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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Cyano-1-(4-fluorphenyl)-1,3- dihydroisobenzofuran, das eine Zwischenstufe ist, die zur Herstellung des wohlbekannten antidepressiven Arzneistoffs
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1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril, verwendet wird.
Hintergrund der Erfindung Citalopram ist ein wohlbekannter antidepressiver Arzneistoff, der seit einigen Jahren auf dem Markt ist und die folgende Struktur hat:
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Es ist ein selektiver, zentral wirkender Serotonin- (5-Hydroxytryptamin; 5-HT) -Wiederaufnahmehemmer, der entsprechend antidepressive Eigenschaften besitzt. Von der antidepressiven Aktivität der Verbindung wurde in verschiedenen Veröffentlichungen berichtet, z. B. J. Hyttel,
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Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1982,6, 277-295 und A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand. 1987,75, 478-486. Es wurde weiterhin offenbart, dass die Verbindung Wirkungen in der Behandlung von Demenz und zerebrovaskulären Störungen zeigt, EP-A-474 850.
Citalopram wurde zuerst in DE 26 57 013 offenbart, entsprechend US 4,136,193. Diese Patentveröffentlichung beschreibt die Herstellung von Citalopram durch ein Verfahren und umreisst ein weiteres Verfahren, das zur Herstellung von Citalopram verwendet werden kann.
Gemäss dem beschriebenen Verfahren wird das entsprechende 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-S-isobenzofurancarbonitril mit 3-(N,N-Dimethylamino)propylchlorid in Gegenwart von Methylsulfinylmethid als Kondensationsmittel umgesetzt. Der Ausgangsstoff wurde aus dem entsprechenden 5-Brom-Derivat durch Reaktion mit Kupfer(I)-Cyanid hergestellt.
Die internationale Patentanmeldung WO 98/019511 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Citalopram, worin eine 4-(Cyano, Alkyloxycarbonyl oder Alkylaminocarbonyl)-2- hydroxymethylphenyl-(4-fluorphenyl)methanol-Verbindung einem Ringschluss unterworfen wird. Das resultierende 5-(Alkyloxycarbonyl oder Alkylaminocarbonyl)-1-(4- fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran wird zum entsprechenden 5-Cyano-Derivat konvertiert, und das 5-Cyano-Derivat wird dann mit einem (3-Dimethylamino)propylhalogenid alkyliert, um Citalopram zu erhalten.
Es wurde jetzt überraschend gefunden, dass Citalopram durch ein neues vorteilhaftes Verfahren hergestellt werden kann, worin ein 5-substituiertes 1-(4-Fluorphenyl)-1,3- dihydroisobenzofuran zum entsprechenden 5-Cyano-l-(4- fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran konvertiert wird, bevor es mit einer 3-Dimethylaminopropyl-Gruppe alkyliert wird.
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Beschreibung der Erfindung Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung einer Zwischenstufe in der Herstellung von Citalopram mit der Formel
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durch Konvertierung einer Verbindung der Formel
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worin R Halogen, eine Gruppe der Formel CF3-(CF2)n-SO2-O-, worin n 0-8 ist,-OH, -CHO, -CH20H, -CH2NH2, -CH2N02, -CH2C1, -CH2Br, -CH3, -NHR1, -COOR2, -CONR2R3, worin R2 und R3 aus Wasserstoff, ggf. substituiertem Alkyl, Aralkyl oder Aryl ausgewählt sind und R1 Wasserstoff oder Alkylcarbonyl ist, oder eine Gruppe der Formel
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ist, worin X 0 oder S ist; R4 bis R5 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-6 Alkyl oder R4 und R5 zusammen eine C2-5 Alkylenkette bilden, wodurch ein Spiroring gebildet wird;
R6 aus Wasserstoff und C1-6 Alkyl ausgewählt ist, R aus Wasserstoff, C1-6 Alkyl, einer Carboxygruppe oder einer Vorstufengruppe davon ausgewählt ist oder R6 und R zusammen eine C2-5 Alkylenkette bilden, wodurch ein Spiroring gebildet wird.
Dieses intermediäre Produkt der Formel (II) kann zu Citalopram durch die oben beschriebene Alkylierung konvertiert werden.
In einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine antidepressive pharmazeutische Zusammensetzung, die durch das Verfahren der Erfindung hergestelltes Citalopram umfasst.
Gemäss einer Ausführungsform der Erfindung, worin R Halogen ist, wird die Verbindung der Formel (III) zu einer Verbindung der Formel (II) durch Reaktion mit einer Cyanidquelle konvertiert, ggf. in Gegenwart eines Katalysators.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform der Erfindung, worin R eine Triflatgruppe der Formel CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, worin n 0, 1, 2,3, 4, 5, 6,7 oder 8 ist, wird die Verbindung der Formel (III) zu einer Verbindung der Formel (II) durch Reaktion mit einer Cyanidquelle konvertiert, ggf. in Gegenwart eines Katalysators.
Die Cyanidquellen können zweckmässig aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Cyanidquellen wie NaCN, KCN, Zn(CN)2, Cu(CN) oder (R")4NCN besteht, worin jedes R" C1-8 Alkyl darstellt oder optional zwei R" zusammen mit dem Stickstoff eine Ringstruktur bilden, oder aus Kombinationen daraus besteht.
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Die Cyanidquelle wird in einer stöchiometrischen Menge oder im Überschuss verwendet, bevorzugt werden 1 bis 2 Äquivalente je Äquivalent Ausgangsstoff verwendet.
Wenn R Halogen oder eine Gruppe der Formel CF3-(CF2)n-SO2-Oist, worin n 0-8 ist, wird die Reaktion der vorliegenden Erfindung in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators durchgeführt. Die Katalysatoren sind z.B. Ni(0)-, Pd(0)- oder Pd(II)-Katalysatoren, wie von Sakakibara et al beschrieben, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988,61, 1985-1990. Bevorzugte Katalysatoren sind Ni(PPh3)3 oder Pd(PPh3)4, oder Ni(PPh)2C1 oder Pd(PPh)2C12.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird ein Nickel(0)-Komplex in situ vor der Cyanidaustauschreaktion durch Reduktion einer Nickel(II)-Vorstufe, wie NiCl2 oder NiBr2, durch ein Metall, wie Zink, Magnesium oder Mangan, in Gegenwart von Überschuss von Komplexliganden, bevorzugt Triphenylphosphin, hergestellt.
Der Pd- oder Ni-Katalysator wird zweckmässig in einer Menge von 0,5 bis 10, bevorzugt 2 bis 5 mol% verwendet.
In einer Ausführungsform der Erfindung wird die Reaktion in Gegenwart einer katalytischen Menge Cu+ oder Zn2+ durchgeführt.
Katalytische Mengen von Cu+ bzw. Zn2+ meinen substöchiometrische Mengen, wie 0,1 bis 5, bevorzugt 1 bis 3 %. Zweckmässig wird ca. 1/2 Äquivalent je Äquivalent Pd verwendet.
Jede zweckmässige Quelle für Cu+ oder Zn++ kann verwendet werden. Cu+ wird bevorzugt in Form von CuI verwendet, und Zn2+ wird zweckmässig als das Zn(CN)2-Salz verwendet.
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Die Reaktionen können in jedem zweckmässigen Lösungsmittel durchgeführt werden, wie in Sakakibara et al beschrieben, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988,61, 1985-1990. Bevorzugte Lösungsmittel sind Acetonitril, Ethylacetat, THF, DMF oder NMP.
In einem Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (IV), worin R Cl ist, mit NaCN in Gegenwart von Ni(PPh3)3, das bevorzugt in situ wie oben beschrieben hergestellt wird, umgesetzt.
In einem anderen Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (IV), worin R Br oder I ist, mit KCN, NaCN, CuCN oder Zn(CN)2 in Gegenwart von Pd(PPh3)4 umgesetzt. In einem besonderen Aspekt der Erfindung werden substöchiometrische Mengen von Cu(CN) und Zn(CN)2 als recyclierbare Cyanidquellen hinzugegeben.
In einem anderen Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (IV), worin R Br oder I ist, zur entsprechenden Cyanoverbindung durch Reaktion mit Cu(CN) ohne Katalysator konvertiert. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
In einem besonderen Aspekt der Erfindung wird die Cyanidaustauschreaktion als unverdünnte Reaktion durchgeführt, d. h. ohne hinzugegebenes Lösungsmittel.
In einem anderen Aspekt der Erfindung wird die Cyanidaustauschreaktion in einer ionischen Flüssigkeit der allgemeinen Formel (R')4N+,X- durchgeführt, worin R' Alkylgruppen sind oder zwei der R'-Gruppen zusammen einen Ring bilden und X- das Gegenion ist. In einer Ausführungsform der Erfindung stellt (R')4N+X-
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dar.
In einem anderen besonderen Aspekt der Erfindung wird die Cyanidaustauschreaktion mit apolaren Lösungsmitteln, wie Benzol, Xylol oder Mesitylen, und unter dem Einfluss von Mikrowellen durchgeführt, wobei z. B. ein Synthewave 1000TM von Prolabo verwendet wird. In einem besonderen Aspekt dieser Erfindung wird die Reaktion ohne hinzugegebenes Lösungsmittel durchgeführt.
Die Temperaturbereiche sind vom Reaktionstyp abhängig. Falls kein Katalysator vorhanden ist, sind bevorzugte Temperaturen im Bereich von 100 bis 200 C. Wenn die Reaktion jedoch unter dem Einfluss von Mikrowellen durchgeführt wird, kann die Temperatur in der Reaktionsmischung auf über 300 C ansteigen.
Besonders bevorzugte Temperaturbereiche sind zwischen 120 und 170 C. Der bevorzugteste Bereich beträgt 130 bis 150 C.
Falls Katalysator vorhanden ist, ist der bevorzugte Temperaturbereich zwischen 0 und 100 C. Besonders bevorzugt sind Temperaturbereiche von 40 bis 90 C. Am meisten bevorzugte Temperaturbereiche sind zwischen 60 und 90 C.
Andere Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel etc. sind herkömmliche Bedingungen für solche Reaktionen und können leicht durch den Fachmann bestimmt werden.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung, worin R eine Oxazolin- oder Thiazolingruppe der Formel
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ist, worin X, R4, R5, R6 und R wie oben definiert sind, kann die Konvertierung zu einer Cyanogruppe mit einem Dehydratisierungsmittel oder alternativ, wenn X S ist, durch thermische Spaltung des Thiazolinrings oder Behandlung mit einem Radikalstarter, wie Peroxid oder Licht, durchgeführt werden.
Das Dehydratisierungsmittel kann jedes geeignete Dehydratisierungsmittel sein, das herkömmlich auf diesem Gebiet verwendet wird, wie Phosphoroxytrichlorid, Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, PPA (Polyphosphorsäure) und P40io- Die Reaktion kann in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, oder einer katalytischen Menge eines tertiären Amids durchgeführt werden.
Bevorzugt wird das Oxazolin- oder Thiazolinderivat der Formel (IV) mit SOC12 als Dehydratisierungsmittel behandelt, und die Reaktion wird in Toluol durchgeführt, das eine katalytische Menge N,N-Dimethylformamid umfasst.
Alternativ kann das Dehydratisierungsmittel ein Vilsmeier- Reagens sein, d. h. eine Verbindung, die durch Reaktion eines Chlorierungsmittels, bevorzugt eines Säurechlorids, z.B.
Phosgen, Oxalylchlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Trichlormethylchlorformiat, auch kurz als "Disphosgen" bezeichnet, oder (Bis)trichlormethylcarbonat, auch kurz als "Triphosgen" bezeichnet, mit einem tertiären Amid, wie N,N-Dimethylformamid oder einem N,N-Dialkylalkanamid, z. B.
N,N-Dimethylacetamid, gebildet wird. Ein klassisches Vilsmeier-Reagens ist Chlormethylendimethyliminiumchlorid.
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Das Vilsmeier-Reagens wird bevorzugt in situ durch Zugabe des Chlorierungsmittels zu einer Mischung hergestellt, die das Ausgangs-Oxazolin- oder-Thiazolinderivat der Formel (IV) und das tertiäre Amid enthält.
Wenn X S ist, wird die Konvertierung der Thiazolingruppe der Formel (IV) zur Cyanogruppe durch thermische Transformation durchgeführt. Die thermische Zersetzung der Thiazolingruppe wird bevorzugt in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel durchgeführt, besonders bevorzugt einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril. Die Temperatur, bei der die thermische Zersetzung die 2-Thiazolylgruppe zu einer Cyanogruppe transformiert, ist zwischen 60 und 140 C. Die thermische Zersetzung kann zweckmässig durch Rückfluss in einem geeigneten Lösungsmittel, bevorzugt Acetonitril, durchgeführt werden. Die thermische Spaltung kann zweckmässig in Gegenwart von Sauerstoff oder eines Oxidationsmittels durchgeführt werden.
Eine Thiazolingruppe der Formel (IV), worin X S ist und R eine Carboxygruppe oder eine Vorstufe für eine Carboxygruppe ist, kann ebenfalls zu einer Cyanogruppe durch Behandlung mit einem Radikalstarter, wie Licht oder Peroxiden, konvertiert werden.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform der Erfindung, worin R eine Formaldehydgruppe ist, wird die Verbindung der Formel (III) zu einer Verbindung der Formel (II) durch Konvertierung der Aldehydgruppe zu einem Oxim, gefolgt von Dehydratisierung der Oximgruppe konvertiert.
Die Konvertierung der Formylgruppe zu einer Cyanogruppe kann daher durch Reaktion mit einem Reagens R8-V-NH2 durchgeführt werden, worin R8 Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist und V 0, N oder S, gefolgt von Dehydratisierung mit einem üblichen Dehydratisierungsmittel, z. B. Thionylchlorid, Essigsäureanhydrid/Pyridin, Pyridin/HCl
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oder Phosphorpentachlorid. Bevorzugte Reagenzien R8-V-NH2 sind Hydroxylamin und Verbindungen, worin R8 Alkyl oder Aryl ist und V N oder 0 ist.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform der Erfindung, worin R eine-COOH-Gruppe ist, wird die Verbindung der Formel (III) zu einer Verbindung der Formel (II) durch Konvertierung zum Amid über das entsprechende Säurechlorid oder einen Ester davon konvertiert, gefolgt von Dehydratisierung des Amids.
Das Säurechlorid wird zweckmässig durch Behandlung der Säure mit PCL3, PCL5 oder SOCL2 erhalten, unverdünnt oder in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol oder Toluol, das eine katalytische Menge N,N-Dimethylformamid umfasst. Der Ester wird durch Behandlung der Carbonsäure mit einem Alkohol in Gegenwart einer Säure, bevorzugt einer Mineralsäure oder Lewis-Säure, wie HCl, H2S04, POCL3, PCL5 oder SOC12, erhalten. Alternativ kann der Ester aus dem Säurechlorid durch Reaktion mit einem Alkohol erhalten werden. Der Ester oder das Säurechlorid wird dann zu einem Amid durch Amidierung mit Ammoniak oder einem C1-6 Alkylamin, bevorzugt t-Butylamin, konvertiert.
Die Konvertierung zum Amid kann ebenfalls durch Reaktion des Esters mit Ammoniak oder einem Alkylamin unter Druck und Erwärmen erhalten werden.
Die Amidgruppe wird dann zu einer Cyanogruppe durch Dehydratisierung konvertiert. Das Dehydratisierungsmittel kann jedes geeignete Dehydratisierungsmittel sein, und das optimale Mittel kann leicht durch den Fachmann bestimmt werden. Beispiele für geeignete Dehydratisierungsmittel sind SOC12, POC13 und PCL5., bevorzugt SOC12.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die Carbonsäure mit einem Alkohol, bevorzugt Ethanol, in Gegenwart von POCL3 umgesetzt, um den entsprechenden Ester zu
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erhalten, der dann mit Ammoniak umgesetzt wird, um dadurch das entsprechende Amid zu ergeben, das wiederum mit SOC12 in Toluol umgesetzt wird, das eine katalytische Menge N,N-Dimethylformamid umfasst.
Alternativ kann eine Verbindung, worin R-COOH ist, mit Chlorsulfonylisocyanat umgesetzt werden, um das Nitril zu bilden, oder mit einem Dehydratisierungsmittel und einem Sulfonamid behandelt werden, wie in WO 00/44738 beschrieben.
So kann eine Verbindung der Formel (III), worin R eine -COOR2-Gruppe ist, zu einer Verbindung der Formel (II) durch Konvertierung zum Amid, gefolgt von Dehydratisierung konvertiert werden.
Ausserdem kann eine Verbindung der Formel (III), worin R eine -CONR2R3-Gruppe ist, zu einer Verbindung der Formel (II) durch Dehydratisierung zur Bildung der Cyanogruppe konvertiert werden.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung, worin R eine -NHR1-Gruppe ist, wird die Verbindung der Formel (III) zu einer Verbindung der Formel (II) durch Hydrolyse zur Bildung einer freien Aminogruppe, gefolgt von Diazotierung der freien Aminogruppe und Reaktion mit einer Cyanidquelle konvertiert.
Die verwendete Cyanidquelle ist am bevorzugtesten NaN02, CuCN und/oder NaCN. Wenn Rl C1-6 Alkylcarbonyl ist, wird es zunächst einer Hydrolyse unterworfen, wodurch die entsprechende Verbindung erhalten wird, worin R1 H ist, die dann wie oben beschrieben konvertiert wird. Die Hydrolyse kann entweder in einer sauren oder basischen Umgebung durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (III), worin R eine -CH2N02-Gruppe ist, können zu einer Verbindung der Formel (II) durch
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Behandlung mit TMSI zur Bildung der Cyanogruppe konvertiert werden.
Verbindungen der Formel (III), worin R eine -CH2NH2-Gruppe ist, können zu einer Verbindung der Formel (II) durch Oxidation in Gegenwart von Kupfer(I)-Chlorid zur Bildung der Cyanogruppe konvertiert werden.
Verbindungen der Formel (III), worin R eine -CH2CL-Gruppe ist, können zu einer Verbindung der Formel (II) durch Reaktion mit AgN02 zur Bildung der entsprechenden -CH2N02- Gruppe, gefolgt von einer Behandlung mit TMSI zur Bildung der Cyanogruppe, konvertiert werden.
Verbindungen der Formel (III), worin R eine -CH2Br-Gruppe ist, können zu einer Verbindung der Formel (II) durch Reaktion mit AgN02 zur Bildung der entsprechenden -CH2N02- Gruppe, gefolgt von einer Behandlung mit TMSI zur Bildung der Cyanogruppe, konvertiert werden ; durch eine Behandlung mit NH3 zur Bildung der entsprechenden -CH2NH2-Gruppe, gefolgt von Oxidation in Gegenwart von Kupfer(I)-Chlorid zur Bildung der Cyanogruppe.
Verbindungen der Formel (III), worin R eine -CH3-Gruppe ist, können zu einer Verbindung der Formel (II) durch Behandlung mit einer Base und als nächstes mit R90N02, worin R9 eine C1-6 Alkylgruppe ist, zur Bildung der entsprechenden -CH2N02- Gruppe, gefolgt von einer Behandlung mit TMSI zur Bildung der Cyanogruppe, konvertiert werden.
Verbindungen der Formel (III), worin R eine -CH20H-Gruppe ist, können zu einer Verbindung der Formel (II) durch Behandlung mit SOCL2 oder SOBr2 zur Bildung der entsprechenden -CH2C1-Gruppe oder -CH2Br-Gruppe, gefolgt von einer Konvertierung zu Cyano wie oben beschrieben, konvertiert werden.
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Der Ausgangsstoff der Formel (III), worin R Halogen ist, kann wie in GB 1 526 331 beschrieben hergestellt werden, Verbindungen der Formel (IV), worin R -O-S02-(CF2)-CF3 und -OH ist, können analog zu den in WO 00/13648 beschriebenen Verbindungen hergestellt werden, Verbindungen der Formel (IV), worin R eine Oxazolin- oder Thiazolingruppe ist, können analog zu den in WO 00/23431 beschriebenen Verbindungen hergestellt werden, Verbindungen der Formel (IV), worin R eine -CH20H-Gruppe ist, können analog zu den in PCT/DK/0100123 beschriebenen Verbindungen hergestellt werden, Verbindungen der Formel (IV), worin R Formaldehyd ist, können analog zu den in WO 99/30548beschriebenen Verbindungen hergestellt werden, Verbindungen der Formel (IV), worin R -COOH ist,
und Ester und Amide davon können analog zu den in WO 98/19513 beschriebenen Verbindungen hergestellt werden, und Verbindungen der Formel (IV), worin R -NHR1 ist, können analog zu den in WO 98/19512 beschriebenen Verbindungen hergestellt werden.
Citalopram ist auf dem Markt als antidepressiver Arzneistoff in Form des Racemats. Jedoch wird in naher Zukunft auch das aktive S-Enantiomer von Citalopram im Markt eingeführt werden.
S-Citalopram kann durch Trennung der optisch aktiven Isomeren durch Chromatographie hergestellt werden.
Durchgehend in der Beschreibung und in den Patentansprüchen bezeichnet der Begriff Alkyl eine verzeigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl, 2,2-Dimethyl-1-ethyl und 2-Methyl-1propyl.
In ähnlicher Weise bezeichnen Alkenyl und Alkinyl solche Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einschliesslich einer
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Doppelbindung bzw. Dreifachbindung, wie Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Ethinyl, Propinyl und Butinyl.
Der Begriff Aryl bezeichnet eine mono- oder bizyklische carbozyklische aromatische Gruppe, wie Phenyl und Naphthyl, insbesondere Phenyl.
Der Begriff Aralkyl bezeichnet Arylalkyl, worin Aryl und Alkyl wie oben definiert sind.
Halogen bedeutet Chlor, Brom oder Jod.
Citalopram kann als freie Base verwendet werden, insbesondere als freie Base in kristalliner Form, oder als pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon. Als Säureadditionssalze können solche Salze verwendet werden, die mit organischen or anorganischen Säuren gebildet werden. Exemplarisch für solche organischen Salze sind jene mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palamitinsäure, Itaconsäure, Glycolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäure, sowie die 8-Halogentheophylline, z. B. 8-Bromtheophyllin.
Exemplarisch für solche anorganischen Salze sind jene mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen können durch auf diesem Gebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Base wird entweder mit der berechneten Menge Säure in einem wassermischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Ethanol, unter anschliessender Isolierung des Salzes durch Aufkonzentration und Abkühlen umgesetzt, oder mit einem
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Überschuss der Säure in einem wasser-unmischbaren Lösungsmittel, wie Ethylether, Ethylacetat oder Dichlormethan, wobei sich das Salz spontan abtrennt.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auf jede geeignete Weise und in jeder geeigneten Form verabreicht werden, z. B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Sirupen, oder parenteral in Form von gewöhnlichen sterilen Lösungen zur Injektion.
Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können durch auf diesem Gebiet herkömmliche Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können Tabletten durch Vermischen des Wirkstoffs mit gewöhnlichen Zusatzstoffen und/oder Verdünnungsstoffen und anschliessendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettiermaschine hergestellt werden.
Beispiele für Zusatzstoffe oder Verdünnungsstoffe umfassen : Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dergleichen. Beliebige andere Zusatzstoffe oder Additive, Farbstoffe, Aromen, Konservierungsmittel etc. können verwendet werden, mit der Massgabe, dass sie mit den Wirkstoffen kompatibel sind.
Lösungen für Injektionen können durch Auflösen des Wirkstoffs und etwaiger Additive in einem Teil des Lösungsmittels zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisieren der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Phiolen hergestellt werden. Jedes geeignete, auf diesem Gebiet herkömmlich verwendete Additiv kann hinzugefügt werden, wie Tonizitätsmittel, Konservierungsstoffe, Oxidationsinhibitoren etc..