PL81801B1 - - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: Bayer Aktiengesellschaf't, Leverkusen (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe i w tym zakresie znaczen moga miec takie same lub rózne znaczenia, R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach we¬ gla, rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony rod¬ nik fenylowy, grupe alkilosulfonylowa o 1—4 ato¬ mach wegla w rodniku alkilowym, ewentualnie pod¬ stawiona grupe fenylosulfonylowa, lub oznacza gru¬ pe o wzorze 2, w którym Y oznacza atom tlenu, R12 oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, grupe chlorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla ewentualnie podstawiona 1—3 atomami chlorowca, rodnik arylowy o 6—10 atomach wegla, ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy, grupe dwualkiloami- nowa, ewentualnie podstawiona grupe jednofenylo- aminowa, fenylosulfonamidowa lub grupe o wzo¬ rze -N(alkil)-CO-NH-alkil, R5 oznacza rodnik alki¬ lowy lub ewentualnie podstawiony rodnik fenylo¬ wy, R8 i R7 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe lub fenylowe i w tym zakresie znaczen moga miec takie same lub rózne znaczenie, R8, R9 i R10 oznaczaja atomy wodoru, rodniki alkilowe, grupy alkoskylowe lub grupy elektroujemne i X ozimacza atoim tlenu lub siiairlki lub grupe -NH, m oznacza liczbe calkowita 1—6 i n oznacza liczbe 0 lub 1, oraz ich soli.Rodniki alkilowe R1, R2 i R3 zawieraja korzystnie 1—4 atomów wegla, zwlasczza 1 atom wegla. Naj- 25 30 korzystniej R1, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru.Rodniki alkilowe i grupy alkoksylowe stanowia¬ ce znaczenie R8, R9 i R10 zawieraja korzystnie 1—4, najkorzystniej 1 atom wegla. Rodniki alkilowe sta¬ nowiace znaczenie R8, R9 i R10 wzglednie skladniki alkilowe podstawników R8, R9 i R10 moga miec lan¬ cuch prosty lub rozgaleziony.Elektroujemnymi podstawnikami R8, R9 i R10 sa atomy chlorowca, to jest fluoru, chloru, bromu i jodu, korzystnie chloru i bromu, albo grupy ni¬ trowe.Korzystnym podstawnikiem R5 jest rodnik feny¬ lowy ewentualnie podstawiony atomem chloru lub bromu, zwlaszcza niepodstawiony rodnik fenylowy.Rodniki alkilowe stanowiace znaczenie R5 sa pro¬ ste lub rozgalezione, nasycone i zawieraja korzy¬ stnie 1—4 atomów wegla.Rodniki alkilowe stanowiace znaczenie Rfl i R7 sa proste lub rozgalezione i zawieraja korzystnie 1—4 atomów wegla.Rodniki alkilowe stanowiace znaczenie R4 sa pro¬ ste lub rozgalezione, nasycone lub nienasycone i za¬ wieraja 1—4 atomów wegla, korzystnie R4 ozna¬ cza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony ato¬ mem chloru, bromu lub fluoru.Grupy alkilosulfonylowe stanowiace znaczenie R4 moga miec rodniki alkilowe proste lub rozgalezione, zawierajace 1—4 atomy wegla. R4 oznacza tez ko¬ rzystnie grupe fenylosulfonylowa, ewentualnie pod¬ stawiona, zwlaszcza atomem chloru lub bromu. 818013 81801 4 Grupy dwualkiloaminowe stanowiace znaczenie R12 zawieraja korzystnie 1—4, zwlaszcza 1—2 ato¬ my wegla w skladnikach alkilowych, które sa pro¬ ste lub rozgalezione, nasycone lub nienasycone.Korzystnym rodnikiem arylowym stanowiacym znaczenie R12 jest rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony, zwlaszcza jednym lub dwoma atomami chloru lub bromu lub rodnikiem metylowym.W grupie o wzorze -N(alkil)-CO-NH-alkil, stano¬ wiacej znaczenie R12, oba rodniki alkilowe moga byc takie same lub rózne i zawieraja korzystnie 1—4, najkorzystniej 1 lub 2 atomy wegla.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie przez reakcje al¬ koholi o wzorze ogólnym 3, w którym R4—R10, X, min maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkami o wzorze ogólnym 4, w którym R1—R3 maja wyzej podane znaczenie, w polarnych rozpuszczalnikach i otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewentual¬ nie przeprowadza sie w soli addycyjne z kwasami.Solami zwiazków imidazolilowych o wzorze 1 sa korzystnie sole z kwasami tolerowanymi przez or¬ ganizm. Takimi kwasami sa na przyklad kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy fosforowe, jedno- i dwu- funkcyjne kwasy karboksylowe i hydroksykarboksy¬ lowe, takie jak np. kwas octowy, maleinowy, bur¬ sztynowy, fumarowy, winowy, cytrynowy, salicylo¬ wy, sorbowy, mlekowy, naftaleno-l,5-dwusulfono- wy.W przypadku stosowania jako zwiazków wyjscio¬ wych karbinolu o wzorze 43 i sulfotlenku o wzorze 45 otrzymuje sie jako produkt koncowy zwiazek o wzorze 44. Przebieg reakcji przedstawia schemat podany na rysunku.Substancje wyjsciowe wprowadza sie do reakcji korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku organicz¬ nym i przy zachowaniu stosunku molowego.Jako rozpuszczalniki stosuje sie na przyklad roz¬ puszczalniki organiczne, np. benzen, toluen, nizsze etery dwualkilowe, nip. eter etylowy, chlioiriowame weglowodory, np. chlorek metylonu, chloroform i czterochlorek wegla i nizsze nitryle alkilowe, np. acetonitryl. Szczególnie korzystnie stosuje sie ace- tonitryl. 15 45 Reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 0— 120°C, korzystnie okolo 20—80°C.Zwiazki wyjsciowe stosowane w sposobie wedlug wynalazku sa znane lub mozna je otrzymac w zna¬ ny sposób.Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku dzialaja bardzo skutecznie na grzyby i drozdze patogonne dla ludzi i zwierzat, i roslin oraz bakterie i pierwotniaki, takie jak np. Trypa- nosony i Trichomonody.Dzialanie przeciwgrzybicowe zwiazków otrzyma¬ nych sposobem wedlug wynalazku i ich soli obra¬ zuja ponizsze przyklady prób in vivo i in vitro.Mikrobiologiczna skutecznosc preparatów. Dziala¬ nie in vitro oraz charakter dzialania na rózne grzy¬ by patogenne dla ludzi i zwierzat.Wymienione preparaty wykazuja in vitro dobre, szerokie dzialanie przeciwko grzybom patogennym dla ludzi i zwierzat. W tablicy 1 podane sa mini¬ malne stezenie hamujace (MHK) dla niektórych preparatów (z tablicy 2, 3, 4 i 7) przeciwko kilku przykladowo podanym gatunkom grzybów. W pró¬ bach in vitro stosowano nastepujace pozywki: dla dermatofytów i plesniaków Sabourand'a milieu d'epreuve dla grzybów drozdzowych i grzybów dwufazowych, bulion skladajacy sie z wyciagu mie¬ snego i cukru gronowego. Temperatura inkubacji wynosila 28°C, czas inkubacji 48—96 godzin.Preparaty maja dzialanie o charakterze poczatko¬ wo fungistatycznym; grzybobójcze efekty uzyskuje sie in vitro, przy stezeniu przekraczajacym okolo trzykrotnie minimalne stezenie hamujace. Niespo¬ dziewane jest szerokie dzialanie przeciwgrzybicowe wymienionych preparatów, które obejmuja zarówno Dermatophytes, plesniaki i grzyby drozdzowe, np. drozdzaki Species Candids.Antymykotyczne dzialania preparatów in vivo.Doswiadczalna kandydoza. Samce myszy szczepu CFt — SPF o wadze 20—22 g zakaza sie dozylnie 1X106 komórkami kultury Candida-albicans. Nie- leczone myszy padly przecietnie w 4—6 dniach po infekcji z objawami rozwinietej kandydozy narza¬ dów. Natomiast przy podawaniu myszom zakazo¬ nym Candida wyzej podanych preparatów, zwlaszcza zwiazków nr 6, 7, 8, 10, 11, 18, 38, 40, 47 z tablicy 1, Tablica 1 Ustalenie minimalnego stezenia hamujacego (MHK) dla róznych gatunków grzybów w próbie kolejnych rozcienczen i próbie dyfuzyjnej na agarze MHK w ml pozywki Zwiazek nr i 4 5 6 8 16 38 9 47 36 Trichophyton mentagrophytes 2 4 4 10 4 4 10 1 1 1 Candida albicans 3 1 1 10 1 40 4 1-H 1 1 Mikrosporon canis 4 4 1 40 4 4 4 1 1 4 Aspergillus niger 5 10 20 40 100 40 10 10 1 1 Penicillum communs 6 1 1 40 100 40 40 40 1 481801 5 6 per os za pomoca zglebnika przelykowego 2 razy dziennie w dawkach 50—100 mg/kg wagi ciala roz¬ poczynajac dawkowanie w dniu infekcji, przezywa 6 dzien po infekcji 90% leczonych zwierzat, a tylko 5—10% myszy kontrolnych nieleczonych.Doswiadczalna trychofytoza myjszy wywolana przez Trichophyton Quinekeanum.Samce myszy szczepu CFj — SPF o wadze 20— 22 g zakaza sie zawiesina Trichophyton Quincea- num na ostrzyzonych plecach. W miejscu infekcji rozwija sie w ciagu 12 dni od zakazenia typowa dermatomykoza z tworzeniem" rozsianej scutula. Po podaniu myszom, rozpoczynajac podawanie w dniu infekcji, per os za pomoca zglebnika przelykowego preparatów wymienionych w poprzedniej próbie w dawkach 2X75 — 2X100 mg/kg dziennie przez 8 dni calkowicie zapobiega sie rozwinieciu infekcji i powstawaniu typowego scutula. W grupie niele¬ czonych zwierzat kontrolnych wystapily w 12 dniu po zakazeniu objawy scutula u 18 na 20 zwierzat, natomiast w grupie zwierzat leczonych po 12 dniu takie objawy wystapily u jednego zwierzecia na 20 zwierzat.Doswiadczalna trychofytoza u swinek morskich wywolana Trichophyton mentagrophytes.Samce swinki morskiej szczepu Pearl-bright-whi- te o wadze 400—600 g zakaza sie przez ocieranie w ostrzyzone plecy zawiesiny zarodników Tricho¬ phyton mantagrophytes. W ciagu 14 dni po zakaze¬ niu rozwija sie w miejscu infekcji typowa derma¬ tomykoza z wypadaniem wlosów z zapalnymi zmia¬ nami skóry. Przy podawaniu zakazonym zwierze¬ tom, rozpoczynajac od 4 dni po zakazeniu prepara¬ tów stosowanych w doswiadczalnej kandydo'zie w postaci 1% roztworu w poliglikolu etylenowym 400 miejscowe IXdziennie przez pedzlowanie roztwo¬ rami miejsca infekcji, dermatomykoza ulega wy¬ leczeniu do 12 dnia po infekcji, natomiast u zwie¬ rzat nieleczonych choroba utrzymuje sie do 33—36 dni po infekcji.Wymienione preparaty wykazuja przecietna DL:,0 dla 2 gatunków zwierzat wynoszaca 700—1100 mg/kg wagi ciala przy dawce per os.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac w lecznictwie ludzi do leczenia dermatomykoz i organomykoz wywolanych przez Dermatophytes, plesniaki i drozdzaki, zwlaszcza ro¬ dzaje Trochophyton, Nicroaporan, Epidermophytes, Aspergilla, rodzaje Penicillum i Mucor, Candida, Histoplazma, Coccidiaides, Blastomyces, Gryptococ- cus, Chromomycetes, oraz w weterynarii do leczenia grzybic skóry i organów wywolanych przez pato- genne dla zwierzat grzyby grupy Dermatopytes oraz plesniaki i drozdzaki.Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku stosuje sie same lub jako zestawy z obo¬ jetnymi nietoksycznymi stosowanymi w farmacji stalymi, pólstalymi lub cieklymi nosnikami. Posta¬ cie do podawania w polaczeniu z róznymi obojet¬ nymi nietoksycznymi nosnikami stanowia tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki, granulaty, czopki, roz¬ twory wodne, zawiesiny i emulsje, ewentualnie ste¬ rylne roztwory injekcyjne, emulsje niewodne, za¬ wiesiny i roztwory, syropy, pasty, mascie, kremy, plyny do zmywan i podobne. Pod 'okresleniem no¬ sniki rozumie sie stale i pólstale rozcienczalniki lub wypelniacze, wodne srodowiska ewentualnie steryl¬ ne i rózne nietoksyczne rozcienczalniki organiczne.Oczywiscie zestawy stosowane do podawania do¬ ustnego moga zawierac substancje slodzace, barw¬ niki i/lub substancje poprawiajace smak. Ter ape¬ tycznie skuteczny zwiazek stanowi korzystnie okolo 0,5—90% calosci mieszaniny, to jest ilosci wystar¬ czajace do osiagniecia podanego dawkowania.Zestawy otrzymuje sie w znany sposób, np. przez rozrzedzenie substancji czynnych stalymi, pólsta¬ lymi lub cieklymi nosnikami lub rozpuszczalnikami, ewentualnie przy uzyciu emulgatorów i/lub dysper- gatorów, przy czym w przypadku stosowania wody jako rozpuszczalnika stosuje sie ewentualnie roz¬ puszczalniki organiczne sluzace jako rozpuszczalni¬ ki pomocnicze oraz rozcienczalniki.Jako stale, pólstale lub ciekle nosniki oraz inne substancje pomocnicze stosuje sie nastepujace sub¬ stancje: wode, nietoksyczne organiczne rozpuszczal¬ niki, np. parafiny, jak frakcje ropy naftowej, oleje roslinne, np. olej arachidowy lub sezamowy, alko¬ hole jak glikol propylenowy, poliglikol etylenowy i wode; jako stale nosniki stosuje sie np. naturalne maczki mineralne, jak kaoliny, tlenki glinu, talk, krede, syntetyczne maczki nieorganiczne, np. kwas krzemowy o duzym stopniu rozdrobnienia i krzemia¬ ny, cukier, np. cukier surowy, cukier mlekowy i cu¬ kier trzcinowy; emulgatory, np. emulgatory niejo- notwórcze i anionowe, jak estry politlenku etylenu i kwasów tluszczowych, etery politlenku etylenu i alkoholi tluszczowych, alkilosulfoniany i arylosul- foniany; dyspergatory np. lignine, lugi posiarczy¬ nowe, metyloceluloze, skrobie i poliwinylppirolidion; substancje poslizgowe, np, stearynian magnezu, talk, kwas stearynowy i laarylosiarczan sodowy.W przypadku stosowania per os tabletki oczywi¬ scie moga zawierac oprócz podanych nosników tak¬ ze dodatki, np. cytrynian sodu, weglan wapnia i fo¬ sforan dwuwapnia oraz rózne substancje pomocni¬ cze, np. skrobie, okrzystnie skrobie ziemniaczana, zelatyne itp. Ponadto do tabletkowania mozna sto¬ sowac substancje poslizgowe, np. stearynian magne¬ zu, laurylosiarczan sodu i talk. Kapsulki, tabletki, pigulki, drazetki, ampulki moga zawierac substan¬ cje czynne w postaci jednostek dawkowych zawie¬ rajacych dawke jednorazowa skladnika czynnego.Zestawy nowych zwiazków moga zawierac inne znane substancje czynne. Podawanie odbywa sie ko¬ rzystnie per os, chociaz mozna tez podawac pozaje- litowo lub miejscowo.Na ogól dla uzyskania dobrych wyników korzy¬ stnie stosuje sie ilosci wynoszace okolo 15—-75, ko¬ rzystnie 50 mg/kg wagi ciala podzielone na kilka dawek, np. w postaci 3 dawek jednorazowych. Nie¬ raz konieczne jest odchylenie od podanych dawek uzaleznione od wagi ciala leczonego obiektu, spo¬ sobu podawnia leku, gatunku zwierzecia i jego rea¬ lizacji na lek, charakteru preparatu, czasu podawa¬ nia, wzglednie czestotliwosci podawania. W pew¬ nych przypadkach sa wystarczajace dawki mniejsze od podanych dawek minimalnych, natomiast w in¬ nych przypadkach górna granica dawkowania musi byc przekroczona. 10 15 20 25- 30 35 40 45 50 55 GO81801 7 8 Przewiduje sie jednakowy poziom dawkowania zarówno w leczeniu ludzi jak i zwierzat i oczywi¬ scie aktualne sa pozostale warunki. Miejscowo po¬ daje sie odpowiednio preparaty zawierajace np. 1% substancji czynnej. Przykladowo takim preparatem jest 1% roztwór zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku w poliglikolu etylenowym 400.Sposób wedlug wynalazku objasniaja nizej poda¬ ne przyklady wytwarzania, przy czym w przykla¬ dzie II opisano otrzymywanie alkoholu o wzorze 43, stosowanego jako substrat w sposobie wedlug wy¬ nalazku.Przyklad I. Do roztworu 27,8 g (0,409 mola) oczyszczonego imidazolu w 500 ml absolutnego ace¬ tonitrylu wkrapla sie powoli w temperaturze okolo 1—5°C 11,1 g (0,093 mola) SOCl2.Po 30-minutowym mieszaniu w temperaturze 0°C odsacza sie chlorowodorek imidazolu. Dó przesaczu dodaje sie 29,2 g (0,086 mola) S-(p-chlorofenylo)- -1,1-dwufenylo-merkaptoetanolu-l (przyklad V) w 100 ml absolutnego acetonitrylu i nastepnie ogrze¬ wa sie przez 4 godziny do temperatury 35—40°C, po czym przez 30 minut w temperaturze 60°C, 20 minut w temperaturze 70°C i przez 1 godzine pod chlodnica zwrotna.Po odparowaniu rozpuszczalnika dodaje sie do pozostalosci 400 ml eteru i 300 ml H20. Roztwór ete¬ rowy po jego oddzieleniu przemywa sie kilkakrotnie woda, osusza i traktuje eterowym roztworem HC1 do kwasnej reakcji. Wytracony chlorowodorek roz¬ puszcza sie w H*0, roztwór oczyszcza sie weglem kostnym, alkalizuje i ekstrahuje eterem. Po odparo¬ waniu eteru pozostaje zwiazek o wzorze 44 i o tem¬ peraturze topnienia 126°C (octan etylu); wydajnosc: 9,5 g (27% wydajnosci teoretycznej). Sumaryczny wzór C2SH1ftClN2S (390,9). Obliczono: 70.6% C, 4,86% H, 9,09% Cl, 7,16% N, 8,19% S; otrzymano: 70,2% C, 4,76% N, 9,02% Cl, 7,17% N, 8,24% S.Przyklad II. Do roztworu 20,8 g (0,306 mola) oczyszczonego imidazolu w 350 ml absolutnego ace¬ tonitrylu wkrapla sie powoli w temperaturze 0—5°C w ciagu 10 minut 8,25 g (0,0695 mola) chlorku tio- nylu. Po 30-minutowym mieszaniu w temperaturze 0°C odsacza sie chlorowodorek imidazolu. Do prze¬ saczu dodaje sie 18,5 g (0,0638 mola) 1,1-dwufenylo- -2-fonoksy-etanolu-l w 150 ml absolutnego aceto¬ nitrylu. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 35°C przez 15 minut, do tempe¬ ratury 50°C przez 15 minut, 30 minut do tempera¬ tury 60°C i potem przez 4 godziny pod chlodnica zwrotna. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika do po¬ zostalosci dodaje sie 300 ml eteru i 200 ml wody.Faze eterowa po jej oddzieleniu przemywa sie kil¬ kakrotnie woda, osusza nad weglanem potasu, a na¬ stepnie traktuje eterowym roztworem kwasu solne¬ go do kwasnej reakcji. Wytracony chlorowodorek rozpuszcza sie w wodzie; roztwór oczyszcza sie we¬ glem kostnym, alkalizuje 25 ml stezonego lugu so¬ dowego i nastepnie 3-krotnie ekstrahuje sie ete¬ rem — porcjami po 200 ml. Polaczone fazy etero¬ we suszy sie nad weglanem potasu. Po oddestylo¬ waniu eteru stala pozostalosc przekrystalizowuje sie z 150 ml ligroiny. Otrzymuje sie 3,6 g (16,6% teorii) 1,1-dwufenylo-1-imidazolilo- (1)-2-fenoksy-eteru (zwiazek nr 31 z tablicy 3) o temperaturze topnienia 142°C.Przyklad III. Do roztworu 46,1 g (0,68 mola) oczyszczonego imidazolu w 620 ml absolutnego ace¬ tonitrylu wkrapla sie przez 25 minut w temperatu¬ rze 0—5°C 20,2 g (0,169 mola) chlorku tionylu. Po 30-minutowym mieszaniu w temperaturze 0°C od¬ sacza sie 36,2 g (0,113 mola) l,l-dwufenylo-2-(p- -chlorofenoksy)-etanolu-1 w 150 ml absolutnego ace¬ tonitrylu. Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie kazdorazowo przez 15 minut; w temperaturze pokojowej i w temperaturze: 40°C, 50°C, 60°C, a potem ogrzewa sie przez 4 godziny pod chlodnica zwrotna. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika do po¬ zostalosci dodaje sie 800 ml eteru i 500 ml wody.Faze eterowa po jej oddzieleniu przemywa sie kil¬ kakrotnie woda i suszy nad weglanem potasu, a na¬ stepnie traktuje eterowym roztworem kwasu solne¬ go do kwasnej reakcji. Wytracony chlorowodorek rozpuszcza sie w wodzie; roztwór oczyszcza sie we¬ glem kostnym, alkalizuje 14 ml stezonego lugu so¬ dowego i nastepnie 3-krotnie ekstrahuje sie ete¬ rem — porcjami po 250 ml. Polaczone fazy etero¬ we suszy sie nad weglanem potasu. Po oddestylo¬ waniu eteru otrzymana stala pozostalosc przekrysta¬ lizowuje sie z mieszaniny ester etylowy kwasu octo¬ wego (eter naftowy 4:1). Otrzymuje sie 5,0 g (14% teorii), l,l-dwufenylo-l-imidazolilo-(l)-2-(p-chloro- fenoksy)-etanu (zwiazek nr 32 z tablicy 3) o tem¬ peraturze topnienia 141°C.Przyklad. IV. Do roztworu 55,7 g (0,82 mola) oczyszczonego imidazolu w 745 ml absolutnego ace¬ tonitrylu wkrapla sie przez 15 minut w temperatu¬ rze 0—5°C 24,4 g (0,205 mola) chlorku tionylu. Po 30-minutowym mieszaniu w temperaturze 0°C od¬ sacza sie chlorowodorek imidazolu. Do przesaczu dodaje sie 44,3 g (0,137 mola) l,l-dwufenylo-2-(o- -chlorofenoksy-etanolu-1-w 200 ml absolutnego ace¬ tonitrylu. Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie kazdorazowo przez 15 minut: w temperaturze pokojowej i w temperaturze: 40°C, 50°C, 60°C, a po¬ tem ogrzewa sie przez 4 godziny pod chlodnica zwrotna. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika do po¬ zostalosci dodaje sie 300 ml chlorku metylenu, na¬ stepnie przemywa sie trzykrotnie woda — porcjami po 500 ml, po czym suszy nad weglanem potasu.Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostalosc roz¬ puszcza sie w 500 ml eteru. Potem roztwór reakcyj¬ ny traktuje sie eterowym roztworem kwasu solnego do kwasnej reakcji. Wytracony chlorowodorek roz¬ puszcza sie w wodzie, roztwór oczyszcza sie weglem kostnym, alkalizuje 10% lugiem sodowym i nastep¬ nie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Polaczone or¬ ganiczne fazy suszy sie nad weglanem potasu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie kry¬ staliczna pozostalosc, która przekrystalizowuje sie z estru etylowego kwasu octowego. Otrzymuje sie 6,1 g (19% teorii) l,l-dwufenylo-l-imidazolilo-(l)-2- -(o-chlorofenoksy)- etanu (zwiazek nr 33 z tablicy 3) o temperaturze topnienia 130°C.Analogicznie wytwarza sie inne zwiazki podane w tablicy 2—8. W tablicach 2—8 podane sa przyklady zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalaz¬ ku oraz ich temperatury topnienia. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6081801 9 10 Przyklad V. Do roztworu Grignarda sklada¬ jacego sie z 5 g magnezu i 38,8 g bromobenzenu w 200 ml absolutnego eteru wkrapla sie 52,5 g (0,2 mola) fenylo-4-chlorofenylo-tiometyloketonu o wzo¬ rze 42 (wytworzonego z 4-chloro-tiofenylu i -chloro- acetofenonu) w 400 ml absolutnego eteru i 100 ml benzenu. Po ustaniu egzotermicznej reakcji zlewa sie znad malej ilosci osadu i oddestylowuje eter pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozklada sie lodowata woda i rozcienczonym kwasem siarkowym i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Po przemyciu woda, osusza sie i oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Przy macerowaniu pozostalosci absolutnym eterem otrzymuje sie nie¬ co zwiazku wyjsciowego o temperaturze topnienia 80°C, który odsacza sie. Przesacz oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie zwia¬ zek o wzorze 43 i o temperaturze topnienia 55°C (ligroina); wydajnosc: 30 g (44% wydajnosci teore¬ tycznej). Wzór sumaryczny C20H17OOS (340,5).Obliczono: 10,42% Cl; otrzymano: 11,15% Cl.W analogiczny sposób otrzymuje sie alkohole sto¬ sowane do wytworzenia zwiazków nr 37, 32, 33, 34, 35 i 36 podanych w tablicy 3, oraz inne stosowane alkohole tego typu. Np. dla wytworzenia zwiazku nr 34 stosuje sie alkohol o temperaturze topnienia 88°C; zwiazku nr 35 — alkohol o temperaturze top¬ nienia 107°C; zwiazku nr 36 — alkohol o tempera¬ turze topnienia 51°C i zwiazku nr 38 — alkohol o temperaturze topnienia 99°C.Tablica 2 Nr 1 l 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 Zwiazki o wzorze 5 R' 2 H chlorowodorek zwiazku nr 1 CH3—CO CH3—CH2—CO (CH3)3C—CO¬ CACH—CO— wzór 6 wzór 7 wzór 8 wzór 9 wzór 10 wzór 11 wzór 12 wzór 13 wzór 14 wzór 15 wzór 16 wzór 17 wzór 18 wzór 19 wzór 20 wzór 21 wzór 22 CH3—S02— wzór 23 (CH3)2N—CO—chlorowodorek) C2H5OCO—CH2—NH—CO— wzór 24 wzór 25 wzór 26 Tempera¬ tura top¬ nienia 3 | 144°C 192°C 83°C 74°C 117°C 210°C 129°C 128°C 116°C 158°C 72°C 115°C 122°C 118°C 145°C 142°C 144°C 134°C 118°C 87°C 150°C 126°C 121°C 187°C 140°C 151°C 105°C 198°C 218°C 148°C 10 15 20 25 30 35 45 Nr 31 32 33 34 35 36 Tablica 3 Zwiazki o wzorze R' wzór 28 wzór 29 wzór 30 wzór 28 wzór 31 R" H H H p—Cl H zwiazek o wzorze 32 27 Temperatura topnienia 142°C 141°C 130°C 138°C 128°C 148°C Tablica 4 Zwiazki o wzorze 33 Nr 37 38 R' CH, wzór 28 Temperatura topnienia 154°C 203°C Tablica 5 Zwiazki o wzorze 34 Nr 39 40 R' H CH3—CO— Temperatura topnienia 130°C 80°C Tablica 6 Zwiazki o wzorze 35 Nr 41 42 43 44 45 46 R' H CH3-CO- H CH3-CH2-CO- R" wzór 31 wzór 31 wzór 36 wzór 31 Zwiazek o wzorze 37 Zwiazek o wzorze 38 Temperatura topnienia 130°C 70°C 120°C 65°C 126°C 134°C Tablica 7 Zwiazki o wzorze 39 Nr 47 48 R' H CH3—CO R" wzór 36 wzór 36 Temperatura topnienia • Tablica 8 Zwiazki o wzorze 40 Nr 49 50 51 R' H CH3—CO— Zwiazek o wzorze 41 Temperatura topnienia 173°C81801 li 12 PL PL PL PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imi- dazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe i w tym zakresie znaczen moga miec takie same lub rózne znaczenie, R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, rodnik fenylowy, ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy, grupe alkilosulfonylowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, ewentualnie podstawiona grupe fenylo- sulfonylowa, lub grupe o wzorze 2, w którym Y oznacza atom tlenu, R12 oznacza rodnik alkilowy 1— 4 atomach wegla, rodnik chlorowcoalkilowy o 1—4 atomach wegla i 1—3 atomach chlorowca, rodnik arylowy o 6—10 atomach wegla, ewentualnie pod¬ stawiony rodnik fenylowy, grupe dwualkiloamino- wa, ewentualnie podstawiona grupe jednofenylo- aminowa, grupe fenylosulfonamidowa, grupe o wzo¬ rze -N-(alkil)-CO-NH-alkil, R5 oznacza rodnik al¬ kilowy lub ewentualnie podstawiony rodnik feny- 10 15 Iowy, R6 i R7 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe lub fenylowe i w podanym zakresie zna¬ czen moga miec takie same lub rózne znaczenia, R8, R9 i R10 oznaczaja atomy wodoru, rodniki alki¬ lowe, grupy alkoksylowe lub grupy elektroujemne i w podanym zakresie znaczen moga miec takie same lub rózne znaczenia, X oznacza atom tlenu lub siarki lub grupe —NH—, m oznacza liczbe cal¬ kowita 1—6 i n oznacza 0 lub 1, oraz ich soli, zna¬ mienny tym, ze alkohole o wzorze ogólnym 3, w którym 44 —R10, X, m i n maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze ogólnym 4, w którym R1 — R3 maja wyzej podane znaczenie, w rozpuszczalnikach polarnych i tak otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 ewentual¬ nie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 44 re¬ akcji poddaje sie S-(p-chlorofenylo)-l,l-dwufenylo- -merkaptoetanol-1 o wzorze 43 ze zwiazkiem o wzo¬ rze 45. —n—N /)—CH-C- - (CH2)n-X-R -y-d4 Q-C- -C--(CH2)-X-R4 Wzór 3 Wzór 1 -C \R12 l/N-SO-IM R3 R1 R1 R Wzór 2 Wzór U81801 - C - CH9- O - R1 Wzór 5 ci-@-co Wzór 6 Wzór 7 Cl Wzór 9 ci -O-co- Cl Cl Wzór 11 ¦-®-C0- Br--C0- Wzór 12 Wzór 13 °2N^0^C°~ NO NO- Wzór U Wzór 1581801 CH3O^SVCO" CH3" J.. Wzór 16 02N Wzór 17 CH30-^O)-C0- Wzór 18 CH=CH-CO- Wzór 19 Wzór 20 I CO I ®-^-® Wzór 21 ci--so2 - Wzór 22 Cl-<^NH-CO- Wzór 2U CKU-NHCO-N-CO- 3 I CH3 Wzór 23 Cl \ cihO^-nhco- Wzór 2581801 <(0)hc-ch2-nh -r1 u—N Wzór 40 'O] ^3 \C))~C - c -CH2-NH-COCH3 [LJ1 CH I N LH3 Wzór 41 CH2— S II \=/ 0 7 W -ci Wzór 42 OH Q-C -CH2 -S^CI + P -SO -Q Wzór 43 CHo ~ Wzór 45 ¦N s-0-cl + O + so2 H Wzór 44 Schemat PZG Bydg., zam. 422/76, nakl. 110 + 20 Cena 10 zl PL PL PL PL PL PL