. Zwiazek o wzorze 5. Do roztwo¬ ru t,Q5 mola tionylo-fcis-imidazolu, otrzymanego z 16,9 g imidazoiu i 5^5 g chlorku tionylu w 100 ml acetanitrylu, wkrapla sie, mieszajac, roztwór 1*J g <4g05mdla) e«tru metylowego kwasu 2r2,-te- nyiowago {Tetcabydron Letters, 49, 4313, <1969)] w 50 ml acetonitrylu. Miesza sie w ciagu 3 dni w temperaturze pokojowej, nastepnie ogrzewa sie w ciagu 1 godziny do wrzenia, po czym oddestylo- wuje sie ostroznie rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc traktuje sie 100 ml wody i 100 ml eteru i jeszcze trzykrotnie ekstra¬ huje sie eterem. Faze organiczna wytrzasa sie 4- -krotnie z woda w porcjach po 50 ml, osusza sie, ogrzewa sie z weglem, saczy i zateza. Przy chlo¬ dzeniu krystalizuje 6,5 g estru metylowego kwasu dwutienylo-imidazolilo-octowego o temperaturze topnienia 117°C.Ten sam zwiazek otrzymuje sie, jesli ester me¬ tylowy kwasu 2,2'-tenylowego przeprowadza sie za pomoca chlorku tionylu w znany sposób w ester metylowy kwasu dwutienylo-chlorooctowego, który poddaje sie reakcji w acetonitrylu z 2—3 molami imidazolu utrzymujac w stanie wrzenia w ciagu 18 godzin.Przyklad II. Zwiazek o wzorze 6. Do zawie¬ siny 41,9 g imidazolu w 400 ml acetonitrylu wkra¬ pla sie w temperaturze 0—5°C 18,3 g chlorku tio¬ nylu. Po V2 godzinnym mieszaniu odsacza sie chlo¬ rowodorek imidazolu. Do przesaczu wkrapla sie 17,7 g (0,077 mola) nitrylu kwasu 0-ti«nyfc-fir*e- nylo-P-hydroksypropionowe^o w 100 ml aeetonfc- tryln.Miesza sie przez noc, przy czym obserwuje sie , powstawanie ciemnego zabarwienia i ulatnia sie dwutlenek siarki. Acetonitryl oddestylowane *i£ pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc trak¬ tuje sie 250 ml wody i 25(9 ml eteru. Ekstrahuje sie jeszcze dwukrotnie eterem, warstwa eterowa 18 przemywa sie dwukrotnie woda porcjami po 100 ml i osusza, Z eterowego roztworu wytraca sie za pomoca eterowego roztworu kwasu solnego mazisty osad.Po dwukrotnej maceracji eterem pozostalosc u- jg trzy.muje sie w stanie wrzenia z acetonem, przy czym nastepuje krystalizacja. Po odsaczeniu otrzy~ muje sie chlorowodorek 0-tienylo-P-lenylo^-imi« dazolilopropionitrylu o temperaturze topnienia 147°C. 39 Tienylo-fenylo-hydroksypropionitryl stosowany lako zwiazek wyjsciowy, wytwarza sie wedlug Me- dizin u.Chemie VII, 197-214 (1963) z fenylo-tieny- loketonu (Org. Synth. 12/62) i acetonitrylu w O- becnosci amidku sodu. Wykazuje on temperature 30 topnienia 82°C.Przyklad III. Zwiazek o wzorze 7. Do za¬ wiesiny 44,9 g (6,66 mola) imidazolu w 300 ml a- cetonitrylu wkrapla sie w temperaturze 0—5°C 19,6 g (0,165 mola) chlorku tionylu i miesza sie 30 jeszcze przez pól godziny. Chlorowodorek imida¬ zolu odsysa sie, a do przesaczu wkrapla roztwór 43 g 13-tienylo-p-p-chlorofenylo-P-hydroiksypropio- nitrylu w 250 ml acetonitrylu. Mieszanine miesza sie przez 3 dni w temperaturze pokojowej, przy 35 czym ulatnia sie dwutlenek siarki. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc traktuje sie 250 ml wody i 250 ml eteru. Roztwór wodny ekstrahuje sie dwukrotnie eterem i wytrzasa sie czterokrotnie z woda. 40 Po osuszeniu roztworu eterowego wytraca sie. eterowym roztworem kwasu solnego. Mazisty p+. sad maceruje sie dwukrotnie absolutnym eterem, nastepnie utrzymuje sie w stanie wrzenia w octa¬ nie etylu, przy czym nastepuje krystalizacja. Po 4B odsaczeniu i przemyciu krysztalów otrzymuje sie chlorowodorek |3-tienylo-|3-p-chlorofenylo-B-imi- dazalilo-propionitrylu o temperaturze topnienia 163°C.Tienylo-p-chlorofenylo-hydroksypropionitryl, sto- 50 sowany jako zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie w postaci oleju, wedlug przykladu II, z p-chlorofe- nylotienyloketonu (Org. Synth. 12/62, temperatura topnienia 98°C) w srodowisku acetonitrylu w obec¬ nosci amidku sodowego. 55 Przyklad IV. Zwiazek o wzorze 8. Do za¬ wiesiny 54,4 g imidazolu w 400 ml acetonitrylu wkrapla sie w temperaturze 0—5°C 23,8 g (0,2 mo¬ la) chlorku tionylu i po V2 godzinnym mieszaniu odsysa sie chlorowodorek imidazolu. Do przesaczu 60 wkrapla sie 47 g estru etylowego kwasu P-tieny- lo-(3-fenylo-B-hydroksypropionowego w 200 ml a- cetonitrylu. Miesza sie w ciagu 5 dni w tempera¬ turze pokojowej, przy czym wsad ciemnieje i wy¬ dziela sie S02. 65 Mieszanine traktuje sie 250 ml eteru i 250 ml77 004 11 wody. Faze wodna ekstrahuje sie dwukrotnie ete¬ rem, nastepnie faze organiczna wytrzasa sie trzy¬ krotnie z woda porcjami po 100 ml. Z roztworu eterowego wytraca sie mazisty osad za pomoca eterowego roztworu kwasu solnego. Mazisty chlo¬ rowodorek wytrzasa sie z roztworem sody i chlor¬ ku metylenu, otrzymana zasade osusza sie i roz¬ puszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem.Otrzymuje sie ester etylowy kwasu p-tienylo- -P-fenylo-B-imidazolilo-propionowego w postaci oleju (nD2* = 1,588).Ester etylowy kwasu tienylo-fenylo-hydroksy- propionowego stosowany jako zwiazek wyjsciowy, otrzymuje sie wedlug Reformatzkyego z fenylo- tienylo-(2)-ketonu i estru etylowego kwasu bro- mooctowego o temperaturze topnienia 59°C.Przyklad V. Zwiazek o wzorze 9. Do roztwo¬ ru 0,079 mola tionylo-bis-imidazolu w 175 ml a- cetonitrylu wkrapla sie 24,2 g dwumetyloamidu kwasu P-tienylo-B-p-chlorofenylo-fJ-hydroksypro- pionowego w 200 ml acetonitrylu. Miesza sie przez noc w temperaturze pokojowej, nastepnie utrzy¬ muje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez pól godziny. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc miesza sie z 200 ml wody i 250 ml eteru. Faze wodna ekstrahuje sie jeszcze dwukrotnie eterem, a faze organiczna wytrzasa sie cztery razy woda porcjami po 100 ml. Po osuszeniu rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc krystalizuje po dodaniu eteru i eteru naftowego. Po odsaczeniu produkt jeszcze raz przekrystalizowuje sie z acetonu przy uzyciu weg¬ la. Otrzymuje sie dwumetyloamid kwasu B-tieny- lo-0-p-chlorofenylo-P-imidazolilo-propionowego o temperaturze topnienia 161°C.Dwumetyloamid kwasu p-tienylo-P-p-chlorofe- nylo-B-hydroksypropionowego stosowany jako zwiazek wyjsciowy wytwarza sie wedlug Medizin und Chemie VII, 197—214 (1963) w postaci oleju 12 z tienylo-p^chlorofenyloketonu i dwumetyloaceta- midu w obecnosci amidku sodu.Przyklad VI. Zwiazek o wzorze 10. Dysper¬ guje sie 37 g estru metylowego kwasu dwutieny- 5 lo-imiidazolilo-octowego (otrzymany wedlug przykla¬ du I) w 50 ml dwuimetyloaminopropanolu — (2), w którym rozpuszczono 0,01 g sodu i miesza sie przez tydzien. Stopniowo powstaje roztwór, który trak¬ tuje sie 300 ml wody i ekstrahuje sie eterem. 10 Roztwór eterowy wytrzasa sie trzykrotnie z woda, suszy i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem.Otrzymuje sie ester dwumetyloaminopropylowy kwasu dwutienylo-imidazolilooctowego w postaci 15 oleju. PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych kwasów tie- nylo-imidazolilo-tluszczowych o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru, ewentualnie podsta- 20 wiony rodnik tienylowy, ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy lub ewentualnie podstawiony rodnik alifatyczny lub cykloalifatyczny, A oznacza wiazanie bezposrednie lub rodnik alkilenowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, a X oznacza 26 grupe karboksylowa lub grupe funkcyjnej pochod¬ nej grupy karboksylowej, oraz ich soli, znamien¬ ny tym, ze chlorowcopochodne o wzorze 2, w którym R, X i A maja wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z imidazolem, albo chlorowcopochodne o wzorze 2, w którym R, X i A maja wyzej podane znacze¬ nie, a Hal oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z solami srebrowymi lub solami metali alkalicznych imidazolu, albo hydroiksyzwiazki o wzorze 3, w którym R, X i A maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcji z imidazolem, albo hydroksyzwiazki o wzorze 3, w którym R, X i A maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze 4, w którym Y o- znacza grupe SO lub grupe CO i tak otrzymane 40 zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sole.77 004 CL I -C—C00CH, 4 -HCl SCHEMAT 1 Cl I i li—m C—CH-COOCH^lj^ JJ n N D e Ag e -AgCl S^_C —CHt — COOCH, SCHEMAT 277 004 \s- OH I -C—CH—COOCH.+ I H N J \s^—C—CH—C00CH3-l- H20 SCHEMAT 3 OH I ¦C—CH—COOCH+ N=x N-SO-N =/ V J C — CH-COOCH + + I H SCHEHAT 477 004 -N •N- C—A—X *S I WZÓR 1 Hal C—A—X S^ I WZdR 2 OH C—A—X R WZÓR 3 N—-Y—N N- =N WZÓR 477004 C OH N= C—CH—COOCHs+ \ - ./=\ =J N-CO-N =N N D ~1 I n—N SJ-C-CH-COOCH,+ || J + C02 H SCHEMAT 5 COOCH. «S«^ .N a WZ0R 577 004 CN o U N WZÓRB CN I CH. Li M W2dR7 HCl Cl HCl CH —C00C,H. I 4 9 r\ LL_—N WZÓR 877 004 ;h—con(ch3)2 b I V \ r» N WZÓR 9 Cl CH. C00 \s- CH-CH-N(CHJ)2 -S-^ "i -N WZÓR 10 Bltk 824/75 r. 110 egz. A4 Cena 10 zl PL PL PL PL PL PL