PL85326B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 1,3,3-tTÓjpodstawionych 1-azolilcpro- pinów oraz ich soli, majacych wlasciwosci leczni¬ cze, zwlaszcza przeciwigrzybicze.Okazalo sie, ze 1,3,3-trójpodstawione 3Hazolilopro- piny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, chloru, bromu lub jodu, rodnik al¬ kilowy, ewentualnie podstawiony rodnik arylowy, lub ewentualnie podstawiona grupe aryloksyalki- lowa, arylotioallkilowa, aryloaminoalkilowa, arylo- alkiloaminoalkilowa, alkoksyadkilowa, ailkilotioalki- lowa, aikiloaminoalkilowa lub dwualkiloaminoalki- lowa, przy czym rodniki alkilowe grupy dwualkilo- aminowej razem z atomem azotu aminy moga two¬ rzyc 5—7 czlonowy pierscien, który moze zawierac dodatkowe heteroatomy lub heterogrupy, R2 ozna¬ cza rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony, rod¬ nik cykloalkilowy, lub ewentualnie podstawiony rodnik arylowy i R8, R4 i R5 oznaczaja atomy wo¬ doru, rodniki alkilowe, grupy alkoksylowe lub grupy alkilotio albo podstawniki elektroujemne i moga miec takie same luib rózne znaczenia i Az oznacza ewentualnie podstawiona piecioczlonowa grupe heterocykliczna zawierajaca azot, oraz ich sole dzialaja skutecznie przeciwko grzybom i droz- dzakom patogennym u ludzi i zwierzat.Rodnik alkilowy R1 zawiera 1—10, korzystnie 1—6 atomów wegla i moze zawierac wiazanie po¬ dwójne lub potrójne. Rodnik arylowy R1 zawiera 6 lub 10 atomów wegia w arylu i moze zawierac je- den lub kilka, korzystnie jeden lub dwa podstawni¬ ki, takie jak R8, R4 i R5. Korzystnym rodnikiem aromatycznym R1 jest rodnik fenylowy^ zwlaszcza niepodstawiony. Grupy aryloksyalkilowe, arylotioal- kilowe, aryloaminoalkilowe lub aryiloalkinoamino- ailkilowe R1 stanowia korzystne grupy o wzorze ogólnym 2, w którym R6 i R7 oznaczaja atomy wo¬ doru, lub nizsze rodniki alkilowe, korzystnie zawie¬ rajace 1^3, zwlaszcza jeden atom wegla i moga miec takie same lub rózne znaczenia i R8, R9 i R10 oznaczaja atomy wodoru, nizsze rodniki alkilowe o 1—4 korzystnie 1—2 atomach wegla, nizsze gru¬ py alkoksylowe i alkilotio, korzystnie o 1—4 ato¬ mach wegla oraz podstawniki elektroujemne i mo¬ ga miec takie same lub rózne znaczenia, X ozna¬ cza atom tlenu, siarki lub grupe = N — R11, w któ¬ rej R11 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik al¬ kilowy korzystnie o 1—4 atomach wegla, zwlaszcza 1—2 atomach wegla.Grupy alkoksyalkilowe i alkilotioalkilowe R1 sta¬ nowia korzystnie grupy o wzorze ogólnym 3, w którym RH. R7 maja wyzej podane znaczenie i R12 oznacza rodnik alkilowy, korzystnie o 1—6,. zwla¬ szcza o 1—3 atomach wegla, ewentualnie zawieraja¬ cy wiazanie podwójne lub potrójne i Y oznacza atom tlenu lub siarki. Grupy alkiloaminoalkilowe i dwualkiloamino alkilowe R1 stanowia korzystnie grupy o wzorze ogólnym 4, w którym R6 i R7 ma¬ ja wyzej podane znaczenie i R18 i R14 oznaczaja atomy wodoru lub takie same lub rózne rodniki 85 3263 85 326 4 alkilowe o 1—6, korzystnie 1—4, zwlaszcza 1—3 ato¬ mach wegla. Rodniki alkilowe R18 i R14 moga za¬ wierac jedno wiazanie podwójne lub potrójne.Rodniki te razem z aminowym atomem azotu moga tworzyc 5—7 czolowy* pierscien heterocyk¬ liczny, który moze zawierac oprócz aminowego atomu azotu dodatkowe heteroatomy korzystnie jako dodatkowy heteroatom atom tlenu lub siarki, korzystnie jako heterogrupy grupe N-ailkilowa, w której skladnik alkilowy zawiera 1^4 atomów we¬ gla, korzystnie 1—2 atomy wegla R18 i R14 razem z aminowym atomem azotu tworza korzystnie 6-czlo- nowe pierscienie, które w polozeniu para do atomu azotu moga zawierac jako dodatkowy heteroatom atom tlenu .siarki lufo jako heterogrupe N-alki- lowa, w której skladniki alkilowe zawieraja 1—4, korzystnie 1—2 atomy wegla. Szczególnie korzy¬ stnym heterocyklicznym pierscieniem jest pierscien morfiny lufo pirolidyny.Rodniki alkilowe R2 zawieraja korzystnie 1—4 atomów wegla -i moga zawierac wiazanie podwójne lufo potrójne. Szczególnie korzystnymi rodnikami alkilowymi $a: rodnik metylowy, etylowy, n-propy- lowy, izopropylowy i n-, izo- i Ill-rzed.-foutynowy.Rodniki cykloalkilowe R2 zawieraja 3—7, korzy¬ stnie 5 lub 6 atomów wegla. Moga one zawierac jedno lub kilka, korzystnie jedno wiazanie po¬ dwójne i jako podstawniki jeden lufo kilka zwla¬ szcza jeden podstawnik ze znaczen R8, R4 i R5.Rodniki arylowe R2, ewentualnie podstawione, zawieraja 6 lufo 10 atomów wegla w skladniku arylowym moga zawierac jeden lufo kilka, korzy¬ stnie jeden lub dwa podstawniki i majacych zna¬ czenie R8, R4 i R5. Korzystnym aromatycznym rodnikiem R2 jest rodnik fenylowy, zwlaszcza nie- podstawiony lufo podstawiony atomem chloru lub bromu lufo grupa nitrowa albo rodnikiem metylo¬ wym. Rodniki alkilowe i grupy aflkoksylowe i alki- lotio stanowiace znaczenie R8, R4 i R5 zawieraja korzystnie 1—4, zwlaszcza 1 atom wegla. Rodniki alkilowe wzglednie skladniki alkilowe wymienio¬ nych grup moga zawierac wiazanie podwójne lub potrójne.Elektroujemnymi podstawnikami R,8 R4, R5, R8, R9 i R10 moga byc np. atomy chlorowców, jak flu¬ or, chlor, brom i jod, korzystnie chlor i brom, dalej grupa nitrowa, chlorowcoalkilowa korzystnie o 1—4, zwlaszcza 1—2 atomach wegla, korzy¬ stnie o 1—5 atomach chlorowca (fluor, chlor, brom),zwlaszcza grupa trójfluorometylowy, grupa eyjanowa oraz alkilosulifinylowa i alkilosuilfonylo- wa, w których skladniki alkilowe zawieraja 1—£ atomów wegla, korzystnie 1—4 atomów wegla i moga zawierac wiazanie nienasycone. Szczególnie korzystnymi podstawnikami R», R4, R5, R8, R* iR10 sa atomy wodoru i chloru, grupa nitrowa i rodnik metylowy.Piecioczlonowa heterocykliczna zawierajaca azot grupa Az jest grupa imidazolilowa. Odpowiedni¬ mi solami zwiazków o wzorze 1 sa sole nieto¬ ksycznych kwasów stosowanych w farmacji.Takimi kwasami sa kwasy cfolorowcowodorfowe, zwlaszcza chlorowodorowy i foramowodorowy, kwasy fosforowe, jedno- i dwufunkcyjne kwasy karfooksyiowe, np. octowy, maleinowy, bursztyno¬ wy, fumarowy, winowy, cytrynowy, salicylowy, sor- biinowy, mlekowy, natftaleno-l,5-dwusuiflonowy.Szczególnie korzystnymi nowymi zwiazkami sa zwiazki o wzorze ogólnym 9, w 'którym R1 ozna- s cza atom wodoru, rodnik fenylowy, lufo rodnik al¬ kilowy o 1—5 atomach wegla ewentualnie podsta¬ wmy grupa etylofenoksylowa, imonfolinylowa, pi- rolidynylowa lub dwuetyloaminowa i R* oznacza rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla liib rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony atomem chloru, grupa nitrowa lufo rodnikiem metylowym, oraz so¬ le tych zwiazków.Przykladami zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku s: l,3,3-trójfenylo-3-[imidazoli- is lo-/l/-]-propin, l,3-dwufenyloH3-/4-chlorofenylo/-3- Himidazolilo-/!/]-propin, 1,3-dwufenylo-3-/3Hnitrofe- nylo/-3-[imidazolilo-/l/]-propin, l,3-dwufenylo-3-/2- ^metylofenylo/-i3^[tóidazolilo-/i/].-propin, 1,3-dwu- fenylo-3-/3-metylofenylo/-3-![imi(Jazoir.o-/l/]-'propin, l,3-dwufenylo^3-[imidazolilo-A/]-ibutin, 1,3-dwufe- nylo 4,4-dwumetyllo-3-[imidazolilo-/il/]-pentin, 3,3- -dwufenylo-3-[imidazolilo-/l/]-propin, 3-fenylo-3- -metylofenylo/-3-[imidazolilo-/l/]-propin, 3- fenylo- -3-[imidazolilo-/!/]-foutin, 3-fenylo-4-metylo-3-[imi- ,25 dazolilo-/l/]-pentin, 1,1-dwufenylcHl-timidazolilo- -/l/]-oktin-/2/, l-/2-etylofenoksy/-4-fenylo-4-[iimi- dazolilo-/l ]-pentin-/2/, 1,1-dwufenylo-4-![pirolidy- nylo-/l/] -1-[imidazolilo-/l/] -butni-ZI/, 1,1-dwufeny- lo-4Hmo.rfolinylo-!l^[imidazol)ilo-/l/]-foutin-/2/, 1,1- w -dwumenylo-4-[N,NHdwutyloamimo]-1^[iimldazolilo- -/l/]-fouitin-/2/.Sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie, jezeli alkohole o wzorze ogólnym 10, w którym R1, R2, R8, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z pra¬ wie równowaznymi ilosciami tionyio-tbis-azolu o wzorze ogólnym Az-SO-Az, w którym Az ma wy¬ zej podane znaczenie, w obojetnym rozpuszczakli¬ ku organicznym w temperaturze okolo 0—120°C. 4* W sposobie wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 10 i zwiazki o wzorze ogólnym Az-SO-Az wprowadza sie w obojetnym rozpuszczalniku orga¬ nicznym korzystnie w ilosciach okolo równomo- lowych. Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa we- 45 glowodory aromatyczne, np. benzen i toluen, niz¬ sze etery alkilowe, np. eter etylowy i czterowodo- rofuran, chloroform, czterochlorometan i nizsze ni¬ tryle alkilowe, np. acetonitryl. Szczególnie korzy¬ stnym rozpuszczalnikiem jest acetonitryl. Reakcje 50 prowadzi sie w temperaturze okolo 0—120°C, ko¬ rzystnie okolo 20—80°C. Wydzielenlie nowych zwia¬ zków prowadzi sie w znany isposófo.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku jako surowiec, zwiazki o wzorze 10 mozna wytworzyc 55 w znany sposób ze zwiazków o wzorze 12.Przebieg sposobu wedlug wynalazku przyklado¬ wo przedstawia schemat podany na rysunku.Przyklad I. Do roztowru 18,2 g (0,2 mola) tionylo-fois4midazolu (Angew. 0\em. 73, 26/1961) w «o 300 ml acetonitrylu wkrapla sie przez 10 minut w temperaturze 25°C 28,4 g (02 mola) 1,3,3-trójfenylo- propinolu-/3/ (temperatura topnienia 83°C, Liebigs Ann. Chem. 306, 282 (1899) rozpuszczonego w 200 ml acetonitrylu. Rozpoczyna sie natychmiast wy¬ to dzlielanie dwutlenku siarki. W celu doprowadzenia5 85 326 6 reakcji do konca miesza sie jeszcze przez 4 godziny w temperaturze okolo 80°C. Po ochlodzeniu odde- stylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem, pozostalosc rozpuszcza isie w 300 ml eteru i dokladnie przemywa woda.Faze eterowa osusza sie weglanem potasu, trak¬ tuje weglem aktywnym i wytraca z niej skladni¬ ki alkaliczne wprowadzajac eterowy kwas solny.Wytracony chlorowodorek rozpuszcza sie nastepnie w 300 ml wody. W celu uzyskania wolnej zasady miesza sie z wodnym roztworem chlorowodorku okolo 100 ml 20% lugu sodowego. Wytracony pro¬ dukt rozpuszcza sie w eterze, roztwór osusza sie weglanem potasu i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Po rozpuszczeniu i wy¬ traceniu pozostalosci z mieszaniny octan etylu/eter naftowy otrzymuje sie l,3tr6jfenylo^3-[imidazolilo- -/l/]-propin, o wzorze 13, w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 103—104°C.Wedlug przykladu I otrzymuje sie nizej podane zwiazki.Przyklad II. 1,3-wufenyio-3-/4-chlorofeny- lo/H3-/imidazolilo-/l/]-propin o wzorze 14, wytwarza sie z l,3-dwu£enylon3-/4-chlorofenylo/-propanolu-/3/ i tionylo-ibis-imidazolu w acetonitrylu. Temperatu¬ ra topnienia 87—87,5°C.Przyklad III. l,3-dwufenylo-3-/3^ohlorofeny- lo/^3-{Lmidazalilo-/l/]-propin o wzorze 15, wytwa¬ rza sie z l,3-dwu!fenylo-3-/2-cMorofenylo/-propi- nolu-/3/ i tionylo-ibis-imidazolu w acenonitrylu.Temperatura topnienia 50—53°C.Przyklad IV. l,3HDwufenyio-3-/3-niltro£enylo/- -3[imidazolilo-/l/]-propin o wzorze 16, wytwarza sie z l,3-dwutfenylo-6-/3-nitrofenylo/-propinolu-/3/ i tóonyio-bis-imidazolu w acetonitrylu.Przyklad V. l,3-Dwufenylo-3-2Hmetylofeny- lo/-3-/imidazolilo-/l/]-propin o wzorze 17, wy¬ twarza sie z l,3-dwu£enylo-3-/2-metylofenylo/-pro- pinolu-/3/ i tionylo-ibis^midazolu. Temperatura topnienia 46—48°C.Przyklad VI. iDo roztowru 59,6 g (0,2 mola) l,3-dAvuwenylo-3-metyloieiiylo/-propinolu-/3/ w 200 ml acetonitrylu wprowadza sie swiezo przygotowa¬ ny roztwór 36,4 g (0,1 mola) tionykHbis-imidazolu w 300 ml acetoniltrylu. Mieszanine reakcyjna utrzy¬ muje sie bez dostepu wilgoci w temperaturze po¬ kojowej przez 6 dni i nastepnie usuwa sie rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 300 ml eteru, dokladnie przemywa woda,osusza siarczanem sodu i traktuje eterowym kwasem solnym. Dekantuje sie cziecz znad wytraconego chlorowodorku, prze¬ mywa eterem, sól rozpuszcza sie w 300 ml wody uwalnia zasade przez dodanie 20% lugu sodowego i ekstrahuje octanem etylu. Roztwór osuszony we¬ glanem potasu odparowuje sie i pozostaly olej uwalnia sie od resztek rozpuszczalnika w tempera¬ turze 80°C pod cisnieniem 0,1 tor. Otrzymuje sie l,3-dwutfenylo^-/3-metylofenylo/-/3(imidazolillo-/l/]- ju o n»°D = 1,6294.W celu wytworzenia chlorowodorku przepuszcza sie chlorowodór przez roztwór 12 g zasady w 100 ml bezwodnego eteru o temperaturze 0°C. Naste¬ pnie dekantuje sie ciecz znad soli otrzymanej w postaci oleju, traktuje sie ponownie eterem i scie¬ ra. Otrzymuje sie 12,2 g chlorowodorku w postaci bezbarwnych krysztalków o temperaturze topnienia 114-^115°C. Wedlug przykladu VI wytwarza sie ni¬ zej podane zwiazki.Przyklad VII. 1,3-DwufenyIo-3-[imidazolilo- -/1/nbutin o wzorze 19 wytwaTza sie z 1,3-dwuife- nylobutionu-/3/ (Liebigs Ann. Chem. 308, 291/1899) i tionylo-ibs-imidazolu w acetonitrylu. Olej o n*D = 1,6113.Przyklad VIII. l,3-Dwuifenylo-4,4-dwumetylo- -3-[imidazoMlo-/l/]-pentan o wzorze 20 wytwarza sie z l,3-dwufenylo-4,4^dwumetylopentinolu-/3/ o wzorze 20 i tionylonbis-imidazolu w acetonitrylu.Lepki olej o nl5D = 1,6019.Wcelu wytworzenia karbinolu stosowanego jako zwiazek wyjsciowy do roztworu 51 g <0,5) mola fe- M noloacetylanu w 200 ml suchego eteru wprowadza sie w temperaturze pokojowej do ustania wydziela¬ nia sie wodoru (okolo 4 godzin). Nastepnie do ete¬ rowej zawiesiny fenyloacetylidu sodu wkrapla sie przy intensywnym mieszaniu roztwór 844 g (0,5 ^ mola) ketonu fenyloiIII-rzed^butylowego w 200 ml eteru.. Miesza sie przez noc w temperaturze po¬ kojowej, hydrolizuije sie rozcienczonym kwasem siarkowym oddziela sie faze eterowa, przemywa sie woda, osusza sie siarczanem sodu i odparowuje sie ^ pod zmniejszonym cisnieniem. Przez rozpuszczenie i wytracenie pozostalosci z eteru naftowego otrzy¬ muje sie l,5-dwufenylo-4,4-dwumetylopentinol-/3/ o wzorze 21 w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 65—66°C. 36 Przyklad IX. 3,3HDw-ufenylo-3-[imidazoliilo- /l/-]propin o wzorze 22 wytwarza sie z 3,3-dwufe- nylopropinolu-/3/ temperatura topnienia 45—46°C, J. Amer. Chem. Soc. 83 4990 (1961) i tionylo-ibis- -imidazolu i acetonitrylu w postaci bezbarwnych 40 krysztalów o temperaturze topnienia 136°C (aceto- nitryl).Przyklad X. 3-fenyloH3-/3-metylofenylo-3- -[imidazolilo-/l/]-propin o wzorze 23 wytwarza sie z 3-ifenylo-3-/3-metylofenylo/-propinolu-/3/ i tiony- 45 lo-bis-imidazolu w acetonitrylu w postaci bezbarw¬ nych krysztalów o temperaturze topnienia 83—85°C (eter naiftowy) .Przyklad XI. 3-Fenylo-3-[imidazolilo-/l/]- butin o wzorze 24 wytwarza sie z 3-fenylobutino- 50 lu-/3/ i tionylo-bis -midazolu w acetonitrylu jako niedestylujacy olej o n**D = 1,5753.Przyklad XII. 3-Fenylo-4-metylo-3-[imidazo- lilo-Zl/l-pentin o wzorze 25 wytwarza sie z 3-tfeny- lo-4-meaylopentinolu-/3/ o wzorze 26 i tionylo-bis- -imida^olu w acetonitrylu w postaci niedestyluja- cego oleju o nuD = 1,5715.W celu wytworzenia kanbinolu stosowanego jako zwiazek wyjsciowy do roztworu 144 g (3 mole)ace- M tyiidu sodu w 200 ml N,N-dwumetylofonmamidu (Angew. Chem. 71, 245/1959) wprowadza sie mie¬ szajac, w ciagu 30 minut 148,2 g (1 mol) fenylo-izo- propyloketonu rozpuszczonego w 300 mg N,N-dwu- metyloformamidu. Po 12 godzinach hydrolizuje sie — 100 ml 20% kwasu siarkowego przy jednoczesnym7 85 326 8 -imidazolu w acetonitrylu w postaci lekko zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 186,5—187°C.Przyklad XIX. l-jodo-3,3- dwusfenykH3-{imi- dazolilo-/l/]-propm o wzorze 34 otrzymuje sie z l-jodo-3,3dwufenylopropi!nolu-/3/ i tionylOHbis-imi- dazolu w acetonitrylu w postaci bezbarwnych kry¬ sztalów o temperaturze topnienia 198—109°C (roz¬ klad).Przyklad XX. Do roztworu 25,8 g (0,1 mola) 3^-dwufenylo-il-[imlidazolilo/l/]-propinu (wzór 22, przyklad IX) w 100 ml chloroformu wkrapla sie stopniowo 7 ml 95% kwasu azotowego rozpuszczor nego w 25 ml chloroformu. Osad wytracony po roz¬ cienczeniu eterem rozpuszcza sie i wytraca z ace-r i* tonitrylu. Otrzymuje sie 24,9 g azotanu 3,3-dwutfe- nylo-3-[imidazoIilo-/l/]-propinu (77,5% wydajnosci teoretycznej) o wzorze 35, temperatura topnienia 140-^147°C.Przyklad XXI. 1,5-naftalenodwusulfonian 3,3- -dwufenylo-i3-[imlidazolilo-/l/]-propinu. Do roztwo¬ ru 25,8 g (0,1 mola) 3,3-dwutfenylo-3^imidazoli!lo- -/l/]-propin kwasu solnego dodaje sie soli dwusodowej kwasu 1,5-naftalenodwusulfonowego rozpuszczonej w 150 * ml wody.Wytracony osad odsacza sie i rozpuszcza sie i wy¬ traca z 800 ml etanolu. Otrzymuje sie 29 g (72,2% wydajnosci teoretycznej) soli o temperaturze top¬ nienia 180—181°C.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1, wykazuja in vivo in vitro nadspodziewanie doibre dzialanie o szerokim spektrum przeciwko grzyibom patogennym u ludzi i zwierzat obejmuje zarówno Dermato- phytes i inne grzyiby. grzybniowe jak drozdzaki, drozdze i grzyby dwufazowe.Przyklad XXII. Dzialanie przeciwgrzybicze invitro. Minimalne stezenie hamujace (MHK) prze¬ ciwko róznym gatunkom grzybów. MHK ustalono w próbie kolejnych rozcienczen stosujac jako po- * zywki Saborauds milieu d'epreuve dla Dermato- phytes, Aspergillum, Penicillium i grzybów dwu-fa- zowych oraz bulion skladajacy sie z wyciagu mie¬ snego i cukru gronowego dla drozdzy^ gdzyfoów dro¬ zdzowych. Temperatura inkubacji wynosila 28°C, * czas inkubacji 24—96 godzin.Wyniki w y/ml ponado w tablicy I.Charakter dzialania preparatów jest przede wszy¬ stkim fungistatyczny. Natomiast dzialanie grzybo- bójcze z redukcja inokulum o 90% w ciagu 24 go¬ dzin mozna uzyskac przy pomocy stezen czterokrot¬ nie przewyzszajacych MHK. Skutecznosc preparatów w przypadku dodania 30% serum bydlecego do po¬ zywki ulega tylko nieznacznemu oslabieniu, co oznacza, ze zwiazanie bialka i inaktywacja sa nie¬ znaczne. chlodzeniu zewnetrznym lodowata woda. Hydroli¬ zat rozciencza sie woda do ogólnej objetosci wyno¬ szacej 10 litrów i nastepnie ekstralhuje sie 2X1000 ml eteru. Faze eterowa gsusza sie siarczanem sodu i zateza sie, z otrzymanej pozostalosci otrzymuje sie przez destylacje 3-fenylo-4-metylo-pentinol-/3/ o wzorze 26 w postaci bezbarwnego oleju o tempe¬ raturze wrzenia 117^120°C/6 tor.Przyklad XIII. l^^Dwufenylo-l-[imddozolilo- r/l/]oktin-/2/ o wzorze 27 otrzymuje sie z 1,1-dwu- fenylooktinolu-/2/ temperatura wrzenia 160— 165°C/0,5 tor) i tionylo4)is-imidazolu w acetoni¬ trylu wedlug przykladu VI, w postaci bezbarwnego oleju o n2BD = 1,5755.Przyklad XIV. l,2-Etylofenoksy/-4-fenylo-4- -[imidazolilo-/l/]pentiain-/2/ o wzorze 28 otrzymuje sie z l-^-etylofenoiksyM-fenylopentinolu-yS/ i tio- nylonbis-imidazol w acetonitrylu w postatci lepkie¬ go Oleju o n25D = 1,5852.Przyklad XV. l,lHDwufenylo-4-/pirol!idynylo- -A/pl-[imidazoMlo-/l/]-ibutin-/2/ o wzorze 29 otrzy¬ muje sie z lrl-dwuifenylo-4-i[pLroilidynylo-/l/-buti- nolu-/2/ (temperatura topnienia 151^152°C, Buli.Soc. Chem. Franc, 1969,911 i tionylo-fois-imidazolu w acetonitrylu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 66—68°C.Przyklad XVI. Zwiazek o wzorze 30 wytwa¬ rza sie z 14^wufenyio-4-imoTfoIinylo-foutinolu-/2/ o wzorze 31 i tionylu-bis-imidazoliu w acetonitrylu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperatu¬ rze topnienia 63—64°C (eter).W celu wytworzenia karbinolu, stosowanego jako zwiazek wyjsciowy do roztworu 3,35 g (0,45 mola) chlorku propargilu w 200 .cm suchego eteru wkra¬ pla sie w temperaturze okolo 25°C, mieszaj ajc, roz¬ twór 28 g (0,44 mola) n-butylolitu w 200 ml heksa¬ nu. Miesza sie jeszcze przez 10 minut w tej tem¬ peraturze i nastepnie wkrapla sie rotwór 63,7 g (0,35. mola) benzofenolu w 250 ml eteru w ciagu 45 minut.Po ogrzaniu do temperatudy pokojowej miesza sie jeszcze przez 2 godziny i przy chlodzeniu lo¬ dem hydrolizuje sie 200 ml 20% kwasu siarkowe¬ go, oddziela sie faze eterowa, osusza siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozo¬ stalosc traktuje sie przy mieszaniu, 180 ml (24 mo¬ la morfoliny. Po ustaniu silnie egzotermicznej re¬ akcji nanosi sie mieszanie z 1000 ml wody, wy¬ dzielone krysztaly odsacza sie kilkakrotnie prze¬ mywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem.Po rozpuszczeniu i wytraceniu z acetonitrylu otrzy¬ muje sie l,l-dwufenylo-4-morfolinylobutinolu-/2/ w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 150^151°C.Przyklad XVII. l,l-Dwufenylo-4-/N,N-dwu- etyloamino/Hl-/[imidazoMk)-l/]-butin-/2/ o wzorze 23 otrzymuje sie z l,l-dwufenylo-4-/N,N-dwuetyloa- mino-butiinolu-/2/ (temperatura topnienia 94,5—95°C) i tionylo-bis-imidazolu w acetonitrylu w postaci , bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 83—84°C.Przyklad XVIII. 1-Jbromo-Q,3-d wufenylo*3- -[imidazolilo-/l/]-propin o wzorze 33 otrzymuje si^ z i-bromo-3,3-dwufenylopropinolu-/3/ i tionylo-bisr Przyklad XXIII. Przeciwgrzybiicze dzialanie in vivo. Doswiadczalna kandydoza bialych myszy.Samce myszy szczepu CF!hSPF o wadze 20^-22 g pozywka (Sannf-Pellet i woda ad libitum) zakaza sie 1X106 komórkami Candida-aUbicans 24 godzino¬ wej kultury przez injekcje do zyly ogonowej. In¬ fekcja u nieleczonych zwierzat kontrolnych powo¬ duje rozlegly proces zapalny w nerkach i uremie i wywoluje smierc w ciagu 4^5 dni po zakazeniu.IB 28 45 90 55 0085 326 Tablica I 1 Zwiazek Iz przykladu 1 nr 1 I 1 n 1 ni 1 ** V 1 ^ [ vn I VIII i IX X i 1 XI 1 1 XXI 1 XIII XIV XV XVI i XVII Trich.1) ment. 1 1 4 1 a 1 1 4 <1 <1 | <1 | 4 Htetopl.*) caps. 1 1 1 1 1 1 1 1 <1 <1 <1 4 1 <1 1 X 4 4 <1 1 Candida albdcana Mioroop.*) felki. 1 1 1 4 1 1 1 4 1 1 4 1 1 20 1 4 1 4 1 20 <1 4 <1 4 1 , <* t _2 4 1 1 4 a 1 4 1Q0 <1 1 Asper.') niger 1 4 1 4 1 4 1 *° 2P ' ** 1 10 4 <1 1 i ** i. lii -.—^^- Tl .a .: 1 40 <1 ¦ 1 <1 i 40 — — Panic.*) comune [ 4 100 40 100 4 4 1 <1 <100 4 1 <1 ^ 1 <1 1 100 SaproL*) poras. 1 | 4 1 4 100 1 4 4 40 4 — 1 4 — — ») Triachophyton mentagrophytes, *) Históplasma capsulatum, ») Microsporon felineum, *) Aspergillus niger, *) Peniclilium comune, ;) Saprolegs parastica.Tablica la MHR w /ml Zwiazek z przykladu nr XVIII XIX XX XXI Trich. ment serum 1 1 1 1 1 ! 1 bez 1 serum <1 <1 <1 <1 LCandida albicans serum 100 •bez I serum 1 1 1 Micros serum — — — — p, felin. bez serum 1 <1 <1 <1 <1 , Asper. niger serum |' ' 1 100 4 4 4 bez serum ' <1 1 <1 <1 Penie, comune serum — — — — bez serum <1 1 <1 <1 Przy leczeniu zakazonych myszy podanymi pre¬ paratami, zwlaszcza zwiazkiem z przykladu IX w dawce 2X25 do 2X75 mg/kg wagi ciala podawanej per os za pomoca zglebnika przelykowego 2X dziennie, 6 dzien po infekcji przezywa 14 z 20 my^ szy przy dawce 2X25 mg/kg. 19 z 20 myszy przy dawce 2X50 mg/kg, 20 z 20 myszy przy dawce 2X75 mg/kg. Przy podawaniu per os zwiazków we¬ dlug przykladów XVIII, XIX, XX i XXI dawek 50—120 mg/kg wagi ciala 2X dziennie przezywa 6 dzien po infekcji 16 z 20 myszy. W grupie kon¬ trolnej infekcje przezywa 2 z 20 myszy.Przyklad XXIV. Doswiadczalna trychofyto- za myszy wywolana Trichophyton quickeanum.Samce myszy szczepu CFi-SPF o wadze 20—22 g zakaza sie zawiesina zarodników Trichophyton qu-11 85 326 12 inkeazum wcierajac w ostrzyzone nieskaryfikowa- ne plecy.W ciagu 10 dni od infekcji rozwija sie u niele- czonych zwierzat kontrolnych w miejscu infekcji dermatomykoza z utworzeniem Scutula. Podajac 5 zakazonym myszom, rozpoczynajac z dniem infekcji codzienni 2X50—75 mg/kg wagi ciala testowych substancji per os za pomoca zglejbnika przelykowe¬ go az do 10 dnia po zakazeniu mozna calkowicie zapobiec infekcji przy uzyciu zwiazków wedlug 10 przykladu IX i IV i w znacznym stopniu zahamo¬ wac infekcje przy uzyciu zwiazków wedlug przy¬ kladów VI, IX i XVI. Przy uzyciu zwiazków we¬ dlug przykladów IX i IV oibjawy scutula wyste¬ puja u 0 do 20 zwierzat a przy uzyciu innych pre- 15 paratów 2—6 na 20 zwierzat. W nieleczonej grupie kontrolnej rozsianie scutula wystapilo u 18 na 20 zwierzat.Przyklad XXV. Stosowanie miejscowe w przypadffcu doswiadczalnej tryhofytozy swinek 20 morskich wywolanej przez Trichophyton menta- gropyhtes. Samce swinki morskiej rasy Peale- ^bright-whdte o wadze 450—600 g (pasza Pelleta bu¬ raki pastewne i woda ad libitum) zakaza sie w ostrzyzone plecy zawiesine zarodników Trychophy- 25 ton mentagrophyites. U nieleczonych zwierzat kon¬ trolnych rozwija sie typowa dermatomykoza z wy¬ padaniem wlosów, zaczerwienieniem skóry i o- wrzodzeniem w miejscu infekcji.Wymienione preparaty w postaci 1% roztworów 30 w poliglikolu estlenowym 400 nanosi sie w miejscu infekcji i lekko sie wciera IX dziennie, poczyna¬ jac od 4 dnia po zakazeniu do 15 dnia po zakaze¬ niu. Preparaty zwlaszcza zwiazki przykladów IX i XIX powoduja zahamowanie infekcji lub lekki 35 jej przebieg przy Czym miedzy 6-h14 dniem po in¬ fekcji rozpoczyna sie proces zdrowienia.Na podstawie róznych doswiadczen mozna zali¬ czyc nowe zwiazki o wzorze 1 do wysokoaktyw- nych srodków przeciwgrzybiczyeh o szerokim spek- 40 trum dzialania. .Dziedziny stosowania w medycynie i weterynarii sa nastepujace: dermatomykozy wy¬ wolana przez Dermatophytes, drozdzaki, plesniaki, grzyiby dwufazowe oraz Ohromomycetes oraz erga- nomykozy wywolane przez drozdze-, grzyby dróz- 45 dzowe, plesniowe oraz grzyiby dwufazowe.Nowe 2wiazki mozna stosowac same lub w po¬ staci zestawów obojetnymi , nietoksycznymi sto¬ sowanymi w farmacji stalym,i pólstalymi i ltub cie¬ klymi nonikami. Postacie gotowego leku zawiera- 50 jace rózne obojetne nietoksyczne nosniki stanowia tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki, granulaty, czopki, roztwory wodne, zawiesiny i emulsje, ewen¬ tualnie sterylne roztwory infekcyjne, niewodne emulsje, zawiesiny i roztwory, syropy, pasty, ma- 55 scie, kremy, plyny do zmywan itp. Okreslenie nos¬ nik obejmuje pólstale rozcienczalniki lub wypelnia¬ cze, równiez wodne srodowisko ewentualnie steryl¬ ne oraz rózne nietoksyczne rozcienczalniki orga¬ niczne i wszystkie substancje pomocnicze uzywane ^ do sporzadzania leków. Oczywiscie preparaty sto¬ sowane per os moga zawierac, np. srodki slodzace, barwniki i/lub dodatki poprawiajace smak, a pre¬ paraty do stosowania pozajelitowego moga zawie¬ rac substancje buforujace lub inne dodatki. — Zwiazek terapeutycznie czynny moze stanowic korzystnie 0,5—90% wagowych calej mieszaniny w ilosci wystarczajacej do osiagniecia wyzej poddane- godawkowania. Preparaty otrzymuje sie w znany sposób, np. przez zmieszanie substancji czynnych ze stalymi, pólstalymi lub cieklymii nosnikami lub rozpuszczalnikami ,ewentualnie przy uzyciu emul¬ gatorów i/lub dyspergatorów. W przypadku stoso¬ wania wody jako rozcienczalnika mozna stoso¬ wac rozpuszczalniki organiczne jako rozpuszczal¬ niki pomocnicze i ciecze ulatwiajace rozpuszczanie.Jako stale, pólstale i ciekle nosniki oraz inne sub¬ stancje pomocnicze stosuje sie nastepujace substan¬ cje, wode, nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne, takie jak parafiny, np. frakcje ropy naftowej, ole¬ je roslinne, np. olej arachidowy, olej sezamowy, alkohole, np. alkohol etylowy, gliceryna, glikole, np. glikol propylenowy, poliglokol etylowy i wo¬ de: stale nosniki takie jak maturalne maczki mine¬ ralne, np. kaoliny, tlenki glinu, talk, krede, synte¬ tyczne maczki nieorganiczne, np. kwas krzemowy o wysokim stopniu rozdrobnienia, krzemiany, cukier, np. cukier surowy, cukier mlekowy i cukier grono¬ wy; emulgatory, takie jak emulgatory niejonotwór- cze i anionowe, np. esttry politlenku etylenu i kwa¬ sów tluszczowych, etery politlenku etylenu i alkoholi tluszczowych, alkilosulfoniany i ariosulfoniany, dyspergatory, np. lignine, lugi posiarczynowe, me¬ tyloceluloza skrobie i poliwinylopirolidon i srodki poslizgowe, np. stearynian magnezu, talk, kwas stearynowy i laurylosiarczan sodu.W przypadku stosowania doustnego tabletki oczy- równiez dodatki takie jak cytrynian sodu, weglan wiscie moga zawierac oprócz podanych nosników wapnia i fosforan dwuwapniowy oraz substancje pomocnicze ,np. skrobie, korzystnie skrobie ziem¬ niaczana, zelatyne itp. Ponadto mozna stosowac przy tabletkowaniu jako substancje poslizgowe, stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk.Kapsulki, tabletki, pigulki, drazetki, czopki, am¬ pulki itp. moga zawierac substancje czynne rów¬ niez w postaci dawki do jednorazowego uzycia, przy czymte postacie sa sporzadzone tak, ze zawieraja jednostkowa dawke skladnika czynnego.Nowe zwiazki w swych preparatach moga zawie¬ rac inne znane substancje czynne. Stosowanie no¬ wych zwiazków moze odbywac sie zarówno per os jak i pozajelitowo i miejscowo. Dla osiagniecia za- per os, okazaly sie wystarczajace dawki okolo 2X12,5 mg do 2X50 mg/kg ciala podawane dzien¬ nie w ciagu okolo 2—6 tygodni.W niektórych przypadkach konieczne sa odchy¬ lenia do podanych dawek, które uzaleznione sa od wagi ciala indywidualnej reakcji leczonego obiektu, wzglednie sposobu podawania leku, postaci prepa¬ ratu momentu podawania lub odstepów podawania.W niektórych przypadkach mozna podawac mniej- szedawki a wystarczajacym rezultatem natomiast w innych przypadkach podana górna granica musi byc przekroczona. Przewiduje sie takie same wy¬ sokosci dawkowania zarówno w lecznictwie ludzi jak i zwierzat.Przy stosowaniu pozajelitowym wysokosc daw¬ kowania jest podobna jak przy stosowaniu per os.85 326 13 Do stosowania miejscowego stosuje sie odpowied¬ nie preparaty zawierajace, np. 1% substancji czyn¬ nej. Takim preparatem jest, np 1% roztwór zwiaz¬ ków wedlug wynalazku w poliglikolu etylowym 400. PL PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe Sposób wytwarzania 1,3,3-trójpodstawionych 3- -azolilopropinów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, chloru, bromu lub jodu, rod¬ nik alkilowy, ewentualnie podstawiony rodnik arylowy lub ewentualnie podstawiona grupe arylo- alkilowa, arylotioalikilowa, aryloaminoalkilowa, ary- loalkiloaminoalkilowa, alkoksyalkilowa, alkilotio- alkilowa, alkiloaminoalkilowa lub dwualkiloamino- alkilowa, przy czym rodniki alkilowe grupy dwu- 14 10 15 alkiloaminowej razem z atomem azotu grupy ami¬ nowej moga tworzyc 5—7 czlonowy pierscien, ewentualnie zawierajacy dodatkowe heteroatomy lub heterogrupy, Rf oznacza rodnik alkilowy, ewen¬ tualnie podstawiony rodnik cykloalkilowy ewentu¬ alnie podstawiony, rodnik arylowy i R*, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, rodniki alkilowe, grupy alkoksylowe lub alkilotio albo podstawniki elektro- ujemne i maja takie same lub rózne znaczenie i Az oznacza grupe imidazolilowa, oraz ich soli, zna¬ mienne tym, ze alkohole o wzorze ogólnym 10, w którym R1, R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane zna¬ czenie poddaje sie reakcji z tionylo^bis-azalem o wzorze ogólnym Az-iSO-Az, w którym Az ma wy¬ zej podane znaczenie, i tak otrzymane zwiazki ewentualnie przeprowadza sie w ich sole. tf-C-C-C-Ar 1 T /=N R^CsC-C-l^ J»2. R<0 WZÓR 1 WZÓR 9 ¦Vv) R7 WZÓR 2 14 R7 "^N-C- R13 r* WZÓR A J2 I R-Y-C- WZÓR 3 R-C=C-C-0H t-so-i(j Wzór 6 HC=C-C-Az WZÓR 12 Wzór 5 -S02 u * H Wzór 7 HC=C-C-t(j Wzór 885 326 (/ \Vc=c_l_QN WZÓR 43 ©—~-d ks WZÓR 16 N02 =N f_Vc-c--Q Cl WZÓR 14 / v—c=c —c—N I /=* u CHv WZÓR 17 3-c-c-i-y CL WZÓR 15 -C=C—C—N u CHV WZÓR 18 (/ Vc=C-C-N I I V=l CHj WZÓR 19 CH —C—CH, I CH, WZÓR 20 (/ \y-c=c—c—oh CH—C~CHS I CH, WZÓR 2185 326 HC=C—C—I L WZÓR 22 /=fi HC=C—c—N I WZÓR 23 y mc=c-J^j HC—CH, I CHj WZÓR 25 HC = C—C—OH I HC—CH-. I CH, WZÓR 26 O hc=c-c-^M CM~ (CH^-c=c- c-nJ WZÓR24 /—( T /=N //J\\^0-CH-C=C-C-nJ WZÓR 27 CK, WZÓR 28 ^N_CHl-C=C-C-Nj WZÓR 29 =N / \ ¦ '—r O N—CH,—C = C— C—N \ / I \=^J WZÓR 3085 326 < N—CHt —C = C —C —OH J-C= C— C—N /=*} WZÓR 34 WZÓR 34 CXH, CXH5 i /=* n—ch-c=c—e—<^__J WZÓR 32 I /=f HC=C —C-HN N03 WZÓR 35 SOH- Br—C= C—C—N /=¥ WZÓR 33 HC = C—C ^J % WZÓR 36 SOjH PZG Koszalin D-1106 Naklad 105 egz. Cena 10 zl PL PL PL PL PL