HRP20020757A2 - Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans - Google Patents

Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans Download PDF

Info

Publication number
HRP20020757A2
HRP20020757A2 HRP20020757A HRP20020757A2 HR P20020757 A2 HRP20020757 A2 HR P20020757A2 HR P20020757 A HRP20020757 A HR P20020757A HR P20020757 A2 HRP20020757 A2 HR P20020757A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
formula
group
compound
converted
iii
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Petersen
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of HRP20020757A2 publication Critical patent/HRP20020757A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Ovaj se izum odnosi na način priprave 5-cijano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofurana, koji predstavlja intermedier pri proizvodnji poznatog antidepresiva citaloprama, 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitrila.
Prethodno stanje struke
Citalopram je poznati antidepresiv koji se već nekoliko godina nalazi na tržištu i koji ima sljedeću strukturu:
[image]
To je selektivan, centralno djelujući inhibitor ponovne pohrane serotonina (5-hidroksitriptamin; 5-HT), pa prema tome ima antidepresivno djelovanje. Antidepresivno djelovanje tog spoja opisano je u nekoliko publikacija, npr. J. Hytttel Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1982., 6, 277-295 i A. Gravem Acta Psychiatr.Scand. 1987., 75, 478-486. Osim toga se otkrilo da spoj ima učinka u liječenju demencije i cerebrovaskularnih poremećaja, EP-A-474580.
Citalopram je prvi put opisan u DE 2,657,013, što odgovara US 4,136,193. Ta patentna objava opisuje pripravu citaloprama na jedan način i naznačuje daljnji način koji se može primijeniti za pripravu citaloprama.
Prema opisanom postupku, na odgovarajući 1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitril reagira se s 3-(N,N-dimetilamino)propil-kloridom uz prisutnost metilsulfinilmetida kao kondenzirajućeg agensa. Polazna supstanca pripravljena je iz odgovarajućeg 5-bromo derivata reakcijom s bakrenim cijanidom.
Međunarodna patentna prijava br. WO 98/019511 opisuje postupak za izradu citaloprama u kojem se spoj (4-(cijano, alkiloksikarbonil ili alkilaminokarbonil)-2-hidroksimetilfenil-(4-fluorofenil)metanola podvrgava zatvaranju prstena. Dobiveni 5-(alkiloksikarbonil ili alkilaminokarbonil)-1-(4-fluoreofenil)-1,3-dihidroizobenzo-furan konvertira se u odgovarajući 5-cijano derivat, a taj se 5-cijano derivat zatim alkilira s (3-dimetilamino)propilhalogenidom kako bi se dobio citalopram.
Sada se, neočekivano, otkrilo da se citalopram može proizvoditi na novi, prikladan način pri kojemu se 5-supstituirani 1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran prije alkilacije 3-dimetilaminopropilnom grupom konvertira u odgovarajući 5-cijano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran.
Opis izuma
Dakle, ovaj se izum odnosi na novi način priprave intermediera u pripravi citaloprama koji ima formulu
[image]
konverzijom spoja formule
[image]
gdje je R halogen, grupa formula CF3-(CF2)n-SO2-O-, pri čemu je n 0-8, -OH, -CHO, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NO2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH3, -NHR1, -COOR2, -CONR2R3, pri čemu su R2 i R3 odabrani iz vodikom opcionalno substituiranog alkila, aralkila ili arila, a R1 je vodik ili alkilkarbonil ili grupa formule
[image]
gdje X znači O ili S;
R4 - R5 su svaki za sebe neovisno odabrani iz vodika i C1-6 alkila ili R4 i R5 zajedno čine C2-5 alkilenski lanac tvoreći na taj način spiro prsten; R6 je odabran iz vodika i C1-6 alkila, R7 je odabran iz vodika, C1-6 alkila, karboksi grupe ili njezinog izvora ili R6 i R7 zajedno čine C2-5 alkilenski lanac tvoreći na taj način spiro prsten.
Taj se intermedier formule (II) može konvertirati u citalopram alkilacijom prema gornjem opisu.
U drugom aspektu, ovaj se izum odnosi na antidepresivnu farmaceutsku smjesu koja sadrži citalopram izrađen postupkom prema ovom izumu.
Prema jednoj izvedbi ovog izuma, u kojoj je R halogen, spoj formule (III) konvertira se u spoj formule (II) reakcijom s izvorom cijanida opcionalno uz prisutnost katalizatora.
Prema daljnjoj izvedbi ovog izuma, u kojoj je R troplošna grupa formule CF3-(CF2)n-SO2-O-, pri čemu je n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, spoj formule (III) konvertira se u spoj formule (II) reakcijom s izvorom cijanida opcionalno uz prisutnost katalizatora.
Izvori cijana mogu prikladno biti odabrani iz grupe koja se sastoji od izvora cijanida poput NaCN, KCN, Zn(CN)2, Cu(CN) ili (R'')4NCN, pri čemu svaki R'' predstavlja C1-8 alkil ili opcionalno dva R'' zajedno s dušikom tvore prstenastu strukturu te kombinacije.
Izvor cijanida upotrebljava se u stehiometričkoj količini ili u suvišku, preferirano se rabe 1-2 ekvivalenta po ekvivalentu polazne supstance.
Kad je R halogen ili grupa formule CF3-(CF2)n-SO2-O-, pri čemu je n 0-8, reakcija prema ovom izumu provodi se uz prisutnost katalizatora ili bez njega. Katalizatori su tj. Ni (0), Pd (0) ili Pd(II) katalizatori prema opisu Sakakibare i sur. u Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988., 61, 1985-1990. Preferirani katalizatori su Ni(PPh3)3 ili Pd(PPh3)4 ili Ni(PPh)2Cl ili Pd(PPh)2Cl2.
U posebno preferiranoj izvedbi, prije reakcije zamjene cijanida pripravlja se in situ kompleks niklja (0) redukcijom izvora niklja (II), kao što je NiCl2 ili NiBr2, metalom poput cinka, magnezija ili mangana uz prisutnost suviška kompleksnih liganda, preferirano trifenilfosfina.
Pd ili Ni-katalizator prikladno se rabi u količini od 0,5-10, preferirano 2-5 mol%.
U jednoj izvedbi ovog izuma, reakcija se provodi uz prisutnost katalitičke količine Cu+ ili Zn2+.
Katalitičke količine Cu+ odnosno Zn2+ znači substehiometrijske količine poput 0,5 - 5, preferirano 1 - 3 %. Prikladno se rabi oko 1⁄2 ekvivalenta po ekvivalentu Pd.
Može se upotrebljavati bilo koji prikladan izvor Cu+ ili Zn++. Cu+ se preferirano rabi u obliku CuI, a Zn2+ se prikladno rabi kao sol Zn(CN)2.
Reakcije se mogu provoditi u bilo kojem odgovarajućem otapalu prema opisu u Sakakibara i sur. u Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988., 61, 1985-1990. Preferirana otapala su acetonitril, etilacetat, THF, DMF ili NMP.
U jednom aspektu ovog izuma, na spoj formule IV, u kojoj R znači Cl, reagira se s NaCN uz prisutnost Ni(PPh3)3, koji se preferirano pripravlja in situ prema gornjem opisu.
U drugom aspektu ovog izuma, na spoj formule IV, u kojoj R znači Br ili I, reagira se s KCN, NaCN, CuCN ili Zn(CN)2 uz prisutnost Pd(PPh3)4. U posebnom aspektu ovog izuma, dodaju se substehiometrijske količine Cu(CN) i Zn(CN)2 kao reciklirajući izvori cijanida.
U još jednom aspektu ovog izuma, spoj formule IV, u kojoj R znači Br ili I, konvertira se u odgovarajući cijano spoj reakcijom s Cu(CN) bez katalizatora. U preferiranoj izvedbi, ta se reakcija provodi na povišenoj temperaturi.
U posebnom aspektu ovog izuma, reakcija zamjene cijanida provodi se kao reakcija na suho, tj. bez dodavanja otapala.
U još jednom aspektu ovog izuma, reakcija zamjene cijanida provodi se u ionskoj tekućini opće formule (R')4N+, X-, pri čemu su R' alkilne grupe ili dvije od R' grupa zajedno tvore prsten, a X- je indikator iona. U jednoj izvedbi ovog izuma (R')4N+X- predstavlja
[image]
U drugom posebnom aspektu ovog izuma, reakcija izmjene cijanida provodi se s apolarnim otapalima poput benzena, ksilena ili mesitilena i pod utjecajem mikrovalova pomoću uređaja Sinthewave 1000TM proizvođača Prolabo. U posebnom aspektu ovog izuma, reakcija se provodi bez dodavanja otapala.
Temperatura ovisi o vrsti reakcije. Ako nema katalizatora, preferirane temperature kreću se od 100-200°C. Međutim, ako se reakcija provodi pod utjecajem mikrovalova, temperatura u reakcijskoj mješavini može se popeti iznad 300°C. Više preferirana temperatura kreće se između 120-170°C. Najviše preferirana se kreće između 130-150°C.
Ako postoji katalizator, preferirana temperatura kreće se između 0 i 100°C. Više preferirana temperatura iznosi 40-90°C. Najviše preferirani raspon temperature je između 60-90°C.
Drugi uvjeti reakcije, otapala itd. su uobičajeni uvjeti za takve reakcije i stručnjak ih može lako odrediti.
U još jednoj izvedbi ovog izuma, u kojoj je R oksazolin ili tiazolinska grupa formule
[image]
gdje su X, R4, R5, R6 i R7 prema gornjoj definiciji, konverzija u cijano grupu može se provesti pomoću dehidracijskog agensa ili alternativno, ako X znači S, termalnim cijepanjem tiazolinskog prstena ili tretiranjem s radikalnim inicijatorom poput peroksida ili sa svjetlom.
Dehidrirajući agens može biti bilo koji prikladan dehidrirajući agens koji struka uobičajeno rabi, poput fosforoksitriklorida, tionilklorida, fosforpentaklorida, PPA (polifosforna kiselina) i P4O10. Reakcija se može provesti uz prisutnost organske baze poput piridina ili katalitičke količine tercijarnog amida.
Preferirano, derivat oksazolina ili tiazolina formule (IV) tretira se sa SOCl2 kao dehidrirajućim agensom, a reakcija se provodi u toluenu koji sadrži katalitičku količinu N,N-dimetilformamida.
Alternativno, dehidrirajući agens može biti Vilmeierov reagens, tj. spoj koji nastaje reakcijom klorirajućeg agensa, preferirano kiselog klorida, npr. fozgena, oksalil klorida, tionil klorida, fosforoksiklorida, fosforpentaklorida, triklorometil kloroformata, koji je također poznat pod kraticom "difozgen", ili bi(klorometil) karbonata, koji je također poznat kod kraticom "trifozgen", s tercijarnim amidom poput N,N-dimetilformamida ili N,N-dialkilalkanamida, npr. N,N-dimetilacetamida. Klasični Vilsmeyerov je klorometilendimetiliminij klorid. Virsmeierov reagens preferirano se pripravlja in situ dodavanjem klorirajućeg agensa mješavini koja sadrži polazni derivat oksazolina ili tiazolina formule (IV) i tercijarni amid.
Kad X znači S, konverzija tiazolinske grupe formule (IV) u cijano grupu obavlja se termalnom transformacijom, termalno raspadanje tiazolinske grupe preferirano se provodi u bezvodnom organskom otapalu, još bolje u aprotičkom polarnom otapalu poput N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfoksida ili acetonitrila. Temperatura na kojoj termalno raspadanja pretvara 2-tiazolilnu grupu u cijano grupu iznosi između 60°C i 140°C. Termalno raspadanje može se prikladno provesti refluksom u odgovarajućem otapalu, preferirano acetonitrilu. Termalno se cijepanje može prikladno provesti uz prisutnost kisika ili nekog oksidirajućeg agensa. Tiazolinska grupa formule (IV), u kojoj X znači S, a R7 je karboksi grupa ili izvor karboksi grupe, može se također konvertirati u cijano grupu tretiranjem s radikalnim inicijatorom poput svjetla ili peroksidā.
Prema još jednoj izvedbi ovog izuma, u kojoj je R formaldehidna grupa, spoj formule (III) konvertira se u spoj formule (II) konverzijom aldehidne grupe u oksim, nakon čega slijedi dehidracija oksimske grupe.
Konverzija formilne grupe u cijano grupu može se provesti reakcijom s reagensom R8-V-NH2, pri čemu je R8 vodik, niži alkil, aril ili heteroaril, a V je O, N ili S, nakon čega slijedi dehidracija s uobičajenim dehidrirajućim agensom, na primjer tionilkloridom, octenim anhidridom/piridinom, piridinom/HCl ili fosfornim pentakloridom. Preferirani reagensi R8-V-NH2 su hidroksilamin i spojevi u kojima je R8 alkil ili aril, a V je N ili O.
Prema još jednoj izvedbi ovog izuma, u kojoj R predstavlja -COOH grupu, spoj formule (III) konvertira se u spoj formule (II) konverzijom amida preko odgovarajućeg kiselog klorida ili njegovog estera, nakon čega slijedi dehidracija amida.
Kiseli klorid prikladno se dobiva tretiranjem kiseline s POCl3, PCl5 ili SOCl2 na suho ili u odgovarajućem otapalu, poput toluena ili toluena koji sadrži katalitičku količinu N,N-dimetilformamida. Ester se dobiva tretiranjem karboksilne kiseline s alkoholom, uz prisutnost neke kiseline, preferirano mineralne kiseline ili Lewisove kiseline, poput HCl, H2SO4, POCl3, PCl5 ili SOCl2. Alternativno, ester se može dobiti iz kiselog klorida reakcijom s alkoholom. Ester kiselog klorida zatim se amidacijom s amonijakom ili C1-6 alkilaminom, preferirano butil aminom, konvertira u amid.
Konverzija u amid može se postići i reakcijom estera s amonijakom ili alkilaminom pod tlakom i uz grijanje.
Amidna grupa zatim se dehidracijom konvertira u cijano grupu. Dehidrirajući agens može biti bilo koji prikladan dehidrirajući agens, a stručnjak može lako odrediti optimalni agens. Primjeri prikladnog dehidrirajućeg agensa su SOCl2, POCl3 i PCl5, preferirano SOCl2.
U posebno preferiranoj izvedbi, na karboksilnu kiselinu se reagira s alkoholom, preferirano etanolom, uz prisutnost POCl3, kako bi se dobio odgovarajući ester, na koji se zatim reagira s amonijakom, što daje odgovarajući amid, na koji se potom reagira sa SOCl2 u toluenu koji sadrži katalitičku količinu N,N-dimetilformamida.
Alternativno, na spoj u kojem R znači -COOH može se reagirati s klorosulfonil cijanatom, kako bi se dobio nitril, ili se taj spoj može tretirati s dehidrirajućim agensom i sulfonamidom prema opisu u WO 00/44738.
Na taj se način spoj formule (III) u kojem R znači -COOR2 grupu može konvertirati u spoj formule (II) konverzijom u amid te potom dehidracijom.
Nadalje, spoj formule (III) u kojem R predstavlja -CONR2R3 grupu može se dehidracijom konvertirati u spoj formule (II) i tako stvoriti cijano grupu.
U još jednoj izvedbi ovog izuma, u kojoj R predstavlja –NHR1 grupu, spoj formule (III) konvertira se u spoj formule (II) hidrolizom radi dobivanja slobodne amino grupe te potom diazotacijom slobodne amino grupe i reakcijom s izvorom cijanida.
Kao korišteni izvor cijanida najviše se preferiraju NaNO2, CuCN i/ili NaCN. Kad R1 znači C1-6 alkilkarbonil, on se najprije podvrgava hidrolizi, čime se dobiva odgovarajući spoj u kojem R1 predstavlja H, koji se potom konvertira prema gornjem opisu. Hidroliza se može provesti bilo u kiselom bilo u lužnatom okolišu.
Spojevi formule (III) u kojima R znači -CH2NO2 mogu se konvertirati u spoj formule (II) tretiranjem s TMSI kako bi se dobila cijano grupa.
Spojevi formule (III) u kojima R predstavlja -CH2NH2 grupu mogu se konvertirati u spoj formule (II) oksidacijom uz prisutnost bakrenog(I)klorida kako bi se dobila cijano grupa.
Spojevi formule (III) u kojima R znači -CH2Cl grupu mogu se konvertirati u spoj formule (II) reakcijom s AgNO2 radi dobivanja odgovarajuće -CH2NO2 grupe te potom tretiranjem s TMSI kako bi se dobila cijano grupa.
Spojevi formule (III) u kojima R predstavlja -CH2Br grupu mogu se konvertirati u spoj formule (II) reakcijom s AgNO2 radi dobivanja odgovarajuće -CH2NO2 grupe i zatim tretiranjem s TMSI kako bi se dobila cijano grupa; ili tretiranjem s NH3 radi stvaranja odgovarajuće -CH2NH2 grupe i potom oksidacijom uz prisutnost bakrenog(I)klorida kako bi se dobila cijano grupa.
Spojevi formule (III) u kojima R znači -CH3 grupu mogu se konvertirati u spoj formule (II) tretiranjem s bazom i nakon toga s R9ONO2, pri čemu R9 znači C1-6 alkil, kako bi se dobila odgovarajuća -CH2NO2 grupa, a zatim tretiranjem s TMSI kako bi nastala cijano grupa.
Spojevi formule (III) u kojima R znači -CH2OH grupu mogu se konvertirati u spoj formule (II) tretiranjem sa SOCl2 ili SOBr2 radi dobivanja odgovarajuće -CH2Cl grupe ili –CH2Br grupe, nakon čega slijedi konverzija u cijano prema gornjem opisu.
Polazna supstanca formule (III) u kojoj je R halogen može se pripraviti prema opisu u GB 1526331, spojevi formule IV u kojoj R znači -O-SO2-(CF2)-CF3 i -OH mogu se pripraviti analogno kao spojevi opisani u WO 00/13648, spojevi formule IV u kojoj je R oksazolin ili tiazolinska grupa mogu se pripraviti analogno kao spojevi opisani u WO 00/23431, spojevi formule IV u kojoj R znači -CH2OH grupu mogu se pripraviti kao spojevi opisani u PCT/DK/0100123, spojevi formule IV u kojoj je R formaldehid mogu se pripraviti analogno kao spojevi opisani u WO 99/30548, spojevi formule IV u kojoj R znači -COOH te odnosne estere i amide mogu se pripraviti analogno kao spojevi opisani u WO 98/19513, a spojevi formule IV u kojoj R znači -NHR1 mogu se pripraviti analogno kao spojevi opisani u WO 98/19512.
Citalopram se nalazi na tržištu kao antidepresiv u obliku racemata. Međutim, uskoro će se na tržište uvesti i aktivni S-enantiomer citaloprama.
S-citalopram se može pripraviti kromatografskom separacijom optički aktivnih izomera.
U svim specifikacijama i patentnim zahtjevima izraz alkil odnosi se na razgranatu ili nerazgranatu alkilnu grupu koja ima jedan do uključivo šest atoma ugljika, poput metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, 2-metil-2-propila, 2,2-dimetil-1-etila i 2-metil-1-propila.
Slično tome, alkenil odnosno alkinil označavaju takve grupe koje imaju od dva do šest atoma ugljika, uključujući jednu dvostruku odnosno trostruku vezu, poput etenila, propenila, butenila, etinila, propinila i butinila.
Izraz aril odnosi se na mono- ili bicikličku karbocikličku aromatsku grupu, poput fenila i naftila, posebno fenila.
Izraz aralkil odnosi se na aril-alkil, pri čemu su aril i alkil prema gornjoj definiciji.
Halogen znači klor, brom ili jod.
Citalopram se može upotrebljavati kao slobodna baza, posebno kao slobodna baza u kristalnom obliku, ili kao njezina farmaceutski prihvatljiva kiselinska sol. Kao kiselinske soli mogu se koristiti soli nastale iz organskih ili anorganskih kiselina. Primjeri takvih organskih soli su one s maleinskom, fumarnom, benzojevom, askorbinskom, jantarnom, oksalnom, bimetilensalicilnom, metansulfonskom, etandisulfonskom, octenom, propionskom, vinskom, salicilnom, limunskom, glukonskom, mliječnom, jabučnom, bademovom, cinamičnom, citrakonskom, asparaginskom, stearinskom, palmitinskom, itakonskom, glikolnom, p-aminobenzojevom, glutaminskom, benzen sulfonskom i teofilinskom octenom kiselinom, kao i s 8-haloteofilinima, na primjer s 8-bromoteofilinom. Primjeri takvih anorganskih soli su one sa solnom, hidrobromnom, sumpornom, sulfaminskom, fosfornom i dušičnom kiselinom.
Kiselinske soli spojeva mogu se pripravljati prema načinima poznatima u struci. Na bazu se reagira bilo izračunatom količinom kiseline u otapalu koje se miješa s vodom, poput acetona ili etanola, nakon čega se koncentracijom i hlađenjem izolira sol, ili suviškom kiseline u otapalu koje se ne miješa s vodom, poput etiletera, etilacetata ili diklorometana, pri čemu se sol separira sama od sebe.
Farmaceutske smjese prema ovom izumu mogu se primjenjivati na bilo koji prikladan način i u bilo kojem prikladnom obliku, na primjer oralno u obliku tableta, kapsula, prašaka ili sirupa, ili parenteralno u obliku uobičajenih sterilnih otopina za ubrizgavanje.
Farmaceutske formulacije prema ovom izumu mogu se pripravljati na načine uobičajene u struci. Na primjer, tablete se mogu pripravljati miješanjem aktivne tvari s uobičajenim pomoćnim tvarima i/ili razrjeđivačima i potom komprimiranjem te mješavine u konvencionalnom stroju za tabletiranje. Primjeri pomoćnih tvari ili razrjeđivača su: škrobno brašno, krumpirovo škrobno brašno, talk, magnezijev stearat, želatina, laktoza, vezivna sredstva i slično. Mogu se koristiti i bilo koje druge pomoćne tvari ili aditivi, boje, aroma, konzervansi itd. pod uvjetom da su kompatibilni s aktivnom tvari.
Otopine za ubrizgavanje mogu se pripravljati otapanjem aktivne tvari i eventualnih aditiva u dijelu otapala za ubrizgavanje, preferirano sterilnoj vodi, uz podešavanje otopine na željeni volumen, sterilizaciju otopine i njezino punjenje u prikladne ampule ili bočice. Mogu se dodati bilo koji prikladni aditivi koji se uobičajeno rabe u struci, poput tonizirajućih agensa, konzervansa, antioksidansa itd.

Claims (19)

1. Način priprave 5-cijano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofurana [image] naznačen time da uključuje konverziju 5-supstituiranog derivata 1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofurana formule [image] gdje R predstavlja halogen, grupu formule CF3-(CF2)n-SO2-O-, pri čemu je n 0-8, -OH, -CHO, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NO2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH3, -NHR1, -COOR2, -CONR2R3, u kojima su R2 i R3 odabrani iz vodikom opcionalno supstituiranog alkila, aralkila ili arila, a R1 je vodik ili alkilkarbonil, ili grupu formule [image] u kojoj X predstavlja O ili S; R4 - R5 su svaki neovisno odabrani iz vodika i C1-6 alkila ili R4 i R5 zajedno čine C2-5 alkilenski lanac i tako tvore spiro prsten; R6 je odabran iz vodika i C1-6 alkila, R7 je odabran iz vodika, C1-6 alkila, karboksi grupe ili njezinog izvora ili R6 i R7 zajedno čine C2-5 alkilenski lanac i tako tvore spiro prsten.
2. Način prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time da se međuproizvod formule (II) alkilacijom konvertira u citalopram; potom slijedi izolacija citaloprama ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
3. Način prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-2, naznačen time da je u njemu R halogen, a spoj formule (III) se konvertira u spoj formule (II) reakcijom s izvorom cijanida opcionalno uz prisutnost katalizatora.
4. Način prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-2, naznačen time da je R troplošna grupa formule CF3-(CF2)n-SO2-O-, pri čemu je n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8, a spoj formule (III) konvertira se u spoj formule (II) reakcijom s izvorom cijanida opcionalno uz prisutnost katalizatora.
5. Način prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-2, naznačen time da je R oksazolin ili tiazolinska grupa formule (IV), a spoj formule (III) konvertira se u spoj formule (II) tretiranjem s dehidrirajućim agensom ili alternativno, ako X znači S, termalnim cijepanjem tiazolinskog prstena ili tretiranjem s radikalnim inicijatorom, poput peroksida, ili sa svjetlom.
6. Način prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-2, naznačen time da je R formaldehidna grupa, a spoj formule (III) konvertira se u spoj formule (II) konverzijom aldehidne grupe u oksim, a potom dehidracijom te oksimne grupe.
7. Način prema bilokojem od patentnih zahtjeva 1-2, naznačen time da R predstavlja -COOH grupu, a spoj formule (III) konvertira se u spoj formule (II) konverzijom amida preko odgovarajućeg kiselog klorida ili njegovog estera i potom dehidracijom amida.
8. Način prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-2, naznačen time da u njemu R znači -COOR2 grupu, a spoj formule (III) konvertira se u spoj formule (II) konverzijom -COOR2 grupe u amid nakon čega slijedi dehidracija.
9. Način prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-2, naznačen time da u njemu R znači -CONR2R3 grupu, a spoj formule (III) konvertira se u spoj formule (II) dehidracijom -CONR2R3 grupe radi stvaranja cijano grupe.
10. Način prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-2, naznačen time da u njemu R znači -NHR1 grupu, a spoj formule (III) konvertira se u spoj formule (II) hidrolizom radi stvaranja slobodne amino grupe, te potom diazotacijom slobodne amino grupe i reakcijom s izvorom cijanida.
11. Način prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-2, naznačen time da u njemu R znači -CH2NO2 grupu, a spoj formule (III) konvertira se u spoj formule (II) tretiranjem s TMSI radi stvaranja cijano grupe.
12. Način prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-2, naznačen time da u njemu R znači -CH2NH2 grupu, a spoj formule (III) konvertira se u spoj formule (II) oksidacijom uz prisutnost bakrenog(I)klorida radi stvaranja cijano grupe.
13. Način prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-2, naznačen time da u njemu R znači -CH2Cl grupu, a spoj formule (III) konvertira se u spoj formule (II) reakcijom s AgNO2 radi stvaranja odgovarajuće -CH2NO2 grupe i zatim tretiranjem s TMSI radi stvaranja cijano grupe.
14. Način prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-2, naznačen time da u njemu R znači -CH2Br grupu, a spoj formule (III) konvertira se u spoj formule (II) reakcijom s AgNO2 radi stvaranja odgovarajuće -CH2NO2 grupe i zatim tretiranjem s TMSI radi stvaranja cijano grupe; ili tretiranjem s NH3 radi stvaranja odgovarajuće -CH2NH2 grupe i zatim oksidacijom uz prisutnost bakrenog(I)klorida radi stvaranja cijano grupe.
15. Način prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-2, naznačen time da u njemu R znači -CH3 grupu, a spoj formule (III) konvertira se u spoj formule (II) tretiranjem s bazom i zatim s R9ONO2, pri čemu R9 znači C1-6 alkil, radi stvaranja odgovarajuće -CH2NO2 grupe, nakon čega slijedi tretiranje s TMSI radi stvaranja cijano grupe.
16. Način prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-2, naznačen time da u njemu R znači -CH2OH grupu, a spoj formule (III) konvertira se u spoj formule (II) tretiranjem sa SOCl2 ili SOBr2 radi stvaranja odgovarajuće -CH2Cl grupe ili –CH2Br grupe, nakon čega slijedi i) reakcija s AgNO2 radi stvaranja odgovarajuće -CH2NO2 grupe i potom tretiranje s TMSI radi stvaranja cijano grupe ili ii) tretiranje s NH3 radi stvaranja odgovarajuće -CH2NH2 grupe i potom oksidacija uz prisutnost bakrenog(I)klorida radi stvaranja cijano grupe.
17. Način prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 3-4 i 10, naznačen time da je u njemu izvor cijanida odabran iz KCN, NaCN, Zn(CN)2, CuCN (R'')4NCN, pri čemu svaki R'' predstavlja C1-8 alkil, opcionalno dva R'' zajedno s dušikom tvore strukturu prstena ili njihove kombinacije.
18. Način prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 3-4 i 10, naznačen time da se u njemu Zn2+ i Cu+ dodaju u substehiometrijskim količinama u kombinaciji s drugim izvorom cijanida.
19. Antidepresivna farmaceutska smjesa, naznačena time da sadrži citalopram proizveden na način prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 18.
HRP20020757 2000-03-16 2002-09-18 Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans HRP20020757A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200000437 2000-03-16
PCT/DK2001/000186 WO2001068632A1 (en) 2000-03-16 2001-03-16 Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20020757A2 true HRP20020757A2 (en) 2004-12-31

Family

ID=8159344

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRP20020757 HRP20020757A2 (en) 2000-03-16 2002-09-18 Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans

Country Status (27)

Country Link
US (1) US20030060640A1 (hr)
EP (1) EP1274699A1 (hr)
JP (1) JP2003527388A (hr)
KR (1) KR20020080483A (hr)
CN (1) CN1418206A (hr)
AT (1) AT5093U1 (hr)
AU (1) AU2001244086A1 (hr)
BG (1) BG107049A (hr)
BR (1) BR0109180A (hr)
CA (1) CA2402869A1 (hr)
CH (1) CH692148A5 (hr)
CZ (1) CZ20023406A3 (hr)
DE (1) DE10190485T1 (hr)
EA (1) EA200200982A1 (hr)
ES (1) ES2159271B1 (hr)
HR (1) HRP20020757A2 (hr)
HU (1) HUP0300134A2 (hr)
IL (1) IL151487A0 (hr)
IS (1) IS6522A (hr)
MX (1) MXPA02008652A (hr)
NO (1) NO20024197D0 (hr)
NZ (1) NZ521059A (hr)
PL (1) PL360115A1 (hr)
SK (1) SK14812002A3 (hr)
TR (1) TR200202168T2 (hr)
WO (1) WO2001068632A1 (hr)
ZA (1) ZA200206802B (hr)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA004033B1 (ru) 1999-04-14 2003-12-25 Х.Лундбекк А/С Способ получения циталопрама
US6310222B1 (en) * 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
US6433196B1 (en) 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
IES20010157A2 (en) 2000-03-03 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
IES20010206A2 (en) 2000-03-13 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
EP1265883A1 (en) 2000-03-13 2002-12-18 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
CZ20023100A3 (cs) * 2000-03-13 2003-02-12 H. Lundbeck A/S Způsob výroby citalopramu
DE60101786T2 (de) 2000-03-14 2004-07-15 H. Lundbeck A/S, Valby Verfahren zur herstellung von citalopram
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
PE20040991A1 (es) 2002-08-12 2004-12-27 Lundbeck & Co As H Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram
AU2003223105A1 (en) * 2003-03-24 2004-10-18 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate
TWI339651B (en) 2004-02-12 2011-04-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
WO2006021971A2 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Sun Pharmaceutical Industries Limited 'process for preparation of citalopram and enantiomers'
JP2006176490A (ja) * 2004-11-29 2006-07-06 Sumitomo Chemical Co Ltd ５−フタランカルボニトリル及びシタロプラムの製造方法
CN102190641A (zh) * 2011-03-23 2011-09-21 四川科伦药物研究有限公司 一种制备西酞普兰和艾司西酞普兰关键中间体的方法
CN105037304B (zh) * 2015-06-11 2018-12-04 福州大学 一种合成3-卤亚甲基-2,3-二氢苯并呋喃类化合物的方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (hr) * 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
US5296507A (en) * 1990-09-06 1994-03-22 H.Lundbeck A/S Treatment of cerbrovascular disorders
EP0613720A1 (en) * 1993-03-05 1994-09-07 Duphar International Research B.V Nickel catalyst for the cyanation of aromatic halides
DE19626659A1 (de) * 1996-07-03 1998-01-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19627697A1 (de) * 1996-07-10 1998-01-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE69801764T2 (de) * 1997-07-08 2002-07-04 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
UA62985C2 (en) * 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
DE69714480T2 (de) * 1997-11-11 2003-03-06 Lundbeck & Co As H Verfahren zur Herstellung von Citalopram
PL199423B1 (pl) * 1998-10-20 2008-09-30 Lundbeck & Co As H Sposób wytwarzania citalopramu
JP2002533450A (ja) * 1998-12-23 2002-10-08 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ５−シアノフタリドの製造方法
AR022329A1 (es) * 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
EA004033B1 (ru) * 1999-04-14 2003-12-25 Х.Лундбекк А/С Способ получения циталопрама
ITMI991579A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ES2229774T3 (es) * 1999-10-25 2005-04-16 H. Lundbeck A/S Metodo para la preparacion de citalopram.
AR026063A1 (es) * 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
US6310222B1 (en) * 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
US6433196B1 (en) 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
IES20010143A2 (en) * 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
FR2805812A1 (fr) * 2000-02-24 2001-09-07 Lundbeck & Co As H Procede de preparation du citalopram
AU2001272368A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-21 H. Lundbeck, A/S Method for the preparation of citalopram
FI20011622A (fi) * 2000-08-18 2002-02-19 Lundbeck & Co As H Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi
TR200201166T1 (tr) * 2000-12-22 2002-10-21 H.Lundbecks A/S Saf sitalopram hazırlanması için yöntem
TR200200018T1 (tr) * 2000-12-28 2002-06-21 H. Lundbeck A/S Saf sitalopram hazırlanması için yöntem.

Also Published As

Publication number Publication date
CH692148A5 (de) 2002-02-28
CZ20023406A3 (cs) 2003-01-15
EA200200982A1 (ru) 2003-02-27
ZA200206802B (en) 2003-11-26
MXPA02008652A (es) 2003-02-24
IS6522A (is) 2002-08-23
KR20020080483A (ko) 2002-10-23
US20030060640A1 (en) 2003-03-27
HUP0300134A2 (en) 2003-05-28
EP1274699A1 (en) 2003-01-15
BR0109180A (pt) 2003-05-27
NO20024197L (no) 2002-09-03
TR200202168T2 (tr) 2002-12-23
WO2001068632A1 (en) 2001-09-20
AU2001244086A1 (en) 2001-09-24
NO20024197D0 (no) 2002-09-03
ES2159271A1 (es) 2001-09-16
BG107049A (en) 2003-05-30
PL360115A1 (en) 2004-09-06
NZ521059A (en) 2004-04-30
JP2003527388A (ja) 2003-09-16
AT5093U1 (de) 2002-03-25
ES2159271B1 (es) 2002-05-01
CA2402869A1 (en) 2001-09-20
IL151487A0 (en) 2003-04-10
CN1418206A (zh) 2003-05-14
SK14812002A3 (sk) 2003-02-04
DE10190485T1 (de) 2002-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20020757A2 (en) Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
HRP20020756A2 (en) Crystalline base of citalopram
NL1018775C1 (nl) Werkwijze voor de bereiding van citalopram.
HRP20020758A2 (en) Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
AU2001258239B2 (en) Method for the preparation of citalopram
HRP20020744A2 (en) Method for the preparation of citalopram
HRP20020633A2 (en) Method for the preparation of citalopram
HRP20020742A2 (en) Method for the preparation of citalopram
HRP20020740A2 (en) Method for the preparation of citalopram
AU2001258239A1 (en) Method for the preparation of citalopram
NL1017500C1 (nl) Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
HRP20020344A2 (en) Method for the preparation of citalopram
KR100821912B1 (ko) 시탈로프람의 제조 방법
HRP20020634A2 (en) Method for the preparation of 5-cyanophthalide

Legal Events

Date Code Title Description
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20040309

Year of fee payment: 4

A1OB Publication of a patent application
OBST Application withdrawn