PL95241B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wyjtwarzania nowych pochodnych imidazotllu o wzorze ogóinyim 1, w których R1, iR2 i R3 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe i w tym zakresie znaczen moga miec 'takie isanie lob rózne znaczenia i R4 oznacza atom (wodoru ilufo alifatyczna lulb aromatyczna gprui- pe acylowa, grupe alikalosulfonylowa luib arylosul- fonyilowa Huto grupe o wziarze 3, w którym Y ozna¬ cza atom tleniu lub siarka i R12 oznacza ewen¬ tualnie podstawiona grupe alkoksylowa, altoilo- tio, aryioiksyiioiwa, airyloitdo, jednoailkifloaminoiwa dwu- ailkiloamiiniorwa, jedinoaryloamdinowa, lub dwuarylo- aminowa lub ewentualnie podstawiona grupe —NHS02 -aryl lub grupe -N/alkiV-CO-NH-alkil, lub grupe - aminowa, R5 oznacza rodnik alkido- wy lub ewentualnie podstawiony rodinik arylo- wy, R6 i R7 oznaczaja atomy wod''oru lub ewen¬ tualnie podstawione rodniki alkilowe lub arylowe i iw podanym zakresie znaczen moga miec takie same laito rózne znaczenia R8, R9 i R10 oznaczaja atomy [wodoru, rodniki alkilowe, grupy alkoksylo- we, alkiiotio lufo podstawniki eilektroujeimne i iw tyim zakresie znaczen moga miec takie same lub róznie znaczenia, i X oznacza- altom tlenu lufo grupe NH- i m -oznacza liczbe calkowita 1—6 oraz ich iNrOwe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku dzialaja bardizo skutecznie przieciwk/o grzy¬ bom 1 dirozdlziom patogemnyni dla ludzi, ziwierzat i roslin oraz bakteriom i pierwotniakom, np. Try- panlo&omom, Trichomonadom.Rodniki alkilowe stanowiace znaczenie R1, R2 d R1 zawieraja korzystnie 1—4 atomów wejgla, zwlaszcza 1 atom wegla. Korzystnie R1, R2 i R3 oznaczaja ato¬ my wodoru.Rodniki alkilowe, grupy alkoksylowe i alkiiotio sta¬ nowiace znaczenia R8, R9 i R10 'zawieraja korzystnie 1—4, zwlaszcza i atom wegla.Rodniki alkilowe R8, R9 i R10, wzgilejdmie skladniki alkilowe podstawników R8, R9 i R10 moga byc pro¬ ste lob rozgalezione i zawieraja jedno wiazanie po- djwójme ;lub potrójne. Elektroujiemnymi podstawni¬ kami sitanowiajcymi znaczenie R8, R9 i R10 sa atomy chlorowców fluoru, chloru, bromu i jodu. Korzyst¬ nie chloru i bromu, grupy nitrowe, trójchlorowco- metylowe, korzystnie grupy CF3 i GN oraz grupy SO-alkilowo i S02-alkilowe, w których rodniki al¬ kilowe zawieraja 1—6 korzjyiatnie 2—4 atomów we¬ gla i sa proste lub rozgalezione, nasycone lub nie¬ nasycone. Szczególnie koirzystnyimi podstawnikami stanowiacymi znaczenia R8, R9 i R10 sa atomy wo¬ doru, chloru i ibromu.Ewentualnie podstawi-ome rodniki arylowe sta¬ nowiace znaczenie R5 zawieraja korzysitnie 6 lub 10 atomów wejgUa i moga byc podstawione kilkoma korzystnie 1 lub 2 takimi samymi lufo róznymi pod¬ stawnikami stanowiacymi znaczenia R8, R9 i R10.Korzystnym aromatycznym rodnikiem sitanowia- cym znaczenie R5 jest rodnik fenylowy podstawiony atomem chloru Hub bromu, zwlaszcza nie podstawio¬ ny rodnik tfenyilowy. 952413 Rodniki alkilowe R5 sa (prasie lufo .rozgalezione nasycone lufo niiemasycone i zawieraja korzystnie 1—8, zwlaszcza 1—4 atomów wegla. Rodniki alki¬ lowe stanowiace znaczenia R6 i R7 sa proste lub nozgaleizio0e', nasycone lufo nienasycone i zawieraja 1—8 korzyBitnie 1—5, zwlaszcza 1—4 atomów wegla.Rodniki arylowie stanowtiajce znaczenia R6 i R7 za¬ wieraja korzystanie 6 lab 10 atoanów wegla. Rodniki alkilowe i airyLowe stanowiace znaczienie R6 i R7 moga zawierac jeden laifo kilka, korzystnie jeden lub dwta podstawniki stanowiace znaczenie R8, R9 i R10.Alafaltyczne grupy acydowe is|tamowiace znaczenie R4 sa proste ikilb rozgalezione, nasycone lub nienasy¬ cone i izawieraja (1—8, korzystnie !¦—6,, zjwtaszpza .1—6 atomów wegla. Ponadto alifatyczne grupy acy- lowe moga zawierac jiedien Jlulb kilka podstawników korzystnie jieden lub dwa atomy chlorowców, ko¬ rzysitnie fluoru, chloru, lub bromu, zwlaszcza chlo¬ ru lub bromu, lub rodniki fenyiowe. Ewentualnie podstawione a^omaityczne grupy acyiowe stanowia¬ ce znaczenia R4 zawiieraja korzystnie 6 lub 10 ato¬ mów wegla w czesci aryUowefl d moga zawierac je- dien laib kilka, korzystnie 1—3 takie same Lub róznie podstawniki podane zmaczeniami R8, R9 i R10.Korzystna aromatyczna gumpa acylowa R4 jest grupa feiyioacylowa, podstawiona jednym lub kil«- koma korzystnie 1—3 atomami chloru, bromu, fluo¬ ru, rodnikami metylowymi, (grupami meitoksylowy¬ mi i/lufo nitrowymi grupa femyHoacylowa- lub naf- tyloacylowa. Grupy alkifljosuMlonylowe stanowiace znaczenie R4 sa pmo&te lufo .rozgalezione, nasycone lub nienasycone i zawieraja 1—S, korzystnie 1—6, zwlaszcza 1—4 atomów wegla oraz jieden lub kilka, . korzysitnie 1 lufo 2 (takie same liufo róznie podstawni¬ ki podlane pod znaczeniami R8, R9 i R10.Ewentualnie podstawione grupy airyiosulfonylowe stanowiace znaczienie R4 zawiieiraja w czesci aryio- wej 6 lob 10 atomów wegla, moga byc podstawione .jednym lufo kilkoma, korzystnie ,1 liufo 2 takimi lub róznymi podstawnikami podanymi pod znaczeniami R8, R9 i R10.Korzystna gcnupe arylosulfonylowa jest grupa feny- losulfonylowa, zwlaszcza niepodstaiwiona lub pod¬ stawiona atomem chloru lufo foromu.Grupy alkoksylowe, alkilotio, jedinoalkiloamiLnowe i dwualkiioaminiowe stanowiace znaczenie R12 za¬ wieraja korzyistnie 1—4, zwlaszcza 1—2 atomy we¬ gla w rodniku alkilowym, prizy czym rodnik alkilo¬ wy moze byc prosty lufo (rozgaleziony, nasycony lub nienasycony i moze byc podstawiony jednym lufo kilkoma podstawnikami podanymi- pod znacze¬ niami R8, R9 i R10. Zwlaszcza (rodnik alkilowy gru¬ py jednoalkiloamiinowej stanowiacej znaczenie R12 moze byc podstawiony grupa-COO- alkilowa, w której rodnik alkilowy zawiera korzystnie 1—4, zwlaszcza 1 lufo 2 atomy wegla.Ewemtualnie podstawione grupy aryloksylowe, a- rylotio i jedno i dwuaryloaminiowe stanowiace zna¬ czenie R12 .oraz czesc arylowa grupy -iNHS02-aryl zawieraja 6 lufo 10, korzystnie 6 atomów wegla w czesci arylowej i moga foyc podstawione jedinym lub kilkoma korzyfetnie 1 lufo 2 podisltaiwnikaiml po¬ danymi pod znaczeniami R8, R9 i R10. Korzystnym skladnikiem aryliowym jest rodnik fenylowy zwla¬ szcza niepodstawiony lub rodmik fenylowy, podsta- 4 wfiony jjednyim ihifo dwoma atomami chloru lub bro¬ mu lub rodnikamli mieltylowyimli. W grupie o Wzorze -fN/alkil/-00-[NH-alkil stanowiacej znaczenie R12 oba rodiniki alkilowe moga byc ,takie same lub rózne i zawieraja 1—4, zwlaszcza 1 lufo 2 atomy wegla.Solami zwiazków iimidazolu o wzorze 1 sa sole z kwasami jtolelrowanyimi przez organizm. Takimi kjWasaimi sa kwasy chloroweowodorowe np. kwas chlorowodorowy liiito biromowodlorowy, kwasy fos- !0 forowe, jedno i dfwutfuinkcyljnie kwasy karboksylowe (i hydroksykarfoloksylowe nip. kwas octowy, malei¬ nowy, bursztynowy, fumarowy, winowy, cytry¬ nowy, salicylowy, sorbinowy, mlekowy, nafltaljeno- -1 y5-diwusulMonowy. !5 Stwierdzono-, ze nowe zwiazki otrzymuje sie w sposób polegajacy na tym, ze z|wiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R1—R3, R5-hR10 i m maja wyzej podanie znaczenie, A oznacza grupe*-COO- -alkil lufo ON, iredlukuje sie kompleksowymi wodor- kami metalu do od|powiedniich zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym *R4 oznacza atom wodoru, i tak otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R4 oznacza atom wodoru, ewentualnie acy- luje sie lufo sullfonyluje dlo odpowiednich zwiazków o wzorze 1, w któryrn R4 ma inne (znaczenie niz atom Wodoru. Mlpb przeprowadza sie w ich sole ad¬ dycyjnie z kwasami.W przypadku stosowania karfoinolu o wzorze 4 i ibezwodnlika kwasu octowego jako zwiazków wyj- sciowych przebieg nastepnej ewtentualinej reakcji acylowania przedstawia schemat 1.W przypadku stosowania karlbinolu o Wzorze 4 i chlorku piwaMki jako srodka acylujacego oraz protonofoiorcy, np. trójetyOjoamdniy przebieg reakcji przedstawia schemat 2.W przypadku stosowania karfoinolu o wzorze 4 i izocyjanianu^ np. izocyjanianu chlorofenylu prze¬ bieg reakcji przedstawia schemat 3.W przypadku stosowania aimdny o wzorze 5 i bez- 40 wodnika kwasu octowego jako zwiazków wyjscio¬ wych prziefoieg reakcji/przedstawia schemat 4.W koncowym ewentualnym procesie acylowania lufo suflfonylowania skladniki rieakcji wpirowadza sie korzystnie w s/tosunku odpowiadajacym sttosun- 45 kowi moloWeimu i ewerUtuailhie diodaje sie okolo stechiorneUirycznile obliczona ilosc zasady wiaz^cefl kwas, np.% IllHrze|d!.-aLlkilbaiminy takiej jajk njp. trój- eltyiloamina.Aicydowlamie -lub sulfonylawainie prowadzi sie ko¬ so i^zyistlnie za pomoca halogenków kwasów karboksy- . lowych lub sulfonowych lub izocyjanianów.Stosuje sie korzystnie halogenki kwasów toarbo- ksylowych lub sulfonowych przedstawionych wzorem ogólnym 6, w którym R4 oznacza ew^tuaflnie pod- 95 stawiona alifatyczna lufo airomatyczna girupe acylo- Wa lufo sulfonowa podana pod znaczeniem R4 lufo R4 oznacza grupe o wzlorze 3 magaica znaczenie po¬ dlane przy R4. Stosuje sie korzystnie bezwodniki kwasów karfooksylowych i sulfonowych pirteedsta- 60 wionych wzorem ogólnym 7, W którym R13 i R13' oznaczaja ewentualnie (podstawione alifatyczne lub aromaltyczne grupy acylowe lufo siullfonylowe: np. podane pod znaczieniiem R4 girupy o wzorze 3 o zna- czieniu podlanym pod R4 i w podanym zakresie1 fcma- ©5 czen moga miec takie same lufo rózne znaczenia. \5 Stosuje sie korzystnie izocyjaniany przedstawio¬ ne wzoriem ogólnym 8, w ikJt6iyim R14 oznacza ewan- tualnie podstawiony rodnik alkilowy, aryiowy lub aryioalkiLowy o znaczeniu podanym pod R4 lub girupe ^GH2-COO-alkiloiwa, w której alkitt. oznacza rodnik alkilowy korzystnie o 1—4 atomach Wejgla.Reatocje z bezwiodnikaiml kwasów mozna prowadzic w srodowislkiu obojejtnego polarruego rozpuszczalnika lufo ibefc rozpuszczalnika. W przypadku stosowania chlorków kwasowych i izocyjanianów reakcje pro¬ wadzi sie w obojejtnyim polarnym rozpuszczalniku orgaiidcznyim.W sposobie wledlug wynalazku stosuje sie jako obojejtmje polarne rozpuszczalniki przykladowo ete¬ ry, np. eter ettyiowy, cztarowodorofuran^ rozpusz¬ czalnika aromatyczne, np. benzen lufo toluen,, rozr puiszczailniki cykloalMatycznie, np. cyltóLoiheksan, niz¬ sze ketony dwuaflkilowie, np. aceton, estry alifatycz¬ nie (np. octan ietyiu. Jako rozpuszczalniki ewentual¬ nie sitosuijie sie (trzeciorzedowa amine, np^ pirydyne.Rieakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 20— 140°C, koanzysltnie okolo 50-hKM)oC.Zwiazjkd otrzymane wedlug podanych sposobów mozna przeprowadzic w znany sposób w ich sole.Zwiazki wyjsciowe stosowane do wytwarzania no¬ wych zwiazków sa znane, wzglednie mozna je wy¬ tworzyc w iznany sposób.ZwiajzWi' o wzorach 41—4J7 sa najbardziej korzyst¬ nymi przyOdbadami zwiazków otirzytmanyph sposo¬ bem wedlug wynalazku. W przypadku wytwarza¬ nia zwiazków o wzorach 41, 42, 44—46 ester mety¬ lowy kwasu dlwutfenylioimidazoliiooctowego reduku¬ je sie wodorkiem litowo-glinowym do 1,1-dwufe- nyllo^-fimidaizolilo-letanolu-2, który nastepnie acy- Iwje sfle bezwodnikiem kwasu octowego do zwiazku o wzorze 41 luto chloirkiem 4-chlorobenzoiiki do zwiajzjkiu o wzootf&e 42, lulb chlorkiem kwasu N-dwu- metyiokarbamiinowiego dlo zwiazku o wizocrze 44, lub esltrelm 'etylowym kwasu dzdcyjanooctowego do zwiazku o wzorze 45 albo ichLoirkiem piwaloilu do zwiazku o wzorze 46.Natomiast w przypadku .wytwarzania zwiazku o wzorze 47 dlwufienyloimidazolflflo-acetonditryl redu¬ kuje sie wodorkiem liltowo-gliinowym i nastepnie otrzymana N-/2y2nc|wuifenylo-'2HimidaizoMo/-etyloaimi- me acetyluje sie Ibez^odiriikieim kwasu octowego.Jezeli chodzi o wytwarzanie zwiazku o wzorze 43 to ester metylowy kwaisu dJwudBehyloimkiazoliliooc- towegio rówimietz rediukuje sie wodorkiem litowo-gli¬ nowym do lAHdwU(flenyilcMl-(imiidamoiiloetanolu-2, a ten z kolei sulfonuj e sie metano-s-udlochlorkiem.W tablicy ii podaje sie przykladowo szereg innych nowych zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku.Wyitwarzande zwiazków wedlug wynalazku blizej objasndaja podane przyklady.Przyklad I. Do (zawiesimy 3,5 g (0,0911 mola) IiAlH4 w 100 ml absolutnego czlterorwodorofuranu wkiapla sie w temparatuirze pokojowlefi <(otoolo 20°C) roztwór 26,6 g (OgOSill mola) estru (mieityTowiegio kwa¬ su dlwufenylloimlidazolilooct'Owieigo w 300 Iml absolut¬ nego czterowodorofuranu. Po dlwugodzinnym mie¬ szaniu w temperatuirze 25°C ogrze|wa sie powoli do temperatury 50°iC, nastepnie utirzymuje sie w (tej temperaturze przez 4 godziny. -Otrzymany zwiazek 95241 6 Tablica 1 Nr 1 2 3 4 6 7 8 • 9 11 12 13 14 16 17 18 19 21 22 23 24. 1 25 *26 27 28 29 Ziwiaizki o wzorze 9 R1 H chlorowodorek zwiazku 1 OHs^CO- CHS-CH2-O0- /CH^C-CO- 012GH-CO- wzór 10 | wzór 11 1 wzór 12 wlzór 13 wzór 14 wzór 16 wzór 16 wzór 17 wzór 18 wzór 19 wzór &0 wzór 21 wzór 22 wzór 23 wzór 24 wzór 25 wzór 25 CHgSOs- CH^NHCO-N/GHa/- -CO- ^CHa/jjN-CO- (chloriowodorek) C^6CKX-Cra2-NH-CO- wlzór 27 wzór 28 wzór 29 i Tempera¬ tura top- | nienia "i ~~r 144°C 172°C 83°C 74°C 117°C 210°C 129°C H28°C 116°C 158°C 72°C 115°C ia2°c ne°c 135°C 132°C 114°C 134°C 118°C 87°C 150°C 126°C 121°C 187°C 140°C 151°C 106°C 198°C 218°C 148°C Zwiazki o wzorze 30 1 i * ^ i ¦Nr 39 40 R1 - OH8 wzór 31 Tempera- i tura top¬ nienia 154°C 203°C Zwiazki o rwizorze 32 1 Nr 41 42 'R' R' 1 OHg^CO- | Tempejra- tuiratop- mienia 130°C 80°C Zwiazki o wzorze 33 1 Nr 43 I 44 45 46 47 1 _1 R' ~H OH3^00- H C5H^GH2- -CO- R" wzór 34 1 wzór 34 wzór 35 wzór 34 zwiazek o wzorze 36 Tempera¬ tura top- nieinia 130°~C 70°C 120°C 65°C 126°C |i 95241 8 1 Zwiazki o weorze 37 -Nr" 49 50 R' H CH3-00 R" wzór 35 wzór 35 Tempera¬ tura top¬ nienia Zwiazki o wzorze 38 Nr ; 51 52 53 R'.H CH,-CO- zwiazek 0 wizorze 39 Tempera¬ tura top¬ nienia 173°C • komplcfeonwy rozklada sde w temperaturze —10°C za potóoca 10 g 20% wodnego NaOH. Wodorotlenki odsacza sie i kilkakrotnie wyigoitowuje iw benzenie.Roztwory bemzeniowy i czterowodlarofuranowy laczy sie i odparowuje. Jako pozostalosc otrzymuje sie zwiaz* o wzorze 40 o temperaturze topnienia 1449C (octan etyM. Wydajnosc wynosi 16,5 g (70% wydajnosci teoretycznej). Wzór sumaryczny C17H16 HjO (204,3). Obtoczono: 10,6% N; otrzymano: 10,7% N. Po rozpieszczeniu 10 g ted zasady w 100 ml oc¬ tanu efcytlu i dodaniu, pnzy chlodsflenliu, eterowego HGL krystalizuje powoli chlorowodorek. Tempera- tura topnienia: 1«2°C; wydajnosc 10,8 g (96% wy¬ dajtaosci teoretycznej).Wzór sumaryczny: /C17H17iN*00 (300,8).Stosowany jako zwiazek wyjsciowy ester mety¬ lowy fcwasu dwuSenylo-iatMazollIooctow^ wytwa¬ rza sie w sposób nizelj podany. Ogrzewa sie przez 18 godzin do wrzenia 13 g (0,05 mola) estru imety- lowego kwasu dwiuflenylo-chOoffooctowego (Itempera- tuira wrzenia 140°C (04 (tor,) wyftworzony z chUor- ku kwasu diwu(flenylo-alfeHOMorooctow€go i meta¬ nolu wedlug Ber. 22, 1537/ z 10 g iimidazolu w 100 ml acetondttryiiu. Po oddestylowaniu rozpuszczalni¬ ka pod zmniejszonym cisnienielm traktuje sie 100 ml wody i eks/trahuje cMorkieni mietylieniu. Po osu¬ szeniu siarczanem isodu oddestyflowuje sie roztpusz- czalmik pod zmniejszonym cisnieniem d pozostalosc pp^etarysitalizowuje z octanem etylu. Otrzymuje sie . ester imefyilowy kwasu dwufenylloHimidaziolilo-octo- wego o temperaturze topnienia H55°C (rozklad). Po¬ zostale zwiazki wyjsciowe tego typu otrzymuje sie w sposób analogiczny.Wedlug (przykladu I 'otrzymuje sie przez redukcje odpowiednich estrów kwasu octowego lufo propiomo- wego zwiazki nr 41, 43 i 45 podane w tabillicy 1.Przyklad II. Ogrzewa sie przez 2 godziny do temperatury 100°C 5 g (0,01895 moda) l,lHdfwufehy- lo-lnLmidaaoliloHefta(rLolu-2 z 20 mil bezwodnika kwa¬ su octowego' i 0^ g bezwodnego octanu sodu. Po ochlodzeniu wylewa sie do 200 mJl iwody i milesza do znikniecia zapachu bezwodnilka kwasu octowe¬ go. Nastepnie oczyszcza sie weglem kostnym, alka- lizuje i ekstrahuje eterem. Po ódiparowanliu eteru pozostaje zwiazek o wziorze 41 o temperaturze top¬ nienia 83°C (lilgroima — octan etylu). Wydajnosc: 2,9 g (50% wydajnosci (teore*yiczniej). Wzór suma¬ ryczny C^H^N^ (306,4). Obliczono: 74,4% C, 53% H, 9,13% N: otrzymano: 74,0% C, 6,0% H, 9,18% N.Wedlug przykladu II otrzymuje sie zwiazki nr 4, 6, 42, 44, 46 podane w tabMcy 1^ Przyklad ELI. Rozpuszcza sie 5,28 g (0,02 mo¬ la) lA-o^utfenylonl4jmidazo^lo-etanoiu-2 w 16 ml pirydyny. Do tego wkrapla sie powol 3,5 g (0,02 mola) chlorku 4-chlorobenzoSLu, tak zeby tenroera- tura nae przekroczyla 20°C. Miesza sie przez noc, nastepnie wylewa sie do 160 iml lodowatej wody, odsacza i osad starannie przemywa woda. Otrzymu¬ je sa.a zwiazek o wzorze 42 i o temperaturze topnie¬ nia 128°C (miejtanol); wydajnosc: 6,3 g (7«%iw3rdaj- Bpsci iteoneftycznej). Wzór sumannezny C^Hj^OlN^ (402^5). Obliczono 6,96% N; otrzymano 6,78% iN.Wedlug przykladu HI otrzymuje sie zwiazki nr 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 20 21 i 23 podane w tablicy 1.Prztyklad IV. Rozpuszcza sie 5,28 g (0,02 mo¬ la) 14Hdhvutfienya|onl-timtidazo^ w 16 ml pirydyny. Do tego wfcrapla sie 4 (g chlorku metano- stflfonylu, Itak zeby (temperatura nlie przekroczyla °C. Miesza sie przez noc, nastepnie wylewa sie *5 do 160 ml lodowatej wody, odisacm I przemytwa woda. Otrzymuje sie zwiazek o wzorze 43 i o (tem¬ peraturze topnienia 187°C (etaniol). Wydajnosc: 5,7 g (83% wydajnosci teoreltyczmej). Wzór sumaryczny CieHjgN^OjS '(342,0). Obliczono: 63,1%C, 6,20%^ 8,18 N; Otrzymano: 634% Q B^Affl, 8,lP/i N* Przyklad V. (Rozpuszcza sie 5,28 g (0j02 mo¬ la) lAndwutfenyIo4inctidaiz^ lw 16 ml pi¬ rydyny. Do tego wfcrapla sna 3 g chlorku kwasu dwumetyilokarbarninowlego, tak by temperatura njie 55 przekirocz5^a 20°C. Miesza sie przez noc i wylewa sie dk 160 ml lodowatej wody. Roztwór iwiodnor na¬ syca sie sola kuchenna, przy czym nastepuje kry- ktryisttalizacja. Krysztaly odsacza sie i wyjciska. Po wysfuiszeniu ogprzeiwa sie c?o wrzenia w 100 ml abso- 40 kiitmego etanolu, sól kuchenna odsacza sie, a a prze- sacdu oddestyHowuje rozpuszczalnik pod: zmnle|issb- nym ctónjenfiem. Po maceracji aibsolutnym eterem kryisitalMat^e chkjrowodorek zwiazku o wzorze 44 v o tempieraJturro toppatitenaa 151% (eter); (wydajnosc: 45 6^35 g (85% fwy*ij«wisfei 4eor€ltyican^^ , .Wzór sumaryczny /Ct^^G/Cl <37L£). Obliczo¬ no: llj3% N. Otrzymano: llyl% N. ^ ¦ Przyklad VI. Rozpuszcza sie 5,28 g (0^02 mo¬ la) l^^wut£eniyloHl^mddazoliilo^e(tanolu-2 w 40 ml 50 chlorku metylenu' i tralkituje isie 3J3 g estet etyftowe- go kwasu izocyjnatooctowego i 3 kropilami trój- etyloamlny. Pozostawia sie na 3 dni, po cztym od- desitylowuje sie pod zmniejfezonym cisnieniem, po¬ zostalosc zagrzewa sie do wrzenia z eterem, przy 55^ czym natsitejpuje krystalizacja. Otrzymuje sie zwia¬ zek o wzorze 4J5 — o temperaturze topnienia 106°C (eter); wydlagnosc: 5,7 (73^/o wydajnosci teoreltycz- njefi). Wzór sumaryczny Cg^H^N^ (393). ObOiczomo: 67,2% C, 5^5% H, 10,7% |N; otrzymano: 66^% C, 60 6;0% H, 10,7% N.Wedlug przykladu VI otitzym(uje sie zwiajzkii nr , 28, 29 i 30, podane w (tabillicy 1.Przyklad VII. Do roztworu 20 g (0,076 n^pla) 1,1-dwufenylo-lnimiidazoliilo-et^^ i 10,1 g (0,1 65 mola) trójetyioaminy w 700 ml absolutnego aceto-? 9 nitrylu wkrapila sie fw temperaturze okolo 20—25°C 18,06 g {0,1 mola) chlorku piwaloiftu. Nastepnie mie¬ sza sie przez 1 godzine w temperatuirze pokojowej (okolo 20°C), po czym silnie chlodzi. Odlsajcza sie wykrystalizowany chlorowodorek faóje^ylbaiminy 5 i przesacz odparowuje. Pozostalosc rozpuszca sie w 200 imi chlorku metylenu, przemywa woda, osu¬ sza i odparowuje.Pozostalosc krystalizuje przy pocieraniu z eterem naifltowym z dodatkiem malej ilosci octanu etylu. io Zlwliazek o wzoirze 46 otrzymany w tern sposób ma temperature topnienia 117°C; wydajnosc: 52% wy¬ dajnosci teoretycznej.Przyklad VII(L Do zawiesiny 12,7 g (0,07 mola) LdAlH4 w 100 ml absolutnego eteru wkrapla sie po- 15 woli w temperaturze pokojowej {okolo 20°C) 25,0 g (OJ mola) dwoifenylo-limidazolfiiLo-aceitonliitryilu w 200 ml absolutnego eteru. Nastepnie mdiesza sde przez 2 godziny w itemperaturze pokojowej (okolo 20°C), po czyim ogirzewa sie [przez 4 godMny~pod chlodnica 20 zwrotnia. Wytworzony zwiazek kompleksowy roz¬ klada sie przez dodanie 8 g 20*/o wodnego NaOH w temperaturze —10°C. Odsacza sie wodorotlenka¬ mi metali d wielokrotnie wygotowuje sie jle benze-. nem. Hoztwór eterowy i wyciagi benzenowe lajczy 25 sie i calkowicie odparowuje. Jako pozostalosc otrzy¬ muje sie iN-/2^ndwulfienylo^-imddazoMIlo/-^yloami- ne w postaci oleju, kltóry praekrystailizowuje sie z absolutnego eteru.W celu wytworzenia podanego zwiazku traktuje 30 sde amine podiwójma wagowo iloscia bezwodnika kwasu octowego i po usitamliu reakcja ogirzewa sie jieszcze przez 30 minut na wrzacej lazni wodnej.Po wlaniu lodowatej wody otrzymuje sie zwiazek o wzorze 47 w postaci oleju, który ekstrahuje sie 35 chlorkiem metyflienu i po osuszeniu roztworu d od¬ parowaniu otrzymuje sie w postaci krystalicznej.W celu oczyszczenia przekrystafliziowujie sie z octa¬ nu etylliu. Temperatura topnienia 173°C.Dwuiferiiylo-toidazoiliilio-acetonitryl, stosowany ja- 40 kb zwiazek wyjsciowy otrzymuje siay jak nastepuje.Ogrzewa sde (przez 3 godziny w temperaturze 110°C 100 g aimdicru kwasu djwufenyio-chlorooctowego (Ber. 22. 153)9) z 200 g tlenochlorku fosforu, po czyim tlenocMórek ifosfbnu odldestylowusje sie pod zimindej- 45 sztonym cismliewiem. Pozostalosc maceruje sde kilka razy chlorkiem metylenu, chlorek metylllenu wy- trzajsa sie z lodowata, woda, osusza i destyluje. O- trzytmuje sie 70 g dwuifenylo^a^hlioKra o temperaturze wolenia 130°C (0,4 tor); 50 g tego g0 nitrylu ogirzewa sie do wrzenia przez 18 goóMn z 50 g imidazolu w 500 lem3 acetonitrylu'.Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmmiej- szonym cisnieniem traktuje sie 300 mil wody i eks¬ trahuje (Markiem metylenu. Po osuszeniu odde- ^ styfliowuje sde chlorek metylenu pod zmniejszonym cisnieniem,, pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny octan (etylu) ligroina. Otrzymuje sie okolo 53 g dlwu!fehyflo4mddazoMlo-acetondtrylfu o temperaturze topnienia 1O0°iC. W sposójb analo- 60 giiezny mozha wytworzyc inne zwiajzki wyjsciowe stonowane w sposobie wedlug wynalazku.Dzialanie przieciwgrzybicowe zwiajzków otrzyma¬ nych sposobem wedlug wynalazku i ich soli obra¬ zuja ponizsze przyklady prób io vivo i in vitro, w Mikrobiologiczna skutecznosc preparatów. Dziala- ' mie in vitro oraz charakter dzialania na rózne grzyby patoglenne dila ludzi i zwierzat.Wyirriienionie preparaty wykazuja in vitro dobre, szerokie dzialanie przeciwko grzybom patogennym' dla ludzi' i zwierzat. W tablicy 2 podane sa mini- maline stezenia hamujace ratów przeciwko kilku przykladowo podanym ga¬ tunkom grzybów. W próbach in vitro stosowano na¬ stepujace pozywki: dla dermatofyfców i plesniaków Sabourad^s milieu dfepreuYe, dla grzybów droz¬ dzowych i grzybów dwufazowych, bulion skladaja¬ cy sie z wyciagu miesnego d cukru gronowego.Temperatura inkubacji wynosila 28°C, czas inku¬ bacji 48—06 godzin.Tablica 2 Ustalenie imfondrnalnego stezenia hamujacego (MHK) dla róznych gatunków grzybów w próbie kolejnych rozcieniczen i próbie dyfuzyjnej na agarze ii |Nnr. 4 6 8 ' 16 40 1 9 MHK w /fml pozywki Tricho- phyton manlta- gropihy- tes 1 4 4 4 4 1 Oan-~ dida albd1- cans 2 1 1 1 40 4 1 Mi- kro- spo- non canis 3 4 1 40 4 . 4 4 1 Asper¬ gillus niger 4 40 100 40 Penieil- lum co- mmune 1 1 1 40 100 100 40 40 | Preparaty maja dzialanie o charakterze poczat¬ kowo fungiistatycznym, grzybobójcze efekty uzysku¬ je sde in vitro, przy stezeniu przekraczajacym okolo trzykrotnie minimalnie stezenie hamujace. Niespo¬ dziewane jest szerokie dzialanie przeciwgrzybicowe wymienionych preparatów, które obejmuja zarów¬ no Dermatophytes,, plesniaki i grzyby drozdzowe, np. drozdzakS Speciies Canddda.Antymykotyczme dzManie preparatów in vivo.Doswiadczalna kamjdydoza. Samce myszy szczepu CF^PF o wadzie 20^22 g zakaza sie dozylnie 1X'106 komórkami kultury Camdida albicans. Nie- leczone mylszy padly przecietnie w 4—6 dniach po infekcji z objawami rozwinietej kamdydozy narza¬ dów. Natomiast przy podawaniu myszom zakazo¬ nym Candida wyizej podanych preparatów zwlasz¬ cza zwiazków nr 4, 5, 6, 8, 9, 16, 38, 40, 47 z tablicy 1 per os za pomoca zglebnika przelykowego 2 razy dziennie w dawkach 50-^100 mgi/kg wagi ciala roz¬ poczynajac dawkowanie w dniu infekcji przezywa 6 dtóien po infekcji 90€/o lecaonych zwierzat, a tylko ^10% myszy kontrolnych nieleczonych.Doswiadczalna trychofytoza myszy wywolana iprzez Tirichophyfton Quinoksanum.Saimce myszy szczepu CFi-SPF o (wadze 20—22 g zakaza sie zawiesina zarodników Trichophyton Ouinoksanium na ostrzyzonych plecach. W miejscu infekcji rozwija sie w ciagu 12 dni od zakazenia typowe dermatomykoza z tworzeniem rozsianego11 95241 12 scutulum. Po dodaniu myszom, rozpoczynajac po¬ dawanie w dniu infekcji, per os za pomoca zgleb¬ nika przelykowego preparatów wymienionych w po¬ przedniej próbie w dawkach 2X75—2X100 mg^kg .dziennie przez 8 dni calkowicie zapobiega sie roz¬ winieciu infekcji i powstaniu tylpowego sculhiitum.W grupie nieleczonych zwierzat kontrolnych wy¬ stapily w 12 dini po zakazeniu objawy scutedum u- 18 na 20 zwierzat, natomiast w grupie zwierzat Leczonyich po 12 dhifu takiej obfjalwy wystapily u je¬ dnego zwierzecia na- 20 zwierzat.Doswiadczalna trychofytoza u swinek morskich wywolana Trichiophytion menjtagrophyltes.Samce swinki morskiej szczepu Pearl-brlght- nwhlite o wadze 400—600 g zakaza sie przez wcie¬ ranie w ostrzyzenie plecy zawiesiny zarodników Triehloplhyton mlentagirophytes. W ciagu 14 dini po zakazeniu rozwija sie w miejiscu infekcji typowa derimatomykoza z wyjpadaniem wlosów z zapalny¬ mi zmianami skóry. Przy podawaniu zakazonym zwierzetom, rozpoczynajac od 4 dnia po zakazeniu preparatów stosowanych w kandydozie w postaci l*/o roztworu w poUiigaiJkio(liu etytienowyim 400 miej¬ scowo 1 X dziennie pirzez pedtolowanie miejsca in¬ fekcji, otermatiomiykoza ulega wyHeczenliu do 12 dnia po infekcji, naitomiasit u zwierzajt nieleczonych cho- roiba uftnzyimuje sie do 33^36. dhi po infekcji..Wymienione preparaty wykazuja przecietna DLM dia 2 gatunków zwierzat wynoszaca 700—1100 mg/ kg wagi ciala przy dawce per os.Zwiazki otrzymywanie sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac w lecznictwie ludzi dio le¬ czenia dletmatlomykoz i organomykoz wywolanych przez Dermatophytes, plesniaki i dirozdzaki,, rodzaje Trichiophylton, MUcroslporon ff Epidermbphylbon,, As- pergilla, rodzaje Fenicilluni i Muooir, Candida, Hi- sitoplazma, Coccidioides, Blasitomyces, Oryptococcus Ohiromoniycetes', oraz w weterynarii do leczenia grzybic skóry i organów wywolanylch przez pato- genme dla zwieirzat grzyby grupy Dermatophytes oraz plesniaki i dirozdzaki.•Nlowe zwiazki stosuje sie sanne) lub jako zestawy z obojetnymi nietoksycznymi stosowanymi w far¬ macji stalymi, pólstalymi lub cieklymi nosnikami.Postacie do podawania w polajczienau z róznymi' o- bojejtnymi nietoksycznymi njosnikami stanowia tab¬ letki, dlrazetki, kapsulki, pigulki1, giranulaty, czopki, roztwory wodne, zawiesiny i1 emulsje, sterylne roz¬ twory infekcyjne, emuOisje mi i roztwory,^ syropy, patelty, mascie, kremy, plyny dio zmywan i podobne. Pod okresLeniiem nosniki Ro¬ zumie sie stale i pólstale <^ozciencza'lnikli, lub wy¬ pelniacze, wodne srodowiska ewentualnie steryflne i rózne nietoksyczne rozcienczalniki organiczne itp.Oczywiscie zestawy stosowane do podawania do¬ ustnego moga zawierac substancje slodzace, barw¬ niki i/lufo substancje poprawiajace smak. Terapeu¬ tycznie skuteczny zwaajzek wynosi korzystnie okolo 0,5—OOtyo calosci mieszaniny a za tym ilosci wy¬ starczajace dio osiagniecia podatnego dawkowania.Zestawy otrzymutje sie w znany sposób, np* roz¬ rzedzenie substancji czynnych stalymi, pólstalymi lub cieklymi, nosnikami lub rozpus&czainikaimi, e- wentuallnie przy uzyciu emulgatorów i/lufo dlys- peagatorófw, przy czym w przypadku stosowania wody jako rozcienczalnika stosuje sie ewentualnie rozpuszczalniki organiczne sluzace jako rozpuszczal- niki pomocnicze oraz rozcienczalniki.Jako stale, pólstale lub ciekle nosnika oraz inne substancje pomocnicze sjtosiuje sie np. nastepujace substancje: Wode, nietoksyczne organitezne rozpusz¬ czalniki, takie jak: parafiny npi frakcje ropy naf¬ towej, oleje Roslinnie, np. olej arachidowy Hub seza- mlowy, alkohole, np. glikol propylenowy, poiigfllko'1 etylenowy i wode; jako stale nosniki stosuje s&a (np. naturalne majczki mlinerailne, takie jak katoBny, tlenki gjMmu, talk, krede, syntetyczne maczki noe^ organiczne, np. kwas krzemlowy o duzym stopniu nozdrobnienia i krzemiany, cukiier, npi cukier su¬ rowy, cukier mlekowy i cukier trzcinowy; emulga¬ tory, njp. emuilgatiory nieijoniotwórcze i anionowe, jak estry poMtilemku etyllenu i kwasów tluiszczo- wych, etery politlenku etyflenu i alkoholi tluszczo¬ wych, alkilosuiikmiany i aryllosullfoniany; dysper- galtory np. lignine, lugi posiarczynowe, metyHocelai- loze, skrobie i poliwtinyilopirolidiion; sufostacje po- silizgiowe, np. stearynian malgnezu, talk, Kwas ste¬ arynowy i laurylosiarczan sodowy.W przypadku , stosowania per os' tabletki oczy¬ wiscie moga zawiierac oprócz podlanych nosników takze dodatki, np. cytrynian sodu^ weglan wapnia i fosforan diwuwapnUowy loraz rózne1 subsftamjcje po¬ mocnicze, np. skrobie, korzystnie skrobie ziemnia¬ czana, zelatyne itp1. Ponadto do tabletkowania m)oz- na stosowac substancje poslizgowe, np. stearynian magnezu, lauryllosiarczan sodu i talk. Kapsulki, ta¬ bletki, pigulki, drazetki1, ampulki moga zawierac substancje czynnie w postaci do jednostek dawko¬ wania zawierajacych dawke jednorazowa skladni¬ ka czyimmego. Zestawy nowych zwiazków moga za¬ wierac inlne znanie substancje czynne. Podawanie odbywa sie korzystnie per os, chociaz mozna tez pbdawac pozajelitiowo lufo miejscowo.Na ogól dfta uzyskania' dobrych wyników ko¬ rzystnie stosuje slie iftosci wyinostzafce okolo 15—75, korzystnie okolo £0 mgtfkg wagli ciala podzielone na kilka dawek, np. w posltiaci 3 daiwek Jednorazowych dlziennie. Nieraz koniielczme jest odchylenie od po¬ danych dawek uzailieznibne od wagi1 ciala leczonego obiektu* sposobu podawania Leku, gatunku ziwnerze- cia i jego reakcji na lek, charakteru preparatu, czasu podawania, wzglejdnie czestotliwosci podawa¬ nia. W pewnych przypadkach sa wystarczajace dawki mniejsze od podanych dawek minfomalnych, natomiast w innych przypadkach górna granica dawkowania musi byc przekroczona. Przewiduje slie jednakowy poziom dawkowania zarówno w le¬ czeniu ludzi jak i zwfrerzait i oczywiscie aktualne sa wymienione wnioskli. Miejscowo podaje sie od¬ powiednie preparaty zawierajace np. 1% substan¬ cji czytanej. Przykladlowlo takim preparatem jest 1% iroztwór wdiazków wedlug wynalazku w poli- glikolu etylenowym 400. PL PL PL PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imi- dazoilu o wzorze ogólnym 1, w1 którym R1, R2 i R* oiznaczaja atomy Wodloru lub rocMki1 alkilowe i w 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6013 95241 14 tyim zaknresiie znaczen moga miec takde sanie lufo rózne znaczenia i R4 oznacza atom wodoru, afltitfa- tyczma loifb air!omaty|czin.a girupe acylowa, lub grupe o wzorze 3, w kitórym Y oznacza altom tleniu i R12 ewentualnie podstawiona grupe alkoksyiowa, cKM- llotio, aryloksylowa, arylotio, jiedhoalkilbamfinowa, dlwuailkHoaiminiawia jednoaa^oaMttiiotwa Ijulb djurua- ryloaanlinowa, kifo 'ewenltuallnie podstawiona grupe -CNHS(Varyil lulb grupe o wzorze nN/ailMil/-lCD-ffflff- HalkU, lub grupe aminowa, R5 oznacza rodnik alki¬ lowy lufo ewentualnie pods/tawfrony atadmifc aiyilowy, R8 i R7 oznaczaja atomy wodoru lub etwelnftuallinae podsftawiione rodniki ailklilowe lub airyilowe i w typu zakresie znaczen moga imiec takie samie lufo róizne znaczenia R8, R9 i R10 'oznaczaja atomy wbdioru, ro¬ dniki ailkilowe, grupy alkoksylowe, afllkiftlotLo lub podsftlawndki eiekforoujelmne i w tytm (zakresie zna¬ czen moga mfiec takliie samie ilub roznie znaczenia, X oznacza atiom tlenu lufo grupe NH i m oznacza liczbe 1—6, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w kitórym R1—R3, R5—R10 i m maja wy- zejj ptodane znaczenie i A 'oznacza girupe -OOO^al- kiil lufo CN, redukuje sie kompleksowymi wodorka- mli metali dio odpowiednich zwii^zkófW o wzorze 1, w którym R4 oznacza aitom wiodomu i- te otrzypnane zwiajzki o wzorzie ogólnym 1, eiwiehitualWie acyluje sie do zwiajzków o wtoorze 1, i/Lufo przeprowadza sie w ich sole addycyjne iz kwasami.

2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imi- daizodu o wizorze ogólnym 1, w którym R1, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe i w tyim zakresie' znaczen moga mliec takie same lulb rózne, znaczenia i R4 ozmaicza atom wodoru, grupe ailkilosulfionylowa, lub aryilosoLfonyllowa, lufo grupe o wzorze 3,, /w Y olznacza atom siarki i R12 ewefnttu- alnie .podstawiona grupe alkoksyiowa, alkiillofci© a- ryloksylowa, airy^otio, jedhoalMoaiminowa, d/wiuaj- kiloaaninowa, jednoaryloahriinowa lub diwuaryloami- nowa, lub ewelnitulalnJie podstawliona girupe -NHS02- -aryl lufo grupe o wzorze -N/aMlZ-C^-iNH-alkil, Hub girupe aminowa R5 oznacza rodnik alkilowy lufo ewierutuainie podstawiony nodnik arylowy, R6 i R7 oznaczaja atomy wodloru lufo ewentualnie podsta¬ wione irodnikii atóliowe lub airylowe i w tym zakre¬ sie znaczen moga miec takde .saime lub róznie znra- czemlia, R8, R9 i R10 oznaczaja* atomy wodoru, rod¬ niki alMowe, gnupy ailkoksylLowe, aflkilotio lufo pod¬ stawniki ellektiroujeimne i w tym zakresie znaczen moga mliec takie same^ lub rózne znaczenia', X o- znacza atom tlenu Juto grupe NH i m oznacza licz¬ be 1—6, znamienny tym, ize zwiiazki o wzorze ogól-, nyim 2, w którym R^R3, R5—R10 i m maja wyizej podanie znaczenie i A oznacza grupe -OOO-alMl lub CN, iredufcuje sie kompleksowymi wodorkami metallii do odjpowtadnich zwliazków o wzomze 1, w którym R4 OHnacza atom wodoru i te otrzymane 5 zwiajzkir o wzorze ogólnym 1 ewentualnie sulfonuje sie do zwiazków o wzorze 1, ii/lufo przeprowadza sie w ich sole addycyjne z kwasaim.

3. Sposób wedfljug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wyltiwairzania zwaajzku o wzorze 41, ester metylowy kwasoi dwucEenyloilmidazoliiooctlo- wiego^redfukuje sie wodorkiem Mltowo-glinowym do lgt-(dwaitfenylo^-littrill^ który naste¬ pnie acyflujje sie bezwodnikiem kwasu octowegb. 15 4. Sposób wedftug zasitrz. (I, znamienny tym, ze w przypadku wyftwarzania zwiajzku o wzorze 42, aster metylowy kwasu dwiufienyloimiidazoliloocto- wego redukuje siie wod,orkiem iMtowo-gliniowylm do l^-dhstuifieny ^ pnie acylulje sie chlorkiem 4Hchiorobemzoilu. 5. Sposób wedlug zasitirz. 2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania' zwiajzku o wzorze 43 ester metylowy kr^asoi dwufenyloimidazoliloocto- weigo redukuje sie wodorkiem illiitbwb-glinowym do 25 MHdjwutfedf^o-l-tom^ który naste¬ pnie su(lIflon|yfaije sie metanosudfochlorkiem. 6. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wyttw^arzania zwiazktu o wztomzie 44 ester meltyilowy kwfesoi djwiiifenyloimftdazollilllooctowego re- 30 diukuje sie wtodorkiiem Mtowoglliinowym do l^ndjwu^ fieny(Ilo-ll4midaz'ofliiilo-ietanlolu-2, kitóry nastepnie pod- daje sie reaikcji z estrem etylowym kwasu iiaocyja- nooctowego. 7. Sposób wedlug zasitirz. 1, znamienny tym, ze w 35 przypadku wyttwairzania zwiazku o wz.olrze 45 ester metylowy kwasu dwutfeinyloimidaizollilooctbwego re- diufeuje tó^ jwlodkrMelm liift'owlogllliniowym do IJl^d^u- f-eny^o-l-(imlidazoliilio-'etanolu^2, który nastepnie pod¬ daje siie reakcji z estrem etylowym kwasu izo- 40 cyjanooctowego. 8. Sposób wedlug zastirz. 1,, znamienny tym, ze w przypadku wyltWarzania zwlajzku o wzorze 46 ester metylbwy kwasu dwuifienylioim&dazoliloocto- wego rediukuje sie wlodortoiem litlowOg|]linowym do 45 l,ind|w^fehyloHl-liimadazollilo^etanolu-2, który nastep¬ nie pódldaje sie reakcji z cihlorkiem piwaloilu. 9. Sposób wedlug zastrz., 1, iznamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 47 dwufenyloimidazolilo acetonitryl redukuje sie wo- 50 diorkiem Iftlowo-glliniowym i otrzymana N^/l2^2-dwu- fenyio-S-iimitiazoiMo /-leltyiLoamlina acetylujje sie bez¬ wodnikiem kjwasu octowego.95241 -N 8 R1—\. -R2 ^ i / R 10 (-C--CH2-X-R4 ,R7/m Ra Wzór 1 R3- R8 w 510 N LR2 l-c-l Wzór 2 -c: ¦R* R4'- Hal Wzór 3 Wzór 6 Rf3_0-R13' p^_N=C=0 Wzór 7 Wzór 8. . o Ci CO Wzór 9 Wzór 1095241 a-@-co- (g-co- CL Wzór11 Wzór 12 Xl Cl ~Xl Wzór 13 Wzór 14 Cl-@-CO- F- CL Cl Wzór 15 Wzór 16 Br^\O)-C0 C?N^O)-C0 Wzór17 Wzór 18 N02 /Q^C0 CH30-/q}-CO N02 02N Wzór19 Wzór 20 Wzór21 Wzór 2295241 CO Wzór 23 Wzór 24 CO <^-ch^) ci-@-sor Wzór 25 Wzór 26 CL cl-^QVnh-co- cl-(OVnhco- Wzór 27 Wzór 28 [O. t r\ CH3-^^S02NH-CO-^-C-CH-OH Wzór 29 ©- Wzór 31 Wzór 30 9 (OV C-CHrCH20R' VN, Wzór 32 /qV-c-ch2o-ri — ^ .KI Wzór 33 ^CH3 ¦C-CH3 ^CH3 Wzór 3495241 .CH3 -CH \CH3 Wzór 35 <0-C-cH2-s^0^a Ch Wzór 36 R" /q\- c-ch2-ch2-or' Wzór 37 \0)~ c-ch2-nh-r' o Wzór 38 Y^ CH3 (O/ 9 — C-ch2-nh-coch3 Wzór 39 CH2OH a Wzór 4095241 CH2- OCOC^ W i-o o Wzór 41 CH2-0-C0 r^ / O Wzór 42 r~v Cl // i~\ CH2-0-SO2-CH3 c Wzór 43 CH2-0-C0-N(CH3)7 —1 i \_/ -N [^ Wzór 44 CH2-O-CO-NH-CH2-COOC2H5 '' \ c — I -1 ^ W Wzór 45 CH3 I i j—C-CH2O-CO-C-CH3 Q CH3 N Wzór4695241 CH2-NH-COCH3 t Vc I N V \ y—n W6rA7 \ / i. L CH3CO 1! N \Nzór4 ^ i yC-CHoO • CO • CHo G Schemat 195241 CH3 Or jj— C-CH20H + H3C-C-COCl D CHc -N ¦^^ (Trójetylo- amina) CH3 ^^C-CH2OCO-C-CH3- Schemat 2 Q^C-CH2OH 0=G=N< y-CL C^-c-c^o-co-m-C^-a Schemat 395241 ^J^C-CH2-NH2 + CH3C0. CH3CO' Wzór 5 -CH3COOH ( y-C-CH2-NH-CO-CH3 Schemat 4 PL PL PL PL PL