JP2011016851A - 免疫寛容を誘導するためのジアミド誘導体と免疫抑制剤との組み合わせ - Google Patents
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Abstract
【解決手段】免疫抑制剤および式Iで表される化合物を投与することによって免疫寛容を誘導する方法が開示される。加えて、免疫抑制剤および式Iで表される化合物を投与することによって免疫応答を抑制する方法が開示される。さらに、免疫抑制剤および式Iで表される化合物を投与することによって自己免疫疾患を処置するための方法が、開示される。さらに、移植された器官の拒絶を防止、阻害もしくは抑制する方法、および自己免疫疾患を処置する方法が、開示される。また、治療用量以下のラパマイシンを、式Iで表される化合物とともに心臓移植されたマウスへ投与することによる組み合わせ治療により、非特異的な免疫の消失を引き起こすことなく、移植された器官に対する特異的免疫寛容を誘導する方法が開示される。
【選択図】なし
Description
この出願は、米国仮特許出願番号60/428,328(2002年11月21日出願)の利益を主張する。この仮特許出願の教示全体は、本明細書において参考として援用される。
自己免疫疾患は、被験体の免疫系が、被験体自身の組織を攻撃する場合に生じ、しばしば重篤な病的状態もしくは死をもたらす。このような疾患の例はとしては、1型インシュリン依存性糖尿病、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、および炎症性腸疾患が挙げられる。
(項1)
哺乳動物において、移植された器官、組織もしくは細胞の拒絶を阻害する方法であって、該方法は、レシピエントの哺乳動物に、有効量の免疫抑制剤、および有効量の以下の構造式:
によって表される化合物もしくはそれらの生理学的な塩を投与する工程を包含し、ここで:
R 1 は、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アルキル基であり;
R 2 は、必要に応じて置換されたアラルキル基、または−NR 5 R 6 で置換されたアルキル基であり;
R 3 は、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換アリール基であり;
R 4 は、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換アリール基であり;そして、
R 5 およびR 6 は、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換アリール基から独立に選択されるか、あるいはR 5 およびR 6 は、それらが結合する窒素とともに、非芳香族複素環式基である、
方法。
(項2)
前記移植された器官、組織もしくは細胞が、移植された心臓、腎臓、肺、肝臓、膵臓、皮膚もしくは骨髄である、上記項1に記載の方法。
(項3)
前記哺乳動物が、移植された幹細胞のレシピエントである、上記項1に記載の方法。
(項4)
前記移植された器官、組織もしくは細胞が、異種の、または生物工学処理されている器官、組織もしくは細胞である、上記項1に記載の方法。
(項5)
前記免疫抑制剤が、抗リンパ球抗体である、上記項1に記載の方法。
(項6)
前記免疫抑制剤が、抗CD40Lモノクローナル抗体もしくはラパマイシンである、上記項1に記載の方法。
(項7)
R 2 が、必要に応じて置換されたヘテロアラルキル基もしくは−NR 5 R 6 で置換されたアルキル基である、上記項1に記載の方法。
(項8)
上記項7に記載の方法であって、以下:
a)R 1 は、必要に応じて置換されたアリール基であるか、または必要に応じて置換されたC 1 〜C 4 アラルキル基であり;
b)R 3 は、必要に応じて置換されたアリール基であるか、または必要に応じて置換されたC 1 〜C 4 アラルキル基であり;そして
c)R 4 は、必要に応じて置換されたアリール基であるか、必要に応じて置換されたシクロアルキル基であるか、必要に応じて置換されたC 1 〜C 4 アラルキル基であるか、または必要に応じて置換されたC 1 〜C 4 シクロアルキルアルキル基である、
方法。
(項9)
上記項7に記載の方法であって、以下:
a)R 1 は、必要に応じて置換されたフェニル基であるか、または必要に応じて置換されたフェニルC 1 〜C 4 アルキル基であり;
b)R 3 は、置換もしくは非置換のフェニル、フェニル−C 1 〜C 4 −アルキル、ジフェニル−C 1 〜C 4 −アルキル、ピラゾリル、ピラゾリル−C 1 〜C 4 −アルキル、インドリル、インドリル−C 1 〜C 4 −アルキル、チエニルフェニル、チエニルフェニル−C 1 〜C 4 −アルキル、フラニルフェニル、フラニルフェニル−C 1 〜C 4 −アルキル、フルオレニル、フルオレニル−C 1 〜C 4 −アルキル、ナフチル、ナフチル−C 1 〜C 4 −アルキル、キノキサリニル、キノキサリニル−C 1 〜C 4 −アルキル、必要に応じて置換されたキナゾリニル、必要に応じて置換されたキナゾリニル−C 1 〜C 4 −アルキル、ピロリル、ピロリル−C 1 〜C 4 −アルキル、チエニル、チエニル−C 1 〜C 4 −アルキル、フラニル、またはフラニル−C 1 〜C 4 −アルキルであり;そして
c)R 4 は、必要に応じて置換されたフェニル基、必要に応じて置換されたフェニル−C 1 〜C 4 −アルキル基、必要に応じて置換されたジフェニル−C 1 〜C 4 −アルキル基、必要に応じて置換されたC 3 〜C 8 −シクロアルキル−C 1 〜C 4 −アルキル基、または必要に応じて置換されたジ−(C 3 〜C 8 −シクロアルキル)−C 1 〜C 4 −アルキル基である、
方法。
(項10)
R 2 が、必要に応じて置換されたイマダゾリル−C 1 〜C 4 −アルキル基、または−NR 5 R 6 で置換されたC 1 〜C 4 −アルキル基である、上記項9に記載の方法。
(項11)
上記項10に記載の方法であって、以下:
R 1 は、フェニル基もしくはフェニル−C 1 〜C 4 −アルキル基であって、各々は、必要に応じて、R、−CH 2 R、−OCH 2 R、−CH 2 OC(O)R、−OH、ハロゲン、−OR、−O−COR、−COR、−CN、−NO 2 、−COOH、−SO 3 H、−NH 2 、−NHR、−N(R) 2 、−COOR、−CHO、−CONH 2 、−CONHR、−CON(R) 2 、−NHCOR、−NRCOR、−NHCONH 2 、−NHCONRH、−NHCON(R) 2 、−NRCONH 2 、−NRCONRH、−NRCON(R) 2 、−C(=NH)−NH 2 、−C(=NH)−NHR、−C(=NH)−N(R) 2 、−C(=NR)−NH 2 、−C(=NR)−NHR、−C(=NR)−N(R) 2 、−NH−C(=NH)−NH 2 、−NH−C(=NH)−NHR、−NH−C(=NH)−N(R) 2 、−NH−C(=NR)−NH 2 、−NH−C(=NR)−NHR、−NH−C(=NR)−N(R) 2 、−NRH−C(=NH)−NH 2 、−NR−C(=NH)−NHR、−NR−C(=NH)−N(R) 2 、−NR−C(=NR)−NH 2 、−NR−C(=NR)−NHR、−NR−C(=NR)−N(R) 2 、−SO 2 NH 2 、−SO 2 NHR、−SO 2 N(R) 2 、−SH、または−SO k Rで置換され;
R 3 は、以下の構造式:
によって表され;
R 4 は、2,2−ジフェニルエチル、2−フェニルエチル、ベンジル、ジフェニルメチル、1,2−ジフェニルエチル、3,3−ジフェニルプロピル、ベンジル、または2−ピリジルエチルであって、各々は、必要に応じて、−OH、ハロゲン、R、−CH 2 R、−OCH 2 R、−CH 2 OC(O)R、−OR、−O−COR、−COR、−CN、−NO 2 、−COOH、−SO 3 H、−NH 2 、−NHR、−N(R) 2 、−COOR、−CHO、−CONH 2 、−CONHR、−CON(R) 2 、−NHCOR、−NRCOR、−NHCONH 2 、−NHCONRH、−NHCON(R) 2 、−NRCONH 2 、−NRCONRH、−NRCON(R) 2 、−C(=NH)−NH 2 、−C(=NH)−NHR、−C(=NH)−N(R) 2 、−C(=NR)−NH 2 、−C(=NR)−NHR、−C(=NR)−N(R) 2 、−NH−C(=NH)−NH 2 、−NH−C(=NH)−NHR、−NH−C(=NH)−N(R) 2 、−NH−C(=NR)−NH 2 、−NH−C(=NR)−NHR、−NH−C(=NR)−N(R) 2 、−NRH−C(=NH)−NH 2 、−NR−C(=NH)−NHR、−NR−C(=NH)−N(R) 2 、−NR−C(=NR)−NH 2 、−NR−C(=NR)−NHR、−NR−C(=NR)−N(R) 2 、−SO 2 NH 2 、−SO 2 NHR、−SO 2 N(R) 2 、−SH、または−SO k Rで置換され;
環Aは、置換もしくは非置換であり;R 7 は、必要に応じて置換されたフェニル基、フラニル基、チエニル基またはピリジル基であり;nは、1〜4の整数であり;かつXは、結合、CH 2 、OCH 2 、CH 2 OC(O)、CO、OC(O)、C(O)O、O、S、SOまたはSO 2 であり;
各Rは、独立にC 1 〜C 4 アルキルまたはフェニルであって、必要に応じて、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、ハロアルコキシもしくはハロアルキルで置換され;そして、
kは、0、1または2である、
方法。
(項12)
上記項11に記載の方法であって、R 1 は、フェニル基またはフェニル−C 1 〜C 2 アルキル基であって、各々は、必要に応じて、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシ、ハロゲン、CN、C 1 〜C 4 アルキルチオール、C 1 〜C 4 ハロアルキルもしくはフェノキシで置換され;R 4 は、2,2−ジフェニルエチル、2−フェニルエチル、ベンジル、ジフェニルメチル、1、2−ジフェニルエチル、3、3−ジフェニルプロピル、ベンジル、または2−ピリジルエチルであって、各々は、必要に応じて、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシ、ハロゲン、CN、C 1 〜C 4 アルキルチオール、C 1 〜C 4 ハロアルキルもしくはフェノキシで置換され;R 7 は、必要に応じて、フェニル基で置換され;nは1であり;そして、XはCOである、
方法。
(項13)
上記項12に記載の方法であって、環Aは、非置換であり、そしてR 7 は、フェニル基であって、必要に応じて、R、−CH 2 R、−OCH 2 R、−CH 2 OC(O)R、−OH、ハロゲン、−OR、−O−COR、−COR、−CN、−NO 2 、−COOH、−SO 3 H、−NH 2 、−NHR、−N(R) 2 、−COOR、−CHO、−CONH 2 、−CONHR、−CON(R) 2 、−NHCOR、−NRCOR、−NHCONH 2 、−NHCONRH、−NHCON(R) 2 、−NRCONH 2 、−NRCONRH、−NRCON(R) 2 、−C(=NH)−NH 2 、−C(=NH)−NHR、−C(=NH)−N(R) 2 、−C(=NR)−NH 2 、−C(=NR)−NHR、−C(=NR)−N(R) 2 、−NH−C(=NH)−NH 2 、−NH−C(=NH)−NHR、−NH−C(=NH)−N(R) 2 、−NH−C(=NR)−NH 2 、−NH−C(=NR)−NHR、−NH−C(=NR)−N(R) 2 、−NRH−C(=NH)−NH 2 、−NR−C(=NH)−NHR、−NR−C(=NH)−N(R) 2 、−NR−C(=NR)−NH 2 、−NR−C(=NR)−NHR、−NR−C(=NR)−N(R) 2 、−SO 2 NH 2 、−SO 2 NHR、−SO 2 N(R) 2 、−SH、もしくは−SO k Rで置換される、方法。
(項14)
R 7 が、フェニル基であり;そしてR 2 が、2−(イミダゾール−4−イル)エチルである、上記項13に記載の方法。
(項15)
哺乳動物において、移植された器官、組織もしくは細胞の拒絶を阻害する方法であって、該方法は、レシピエントの哺乳動物に、有効量の抗CD40Lモノクローナル抗体もしくはラパマイシン、および有効量の以下の構造式:
によって表される化合物もしくは該化合物の薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
(項16)
前記移植された器官、組織もしくは細胞が、移植された心臓、腎臓、肺、肝臓、膵臓、皮膚もしくは骨髄である、上記項15に記載の方法。
(項17)
組成物であって、免疫抑制剤、および以下の構造式:
によって表される化合物もしくは該化合物の生理学的な塩を含有し、ここで:
R 1 は、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換アルキル基であり;
R 2 は、必要に応じて置換されたアラルキル基、または−NR 5 R 6 で置換されたアルキル基であり;
R 3 は、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換アリール基であり;
R 4 は、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換アリール基であり;そして、
R 5 およびR 6 は、置換もしくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換アリール基から独立に選択されるか、あるいはR 5 およびR 6 は、それらが結合する窒素とともに、非芳香族複素環式基である、
組成物。
(項18)
前記免疫抑制剤が、抗CD40Lモノクローナル抗体もしくはラパマイシンである、上記項17に記載の組成物。
(項19)
組成物であって、抗CD40Lモノクローナル抗体もしくはラパマイシン、および以下の構造式:
によって表される化合物もしくは該化合物の薬学的に受容可能な塩を含有する、組成物。
(項20)
哺乳動物において、移植された器官、組織もしくは細胞の拒絶を阻害する方法であって、該方法は、レシピエントの哺乳動物に、有効量の免疫抑制剤、および有効量の以下の構造式:
によって表される化合物もしくはそれらの生理学的な塩を投与する工程を包含し、ここで:
R 11 は、−H、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアラルキルであり;
R 12 は、NR 15 R 16 で置換されたアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアラルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R 13 は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアラルキル、置換もしくは非置換ベンゾフェノニル、または置換もしくは非置換シクロアルキルアルキルであり;そして
各R 14 は、独立に、−H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアラルキルであり;
R 15 およびR 16 は、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または非置換アラルキルから独立に選択されるか、あるいはR 15 およびR 16 は、それらが結合する窒素とともに、ヘテロシクロアルキルである、
方法。
(発明の要旨)
以下に詳細に記載される式(I)の化合物、およびある種の免疫抑制剤(例えば、ラパマイシンもしくは抗CD40Lモノクローナル抗体)が、相乗的に作用して移植拒絶を阻害し、そして移植された組織への特異的免疫寛容を誘導し得ることが、今や見出された。例えば、治療用量以下(sub−therapeutic dose)のラパマイシンを、化合物1とともに心臓移植されたマウスへ投与することにより、移植拒絶が少なくとも100日間抑制された(実施例1参照)。拒絶は、これらの薬物による処置が終了した後でさえも、起こらなかった。さらに、同じドナー系統のマウス由来の第二の心臓移植が受容され、一方、血縁のないドナー由来の第二の心臓移植は、拒絶された(実施例3)。これらの結果は、この組み合わせ治療が、非特異的な免疫の消失を引き起こすことなく、移植された器官に対する特異的免疫寛容を誘導したことを示す。加えて、抗CD40Lモノクローナル抗体および化合物1はまた、相乗的に作用して、マウスにおいて、心臓移植の拒絶を阻害することを見出された。この組み合わせによって処置されたマウスは、100日後、拒絶の徴候を示さなかった(実施例2)。これらの結果に基づいて、望ましくない免疫応答のある被験体において免疫寛容を誘導する方法、移植された器官の拒絶を防止、阻害もしくは抑制する方法、および自己免疫疾患を処置する方法が、本明細書において開示される。
開示される発明は、免疫抑制薬と式Iの化合物との組み合わせ治療である。
舌下投与に関しては、この組成物は、従来の様式で処方された錠剤またはトローチ剤の形態をとり得る。
a)R1は、必要に応じて置換されたアリール基であるか、または必要に応じて置換されたC1〜C4アラルキル基である。
環Aは、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよく、R7は、必要に応じて置換されたフェニル基、必要に応じて置換されたフラニル基、必要に応じて置換されたチエニル基、必要に応じて置換されたピリジル基であり;nは、1〜4の整数であり、そして、Xは、結合、CH2、OCH2、CH2OC(O)、CO、OC(O)、C(O)O、O、S、SOまたはSO2である。環AおよびR7によって示されるアリール基に対する適切な置換基の例は、適したアリール基置換基を記載する上の節で提供される。
R11は、H、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアラルキルであり;
R12は、NR15R16で置換されたアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアラルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R13は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換ヘテロアラルキル、置換もしくは非置換ベンゾフェノニル、または置換もしくは非置換シクロアルキルアルキルであり;そして
各R14は、独立に、−H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアラルキルであり;
R15およびR16は、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換アラルキルから独立に選択されるか、あるいはR15およびR16は、それらが結合する窒素原子とともに、ヘテロシクロアルキルである。
(実施例1 マウスモデルにおいて化合物1およびラパマイシンの組合せ治療を使用する移植拒絶の相乗的な抑制)
ラパマイシンおよび化合物1の組合せ治療のマウスモデルにおける移植拒絶を阻害する能力を試験した。具体的には、C57/BL6マウス由来の心臓を、Hancock,W.W.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:13967(1996)およびYuanら、Transplantation 73:1736(その教示全体が本明細書中に参考として援用される)に記載される標準プロトコルを用いて、Balb/cレシピエントマウス(全てのMHCがミスマッチ)に移植した。移植後、そのマウスを、以下の処置群に分けた:
群Iは、未処理のコントロール群である。
抗CD40Lおよび化合物Iの組合せ治療の、マウスモデルにおける移植拒絶を阻害する能力を、実施例1のプロトコルに従って、ラパマイシンの代わりに、250μgの単回用量の抗CD40Lを腹腔内に投与して試験した。その結果を図2に示す。理解され得るように、組合せ治療を受けたマウスは、100日を越えても100%の移植片生着率を有した。このことは、この二つの薬物が、相乗的に(p<0.001)作用したことを示唆している。この場合も先と同様に、この様式で処置した動物は、決して急性拒絶の徴候を示さず、手術後120日で、移植した心臓を組織学的に分析するために、その動物を屠殺した。
ラパマイシンおよび化合物Iの組合せ治療の、マウスモデルにおける特異的免疫寛容を誘導する能力を、試験した。具体的には、C57/BL6マウス由来の心臓を、Hancock,W.W.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:13967(1996)およびYuanら、Transplantation 73:1736に記載される標準プロトコルを用いて、Balb/cレシピエントマウス(全てのMHCがミスマッチ)に移植した。手術後、このマウスを、14日間、75mg/kg/日の用量で、化合物1を腹腔内に処置し、そして、3日間、0.3mg/kg/日の用量で、ラパマイシンを腹腔内に処置した。処置後、このマウスを各2匹のマウスの二つの群に分けた。第一の群は、マウスの同一ドナー株から第二の移植された心臓を受け;第二群のマウスは、無関係の第三群のドナーから第二の心臓移植を受けた。第一群のマウス由来の心臓は、拒絶されなかったのに対して、第二群の全てのマウスは、新しい心臓を拒絶した。このことは、組合せ治療が免疫系をアロ抗原に対して直ちに、長期間にわたって認知しなくさせるが、非特異的な免疫剥離(Iimmune ablation)を生じないことを示唆する。
シクロスポリンAおよび化合物1の組合せ治療の、マウスモデルにおける移植拒絶を阻害する能力を、実施例1のプロトコルに従って、ラパマイシンの代わりに、10mg/kg/日のシクロスポリンAを腹腔内に投与して試験した。化合物IおよびシクロスポリンAの組合せは、同種移植片生存の延長に関して相乗的または相加的ではないようであることが観察された。
Claims (8)
- 前記移植された器官、組織もしくは細胞が、移植された心臓、腎臓、肺、肝臓、膵臓、皮膚もしくは骨髄である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記哺乳動物が、移植された幹細胞のレシピエントである、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記移植された器官、組織もしくは細胞が、移植された心臓、腎臓、肺、肝臓、膵臓、皮膚もしくは骨髄である、請求項4に記載の組み合わせ物。
- 前記哺乳動物が、移植された幹細胞のレシピエントである、請求項4に記載の組み合わせ物。
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