KR20150017355A - 뇌 전이 치료를 위한 전뇌 방사선 요법과 병용하는 벨리파립 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 피검체에게, 유효량의 전뇌 방사선과 병용하여, 유효량의 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하는, 피검체의 비소세포 폐암으로부터의 뇌 전이 치료 방법에 관한 것이다.

Description

뇌 전이 치료를 위한 전뇌 방사선 요법과 병용하는 벨리파립{VELIPARIB IN COMBINATION WITH WHOLE BRAIN RADIATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF BRAIN METASTASES}

관련 출원에 대한 상호 참조

본원은, 2012년 5월 12일자로 출원된 미국 가특허원 제61/647,329호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 전문은 인용에 의해 포함된다.

발명의 분야

본 발명은, 뇌 전이 환자의 치료를 위한 전뇌 방사선 요법(WBRT: whole brain radiation therapy)과 병용하는 벨리파립의 용도에 관한 것이다.

전세계적으로 240,000명이 넘는 사람들이 매년 뇌 전이를 진단받는 것으로 추산된다. 뇌 전이는 전신 암의 혈행 파종의 결과로 전이를 갖는 암 환자들의 약 20 내지 25%에서 발생한다. 발병률은 전신 질환의 보다 우수한 조절로 인하여 증가할 수 있다. 50%가 넘는 환자들이 진단시 1 내지 3개의 뇌 전이를 갖는다. 뇌 전이는 폐암뿐만 아니라, 유방암, 피부암(흑색종), 신장암 및 결장암에서 종종 발생한다.

남서부 종양학 단체(SWOG) 시험의 분석에서, 422명의 비소세포 폐암(NSCLC) 환자 중, 약 64%가 진행성 질환을 경험했다고 밝혀졌다. 진행성 질환 환자들 중, 26%는 뇌에서 진행되었다(20%는 뇌만, 6%는 뇌와 다른 부위). 뇌 전이까지의 중간 시간(median time)은 약 6.5개월로, 거의 25%가 초기 치료 동안 뇌 전이를 나타내었다(참조: Gasper et al., J Clin Oncol. 2005; 23(13):2955-61).

뇌의 경질 외벽(encasement), 다른 체강들과 비교하여 상대적으로 작은 크기의 두개골, 및 두개 내압 증가에 대한 뇌의 높은 민감도 때문에, 다른 부위들과 비교하여 뇌에서의 전이로부터 증상들이 빠르게 전개된다. 뇌 전이는, 예를 들면, 두통, 구역, 구토, 및 초점 신경 결손들, 예를 들면, 운동 장애 및 초점 및 전신 발작을 다양한 조합들로 초래한다.

뇌 전이는 NSCLC 환자에 대한 예후가 불량한 것으로 나타났다. NSCLC로부터 다발성 뇌 전이된 환자에 대해서는 3 내지 4.9개월의 중간 생존기간(median survival)이 보고된 바 있다(참조: Horton et al., Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med. 1971; 3:334-35). NSCLC로부터 뇌 전이된 환자의 거의 반이 진행성 신경학적 문제를 나타내고, 환자의 10 내지 15%만이 뇌 전이 진단 후 1년 넘게 생존한다. 2개 이하의 전이 장기 부위를 갖는 환자에 대한 생존기간은 뇌 전이의 적합한 조절에 좌우될 수 있다.

뇌 전이의 관리는 대증 요법과 뇌에 대한 요법을 둘 다 포함한다. 뇌에 대한 요법은 뇌 전이의 부위, 크기 및 수에 따라, WBRT, 정위 방사선수술(SRS) 및 진료 표준으로서의 신경외과적 수술을 단독으로 또는 다양한 조합으로 포함한다. 현재 이용가능한 치료 방식중 어느 것도 대규모 무작위 시험에서 각각에 대하여 생존 이점을 나타낸 적이 없다(참조: Regine et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002; 52(2):333-8). 대증 요법은 종종, 종양 주위 부종을 감소시키는 스테로이드 치료 및 발작 재발을 방지하는 항경련제를 포함한다. 전신 화학요법은 이러한 설정에서 제한된 효능을 갖는다.

뇌 전이를 갖는 환자의 대다수에 대해서는, WBRT가 치료 표준이다. 비무작위 연구들은 WBRT가 중간 생존기간을, 치료 없이 대략 1개월 및 스테로이드 단독 치료시의 2개월과 비교하여, 3 내지 4개월로 연장하는 것으로 시사하고 있다. 뇌 전이된 NSCLC 환자에 대한 WBRT의 반응률은 다양하지만, 통상적으로 25 내지 30%의 범위인 것으로 보고되어 있다(참조: Tsao et al., Cochrane Database Syst Rev. 2006; 3:CD003869).

WBRT 단독에 의한 치료의 결과를 개선시키기 위한 다양한 접근이 사용되었으며, 특히 임상전 모델에서의 방사선 민감 효과를 갖는 것으로 의심되는 제제를 부가함에 의한 접근이 사용되었다. 하기 방사선-감작제들이 무작위, 제어 시험으로 연구되었으며, 모두 국소적 뇌 종양 억제 또는 전체 생존기간에 유익하지 못했다: 로니다민, 메트로니다졸, 미소니다졸, 모텍사핀 가돌리늄, 브로모데옥시우리딘 및 에파프록시랄.

뇌 전이 및 이의 증상들의 치료 및 경감을 위한 효과적인 방법들이 여전히 요구된다. 본 발명은, 이러한 요구를 일반적으로 다루는 치료 방법들을 제공한다.

본 발명은, 피검체에게, 전뇌 방사선 요법과 병용하여, 유효량의 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드(벨리파립 또는 ABT-888) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하는, 피검체의 소세포 폐암으로부터의 뇌 전이의 치료 방법에 관한 것이다.

도 1은 벨리파립(ABT-888)과 병용한 WBRT 스케쥴을 나타낸다.
도 2는 뇌 전이 환자의 WBRT 이후의 벨리파립의 예비 평균 약동학 파라미터를 나타낸다.
도 3은 벨리파립의 경구 투여 이후 예비 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 나타낸다.
도 4는 기저선으로부터의 최상의 종양 크기 변화율(%)을 나타낸다(NSCLC 환자).
도 5는 기저선으로부터의 최상의 종양 크기 변화율(%)을 나타낸다(유방암 환자).
도 6은 기저선으로부터의 최상의 종양 크기 변화율(%)을 나타낸다(다른 유형의 암 환자.
도 7은 NSCLC 환자에 대한 전체 생존기간을 나타낸다(13건).
도 8은 반응자 대 비반응자의 전체 생존기간을 나타낸다(NSCLC 환자).
도 9는 유방암 환자에 대한 전체 생존기간을 나타낸다(13건).
도 10은 반응자 대 비반응자의 전체 생존기간을 나타낸다(유방암 환자).
도 11은 NSCLC 환자에 대한 관찰 대 예상 전체 생존기간을 나타낸다(20건).
도 12는 유방암 환자에 대한 관찰 대 예상 전체 생존기간을 나타낸다(18건).

정의

용어 "치료하다(treat)", "치료하는(treating)" 및 "치료(treatment)"는 질환 및/또는 이의 수반 증상을 완화 또는 제거하는 방법을 말한다.

"약제학적으로 허용되는"이란, 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 혼화성이어야 하고 이의 복용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.

"피검체"는 동물, 예를 들면, 영장류(예: 사람), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 포유동물을 포함하는 것으로 본원에서 정의된다. 바람직한 양태에서, 피검체는 사람이다.

전뇌 방사선 요법(WBRT)은, 방사선이, 통상적으로 수주에 걸쳐, 전뇌에 제공됨을 말한다. 방사선은 그레이(Gy) 단위로 측정되는데, 이 단위는 이온화 방사선의 흡수되는 방사선량에 대한 단위이다.

2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드에 대한 "유효량" 또는 "약제학적 유효량"은, 피검체에서 목적하는 생물학적, 약리학적 또는 치료적 결과를 유도하기에 충분한 양을 말한다.

뇌 전이(brain metastasis 또는 metastase)는 원발성 종양으로부터 뇌에 확산된 암, 즉 비-CNS 원발성 고형 악성 종양이다.

본 발명은, 유효량의 전뇌 방사선과 병용하여, 유효량의 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 피검체에 투여함을 포함하는, 피검체의 비소세포 폐암으로부터의 뇌 전이 치료방법을 제공한다.

본 발명에서, 피검체는 비소세포 폐암(NSCLC)인 원발성 고형 악성 종양을 갖는다. NSCLC는 편평 세포 암종, 선암종 또는 대세포 암종일 수 있다. 피검체는 또한 뇌 전이를 갖는다. 한 양태에서, 피검체는 하나 이상의 병변을 갖는다. 또한, 피검체는 2개 이상의 병변을 가질 수 있다. 한 양태에서, 피검체는 NSCLC, 즉 뇌 전이로부터의 1개의 전이 부위를 갖는다. 또 다른 양태에서, 피검체는 NSCLC로부터 2개의 전이 부위, 즉, 뇌 전이 및 하나의 다른 기관계에서의 전이를 갖는다.

2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드는 폴리(ADP-리보스)폴리머라제(PARP)의 억제제이며, WO 제2006-110816호에 이전에 기재된 바 있다. 폴리(ADP-리보스)폴리머라제는 DNA 복구 촉진, RNA 전사 조절, 세포사 매개 및 면역 반응 조절에서 필수적 역할을 한다. 이들 작용으로 장애의 넓은 스펙트럼에 대한 PARP 억제제 표적이 만들어진다(참조: Virag L., et al., Pharmacol. Rev. 2002 54(3):375-429). 다양한 임상전 암 모델 및 사람 임상 시험에서, PARP 억제제는 암세포의 아폽토시스를 증가시키고, 종양 성장을 제한하고, 전이를 감소시키고, 종양을 가진 피검체의 생존기간을 연장함으로써 방사선 및 화학요법을 강화시키는 것으로 나타났다(참조: WO 2007-084532; Donawho C.K., et al., Clin Cancer Res 2007 13(9):2728-37; Kummar S., et al., J Clin Oncol. 2009 27(16):2705-11).

악성 뇌종양의 치료에서, 혈뇌 장벽은 제제의 효능에 상당한 영향을 미칠 수 있다. 임상전 연구에서, 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드는 혈뇌 장벽을 가로질러 뇌 종양 조직에 축적되는 것으로 나타났다. 또한, 비사람 영장류 모델을 이용한 임상전 연구에서, 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드는 사람의 생체내 PARP 활성을 억제하는 것으로 나타난 범위로 CSF에서 측정되었다(참조: Muscal et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010; 65(3):419-25).

본 발명은 또한, 부분적으로는, 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드의 모든 염 및 이들의 사용 방법에 관한 것이다. 화합물의 염은, 예를 들면, 상이한 온도 및 습도에서의 강화된 약제학적 안정성, 또는 물 또는 기타 용매 중의 바람직한 용해도와 같은, 염의 성질들 중 하나 이상으로 인하여 유리할 수 있다. 염이 환자에게 투여되도록 의도되는 경우(예를 들면, 시험관내 상황에서 사용되는 것과 반대로), 염은 바람직하게는 약제학적으로 허용되고/되거나 생리학적으로 적합하다. 용어 "생리학적으로 허용되는"은 본 특허원에서는 수식되는 명사가 약제학적 제품으로서 또는 약제학적 제품의 일부로서 사용하기에 적합함을 의미하는 데 형용사로서 사용된다. 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속염을 형성하고 유리산 또는 유리 염기로부터 부가염을 형성하는 데 일반적으로 사용되는 염을 포함한다. 일반적으로, 이러한 염은 통상적으로, 예를 들면, 적합한 산 또는 염기를 본 발명의 화합물과 반응시킴에 의해 통상적인 수단에 의하여 제조될 수 있다.

2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조할 수 있다. 종종 적합한 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산을 포함한다. 적합한 유기산은 일반적으로, 예를 들면, 유기산의 지방족, 지환족(cycloaliphatic), 방향족, 아르지방족(araliphatic), 헤테로사이클릭, 카복실산 및 설폰산 부류를 포함한다. 종종 적합한 유기산의 구체적인 예는 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포르메이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 디글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 타르타르산, 시트레이트, 아스코르베이트, 글루쿠로네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 피루베이트, 아스파르테이트, 글루타메이트, 벤조에이트, 안트라닐산, 메실레이트, 스테아레이트, 살리실레이트, p-하이드록시벤조에이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 엠보네이트(파모에이트), 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 판토테네이트, 2-하이드록시에탄설포네이트, 설파닐레이트, 사이클로헥실아미노설포네이트, 알겐산, 베타-하이드록시부티르산, 갈락타레이트, 갈락투로네이트, 아디페이트, 알기네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 도데실설페이트, 글리코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함한다.

2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드의 약제학적으로 허용되는 염기 부가염은, 예를 들면, 금속염 및 유기염을 포함한다. 바람직한 금속염은 알칼리 금속(Ia족) 염, 알칼리 토금속(IIa족) 염 및 기타 생리학적으로 허용되는 금속염을 포함한다. 이러한 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조될 수 있다. 바람직한 유기염은 아민, 예를 들면, 트로메타민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조될 수 있다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 (C₁-C₆) 할라이드(예: 메틸, 에틸,프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아릴알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 4급화될 수 있다.

본 발명은 또한, 부분적으로는, 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드의 모든 조성물 및 이들의 사용 방법에 관한 것이다. 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드는 부형제의 존재 또는 부재하에 투여할 수 있다. 부형제는 캡슐화제 및 첨가제, 예를 들면, 흡수 촉진제, 산화방지제, 결합제, 완충제, 피복제, 착색제, 희석제, 붕해제, 유화제, 증량제, 충전제, 향미제, 보습제, 윤활제, 향료, 보존제, 추진제, 이형제, 멸균제, 감미제, 가용화제, 습윤제, 이들의 혼합물 등을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.

경구 투여될 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드를 포함하는 조성물을 제조하기 위한 부형제는, 한천, 알긴산, 수산화알루미늄, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 1,3-부틸렌 글리콜, 카보머, 피마자유, 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 콜로이드성 실리카, 코코아 버터, 옥수수 전분, 옥수수유, 면실유, 크로스-포비돈, 디글리세라이드, 에탄올, 에틸 셀룰로스, 에틸 라우레에이트, 에틸 올레에이트, 지방산 에스테르, 젤라틴, 배아유, 글루코스, 글리세롤, 그라운드넛유, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 이소프로판올, 등장성 염수, 락토스, 수산화마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 맥아, 만니톨, 미세결정성 셀룰로스, 모노글리세라이드, 올리브유, 피넛유, 인산칼륨 염, 감자 전분, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 링거액, 홍화유, 참기름, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 인산나트륨 염, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 소르비톨, 대두유, 스테아르산, 스테아릴 푸마레이트, 수크로스, 계면활성제, 활석, 이산화티탄, 트라가칸트, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 트리글리세라이드, 물, 이들의 혼합물 등을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.

사람 또는 기타 포유동물 숙주에게 투여될 본 발명의 조성물의 단일 또는 분할 용량의 총 1일 용량은, 예를 들면, 1일 0.0001 내지 300mg/체중 kg, 보다 통상적으로는 1 내지 300mg/체중 kg의 양일 수 있다. 0.0001 내지 300mg/체중 kg의 용량이 1일 2회 제공될 수 있다.

본 발명의 한 양태에서, 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 용량은, 20 내지 600mg 또는 60 내지 400mg의 범위이다. 본 발명의 추가의 양태에서, 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물의 용량은 약 30mg, 50mg, 80mg, 100mg, 150mg, 200mg 또는 300mg이다. 상기 용량은 1일 1회 또는 1일 2회 투여할 수 있다. 한 양태에서, 상기 용량은 1일 2회 투여한다.

본 발명은, 피검체에게 전뇌 방사선을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일반적으로, WBRT는 전뇌에 투여되는 통상적인 외부 빔 방사선요법으로 이루어진다.

WBRT는 어떠한 치료학적 유효 용량으로라도 투여할 수 있다. 통상적으로, WBRT는 1일 치료 세션들(daily treatment sessions), 예를 들면, 분획들(fractions)의 코스로서 투여된다. 본 발명의 한 양태에서, 누적 선량(cumulative does)은 약 20 내지 약 40Gy이다. 또 다른 양태에서, 누적 선량은 약 20Gy, 약 30Gy, 약 35Gy 또는 약 37.5Gy이다.

WBRT의 투여 스케쥴은 도 1에 제시되어 있다.

본 발명의 한 양태에서, 30Gy의 누적 선량은, 총 10개의 분획으로서 1일 1회 3.0Gy 분획들로 전달된다. 또 다른 양태에서, 30Gy의 누적 선량은, 2주의 기간에 걸쳐 10개의 3.0Gy 분획들로(월-금 ×2주) 전달된다.

본 발명의 한 양태에서, 37.5Gy의 누적 선량은, 총 15개의 분획으로서 1일 1회 2.5Gy 분획들로 전달된다. 또 다른 양태에서, 37.5Gy의 누적 선량은, 3주의 기간에 걸쳐 15개의 2.5Gy 분획들로(월-금 ×3주) 전달된다.

본 발명의 한 양태에서, 35Gy의 누적 선량은, 총 14개의 분획으로서 1일 1회 2.5Gy 분획들로 전달된다.

2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 용매화물, 및 이의 조성물 및 제형의 투여는 WBRT의 투여 전, 투여 동안, 투여 직후 또는 투여 후에 수행될 수 있다.

한 양태에서, 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드, 및 이의 조성물 및 제형은 WBRT의 개시일과 동일자에 투여한다. 또 다른 양태에서, 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드, 및 이의 조성물 및 제형은 WBRT의 개시 적어도 1일 전에 투여한다. 또 다른 양태에서, 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드, 및 이의 조성물 및 제형은 WBRT의 개시 2일 전에 투여한다. 또 다른 양태에서, 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드, 및 이의 조성물 및 제형은 WBRT 개시 1주 전에 투여한다.

한 양태에서, 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드, 및 이의 조성물 및 제형은 WBRT 과정 동안 연속적으로 매일 또는 1일 2회 투여한다.

한 양태에서, 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드, 및 이의 조성물 및 제형은 WBRT 과정의 완료 후에 투여한다. 또 다른 양태에서, 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드, 및 이의 조성물 및 제형은 SBRT 과정의 최종일 1일 후 투여한다.

한 양태에서, 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드, 및 이의 조성물 및 제형은 제1일 내지 제13일에 투여하는 한편, WBRT 요법은 제1일 내지 제5일 및 제8일 내지 제12일에 투여한다. 또 다른 양태에서, WBRT의 누적 선량은 30Gy이고, 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드는 1일 2회 200mg의 용량으로 투여한다. 또 다른 양태에서, WBRT의 누적 선량은 30Gy이고, 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드는 1일 2회 50mg의 용량으로 투여한다.

한 양태에서, 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드, 및 이의 조성물 및 제형은 제1일 내지 제20일에 투여하는 한편, WBRT 요법은 제1일 내지 제15일, 제8일 내지 제12일 및 제15일 내지 제19일에 투여한다. 또 다른 양태에서, WBRT의 누적 선량은 37.5Gy이고, 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드는 1일 2회 200mg의 용량으로 투여한다. 또 다른 양태에서, WBRT의 누적 선량은 37.5Gy이고, 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드는 1일 2회 50mg의 용량으로 투여한다.

본원에서 인용된 출판물들, 특허원들 및 특허들을 포함하는 모든 참고 문헌들은, 각각의 문헌이 개별적으로 구체적으로 인용에 의해 포함되는 것으로 표시되고 본원에서 전문이 기술되어 있는 것과 동일한 정도로 인용에 의해 본원에 포함된다.

본 발명을 기술하는 문맥(특히 다음 특허청구범위의 맥락에서)에서 관사("a", "an" 및 "the") 및 유사 대상의 사용은, 본원에서 달리 언급되지 않거나 문맥상 명백히 부정되지 않는 한, 단수 및 복수를 둘 다 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 용어 "포함하는(comprising)", "갖는(having)", "포함하는(including)" 및 "함유하는(containing)"는 달리 주지되지 않는 한, 제약을 두지않는 용어(open-ended term)들(즉, "포함하지만 이것으로 제한되지 않음을 의미)로 해석되어야 한다. 본원에서 값의 범위의 열거는 달리 지시되지 않는 한, 범위 내에 속하는 각각의 개별적인 값을 각각 언급하는 약칭 방법으로서의 역할을 하도록 의도되고, 본원에서 개별적으로 열거되는 것과 같이 각각의 개별적인 값이 명세서에 포함된다. 본원에 기재된 모든 방법들은 본원에서 달리 지시되지 않거나, 문맥상 명백히 부정되지 않는 한, 어떠한 적합한 순서로도 수행될 수 있다. 본원에 제공된 어떠한 그리고 모든 예, 또는 예시하는 언어(예를 들면, "…와 같은(such as)")의 사용은, 본 발명을 보다 잘 설명하려는 것에 불과하고, 달리 청구범위에 기재되지 않는 한, 발명의 범위에 대한 제한을 부여하지 않는다. 명세서의 어떠한 언어도, 본 발명의 실시에 필수적인 청구범위에 기재되지 않은 어떤 요소를 지시하는 것으로 해석되지 않아야 한다.

본 발명을 실시하는 발명자들에게 공지된 최상의 방식을 포함하는, 본 발명의 바람직한 양태가 본원에 기재된다. 바람직한 양태의 변형은 위의 설명을 숙독시 당업자에게 명백해질 수 있다. 본 발명자들은 당업자가 이러한 변형을 적합하게 사용할 것을 예상하고, 본 발명자들은 본 발명이, 본원에서 구체적으로 기재된 것과 다르게 실시되는 것도 염두에 둔다. 따라서, 본 발명은, 적용가능한 법에 의하여 허용되는, 본원에 첨부된 특허청구범위에 열거된 주제의 모든 변형 및 등가물을 포함한다. 더욱이, 상기한 요소들의 모든 가능한 변형으로의 상기한 요소들의 어떠한 조합이라도, 본원에서 다르게 지시되거나 문맥상 명백하게 모순되거나 하지 않는 한, 본 발명에 포함된다.

실시예

실시예 1

당해 실시예는, 뇌에 고형 원발성 종양이 전이된 피검체에, 통상적인 WBRT와 동시에 투여되는 벨리파립의 안전성, 내약성 및 약동학을 평가하는, 다기관, 용량증량, 1상 임상 시험((Phase 1, multicenter, dose-escalation study)이다.

포함 기준

조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 비-CNS 원발성 고형 악성 종양 및 병리학적으로 또는 방사선으로 확인된 전이성 질환을 뇌에 갖는 환자들이 이 연구의 대상이었다. 연수막 암종증을 포함한, 측정 가능하지 않은 병변을 갖는 피검체가 또한 대상이었다. 예방적 치료를 제외하고는, WBRT가 임상적으로 지시되었다. 환자들은 카노브스키 수행 상태(KPS)가 70점 이상이고, 혈핵학적, 신장 및 간 기능이 적당하였다.

배제 기준

생식 세포 종양 또는 림프종 악성 종양에 부차적인 뇌 전이. 원발성 중추 신경계(CNS) 신생물. 다음 요법 또는 치료의 사전 또는 동시 투여: (a) WBRT를 사용한 사전 치료; (b) WBRT D1 이전의 14일 미만에 수행되거나, 마지막 WBRT 세션의 30일 이내에 수행되도록 예정된 SRS; (c) 마지막 용량의 화학요법, 면역요법, 생물학적 요법 또는 시험 요법이 WBRT D1 이전 14일 미만이었음. 비스포스포네이트, 호르몬 개질 요법 및 트라스투주맙이 제한 없이 허용됨. 또 다른 연구 약물의 투여전 및/또는 항암 치료 전으로부터의 미분해 또는 불안정한 심각한 독성. 조절되지 않은 공지된 발작 장애(간질 지속 상태) 또는 지난 1개월간 주 3회 이상 발생한 발작. 여성의 경우, 피검체가 임신중이거나 수유중임. (a) 활성 비조절 감염; (b) 증상적 울혈성 심부전, 불안정성 협심증 또는 심장부정맥; 및 (c) 잠재적 독성을 악화시키거나, 안전성 검정을 교란시키거나, 배재된 관리 요법을 필요로 하거나, 연구 요건 준수를 제한하는 기타 질병 상태(들)을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는, 임상적으로 현저하고 조절되지 않은 주요 심장, 호흡, 신장, 간, 위장, 혈액학적 또는 신경학적/정신의학적 질환 또는 장애. 경구 약제를 삼키고 유지할 수 없음. (a) 심장 박동 조율기, 이식 심제세동기, 뇌 동맥류 클립, 와우 이식(cochlear implant), 안구 이물질 또는 유산탄(shrapnel), 및 (b) 가돌리늄 및 요오드를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는 조영제에 대한 즉각적 또는 지연된 과민 반응 또는 기타 금기의 병력을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는, 강화된 MRI 및 CT에 대한 공지된 금기. 연구 약제의 단일 용량을 복용하는 것을 제외하고, 벨리파립의 연구를 수반하는 이러한 연구 또는 또 다른 연구에서의 이전의 등록.

등록

66명의 환자들이 2008년 5월부터 2012년 4월까지 투여받았다. 62명의 환자들은 연구 치료를 그만두었다. 56명의 환자들은 벨리파립 용량 요법을 80% 이상 완료하였고, 58명의 환자들은 WBRT의 전체 과정을 완료하였고, 4명의 환자들은 여전히 진행중이다.

기저선 특징을 표 1에 나타낸다.

환자들은 총 15개 분획으로서 1일 1회(QD) 2.5Gy 분획들로 전달된 WBRT 또는 총 10개 분획으로서 QD 3.0Gy 분획들로 전달된 WBRT를 받았다.

벨리파립 용량증량은 WBRT의 전체 과정에 걸쳐 1일 2회(BID) 10mg에서 시작하여 20, 30, 50, 80, 100, 150, 200 및 300mg으로 증가시켰고; 최종 WBRT 분획은 벨리파립의 추가적 1일 이후였다.

RECIST에 의한 PK, 안전성 및 종양 반응을 검정하였다.

PK

벨리파립의 PK를 측정을 위해, 집중적 PK 샘플링을 다음 시점에 WBRT 스케쥴 제1일(제15일 및 제10일)에 수행하였다: 0, 30분, 1, 2, 6 및 24시간. PK는 또한 다음 시점에서 두 WBRT 스케쥴 모두에 대하여 제6일에 수행되었다: 0, 30분, 1, 2 및 6시간. 제15일 스케쥴에 대하여, 샘플링은 제15일에 0. 30분, 1, 2 및 6시간에 수행하였다. 제10일 스케쥴에 대해서는, 0시간 샘플링만이 회수되었다. 후처리 샘플은 두 WBRT 스케쥴 모두에 대하여 벨리파립의 최종 용량의 24 내지 72시간 후에 회수하였다.

벨리파립은 1 내지 2시간의 평균 T_max 값으로 신속하게 흡수되었다.

벨리파립 용량의 증가에 따른 벨리파립 노출 증가(C_max 및 AUC)는 10 내지 150mg의 BID 용량 범위에 걸쳐 대략적으로 용량 비례적이었고, 경구 청소율은 21.6 ± 14.2 L/h(평균 ± SD, n=45; 도 2)이었다.

제1일, 제6일 및 제15일에서의 벨리파립 C_max와 AUC 값들의 비교는, BID 투여 이후의 벨리파립 누적이 최소임을 나타낸다(도 3).

제6일(공복) 및 제15일(비공복)에서의 벨리파립 노출은, 필적할만한 벨리파립 경구 생체이용률에 대한 식품의 유의적인 효과를 나타내지 않았다.

안전성

AE를 NCI CTCAE v3.0에 의하여 검정하였다.

벨리파립에 대해 가능했었거나 벨리파립에 관련될 수 있었을 가장 일반적인(≥10%) 치료시-발생 유해 사례 AE는 표 3에 나타낸다.

10, 20, 30, 50, 80, 100, 200 및 300mg 용량 수준에서는 용량 제한 독성(DLT)이 관찰되지 않았다.

벨리파립 BID 150mg에서, 1명의 환자는 그레이드 3의 저칼륨혈증 DLT를 경험하였고, 제2의 환자는 그레이드 3의 저나트륨혈증 DLT를 경험하였다. 8명(12%)의 환자는 AE가 나타나 연구 약제 중단에 이르렀다. 2명(3%)의 환자는 AE가 나타나 벨리파립에 대해 가능하거나 벨리파립과 관련될 수 있는 연구 약제 중단에 이르렀다.

효능

생존 추적 검정(survival follow-up assessment)은 개시하여 3개월 간격으로 2년까지 최종 방문으로 공표하고, 종양 검정 및 간이 정신 상태 검사를 각각의 추적 방문시 수행한다. 두개골 가돌리늄 강화 MRI를 사용하는 뇌의 방사선 검정을, WBRT 후, 기저선, 최종 방문 및 매 3개월 간격에서 모든 환자들에 대하여 수행하였다. 질환 반응/진행은, 연구자 검정에 따라 RECIST를 사용하여 검정하였다.

투여된 66명의 환자들 중에서, 54명은 기저선에서 측정가능 병변을 지녔다. 최상의 뇌 종양 반응 데이터를, NSCLC 환자(도 4), 유방암(도 5) 및 기타 종양 유형(도 6)에 대하여 제시한다.

NSCLC 환자(도 7) 및 유방암 환자(도 9)에 대한 중간 생존 시간 추정치 외에, NSCLC 환자(도 8) 및 유방암 환자(도 10)의 반응자 대 비-반응자에 대해서도 중간 생존 시간이 추정되었다.

2013년 3월까지, 총 81명의 환자들이 등록되었다. 최종 기저선 특징들을 표 4에 나타낸다.

관찰된 전체 생존기간을 NSCLC 환자들(도 11) 및 유방암 환자들(도 12) 대(vs.) 예상 생존기간에 대하여 플롯팅한다. 예상 생존기간은 뇌 전이 환자들에 대한 생존기간의 개별적 예측에 대한 노모그램을 사용하여 추정하였다(참조: Neuro-Oncology, 2012).

Claims (16)

1. 피검체에게, 유효량의 전뇌 방사선(whole brain radiation)과 병용하여, 유효량의 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하는, 피검체의 비소세포 폐암으로부터의 뇌 전이 치료 방법.
2. 제1항에 있어서, 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드의 양이 1일 약 30 내지 약 600mg인, 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드의 양이 1일 약 60 내지 약 400mg인, 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드의 양이 1일 약 100mg인, 방법.
5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드의 양이 1일 약 400mg인, 방법.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드가 1일 2회 투여되는, 방법.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 전뇌 방사선량이 약 20 내지 약 40Gy의 누적 선량(cumulative does)인, 방법.
8. 제7항에 있어서, 상기 누적 선량이 약 30Gy인, 방법.
9. 제8항에 있어서, 상기 누적 선량이, 총 10개 분획(fraction)으로서, 1일 1회 약 3.0Gy 분획으로 전달되는, 방법.
10. 제7항에 있어서, 상기 누적 선량이 약 37.5Gy인, 방법.
11. 제10항에 있어서, 상기 누적 선량이, 총 15개 분획으로서, 1일 1회 약 2.5Gy 분획으로 전달되는, 방법.
12. 제7항에 있어서, 상기 누적 선량이 약 35Gy인, 방법.
13. 제12항에 있어서, 상기 누적 선량이, 총 14개 분획으로서, 1일 1회 약 2.5Gy 분획으로 전달되는, 방법.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드가 상기 전뇌 방사선 요법의 방사선 투여 전에 투여되는, 방법.
15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드가 상기 전뇌 방사선 요법의 방사선 투여와 동시에 투여되는, 방법.
16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2-[(2R)-2-메틸피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-4-카복스아미드가 상기 전뇌 방사선 요법의 방사선 투여 후에 투여되는, 방법.

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