JP2017528415A - RORγのアゴニストとしての使用及び疾患治療のためのベンゼンスルホンアミド及び関連化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年5月5日出願の米国仮特許出願第61/988,707号の利益及び優先権を主張するものであり、当該出願の内容を参照により本明細書に援用する。
式中の変数は、発明を実施するための形態において定義する通りである。本発明の別の態様は、式IIによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩などのベンジルスルホニル化合物のコレクションを提供する。
式中の変数は、発明を実施するための形態において定義する通りである。ベンゼンスルホンアミド化合物及びベンジルスルホニル化合物(「ベンゼンスルホンアミド及び関連化合物」と総称する)の他のコレクションの更なる説明については、発明を実施するための形態において記載する。
本明細書中に用いられる用語は、通常の意味を有し、こうした用語の意味は、その各々の使用において独立している。しかしながら、別途記載がある場合を除き、以下の定義が本明細書及び特許請求の範囲を通して適用される。化学名、一般名及び化学構造は、同じ構造を説明するために、区別なく使用され得る。ある化合物が化学構造と化学名の両方を用いて言及され、その構造と名称の間に曖昧な点が存在する場合は、構造が優先する。これらの定義は、特に指定のない限り、用語が単独でまたは他の用語との組み合わせで使用されているか否かにかかわらず、適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」だけでなく、「−O−アルキル」などの「アルキル」部分にも適用される。
本発明は、ベンゼンスルホンアミド化合物及びベンジルスルホン化合物(「ベンゼンスルホンアミド及び関連化合物」と総称する)を提供する。例示的な化合物について、化合物を作製するための例示的な手順とともに、以下の段落に記載する。更なる例示的な化合物及び合成手順は、実施例に記載する。
本発明の一態様は、式Iによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
[式中、
Aは、フェニレン、5〜6員ヘテロアリーレンまたはC3〜6ヘテロシクロアルキレンであり、
R1は、独立して、それぞれの場合について、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表し、
R2は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルまたはC3〜6ヘテロシクリルであり、その各々は、−CO2R4、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、シアノ、−N(R4)(R5)、−N(R4)C(O)R5、−SO2R6及び−C(O)N(R4)(R5)からなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換され、
R3は、独立して、それぞれの場合について、水素、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシまたはヒドロキシルを表すか、2つのR3が隣接する場合、間にある原子とともに4〜6員環を形成し、
R4及びR5はそれぞれ、独立して、それぞれの場合について、水素、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表すか、R4及びR5が同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素原子とともに3〜7員複素環を形成し、
R6は、独立して、それぞれの場合について、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表し、
Xは、次のうちの1つであり、
(i)−O−アラルキル、−O−ヘテロアラルキル、−O−フェニル、−O−ヘテロアリール、−O−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)、−O−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)、−O−(C3〜6シクロアルキル)、−N(R4)−アラルキル、−N(R4)−フェニル、−N(R4)−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)または−N(R4)−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)(その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される)、
(ii)−(C2〜6アルケニレン)−フェニル、−(C2〜6アルケニレン)−ヘテロアリール、−(C1〜6アルキレン)−フェニル、−(C1〜6アルキレン)−ヘテロアリール、−(C1〜6アルキレン)−(部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル)、−(C1〜6アルキレン)−(部分的に不飽和の二環式オキソヘテロシクリル)、−(5〜6員ヘテロシクロアルキレン)−フェニルまたは−(C3〜6シクロアルキレン)−フェニル(その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される)、または
(iii)−(C1〜6アルキレン)−Z1または−(C2〜6アルケニレン)−Z1[式中、Z1は、−O−アラルキル、−O−ヘテロアラルキル、−O−フェニル、−O−ヘテロアリール、−O−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)、−O−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)、−O−(C3〜6シクロアルキル)、−N(R4)−アラルキル、−N(R4)−フェニル、−N(R4)−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)、−N(R4)−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)または−N(R4)−(C3〜6シクロアルキルである](その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される)
mは、0、1または2であり、
nは1、2または3である。]
[式中、
Aは、フェニレンまたは5〜6員ヘテロアリーレンであり、
R1は、独立して、それぞれの場合について、ハロゲン、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表し、
R2は、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルであり、その各々は、−CO2R4、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、シアノ、−N(R4)(R5)及び−N(R4)C(O)R5からなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換され、
R3は、独立して、それぞれの場合について、水素、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシまたはヒドロキシルを表すか、2つのR3が隣接する場合、間にある原子とともに4〜6員環を形成し、
R4及びR5はそれぞれ、独立して、それぞれの場合について、水素、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表すか、R4及びR5が同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素原子とともに3〜7員複素環を形成し、
Xは、次のうちの1つであり、
(i)−O−アラルキル、−O−ヘテロアラルキル、−O−フェニル、−O−ヘテロアリール、−O−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)、−O−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)、−N(R4)−アラルキル、−N(R4)−フェニル、−N(R4)−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)または−N(R4)−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)(その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ及びC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される)、
(ii)−(C2〜6アルケニレン)−フェニル、−(C2〜6アルケニレン)−ヘテロアリール、−(C1〜6アルキレン)−フェニル、−(C1〜6アルキレン)−ヘテロアリール、−(C1〜6アルキレン)−(部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル)、−(C1〜6アルキレン)−(部分的に不飽和の二環式オキソヘテロシクリル)または−(5〜6員ヘテロシクロアルキレン)−フェニル(その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ及びC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される)、または
(iii)−(C1〜6アルキレン)−Z1または−(C2〜6アルケニレン)−Z1[式中、Z1は、−O−アラルキル、−O−ヘテロアラルキル、−O−フェニル、−O−ヘテロアリール、−O−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)、−O−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)、−O−(C3〜6シクロアルキル)、−N(R4)−アラルキル、−N(R4)−フェニル、−N(R4)−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)または−N(R4)−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)である](その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ及びC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される)
mは、0、1または2であり、
nは1、2または3である。]
[式中、
Aは、フェニレンであり、
R1は、独立して、それぞれの場合について、ハロゲン、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
R2は、−CO2R4、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ及び−N(R4)C(O)(C1〜6アルキル)からなる群から独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換されるC1〜6アルキルであり、
R3は、独立して、それぞれの場合について、C1〜3ハロアルキル、ハロゲン及びC1〜3アルキルを表し、
R4は、独立して、それぞれの場合について、水素またはメチルを表し、
Xは、スルホンアミド−フェニル基のメタ位またはパラ位に結合しており、Xは、次のうちの1つであり、
(i)−O−(C1〜6アルキレン)−フェニル、−O−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)または−O−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)(その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される)、
(ii)−(C2〜6アルケニレン)−フェニルまたは−(C1〜6アルキレン)−フェニル(その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ及びC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される)、または
(iii)−(C1〜6アルキレン)−Z1[式中、Z1は、−O−アラルキル、−O−フェニル、−O−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)、−O−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)、−O−(C3〜6シクロアルキル)、−N(R4)−アラルキル、−N(R4)−フェニル、−N(R4)−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)または−N(R4)−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)である](その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される)
mは、0、1または2であり、
nは、1または2である。]
スキーム1
本発明の別の態様は、式IIによって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
[式中、
Aは、フェニレン、5〜6員ヘテロアリーレンまたはC3〜6ヘテロシクロアルキレンであり、
R1は、独立して、それぞれの場合について、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表し、
R2Aは、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルまたはC3〜6ヘテロシクリルであり、その各々は、−CO2R4、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、シアノ、−N(R4)(R5)、−N(R4)C(O)R5、−SO2R6及び−C(O)N(R4)(R5)からなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換され、
R2Bは、水素またはC1〜6アルキルであり、あるいはR2A及びR2Bは、それらが結合している炭素原子とともに3〜6員シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成し、これらの基は、−CO2R4、−C(O)R4、−SO2R6、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、シアノ及び−N(R4)(R5)からなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換され、
R3は、独立して、それぞれの場合について、水素、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシまたはヒドロキシルを表すか、2つのR3が隣接する場合、間にある原子とともに4〜6員環を形成し、
R4及びR5はそれぞれ、独立して、それぞれの場合について、水素、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表すか、R4及びR5が同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素原子とともに3〜7員複素環を形成し、
R6は、独立して、それぞれの場合について、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表し、
Xは、次のうちの1つであり、
(i)−O−アラルキル、−O−ヘテロアラルキル、−O−フェニル、−O−ヘテロアリール、−O−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)、−O−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)、−O−(C3〜6シクロアルキル)、−N(R4)−アラルキル、−N(R4)−フェニル、−N(R4)−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)または−N(R4)−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)(その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される)、
(ii)−(C2〜6アルケニレン)−フェニル、−(C2〜6アルケニレン)−ヘテロアリール、−(C1〜6アルキレン)−フェニル、−(C1〜6アルキレン)−ヘテロアリール、−(C1〜6アルキレン)−(部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル)、−(C1〜6アルキレン)−(部分的に不飽和の二環式オキソヘテロシクリル)、−(5〜6員ヘテロシクロアルキレン)−フェニルまたは−(C3〜6シクロアルキレン)−フェニル(その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される)、または
(iii)−(C1〜6アルキレン)−Z1または−(C2〜6アルケニレン)−Z1[式中、Z1は、−O−アラルキル、−O−ヘテロアラルキル、−O−フェニル、−O−ヘテロアリール、−O−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)、−O−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)、−O−(C3〜6シクロアルキル)、−N(R4)−アラルキル、−N(R4)−フェニル、−N(R4)−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)、−N(R4)−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)または−N(R4)−(C3〜6シクロアルキルである](その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される)
mは、0、1または2であり、
nは1、2または3である。]
[式中、
Aは、フェニレンまたは5〜6員ヘテロアリーレンであり、
R1は、独立して、それぞれの場合について、ハロゲン、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表し、
R2Aは、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルであり、その各々は、−CO2R4、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、シアノ、−N(R4)(R5)及び−N(R4)C(O)R5からなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換され、
R2Bは、水素またはC1〜6アルキルであり、
R3は、独立して、それぞれの場合について、水素、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシまたはヒドロキシルを表すか、2つのR3が隣接する場合、間にある原子とともに4〜6員環を形成し、
R4及びR5はそれぞれ、独立して、それぞれの場合について、水素、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表すか、R4及びR5が同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素原子とともに3〜7員複素環を形成し、
Xは、次のうちの1つであり、
(i)−O−アラルキル、−O−ヘテロアラルキル、−O−フェニル、−O−ヘテロアリール、−O−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)、−O−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)、−N(R4)−アラルキル、−N(R4)−フェニル、−N(R4)−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)または−N(R4)−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)(その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ及びC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される)、
(ii)−(C2〜6アルケニレン)−フェニル、−(C2〜6アルケニレン)−ヘテロアリール、−(C1〜6アルキレン)−フェニル、−(C1〜6アルキレン)−ヘテロアリール、−(C1〜6アルキレン)−(部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル)、−(C1〜6アルキレン)−(部分的に不飽和の二環式オキソヘテロシクリル)または−(5〜6員ヘテロシクロアルキレン)−フェニル(その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ及びC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される)、または
(iii)−(C1〜6アルキレン)−Z1または−(C2〜6アルケニレン)−Z1[式中、Z1は、−O−アラルキル、−O−ヘテロアラルキル、−O−フェニル、−O−ヘテロアリール、−O−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)、−O−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)、−O−(C3〜6シクロアルキル)、−N(R4)−アラルキル、−N(R4)−フェニル、−N(R4)−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)または−N(R4)−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)である](その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ及びC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される)
mは、0、1または2であり、
nは1、2または3である。]
[式中、
Aは、フェニレンであり、
R1は、独立して、それぞれの場合について、ハロゲン、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
R2Aは、−CO2R4、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ及び−N(R4)C(O)(C1〜6アルキル)からなる群から独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換されるC1〜6アルキルであり、
R2Bは、水素またはメチルであり、
R3は、独立して、それぞれの場合について、C1〜3ハロアルキル、ハロゲン及びC1〜3アルキルを表し、
R4は、独立して、それぞれの場合について、水素またはメチルを表し、
Xは、メチレン−スルホニル置換基のメタ位またはパラ位に結合しており、Xは、次のうちの1つであり、
(i)−O−(C1〜6アルキレン)−フェニル、−O−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)または−O−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)(その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される)、
(ii)−(C2〜6アルケニレン)−フェニルまたは−(C1〜6アルキレン)−フェニル(その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ及びC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される)、または
(iii)−(C1〜6アルキレン)−Z1[式中、Z1は、−O−アラルキル、−O−フェニル、−O−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)、−O−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)、−O−(C3〜6シクロアルキル)、−N(R4)−アラルキル、−N(R4)−フェニル、−N(R4)−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)または−N(R4)−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)である](その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル及びC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される)
mは、0、1または2であり、
nは、1または2である。]
スキーム2
スキーム3
セクションI中の式I、I−A、I−B、II、II−A、II−Bの化合物または他の化合物などの本明細書に記載するベンゼンスルホンアミド及び関連化合物は、癌、細菌感染症、真菌感染症または免疫不全症を罹患している対象に治療効果をもたらすと考えられる。したがって、本発明の一態様は、癌、細菌感染症、真菌感染症及び免疫不全症からなる群から選択される疾患を治療する方法を提供する。この方法は、当該疾患の症状を改善するために、セクションI中の式I、I−A、I−B、II、II−A、II−Bの化合物または他の化合物などの本明細書に記載するベンゼンスルホンアミドまたは関連化合物の治療上有効な量を、それを必要とする対象に投与することを含む。ある特定の実施形態において、式I、I−A、I−B、II、II−AまたはII−Bの具体的な化合物は、上記実施形態のうちの1つによって定義される化合物である。
本明細書に記載のRORγアゴニスト化合物は、癌、細菌感染症、真菌感染症及び免疫疾患などの様々な医学的疾患を治療するための養子細胞療法に用いることもできる。細胞、例えば、リンパ球細胞または樹状細胞を本明細書のRORγアゴニスト化合物に生体外曝露した後、処理した細胞を患者に投与する。養子細胞移入では、細胞を供給源(通常は治療を必要とする患者)から採取し、その細胞を作用物質とともに生体外培養し、次いで、得られた細胞を治療を必要とする患者に投与する。培養は、通常、細胞の数が増加し(すなわち、増殖)、かつ/または治療効果の改善をもたらす特長を獲得する条件に細胞を置くことである。養子細胞療法及び組成物の全般的特徴については、リンパ球細胞、樹状細胞のより具体的な実施形態及び細胞を単離し、培養する手順とあわせて、以下に記載する。
本発明の別の態様は、併用療法を提供する。ベンゼンスルホンアミド及び関連化合物(例えば、セクションI中の式I、I−A、I−B、II、II−A、II−Bの化合物または他の化合物)またはそれらの薬学的に許容される塩は、癌、細菌感染症、真菌感染症及び免疫不全症などの医学的疾患を治療するための追加の治療薬と組み合わせて使用することもできる。
上述した通り、本発明は、1つまたは複数の薬学的に許容される担体(添加剤)及び/または希釈剤とともに処方された、治療上有効な量の上述の化合物のうちの1つまたは複数を含む、医薬組成物を提供する。医薬組成物は、固体または液体の形態での投与用に特別に製剤化され得、(1)経口投与、例えば、水薬(水性若しくは非水性溶液または懸濁液)、錠剤、例えば、頬側、舌下及び体内吸収を目的にしたもの、ボーラス、散剤、粒剤、舌に塗布するためのパスタ剤;(2)非経口的投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内若しくは硬膜外注入による、例えば、滅菌した溶液若しくは懸濁液若しくは徐放性製剤として;(3)局所適用、例えば、皮膚に塗布するクリーム剤、軟膏若しくは放出制御パッチ若しくはスプレーとして;(4)膣内若しくは直腸内投与、例えば、ペッサリー、クリーム剤若しくは泡剤として;(5)舌下投与;(6)眼投与;(7)経皮的投与;または(8)経鼻投与に適したものが挙げられる。
実施例1及び発明を実施するための形態に記載した実験手順に基づいて、表3の化合物を調製した。
表3
実施例3及び発明を実施するための形態に記載した実験手順に基づいて、表4の化合物を調製した。
表4
実施例18及び発明を実施するための形態に記載した実験手順に基づいて、表6の化合物を調製した。
表6
(i)RORγ−リガンド結合ドメイン(LBD)TR−FRETアッセイ及び(ii)HEK−293T細胞におけるGal4−RORγルシフェラーゼレポータアッセイを用いて、上記の実施例からの例示的な化合物をRORγ活性の増加能力について試験した。アッセイ手順及び結果について以下に記載する。
バキュロウイルス発現系を用いて、HISタグ付きRORγ−LBDタンパク質をSF9細胞中で発現させた。溶解物をアッセイ緩衝液(50mM Tris pH7.0、50mM KCl、1mM EDTA、0.1mM DTT、0.01% BSA)中に希釈して最終濃度約3nMのRORγ−LBDを384ウェルアッセイプレート中に得た(タンパク質の各バッチについて滴定が必要)。
HEK−293細胞のトランスフェクション
以下のプロトコルにおいて、pcDNA3.1neoプラスミド中にRORγ(Gal4−RORγ−LBD)のリガンド結合ドメインに融合したGal4 DNA結合ドメインを含む構築物と、pGL4.31Gal4−ルシフェラーゼ(Promega)を含むレポータ構築物でHEK−293細胞をトランスフェクションした。空のpcDNA3.1neo及びpGL4.31ベクターを用いて対照細胞を同様に作製した。
細胞を前述の通りに回収し、計数し、遠心分離して所望数の細胞を得、次いで、完全成長培地中に0.75×106細胞/mLで再懸濁した。RORγアンタゴニストのウルソル酸を2μMの最終濃度で細胞に加えた。白色組織培養処理384ウェルプレートに20μLの細胞懸濁液/ウェル(10,000〜15,000細胞/ウェル)を平板培養した。DMSO中に試験化合物を10mMで溶解し、次いで、完全成長培地に5×目的最終試験濃度まで希釈した。これらの薬物ストック溶液を5μL/ウェルで組織培養プレートに加えた。最終DMSO濃度は0.2%であった。プレートを軽く遠心分離し、次いで、37℃、5%CO2で一晩インキュベートした。アッセイを実施するために、組織培養プレートを室温に平衡化し、One−Gloルシフェラーゼ試薬(Promega、25μL/ウェル)を加えた。プレートを軽く遠心分離し、次いで、室温で10分間インキュベートした。ルシフェラーゼ強度をEnvisionプレートリーダ(Perkin Elmer)で読み取った。RORγ活性を対照に対して特定し、PRISM(GraphPad)を用いて試験化合物濃度との相関でプロットして50%効果濃度(EC50)を特定した。ウルソル酸または試験化合物の不在下におけるルシフェラーゼシグナルを100とする。最大応答は、PRISM(GraphPad)で4パラメータロジスティックモデルを用いた直線フィッティングにより特定したシグナルの上側プラトーとした。
実験結果を以下の表8及び9に記載する。記号「++++」は、0.5μM未満のEC50を示す。記号「+++」は、0.5μM〜5μMの範囲のEC50を示す。記号「++」は、5μM超〜10μMの範囲のEC50を示す。記号「+」は、10μMより大きいEC50を示す。表記「N/A」は、利用可能なデータがなかったことを示す。記号「****」は、200より大きい値を指す。記号「***」は、150超〜200の範囲の値を指す。記号「**」は90超〜150の範囲の値を指す。記号「*」は、70〜90の範囲の値を指す。
表8−スルホンアミド化合物に関するアッセイ結果
表9 スルホン化合物のアッセイ結果
本明細書にて言及する特許文献及び科学論文の各開示全体は、あらゆる目的で参照により援用する。
本発明は、本発明の趣旨または必須の特徴を逸脱することなく、他の特定の形態で実施され得る。したがって、前述の実施形態は、全ての点において、本明細書に記載する本発明を限定するのではなく、例示であるものとみなすべきである。それゆえ、本発明の範囲は、前述の説明ではなく、添付の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の均等物の意味及び範囲内に入る全ての変更は、本明細書に包含されるものとする。
Claims (57)
- 式Iにより表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
[式中、
Aは、フェニレン、5〜6員ヘテロアリーレンまたはC3〜6ヘテロシクロアルキレンであり、
R1は、独立して、それぞれの場合について、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表し、
R2は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルまたはC3〜6ヘテロシクリルであり、その各々は、−CO2R4、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、シアノ、−N(R4)(R5)、−N(R4)C(O)R5、−SO2R6及び−C(O)N(R4)(R5)からなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換され、
R3は、独立して、それぞれの場合について、水素、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシまたはヒドロキシルを表すか、2つのR3が隣接する場合、間にある原子とともに4〜6員環を形成し、
R4及びR5はそれぞれ、独立して、それぞれの場合について、水素、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表すか、R4及びR5が同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素原子とともに3〜7員複素環を形成し、
R6は、独立して、それぞれの場合について、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表し、
Xは、次のうちの1つであり、
(i)−O−アラルキル、−O−ヘテロアラルキル、−O−フェニル、−O−ヘテロアリール、−O−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)、−O−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)、−O−(C3〜6シクロアルキル)、−N(R4)−アラルキル、−N(R4)−フェニル、−N(R4)−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)または−N(R4)−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)(その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される)、
(ii)−(C2〜6アルケニレン)−フェニル、−(C2〜6アルケニレン)−ヘテロアリール、−(C1〜6アルキレン)−フェニル、−(C1〜6アルキレン)−ヘテロアリール、−(C1〜6アルキレン)−(部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル)、−(C1〜6アルキレン)−(部分的に不飽和の二環式オキソヘテロシクリル)、−(5〜6員ヘテロシクロアルキレン)−フェニルまたは−(C3〜6シクロアルキレン)−フェニル(その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される)、または
(iii)−(C1〜6アルキレン)−Z1または−(C2〜6アルケニレン)−Z1[式中、Z1は、−O−アラルキル、−O−ヘテロアラルキル、−O−フェニル、−O−ヘテロアリール、−O−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)、−O−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)、−O−(C3〜6シクロアルキル)、−N(R4)−アラルキル、−N(R4)−フェニル、−N(R4)−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)、−N(R4)−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)または−N(R4)−(C3〜6シクロアルキルである](その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される)
mは、0、1または2であり、
nは1、2または3である。] - Aがフェニレンまたは5〜6員ヘテロアリーレンである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、独立して、それぞれの場合について、ハロゲンまたはC1〜6アルキルを表す、請求項1または2に記載の化合物。
- 前記化合物が式I−Aによって表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
[式中、
Aは、フェニレンまたは5〜6員ヘテロアリーレンであり、
R1は、独立して、それぞれの場合について、ハロゲン、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表し、
R2は、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルであり、その各々は、−CO2R4、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、シアノ、−N(R4)(R5)及び−N(R4)C(O)R5からなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換され、
R3は、独立して、それぞれの場合について、水素、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシまたはヒドロキシルを表すか、2つのR3が隣接する場合、間にある原子とともに4〜6員環を形成し、
R4及びR5はそれぞれ、独立して、それぞれの場合について、水素、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表すか、R4及びR5が同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素原子とともに3〜7員複素環を形成し、
Xは、次のうちの1つであり、
(i)−O−アラルキル、−O−ヘテロアラルキル、−O−フェニル、−O−ヘテロアリール、−O−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)、−O−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)、−N(R4)−アラルキル、−N(R4)−フェニル、−N(R4)−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)または−N(R4)−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)(その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ及びC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される)、
(ii)−(C2〜6アルケニレン)−フェニル、−(C2〜6アルケニレン)−ヘテロアリール、−(C1〜6アルキレン)−フェニル、−(C1〜6アルキレン)−ヘテロアリール、−(C1〜6アルキレン)−(部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル)、−(C1〜6アルキレン)−(部分的に不飽和の二環式オキソヘテロシクリル)または−(5〜6員ヘテロシクロアルキレン)−フェニル(その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ及びC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される)または、
(iii)−(C1〜6アルキレン)−Z1または−(C2〜6アルケニレン)−Z1[式中、Z1は、−O−アラルキル、−O−ヘテロアラルキル、−O−フェニル、−O−ヘテロアリール、−O−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)、−O−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)、−O−(C3〜6シクロアルキル)、−N(R4)−アラルキル、−N(R4)−フェニル、−N(R4)−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)または−N(R4)−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)である](その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ及びC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される)
mは、0、1または2であり、
nは1、2または3である。] - Aがフェニレンである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが5〜6員ヘテロアリーレンである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- nが1である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- nが1または2である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がC1〜6ハロアルキルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がトリフルオロメチルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、−CO2R4、ハロゲン、ヒドロキシル及びC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されるC1〜6アルキルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が−CO2R4で置換されたC1〜6アルキルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がエチルまたはプロピルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、−O−アラルキル、−O−ヘテロアラルキル、−O−フェニル、−O−ヘテロアリール、−O−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)、−O−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)、−N(R4)−アラルキル、−N(R4)−フェニル、−N(R4)−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)または−N(R4)−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)であり、その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ及びC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、−O−アラルキル、−O−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)または−O−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)であり、その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ及びC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、−O−アラルキルまたは−O−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)であり、その各々は、ハロゲン及びC1〜6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、クロロ、ブロモ及びフルオロからなる群から独立して選択される1または2個の置換基で置換された−O−ベンジルである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、−O−(C1〜6アルキレン)−フェニルまたは−N(R4)−(C1〜6アルキレン)−フェニルであり、その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ及びC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換され、少なくとも1個の置換基が、変数Xのフェニル基のオルト位に存在する、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、−(C1〜6アルキレン)−ヘテロアリール、−(C1〜6アルキレン)−(部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル)、−(C1〜6アルキレン)−(部分的に不飽和の二環式オキソヘテロシクリル)または−(5〜6員ヘテロシクロアルキレン)−フェニルであり、その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ及びC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、−(C1〜6アルキレン)−Z1または−(C2〜6アルケニレン)−Z1であり、式中、Z1は、−O−アラルキル、−O−ヘテロアラルキル、−O−フェニル、−O−ヘテロアリール、−O−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)、−O−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)、−O−(C3〜6シクロアルキル)、−N(R4)−アラルキル、−N(R4)−フェニル、−N(R4)−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)または−N(R4)−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)であり、その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ及びC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、−(C1〜6アルキレン)−Z1であり、式中、Z1は、−O−アラルキル、−N(R4)−アラルキルまたは−N(R4)−フェニルであり、その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、スルホンアミド−フェニル基のメタ位またはパラ位に結合している、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
- mが0である、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- 表1または8中の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 式IIにより表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
[式中、
Aは、フェニレン、5〜6員ヘテロアリーレンまたはC3〜6ヘテロシクロアルキレンであり、
R1は、独立して、それぞれの場合について、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表し、
R2Aは、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルまたはC3〜6ヘテロシクリルであり、その各々は、−CO2R4、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、シアノ、−N(R4)(R5)、−N(R4)C(O)R5、−SO2R6及び−C(O)N(R4)(R5)からなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換され、
R2Bは、水素またはC1〜6アルキルであり、あるいはR2A及びR2Bは、それらが結合している炭素原子とともに3〜6員シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を形成し、これらの基は、−CO2R4、−C(O)R4、−SO2R6、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、シアノ及び−N(R4)(R5)からなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換され、
R3は、独立して、それぞれの場合について、水素、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシまたはヒドロキシルを表すか、2つのR3が隣接する場合、間にある原子とともに4〜6員環を形成し、
R4及びR5はそれぞれ、独立して、それぞれの場合について、水素、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表すか、R4及びR5が同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素原子とともに3〜7員複素環を形成し、
R6は、独立して、それぞれの場合について、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表し、
Xは、次のうちの1つであり、
(i)−O−アラルキル、−O−ヘテロアラルキル、−O−フェニル、−O−ヘテロアリール、−O−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)、−O−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)、−O−(C3〜6シクロアルキル)、−N(R4)−アラルキル、−N(R4)−フェニル、−N(R4)−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)または−N(R4)−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)(その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される)、
(ii)−(C2〜6アルケニレン)−フェニル、−(C2〜6アルケニレン)−ヘテロアリール、−(C1〜6アルキレン)−フェニル、−(C1〜6アルキレン)−ヘテロアリール、−(C1〜6アルキレン)−(部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル)、−(C1〜6アルキレン)−(部分的に不飽和の二環式オキソヘテロシクリル)、−(5〜6員ヘテロシクロアルキレン)−フェニルまたは−(C3〜6シクロアルキレン)−フェニル(その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される)、または
(iii)−(C1〜6アルキレン)−Z1または−(C2〜6アルケニレン)−Z1[式中、Z1は、−O−アラルキル、−O−ヘテロアラルキル、−O−フェニル、−O−ヘテロアリール、−O−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)、−O−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)、−O−(C3〜6シクロアルキル)、−N(R4)−アラルキル、−N(R4)−フェニル、−N(R4)−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)、−N(R4)−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)または−N(R4)−(C3〜6シクロアルキル)である](その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される)
mは、0、1または2であり、
nは1、2または3である。] - Aがフェニレンまたは5〜6員ヘテロアリーレンである、請求項26に記載の化合物。
- R1が、独立して、それぞれの場合について、ハロゲンまたはC1〜6アルキルを表す、請求項26または27に記載の化合物。
- 前記化合物が式II−Aにより表されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項26に記載の化合物。
[式中、
Aは、フェニレンまたは5〜6員ヘテロアリーレンであり、
R1は、独立して、それぞれの場合について、ハロゲン、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表し、
R2Aは、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルであり、その各々は、−CO2R4、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、シアノ、−N(R4)(R5)及び−N(R4)C(O)R5からなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換され、
R2Bは、水素またはC1〜6アルキルであり、
R3は、独立して、それぞれの場合について、水素、C1〜6ハロアルキル、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシまたはヒドロキシルを表すか、2つのR3が隣接する場合、間にある原子とともに4〜6員環を形成し、
R4及びR5はそれぞれ、独立して、それぞれの場合について、水素、C1〜6アルキルまたはC3〜6シクロアルキルを表すか、R4及びR5が同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素原子とともに3〜7員複素環を形成し、
Xは、次のうちの1つであり、
(i)−O−アラルキル、−O−ヘテロアラルキル、−O−フェニル、−O−ヘテロアリール、−O−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)、−O−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)、−N(R4)−アラルキル、−N(R4)−フェニル、−N(R4)−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)または−N(R4)−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)(その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ及びC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される)、
(ii)−(C2〜6アルケニレン)−フェニル、−(C2〜6アルケニレン)−ヘテロアリール、−(C1〜6アルキレン)−フェニル、−(C1〜6アルキレン)−ヘテロアリール、−(C1〜6アルキレン)−(部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル)、−(C1〜6アルキレン)−(部分的に不飽和の二環式オキソヘテロシクリル)または−(5〜6員ヘテロシクロアルキレン)−フェニル(その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ及びC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される)、または
(iii)−(C1〜6アルキレン)−Z1または−(C2〜6アルケニレン)−Z1[式中、Z1は、−O−アラルキル、−O−ヘテロアラルキル、−O−フェニル、−O−ヘテロアリール、−O−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)、−O−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)、−O−(C3〜6シクロアルキル)、−N(R4)−アラルキル、−N(R4)−フェニル、−N(R4)−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)、−N(R4)−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)または−N(R4)−(C3〜6シクロアルキルである](その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、ヒドロキシル及びシアノからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される)
mは、0、1または2であり、
nは1、2または3である。] - Aがフェニレンである、請求項26〜29のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが5〜6員ヘテロアリーレンである、請求項26〜29のいずれか一項に記載の化合物。
- nが1である、請求項26〜31のいずれか一項に記載の化合物。
- nが1または2である、請求項26〜31のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がC1〜6ハロアルキルである、請求項26〜33のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がトリフルオロメチルである、請求項26〜33のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、−CO2R4、ハロゲン、ヒドロキシル及びC1〜6アルコキシからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換されるC1〜6アルキルである、請求項26〜36のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が−CO2R4で任意に置換されるC1〜6アルキルである、請求項26〜36のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がエチルまたはプロピルである、請求項26〜36のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、−O−アラルキル、−O−ヘテロアラルキル、−O−フェニル、−O−ヘテロアリール、−O−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)、−O−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)、−N(R4)−アラルキル、−N(R4)−フェニル、−N(R4)−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)または−N(R4)−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)であり、その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ及びC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される、請求項26〜39のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、−O−アラルキル、−O−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)または−O−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)であり、その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ及びC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される、請求項26〜39のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、−O−アラルキルまたは−O−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)であり、その各々は、ハロゲン及びC1〜6ハロアルキルからなる群から独立して選択される1または2個の置換基で任意に置換される、請求項26〜39のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、クロロ、ブロモ及びフルオロからなる群から独立して選択される1または2個の置換基で置換された−O−ベンジルである、請求項26〜39のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、−O−(C1〜6アルキレン)−フェニルまたは−N(R4)−(C1〜6アルキレン)−フェニルであり、その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ及びC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換され、少なくとも1個の置換基が、変数Xのフェニル基のオルト位に存在する、請求項26〜39のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、−(C1〜6アルキレン)−ヘテロアリール、−(C1〜6アルキレン)−(部分的に不飽和の二環式ヘテロシクリル)、−(C1〜6アルキレン)−(部分的に不飽和の二環式オキソヘテロシクリル)または−(5〜6員ヘテロシクロアルキレン)−フェニルであり、その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ及びC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される、請求項26〜39のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、−(C1〜6アルキレン)−Z1または−(C2〜6アルケニレン)−Z1であり、式中、Z1は、−O−アラルキル、−O−ヘテロアラルキル、−O−フェニル、−O−ヘテロアリール、−O−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)、−O−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)、−O−(C3〜6シクロアルキル)、−N(R4)−アラルキル、−N(R4)−フェニル、−N(R4)−(部分的に不飽和の二環式カルボシクリル)または−N(R4)−(C1〜6アルキレン)−(C3〜6シクロアルキル)であり、その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシ及びC1〜6ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される、請求項26〜39のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、−(C1〜6アルキレン)−Z1であり、式中、Z1は、−O−アラルキル、−N(R4)−アラルキルまたは−N(R4)−フェニルであり、その各々は、ハロゲン、C1〜6ハロアルキル及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択される1、2または3個の置換基で任意に置換される、請求項26〜39のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、メチレン−スルホニル置換フェニル基のメタ位またはパラ位に結合している、請求項26〜47のいずれか一項に記載の化合物。
- mが0である、請求項26〜48のいずれか一項に記載の化合物。
- 表2または9中の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項26に記載の化合物。
- 請求項1〜50のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 癌、細菌感染症、真菌感染症及び免疫不全症からなる群から選択される疾患を治療する方法であって、前記疾患の症状を改善するために、請求項1〜50のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効な量を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記疾患が癌である、請求項52に記載の方法。
- 前記疾患が、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、肺癌、白血病、膀胱癌、胃癌、子宮頸癌、精巣癌、皮膚癌、直腸癌、甲状腺癌、腎臓癌、子宮癌、食道癌、肝臓癌、聴神経腫、希突起膠腫、髄膜腫、神経芽細胞腫または網膜芽細胞腫である、請求項52に記載の方法。
- 対象におけるIL−17の量を増加させるために、請求項1〜50のいずれか一項に記載の化合物の有効量を前記対象に投与することを含む、対象におけるIL−17の量を増加させる方法。
- 前記対象がヒトである、請求項52〜55のいずれか一項に記載の方法。
- RORγの活性を促進するために、請求項1〜50のいずれか一項に記載の化合物の有効量に前記RORγを曝すことを含む、RORγの活性を促進する方法。
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