MXPA00005055A - Aminoguanidinas de heteroarilo y alcoxiguanidinas y su uso como inhibidores de proteasas - Google Patents
Aminoguanidinas de heteroarilo y alcoxiguanidinas y su uso como inhibidores de proteasasInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a compuestos de aminoguanidinas y alcoxiguanidinas, que incluyen los compuestos de la Fórmula (VII), en donde X es 0 o NR9 y Het, R1, R7, R8, R12 R15, Ra, Rb, Rc, Z y n se establecen en la especificación, asícomo hidratos, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que inhiben las enzimas proteolíticas tal como trombina. También se describen los métodos para preparar tales compuestos. Los compuestos de la invención son potentes inhibidores de proteasas, especialmente serina proteasas similares a tripsina, tal como quimiotripsina, tripsina, trombina, plasmina y Factor Xa. Ciertos compuestos exhiben actividad antitrombótica por vía de la inhibición de trombina directa, selectiva. La invención incluye una composición para inhibir la pérdida de plaquetas en la sangre, inhibir la formación de agregados de plaquetas en la sangre, inhibir la formación de fibrina, inhibir la formación de trombus e inhibir la formación de embolus en un mamífero, que comprende un compuesto de la invención en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otros usos de los compuestos de la invención son como anticoagulantes ya sea acoplados o enlazados físicamente a los materiales usados en la elaboración de los dispositivos usados en la colección de sangre, circulación de sangre y almacenamiento de sangre, tal como catéteres, máquinas de diálisis de sangre, jeringas y tubos de colección de sangre, líneas y catéteres de sangre. Adicionalmente, los compuestos pueden marcarse detectablemente y emplearse para la formación de imágenes in vivo de trombi
Description
AMINOGUANIDINAS DE HETERÓARILO Y ALCOXIGUANIDINAS Y SU USO COMO INHIBIDORES DE PROTEASAS
Antecedentes de la Invención
Campo de 2a Invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que funcionan como inhibidores de la enzima proteolitica, y particularmente a una nueva clase de inhibidores de trombina .
Arte Relacionado
Las proteasas son enzimas que cortan proteínas en enlaces peptidicos simples, específicos. Las proteasas pueden clasificarse en cuatro clases genéricas, serina, tiol o cisteinilo, ácido o aspartilo, y metaloproteasas (Cuypers e t a l . , J. Bi ol . Ch em . 25 7 : 7086 (1982)). Las proteasas son esenciales para una variedad de actividades biológicas, tal como digestión, formación y disolución de coágulos sanguíneos, reproducción y la reacción inmune a células y organismos extraños. La proteólisis aberrante se asocia con un número de estados de enfermedades en el hombre y otros mamíferos. Las proteasas, elastasa y REF.: 120027 catepsina G de neutrófilo de humano, se han implicado que contribuyen a estados de enfermedades marcados por la destrucción del tejido. Estos estados de enfermedades incluyen enfisema, artritis reumatoide, úlceras corneales y nefritis glomerular. (Barret, en En zym e Inh ibi t ors a s Drugs , Sandler, ed., University Park Press, Baltimore, (1980)) . Las proteasas adicionales tal como plasmina, esterasa C-l, convertasa C-3, urocinasa, activador de plasminógeno , acrosina y calicreinas juegan papeles clave en las funciones biológicas normales de mamíferos. En muchos casos, es benéfico romper la función de una o más enzimas proteolit icas en el transcurso del tratamiento terapéuticamente de un mamífero.
Las serina proteasas incluyen enzimas tal como elastasa (leucocito de humano), catepsina G, plasmina, esterasa C-l, convertasa C-3, uroquinasa, activador de plasminógeno, acrosina, quimiotripsina, tripsina, trombina, factor Xa y calicreinas.
La leucocito elastasa de humano se libera mediante leucocitos polimor fonucleares en los sitios de inflamación y de esta manera, es una causa contribuyente para un número de estados de enfermedades. La catepsina G es otra serina proteasa de neutrófilo de humano. Los compuestos con la capacidad para inhibir la actividad de estas enzimas se espera que tienen un efecto ant i-inflamatorio útil en el tratamiento de gota, artritis reumatoide y otras enfermedades inflamatorias, y en el tratamiento de enfisema. La quimiotripsina y tripsina son enzimas digestivas. Los inhibidores de estas enzimas se usan en el tratamiento de pancreatitis. Los inhibidores de urocinasa y activador de plasminógeno se usan en el tratamiento de estados de enfermedades de crecimiento celular excesivo, tal como hipertrofia prostática benigna, carcinoma prostático y psoriasis.
La trombina de serina proteasa ocupa un papel central en la hemostasis y la trombosis, y como una proteina muí ifact or ial , induce a un número de efectos sobre las plaquetas, células endoteliales, células de músculo liso, leucocitos, el corazón y las neuronas. La activación de la cascada de coagulación a través de la ruta intrínseca (activación por contacto) o la ruta extrínseca (activación por exposición del plasma a una superficie no endoterial, daño a las paredes de los vasos o liberación del factor del tejido), lleva a una serie de casos bioquímicos que convergen sobre la trombina. La trombina corta el fribrinógeno que conduce finalmente a un tapón hemostático (formación del coágulo), activa potencialmente las plaquetas por medio de un corte proteolítico único de receptor de trombina de superficie celular (Coughlin, Seminars in Hematology 31 (4): 270-277 (1994)), y autoamplifica su propia producción por medio de un mecanismo de retroalimentación. De esta manera, los inhibidores de la función de trombina tienen potencial terapéutico en un huésped de enfermedades cardiovasculares y no cardiovasculares.
El factor Xa es otra serina proteasa en la ruta de coagulación. El factor Xa se asocia con el factor Va y calcio en una membrana de fosfolípido, por lo cual se forma un complejo de protrombinasa. Este complejo de protrombinasa convierte después la protrombina a trombina (Claeson, Blood Coagula t ion and Fribrinolysis 5: 411-436 (1994); Harker, Blood Coagulation and Fribrinolysis 5 (Suppl 1) : S47-S58 (1994) ) . Los inhibidores del factor Xa se piensa que ofrecen una ventaja sobre los agentes que inhiben directamente la trombina, dado que los inhibidores directos de trombina aún permiten la nueva generación de trombina significativa (Lefkovits and Topol, Circulation 50(3): 1522-1536 (1994); Harker, Blood Coagulation and Fribrinolysis 5 (Suppl 1): S47-S58 (1994)).
Se han reportado previamente métodos de formación de imagen de diagnóstico in vivo para trombina intravascular . Estos métodos de formación de imagen usan compuestos que se marcan detectablemente con átomos radioactivos o paramagnéticos . Por ejemplo, las plaquetas marcadas con el emisor gama, In-111, pueden emplearse como un agente de formación de imagen para detectar trombina (Thakur, M.L. et al., Thromb Res . 9:345 (1976); Powers et al. , Neurology 32:938 (1982)). La enzima trombolítica es treptocinasa marcada con Tc-99m se ha propuesto como un agente formador de imagen (Wong, Patente U.S. No. 4,418,052 (1983)). Los dominios de enlazamiento de fibrina de Staphylococcus aureus derivada de la proteína A marcada con los emisores gama, 1-125 e 1-131, se han propuesto como agentes formadores de imagen (Pang, Patente U.S. No. 5,011,686 (1991) ) . Los anticuerpos monaclona les que tienen especificidad para fibrina (en contraste con fibrinógeno) y marcados con Tc-99m se han propuesto como agentes formadores de imagen (Berger et al., Patente U.S. No. 5,024,829 (1991); Dean et al. , Pat. U.S. No. 4,980,148 (1990) ) . Se ha reportado el uso del agente de contraste p a r a m a g n é t i c o , á c i d o g a d o l i n i o dietilentriaminpentaacético en la formación de imagen por resonancia magnética de pacientes tratados por- trombolisis para infarto del miocardio agudo (De Roos, A. et al. , Int. J. Card. Imaging 7:133 (1991)). Los derivados de alfa-cetoamída radiomarcados y marcados paramagnét icamente también se han propuesto como agentes de formación de imagen de trombus (Abelman et a l . , Patente U.S. No. 5, 656, 600) .
Edwards et a l . , J. Am er . Ch em . So c . 114:1854-63 (1992), describe cx-cet obenzoxazoles de peptidilo que inhiben reversiblemente la leucocito elastasa de humano y la elastasa pancreática de porcino de serina proteasas.
La Publicación 363 284 Europea Publicada, describe análogos sustratos de peptidasa en los que el átomo de nitrógeno del grupo escisilo amida del péptido del sustrato se ha reemplazado por hidrógeno o un radical carbonilo sustituido.
La publicación 86245677 Australiana Publicada, también describe inhibidores de peptidasa que tienen un radical de cetona electrofílico activado tal como derivados de fluorometilen cetona o a-ceto carboxilo.
Brown et a l . , J. Med . Ch em . 37:1259-1261 (1994), describe inhibidores oralmente activos, no peptídicos de leucocito elastasa de humano que contienen radicales de tri.fluorometilcetona y piridinona.
H. Mack et a l . , J. Enzyme Inhibi tion , 9:73-86 (1995) describe inhibidores de trombina de amidino-fenilalanina que contienen un radical de píridinona como una estructura de núcleo central.
La Solicitud Internacional Publicada del PCT WO 97/01338 describe compuestos de piridinona que tienen la fórmula :
en donde es R1, R^CO, R^O, R^CA o (R1)m(CH2) .NH-CO,
R1 es R2(CH2)n, (R2) (OR2)CH (CH2)P, ( R2 ) 2CH ( CH2) n y R20(CH p;
R2 es hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido, naftilo, bifenilo, un anillo heterocíclico mono- o bicíclico, COOR6, alquilo C -, _4 lineal o ramificado, cicloalquilo C3_7 o alquilo bicíclico C7_ x2 ;
R3 es hidrógeno, alquilo Cx_4 lineal o ramificado, cicloalquilo C3.7 o trifluorometilo;
A es uno de
en donde Y es hidrógeno, hidroxi o CN; y
R6 es hidrógeno o alquilo Cx_4 lineal o rami ficado .
La Publicación Internacional Publicada del PCT WO 97/30708 describe compuestos de piridinona de la fórmula general :
Los compuestos se describen que son útiles para inhibir las oclusiones de trombina y trombóticas asociadas .
La Publicación Publicada del PCT WO 96/18644 describe compuestos que tienen la fórmula:
en donde
Het se selecciona del grupo que consiste de
y R3 se selecciona del grupo que consiste de
Los compuestos se describen como inhibidores específicos de trombina.
Continua una necesidad para compuestos no peptídicos que, son potentes y selectivos inhibidores de proteasa, y que poseen mayor biodisponibilidad y menores efectos colaterales que los inhibidores de proteasa actualmente disponibles. Por lo tanto, nuevas clases de potentes inhibidores de proteasa, caracterizados por potente capacidad inhibidora y baja toxicidad a mamíferos, son potencialmente agentes terapéuticos valiosos para una variedad de condiciones, que incluyen tratamiento de un número de estados de enfermedades proteolíticas en mamí feros .
Breve Descripción de la Invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de aminoguanidina y alcoxiguanidina que tienen la fórmula VII (posterior) . También se proporcionan procesos para preparar compuestos de la fórmula VII. Los nuevos compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de proteasas, especialmente proteasas de serina similares a tripsina, tal como quimiotripsina, tripsina, trombina, plasmina y factor Xa. Ciertos de los compuestos exhiben actividad antitrombótica por vía directa. También se proporcionan métodos para inhibir o tratar la proteólisis aberrante en un mamífero y los métodos para tratar trombosis, isquemia, ataque, restenosis o inflamación en un mamífero administrando una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula VII.
La invención incluye una composición para inhibir la pérdida de plaquetas sanguíneas, inhibir la formación de agregados de plaquetas sanguíneas, inhibir la formación de fibrina, inhibir la formación de trombus e inhibir la formación de embolus en un mamífero, que comprende un compuesto de la invención en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones podrían incluir opcionalmente anticoagulantes, agentes antiplaquetas y agentes trombolíticos . Las composiciones pueden adicionarse a la sangre, productos de la sangre u órganos de mamíferos para efectuar las inhibiciones deseadas.
También se proporcionan métodos para inhibir o tratar proteólisis aberrante en un mamífero y los métodos para tratar infarto del miocardio; angina inestable; ataque; restenosis; trombosis de vena profunda; coagulación intravascular diseminada causada por trauma, sepsis o metástasis tumoral; hemodiálisis ; cirugía de desviación
(bypass) cardiopulmonar; síndrome de deficiencia respiratoria en el adulto; choque endotóxico; artritis reumatoide; colitis ulcerativa; induración; metástasis; hipercoagulabi lidad durante la quimioterapia; enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down; formación de fibrina en el ojo y cicatrización de heridas. Otros usos de los compuestos de la invención son como anticoagulantes ya sea acoplados en o físicamente enlazados a materiales usados en la elaboración de dispositivos usados en la colección de sangre, circulación de la sangre y almacenamiento de sangre, tal como catéteres, máquinas de diálisis de sangre, jeringas y tubos de colección de sangre, líneas sanguíneas y catéteres.
La invención también incluye un método para reducir la trombogenicidad de una superficie en un mamífero uniendo a la superficie, ya sea covalente o no covalentemente, un compuesto de la invención.
En otro aspecto, la presente invención incluye composiciones que se usan para la formación de imágenes in vi vo de trombi en un mamífero, que comprende un compuesto de la presente invención, que es capaz de detectarse fuera del cuerpo. Las composiciones preferidas comprenden un compuesto de la presente invención y una marca detectable, tal como un átomo radiactivo o paramagnético .
En otro aspecto, la presente invención proporciona las composiciones de diagnóstico que son útiles para la formación de imágenes i n vi vo de trombi en un mamífero, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad diagnósticamente efectiva de un compuesto o composición de la presente invención.
En otro aspecto, la presente invención incluye los métodos que son útiles para la formación de imágenes in vi vo o trombí en un mamífero.
Descripción Detallada de las Modalidades Preferidas
Los compuestos de la presente invención incluyen los compuestos de la Fórmula VII:
o un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde:
R1 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heterociclo o heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales podría sustituirse opcionalmente;
Z es -S02-, -OCO-, -CO-, -NR2CO- o un enlace covalente,
en donde R2 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxi ( C2.10) alquilo , amino ( C2.10) alquilo , monoalquilamino (C2_10) alquilo, dialquilamino (C2_ 10) alquilo o carboxialquilo;
Het se selecciona del grupo que consiste de
en donde
R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, trifluorometilo, halógeno, hidroxialquilo, ciano, nitro, carboxamido, - C02RJ -CH2ORx o -ORA
R6 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, ciano (C2_ 10)alquilo, hidroxi (C2.10) alquilo, alcoxi(C2- 10) alquilo, mono- y di -alquilamino ( C2_10) alquilo o carboxialquilo;
R7 es hidrógeno, alquilo C^ o alquenilo C2_4;
R8 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilamino (C2_10) alquilo, dialquilamino (C2_ 10) alquilo o carboxialquilo;
R12,R13, R14 y R15 son independientemente hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo o carboxialquilo;
o R12 y R13 se toman juntos para formar -(CH2)y-, en donde y es 2 a 7, preferentemente 2 a 5, mientras que R14 y R15 se definen como anteriormente ;
o R14 y Rl se toman juntos para formar -(CH2)q-, en donde q es 2 a 7, preferentemente 2 a 5, mientras que R12 y R13 se definen como anteriormente .
o R12 y R14 se toman juntos para formar -(CH2)r-, en donde r es 0 (un enlace) o 1 a 7, preferentemente 0-4, mientras que R13 y R15 se definen como anteriormente;
X es oxígeno o NRS
en donde R9 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo, en donde el alquilo, cicloalquilo o arilo pueden sustituirse ' opcionalmente con amino, monoalquilamino , dialquilamino, alcoxi, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo , arilo, heteroarilo, acilamino, ciano o trifluorometilo;
Ra, Rb y Rc son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxicarboniloxi , ciano o -C02Rw, en donde
Rw es alquilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo,
en donde Rd y Rc s on independi ent ement e hidrógeno, alquilo C^g, alquenilo C2_6 o fenilo, Rf es hidrógeno, alquilo C?__6, alquenilo C2.6 o fenilo, R9 es hidrógeno, alquilo C^g, alquenilo C2.6 o fenilo y Rh es aralquilo o alquilo C^;
n es de 0 a 8; y
m es de 0 a 6
Un grupo preferido de compuestos que caen dentro del alcance de la presente invención incluyen los compuestos de la Fórmula VII, en donde R1 es uno de ' 4) alquilo, arilo C6.10, cicloalquilo C4_7 ( C?_4 ) alquilo , heterociclo o heterociclo (C1-4) alquilo en donde el heterociclo es un anillo heterociclico biciclico de 9 a 10 miembros o monocíclico de 5 a 7 miembros que puede ser saturado o insaturado, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S. Cualquiera de estos grupos R1 puede sustituirse opcionalmente por 1-5, preferentemente por uno, dos o tres de hidroxi, nitro, trifluorometilo, halógeno, alquilo C1_6 , alquenilo C2.6, arilo C6_10, alcoxi Cx. 6, C6.10ar ( C1.6) alcoxi , aminoalquilo C1.6 , aminoalcoxi C^g, amino, mono ( C1-4) al qu i lamino , di (C1-4) alquilamino, alquilcarbonilamino C2_6, alcoxicarbonilamino C2.6, alcoxicarbonilo C2.6, carboxi, hidroxialquilo C^g, hidroxialcoxi C2_6, (C1-6) alcoxi (C2-6) alcoxi, mono- y di- C^ alquilamino alcoxi (C2-6) , mono ( carboxialquil ) amino C2_10, bis (C2_?o carboxialquil ) amino, ar (C1-6) alcoxicarbonilo C6-14, a 1 qu i n i 1 ca rb on i 1 o C2-6, alquilsulfonilo C 1--6 alqueni 1 s u 1 f oni lo C2.5, alquinilsulfonilo -2-6 r arilsulfoni lo C6.10, ar (C1-6)alquilsulfonilo Cg-io , a 1 qu i 1 s u 1 f i n i 1 o C1-6, a 1 qu i 1 s ul f onami do C i _ , arilsulfonamido C6.10, ar (C1-6) alquilsulfonamido C6.10, amidino, guanidino, a 1 qu i 1 im i n o am i n o C1-6, formiliminoamino , carboxialcoxi C2_6, carboxialquilo C2_6, carboxi a 1 qui 1 amino , ciano, trifluorometo i, o perfluoroetoxi .
Un grupo especialmente preferido de compuestos incluyen compuestos de la Fórmula VII, en donde R1 es fenilo, bencilo, naftilo, naftilmetilo , piridilo, piridilmetilo, tienilo, t ienilmeti'lo, quinolinilo o quinolinilmet ilo , cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente por uno, dos o tres sustituyentes opcionales listados en el párrafo precedente, especialmente halo, tal como cloro o fluoro, metoxi, metilo, trifluorometilo, ciano, nitro, metilsulfonilo, amino o dimetilamino.
Los valores usados de R1 incluyen, por ejemplo, bencilo, fluorobencilo , clorobencilo, yodobencilo, diclorobencilo, bromobencilo , trif luoromet ilbencilo , metilsulfonilbencilo, di (trifluorometil) encilo, me t i 1 b e n c i 1 o , t - b u t i 1 b e n c i 1 o , metoxibencilo, dimet oxibencilo , hidroxibenci lo , carboxibenci lo , aminobencilo , met ilaminobencilo, n-but ilaminobencilo, a m i d i n o b e n c i l o , g u a n i d i n o b e n c i l o , formiliminoaminobencilo, acetimidoilaminobencilo, metoxicarbonilbencilo, etoxicarbonilbencilo, carboximetoxibencilo, naf t ilmetilo, hidroxinaf t ilmetilo, ciclohexilmet ilo, ciclopentilmetilo, fenilo, clorofenilo, yodof enilo , diclorof enilo , bromof enilo , trif luororaetilf enilo, metilsulf onilf enilo, di ( trif luorometil ) fenilo, metilf enilo, t-but ilf enilo, me t o x i f e n i 1 o , dimetoxifenilo, hidroxifenilo, carboxi feni lo , aminofenilo, me ti lamino feni lo , n-but ilaminof eni lo , ami diño feni lo , guani diño f eni 1 o , formiliminoaminofenilo, acetimidoilaminofenilo, metoxicarbonilfenilo, etoxicarbonilf enilo, carboximetoxif enilo , naftilo, hidroxinaf tilo, ciciohexilo y ciclopentilo. Los valores usados adicionales incluyen piridilo, tienilo, isoquinolinilo, piridilmet ilo , i s o qu i n o 1 i n i lme t i 1 o , t e t r a h i d r o qu i n o 1 i n i 1 o y tetrahidroquinolinilmetilo.
Los valores más preferidos de R1 incluyen fenilo, 2-clorofenilo, 3 -clorofenilo , -yodofenilo , 4 -metoxi fenilo , 4-metilfenilo, 2-trif luorometilf enilo, 4 -trifluorometilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo , 4-fluorofenilo, 3 , 4 -diclorofenilo , 3-cloro-4-fluorofenilo , 3 , 5-diclorofenilo, 2 -met ilfenilo , 3-met ilfenilo , 4-etilfenilo, 2 -metilsulfonilfenilo , 4 -isopropilfenilo , 3 , 4 -dime t oxi fenilo , 2 , , 6 - t r ime t i 1 f en i 1 o , 2,5-dimetilfenilo, 4-vinilfenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 3-bro o- 6-metoxifenilo, 3-cloro-2-metilfenilo, 2-cloro-5-trifluorometilfenilo , 2 , 4 -diclorofenilo , 2-butoxi-5- ( 1 , 1-dime t i Ípr opi 1 ) f eni 1 o , 3 - n i t r o f eni 1 o , 4-cloro-3-nitrofenilo, 4 -me t i 1 ca rboni 1 amino f eni 1 o , 4-ter-butilfenilo, 3-cianofenilo , 4 -met ilsulfonilfenilo , pentafluorofenilo, 2 , 5-diclorofenilo, 2 , 4 -dimetoxifenilo , 2-met il-5-nitrofenilo , 3-cloro-2 -cianofenoxi ) fenilo , 2-cloro-4 -fluorofenilo, 3-cloro- 6-metoxifenilo , 2-metoxi-5-metilfenilo, 4 -fenílfenilo , 2-propilbutilo , 5-cloro-2-me t ox i f e n i 1 o , 2 - ( N - h i d r o x i ) ami n o f e n i 1 o , 2-(4-bi fenilmetoxi) fenílo, 2- ( 3-bi fenilmetoxi ) fenilo, bencilo, 2-fenilsulfonil ) fenilo, 2 , -bis (met ilsulfonil ) fenilo , 2-cloro-4-met ilsulfonilfenilo, bencilo, 3-clorobencilo , 3-trifluoromet ilbencilo , 2 -tri fluoromet ilbencilo , 2-yodobencilo, 2 -cl orobenci lo , 2 -bromobenci lo , 3-fluorobencilo , -clorobenci lo , 2 -cloro- 6- fluorobencilo , 2-fluorobencilo, 2 , 3-diclorobencilo , 3 , 4 -difluorobencilo, 2 , 4 - d i c 1 o r o b e n c i 1 o , 2 , 5 - d i c 1 o r ob e n c i 1 o , 3,4-diclorobencilo, 2-met ilbencilo , 5-cloro-2-met oxibenci lo , 2-cianobenci lo , 2 - ( 4 -bi feni lme t oxi ) benci 1 o , 2-(3-bifenilmetoxi ) bencilo, 2 -( fenilsul fonil ) bencilo , 2,4-bis (metilsulfonil ) bencilo , 3-metilsulfonilbencilo , 2-cloro-4-metilsulfonilbencilo, 1-naftalenilmet ilo , 2-naftalenilmetilo y 2-naftalenilo .
Los valores adicionales preferidos de R1 incluyen dansilo, tien-2-ilo, piridin-2-ilo, 3-met ilquinolin-1-ilo, 1-met ilimidazol-4 -ilo , quinolin-5-ilo, quinolin-8-ilo, 6-bromonaftalen-2-ilo, 6-cloronaftalen-2-ilo, 5-clorotien-2-ilo, 5-metil-8-quinolinilo, 8 -quinolinilmetilo, 5-met il-8-quinolinilmetilo , 4-benzo-2 , 1 , 3-t iadiazolilo y 5-cloro-l , 3-dimet il-4 -pirazolilo .
Los valores preferidos de R2 en la Fórmula VII incluyen hidrógeno, alquilo C1-6, C6-10ar(C1-6) alquilo, arilo C6_10, hidroxialquilo C2_10, aminoalquilo Cz_10, carboxialquilo C2_7, mono(C1_4 alquil) amino (C1-6) alquilo y di (alquil C1-4)amino ( CJ.g ) alquilo. Los valores apropiados de R2 incluyen metilo, etilo, n-butilo, bencilo, feniletilo, 2 -hidroxietilo , 3 -hidroxipropilo , 4-hidroxibutilo, 2-aminoetilo, 2-carboximetilo , 3-carboxiet ilo , 4 -carboxipropilo y 2 -( dimet ilamino ) etilo , siendo hidrógeno el más preferido.
Los grupos Het preferidos incluyen
Los compuestos preferidos son aquellos en donde R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo C^, cicloalquilo C3.7, arilo C6.14, especialmente arilo C6_10, C6_10 ar(C1_4) alquilo, trifluorometilo, halógeno, hidroxialquilo, ciano, nitro, carboxamida, carboxi, alcoxicarbonilo, carbonilmetilo , alcoxicarbonil etilo o cicloalquiloxicarbonilo.
Los valores usados de R3, R4 y R5 incluyen hidrógeno, metilo, etilo, propilo, cloro, bromo, trifluorometilo, hidroximetilo, metoxi, etoxi, carboxamida, nitro, fenilo, ciclopropilo, hidroxi, isopropilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y bencilo.
Los grupos R3 y R4 preferidos incluyen hidrógeno, alquilo Cx_12 y alquenilo C2-6. Un valor más preferido de R3 y R4 es hidrógeno.
Los grupos R5 preferidos incluyen hidrógeno, halógeno, alquilo 1.5 , alquenilo C3.6, cicloalquilo C3_5, trifluorometilo y alcoxi C^, más preferentemente alquilo C1.i , tal como metilo, etilo, propilo o isopropilo.
Un Het particularmente preferido, cuando R3 y R4 se seleccionan independientemente para ser hidrógeno o metilo , es
en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propenilo, alilo, propilo, isopropilo, butilo, R-sec-but ilo , S-sec-but ilo , isobutilo, 1-pentilo, R-2-pentilo, S-2-pentilo, 3-pentilo, S-1- (2-metil) -butilo, R-2- ( 3-metil ) -but ilo, 1-(3-metil ) -butilo, R- 1 - ( 2 -met il ) -butilo , ciclopentilo, 2-pir.olilo, 3-pirolilo, 1-hexilo, S-2-hexilo, R-2-hexilo, R-2-hexilo, R-3-hexilo y S-3-hexilo. Un Het particularmente preferido de acuerdo a este aspecto tiene hidrógeno, metilo, etilo, propilo o isopropilo como R5.
Los valores preferidos de Z incluyen -S02- y un enlace covalente .
Un grupo R7 preferido es hidrógeno.
Los compuestos preferidos son aquellos de la Fórmula VII, en donde R8 es hidrógeno, alquilo C^g o aril C6_10 (C1_6) alquilo .
Los compuestos preferidos cuando X es NR9 son aquellos en donde R9 es hidrógeno o alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres, preferentemente uno, de amino, monoalquilamino , dialquilamino, alcoxi, hidroxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboalcoxi, fenilo, ciano, trifluorometilo, acetilamino, piridilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo o imidazolilo.
Los valores apropiados de R9 incluyen hidrógeno, metilo, etilo, propilo, n-butilo, bencilo, feniletilo, 2-hidroxiet i lo , 3 -hidroxipropi lo , 4 -hidroxibutilo , carboximetilo y carboxiet ilo .
Los compuestos más preferidos son aquellos en donde X es oxígeno .
Los compuestos preferidos son aquellos de la Fórmula VII, en donde R12, R13, R14 y R15 son independientemente uno de hidrógeno, alquilo C1.6, C6_10 ar (C1-6) alquilo, arilo C6_10, hidroxialquilo C2_10 o carboxialquilo C2_7. Los valores usados de R12, R13, R14 y R15 incluyen hidrógeno, metilo, etilo, propilo, n-butilo, bencilo, feniletilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo , 4 -hidroxibutilo , 2-carboximetilo , 3-carboxiet ilo y -carboxipropilo . Los compuestos adicionales preferidos son aquellos en donde R12 y R13 se toman juntos para formar -(CH2)y- en donde y es 2.
Los valores preferidos de Ra, Rb y Rc en la Fórmula VII son independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo C^g, alcoxi C1_6, ciano o -C02Rw, en donde Rw, en cada caso, es preferentemente uno de alquilo Cj__4, cicloalquilo C4.7 o benciloxicarbonilo. Los valores apropiados de Ra, RD y Rc incluyen hidrógeno, metilo, etilo, propilo, n-butilo, hidroxi, metoxi, etoxi, ciano, -C02CH3, -C02CH2CH3 y -C02CH2CH2CH3. En las modalidades más preferidas, Ra, Rb y Rc son cada uno hidrógeno.
También se prefiere en Ra, Rb y Rc el grupo -C02Rw, en donde Rw es uno de
en donde Rd-Rh son como se definieron anteriormente. Cuando Ra, Rb y Rc son -C02Rw, en donde Rw es uno de los radicales, los compuestos resultantes son profármacos que poseen la formulación deseable y las características de biodisponibilidad. Un valor preferido para cada uno de Rd, Re y R9 es hidrógeno, Rf es metilo y los valores preferidos para Rh incluyen bencilo y ter-butilo.
Los valores preferidos de n en la Fórmula VII incluyen de cero a 6, más preferentemente de cero a 4, y más preferentemente cero, 1 o 2.
Los valores preferidos de m son de cero a 4, más preferentemente cero, 1 o 2.
En los compuestos más preferidos m y n son ambos cero De acuerdo a un aspecto particularmente preferido, se proporcionan compuestos de la Fórmula VII en donde Z es -S02-, R1 es arilo o aralquilo sustituido o insustituido, Het es
X es O, R8 es hidrógeno, alquilo C^g o C6_10 aril (C^g) alquilo y Ra, Rb y Rc son todos hidrógeno. Un aspecto más preferido se refiere a tales compuestos, en donde R1 en bencilo o fenilo sustituido o insustituido, X es O y R8 es hidrógeno, alquilo C^g o C6_10 aril (C^g) alquilo y Ra, Rb y Rc son todos hidrógeno.
Un grupo preferido de compuestos tiene la Fórmula
VIII
Mil o un solvato, hidrato de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde
Z' es -OCO-, -CO-, -S02-, -NHCO-, un enlace covalente;
R21 es R22(CH2)k, en donde k es 0-4, (R22) (OR¿2) CH (CH2) p, en donde p es 1-4, ( R22) 2CH (CH2) k, en donde k es 0-4 y R22 puede ser el mismo o diferente, y en donde (R 2)2 también puede ser un anillo sustituido en CH representado por cicloalquilo C3_7, alquilo bicíclico C7_12 o un anillo heterocíclico bicíclico de 9 a 10 miembros o monocíclico de 5 a 7 miembros que puede ser saturado o insaturado, y que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, y R220(CH2)p, en donde p es 1-4.
R22 es hidrógeno; fenilo, insustituido o sustituido con uno o más de alquilo C1-4, alcoxi Cj__4, halógeno, trifluorometilo, hidroxi, COOH o C0NH2; naftilo; bifenilo; un anillo heterocíclico bicíclico de 9 a 10 miembros o monocíclico de 5 a 7 miembros que puede ser saturado o
en donde Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo C1-d, alquenilo C2.6 o fenilo, Rf es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o fenilo, Rg es hidrógeno, alquilo C1-6, 'alquenilo C2-6 o fenilo y Rh es aralquilo o alquilo C1-6;
R2, R33, R34 y R35 son independientemente uno de hidrógeno, alquilo C1-6, carboxialquilo C2_10 o hidroxialquilo C2_10 o R32 y R33 se toman juntos para formar - (CH2)y-, en donde y es 2 a 5, mientras que R34 y R35 se definen como anteriormente; o R34 y R35 se toman juntos para formar -(CH2)q-, en donde q es 2 a 5, mientras que R32 y R34 se toman juntos para formar -(CH2)r-, en donde r es 0 (un enlace) o 1-4, mientras que R33 y R35 se define como anteriormente;
R' es hidrógeno, alquilo C^ o aril C6-10(C1-4) alquilo;
X' es O,
n es de cero a 4; y
m es cero a 2
Una clase usada de compuestos es la modalidad en donde Z' es un enlace covalente o -S02-. Una subclase útil adicional de compuestos es la modalidad en donde R21 es R22(CH2)k, (R22) 2CH (CH2) k, fenilo o (fenil)2-CH.
Otra clase usada de compuestos es la modalidad en donde R25 es alquilo C,__4 y particularmente en donde R25 es metilo, etilo, propilo o isopropilo.
Otra clase usada de compuestos es la modalidad en donde R28 es hidrógeno o alquilo C2_4 y X' es O.
Ejemplos de estructuras dentro del alcance de la invención incluyen las siguientes
así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por ejemplo las sales de clorhidrato y acetato de los mismos .
Ejemplos de nuevos compuestos individuales que caen dentro del alcance de la presente invención incluyen;
Trifluoroacetato de 3-bencilsulfonilamino- 6-metil-l-[ ( 3-guanidinooxipropil ) aminocarbonilmetil ] -2-piridinona ;
Trifluoroacetato de 3-bencilsulfonilamino- 6-met il-1-[ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2 -piridinona;
Trifluoroacetato de 3-benci 1 sul fonilamino- 1- [( 2 • guanidinooxietil ) aminocarbonilmetil] -2-piridinona ;
Trifluoroacetato de 3- (3 -metil fenilsul fonil) amino- 6-metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona;
Trifluoroacetato de 3- (benciloxicarbonil ) amino-6-metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona;
Trifluoroacetato de 3- (bencensulf onil ) amino- 6-met i 1- 1 - [ { 1 - ( 1 -guanidinooximetil) ciclopropil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona;
Trifluoroacetato de 3- (bencilsulf onil ) amino- 6-met il- 1- [ (4-guanidinooxi) piperidinilcarbonilmetil] - 2 -piridinona;
Trifluoroacetato de 3- (3-clorobencil sul fonil) amino- 6-metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona;
T r i f l u o r o a c e t a t o d e 3 - ( 3 trifluorometilbencilsulfonil) amino-6-metil-l- [ (2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona;
T r i f l u o r o a c e t a t o d e 3 - ( 2 trifluorometilbencil) sulfonilamino-6-metil-l- [ (2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona;
Trifluoroacetato de 3- (2-yodobencilsulfonil) amino- 6-metil-1- [ (2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona;
Trifluoroacetato de 3- (2-clorobencilsulf onil) amino-6-metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] - 2 -piridinona;
Trifluoroacetato de 3- ( 2 -bromobenci lsul fonil ) amino- 6-metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] - 2 -piridinona;
Trifluoroacetato de 3- (3-fluorobencilsulfonil) ami no -6-metil-l- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona;
Trifluoroacetato de 3- (4-clorobencilsulfonil) amino- 6-metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] - 2 -piridinona;
Tri f luoroacetat o de 3 - ( ( 2 - c l oro- 6 f luoro ) bencilsulf onil ) amino- 6-met il - l - [ ( 2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona;
Trifluoroacetato de 3- (2-fluorobencilsulfonil ) amino- 6-met i 1-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 piridinona;
T r i f l u o r o a c e t a t o d e 3 - ( 2 , 3 • diclorobenci lsul f oni l ) amino- 6-meti l - l - [ ( 2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona ;
T r i f l u o r o a c e t a t o d e 3 - ( 3 , 4 • dif luorobencilsulf onil ) amino-6-metil-l- [ ( 2 • guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2 -piridinona ;
T r i f l u o r o. a c e t a t o d e 3 - ( 2. , 4 • diclorobenci l sul f onil ) amino- 6-meti l- l- [ ( 2 • guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona ;
T r i f l u o r o a c e t a t o d e 3 - ( 2 , 5 di clorobencil sulf onil ) amino- 6-meti l - l - [ ( 2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona ;
T r i f l u o r o a c e t a t o d e 3 - ( 3 , 4 diclorobenci lsul f onil ) amino- 6-metil- l - [ ( 2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona ;
T r i f l u o r o a c e t a t o d e 3 - ( 1 naftalenilmetilsulfonil ) amino-6-metil-l- [ (2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona ;
T r i f l u o r o a c e t a t o d e 3 - ( 2 naftalenilmetilsulfonil) amino-6-metil-l- [ (2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona ;
Trifluoroacetato de 3- (2 -metilbencilsulfoni 1) amino- 6-metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] - 2 -piridinona;
Trifluoroacetato de 3- ( 3-clorobencilsul fonil ) -N-m e t i l a m i n o - 6 - m e t i l - l - [ ( 2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona;
Trifluoroacetato de 3- (3, 4 -diclorobencil sul fonil )-N-m e t i l a m i n o - 6 - m e t i l - l - [ ( 2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona ;
Trifluoroacetato de 3- (2-clorofenilsulfonil) amino- 6-metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] - 2 • piridinona;
Trifluoroacetato de 3- ( -clorofeni lsul fonil) amino- 6-metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] - 2 -piridinona;
Trifluoroacetato de 3- (fenilsulfonil) amino- 6-met il-1-[ (2-guanidinooxietil ) aminocarbonilmetil] -2-piridinona;
Trifluoroacetato de 3- (3-clorofenilsul fonil) amino- 6-metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 • piridinona;
T r i f l u o r o a c e t a t o d e 3 - ( 2 -metilsulfonilfenil) sulfonilamino-6-metil-l- [ ( 2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona ;
Trifluoroacetato de 3- ( 2-naf talensulf onil ) amino- 6-metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona;
Trifluoroacetato de 3- (4 -bromo feni lsul fonil) amino- 6-metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona;
Trifluoroacetato de 3- (4 -fluorofenilsulfonil) amino-6-metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] - 2 -piridinona;
Trifluoroacetato de 3- ( 4 -yodofenilsulfonil ) amino-6 metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 piridinona;
Trifluoroacetato de 3- (4 -metoxifeni lsul foni 1 ) amino- 6-metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona;
Trifluoroacetato de 3- (4 -metil fenil sul fonil) amino- 6-metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] - 2 • piridinona;
T r i f l u o r o a c e t a t o d e 3 - ( 3 trifluorometilfenilsulfonil) amino-6-metil-l- [ (2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona ;
T r i f l u o r o a c e t a t o d e 3 - ( 3 , dicl orof enilsul f onil ) amino- 6 -met i l - l - [ ( 2 • guanidinooxietil) am'inocarbonilmetil] -2 -piridinona ;
T ri f l u o ro a ce t a t o de 3 - ( 3 - c l o ro - 4 f l uoro f en i l s u l f on i l ) ami n o - 6 -me t i l - l - [ ( 2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona ;
T r i f l u o r o a c e t a t o d e 3 - ( 4 isopropi lf enilsulf onil ) amino- 6-metil-l- [ ( 2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona;
Trifluoroacetato de 3- (3-fluorofenilsulfonil) ami no- 6-metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona;
T r i f l u o r o a c e t a t o d e 3 - ( 3 , 5 -diclorof eni l sul f onil ) amino- 6-met i l - l - [ ( 2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona;
T r i f l u o r o a c e t a t o d e 3 - ( 3 , 4 -dimetoxi f enil sul f onil ) amino- 6-metil - l - [ ( 2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2 -piridinona ;
Trifluoroacetato de 3- (2-tienilsulf onil ) amino- 6-metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] - 2 -piridinona;
Trifluoroacetato de 3- (1-naftalenilsul fonil) amino- 6-metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona;
T r i f l u o r o a c e t a t o d e 3 - ( 2 , 4 , 6 trimetilf enilsulf onil ) amino- 6-metil-l- [ ( 2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona;
Trifluoroacetato de 3- ( 2-metilfenilsulfonil ) amino- 6- metil-1- [ (2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 • piridinona;
T r i f l u o r o a c e t a t o d e 3 - ( 2 , 5 -dimet ilf eni lsul f oni l ) amino- 6 -met i l - l - [ ( 2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona ;
Trifluoroacetato de 3- (2-fluorofenilsulfonil) amino- 6-metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] - 2 -piridinona;
T r i f luoro a ce t at o de 3 - ( 2 - c l o ro - 6 -me t i l f e n i l s u l f o n i l ) ami n o - 6 -me t i l - l - [ ( 2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona ;
Tr i f l uoroa c e t a t o de 3 - ( 3 -b r omo - 6 met oxi f eni l s u l f oni l ) ami no - 6 -met i l - l - [ ( 2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona ;
Tr i f luoro a ce t a t o de 3 - ( 3 - c loro-2 me t i l f e n i l s u l f on i l ) ami n o - 6 -me t i l - l - [ ( 2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona;
Tri f luoroa cet a t o de 3 - ( 2 - c l o ro- 5 trifluorometilfenilsulfonil) amino-6-metil-l- [ (2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona ;
T r i f l u o r o a c e t a t o d e 3 - ( 2 , 4 di cl orof eni l s u l f oni l ) amino- 6 -met i l - l - [ ( 2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona ;
Trifluoroacetato de 3- (4-vinilfenilsulfonil) amino- 6-metil-1- [ (2-guanidínooxietil) aminocarbonilmetil] - 2 -piridinona;
Trifluoroacetato de 3- (2-butoxi-5- (1, 1 dimetilpropil) f enilsulf onil) amino-6-metil-l- [ ( 2 • guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona ;
Trifluoroacetato de 3- (3 -nitrofenilsul fonil) amino- 6-metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] - 2 • piridinona ;
T r i f l u o ro a c e t a t o de 3 - ( 4 - c l o ro - 3 n i t r o f e n i l s u l f o n i l ) ami n o - 6 -me t i l - l - [ ( 2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona;
T r i f l u o r o a c e t a t o d e 3 - ( metilcarbonílaminofenilsulfonil) amino-6-metil-l- [ (2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona;
T r i f l u o r o a c e t a t o d e 3 - ( 4 - t e r -but i l f en i l s u l f on i l ) ami n o - 6 -me t i l - l - [ ( 2 • guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona ;
T r i f l u o r o a c e t a t o d e 3 - ( 4 -trifluorometilfenilsulfonil) amino-6-metil-l- [ ( 2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2-piridinona;
Trifluoroacetato e 3- (3-cianofenilsulfonil) amino- 6-metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona;
T r i f l u o r o a c e t a t o d e 3 - ( 4 -metilsulfonilfenilsulfonil) amino-6-metil-l- [ ( 2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona ;
Trifluoroacetato de 3-dansi lamino- 6-met il-1- [ ( 2-guanidinooxietil ) aminocarbonilmetil] -2-piridinona ;
T r i f l u o r o a c e t a t o d e 3
(pentafluorofenilsulfonil) amino-6-metil-l- [ (2 guanidinooxietil) amínocarbonilmetil] -2 -piridinona ;
T r i f l u o r o a c e t a t o d e 3 - ( 2 , 5 dicloro f enilsul f oni l ) amino- 6-metil- 1 - [ ( 2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona ;
Trifluoroacetato de 3- (2-nitrofenilsulfonil) amino-6-metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona;
Trifluoroacetato de 3-di (4-nitrofenilsulfonil) amino-6-metil-l- [ (2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona;
T r i f l u o r o a c e t a t o d e 3 - ( 2 , 5 -dimetoxif eni l sulf onil ) amino- 6-met i l - l - [ ( 2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona;
Trifluoroacetato de 3- (4 -propilfenilsulfonil) amino-6-metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] - 2 -piridinona;
T r i f l uo r o a c e t a t o de 3 - ( 2 -met i l- 5 n i t r o f e n i l s u l f o n i l ) ami n o - 6 -me t i l - l - [ ( 2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona ;
T r i f l u o r o a c e t a t o d e 3 - ( 2 trifluorometilfenilsulfonil) amino-6-metil-l- [ (2 guanídinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona;
T r i f l u o r o a c e t a t o d e 3 - ( 2 , 5 diclorof enilsulf onil ) amino- 6-metil- l- [ ( 2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona ;
T r i f l u o r o a c e t a t o d e 3 - ( 2 trifluorometoxifenilsulfonil) amino-6-metil-l- [ (2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona;
Trifluoroacetato de 3- ( 4 - ( 3-cloro-2 cianofenoxi) f enilsulf onil) amino-6-metil-l- [ (2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona ;
T ri f l uor o a c e ta t o de 3 - ( 2 - c l o ro - 4 f l u o ro f en i l s u l f on i l ) amino - 6 -me t i l - l - [ ( 2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -pi r idinona ;
T ri f l uoroa ce ta to de 3 - ( 3 - cl oro - 6 me t ox i f en i l s ul f on i l ) amino - 6 -me t i l - l - [ ( 2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2 -piridinona;
Trif luoroacetato de 3 - ( 2 -metoxi -5 me t i l f en i l s ul f on i l ) amino - 6 -me t i l - l - [ ( 2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona ;
Trifluoroacetato de 3- (4 -fenil fenilsul fonil) amino- 6- metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 piridinona;
Trifluoroacetato de 3 - ( 5 - c 1 o r o t i o f e n - 2 • s u l f o n i l ) a m i n o - 6 .- m e t i l - 1 - [ ( 2 • guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona ;
Trifluoroacetato de 3 - ( 6 - c 1 o r ona f t a 1 en - 2 • s u l f o n i l ) a m i n o - 6 - m e t i l - l - [ ( 2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona ;
Trifluoroacetato de 3 - ( 6 -br omona f t a 1 en - 2 -s u l f o n i l ) a m i n o - 6 - m e t i l - l - [ ( 2 -guanidinooxiet il ) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona ;
Trifluoroacetato de 3- ( 3-bromofenil sulfonil) amino- 6-metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona;
Trifluoroacetato de 3 -( quinolin- 8 -sul foni 1 ) amino- 6 metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 piridinona;
Trifluoroacetato de 3- ( quinolin-5-sulfonil ) amino-6-metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona;
Trifluoroacetato de 3 - ( 1 -me t i 1 imi da z o 1 - 4 s u l f o n i l ) a m i n o - 6 - m e t i l - l - [ ( 2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona ;
Trifluoroacetato de 3 - ( 3 -me t i 1 qui no 1 in- 8 s u l f o n i l ) a m i n o - 6 - m e t i l - l - [ ( 2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona ;
Trifluoroacetato de 3- ( 2-piridinilsulfonil ) amino- 6-metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] - 2 -piridinona ;
Trifluoroacetato de 3- ( 3 -piridinilsul fonil ) amino- 6-metil-1- [ (2-guanidinooxipropil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona;
Trifluoroacetato de 3- ( 4-etilfenilsulfonil ) amino-6-metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona;
Trifluoroacetato de 3- (3-metilfenilsulfonil) amino- 6-metil-1- [ (2-guanidinooxietil) -N-metilaminocarbónilmetil ] -2-piridinona ;
Trifluoroacetato de 3- ( 3-met ilfenilsulfonil ) amino-6-isopropil-l-[ (2 -guanidinooxietil) aminocarboximetil] -2-piridinona;
Trifluoroacetato de 3- ( 3-metilfeni lsul fonil) amino- 6-etil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarboximetil] - 2 -piridinona;
Trifluoroacetato de 3- (3-metilfenilsulfonil) amino- 6-propil-1- { ( 2 - g ua n i di n o ox i e t i 1 ) amino ca rbox ime t i 1 } - 2 -piridinona;
Clorhidrato de 3- ( 3-metilfenilsulfonil ) amino- 6-metil-1- [ (2-N"-metilguanidinooxietil) aminocarboximetil] -2 -piridinona;
Clorhidrato de 3- (3-metilfenilsulfonil) amino-6-metil-1- [ (2-N"-etilguanidinooxietil) aminocarboximetil] - 2 -piridinona;
Clorhidrato de 3- (3-metilfenilsulfonil) amino- 6-met il-1- [ (2-N"-bencilguanidinooxietil) aminocarboximetil] - 2 -piridinona;
Clorhidrato de 3- ( 3 -met i 1 fenil sul fonil) amino- 6-metil- 1- [ (2-N"-butilguanidinooxietil) aminocarboximetil] -2-piridinona;
Clorhidrato de 3- ( 3-metilf enilsulf onil ) amino- 6-metil-1- [ (2-N-metilguanidinooxietil) aminocarboximetil] -2 -piridinona ;
Trifluoroacetato de 3- (bencil sul fonil) amino- 6-metil-1- [ (2-N-metilguanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona;
3- ¡3-metilf enilsulfonil) amino-6-metil-l- [ ( N -met oxicarbonil) guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona;
3- (3-metilfenilsulfonil) amino- 6-met i 1 - 1 - [ (N-N' -N" -trietoxicarbonil ) guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona;
3- ( 3-metilfenilsulfonil) amino- 6-met il- 1 - [ (2- (N-N' • dietoxicarbonil ) guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2-piridinona;
3- (3-metilfenilsulfonil) amino-6-metil-l- [ (2- (N-et oxicarbonil ) guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona .
También se entiende que la presente invención se considera que incluye estereoisómeros así como isómeros ópticos, e.g. mezclas de enantiómeros así como enantiómeros y diastereómeros individuales, que surgen como una consecuencia de la asimetría estructural en los compuestos seleccionados de la presente serie.
Los compuestos de la Fórmula VII, también podrían solvatarse, especialmente hidratarse. La hidratación se presenta durante la elaboración de los compuestos o composiciones que comprenden los compuestos, o la hidratación podría presentarse en tiempo adicional debido a la naturaleza higroscópica de los compuestos.
Ciertos compuestos dentro del alcance de la Fórmula VII son derivados referidos como profármacos. La expresión "profármaco" representa un derivado de un fármaco de acción directa conocido, este derivado ha mejorado las características de liberación y el valor terapéutico comparado con el fármaco, y se transforma en el fármaco activo por un proceso enzimático o químico. Los profármacos usados son aquellos en donde Ra, Rb y/o Rc son -C02Rw, en donde Rw se define an eriormente. Ver , Patente U.S. No. 5,466,811 and Saulnier et a l . , Bi oorg . Med . Chem Le t t . : 1985-1990 (1994) .
Cuando se presenta cualquier variable, más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula VII, su definición en cada caso es independiente de su definición en cada otra ocurrencia. También, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles sólo si tales combinaciones resultan en compuestos estables.
En otro aspecto, la presente invención incluye composiciones que son útiles para la formación de imágenes in vi vo de trombi en un mamífero, que comprende un compuesto de la presente invención, que es capaz de detectarse fuera del cuerpo. Las composiciones preferidas comprenden un compuesto de la presente invención y una marca detectable, tal como un átomo radiactivo o paramagnét ico.
En otro aspecto, la presente invención incluye métodos que se usan para la formación de imágenes in vi vo o trombi en un mamífero.
De acuerdo a un aspecto preferido, los compuestos usados son aquellos en donde el sustituyente R1 se sustituye con una marca detectable, tal como un átomo de yodo radiactivo, tal como 1-125, 1-131 o 1-123. En este aspecto, R1 es preferentemente fenilo, que tiene una sustitución para 1-123, para 1-125 o para 1-131, o bencilo, que tiene una sustitución meta 1-123, meta 1-125 o meta 1-131.
La marca detectable también puede ser un quelato radiactivo o paramagnét ico en el que un ligando (L) apropiado se enlaza a un sustituyente R1, ya sea directamente o por vía de un grupo de enlazamiento divalente A'A Alternativamente, el grupo -A" -L sustituye para los grupos -Z-R: en la Fórmula VII. Por ligando apropiado se entiende un radical orgánico que es capaz de producir la quelación de un ion metálico radiactivo o paramagnético.
En estos compuestos, el grupo de enlazamiento divalente A" incluye los grupos que son capaces de enlazarse covalentemente con un grupo amino libre y el medio de quelación. Por ejemplo, A" podría ser -C(=S)-, - C(=0)-, -C (=NH) - (CH2) 6-C (=NH) -, -C ( =0 ) - ( CH2) 6-C ( =0 ) - ,
y similares
También, en los compuestos representados por la Fórmula VII, el ligando de quelación, L, incluye los grupos capaces de enlazarse covalentemente o no enlazarse covalentemente a un átomo radiactivo o paramagnético. El medio de quelación incluye aquellos que se usan habitualmente para acomplejar átomos radioactivos o paramagnét icos . Estos incluyen medios de quelación que contienen de 3 a 12, preferentemente 3 a 8, grupos de ácido metilen fosfónico, grupos de ácido metilen carbohidr oxámi co , grupos de carboxi et i 1 ideno o especialmente grupos de carboximet i leño , que se enlazan a un átomo de nitrógeno. Si sólo uno o dos de los grupos ácido se enlazan a un átomo de nitrógeno, entonces tal átomo de nitrógeno se enlaza a otro átomo de nitrógeno que tiene tales grupos, mediante un grupo etileno opcionalmente sustituido o mediante hasta cuatro unidades de etileno separadas por un átomo de nitrógeno u oxígeno o azufre. Se prefiere como medio de acomplej ación ácido dietilentrimin-N, ,N',N" , N" -pentaacético (DTPA). El DTPA es bien conocido en el arte como un medio de quelación para el átomo indio-111 ( In-111 ) , tecnetio-99m (Tc-99m) radiactivo y el átomo godolinio (Gd) paramagnético. Kha , et a l . , Sci en ce 209 : 295 (1980); Paik C. H. et a l . , Pat. U.S. No. 4,652,440 (1987); Gries, H. et a l . , Pat. U.S. No. 4,957,939.(1990) . Un ligando de quelación preferido, L, es el ácido 1- (p-aminobencil ) -diet i lent riaminpentaacét ico . También se incluye como medios de quelación compuestos que contienen radicales sulfhidrilo o amina, el total de los cuales en cualquier combinación es al menos cuatro. Estos radicales sulfhidrilo o amina se separan uno con otro mediante al menos dos átomos que pueden ser de carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre. Se prefiere especialmente para el medio de quelación, L, met alot ioneina que es bien conocida en el arte como un medio de quelación para Tc-99m.
El término "alquilo" como se emplea aquí por si mismo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de hasta 12 carbonos, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2 , 24 -t rimet ilpent ilo , nonilo, decilo, undecilo, dodecilo
El término "alquenilo" se usa aquí para representar un radical de cadena lineal o ramificada de 2-20 átomos de carbono, a menos que la longitud de la cadena se limite a la misma, incluyendo, pero no se limita a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2 -met il- 1-propenilo , 1-butenilo, 2-butenilo y similares. Preferentemente, la cadena de alquenilo es de 2 a 10 átomos de carbono de longitud, más preferentemente 2 a 8 átomos de carbono de longitud, más preferentemente de 2 a 4 átomos de carbono de longitud.
El término "alquinilo" se usa aquí para representar un radical de cadena lineal o ramificada de 2-20 átomos de carbono, a menos que la longitud de la cadena se limite a la misma, en donde existe al menos un triple enlace entre dos de los átomos de carbono en la cadena, incluyendo, pero no se limita a, acetileno, 1-propileno, 2-propileno, y similares. Preferentemente, la cadena alquinilo es de 2 a 10 átomos de carbono de longitud, más preferentemente, 2 a 8 átomos de carbono de longitud, más preferentemente de 2 a 4 átomos de carbono de longitud.
En todos los casos aquí en donde hay un radical alquenilo o alquinilo es un grupo sustituyente, el enlace insaturado, i.e., el enlace vinileno o acetileno preferentemente no se enlaza directamente a un radical de nitrógeno, oxígeno o azufre.
El término "alcoxi" se usa aquí para representar un radical de cadena lineal o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, a menos que la longitud de la cadena se limite a la misma, se enlaza a un átomo de oxígeno, incluyendo, pero no se limita a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, y similares. Preferentemente, la cadena alcoxi es de 1 a 10 átomos de carbono de longitud, más preferentemente 1 a 8 átomos de carbono de longitud.
El término "arilo" como se emplea aquí por si mismo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos monocíclicos o bicíclicos aromáticos que contienen de 6 a 12 carbonos en la porción del anillo, preferentemente 6-10 carbonos en la porción del anillo, tal como fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo.
El término "heteroarilo" como se emplea aquí, se refiere a grupos que tienen 5 a 14 átomos del anillo; 6,
o 14 electrones p compartidos en un arreglo cíclico; y que contienen átomos de carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos de oxígeno, nitrógeno o azufre (en donde los ejemplos de grupos heteroarilo son: grupos tienilo, benzo [b ] tienilo , nafto [ 2 , 3-b] tienilo, tiantrenilo, furilo, piranilo, isobenzofuranilo , benzoxazolilo, cromenilo, xantenilo, fenoxat iinilo , 2H-pirrolilo , pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo, indoli zinilo , isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naft iridinilo , quinazolinilo , cinnolinilo, teridinilo, 4aH-carbazol i lo , carbazolilo, ß -carbol ini lo , fenant ridí nilo , acridinilo, perimidinilo , fenant rolinilo , fenazinilo, isotiazolilo, fenot iazinilo, isoxazolilo, furazanilo y fenoxazinilo ) .
El término "aralquilo" o "arilalquilo" como se emplea aquí por si mismo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos alquilo CJ_6 como se discutió anteriormente que tiene un sustituyente arilo, tal como bencilo, feniletilo o 2-naft ilmetilo .
El término "cicloalquilo" como se emplea aquí por si mismo o como parte de otro grupo se refiere a grupos cicloalquilo que contienen de 3 a 9 átomos de carbono átomos de carbono. Ejemplos típicos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo y ciclononilo.
El término "alquilo bicíclico C7_12" se pretende que incluye b i c i c 1 o [ 2.2.1 ] h e p t i 1 o (norbornilo) , biciclo[2.2.2]octilo, 1,1, 3-trimetilbiciclo [2.2.1] heptilo (bornilo) y similares.
El término "alcoxi" se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores enlazados a un átomo de oxígeno.
El término "halógeno" o "halo" como se emplea aquí por si mismo o como parte de otro grupo, se refiere a cloro, bromo, flúor o yodo, siendo el cloro el preferido.
El término " monoalquilamina" como se emplea aquí por si mismo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo amino que se sustituye con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
El término " dialqui lamina" como se emplea aquí por si mismo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo amino que se sustituye con dos grupos alquilo, cada uno tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
El término "hidroxialquilo" como se emplea aquí, se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores sustituidos por uno o más radicales hidroxilo.
El término "carboxialquilo" como se emplea, se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores sustituidos por uno o más radicales de ácido carboxílico.
El término " ?eterociclo" o "anillo heterocíclico", como se usa aquí excepto en donde se observa, representa un sistema de anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico o estable de 7 a 10 miembros bicíclico cualquier anillo de los cuales puede ser saturado o insaturado, y que consiste de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, y en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre podrían opcionalmente oxidarse, y el heteroátomo de nitrógeno podría opcionalmente cuaternizarse, y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriormente definidos se fusiona a un anillo de benceno. Especialmente útiles son los anillos que contienen un átomo de oxígeno, azufre, uno a tres átomos de nitrógeno, o un átomo de oxígeno o azufre combinado con uno o dos átomos de nitrógeno. El anillo heterocíclico podría enlazarse a cualquier heteroátomo que resulta en la creación de una estructura estable. Ejemplos de tales grupos heterocíclicos incluyen piperidinilo, piperazinilo, 2 -oxopipera zini lo, 2 -oxopiperidinilo , 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, pirrolilo, 4 - i p e r i d o n i 1 o , pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidini lo , isoxazolilo, isoxazol idinilo , morfolinilo, tiazolilo, t iazolidinilo , isotiazolilo, quinuclidinilo, isot iazolidinilo , indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, enzimidazolilo, tiadiazoilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, furilo, t e t r a idr o f ur i 1 o , tetrahidropiranilo, tienilo, benzotienilo, tiamorfolinilo, sulf óxido de t iamorfolinilo, t iamorfolinil sulfona y oxadiazolilo. Morfolino es el mismo que morfolinilo.
El término "heteroátomo" se usa aquí para representar un átomo de oxígeno ("O"), un átomo de azufre ("S") o un átomo de nitrógeno ("N") . Se reconocerá que cuando el heteroátomo es nitrógeno, podría formar un radical NRaR , en donde Rs y Rb son independientemente, de uno a otro hidrógeno o alquilo Cx a C8, o juntos con el nitrógeno al cual se enlazan, forman un anillo de 5, 6 o 7 miembros saturado o insaturado.
Los Esquemas 1 y 2 representan la síntesis de los compuestos de la presente invención, en donde RJ- Z - es R1- S02- ,
Esquema 1
en donde R12-R15, Ra, R , Rc, n y m son como se definieron anteriormente .
En el Esquema 1, un ammoalcohol 1 se protege usando un grupo protector amino estándar tal como benciloxicarbonilo (Cbz) para dar el compuesto 2. El aminoalcohol protegido 2 se acopla a N-hidroxiftalimida usando un procedimiento de acoplamiento de Mitsunobu
(Mitsunobu, O., Syn th esi s , 1 (1981)) para proporcionar el compuesto 3. Las condiciones de acoplamiento preferidas incluyen usar un disolvente, tal como tetrahidrofurano o cloruro de metileno, y un azodicarboxilato de dialquilo, tal como azodicarboxilato de dietilo. La des-velación del grupo protector de ftalimida para formar la alcoxiamina 4 se realiza usando las condiciones estándares bien conocidas en el arte (Greene, T.W., Wuts, P.G.W., Pro t e cting Groups in Organ i c Syn thesi s , 2nd edi ti on , John Wiley and Sons, Inc. New York, (1991)), tal como metileno o hidrazina, en un disolvente apropiado, tal como etanol o iso-propanol. La guanidinilación de la alcoxiamina resultante 4 a 5 se realiza usando los reactivos de guanidinilación sustituidos tal como N , N ' -bis ( ter-but oxicarbonil ) -S-metil tiourea (Bergeron, R.J. and McManis, J.S. J. Org . Chem . , 52:1700 (1987)) o N-Ra, N-Rb, N-Rc- lH-pira zol - 1 -ca rboxami dina (Bernatowicz, M.S., et a 1 . , Te trahedron Le t ter 34 : 338 9 (1993)). La desprotección del grupo protector amino para dar los intermediarios 6 se realiza usando los procedimientos estándares bien conocidos en el arte (Greene, T.W., Wuts, P.G.W., Protecting Groups in Organi c Syn thesis , 2nd edition, John Wiley and Sons, Inc. New York, (1991)), tal como paladio sobre carbono, en un disolvente estable, tal como cloroformo en metanol o etanol. En algunos casos, para adicionar un ácido, tal como ácido clorhídrico.
Esquema 2
18 en donde R1, R3-R5, R12-R15, R8, Ra, Rb, RA n y m se definen anteriormente .
En el Esquema 2, un ácido 2-hidroxi-piridin carboxílico 7 se hace reaccionar con azida de
* difenilfosforilo (DPPA), trietilamina y alcohol bencílico en un disolvente apropiado, tal como dioxano para proporcionar la amino piridinona 8 protegida. Esta se alquila con equivalente de glicina, tal como bromoacetato de ter-butilo, usando una base, tal como hexamet ildisilazida de litio, carbonato de cesio o hidruro de sodio, en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano o N , N-dimet ilformamida para dar el compuesto 9. El grupo ter-butilo después se retira usando las condiciones estándares bien conocidas en el arte
(Greene, T.W., Wuts, P.G.W., Pro tecting Groups in Organi c
Syn th es i s , 2nd edition, John Wiley and Sons, Inc. New
York, (1991)), tal como HCl gas en acetato de etilo o ácido trifluoroacético en cloruro de metileno, para proporcionar el ácido 10. El ácido 10 se acopla al intermediario 6 usando los reactivos de acoplamiento peptídicos estándares, tal como reactivo de Castro (BOP) o PyBOP, y base tal como diisopropiletilamina en un disolvente apropiado, tal como N , N-dimet ilformamida para producir el compuesto 14. El grupo Cbz se remueve por vía de hidrogenación con un catalizador tal como paladio sobre carbono en un disolvente, tal como tetrahidrofurano y etanol. La amina 15 se trata con un cloruro de sulfonilo en la presencia de una base, tal como 4 -met il orfolina , en un disolvente apropiado, tal como cloruro de metileno para proporcionar el compuesto 16.
Alternativamente, el grupo Cbz del compuesto 9 se desprotege usando un procedimiento estándar tal como hidrogenación en presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano y etanol. La amina 11 se hace reaccionar con un cloruro de sulfonilo en presencia de una base, tal como 4 -met ilmorfolina , en un disolvente apropiado, tal como cloruro de metileno para proporcionar 12. El grupo ter-butilo se remueve usando el procedimiento estándar bien conocido en el arte (Greene, T.W., Wuts, P.G.W., Pro t e c t in g Groups in Organ i c Syn thes i s , 2nd edition, John Wiley and Sons, Inc. New York, (1991)), tal como HCl gas en acetato de etilo o ácido trifluoroacético en cloruro de metileno, para proporcionar el ácido 13. El ácido 13 se acopla al intermediario 6 usando los reactivos de acoplamiento peptídicos estándares, tal como reactivo de Castro (BOP) o PyBOP, y una base tal como diiso-propilet ilamina , en un disolvente apropiado, tal como N,N-dimetilformamida para dar el compuesto 16. Ra, Rb y Rc pueden removerse opcionalmente usando un procedimiento estándar. En el caso de Ra y Rb = ter-butoxicarbonilo (Boc) y Rc = hidrógeno, los grupos Boc pueden removerse mediante el tratamiento con un ácido, tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, en un disolvente apropiado, tal como cloruro de metileno o dioxano para proporcionar el compuesto 17. El compuesto 17 después opcionalmente puede alquilarse con un haluro de alquilo en presencia de una base, tal como bicarbonato de sodio, en un disolvente apropiado, tal como N, N' -dimet ilformamida , para dar el compuesto 18.
Esquema 3
C
22 23 24 25 o
en donde R3, R5, R12-R15, Ra, Rb, Rc, n y m se definen anteriormente y Ar es arilo.
En el Esquema 3, se trata e t oximet ilenmalonat o de dietilo 19 con la amidina 20 en presencia de la base, tal como etóxido de sodio, en un disolvente apropiado, tal como etanol para proporcionar la pirimidina sustituida 21.
El compuesto 21 se alquila con un equivalente de glicina, tal como bromoacetato de ter-butilo, usando una base, tal como fluoruro de tetrabutilamonio, hexamet ildi silazida de litio o hidruro de sodio, en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano o N, N-dimetilformamida para dar el éster 22. El éster se hidroliza con hidróxido de litio o hidróxido de sodio en un disolvente apropiado, tal como metanol o etanol, para proporcionar el ácido 23. El ácido después se trata con azida de difenilfosforilo (DPPA) en presencia de base, tal como trietilamina, para formar la a'zida de acilo que experimenta la reacción de re-arreglo de Curtius con alcohol bencílico para formar la 5-aminopirimidiona 24 protegida con benciloxicarbonilo (Cbz) . El grupo Cbz del compuesto 24 se desprotege usando un procedimiento estándar tal como hidrogenación en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbono en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano y etanol. La amina 25 se hace reaccionar con cloruro de sulfonilo en presencia de una base, tal como 4 -met ilmorfolina o trietilamina, en un disolvente apropiado, tal como cloruro de metileno para proporcionar 26. El grupo ter-butilo se remueve usando un procedimiento estándar bien conocido en el arte (Greene, T.W., Wuts, P.G.W., Pro tecting Groups in Organ i c Syn thesi s , 2nd edition, John Wiley and Sons, Inc. New York, (1991)), tal como ácido trifluoroacético en cloruro de metileno, para proporcionar el ácido 27. El ácido 27 se acopla al intermediario 6 usando los reactivos de acoplamiento peptídicos, tal como el reactivo de Castro (BOP) o PyBOP, y una base, tal como diiso-propilet ilamina o trietilamina, en un disolvente apropiado, tal como N , N-dimet ilformamida para dar el compuesto 28. Ra, Rb y Rc pueden removerse opcionalmente usando un procedimiento estándar. En el caso de Ra y Rb = ter-butoxicarbonilo (Boc) y Rc = hidrógeno, los grupos Boc pueden removerse mediante el tratamiento con un ácido, tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, en un disolvente apropiado, tal como cloruro de metileno o dioxano para proporcionar el compuesto 29. El compuesto 29 puede alquilarse opcionalmente con un haluro de alquilo en presencia de una base, tal como bicarbonato de sodio, en un disolvente apropiado, tal como N, N-dimet ilformamida , para dar el compuesto 30.
Esquema 4
34 RJ 35 El Esquema 4 ilustra la preparación de los compuestos de la presente invención, en donde Z = -OCO-, -CO- o -NR2CO-. La amina 11 se hace reaccionar con un cloruro de alcoxi carbonilo, o un cloruro de ariloxi carbonilo, o un cloruro de acilo en presencia de una base, tal como 4-metilmorfolina o trietilamina, en un disolvente apropiado, tal como cloruro de metileno, o se trata con un isocianato en un disolvente apropiado, tal como cloruro de metileno o tolueno, para proporcionar 31. El grupo ter-butilo se remueve usando los procedimientos estándares bien conocidos en el arte (Greene, T.W., Wuts, P.G.W., Pro t ec ting Groups in Organ i c Syn thesi s , 2nd edition, , John Wiley and Sons, Inc. New York, (1991)), tal como HCl gas en acetato de etilo o ácido trifluoroacético en cloruro de metileno, para proporcionar 32. El ácido 32 se acopla al intermediario 6 usando un reactivo de acoplamiento peptídico estándar, tal como el reactivo de Castro (BOP) o PyBOP, y una base tal como diisopropiletilamina, en un disolvente apropiado, tal como N, N-dimet ilformamida , para dar el compuesto 33. Alternativamente, la amina 15 se trata con un cloruro de alcoxi carbonilo, cloruro de ariloxi carbonilo o cloruro de acilo en presencia de una base, tal como -met ilmorfolina o trietilemina , en un disolvente apropiado, tal como cloruro de metileno, o se trata con isocianato en un disolvente apropiado, tal como cloruro de metileno o tolueno, para proporcionar el compuesto 33. Ra, Rb y Rc pueden removerse opcionalmente usando un procedimiento estándar. En el caso de Ra y Rb = ter-butoxicarbonilo (Boc) y Rc = hidrógeno, los grupos Boc pueden removerse mediante el tratamiento con un ácido, tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, en un disolvente apropiado, tal como cloruro de metileno o dioxano para proporcionar el compuesto 34. El compuesto 34 después puede alquilarse opcionalmente con un haluro de alquilo en presencia de una base, tal como bicarbonato de sodio, en un disolvente apropiado, tal como N,N-dimetilformamida, para dar el compuesto 35.
Los Esquemas 5 y 6 proporcionan ejemplos de intermediarios y etapas de síntesis descritas en los Esquemas 1 y 2, para producir los compuestos de la Fórmula VII en donde R -Z es R1-S02-. La variable " " en los esquemas tiene un valor de 0 a 8, preferentemente 0 o 1. Las etapas de síntesis en estos esquemas se ejemplifican en los Ejemplos 1 y 2 aquí.
Esquema 5
Esquema 6
45
44 4B HBoc 48 49
Las sales farmacéuticamente aceptables de . los compuestos de la Fórmula VII (en la forma de productos dispersables o solubles en agua o aceite) incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternarias que se forman, e.g., de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de tales sales de adición acida incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canf or sul fonato , ciclopent anpropionato , digluconato, dodecilsulfato , etansulfonato , fumarato, glucohept anoato , glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato , lactato, metansulfonato, 2-naft alensulfonato , nicotinato, nitrato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionat o , picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Las sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tal como sales de sodio y potasio, sales de metales alcalino férreos tal como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tal como sales de diciclohexilamina , N-met il-D-glucamina y sales con aminoácidos tal como arginina, lisina, etcétera. También, los grupos básicos que contienen nitrógeno podrían cuaternizarse con tales agentes como haluros de alquilo inferiores, tal como cloruro de metilo, etilo, propilo y butilo, bromuros y yoduros; sulfatos de dialquilo como dimetilo, dietilo, dibutilo; y sulfatos de diamilo; haluros de cadena larga tal como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Los ácidos preferidos para la formación de sales de adición acida incluyen HCl y ácido acético.
Los compuestos de la presente invención representan una nueva clase de potentes inhibidores de metalo, ácido, tiol y serina proteasas. Ejemplos de las serina proteasas inhibidas por compuestos dentro del alcance de la invención incluyen lneutrófilo elastasa leucocito, una enzima proteolítica implicada en la patogénesis de enfisema; quimiotripsina y tripsina, enzimas digestivas; elastasa pancreática y catepsina G, una proteasa similar a la quimiotripsina también asociada con leucocitos; trombina y factor Xa, enzimas proteolíticas en la ruta de coagulación de la sangre. La inhibición de la termolisina, una metaloproteasa y pepsina, una proteasa acida, también se contemplan los usos de los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención se emplean preferentemente para inhibir las proteasas similares a tripsina.
Una aplicación de uso final de los compuestos que inhiben la quimiotripsina y la tripsina es en el tratamiento de pancreatitis. Para su aplicación de uso final, la potencia y otros parámetros bioquímicos de las características que inhiben la enzima de los compuestos de la presente invención, se averiguan por las técnicas bioquímicas estándares bien conocidas en el arte. Los rangos de dosificación actuales para su aplicación de uso final específica, por supuesto, dependerán de la naturaleza y la severidad del estado de enfermedad del paciente o animal que va a tratarse, conforme se determina por el médico de atención. Se espera que un rango de dosificación usado será de aproximadamente 0.01 a 10 mg por kg por día para un efecto terapéutico efectivo.
Los compuestos de la presente invención que se distinguen por su capacidad para inhibir la trombina, podrían emplearse para un número de propósitos terapéuticos. Como los inhibidores de trombina, los compuestos de la presente invención inhiben la producción de trombina. Por lo tanto, estos compuestos son útiles para el tratamiento o profilaxis de estados caracterizados por trombosis venosa o arterial anormal que involucra, la producción o acción de trombina. Estos estados de enfermedades incluyen, pero no se limitan a trombosis de vena profunda; coagulopatía int ravascular diseminada que se presenta durante el choque séptico, infecciones virales y cáncer; infarto del miocardio; ataque; desviación (bypass) de la arteria coronaria, formación de fibrina en el ojo; reemplazamiento de cadera; y formación de trombus que resulta de la terapia trombolítica o angioplastia coronaria transluminal percutánea (PCTA) . Otros usos incluyen el uso de los inhibidores de trombina como anticoagulantes ya sea acoplados o enlazados físicamente a materiales usados en la elaboración de dispositivos usados en la colección de sangre, circulación de sangre y en el almacenamiento de sangre, tal como catéteres, máquinas de diálisis de la sangre, jeringas y tubos de colección de sangre y líneas sanguíneas. Los compuestos de la presente invención también podrían usarse como un an t i c o a g u 1 an t e en los circuitos sanguíneos extracorporeales .
Los catéteres metálicos se han mostrado que reducen la restenosis, pero son t rombogénicos . Una estrategia para reducir la trombogenicidad de los catéteres es recubrir, acoplar, adsorber o unir covalentemente un agente inhibidor de trombina a la superficie del catéter. Los compuestos de la presente invención pueden emplearse. para este propósito. Los compuestos de la invención pueden enlazarse a, o acoplarse dentro de polímeros solubles y/o biodegradables y posteriormente recubiertos en materiales del catéter. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, polihidroxi-propilmetacrilamida-fenol, p o 1 i h i d r ox i e t i 1 - a s p a r t ami d a - f e n o 1 o poliet ilenóxido-polilis ina sustituidos con residuos de palmitoilo, ácido poliláctico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico , caprolactona de poliepsilon, ácido polihidroxi butírico, po 1 i o r t oé s t e r e s , poliacetales, pol idihidropiranos , pol icianoacr i lat os y copolímeros de bloque de enlace cruzado o anfipáticos de hidrogeles. Ver la Solicitud Europea 761 251, Solicitud Europea 604,022, Patente Canadiense 2,164,684 y las Solicitudes Publicadas del PCT WO 96/11668, WO 96/32143 y WO 96/38136.
En virtud de los efectos de la trombina sobre un huésped de tipos celulares, tal como células de músculo liso, células endoteliales y neutrófilos, los compuestos de la presente invención encuentran uso adicional en el tratamiento o profilaxis de síndrome de deficiencia respiratoria en el adulto; respuestas inflamatorias; cicatrización de heridas; daño por reperfusión; ateroesclerosis y restenosis después de una lesión tal como angioplastia de balón, aterectomía y colocación del catéter arterial.
Los compuestos de la presente invención podrían ser útiles en el tratamiento de neoplasia y metástasis así como enfermedades neurodegenerativas, tal como enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson.
Cunado se emplean como inhibidores de trombina, los compuestos de la presente invención podrían administrarse en una cantidad efectiva dentro del rango de dosificación de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 mg/kg, preferentemente entre 0.1 a 10 mg/kg del peso corporal, en un régimen de dosificaciones diarias solas o divididas de 2-4.
Cuando se emplean como inhibidores de trombina, los compuestos de la presente invención podrían usarse en combinación con agentes trombolí ticos tal como activador de plasminógeno de tejido, estreptocinasa y urocinasa. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención podrían usarse en combinación cdn otros fármacos ant i trombóticos o anticoagulantes tal como, pero no se limitan a, antagonistas de fibrinógeno y antagonistas del receptor de tromboxano.
Los inhibidores de trombina también podrían acoplarse con polímeros solubles como vehículos de fármacos blanco. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxi-propilmetacri lamida-fenol, polihidroxietil-aspartamida-fenol o poliet i lenóxido-polilis ina sustituidos con residuos de palmitoilo. Además, los inhibidores de trombina podrían acoplarse a una clase de polímeros biodegradables usados para lograr la liberación prolongada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, caprolactona de poliepsilon, ácido polihidroxi butírico, poliort oesteres , poliacetales, polidihidropiranos , policianoacrilatos y copolímeros de bloque de enlace cruzado o anfipáticos de hidrogeles.
La leucocito elastasa de humano se libera por leucocitos polimorfonucleares en los sitios de inflamación y de esta manera, como una causa contribuyente para un número de estados de enfermedades. Los compuestos de la presente invención se espera que tienen un efecto anti-inflamatorio útil en el tratamiento de coágulos, artritis reumatoide y otras enfermedades inflamatorias, y en el tratamiento de enfisema. Las propiedades inhibidoras de leucocito elastasa de los compuestos de la presente invención se determinan por el método descrito posteriormente. La catepsina G también se ha implicado en los estados de enfermedades de artritis, coágulos y enfisema, y además, glomerulonefritis e infestaciones del pulmón causadas por infecciones en el pulmón. En su aplicación de uso terminal, las propiedades inhibidoras de la enzima de los compuestos de la Fórmula I, se verifican fácilmente por las técnicas bioquímicas estándares que son bien conocidas en el arte.
Las propiedades inhibidoras de la catepsina G de los compuestos dentro del alcance de la presente invención se determinan por el siquiente método. Una preparación de la Catepsina G de humano parcialmente purificada se obtiene por el procedimiento de Baugh et a l . , Bi ochemi s t ry 15 : 836 (1979) . Los granulos de leucocitos son una fuente principal para la preparación de leucocito elastasas y catepsina G (actividad similar a quimiotripsina) . Los leucocitos se lisan y los granulos se aislan. Los granulos de leucocitos se extraen con acetato de sodio 0.20 M, pH 4.0, y los extractos se dializan contra amortiguador Tris 0.05 M, pH 8.0 que contiene NaCl 0.05 M durante toda la noche a 4°C. Una fracción de proteína precipita durante la diálisis y se aisla por centrifugación. Esta fracción contiene la mayoría de la actividad similar a la quimiotripsina de los granulos de leucocito. Los sustratos específicos se preparan para cada enzima, es decir N-Suc-Ala-Ala- Pro-Val-p-nit roani lida y Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilida . La última no se hidroliza por la leucocito elastasa. Las preparaciones de enzimas se prueban en 2.00 mL de amortiguador Hepes 0.10 M, pH 7.5, que contiene NaCl 0.50 M, dimetilsulfóxido al 10% y Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilida 0.0020 M como un sustrato. La hidrólisis del sustrato de p-nit roanilida se monitorea a 405 nm y a 25°C.
El rango de dosificación usado para la aplicación de los compuestos de la presente invención como inhibidores de neutrófilo elastasa y como inhibidores de Catepsina G dependen de la naturaleza y severidad del estado de enfermedad, como se determina por el médico de atención, con un rango de 0.01 a 10 mg/kg de peso corporal, por día, siendo útil para los estados de enfermedades anteriormente mencionados .
Los compuestos de la presente invención que inhiben el activador de urocinasa o plasminógeno son potencialmente útiles en el tratamiento del estado de enfermedad de crecimiento celular excesivo. Como tales compuestos de la presente invención también podrían ser útiles en el tratamiento de hipertrofia prostática benigna y carcinoma prostático, el tratamiento de psoriasis y como abort ifacient es . Para su aplicación de uso terminal, la potencia y otros parámetros bioquímicos de las características que inhiben la enzima de los compuestos de la presente invención, se verifican fácilmente mediante las técnicas bioquímicas estándares bien conocidas en el arte. Los rangos de dosificaciones actuales para esta aplicación dependerán de la naturaleza y severidad del estado de enfermedad del paciente o animal que va a tratarse como se determina por el médico de atención. Es para esperarse que un rango de dosificación general será de aproximadamente 0.01 a 10 mg por kg por día para un efecto terapéutico efectivo.
Los usos adicionales para los compuestos de la presente invención incluyen el análisis de enzimas de reactivos comerciales para la concentración del sitio activo. Por ejemplo, la quimiotripsina se suministra como un reactivo estándar para el uso en la cuantificación clínica de la actividad de quimiotripsina en los jugos y heces pancreáticos. Tales pruebas son diagnósticos para los padecimientos gastrointestinales y pancreáticos. La elastasa pancreática también se suministra comercialmente como un reactivo para la cuantificación de aj-antitripsina en plasma. La aj-antitripsina en plasma aumenta en concentración durante el transcurso de varias enfermedades inflamatorias, y las deficiencias de la aj-antitripsina se asocian con la incidencia aumentada de la enfermedad del pulmón. Los compuestos de la presente invención pueden usarse para mejorar la exactitud y la reproduct ibilidad de estas pruebas por la estandarización titramétrica de la elastasa comercial como un reactivo. Ver, Patente U.S. No. 4,499, 082.
La actividad de la proteasa en ciertos extractos de proteínas durante la purificación de las proteínas particulares es un problema recurrente que puede complicar y comprometer los resultados de los procedimientos de aislamiento de la proteína. Ciertas proteasas presentes en tales extractos, pueden inhibirse durante las etapas de purificación mediante los compuestos de la presente invención, que se enlazan fuertemente a varias enzimas proteolíticas.
Las composiciones farmacéuticas de la invención p.ueden administrarse a un animal que puede experimentar los efectos benéficos de los compuestos de la invención.
Los primeros entre tales animales son los humanos, aunque la invención no se destina a ser limitada.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse por cualquier medio que logre su propósito pretendido. Por ejemplo, la administración puede ser por las rutas parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, bucal u ocular. Alternativamente o al mismo tiempo, la administración puede ser por la ruta oral. La dosificación administrada será dependiente de la edad, la salud y el peso del paciente, tipo de tratamiento actual, frecuencia de tratamiento y la naturaleza del efecto deseado .
Además de los compuestos farmacológicamente activos, las nuevas preparaciones farmacéuticas pueden contener los vehículos farmacéuticamente aceptables apropiados que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente.
Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se elaboran de una manera que se conoce por si misma, por ejemplo, por medio de los procesos de mezclado, granulado, elaboración de grageas, disolución o liofilización convencionales. De esta manera, . las preparaciones farmacéuticas para el uso oral pueden obtenerse combinando los compuestos activos con excipientes sólidos, opcionalmente triturando la mezcla resultante y procesando la mezcla de. granulos, después de adicionar los auxiliares apropiados, si se desea, o es necesario, obtener tabletas o cetros de grageas.
Los excipientes apropiados son, en particular, rellenadores tal como sacáridos, por ejemplo, lactosa o sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo, fosfato de tricalcio o fosfato ácido de calcio, así como aglutinantes, tal como, pasta de almidón, usando, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinil pirrolidona. Si se desea, los agentes desintegradores pueden adicionarse, tal como, los almidones anteriormente mencionados y también almidón de carboximetilo, polivinil pirrolidona de enlace cruzado, agar o ácido algínico o una sal del mismo, tal como, alginato de sodio. Los auxiliares son, todos los anteriores, agentes y lubricantes de regulación de flujo, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, tal como, estearato de magnesio o estearato de calcio y/o políetilen glicol. Los centros de grageas se proporcionan con revestimientos apropiados que, si se desea, son resistentes a los jugos gástricos. Para este propósito, pueden usarse las soluciones de sacáridos convencionales, que podrían contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinil pirrolidona, polietilen glicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes o mezclas de disolventes orgánicos apropiados. Para producir recubrimientos resistentes a los jugos gástricos, se usan soluciones de preparaciones de celulosa apropiadas, tal como, ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropi lmet il-celulosa . Pueden adicionarse colorantes o pigmentos a las tabletas o recubrimientos de grageas, por ejemplo, para la identificación o para caracterizar las combinaciones de dosificaciones de compuestos activos.
Otras preparaciones farmacéuticas que pueden usarse oralmente incluyen cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina, así como cápsulas suaves, selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como, glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los compuestos activos en la forma de granulos que podrían mezclarse con rellenadores tal como lactosa, aglutinantes tal como almidones, y/o lubricantes tal como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas suaves, los compuestos activos se disuelven o suspenden preferentemente en líquidos apropiados, tal como, aceites grasos o parafina líquida. Además, podrían adicionarse estabilizadores.
Las formulaciones apropiadas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en la forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua, soluciones alcalinas y complejos de inclusión de cí clodextrina . Las sales alcalinas especialmente preferidas son sales de amonio preparadas, por ejemplo, con Tris, hidróxido de colina, Bis-Tris-propano, N-metilglucamina o arginina. Pueden emplearse una o más ciclodextrinas modificadas o no modificadas para estabilizar y aumentar la solubilidad en agua de compuestos de la presente invención. Las ciclodextrinas usadas para este propósito se describen en las Patentes U.S. Nos. 4,727,064, 4,764,604 y 5,024,998.
Además, pueden administrarse suspensiones de los compuestos activos como suspensiones de inyecciones aceitosas apropiadas. Los disolventes o vehículos lipofílicos apropiados incluyen aceites grasos, por ejemplo, aceite de ajonjolí o esteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo., oleato de etilo o triglicéridos o polietilen glicol-400 (los compuestos son solubles en PEG-400) . Las suspensiones de inyección acuosa pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, por ejemplo, carboximetil celulosa de sodio, sorbitol y/o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también podría contener estabilizadores.
Los compuestos de la Fórmula VII pueden marcarse con yodo radiactivo como se describe posteriormente en el Ejemplo 3 o usando una reacción de intercambio. El intercambio de yodo caliente a yodo frío es bien conocido en el arte. Alternativamente, un compuesto marcado yodo radioactivo puede prepararse del compuesto de bromo correspondiente por vía de un intermediario de tributilestanilo . Ver, la Patente U.S. No. 5,122,361, incorporada aquí por referencia.
La presente invención también incluye las composiciones que se usan para la formación de imágenes in vi vo de trombi en un mamífero, en donde las composiciones están comprendidas de un compuesto de la Fórmula VII acomplejado con un átomo radiactivo.
Para los compuestos de la Fórmula VII, los átomos radioactivos apropiados incluyen Co-57, Cu-67, Ga-67, Ga-68, Ru-97, Tc-99m, In-111, In-113m, Hg-197, Au-198 y Pb-203. En particular, t ecne t io- 99m. (Tc-99m) es un átomo radiactivo ideal para la formación de imágenes debido a sus propiedades. Es un emisor gama y tiene una energía fotónica simple de 140 keV, una vida media de aproximadamente 6 horas, y está fácilmente disponible en un generador Mo-99/Tc-99. También tienen emisión gama renio-186 y 188 que les permite ser formados en imagen. Las composiciones preferidas contienen el átomo radiactivo, Tc-99m.
Las composiciones de la presente invención se preparan convenientemente acomplejando un compuesto de la Fórmula VII con radioisótopos que son apropiados para la detección externamente.
Los compuestos de la Fórmula VII pueden marcarse mediante cualquiera de las muchas técnicas conocidas en el arte para proporcionar una composición de la presente invención. Por ejemplo, estos compuestos pueden marcarse por medio de un agente de quelación tal como ácido diet ilen-tria inpentaacético (DTPA) o metalotioneina , ambos de los cuales pueden enlazarse covalentemente al compuesto de la Fórmula VII.
En general, las composiciones de la presente invención que contienen tecnetio-99m se preparan formando una mezcla acuosa de tecnetio-99m y un agente reductor y un ligando soluble en agua, y después se pone en contacto la mezcla con un compuesto de la presente invención representado por la Fórmula VII. Por ejemplo, los compuestos formadores de imagen de esta invención se hacen haciendo reaccionar tecnetio-99m (en un estado oxidado) con los compuestos de la presente invención que tienen un medio de quelación en presencia de un agente reductor para formar un complejo estable entre el tecnetio-99m en un estado reducido (estado de valencia de IV o V) .
Una modalidad de la composición de la presente invención se prepara marcando un compuesto de la Fórmula VII que tiene un medio de quelación DTPA con tecnetio-99m. Esto podría realizarse combinando una cantidad predeterminada (como 5 µg a 0.5 mg) del compuesto de la presente invención con una solución acuosa que contiene amortiguador de citrato y agente de reducción de estaño bivalente, después se adiciona pertecnetato de sodio eluido frescamente que contiene un nivel predeterminado de radioactividad (como 15 mCi) . Después de dejar una incubación de la mezcla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se carga en una jeringa protegida por medio de un filtro estéril (0.2-0.22 micrómetros), después se si se desea, se reparte en 0.9% de solución salina para inyección.
Otra modalidad de las composiciones de la presente invención se prepara marcando un compuesto de la Fórmula VII que tiene un medio de quelación de metalot ioneina con tecnetio- 99 . Esto podría realizarse combinando pertecnetato-99m de sodio acuoso con glucohept anoato de estaño bivalente acuoso para formar un complejo estable de tecnetio-99m (en estado reducido) con dos moléculas de glucohept anoato , después combinar esta solución con un compuesto de la Fórmula VII que tiene una metalotioneina enlazada al mismo. Después de incubar la mezcla durante un período de tiempo y bajo condiciones que permiten un intercambio del tecnetio-99m del complejo de glucoheptanoato a la metalot ioneina del compuesto de la Fórmula VII, se forma la composición marcada con tecnetio de la presente invención.
La fuente de tecnetio-99m debería ser preferentemente soluble en agua. Las fuentes preferidas son pertecnetato de metales alcalinos y alcalino férreos ( T cOJ ) . El tecnetio-99m se obtiene más preferentemente en la forma de pertecnetato de sodio fresco a partir de un generador de tecnetio-99m estéril (como de un generador de Mo-99/Tc-99m convencional) . Sin embargo, podría usarse cualquier otra fuente de tecnetio-99m fisiológicamente aceptable.
Los agentes reductores para el uso en el método son fisiológicamente aceptables para reducir el tecnetio-99m de su estado oxidado al estado de valencia IV o V o para reducir el renio de su estado oxidado. Los agentes reductores que pueden usarse son cloruro de estaño bivalente, fluoruro de estaño bivalente, glucoheptanoato de estaño bivalente, tartrato de estaño bivalente y ditionita de sodio. Los agentes preferidos son agentes reductores de estaño bivalente, especialmente cloruro de estaño bivalente o glucoheptanoato de estaño bivalente. Por ejemplo, el cloruro de estaño bivalente (SnCl2) es el agente reductor y puede usarse en el rango de 1-1,000 µg/mL. Las concentraciones especialmente preferidas son de aproximadamente 30-500 µg/mL.
El ácido cítrico se acompleja con tecnetio-99m para formar rápidamente un citrato de tecnetio-99m estable. Debido al contacto con un compuesto de la Fórmula VII, la transferencia sustancialmente cuantitativa de tecnetio-99m de su complejo de citrato al medio de quelación del compuesto de la Fórmula VII se logra rápidamente y bajo condiciones moderadas. La cantidad de ácido cítrico (como citrato de sodio) puede estar en el rango de aproximadamente 0.5 mg/ml hasta la cantidad máximamente soluble en el medio. Las cantidades preferidas de ácido cítrico está en el rango de 15 a 30 µg/ml.
A cantidad del compuesto de la Fórmula VII que tiene un medio de quelación puede estar en el rango de 0.001 a aproximadamente 3 mg/mL, preferentemente aproximadamente 0.017 a aproximadamente 0.15 mg/mL. Finalmente, el tecnetio-99m en la forma de pertecnetato puede usarse en cantidades de preferentemente aproximadamente 1-50 mCi. La cantidad de mCi por mg del compuesto de la presente invención es preferentemente de aproximadamente 30-150.
Las composiciones alternativas de la presente invención incluyen un compuesto marcado In-111 de la presente invención.
La presente invención también incluye las composiciones de los compuestos de la presente invención que son útiles para la formación de imágenes in vi vo de trombi en un mamífero, que comprende un compuesto representado por la Fórmula VII acomplejado a un átomo paramagnético.
Los átomos paramagnét icos preferidos son iones divalentes o trivalentes de elementos con un número atómico de 21 a 29, 42, 44 y 58 a 70. Los iones apropiados incluyen cromo (III), manganeso (II), fierro (III), fierro (II), cobalto (II), níquel (II), cobre (II), praseodimio (III), neodimio (III), samario (III) e iterbio (III). Debido a sus fuertes momentos magnéticos, se prefieren gadolinio (III), terbio (III), disoprosio (III), holmio (III) y erbio (III) . Se prefiere especialmente para el átomo paramagnético gadolinio (III) .
Las composiciones de la presente invención podrían prepararse combinando un compuesto de la Fórmula VII con un átomo paramagnético. Por ejemplo, el óxido metálico o una sal metálica (por ejemplo, nitrato, cloruro o sulfato) de un átomo paramagnético apropiado se disuelve o suspende en un medio que comprende agua y un alcohol, tal como alcohol metílico, etílico o isopropílico. Esta mezclase adiciona a una solución de una cantidad equimolar del compuesto de la Fórmula VII en un medio acuoso similar y se agita. La mezcla de reacción podría calentarse moderadamente hasta que la reacción se complete. Las composiciones insolubles formadas podrían aislarse por filtración, mientras que las composiciones solubles podrían aislarse por evaporación del disolvente. Si los grupos ácidos en el medio de quelación están aún presentes en la composición de la presente invención, podrían adicionarse bases inorgánicas u orgánicas y aún aminoácidos, para convertir el complejo ácido en un complejo neutro para facilitar el aislamiento o purificación de la composición homogénea. Las bases orgánicas o aminoácidos básicos podrían usarse como agentes neutralizantes, así como las bases inorgánicas tal como hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de sodio, potasio, litio .
La presente invención también incluye las composiciones de diagnóstico que son útiles para la formación de imágenes in vi vo de trombi en un mamífero, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad diagnósticamente efectiva de un compuesto radiomarcado de la Fórmula VII. Las composiciones tal como las descritas anteriormente, podrían usarse convenientemente en estas composiciones de diagnóstico.
La "cantidad diagnósticamente efectiva" de la composición requerida como una dosificación dependerá de la ruta de administración, el tipo de mamífero que va a tratarse, y las características físicas del mamífero específico bajo consideración. Estos factores y su relación para determinar esta dosificación son bien conocidos para los expertos en el medio de las artes de diagnóstico. También, la cantidad diagnósticamente efectiva y el método de administración pueden adaptarse para lograr la eficiencia óptima, pero dependerá de tales factores como peso, dieta, medicación actual y otros factores que para los expertos en las artes médicas reconocerán. En cualquier caso, la dosificación para la formación de imágenes debería ser suficiente para detectar la presencia del agente de formación de imágenes en el sitio de un trombus en. cuestión. Típicamente, la formación de imagen radiológica requerirá que la dosificación proporcionada por la posición de la composición farmacéutica de la presente invención sea de aproximadamente 5 a 20 µCi, preferentemente de aproximadamente 10 µCi. La formación de imagen por resonancia magnética requerirá que la dosificación proporcionada sea de aproximadamente 0.001 a 5 mmol/kg, preferentemente aproximadamente 0.005 a 0.5 mmol/kg de un compuesto de la fórmula VII acomplejado con el átomo paramagnético. El cualquier caso, se conoce en el arte que la dosificación actual dependerá de la localización del trombus .
Los "vehículos farmacéuticamente aceptables" para el uso in vi vo son bien conocidos en el arte farmacéutico, y se describen, por ejemplo, en Rem i.n gt on r s Ph a rma ce u t i ca l Sci en ces , Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit. 1985) .
La presente invención también abarca las composiciones de diagnóstico preparadas para almacenamiento o administración. Estas contendrían adicionalmente preservativos, estabilizadores y colorantes. Por ejemplo, benzoato de sodio, ácido sórbico y esteres de ácido p-hidroxibenzoico podrían adicionarse como preservativos. Id . At en 1449. Además, podrían usarse antioxidantes y agentes de suspensión.
Los métodos de formación de imágenes in vi vo de la presente invención también ofrecen varias ventajas sobre las técnicas de formación de imágenes previas para la detección o monitoreo de la presencia, dimensión, regresión o aumento de trombus. En particular, la presente invención proporciona compuestos, composiciones y las composiciones de diagnóstico se han diseñado para enlazarse extremadamente fuerte a la trombina asociada con un trombus, y por lo cual se reducen la "formación" debido a la radioactividad o paramagnetismo circulante que surge del agente de formación de imagen no enlazado. Además, la formación de imagen i n vi vo mediante la inyección intracoronaria de los compuestos, composiciones o composiciones de diagnóstico de la presente invención, se espera que sea casi simultánea, dado que estos agentes de formación de imagen saturarían la trombina enlazada al trombus inmediatamente.
Por lo tanto, la presente invención también incluye los métodos para la formación de imagen i n vi vo de un trombus en un mamífero, que comprende las etapas de: (1) administrar a un mamífero una cantidad diagnósticamente aceptable de un compuesto, composición o composición de diagnóstico de la presente invención y (2) detectar un trombus en un vaso sanguíneo.
En el empleo de los compuestos, composiciones o composiciones de diagnóstico in vi vo mediante este método, la "administración" se realiza parenteralmente, ya sea de una manera de blanco sistémico o local. La administración sistémica se realiza inyectando los compuestos, composiciones mediante composiciones de diagnóstico de la presente invención en una vena o arteria conveniente y accesible. Esto incluye, pero no se limita a la administración por la vena antecubital. La administración blanco local se realiza inyectando los compuestos, composiciones o composiciones de diagnóstico de la presente invención próxima en flujo a una vena o arteria suspendida para contener trombi distal al sitio de inyección. Esto incluye, pero no se limita a la inyección directa en la vasculatura de la arteria coronaria para formar la imagen del trombi coronario, en la arteria carótida para formar la imagen del trombi en la vasculatura cerebral, o en una vena pedal para formar la imagen de la trombosis de la vena profunda de la pierna.
También, la forma de liberación de una composición de la presente invención al sitio de un trombus se considera dentro del alcance del término "administración". Por ejemplo, un compuesto representado por la Fórmula VII que tiene un medio de quelación enlazado al mismo, podría inyectarse en un mamífero, seguido en un último tiempo por el átomo radioactivo, por lo cual se forma in vi vo en el sitio del trombus, la composición comprende el compuesto de la fórmula acomplejado al átomo radioactivo. Alternati amente, una composición comprende el compuesto de la fórmula acomplejado al átomo radiactivo podría inyectarse en el mamífero.
La detección de un trombus por formación de imagen se hace posible por la presencia de átomos radioactivos o paramagnét icos localizados en tal trombus.
Los átomos radioactivos asociados con las composiciones y las composiciones de diagnóstico de la presente invención, forman la imagen preferentemente usando un medio de detección por radiación capaz de detectar la radiación gama, tal una como cámara gama o similar. Típicamente, las cámaras de formación de imagen por radiación emplean un medio de conversión (en donde los rayos gama de alta energía se absorben, desplazando un electrón que emite un fotón debido a su regreso al estado del orbital), detectores fotoeléctricos arreglados en una cámara de detección espacial (para determinar la posición de los fotones emitidos), y circuitos para analizar los fotones detectados en la cámara y producir una imagen.
Los átomos paramagnéticos asociados con las composiciones y las composiciones de diagnóstico de la presente invención, se detectan en los sistemas de formación de imagen por resonancia magnética (MRI) . En tales sistemas, un campo magnético fuerte se usa para alinear los vectores de espines nucleares de los átomos en un cuerpo del paciente. Este campo se interrumpe en presencia- de átomos paramagnéticos localizados en un trombus y una imagen del paciente se lee como el retorno del núcleo a sus alineaciones de equilibrio.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitantes, del método y las composiciones de la presente invención. Otras modificaciones y adaptaciones apropiadas de la variedad de condiciones y parámetros normalmente encontrados y obvios para los expertos en el arte, están dentro del espíritu y alcance de la invención.
Ejemplo 1 Trifluoroacetato de 3-bencilsulfonilamino-6-metil-l- [ (3-guanidinooxipropil) aminocarbonilmetil ] -2-piridinona
2. 3 -Benciloxi carboni lamino -6 -me til -2 -piridinona
Se adicionó azida de difenilfosforilo (11.9 mL, 55 mmol) a una solución de ácido 2-hidroxi- 6-metilpiridin-3-carboxílico (7.65 g, 50 mmol) y trietilamina (7.7 mL , 55 mmol) en dioxano seco (100 mL ) y la solución resultante se calentó a reflujo. Después de 16 h se adicionaron más trietilamina (7.7 L, 55 mmol) y alcohol bencílico (5.7 mL, 50 mmol) y la solución se sometió a reflujo durante 24 h adicionales. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo se dividió entre cloruro de metileno (200 mL) y salmuera (100 mL ) , se acidificó a pH 1 con HCl al 10%. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado (2 x 100 mL ) , salmuera (100 mL ) , se secó con Na2S04 y se filtró. Después de la evaporación del disolvente in vacuo, se adicionaron al residuo metanol (100 mL) y hexano (20 mL), el sólido se colectó, se lavó con metanol (50 mL) y se secó para dar el compuesto de título como un sólido blanco (7.2 g, 56%) . -RMN (300 MHz, CDC13) d 12.82 (s, ÍH), 8.06 (d, J = 7.0 Hz, ÍH), 7.69 (s, l-H), 7.42 (m, 5H), 6.09 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 5.22 (s, 2H) , 2.32 (s, 3H) .
2. 3-Benciloxicarbonilamino-6-metil-l- (ter-butoxi carbonilme til) -2 -piridinona
Se adicionó bromoacetato de ter-butilo (3.9 g, 20 mmol) a una suspensión agitada de 3-benciloxicarbonilamino- 6-metil-2-piridinona (5.15 g, 20 mmol), como se preparó en la etapa de procedimiento, y Cs2C03 (6.5 g, 20 mmol) en N , N-dime-t ilformamida (50 L ) y se agitó a 40°C durante toda la noche. EL sólido se removió por filtración y el filtrado se concentró a alto vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (150 L ) , se lavó con agua (2 x 50 mL) , salmuera (50 mL) , se secó con Na2S04 y se concentró in vacuo. Después de la evaporación del disolvente in vacuo, el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (acetato de etilo al 25% en hexano) para dar el compuesto de título como un sólido blanco . cris taliño (4.2 g, 56%) . XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 7.95 (d, J = 7.3 Hz, ÍH), 7.76 (s, ÍH), 7.37 (m, 5H), 6.09 (d, J = 7.6 Hz, ÍH), 5.19 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.47 (s, 9H) .
3. 3-Amino- 6-metil- 1- ( ter-butoxicarbonilmetil) -2-piridinona
Una mezcla de 3 -benciloxicarbonilamino- 6-met il-1- ( ter-butoxicarbonilmetil) -2 -piridinona (4.1 g, 11 mmol), como se preparó en la etapa precedente, y 10% de Pd/C (400 mg) en etanol (100 mL ) se hidrogenó bajo hidrógeno (balón) durante 1.5 h. El catalizador se removió por filtración a través de Celita y el filtrado se concentró para dar el compuesto de título como sólido blanco (2.55 g, 97%) . 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d 6.49 (d, J = 7.3 Hz, ÍH), 5.92 (d, J = 7.3 Hz, ÍH), 4.75 (s, 2H), 2.19- (s, 3H), 1.47 (s, 9H) .
4. 3-Bencilsulfonilamino-6-metil-l- ( t e r -bu toxi carboni lme til) -2 -piridinona
A una solución de 3-Amino- 6-met il- 1 -( ter-but oxicarbonilmet il ) -2 -pi ridinona (960 mg, 4.0 mmol), como se preparó en la etapa precedente y N-metilmorfolina (840 µL, 8.0 mmol) en cloruro de metileno (40 mL ) se adicionó cloruro de a-toluensul fonilo (765 mg, 4.0 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h.
Se adicionó cloruro de metileno (50 mL) adicional. La solución de cloruro de metileno resultante se lavó con NaHC03 saturado (2 x 50 mL), ácido cítrico al 10% (3 x 50 mL) y salmuera (50 mL), se secó con Na2S04. El disolvente se concentró para dar un sólido que se lavó con acetato de etilo/hexano (1:2, 60 mL) para dar el compuesto de título como un sólido blanco (1.4 g, 89%) . H-RMN (300 MHz, CDC13) d 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.20 (s, ÍH), 6.02 (d, J = 7.4 Hz, ÍH), 4.75 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 2.27 (s, 3H) , 1.51 (s, 9H) .
3-Bencilsul fonil amino - 6 -metil -1 -carboximetil -2 -piridinona
Se burbujeó HCl gas a través de-una suspensión agitada de 3-bencilsulfonilamino-6-metil-l- (ter-butoxicarbonilmet il ) -2-piridinona (1.4 g, 3.57 mmol), como se preparó en la etapa precedente, en acetato de etilo (15 mL) a 0°C hasta que la solución se formó. Después de 2 h a temperatura ambiente, se formó una suspensión espesa. La mezcla se desgasificó con nitrógeno y se filtró para dar el compuesto de título como un sólido blanco (1.1 g, 92%) . XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 8.67 (s, ÍH), 7.34 (m, 5H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, ÍH), 6.10 (d, J = 7.6 Hz, ÍH), 4.78 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.26 (s, 3H) .
6. 3- (Benciloxicarbonilamino ) -1 -propanol
A una solución de 3-amino-l-propanol (3.75 g, 50 mmol) en cloruro de metileno (40 mL ) se adicionó lentamente cloroformato de bencilo (3.4 g, 20 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) a 0°C y la mezcla se agitó a 0°C durante 3 h. Se adicionó cloruro de metileno adicional (50 mL) , la solución se lavó con ácido cítrico al 10% (3 x 50 L) y salmuera (50 mL) , y se secó con Na2S04. Después de evaporar el disolvente in va cuo , el residuo se purificó por filtración a través de gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1:1) para dar el compuesto de título como un sólido blanco (4.05 g, 97%) . XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 7.34 (m, 5H) , 5.17 (br s, ÍH), 5.10 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 6.1 Hz, 2H),. 2.63 (br s, ÍH), 1.69 (penteto, J = 6.1 Hz, 2H) .
7. N- 13- (benciloxicarbonilamino) -1 -propoxi] ftalimida
A una solución de 3- (benciloxicarbonilamino ) -1 -propanol (4.0 g, 19 mmol), como se preparó en la etapa precedente, N-hidroxiftalimida (3.26 g, 20 mmol) y trifenilfosfina (5.25 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano (80 mL) se adicionó azodicaroxilat o de dietilo (3.5 g, 20 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura •a ambiente durante toda la noche. Se adicionó acetato de etilo (200 mL) , la solución se lavó con NaHC03 saturado (2 x 100 L) y salmuera (100 L) y se secó con Na2S04. Después de evaporar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (cloruro de metileno a acetato de etilo al 4% en cloruro de metileno) para dar el compuesto de título como un sólido blanco (6.85 g, 100%). -RMN (300 MHz, CDC13) d 7.83 (m, 2H), 7.77 (m, 2H) , 7.36 (m, 5H), 5.67 (br s, ÍH), 5.12 (s, 2H), 4.28 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 3.51 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 1.99 (penteto, J = 6.0 Hz, 2H) .
8. 3- (benciloxicarbonilamino) - 1 -propoxiamina
A una solución de N- [ 3 - (benciloxicarbonilamino )- 1-propoxi ] ftalimida (1.42 g, 4.0 mmol), como se preparó en la etapa precedente, en etanol (20 L) y tetrahidrofurano (20 L) se adicionó metilamina al 40% (2 mL, 25 mmol) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó y el residuo se pasó a través de gel de sílice (acetato de etilo:hexano 1:1 a acetato de etilo) para dar el compuesto de título como un sólido blanco (870 mg, 97%). XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 7.36 (m, 5H), 5.38 (br s, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.08 (br s, 1H), 3.73 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.29 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 1.79 (penteto, J = 6.2 Hz, 2H) .
9. [ N , N ' - d i ( ter -bu toxi carboni l ) ] 3 - (benciloxicarbonilamino) -1-propoxigruanidina
A una solución de 3- (benciloxicarbonilamino )- 1-propoxiamina (860 mg, 3.84 mmol), como se preparó en la etapa precedente, en N, N-dimet ilformamida (20 mL) se adicionó [N, N' -di (ter-butoxicarbonil) ] amidinopirazol (1.25 g, 4.0 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, el disolvente se evaporó a alto vacío y el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (acetato de etilo al 0-5% en cloruro de metileno) para dar el compuesto de título como un aceite incoloro (1.60 g, 89%) . XH~RMN (300 MHz, CDC13) d 9.10 (br, s, ÍH) , 7.74 (br s, ÍH), 7.35 (m, 5H), 5.55 (br s, ÍH), 5.10 (s, 2H), 4.12 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 3.32 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.87 (penteto, J = 6.2 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H) , 1.47 (s, 9H) .
. [ N , N ' - di (ter-butoxicarbonil) ] 3 - ami no - 1 -prop oxiguani dina
Una mezcla de [N, ' -di ( ter-butoxicarbonil )] 3- benciloxicarbonilamino ) - 1 -propoxiguanidina (760 mg, 1.7 mmol), como se preparó en la etapa precedente, y 10% de Pd/C (80 mg) en etanol (20 mL) y tetrahidrofurano (20 mL) se hidrogenó bajo hidrógeno (balón) durante .30 min. El catalizador se removió por filtración a través de Celita, el filtrado se concentró in vacuo, y el residuo se purificó por Waters Sep-Pak (10 g, cloruro de metileno: metanol saturado con amoníaco 95:5) para dar el compuesto de título como un aceite incoloro (160 mg, 28%). H-RMN (300 MHz, CDC13) d 4.12 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 1.84 (penteto, J = 6.2 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1. 8 (s, 9H) .
22. 3-Bencilsulfonilamino-6-metil-l-{[N,Nf-di (ter-b u t o x i c a r b o n i l ) ] [ 3 - (guanidinooxipropil) aminocarbonilmetil] } -2-piridinona
A una solución de 3-bencilsulfonilamino-6-metil-1-carboximetil-2-piridinona (152 mg, 0.45 mmol), como se preparó en la etapa 5, [ N , N ' -di ( ter-butoxicarbonil )] 3-amino-1-propoxiguanidina (150 mg, 0.45 mmol), como se preparó en la etapa precedente, y diisopropiletilamina (90 µL, 0.5 mmol) en N, N ' -dimetilformamida (10 mL ) se adicionó reactivo de Castro (BOP) (221 mg, 0.5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se adicionó acetato de etilo (100 mL), la solución se lavó con NaHC03 saturado (2 x 50 L), ácido cítrico al 10% (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL ) , y se secó con Na2S04. Después de evaporar el disolvente in vacuo, el residuo se purificó por Waters Sep-Pak (10 g, acetato de etilo:hexano 4:1) para dar el compuesto de título como una espuma incolora (270 mg, 92%) . XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 9.02 (s, ÍH), 8.70 (s, ÍH), 8.58 (s, ÍH), 8.27 (t, J = 5.6 Hz, ÍH), 7.34 (m, 5H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, ÍH), 6.08 (d, J = 7.7 Hz, ÍH), 4.70 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.38 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.24 (s, 3H), 1.75 (t, J = 6.5 Hz, 2H) , 1.39 (s, 18H) .
12. Trifluoroacetato de 3-bencilsulf onilamino- 6-metil-l-[ (3-guanidinooxipropil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona
Una mezcla de 3-bencilsulfonilamino- 6-metil- 1- { [N, N ' -d i ( t e r - b u t o x i c a r b o n i l ) ] [ 3 - (guanidinooxipropil) aminocarbonilmetil] } -2 -piridinona (130 mg, 0.2 mmol), como se preparó en la etapa precedente, y ácido trifluoroacético (2 mL) en cloruro de metileno (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de evaporar el disolvente in vacuo, el residuo se purificó por Waters Sep-Pak (10 g, metanol al 10% en cloruro de metileno) para dar el compuesto de título como una espuma incolora (55 mg, 61%) . XH-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 8.57 (s, 1H) , 8.35 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.62 (br s, 4H) , 7.34 (m, 5H) , 7.12 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 6.09 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 4.70 (s, 2H) , 4.52 (s, 2H) , 3.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.20 (q, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 1.77 (penteto, J = 6.5 Hz, 2H) . Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz de ácido a-ciano-4 -hidroxicinámico) calculado para C19H26N605S: 451.2 (M + H) , 473.2 (M + Na) ; Encontrado: 451.5, 473.5.
Ejemplo 2 Trifluoroacetato de 3-bencilsulfonilamino-6-metil-l- [ (2- guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona
. N- [2- (Benciloxicarbonilamino) toxi] ftalimida
A una solución N- ( 2-hidroxietil ) carbamato de bencilo
(5.9 g, 30 mmol), N-hidroxiftalimida (4.9 g, 30 mmol) y trifenilfosfina (7.9 g, 30 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se adicionó azodicarboxilato de dietilo (5.2 g, 30 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se adicionó acetato de etilo (200 mL) , la solución se lavó con NaHC03 saturado (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL) , y se secó con Na2S04. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (cloruro de metileno a acetato de etilo al 4% en cloruro de metileno) para dar el compuesto de título como un sólido blanco (9.3 g, 91%) . JH-RMN (300 MHz, CDC13) d 7.84 (m, 2H) , 7.78 (m, 2H), 7.37 (m, 5H), 5.97 (br s, ÍH), 5.14 (s, 2H) , 4.27 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.51 (q, J = 5.2 Hz, 2H).
2- (benciloxicarbonilamino) etoxiamina
A u n a s o l u c i ó n d e N - [ 2 - (benciloxicarbonilamino) etoxi] ftalimida (1.36 g, 4.0 mmol), como se preparó en la etapa precedente, en etanol
(20 mL) y tetrahidrofurano (20 mL) se adicionó metilamina al 40% (2 mL, 25 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se pasó a través de gel de sílice (acetato de e tilo : hexano 3:1 a acetato de etilo) para dar el compuesto de título como un sólido blanco (800 mg, 95%) . XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 7.36 (m, 5H), 5.47 (br s, 2H), 5.21 (br s, ÍH), 5.10 (s, 2H), 3.72 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.44 (q, J = 5.0 Hz, 2H) .
3 . [ N , N ' - d i ( t e r -b u t oxi c a rb on i l ) ] 2
(benciloxicarbonilamino) etoxiguanidina
A u n a s o l u c i ó n d e 2 - (benciloxicarbonilamino) etoxiamina (780 mg, 3.7 mmol), como se preparó en la etapa precedente, en N,N-dimet ilformamida (20 mL) se adicionó [N, N' -di ( ter-butoxicarbonil )] amidinopirazol (1.25 g, 4.0 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, el disolvente se evaporó a alto vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (acetato de etilo al 0-5% en cloruro de metileno) para dar el compuesto de título como un aceite incoloro (1.55 g, 93%) . :H-RMN (300 MHz, CDC13) d 9.08 (s, ÍH), 7.67 (s, ÍH) , 7.33 (m, 5H), 6.21 (br s, ÍH), 5.21 (br s, ÍH), 5.11 (s, 2H), 4.12 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.54 (q, J = 4.9 Hz, 2H) , 1.49 (s, 9H) , 1.46 (s, 9H) .
4. [N, N' -di (ter-butoxicarbonil) ] 2 -aminoe toxi guaní dina
Una mezcla de [ , N ' -di ( ter-butoxicarbonil )] 2 - (benciloxicarbonilamino ) -etoxiguanidina (730 mg, 1.5 mmol), como se preparó en la etapa precedente, y 10% de Pd/C (70 mg) en etanol (20 mL) y tetrahidrofurano (20 mL ) se hidrogenó bajo hidrógeno (balón) durante 30 min. El catalizador se removió por filtración a través de Celita, el filtrado se concentró in va cuo . El residuo se purificó por Waters Sep-Pak (10 g, cloruro de metileno: metanol saturado con amoníaco 95:5) para dar el compuesto de título como un aceite incoloro (290 mg, 61%). 2H-RMN (300 MHz, CDC13) d 9.08 (br s, 1H), 4.08 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.99 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.48 (s, 9H).
. 3 -Benc lsul fonil amino - 6-me til - 1 - { [N , N ' -di (ter-b u t o x i c a r b o n i l ) ] [ 2 (guanidinooxipropil) aminocarbonilmetil] } -2-piridinona
A una solución de 3 -benci lsul fonilamino- 6-metil-1-carboximet il-2-piridinona (152 mg, 0.45 mmol), como se preparó en la etapa 5 del Ejemplo 1, [N , ' -di ( ter-butoxicarbonil )] 2 -aminoetoxiguanidina (143 mg, 0.45 mmol), como se preparó en la etapa precedente, diisopropiletilamina (90 µL, 0.5 mmol) en N,N'-dimetilformamida (10 mL) se adicionó reactivo de Castro (BOP) (221 mg, 0.5 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se adicionó acetato de etilo (100 mL), la solución se lavó con NaHC03 saturado (2 x 50 mL) , ácido cítrico al 10% (2 x 50 mL ) y salmuera (50 mL) , y se secó con Na2S04. Después de evaporar el disolvente in vacuo, el residuo se purificó por Waters Sep-Pak (10 g, acetato de etilo: hexano 4:1) para dar el compuesto de título como una espuma incolora (270 mg, 92%) . ?-RMN (300 MHz, CDC13) d 9.22 (s, ÍH), 8.41 (t, J = 5.0 Hz, ÍH) , 8.02 (s, ÍH), 7.62 (s, 1H), 7.34 (s, ÍH), 7.29 (m, 5H) , 5.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.89 (s, 2H), 4.31 (s, 2H) , 4.13 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.62 (q, J = 5.1 Hz, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 1.52 (s, 9H), 1.48 (s, 9H) .
6. Tri luoroacetato de 3-bencílsulfonilamino-6-metil-l-[ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona
Una mezcla de 3 -bencilsul fonilamino- 6-met il- 1- { [N, N' -d i ( t e r - b u t o x ? c a r b o n i l ) ] [ 2 - (guanidinooxipropil) aminocarbonilmetil] } -2 -piridinona (255 mg, 0.4 mmol), como se preparó en la etapa precedente, y ácido trifluoroacético (4 mL ) en cloruro de metileno (8 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de evaporar el disolvente in vacuo, el residuo se purificó por Waters Sep-Pak (10 g, metanol al 10% en cloruro de metileno) para dar el compuesto de título como una espuma incolora (160 mg, 92%) . XH-RMN (300 MHz, DMSO-dg) d 8.58 (s, ÍH) , 8.49 (t, J = 5.5 Hz, ÍH), 7.73 (br s, 4H), 7.35 (m, 5H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, ÍH), 6.11 (d, J = 7.7 Hz, ÍH), 4.74 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.84 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.40 (m, 2H), 2.26 (s, 3H) . Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz de ácido a-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C18H24N605S: 437.2 (M+H), 459.1 (M+Na); Encontrado: 437.3, 459.2.
Ejemplo 3
a. Una solución de la amina, 1 (0.025 g, 0.052 mmol) en diclorometano (2 mL) se trató con resina de diet ilaminoetil poliestireno (Fluka, 0.033 g, 0.098 mmol) y cloruro de 4 -yodobencensulfonilo (0.03 g, 0.1 mmol) . LA mezcla se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas antes se adicionó la resina de aminometil poliestireno (Adv. Chem. Tech., 0.1 g, 0.2 mmol) como un residuo de cloruro de sulfonilo de exceso. Se adicionó diclorometano adicional (2 mL) y la mezcla se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción, que incluye las resinas, se vertió en una columna de gel de sílice (5 g de SepPak) y se eluyó con gradiente de acetato de etilo al 10 a 50% en diclorometano. Las fracciones apropiadas se colectaron y evaporaron a sequedad en un Savant. Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz de ácido a-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C27H37N609SI - 2 tBoc: 549.1. Encontrado: 549.3.
b. Una solución de la sulfonamida, 2 en diclorometano (2 mL) se trató con ácido trifluoroacético (1 mL ) a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. El diclorometano se removió en un Savant y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (5 g de SepPak) por elución con metanol al 5% en diclorometano. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar 19.6 mg (rendimiento de 69% en 2 etapas) de 3 como una goma. XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 10.95 (s, ÍH) , 9.48 (s, ÍH), 8.42 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.72 (s, 4H), 7.56 (d, 2H, J - 8.6 Hz), 7.56 (d, ÍH, J = 7.5), 6.10 (d, ÍH, J = 7.7 Hz), 4.60 (s, 2H), 3.96 (s, 2H) , 3.80 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 2.20 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C17H21N605S I : 549.1. Encontrado: 549.0.
c. cloruro de [1-125] p-yodobencen sulfonilo (A. S. Keston et al. , J. Amer. Chem. Soc. 68:1390 (1946)) puede sustituirse en la etapa un compuesto para el yodo frío para formar [I-125]3.
Ejemplo 4 Trifluoroacetato de 3-bencilsulfonilamino-l-[(2- guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2 -piridinona
1 . 3-bencilsulfonilamino-l - (ter-butoxicarbonilmetil) -2-piridinona
A una solución de 3 - ami n o - 1 - ( t e r -butoxicarbonilmet il ) -2 -piridinona (1.12 g, 5.0 mmol), y N-metilmorfolina (1.5 mL, 10.0 mmol) en cloruro de metileno (40 mL) se adicionó cloruro de a-toluensulfonilo (950 mg, 5.0 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h. Se adicionó cloruro de metileno adicional (50 mL) . La solución resultante se lavó con NaHC03 (2 x 50 mL ) , ácido cítrico al 10% (3 x 50 mL ) y salmuera (50 L) , y se secó con Na2S04 y se filtró y el filtrado se concentró para dar un sólido que se lavó con acetato de etilo/hexano ( 1 : 2 , 60 mL) para dar el compuesto de título como un sólido blanco (1.8 g, 96%) . -RMN (300 MHz, CDC13) d 7.42 (br s, ÍH), 7.36 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.31 (m, 5H), 6.92 (d, J = 7.0 Hz, ÍH), 6.14 (t, J = 7.2 Hz, ÍH) , 4.58 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 1.51 (s, 9H) .
2. 3 -Bencensulf 'onilamino- 1- carboximetil- 2 -piridinona
Se burbujeó HCl gas a través de una suspensión agitada de 3-bencilsulfonilamino-1- (ter-butoxicarbonilmetil) -2-piridinona (1.7 g, 4.5 mmol), como se preparó en la etapa precedente, en acetato de etilo (15 mL ) a 0°C hasta que se formó una solución. Después de 2 h a temperatura ambiente, se formó una suspensión espesa. La mezcla se desgasificó con nitrógeno y se filtró para dar el compuesto de título como un sólido blanco (1.4 g, 97%) . XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 8.76 (s, ÍH) , 7.45 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, ÍH), 7.32 (m, 5H), 7.19 (dd, J = 7.2, 1.8 Hz, ÍH), 6.16 (t, J = 7.1 Hz, ÍH) , 4.69 (s, 2H) , 4.56 (s, 2H) .
3. 3-Bencilsulfonilamin o. - 1 - { [ N , N ' -di (t r-b u t o x i c a r b o n i l ) ] [ 2 (guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] } -2-piridinona
A una solución de 3-bencilsulfonilamino-1-carboximetil-2-piridinona (129 mg, 0.4 mmol), como se preparó en la etapa precedente, [N , ' -di ( ter-but oxicarbonil )] 2 -aminoet oxiguanidina (143 mg, 0.45 mmol), como se preparó en la etapa 4 del Ejemplo 2, diisopropiletilamina (90 µL, 0.5 mmol) en N,N'-dimetilformamida (10 mL ) se adicionó reactivo de Castro (BOP) (221 mg, 0.5 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se adicionó acetato de e'tilo (100 mL) , la solución se lavó con NaHC03 saturado (2 x 50 mL) , ácido cítrico al 10% (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL) , y se secó con Na2S04. Después de evaporar el disolvente in vacuo, el residuo se purificó por Waters
Sep-Pak (10 g, acetato de etilo:hexano 4:1) para dar el compuesto de título como una espuma incolora (170 mg,
68%) . XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 9.22 (s, ÍH), 8.49 (br s,
ÍH) , 7.44 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, ÍH), 7.29
(m, 5H) , 7.2 (dd, J = 7.0, 1.7 Hz, ÍH), 6.12 (t, J = 7.1
Hz, ÍH) , 4.73 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.15 (m, 2H),.3.65
(m, 2H) , 1.52 (s, 9H) , 1.49 (s, 9H) .
4. Trifluoroacetato de 3-benc.ilsulf onilamino- 1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona
Una mezcla de 3-bencilsulfonilamino-l-{ [N,N' -di (ter-b u t o x i c a r b o n i l ) ] [ 2 - ( guanidinooxiet il ) aminocarbonilmet il ]} -2 -piridinona (155 mg, 0.25 mmol), como se preparó en la etapa precedente, y ácido trifluoroacético (2 mL) en cloruro de metileno (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de evaporar el disolvente in vacuo, el residuo se purificó por Waters Sep-Pak (10 g, metanol al 10% en cloruro de metileno) para dar el compuesto de título como una espuma incolora (160 mg, 92%) . XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.00 (s, 1H) , 8.66 (s, ÍH) , 8.45 (t, J = 5.3 Hz, ÍH) , 7.72 (br s, 4H) , 7.40 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.33 (m, 5H) , 7.19 (d, J = 7.0 Hz, ÍH) , 6.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 4.62 (s, 2H) , 4.55 (s, 2H) , 3.83 (t, J = 5.1 Hz, 2H) , 3.39 (m, 2H) . Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz del ácido a-ciano-4-hidroxicinámico) calculado para C17H22N605S: 423.1 (M + H) , 445.1 (M+Na) ; Encontrado: 423.3, 445.0.
Ejemplo 5 Trifluoroacetato de 3- ( 3-met ilfenilsulfonil ) amino- 6- metil-1- [ (2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2- pir idinona
A una solución de 3 - ami n o - 1 - ( t e r -butoxicarbonilmet il ) -2-piridinona (1.42 g, 5.88 mmol), como se preparó en la etapa 3 del Ejemplo 1, y N- et ilmorfolina (1.29 L, 11.76 mmol) en cloruro de metileno (40 mL ) se adicionó cloruro de 3-metilbencensulfonilo (1.12 g, 5.88 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se adicionó cloruro de metileno adicional (60 mL) . La solución de cloruro de metileno resultante se lavó con NaHC03 (2 x 50 mL) , ácido cítrico al 10% (3 x 50 mL) y salmuera (50 mL), y se secó con Na2S04. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (acetato de etilo al 5 a 10% en cloruro de metileno) para dar el compuesto de título como un sólido blanco (2.1 g, 91%). aH-RMN (300 MHz, CDC13) d 7.63 (m, 2H), 7.55 (br s, 1H), 7.42 (d, ÍH, J = 8 Hz), 7.32 (m, 2H), 6.01 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.64 (s, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
2 . 3- (3-metilf enilsulf onil) amino- 6-metil - 1 - carboximet il -2 -piridinona Se burbujeó HCl gas a través de una suspensión agitada de 3- (3-metilfenilsulfonil) amino-6-metil-l- (ter-butoxicarbonilmetil ) -2-piridinona (2.0 g, 5.09 mmol), como se preparó en la etapa precedente, en acetato de etilo (50 L) a 0 ° C hasta que se formó una solución. Después de calentar a temperatura ambiente durante 2 h, se formó una suspensión espesa. La mezcla se desgasificó con nitrógeno y se filtró para dar el compuesto de título como un sólido blanco (1.36 g, 80%). ^-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.38 (s, ÍH) , 7.62 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.25 (d, ÍH, J = 8 Hz), 6.09 (d, ÍH, J = 8 Hz), 4.67 (s, 2H), 2.35 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H)
3. 3- (3-metilfenilsulfonil) amino-6-metil-l - { [N,N' -di (ter-b u t o x i c a r b o n i l ) ] [ 2 - (guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] } -2-piridinona A una solución de 3- ( 3-metilfenilsulfonil ) amino-6-met il-1-carboximet il-2-piridinona (1.26 g, 3.75 mmol), como se preparó en la etapa precedente, clorhidrato de
[N, N' -di (ter-butoxicarbonil) ] 2 -amino- 1 -etoxiguanidina (1..33 mg, 3.75 mmol), como se preparó en la etapa 4 del Ejemplo 2 y diisopropiletilamina (1.29 g, 10.0 mmol) en N, N' -dimet ilformamida (30 mL ) se adicionó reactivo de Castro (BOP) (2.0 g, 4.47 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se adicionó acetato de etilo (150 mL), la solución se lavó con NaHC03 saturado (2 x 50 mL), ácido cítrico al 10% (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL), y se secó con Na2S04. Después de evaporar el disolvente i n va cu o , e l residuo se purificó dos veces por cromatografía de columna (acetato de etilo:hexano 1:1, después metanol al 2% en cloruro de metileno) para dar el compuesto de título como un sólido blanco (2.25 g, 92%) . XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 9.17 (s, ÍH), 8.34 (t, J = 5.1 Hz, ÍH), 7.66 (m, 4H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, ÍH), 7.32 (m, 2H) , 6.00 (d, J = 7.7 Hz, ÍH), 4.80 (s, 2H), 4.10 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.59 (q, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 1.55 (s, 9H), 1.45 (s, 9H) .
4. Trifluoroacetato de 3- (3-metilf enilsulf onil) amino- 6-metil-1- [ ( 3 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona Una mezcla de 3- ( 3-met ilfenilsulfonil ) amino- 6-met il- 1 - { [ N , N ' - d i ( t e r - b u t o x i c a r b o n i l ) ] [ 3 - (guanidinooxipropil) aminocarbonilmetil] } -2 -piridinona
(2.24 g, 3.44 mmol), como se preparó en la etapa precedente, y ácido trifluoroacético (10 mL) en cloruro de metileno (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante
4 h. Después de evaporar el disolvente in vacuo, el residuo se purificó por cromatografía de columna (metanol al 10% en cloruro de metileno) para dar el compuesto de título como un sólido blanco (1.59 mg, 82%) . XH-RMN (300
MHz, CD3OD) d 7.61 (m, 2H), 7.47 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 7.38
(m, 2H) , 6.20 (dd, ÍH, J = 7.7 Hz, 0.7Hz), 4.70 (s, 2H),
3.93 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 3.48 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 2.37
(s, 3H) , 2.29 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C18H24SN605: 437.5 (M + H) ; Encontrado: 437.2.
. Clorhidrato de 3- (3-metilf enilsulf onil) amino- 6-metil-1- [ (3-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinom
Trifluoroacetato de 3- ( 3-metil fenilsulfonil) amino- 6-metil-1- [ (3-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona (2.75 g, 5.0 mmol), como se preparó en la etapa precedente, se trató con agua (10 mL) y salmuera (80 mL) . El pH de la mezcla se ajustó a 1 con ácido clorhídrico al 20%, la mezcla resultante se agitó hasta que el producto cristalizó, El precipitado se colectó por filtración, se .lavó con agua enfriada con hielo, y se secó en horno i n va cu o 45°C durante dos días para proporcionar el compuesto de título como un sólido casi blanco (2.25 g, 95%), pf: 177-179°C. -RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.1 (s, ÍH), 9.3 (s, ÍH) , 8.6 (t, J = 7.5 Hz, ÍH), 7.75 (br s, 4H), 7.42 (m, 4H) , 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 7.7 Hz, ÍH), 4.65 (s, 2H) , 3.80 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.40 (q, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.35 (s, 3H), 2.24 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C?gH24SN605: 437.5 (M+H); Encontrado: 437.2.
Ejemplo 6 Trifluoroacetato de 3 -( benciloxicarboni 1 ) amino- 6-met il-1- [ (2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona
Se preparó el compuesto de título a partir de 3-b e n c i l o x i c a r b o n i l a m i n o - 6 - m e t i l - l - ( t e r -butoxicarbonilmetil ) -2-piridinona, como se preparó en la etapa 2 del Ejemplo 1, usando los procedimientos en la etapa 5 del Ejemplo-1 y las etapas 5 y 6 del Ejemplo 2. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.03 (s, 1H) , 8.47 (t, J = 5.4 Hz, ÍH) , 8.30 (s, ÍH) , 7.76 (br s, 4H) , 7.73 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.40 (m, 5H) , 6.18 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 5.15 (s, 2H) , 3.82 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 2.24 (s, 3H) . Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz del ácido a-hidroxicinámico ) calculado para C19H24N605: 417.2 (M + H) , 439.2 (M+Na) , 455.1 (M+K) ; Encontrado: 417.3, 439.4, 455.4.
Ejemplo 7 Trifluoroacetato de 3- (bencensul foni 1 ) amino- 6-met il- 1- [ (1-(1- guanidinooximetil) ciclopropil) aminocarbonilmetil] -2 - piridinona
2. 1 - (Benciloxicarbonilamino) ciclopropanmetanol
A una solución del ácido 1 - (benciloxicarbonilamino) ciclopropancarboxí lico (500 mg, 2.1 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) a 0°C, se adicionó B2H6, THF (ÍM, 2.1 mL, 2.1 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se trató con K2C03 (1.0 g, en 5 mL de H20) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 10 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (10 L) y se secó con Na2S04. Después de evaporar el disolvente, el residuo se cromatografió (acetato de etilo:hexano 1:1) para dar el compuesto de título como un sólido blanco (200 mg, 43%) . -R N (300 MHz, CDC13) d 7.35 (m, 5H) , 5.30 (br s, ÍH), 5.10 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.02 (br s, ÍH) , 0.86 (s, 4H) .
2. N- [1 - (benciloxicarbonilamino) ciclopropanmetoxi] ftalimida
Se preparó el compuesto de título a partir de 1-(benciloxicarbonilamino ) ciclopropanmetanol (200 mg, 0.9 mmol), como se preparó en la etapa precedente, usando el procedimiento en la etapa 1 del Ejemplo 2, como un sólido blanco (295 mg, 90%) . *H-RMN (300 MHz, CDC13) d 7.83 (m, 2H) , 7.79 (m, 2H), 7.37 (m, 5H), 6.23 (br s, 1H), 5.13 (s, 2H) , 4.18 (s, 2H), 0.93 (m, 2H), 0.72 (m, 2H) .
3. [1- (benciloxicarbonilamino) ciclopropanmetoxi] amina
Se preparó el compuesto de título a partir de N-[l- (benciloxicarbonilamino) ciclopropanmetoxi] ftalimida (290 mg, 0.8 mmol), como se preparó en la etapa precedente, usando el procedimiento en la etapa 2 del Ejemplo 2, como un aceite incoloro (180 mg, 95%) . -RMN (300 MHz, CDC13) d 7.35 (m, 5H), 5.60 (br s, 2H), 5.23 (br s, ÍH), 5.09 (s, 2H) , 3.64 (s, 2H), 0.89 (m, 4H) .
4 . [ N , N ' - d i ( t e r -b u t ox i c a rb on i l ) ] [ 1 - (benciloxicarbonilamino) ciclopropanmetoxi] guanidina
Se preparó el compuesto de título a partir de [1-(benciloxicarbonilamino ) cicloprop-anmetoxi ] amina (180 mg,
0.76 mmol) , como se preparó en la etapa precedente, y
(N , N ' -di- ter-but oxicarboni 1 ) amidinopira zol (280 mg, 0.9 mmol) usando el procedimiento en la etapa 3 del Ejemplo 2, como un aceite incoloro (330 mg, 91%) . XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 9.10 (br s, 1H), 8.02 (br s, ÍH), 7.35 (m, 5H),
.74 (br s, ÍH), 5.09 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 1.49 (s, 9H),
1.47 (s, 9H) , 0.91 (m, 4H) .
. [ N , N ' - di ( t e r - b u t o x i c a rb o n i l ) ] ( 1 -aminociclopropanmetoxi ) guanidina Se preparó el compuesto de título a partir de [N,N'~ d i ( t e r - b u t o x i c a r b o n i l ) ] [ 1 - ( benciloxi carboni lamino) ciclopropanmetoxi ] guanidina (330 mg, 0.69 mmol), como se preparó en la etapa precedente, usando el procedimiento en la etapa 4 del Ejemplo 2, como un aceite incoloro (200 mg, 84%) . XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 9.09 (br s, ÍH) , 3.96 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.48 (s,
9H) , 0.67 (m, 2H), 0.60 (m, 2H) .
6. 3 -bencensul f onilamino- 6-metil- 1 -{ [N , N ? -di ( ter-b u t o x i c a r b o n i l ) ] [ 1 - ( 1 (guanidinooximetil) ciclopropilamino) carbonilmetil] } -2-piridinona
Se preparó el compuesto de título a partir de [N,N'-d i ( t e r - b u t o x i c a r b o n i l ) ] ( 1 -aminociclopropanmetoxi) guanidina (100 mg, 0.3 mmol ) , como se preparó en la etapa precedente y 3-benci lsul fonilamino-6-metil-l-carboximet i 1 -2 -piridina (100 mg , 0.3 mmol), como se preparó en la etapa 5 del Ejemplo 1, usando el procedimiento en la etapa 5 del Ejemplo 2, como una espuma incolora (120 mg, 60%) . XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 9.08 (br s, ÍH) , 7.74 (s, ÍH), 7.72 (s, ÍH), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, ÍH), 7.26 (m, 5H), 6.00 (d, J = 7.7 Hz, ÍH), 4.79 (s, 2H), 4.30 (s, 2H) , 3.97 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.48 (m, 2H) , 0.87 (m, 2H)
7. Trifluoroacetato de 3- (bencilsul fonil) amino- 6-metil-l-[ (1- (1-guanidinooximetil) ciclopropil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona
Se preparó el compuesto de título a partir de 3-bencilsulfonilamino-6-metil-l- { [N , N' -di ( ter-b u t o x i c a r b o n i l ) ] t l - (guanidinooximetil) cicloamino) carbonilmetil] } - 2 -piridinona (110 mg, 0.166 mmol) , como se preparó en la etapa precedente, usando el procedimiento en la etapa 6 del Ejemplo 2, como un sólido blanco (85 mg, 89%) . H-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 1.88 (br s, ÍH) , 8.78 (s, ÍH) , 8.60 (s, ÍH) , 7.73 (br s, 4H) , 7.33 (m,- 5H) , 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.11 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 4.71 (s, 2H) , 4.50 (s, 2H) , 3.80 (s, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 0.86 (m, 2H) , 0.78 (m, 2H) . Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz del ácido oc-hidroxicinámico) calculado para C20H26N6O5S: 463.2 (M + H) , 485.2 (M+Na) ; Encontrado: 463.1, 485.2.
Ejemplo 8 Trifluoroacetato de 3- (bencilsul fonil) amino-6-metil-l-[ (4 -guanidinooxi) piper idini lea rbonilmetil] -2 -pir idinona
Se preparó el compuesto de título a partir de 4-hidroxipiperidina usando los procedimientos en las etapas 6-10 del Ejemplo 1 y las etapas 5 & 6 del Ejemplo 2, como una espuma incolora. ^-RM (300 MHz, DMSO-d6) d 11.14 (s, ÍH) , 8.57 (s, ÍH), 7.74 ('br s, 4H), 7.34 (m, 5H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, ÍH), 6.09 (d, J = 7.9 Hz, ÍH), 5.02 (s, 2H), 4.52 (s, 2H) , 3.89 (m, 3H), 3.36 (m, ÍH), 3.13 (m, ÍH), 2.20 (s, 3H) , 2.00 (m, ÍH), 1.81 .(m, ÍH), 1.72 (m, ÍH), 1.56 (m, ÍH) . Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz del ácido a-hidroxicinámico) calculado para C21H28N605S: 477.2 (M+H), 499.2 (M+Na), 515.1 (M+K); Encontrado: 477.0, 498.9, 514.9.
Ejemplo 9 Trifluoroacetato de 3-(3-clorobencilsulfonil)amino-6- met il-1- [ (2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2- - piridinona
2. Cloruro de 3-clorobencilsul fonilo
Una mezcla de cloruro de 3-clorobencilo (1.61 g, 10 mmol) y tiosulfato de sodio (1.6 g, 10 mmol) en metanol
(10 mL) y agua (10 mL) se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrió a 0°C y se adicionaron ácido acético glacial (10 mL) y hielo. Se burbujeó cloro gaseoso a través de la suspensión resultante durante 40 min, adicionando periódicamente hielo para mantener una mezcla de hielo/líquido. Después de 1 h adicional, la mezcla se extrajo con éter (3 x 20 mL ) , los extractos combinados se lavaron con bisulfito de sodio al 5% (2 x 20 mL) , salmuera
(20 mL) y se secaron con Na2S04. Después de evaporar el disolvente, el residuo se purificó por cromat ografia de columna (cloruro de metileno) para dar el compuesto de título como un sólido blanco (1.5 g, 67%) . ^-RMN (300 MHz, CDC13) d 7.30-7.50 (m, 4H), 4.83 (s, 2H) .
2. 3- (3- cl orobencil sulf onil) amino- 6-metil- 1- (ter-butoxicarbonilmetil) -2 -piridinona
Se preparó el compuesto de título a partir de cloruro de 3 -clorobencilsul fonilo (113 mg, 0.5 mmol), como se » preparó en la etapa precedente, y 3-amino- 6-met i 1- 1 -( ter-butoxicarbonilmetil ) -2 -piridinona (120 mg, 0.5 mmol), como se preparó en la etapa 3 del Ejemplo 1, usando el procedimiento en la etapa 4 del Ejemplo 1, como un sólido blanco (180 mg, 84%). XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 7.37 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.30 (m, 4H), 7.20 (s, ÍH), 6.02 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 4.78 (s, 2H) , 4.27 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.50 (s, 9H) .
3. 3 - ( 3 - c 1 o r ob ne i 1 sul f on i 1 ) amino - 6 -me t i 1 - 1 -carboximetil) -2-piridinona
Se preparó el compuesto de título a partir de 3- (3-clorobencilsulfonil) amino-6-metil-l- (ter-butoxicarbonilmetil ) -2 -piridinona (170 mg, 0.4 mmol), como se preparó en la etapa precedente, usando el procedimiento en la etapa 5 del Ejemplo 1, como un sólido casi blanco (150 mg, 100%) . *H-RMN (300 MHz, CDC13) d 8.83
(s, ÍH), 7.45 (s, ÍH) , 7.37 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, ÍH), 6.11 (d, J = 7.6 Hz, ÍH), 4.79 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 2.27 (s, 3H)
. 3- (3-clorobenc i lsul fonil) amino- -metil- 1- { [N,N' -d i ( t e r - b u t o x i c a r b o n i l ) ] [ 2 - (guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] } -2-piridinona
Se preparó el compuesto de título a partir de 3- (clorobencilsulfonil)amino-6-metil-l-carboximetil-2-piridinona (140 mg, 0.38 mmol), como se preparó en la etapa precedente, y [N,N' -di (ter-butoxicarbonil) ] 2-aminoetoxiguanidina (120 mg, 0.38 mmol), como se preparó en la etapa 4 del Ejemplo 2, usando el procedimiento en la etapa 5 del Ejemplo 2, como una espuma incolora (140 mg, 57%) . XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 9.20 (s, ÍH), 8.46 (br s, ÍH), 8.02 (s, ÍH), 7.59 (s, ÍH), 7.32 (m, 3H), 7.18 (m, ÍH), 6.00 (d, J = 7.7 Hz, ÍH), 4.91 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.14 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.63 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H) , 1.52 (s, 9H), 1.49 (s, 9H) .
. Trifluoroacetato de 3- (3-clorobencilsulfonil) amino-6-metil - 1 - [ (2 -guanidinoo ie til) aminocarbonilmetil] -2-piridinona
Se preparó el compuesto de título a partir de 3-(3- clorobencilsulfonil) amino-6-metil-l-{ [ N , N ' -di (ter-b u t o x i c a r b o n i l ) ] [ 2 - (guanidinooxietil ) aminocarbonilmetil] } -2-piridinona (140 mg, 0.22 mmol), como se preparó en la etapa precedente, usando el procedimiento en la etapa 6 del Ejemplo 2, como un sólido blanco (95 mg, 74%) . ^-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.00 (s, ÍH), 8.74 (s, ÍH), 8.49 (t, J = 5.5 Hz, ÍH), 7.74 (br s, 4H), 7.45 (s, ÍH), 7.40 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, ÍH), 6.12 (d, J = 7.7 Hz, ÍH), 4.75 (s, 2H), 4.56
(s, 2H), 3.83 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.26 (s, 3H) . Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz del ácido a-hidroxiciná ico) calculado para C18H23C1N605S : 471.1 (M+H),
493.1 (M+Na), 509.1 (M+K); Encontrado: 471.2, 493.2,
509.2.
Los siguientes compuestos (Ejemplo 10 al Ejemplo 27) se prepararon de una manera análoga al Ejemplo 9.
Ejemplo 10 Trifluoroacetato de 3- (3- tri f luoromet ilbencilsul fonil) amino -6 -met i 1-1 - [ (2- guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2 -pir idinona
XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.97 (s, ÍH) , 8.79 (s, ÍH) , 8.50 (t, J = 4.6 Hz, ÍH) , 7.74 (br s, 4H) , 7.68 (m, 4H) , 7.17 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 6.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 4.74 (s, 2H) , 4.68 (s, 2H) , 3.83 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.41 (m, 2H) , 2.25 (s, 3H) . Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz del ácido a-hidroxicinámico) calculado para C19H23F3N605S : 505.1 (M+H) , 527.1 (M+Na) , 543.1 (M+K) ; Encontrado: 505.1, 527.1, 543.1.
Ejemplo 11 Trifluoroacetato de 3- (2- trif luoromet ilbencil) sul fonil amino- 6-metil- 1- [ (2- guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona
TFA ?- N (300 MHz, DMSO-d6) d 11.00 (s, ÍH) , 9.12 (s, 1H) , 8.50 (t, J = 5.5 Hz, ÍH) , 7.75 (br s, 4H) , 7.68 (m, 3H) , 7.57 (m, ÍH) , 7.24 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 6.16 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 4.76 (s, 2H) , 4.66 (s, 2H) , 3.83 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.39 (m, 2H) , 2.28 (s, 3H) . Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz del ácido a-hidroxicinámico) calculado para C19H23F3N605S: 505.1 (M + H) , 527.1 (M + Na) ; Encontrado: 505.1, 527.1.
Ejemplo 12 Trifluoroacetato de 3-(2-yodobencilsulfonil)amino-6- metil-1 - [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2- pir idinona
XH-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 11.06 (s, ÍH) , 8.90 (s, 1H) , 8.51 (t, J = 5.5 Hz, ÍH) , 7.89 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.78 (br s, 4H) , 7.52 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 7.39 (t, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.24 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.09 (t, J = 7.6 Hz, ÍH) , 6.15 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 4.75 (s, 2H) , 4.65 (s, 2H) , 3.83 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.41 (m, 2H) , 2.27 (s, 3H) . Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz del ácido cc-hidroxicinámico ) calculado para C18H23IN605S : 563.1 (M + H) , 585.1 (M+Na) ; Encontrado: 562.7, 584.7.
Ejemplo 13 Trifluoroacetato de 3-(2-clorobencilsulfonil)amino-6- metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2- pir idinona
:H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.95 (s, ÍH) , 8.90 (s, ÍH) , 8.50 (t, J = 5.5 Hz, ÍH) , 7.70 (br s, 4H) , 7.54 (d, J = 7.1 Hz, ÍH) , 7.48 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.36 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 7.20 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 6.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.75 (s, 2H) , 4.66 (s, 2H) , 3.83 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.41 (m, 2H) , 2.27 (s, 3H) . Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz del ácido a-hidroxicinámico) calculado para C18H23C1N605S : 471.1 (M+H) , 493.1 (M+Na) ; Encontrado: 470.7, 429.7.
Ejemplo 14 Trifluoroacetato de 3-(2-bromobencilsulfonil)amino-6- metil-1- [ (2- guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2- pir idinona
:H-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 10.99 (s, ÍH) , 8.91 (s,- lH) , 8.50 (t, J = 5.6 Hz, ÍH) , 7.74 (br s, 4H) , 7.65 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.55 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.38 (t, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.29 (t, J = 7.7 Hz, ÍH) , 7.21 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) ,
6.14 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 4.75 (s, 2H) , 4.67 (s, 2H) , 3.83 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.41 (m, 2H) , 2.27 (s, 3H) . Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz del ácido a-hidroxicinámico ) calculado para C18H23BrN605S : 515.1 (M + H) , 537.1 (M+Na) ; Encontrado: 514.8, 536.7.
Ej mplo 15 Trifluoroacetato de 3-(3-fluorobencilsulfonil)amino-6- metil-1- [ (2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2- pi r idinona
H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.92 (s, ÍH) , 8.73 (s, ÍH) , 8.49 (t, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.69 (br s, 4H) , 7.38 (m, 1H) , 7.22 (m, 3H) , 7.17 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 6.12 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 4.74 (s, 2H) , 4.56 (s, 2H) , 3.83 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.39 (m, 2H) , 2.26 (s, 3H) . Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz del ácido a-hidroxicinámico ) calculado para C18H23FN605S : 455.2 (M + H) , 477.1 (M + Na) , 493.1 (M + K) ; Encontrado: 455.3, 477.3, 493.2.
Ejemplo 16 Trifluoroacetato de 3-(4-clorobencilsulfonil)amino-6- metil-1- [ (2- guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2- pir idinona
XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.02 (s, ÍH) , 8.66 (s, ÍH) , 8.50 (t, J = 5.5 Hz, ÍH) , 7.75 (br s, 4H) , 7.39 (s, 4H) , 7.16 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 6.11 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 4.74
(s, 2H) , 4.54 (s, 2H) , 3.83 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.41 (m, 2H) , 2.26 (s, 3H) . Espectro de masa (MALDITOF, matriz del ácido a-ciano-4 -hidroxicinamico ) calculado para:
C18H23C1N605S : 471.1 (M + H) , 493.1 (M + Na) ; encontrado: 471.1, 493.1.
Ejemplo 27 Trifluoroacetato de 3- ( (2-cloro-6- fluoro)bencilsulfonil) amino- 6-met il-1- [ (2- guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona
XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.96 (s, ÍH) , 9.11 (s, ÍH) , 8.49 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.71 (br s, 4H) , 7.45 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.28 (d, J = 8.1 Hz, lH) , 7.23 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 6.16 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 4.74 (s, 2H) , 4.68 (s, 2H) , 3.83 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.40 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 2.27 (s, 3H) . Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz del ácido oc-ciano- -hidroxicinamico ) calculado para C18H22C1N605S : 489.1 (M + H) , 511.1 (M + Na) ; encontrado: 488.9, 510.9.
Ejemplo 18 Trifluoroacetato de 3 - (2 -fluorobenci Isulfonil) amino- 6- metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2- pir idinona
XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.03 (s, ÍH) , 8.86 (s, ÍH) , 8.51 (t, J = 5.5 Hz, ÍH) , 7.76 (br s, 4H) , 7.47 (m, 2H) , 7.20 (m, 3H) , 6.13 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 4.74 (s, 2H) , 4.55 (s, 2H) , 3.83 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.39 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 2.26 (s, 3H) . Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz del ácido a-ciano-4 -hidroxicinamico ) calculado para
C18H23FN605S : 455.2 (M + H) , 477.1 (M + Na) ; encontrado: 455.0, 477.1.
Ejemplo 19 Trifluoroacetato de 3-(4-fluorobencilsulfonil)amino-6- metil-1- [ (2- guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2- piridinona
2H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.04 -(s, ÍH) , 8.63 (s, ÍH) , 8.51 (t, J = 5.6 Hz, 1H) , 7.76 (br s, 4H) , 7.39 (m, 2H) , 7.16 (m, 3H) , 6.11 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 4.74 (s, 2H) , 4.53 (s, 2H) , 3.84 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.41 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.25 (s, 3H) . Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz del ácido a-ciano-4 -hidroxicinamico ) calculado para
C18H23FN605S: 455.2 (M + H) , 477.1 (M + Na) ; encontrado: 455.0, 476.9.
Ejemplo 20 Trifluoroacetato de 3- (2 , 3-diclorobencilsul fonil) amino- '6-metil -1- [ (2- guan i di no oxietil) aminocarbonilmetil] -2- pir idinona
XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.92 (s, ÍH) , 9.02 (s, ÍH) , 8.49 (t, J = 5.5 Hz, ÍH) , 7.69 (br s, 4H) , 7.64 (d, J = 8.0 Hz, ÍH) , 7.54 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 7.36 (t, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.23 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 6.15 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 4.75 (s, 4H) , 3.83 (t, J = 5.3 Hz,- 2H) , 3.41 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.27 (s, 3H) . Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz del ácido a-ciano-4 -hidroxicinamico ) calculado para C18H22C12N605S: 505.1 (M + H) , 527.1 (M + Na) ; encontrado: 504.8, 527.1.
Ejemplo 21 Trifluoroacetato de 3- (3,4- difl uorobencilsulfonil) amino- 6 -met il-1- [ (2- guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -pir idinona
XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.99 (s, ÍH) , 8.77 (s, ÍH) , 8.49 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.67 (br s, 4H) , 7.49 (m, ÍH) , 7.42 (m, ÍH) , 7.24 (m, ÍH) , 7.19 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 6.13 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 4.74 (s, 2H) , 4.54 (s, 2H) , 3.83 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.39 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.26 (s, 3H) . Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz del ácido «-ciano-4-hidroxicinamico) calculado para C18H22F2N605S : 473.1 (M + H) , 495.1 (M + Na) ; encontrado: 473.1, 495.1.
Ejemplo 22 Trifluoroacetato de 3-(2,4-diclorobencilsulfonil)amino- 6-metil-l- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil 7-2- pir idinona
XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.99 (s, ÍH) , 8.99 (s, ÍH) , 8.51 (t, J = 5.5 Hz, ÍH) , 7.74 (br s, 4H) , 7.66 (s, 1H) , 7.58 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 6.15 (d, J = 7.9 flz, ÍH) , 4.75 (s, 2H) , 4.66 (s, 2H) , 3.83 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.41 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 2.27 (s, 3H) . Espectro de masa * (MALDI-TOF, matriz del ácido a-ciano-4-hidroxicinamico) calculado para C18H22C12N605S : 505.1 (M + H) , 527.1 (M + Na) ; encontrado: 505.1, 527.1.
Ejemplo 23 Trifluoroacetato de 3- (2 , 5 -diclorobencilsul fonil) amino- 6-metíl-l- [ (2- guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2- pir idinona
XH-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 10.95 (s, ÍH) , 9.07 (s, ÍH) , 8.49 (t, J = 5.5 Hz, ÍH) , 7.71 (br s, 4H) , 7.66 (s, ÍH) , 7.52 (d, J = 8.5 Hz, ÍH) , 7.45 (d, J = 8.6 Hz, ÍH) , 7.24 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 6.15 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 4.76 (s, 2H) , 4.67 (s, 2H) , 3.83 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.38 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 2.27 (s, 3H) . Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz del ácido a-ciano-4-hidroxicinamico) calculado para C18H22C12N605S : 505.1 (M + H) , 527.1 (M + Na) ; encontrado: 505.1, 526.9.
Ejemplo 24 Tri luoroacetato de 3-(3,4-diclorobencilsulfonil)amino- 6-metil-l- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2- piridinona
XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.96 (s, ÍH) , 8.82 (s, ÍH) , 8.50 (t, J = 5.5 Hz, ÍH) , 7.72 (br s, 4H) , 7.66 (s, ÍH) , 7.61 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 6.12 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 4.75 (s, 2H) , 4.59 (s, 2H) , 3.83 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 2.26 (s, 3H) . Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz del ácido a-ciano- -hidroxicinamico ) calculado para
C18H22C12N605S: 505.1 (M + H) , 527.1 (M + Na) ; encontrado: 504.8, 526.8.
Ejemplo 25 Trifluoroacetato de 3- (1-naftalenilmetilsul fonil) amino- 6-metil-l- [ (2- guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2- pir idinona
XH-RMN (300 MHz, DMSO-.d6) d ll.*02 (s, ÍH) , 8.72' (s, ÍH) , 8.51 (t, J = 5.5 Hz, ÍH) , 8.20 (m, ÍH) , 7.93 (m, 1H) , 7.75 (br s, 4H) , 7.67 (m, ÍH) , 7.53 (m, 4H) , 7.16 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 6.10 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 5.08 (s, 2H) , 4.74 (s, 2H) , 3.84 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.42 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 2.26 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C22H26N605S: 487.5 (M + H) ; encontrado: 487.8.
Ej mplo 26 Trifluoroacetato de 3- (2 -na ftalenilmet ilsulf onil) amino- 6-metil-l- [ (2- uanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2- pir idinona
XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.06 (s, ÍH) , 8.62 (s, ÍH) , 8.52 (t, J = 5.3 Hz, ÍH) , 7.86 (m, 4H) , 7.78 (br s, 4H) , 7.52 (m, 3H) , 7.21 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 6.07 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) , 4.74 (s, 2H) , 4.69 (s, 2H) , 3.85 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.43 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 2.22 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C22H26N605S : 487.5 (M + H) ; encontrado: 487.1.
Ejemplo 27 Trifluoroacetato de 3-(2-metilbencilsulfonil)amino-6- I metil-1 - [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2- pi r idinona
XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.07 (s, ÍH) , 8.72 ( s ,' ÍH) , 8.51 (t, J = 5.5 Hz, ÍH) , 7.78 (br s, 4H) , 7.21 (m, 4H) , 7.12 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 6.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 4.75 (s, 2H) , 4.54 (s, 2H) , 3.83 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.41 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C19H26N605S : 451.3 (M + H) ; encontrado: 451.2.
Ej mplo 28 Trifluoroacetato de 3-(3-clorobencilsulfonil)-N- met i lam ino- 6-met il-1- [ (2- guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2 -pir idinona
1. 3- (3-clorobencilsulfonil) -N-metilamino-6-metil-l-( terbutoxicarbonilmetil) -2-piridinona
A una suspensión de 3-(3-clorobencilsulfonil)amino-6-metil-1- ( terbutoxicarbonilmetil ) -2 -piridinona (190 mg, 0.44 mmol), como se preparó en la etapa 2 del Ejemplo 9 y carbonato de potasio (276 mg, 2.0 mmol) en acetroni trilo
(10 mL) se adicionó yodometano (142 mg, 1.0 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se adicionó a la mezcla agua (50 mL), se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 30 mL) y se secó sobre Na2S04. El disolvente se evaporó para dar el compuesto de título como una espuma incolora (195 mg, 100%) . :H-RMN (300 MHz, CDC13) d 7.51 (s, ÍH) , 7.48 (d, J = 7.5 Hz, ÍH), 7.33 (m, 3H), 6.11 (d, J = 7.6 Hz, ÍH), 4.75 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.22
(s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 1.49 (s, 9H) .
2. Trifluoroacetato de 3- (3-clorobencilsulf onil) -N-m e i l a m i n o - 6 - m e t i l - l - [ ( 2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona
El compuesto de título se preparó a partir de 3-(3-clorobencilsul f onil ) -N-meti lamino- 6-meti l-l- ( terbutoxicarbonilmet il ) -2 -pi r idinona , como se preparó en la etapa anterior usando los procedimientos en la etapa 5 del Ejemplo 1 y en las etapas 5 y 6 del Ejemplo 2, como un sólido blanco. JH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.97 (s, 1H) , 8.50 (t, J = 5.5 Hz, ÍH)', 7.73 (br s, 4H) , 7.53 (s, ÍH) , 7.42 (m, 3H) ,7.37 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 6.12 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 4.76 (s, 2H) , 4.53 (s, 2H) , 3.83 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.39 (t, J = 5.5 Hz, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) . Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz del ácido a-ciano-4-hidroxicinamico ) calculado para: C19H25C1N605S : 485.1 (M + H) , 507.1 (M + Na) ; encontrado: 485.1, 507.1.
Ej mplo 29 Trifluoroacetato de 3-(3,4-diclorobencilsulfonil) -N- met ilamino- 6-met i 1- 1- [ (2- guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2 -piridinona
, El compuesto de título se preparó de una manera análoga a la del Ejemplo 28. -RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 10.97 (s, ÍH) , 8.51 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 7.74 (br s, 5H) , 7.66 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.45 (m, ÍH) , 7.42 (d, J = 7." 5 Hz, ÍH) , 6.22 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 4.77 (s, 2H) , 4.55 (s, 2H) , 3.83 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.39 (t, J = 5.6 Hz, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) . Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz del ácido a-c?ano-4 -hidroxicinamico ) calculado para: C19H24C12N605S 519.1 (M + H) , 541.1 (M + Na) ; encontrado: 519.3, 541.4.
Ejemplo 30 Trifluoroacetato de 3- (2-cloro fenilsul fonil) amino-6- met il-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2- pir idinona
1. 3- (benciloxicarbonil) amino-6-metil-l-carboximetil-2-piridinon : A una solución de 3-benciloxicarbonilamino- 6-metil- 1- ( terbutoxicarboni lmet il ) -2 -piridinona (6.0 g, 17 mmol), como se preparó en la etapa 2 del Ejemplo 1, en cloruro de metileno (12 mL) se adicionó ácido trifluoroacético (12 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos la reacción se concentró a vacío, se disolvió en cloruro de metileno y se diluyó con hexano. El producto precipitado se colectó mediante filtración y se secó a vacío dando un rendimiento cuantitativo del sólido blanco. JH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13.17 (br s, 1H), 8.36 (s, ÍH), 7.74 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.35 (m, 5H), 6.18 (d, ÍH, J = 7.7 Hz), 5.15 (s, 2H), 4.77 (s, 2H) , 2.25 (s, 3H) .
2. 3-benciloxicarbonilamino-6-metil-l-{ [N,N' -d i ( t e r b u t o x i c a r b o n i l ) ] [ 2 -( guanidinooxietil) aminocarbonil] } -2-piridinona : A una solución de 3 -( benc i 1 oxi carboni 1 ) amino- 6-met i 1 - 1 -carboximet il-2 -piridinona (0.85 g, 2.5 mmol) , como se preparó en la etapa anterior y [ N , N ' -dí ( t erbut oxicarboni 1 ) ] 3-amino-l-et oxiguanidina (0.86 g, 2.7 mmol) , como se preparó en la etapa 4 del Ejemplo 2, en N , N-dimet ilf ormamida (42 mL) , se adicionó N,N-diisopropiletilamina 80.59 mL, 3.4 mmol) y el reactivo de
Castro (BOP; 1.31 g, 3.0 mmol) . Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la reacción se concentró a vacío y el producto crudo se recristalizó a partir de acetato de etilo:hexano 3 : 1 para dar un sólido incoloro. XH-RMN (300 MHz, DMSO-d d 9.11 (s, ÍH) , 8.71 (s, ÍH) ,
8.36 (m, ÍH) , 8.30 (s, ÍH) , 7.74 (d, ÍH, J = 7.6 Hz) , 7.37 (m, 5H) , 6.16 (d, ÍH, J = 8.1 Hz) , 5.15 (s, 2H) , 4.72 (s, 2H) , 3.87 (t, 2H, J = 5 Hz) , 3.39 (m, 2H) , 2.81 (d, 2H, J = 11 Hz) , 2.24 (s, 3H) , 1.42 (s, 9H) , 1.39 (s, 9H) .
3. 3-amino- 6-metil-l- { [N,N ' -di (terbutoxicarbonil) ] [2-(guanidinooxietil) aminocarbonil] } -2 -piridinona : A una solución de 3-benci loxicarbonilamino- 6-met il- 1- { [N, N ' -d i ( t e r b u t o x i c a r b o n i l ) ] [ 2 -( guanidinooxietil ) aminocarbonil }] -2 -pi ridinona (0.80 g, 1.3 mmol), como se preparó en la etapa anterior en etanol : tetrahidrofurano 2:1 (96 mL) se adicionó paladio (0) al 10% en carbón activado (64 mg) . Después de gasificar y rellenar con nitrógeno, la reacción se agitó bajo gas hidrógeno a presión atmosférica durante 1 hora, se filtró a través de Celita y el filtrado se concentró in vacuo para dar un sólido incoloro que se usó sin purificación adicional.
4. 3- (2 -clorofenilsulfonil) amino- 6-metil- 1 - { [N , N ' -d i ( t e r b u t o x i c a r b o n i l ) ] [ 2 - (guanidinooxietil) aminocarbonil] } -2-piridinona : A una solución de 3-amino- 6-meti l- l - { [ N , N ' -d i ( t e r b u t o x i c a r b o n i l ) ] [ 2 - ( guanidinooxiet il ) aminocarbonil ]} -2-pir idinona (0.11 g, 0.23 mmol), como se preparó en la etapa anterior, en cloruro de metileno (4 mL ) se adicionó cloruro de 2-clorobencensulfonilo (0.048 g, 0.23 mmol) y N-metilmorfolino (0.024 mL, 0.22 mmol) . Después de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con cloruro de metileno adicional y se lavó con NaHC03 acuoso saturado, ácido cítrico acuoso al 10% y salmuera. La capa orgánica después se separó y evaporó a vacío y el producto crudo se usó sin purificación adicional .
. Trifluoroacetato de 3- (2-clorofenilsulfonil) amino-6-metil-1- [2- (guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona: La 3- ( 2 -clorofenilsulfonil ) amino- 6-met il- 1 -{ [ N , N ' - d i ( t e r b u t o x i c a r b o n i l ) ] [ 2 - ( guanidinooxiet il ) aminocarbonil ]} -2-piridinona, como se preparó en la etapa anterior, se disolvió en cloruro de metileno (ca. 4 L) y se trató con ácido trifluoroacético puro (ca. 2 mL) a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de la evaporación, el producto crudo se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con NaHC03 acuoso saturado, ácido cítrico acuoso al 10%, y salmuera y se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó. El producto crudo después se purificó en un Waters silica Sep-Pak (gradiente de elución: acetato de etilo en cloruro de metileno 10-50%) para dar el compuesto de título (0.11 g, 89%) . *H-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 10.97 (s, ÍH), 9.21 (s, ÍH) , 8.45 (t, ÍH, J = 5.6 Hz), 8.01 (m, ÍH), 7.73 (br s, 4H) , 7.64 (m, 2H), 7.49 (m, ÍH), 7.21 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 6.08 (d, ÍH, J = 7.9 Hz), 4.64 (s, 2H), 3.80 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.40 (m, 2H), 2.19 (s, 3H) . Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz del ácido o-ciano- 4 -hidroxicinamico ) calculado para: C17H21N605SC1 : 479.1 (M + Na), 457.1 (M + H) . Encontrado: 479.4, 457.3.
Ej mplo 31 Trifluoroacetato de 3- ( 4-cloro fenilsul fonil) amino-6- metíl-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2- piridinona
El compuesto de título se preparó como en el Ejemplo 30 iniciando con cloruro de 4 -clorobencensul fonilo (0.048 g, 0.23 mmol) . !H-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 10.94 (s, ÍH), 9.50 (s, ÍH), 8.41 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.80 (m, 2H), 7.69 (br s, 4H), 7.60 (m, 2H), 7.28 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 6.11 (d, ÍH, J = 7.7 Hz), 4.60 (s, 2H), 3.79 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.39 (m, 2H), 2.20 (s, 3H) . Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz del ácido a-ciano-4 -hidroxicinamico ) calculado para: C17H21N605SC1 : 479.1 (M + Na), 457.1 (M + H) . Encontrado: 479.4, 457.0.
Ejemplo 32 Trifluoroacetato de 3- (fenilsul fonil) amino- 6-metil-l- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona
El compuesto de título se preparó como en el Ejemplo 30 iniciando con cloruro de bencensulfonilo (0.030 mL, 0.23 mmol) . aH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.00 (s, ÍH), 9.34 (s, ÍH), 8.43 (t, ÍH, J = 5.5 Hz), 7.82 (m, 2H), 7.75 (br s, 4H), 7.60 ( , 3H), 7.26 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 6.09 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 4.61 (s, 2H), 3.79 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.38 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) . Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz del ácido a-ciano-4 -hidroxicinamico ) calculado para: CX-,H21N605SC1 : 445.1 (M + Na), 423.1 (M + H) . Encontrado; 445.1, 423.0.
Ejemplo 33 Trifluoroacetato de 3- ( 3-cloro fenilsul fonil) amino-6- metil-1- [ (2-guan?dmoox?et?l) aminocarbonilmetil ] -2- pi pdmona
El compuesto de título se preparó como en el Ejemplo 30 iniciando con cloruro de 3-clorobencensulfonilo (0.048 g, 0.23 mmol) . JH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.14 (br s, ÍH) , 9.63 (s, ÍH) , 8.45 (br s, ÍH), 7.77 (m, 6H), 7.55 (t, ÍH, J = 7.9 Hz), 7.29 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 6.11 (d, ÍH, J = 7.7 Hz), 4.61 (s, 2H), 3.79 (t, 2H, J = 5.3 Hz) , 3.39 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) . Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz del ácido a-ciano-4-hidroxicinamico) calculado para: C17H21N605SC1 : 479.1 (M + Na), 457.1 (M + H) . Encontrado: 479.0, 457.0.
Ejemplo 34 Trifluoroacetato de 3- (2- metilsul fonil fenil) sul fon ilamino -6 -met il-1- [ (2- guanidinooxietil) aminocarbonilmeti 1 ] -2 -pir idinona
El compuesto de título se preparó en una manera análoga a la del Ejemplo 30. XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.32 (t, J = 5.5 Hz, ÍH) , 8.21 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 8.13
(d, J = 7.5 Hz, H) , 7.92 (m, 2H) , 7.43 (d, J = 7.4 Hz, ÍH) , 6.21 (br s, 4H) , 6.12 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 4.58 (s, 2H) , 3.68 (t, J = 5.4 Hz, 2H) , 3.47 (s, 3H) , 3.29 (t, 2H, J = 5.6 Hz) , 2.17 (s, 3H) . Espect ro de masa (MALDI-TOF, matriz del ácido oc-ciano-4-hidroxicinamico) calculado para:
C18H24N605S2: 501.1 (M + H) , 523.1 (M + Na) , 539.1 (M + K) ; Encontrado: 501.1, 523.3, -539.4.
Ejemplo 35 Trifluoroacetato de 3-(2-naftalensulfonil)amino-6- metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminoca rb onilmetil ] -2 - pi r idinona
1. 3- (2-naftalensulfonil) amino- 6-metil-l-{ [N , N ' -d i ( t e r b u t o x i c a r b o n i l ) ] [ 2 -(guanidinooxietil) aminocarbonil] } -2-piridinona : A una s o l u c i ó n d e 3 - ami n o - 6 -me t i l - l - ( [ N , N ' -d i ( t e r b u t o x i c a r b o n i l ) ] [ 2 -( guanidinooxiet il ) ammocarbonil ] } -2 -piridinona (0.050 g, 0.10 mmol) , como se preparó en la etapa 3 del Ejemplo 30, en cloruro de metileno (2 mL ) se adicionó cloruro de 2-naf talensulf ortilo (0.023 g, 0.10 mmol) y resina de diet ilaminomet i 1 -pol ist ireno (0.033 g, ca . 0.10 mmol) . Después de agitar durante 5 horas a temperatura ambiente, se adicionaron la resina de polistireno aminomet ilatada (0.10 g, ca. 0.20 mmol) y más cloruro de metileno (2 mL ) y la reacción se agitó durante 16 horas adicionales. La suspensión resultante se vació en una Waters silica SepPak y se eluyó con acetato de etilo en cloruro de metileno al 10-50% y el producto eluído se concentró a vacío y se usó directamente en la siguiente etapa.
2. Trifluoroacetato de 3- (2-naftalensulfonil) amino-6-metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2 -piridinona: El producto de la etapa anterior se disolvió en cloruro de metileno (ca. 2 mL) y se trató con ácido trifluoroacético puro (ca. 1 L) a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de la evaporación, el producto crudo se purificó en una Waters silica Sep-Pak con metanol en cloruro de metileno al 5% para dar el compuesto de título (0.007 g, 12%) . XH-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 8.42 (m,
ÍH) , 7.98 (m, 3H), 7.78 (dd, ÍH, J = 8.7 Hz, 1.9 Hz), 7.63
(m, 2H) , 7.55 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 6.19 (dd, 1H, J = 7.7
Hz, 0.8 Hz), 4.64 (s, 2H) , 3.83 ( t , 2H, J = 5 Hz) , 3.42 (t, 2H, J = 5 Hz) , 2.26 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para: C17H21N605SC1 : 473.3 (M + H) . Encontrado: 473.2.
Ejemplo 36 Trifluoroacetato de 3- ( 4 -bromo fenilsul fonil) amino-6- metil-1 - [ (2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2- pir idinona
El compuesto de título se preparó como en el Ejemplo 35 iniciando con cloruro de 4 -bromobencensul fonilo (0.026 g, 0.10 mmol) . XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.90 (s, ÍH) ,
9.51 (s, ÍH) , 8.41 (t, ÍH, J = 5.6 Hz) , 7.71 (m, 8H) , 7.28 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 6.11 (d, 1H, J = 7.7 Hz) , 4.60 (s, 2H) , 4.11 (m, 2H) , 3.79 (t, 2H, J = 5.3 Hz) , 3.40 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para: C17H21N605SBr : 503.0 (M + H) . Encontrado: 503.0.
Ejemplo 37 Trifluoroacetato de 3- ( 4 - f luoro fenilsul fonil) amino- 6- metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminoca rbonilmeti 1 ] -2 - piridinona
El compuesto de título se preparó como en el Ejemplo 35 iniciando con cloruro de 4 -fluorobencensulfonilo (0.020 g, 0.10 mmol) . *H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.90 (s, 1H), 9.41 (s, 1H) , 8.41 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.87 (m, 2H), 7.68 (br s, 4H) , 7.36 (m, 2H), 7.28 (d, ÍH, J = 7.5 Hz), 6.10 (d, ÍH, J = 7.7 Hz), 4.60 (s, 2H), 4.10 (brd s, 2H), 3.79 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.41 (m, 2H), 2.20 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para: C17H21N605S F : 441.2 (M + H) . Encontrado: 441.2.
Ejemplo 38 Trifluoroacetato de 3- ( 4 -yodo fenilsul fonil) amino-6- met il-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2- pi r idinona
El compuesto de título se preparó como en el Ejemplo 35 iniciando con cloruro de 4-yodobencensulfonilo (0.030 g, 0.10 mmol) . XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.95 (s, ÍH), 9.48 (s, ÍH) , 8.42 (t, ÍH, J = 5.6 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8.6 Hz) , 7.72 (br s, 4H), 7.56 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.27 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 6.10 (d, ÍH, J = 7.7 Hz), 4.60 (s, 2H), 3.80 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.39 (m, 2H), 2.20 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para: C17H2].N605SI :
549.1 (M + H) . Encontrado: 549.0.
Ejemplo 39 Trifluoroacetato de 3- ( 4 -metoxi fenilsul fonil) amino- 6- metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2- pir idinona
El compuesto de título se preparó como en el Ejemplo 35 iniciando con cloruro de 4 -metoxibencensul fonilo (0.021 g, 0.10 mmol) . XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.93 (s, ÍH) ,
9.11 (s, ÍH) , 8.42 (m, ÍH) , 7.77 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 7.67
(m, 4H) , 7.24 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 7.04 (d, 2H, J = 8.9
Hz) , 6.08 (d, ÍH, J = 8.0 Hz) , 4.61 (s, 2H) , 3.79 (m, 5H) ,
3.40 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para: C18H24N605S : 453.3 (M + H) . Encontrado:
453.2.
Ejemplo 40 Trifluoroacetato de 3- ( 4 -metil fenilsul fonil) amino- 6- metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2- pir idinona
El compuesto de título se preparó como en el Ejemplo 35 iniciando con cloruro de 4 -metilbencensulfoni lo (0.021 g, 0.10 mmol). ^-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.93 (s, ÍH), 9.21 (s, ÍH), 8.43 (t, ÍH, J = 5.5 Hz), 7.70 (m, 6H), 7.33 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.24 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 6.08 (d, ÍH, J = 7.8 Hz), 4.61 (s, 2H) , 4.10 (m, 2H), 3.79 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.41 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para: C18H24N605S :
437.3 (M + H) . Encontrado: 437.2.
Ejemplo 41 Trifluoroacetato de 3- (3- trifluorometilfenilsulfonil) amino- 6 -met i 1-1 - [ (2- guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona
El compuesto de título se preparó como en el Ejemplo 3 5 i n i c i a n d o c o n c l o r u r o d e 3 - (trif luorometil) bencensulf onilo (0.025 g, 0.10 mmol) . 1H-RMN (30Ó MHz, DMSO-d6) d 10.86 (s, ÍH) , 9.76 (s, ÍH) , 8.40
(t, ÍH, J = 5.5 Hz) , 8.15 (s, ÍH) , 8.09 (d, ÍH, J = 8.0 Hz) , 8.01 (d, 1H, J = 7.9 Hz) , 7.76 (t, ÍH, J = 7.9 Hz) , 7.67 (br s, 4H) , 7.32 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 6.12 (d, ÍH, J = 7.7 Hz) , 4.59 (s, 2H) , 3.78 (t, 2H, J = 5.3 Hz) , 3.39 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para: C18H21N605SF3 : 491.2 (M + H) . Encontrado: 491.1.
Ejemplo 42 Trifluoroacetato de 3- (3 , 4-dicloro fenilsul fonil) amino- 6-met il-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2- pir idinona
El compuesto de título se preparó como en el Ejemplo 35 iniciando con cloruro de 3 , -diclorobencensul fonilo (0.025 g, 0.10 mmol) . JH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.90 (s,
ÍH) , 9.73 (s, ÍH) , 8.41 (t, ÍH, J = 5.5 Hz) , 8.05 (d, ÍH, J = 2.1 Hz) , 7.80 (d, ÍH, J = 8.4 Hz) , 7.70 (m, 5H) ,' 7.32 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 6.13 (d, ÍH, J = 7.7 Hz) , 4.60 (s, 2H) , 3.79 (t, 2H, J = 5,3 Hz) , 3.40 (m, 2H) , 2.21 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para: C17H20N6O5SCl2 :
491.2 (M + H) . Encontrado: 491.2.
Ejemplo 43 Trifluoroacetato de 3 - ( 3 -cloro-4 - fluoro fenilsul fonil) amino-6-met il-1- [ (2- guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona
El compuesto de título se preparó como en el Ejemplo 35 iniciando con cloruro de 3-cloro-4-f luorobencensulfonilo (0.023 g, 0.10 mmol) . -RMN (300
MHz, DMSO-d6) d 10.86 (s, ÍH) , 9.64 (s, ÍH) , 8.40 (t, ÍH, J = 5.6 Hz) , 8.05 (dd, ÍH, J = 6.9 Hz, 2.3 Hz) , 7.79 (ddd, ÍH, J = 8.7 Hz, 4.5 Hz, 2.3 Hz) , 7.65 (brd s, 4H) , 7.57 (t, ÍH, J = 8.9 Hz) , 7.31 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 6.12 (d, 1H, J = 7.6 Hz) , 4.60 (s, 2H) , 3.79 (t, 2H, J = 5.3 Hz) , 3.40 (m,
2H) , 2.21 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para: C17H20N6O5S FC1 : 475.2 (M + H) . Encontrado: 475.2.
Ej mplo 44 Trifluoroacetato de 3- ( 4 -isopropil fenilsul fonil ) amino- 6-metil-l- [ (2- gua?i di no oxi etil) aminocarbonilmetil] -2- pir idinona
El compuesto de título se preparó como en el Ejemplo 35 iniciando con cloruro de 4 -i sopropi lbencensul fonilo (0.022 g, 0.10 mmol) . *H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.87 (s, 1H) , 9.25 (s, 1H), 8.43 (t, ÍH, J = 5.5 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.66 (br s, 4H), 7.41 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.25 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 6.09 (d, ÍH, J = 7.7 Hz), 4.62 (s, 2H), 3.79 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.39 (m, 2H), 2.95 (p, ÍH, J = 6.9 Hz) , 2.21 (s, 3H) , 1.19 (d, 6H, J = 6.9 Hz) .
Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para: C2oH28N605S : 465.3 (M + H) . Encontrado: 465.2.
Ejemplo 45 Trifluoroacetato de 3- ( 3-f luoro fenilsul fohil) amino- 6- metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2- pir idinona
El compuesto de título se preparó como en el Ejemplo 35 iniciando con cloruro de 3-fluorobencensulfonilo (0.020 g, 0.10 mmol) . H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.86 (s, ÍH), 9.58 (s, ÍH) , 8.41 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 7.59 (m, 8H), 7.9 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 6.11 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 4.61 (s, 2H), 3.79 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.41 (m, 2H), 2.20 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para: C17H2?N605SF : 441.2 (M + H) . Encontrado: 441.1.
Ejemplo 46 Trifluoroacetato de 3 -( 3 , 5 -dicloro fenilsul f oni 1 ) amino- 6-met il- 1 - [ (2-guanidinooxietil) amino carbo ni lmetil] -2- pir idinona
El compuesto de título se preparó como en el Ejemplo 35 iniciando con cloruro de 3 , 5-diclorobencensulfonilo (0.025 g, 0.10 mmol) . *H-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 0.86 (s, ÍH) , 9.85 (s, ÍH), 8.41 (t, ÍH, J = 5.5 Hz), 7.93 (t, ÍH, J = 1.8 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 1.8 Hz), 7.66 (br s, 4H), 7.33 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.14 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 4.62 (s, 2H), 3.79 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.40 (m, 2H), 2.22 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para:
C17H20N6O5SCl2: 491.2 (M + H) . Encontrado: 491.2.
Ejemplo 47 Trifluoroacetato de 3 -( 3 , 4 -dimetoxi fenilsul fonil ) amino- 6-metil-l- [ (2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2 - pir idinona
El compuesto de título se preparó como en el Ejemplo 35 iniciando con cloruro de 3 , 4 -dimetoxibencensul fonilo (0.023 g, 0.10 mmol) . H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.84 (s, ÍH) , 9.13 (s, ÍH) , 8.42 (t, ÍH, J = 5.6 Hz), 7.65 (br s, 4H) , 7.41 (m, 2H), 7.26 (d, ÍH, J = 7.5 Hz)-, 7.05 (d, ÍH, J = 9.1 Hz), 6.09 (d, ÍH, J = 7.9 Hz), 4.62 (s, 2H), 3.79 (m, 9H), 3.40 (m, 2H), 2.19 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para: C19H26N607S : 483.3 (M + H) . Encontrado: 483.1.
Ej mplo 48 Trifluoroacetato de 3-(2-tienilsulfonil)amino-6-metil-1- [ ( 2 -guanidinooxíet i 1) aminocarbonilmetil] -2 -pir idinona
El compuesto de título se preparó como en el Ejemplo 35 iniciando con cloruro de 2-t iofenilsulfonilo (0.020 g, 0.11 mmol) . -RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.90 (s, ÍH), 9.48
(s, ÍH) , 8.44 (t, ÍH, J = 5.4 Hz), 7.90 (dd, ÍH, J = 5.0
Hz, 1.3 Hz), 7.69 (br s, 4H), 7.61 (dd, ÍH, J = 3.8 Hz, 1.3
Hz), 7.33 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 7.12 (dd, ÍH, J = 4.9 Hz,
3.8 Hz), 6.14 (d, ÍH, J = 7.7 Hz), 4.63 (s, 2H), 3.79 (t, 2H, J = 5.3 Hz) , 3.37 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para: C15H2oN605S2 : 429.6 (M + H) . Encontrado : 429.1.
Ejemplo 49 Trifluoroacetato de 3-(l-naftalenilsulfonil)amino-6- met il-1 - [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2- pir idinona
El compuesto de título se preparó como en el Ejemplo 35 iniciando con cloruro de 1-naf talensulf onilo (0.023 g, 0.10 mmol) . 2H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.89 (s, ÍH) , 9.73
(s, ÍH) , 8.74 (m, ÍH) , 8.40 (t, ÍH, J = 5.6 Hz) , 8.21 (m, 2H) , 8.08 (m, ÍH) , 7.67 (m, 7H) , 7.18 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 6.04 (d, ÍH, J = 8.0 Hz) , 4.55 (s, 2H) , 3.77 (t, 2H, J = 5.3 Hz) , 3.32 (m, 2H) , 2.15 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para: C21H24N605S : 473.6 (M + H) .
Encontrado: 473.2.
Ejemplo 50 Trifluoroacetato de 3-(2,4,6- trimetilf enilsulf onil) amino- 6 -m etil-1- [ (2- guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona
El compuesto de título se preparó como en el Ejemplo 35 iniciando con cloruro de 2-mesitilensulfonilo (0.021 g, 0.10 mmol) . 2H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.93 (s, ÍH), 8.94 (s, ÍH) , 8.43 (t, ÍH, J = 5.5 Hz), 7.71 (brd s, 4H), 7.12
(d, ÍH, J - 7.5 Hz), 6.99 (s, 2H), 6.07 (d, ÍH, J = 7.7
Hz), 4.60 (s, 2H) , 3.79 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.35 (q, 2H,
J = 5.2 Hz), 2.55 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H) .
Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para: C20H28N6O5S: 465.6 (M + H) . Encontrado: 465.2. '
Ejemplo 51 Trifluoroacetato de 3 - (2 -met i 1 feni lsul fonil ) amino- 6- metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2- piridinona
El compuesto de título se preparó como en el Ejemplo 35 iniciando con cloruro de o-toluensul fonilo (0.019 g, 0.10 mmol) . 2H-RMN (300 MHz, DMSO-d d 10.89 (s, ÍH), 9.27
(s, ÍH) , 8.43 (t, ÍH, J = 5.5 Hz), 7.81 (dd, ÍH, J = 7.9
Hz, 1.2 Hz), 7.70 (m, 4H), 7.49 (td, ÍH, J = 7.5 Hz, 1.3
Hz), 7.34 (dd, 2H, J = 11 Hz, 8 Hz), 7.19 (d, ÍH, J = 7.5
Hz), 6.06 (d, ÍH, J = 7.7 Hz), 4.61 (s, 2H), 3.79 (t, 2H, J = 5.2 Hz) , 3.36 (m, 2H) , 2.61 '(s, 3H) , 2.18 (s, 3H) .
Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para: C18H24N605S: 437.6 (M + H) . Encontrado: 437.1.
Ej mplo 52 Trifluoroacetato de 3- (2 , 5-dimetil fenilsul fonil) amino- 6-metil-l- [( 2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2- pir idinona
El compuesto de título se preparó como en el Ejemplo 35 iniciando con cloruro de p-xilen-2-sulf onilo (0.022 g, 0.11 mmol) . aH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.92 (s, 1H) , 9.19
(s, 1H) , 8.45 (t, ÍH, J = 5.4 Hz) , 7.68 (m, 5H) , 7.24 (m, 3H) , 6.07 (d, ÍH, J = 7.6 Hz) , 4.63 (s, 2H) , 3.80 (t, 2H, J = 5.2 Hz) , 3.37 (m, 2H) , 2.54 (s, 3H) , 2.28 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para: C19H26N605S: 451.6 (M + H) . Encontrado: 451.1.
Ejemplo 53 Trifluoroacetato de 3 - (2 -fluoro fenilsul fonil) amino- 6- metil-1 - [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2- pir idinona
El compuesto de título se preparó como en el Ejemplo 35 iniciando con cloruro de 2 -fluorobencensulfonilo (0.020 g, 0.10 mmol). "-H-RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.85 (t, ÍH, J = 7.5 Hz), 7.63 (m, ÍH), 7.43 (d, ÍH, J = 7.7 Hz), 7.27 (m, 2H), 6.17 (d, ÍH, J = 7.7 Hz), 4.70 (s, 2H), 3.94 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 3.49 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 2.29 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para: C17H21N605SF : 441.5 (M+H) . Encontrado: 441.1.
Ejemplo 54 Trifluoroacetato de 3- (2 -cloro- 6- metilfenilsulfonil) amino- 6-met il-1- [ (2- guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona
El compuesto de título se preparó como en el Ejemplo 35 iniciando con cloruro de 2-cloro- 6-metilbencensulfonilo (0.022 g, 0.10 mmol) . *H-RMN (300
MHz, DMSO-d d 10.98 (s, ÍH) , 9.05 (s, ÍH) , 8.44 (t, ÍH,
J = 5.4 Hz) , 7.74 (br s, 4H) , 7.46 (m, 2H) , 7.34 (m, ÍH) ,
7.20 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 6.09 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 4.62
(s, 2H) , 3.79 (t, 2H, J = 5.3 Hz) , 3.36 (m, 2H) , 2.63 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para: C18H23N605SC1 : 471.0 (M + H) . Encontrado: 471.1.
Ejemplo 55 Trifluoroacetato de 3- ( 3 -bromo- 6- metoxifenilsulfonil) amino- 6 -metil-1- [ (2- guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona
El compuesto de título se preparó como en el Ejemplo 35 iniciando con cloruro de 5-bromo-2-metoxibencensulf onilo (0.029 g, 0.10 mmol) . '-H-RMN (300
MHz, DMSO-d6) d 10.88 (s, ÍH) , 8.67 (s, ÍH) , 8.45 (t, ÍH, J = 5.6 Hz) , 7.79 (m, 4H) , 7.68 (br s, 4H) , 7.24 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 7.16 (d, ÍH, J = 8.9 Hz) , 6.10 (d, ÍH, J = 7.8 Hz) , 4.65 (s, 2H) , 3.80 (m, 5H) , 3.37 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para:
C18H23N606SBr: 533.0 (M + H) . Encontrado: 533.0.
Ejemplo 56 Trifluoroacetato de 3- ( 3 -cloro-2- metilfenilsulfonil) am ino- 6 -metil-1- [ (2 - guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona
El compuesto de título se preparó como en el Ejemplo 35 iniciando con cloruro de 3-cloro-2-metilbencensulf onilo (0.023 g, 0.10 mmol) . XH-RMN (300
MHz, DMS0-d6) d 10.89 (s, ÍH) , 9.65 (s, ÍH) , 8.43 (t, ÍH, J = 5.5 Hz) , 7.81 (dd, ÍH, J = 7.9 Hz, 0.8 Hz) , 7.69 (m, 5H) , 7.33 (t, ÍH, J = 8.0 Hz) , 7.23 (d, ÍH, J = 7.6 Hz) , 6.08 (d, ÍH, J = 7.7 Hz) , 4.61 (s, 2H) , 3.80 (t, 2H, J = 5.3 Hz) , 3.36 (m, 2H) , 2.65 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) .
Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para: C18H23N605SC1 : 471.0 (M+H) . Encontrado: 471.1.
Ej mplo 57 Trifluoroacetato de 3- (2 -cloro-5 - trifluorometilfenilsulfonil) amino -6 -met il-1- [ (2- guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona
El compuesto de título se preparó como en el Ejemplo 35 iniciando con cloruro de 2-cloro-5- (trif luorometil) bencensulf onilo (0.027 g, 0.10 mmol) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.89 (s, ÍH) , 9.90 (s, ÍH) , 8.43 (t, 1H, J = 5.5 Hz) , 8.31 (d, 1H, J = 1.8 Hz) , 8.01 (dd, ÍH, J = 8.5 Hz, 2.0 Hz) , 7.90 (d, ÍH, J = 8.3 Hz) , 7.69 (br s, 4H) , 7.32 (d, ÍH, J = 7.6 Hz) , 6.13 (d, ÍH, J = 7.8 Hz) , 4.64 (s, 2H) , 3.79 (t, _2H, J = 5.4 Hz) , 3.35 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para: C18H2QN605SC1F3: 525.0 (M + H) . Encontrado: 525.1.
Ejemplo 58 Trifluoroacetato de 3- (2 , 4 -dicloro fenilsul fonil) amino- 6-metil-l- [ (2-guanidinooxietil) am moca rbonilmetil] -2- pir idinona
El compuesto de título se preparó como en el Ejemplo 35 iniciando con cloruro de 2 , 4 -diclorobencensulfonilo (0.025 g, 0.10 mmol) . !H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.89 (s, ÍH), 9.46 (s, ÍH) , 8.43 (t, ÍH, J = 5.5 Hz), 7.96 (d, ÍH, J = 8.6 Hz), 7.86 (d, ÍH, J = 2.1 Hz), 7.69 (br s, 4H), 7.57 (dd, ÍH, J = 8.6 Hz, 2.1 Hz), 7.23 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 6.10 (d, ÍH, J = 7.7 Hz), 4.62 (s, 2H), 3.80 (t, 2H, J = 5.2 Hz) , 3.37 (m, 2H) , 2.21 (s, 3H) . Espectro de masa
(LCMS, ESI) calculado para: C17H20N6O5SCl2 : 491.4 (M + H) . Encontrado : 491.1.
Ejemplo 59 Trifluoroacetato de 3- ( 4 -vinil fenilsul fonil) amino-6- metil-1- [ (2-gu a ni di no oxi etil) aminocarbonilmetil] -2- pir idinona
El compuesto de título se preparó como en el Ejemplo 35 iniciando con cloruro de p-est irensulf onilo (0.021 g, 0.11 mmol) . -RM (300 MHz, DMSO-d6) d 10.92 (s, ÍH) , 9.34 (s, ÍH) , 8.42 (t, ÍH, J = 5.4 Hz) , 7.79 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.71 (br s, 4H) , 7.62 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.26 (d, ÍH, J = 7.6 Hz) , 6.78 (dd, ÍH, J = 17.7 Hz, 11.0 Hz) , 6.09 (d, ÍH, J = 7.7 Hz) , 5.99 (d, ÍH, J = 17.6 Hz) , 5.44 (d, ÍH, J = 11.1 Hz) , 4.60 (s, 2H) , 3.78 (t, 2H, J = 5.2 Hz) , 3.35 ( , 2H) , 2.19 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para : C19H24N605S : 449.6 (M + H) . Encontrado: 449.2.
Ejemplo 60 Trifluoroacetato de 3- (2-butoxi-5- ( 1 , 1- dimet ilpropil) fenilsul fonil) amino- 6 -m etil-1- [ (2- guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona
El compuesto de título se preparó como en el Ejemplo 35 iniciando con cloruro de 2 - ( n-but oxi ) - 5- ( 2 ' -isopentil ) encensulfonilo (0.033 g, 0.10 mmol) . H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.88 (brd s, ÍH), 8.44 (br s, ÍH), 8.11 (s, ÍH) , 7.68 (m, 5H), 7.53 (dd, ÍH, J = 8.7 Hz, 2.4 Hz), 7.16 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 7.10 (d, ÍH, J = 8.8 Hz),
6.03 (d, ÍH, J = 7.8 Hz), 4.66 (s, 2H), 4..01 (t, 2H, J =
6.4 Hz) , 3.80 (t, 2H, J = 5.2 Hz) ,' 3.39 (m, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 1.76 (m, 2H) , 1.57 (m, 2H) , 1.47 (m, 2H) , 1.22 (s, 6H) , 0.94 (t, 3H, J = 7.4 Hz) , 0.55 (t, 3H, J = 7.3 Hz) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para: C16H40N6O6S : 565.8 (M+H) . Encontrado: 565.2.
Ejemplo 61 Trifluoroacetato de 3- (3-nitro fenilsul fonil) amino-6- metll-1 - [ (2-guanidinooxíetil) aminocarbonilmetil] -2- pir idinona
El compuesto de título se preparó cojno en el Ejemplo 35 iniciando con cloruro de 3-nitrobencensulfonilo (0.022 g, 0.10 mmol) . ^-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.81 (br s, ÍH) , 9.8^5 (br s, ÍH), 8.56 (t, 1H, J = 1.9 Hz), 8.43 (dd, ÍH, J = 8.3 Hz, 1.4 Hz), 8.34 (m, ÍH), 8.18 (d, ÍH, J = 8.2 Hz), 7.81 (t, ÍH, J = 8.0 Hz), 7.60 (br s, 4H), 7.34 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 6.13 (d, ÍH, J = 7.7 Hz), 4.55 (s, 2H), 3.77 (m/ 2H) , 3.38 (m, 2H) , 2.20 (s, 3H) . Espectro de masa
(LCMS, ESI) calculado para: C17H21N707S : 468.2 (M + H) . Encontrado: 469.2.
Ej mplo 62 Trifluoroacetato de 3- ( 4 -cloro-3- ,ni tro fenil sul f oni 1) amino- 6 -me ti 1-1 - [ (2 - guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2 -piridinona
El compuesto de título se preparó como en el Ejemplo 35 iniciando con cloruro de 4 -cloro-3-nitrobencensulf onilo (0.026 g, 0.10 mmol) . XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.90 (br s, ÍH) , 9.92 (br s, ÍH) , 8.44 (d, 1H, J = 2.1 Hz) , 8.38 (t, ÍH, J = 5.6 Hz) , 8.02 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, 2.1 Hz) , 7.92 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 7.68 (br s, 4H) , 7.36 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 6.15 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 4.58 (br s, 2H) , 3.79 (t, 2H, J = 5.4 Hz) , 3.38 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para: C17H20N707SC1 : 502.0 (M + H) . Encontrado: 502.1.
Ejemplo 63 Trifluoroacetato de 3- (4- metilcarboni lamino fenilsul f oni 1) amino- 6-met il-1- [ (2- guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona
El compuesto de título se preparó como en el Ejemplo 3 5 i n i c i a n d o c o n c l o r u r o d e 4 - (acetilamino) encensulf onilo (0.023 g, 0.10 mmol) . 2H-RMN
(300 MHz, DMSO-d6) d 10.86 (br s, ÍH) , 10.32 (s, ÍH) , 9.13
(s, 1H) , 8.41 (t, ÍH, J = 5.5 Hz) , 7.76 (d, 2H, J = 8.9
Hz) , 7.69 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 7.63 (br s, 4H) , 7.23 (d,
ÍH, J = 7.6 Hz) , 6.08 (d, ÍH, J = 8.1 Hz) , 4.61 (s, 2H) , 3.79 (t, 2H, J = 5.4 Hz) , 3.39 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 2.07
(s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para: C19H25N706S: 480.2 (M + H) . Encontrado: 480.2.
Ej mplo 64 Trifluoroacetato de 3- ( 4 -terbut ilf enilsulf onil ) amino- 6- metil-1- [ (2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2- pir idinona
El compuesto de título se preparó como en el Ejemplo 35 iniciando con cloruro de 4 -( terbutil ) bencensulfoní lo (0.023 g, 0.10 mmol) . :H-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 10.85 (s, ÍH) , 9.27 (s, ÍH) , 8.43 (t, ÍH, J = 5.4 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.65 (br s, 4H), 7.56 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.25 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 6.09 (d, ÍH, J = 7.9 Hz), 4.62 (s, 2H) , 3.79 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.40 (m, 2H), 2.19 (s, 3H) , 1.28 (s, 9H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para: C21H30N6O5S: 479.3 (M + H) . Encontrado: 479.2.
Ejemplo 65 Trifluoroacetato de 3- (4- trifluorometilfenilsulfonil) amino -6 -met il-1- [ (2- guanidinooxietil) aminoca rbonilme til ] -2 -pir idinona
El compuesto de título se preparó como en el Ejemplo 3 5 i n i c i a n d o c o n c l o r u r o d e 4 -( tri f luoromet il ) bencensulf onilo (0.025 g, 0.10 mmol) . 1H- RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.92 (s, 1H) , 9.73 (s, ÍH) , 8.40 (t, ÍH, J = 5.5 Hz) , 8.01 (d, 2H, J = 8.2 Hz) , 7.91 (d, 2H, J = 8.5 Hz) , 7.69 (br s, 4H) , 7.31 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 6.12 (d, ÍH, J = 8.0 Hz) , 4.59 (s, 2H) , 3.78 (t, 2H, J = 5.3 Hz) , 2.20 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para: C18H21N605SF3 : 491.2 (M + H) . Encontrado: 491.2.
Ej mplo 66 Trifluoroacetato de 3 -( 3 -ciano fenilsul fonil ) amino- 6- met il-1- l (2-guanidinoox?etil) aminocarbonilmetil] -2- piridinona
Se preparó el compuesto de título como en el Ejemplo 35 comenzando con cloruro de 3-cianobencensul foni lo (0.020 g, 0.10 mmol) . 2H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.91 (br s,
ÍH) , 9.73 (br s, ÍH), 8.40 (t, ÍH, J = 5.6 Hz, 1H), 8.27
(t, ÍH, J = 1.6 Hz, 1.6H), 8.09 (dd, 1H, J = 7.9 Hz, 1.6
Hz), 7.72 (m, 5H), 7.33 (d, ÍH, J = 7.5 Hz), 6.12 (d, ÍH,
J = 7.6 Hz, ÍH) , 4.59 (s, 2H), 4.10 (br s, 2H), 3.79 (t, 2H, J = 5.3 Hz) , 3.38 (m, 2H) , 2.2.1 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C18H21N705S : 448.2 (M + H) . Encontrado: 449.2.
Ejemplo 67 Trifluoroacetato de 3-(4- metilsulfonilfenilsulfonil) am ino-6-m etil-1- [ (2- guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona
Se preparó el compuesto de título como en el Ejemplo 3 5 c o m e n z a n d o c o n c l o r u r o d e 4 - (me tilsul fonil ) bencensul f oni lo (0.024 g, 0.10 mmol) . 1H- RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 10.87 (s, ÍH) , 9.78 (s, ÍH) , 8.40 (t, ÍH, J = 5.4 Hz, ÍH) , 8.06 (s, 4H) , 7.66 (br s, 4H) , 7.32 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 6.12 (d, ÍH, J = 7.8 Hz) , 4.59 (s, 2H) , 3.78 (t, 2H, J = 5.2 Hz) , 3.40 (m, 2H) , 3.28 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C18H24N607S2 : 501.2 (M + H) . Encontrado: 501.1.
Ej mplo 68 Trifluoroacetato de 3 -dans ilamino- 6-met il-1- [ (2- guanidinooxietil) aminocarboni lmetil ] -2 -piridinona
Se preparó el compuesto de título como en el Ejemplo 35 comenzando con cloruro de dansilo (0.027 g, 0.10 mmol) . XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.98 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.39 (m, 3H), 8.20 (d, ÍH, J = 7.3 Hz), 7.75 (br s, 4H), 7.58 (m, 2H), 7.25 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 7.16 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 6.04 (d, ÍH, J = 7.7 Hz), 4.59 (s, 2H), 3.79 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.35 (m, 2H), 2.82 (s, 6H), 2.15 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C23H29N705S :
516.7 (M+H) . Encontrado: 516.2.
Ejemplo 69 Trifluoroacetato de 3- (penta fluoro fenilsul f oni 1) amino- 6-metil-l- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2- piri dinona
Se preparó el compuesto de título como en el Ejemplo 35 comenzando con cloruro de pent afluorobencensul fonilo (0.028 g, 0.11 mmol) . *H-RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.55 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 6.27 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 4.68 (s, 2H), 3.94 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 3.48 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 2.33 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C16H17N605SF3: 513.5 (M+H) . Encontrado: 513.1.
Ejemplo 70 Trifluoroacetato de 3- (2 , 5 -dicloro fenilsul fonil ) amino- 6-metil-l- [ (2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2- pir idinona
Se preparó el compuesto de título como en el Ejemplo 35 comenzando con cloruro de 2 , 5-diclorobencensul fonilo (0.025 g, 0.10 mmol) . aH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.89 (s, ÍH) , 9.68 (s, ÍH) , 8.44 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.70 (m, 6H), 7.29 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 6.13 (d, ÍH, J = 7.9 Hz), 4.65 (s, 2H), 3.80 (t, 2 H , J = 5.2 Hz), 3.39 ( , 2H), 2.22 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C17H20N605SC12: 491.0 (M+H) . Encontrado: 491.1.
Ejemplo 71 Trifluoroacetato de 3- (2-nitro fenilsul fonil) amino-6- metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2- pir idinona
Se preparó el compuesto de título como en el Ejemplo 35 comenzando con cloruro de 2-nitrobencensulfonilo (0.023 g, 0.10 mmol). XH-RMN (300 MHz, CD30D) d 8.00 (dd, ÍH, J = 7.6 Hz, 1.7 Hz), 7.91 (dd, ÍH, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz), 7.77 (m, 2H), 7.59 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 6.26 (dd, ÍH, J = 7.7 Hz, 0.8 Hz) , 4.70 (s, 2H) , 3.92 (t, 2H, J = 5.2 Hz) , 3.48
(t, 2H, J = 5.2 Hz) , 2.31 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS,
ESI) calculado para C17H21N707S: 468.5 (M + H) . Encontrado:
468.1.
Ejemplo 72 Trifluoroacetato de 3 -di ( 4 -ni tro fenilsul f oni 1 ) amino- 6- met il-1 - [ (2-guanidinooxietil) ami no carbo ni lmetil] -2- piridinona
Se preparó el compuesto de título como en el Ejemplo 35 comenzando con cloruro de 4 -ni t robencensul fonilo (0.022 g, 0.10 mmol) . "-H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.17 (s, ÍH), 8.43 (d, 4H, J = 8.9 Hz), 8.12 (d, 4H, J = 8.9 Hz), 7.84 (m, 4H)7 7.60 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 6.34 (d, ÍH, J = 7.8 Hz), 4.63 (s, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.29 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C23H24N8011S2: 653.6 (M+H) . Encontrado: 653.1.
Ejemplo 73 Trifluoroacetato de 3- (2 , 5 -dimetoxi fenilsul fonil) amino- 6-metil -1 - [ (2-guanidinooxietil) ami no carbo ni lm ti 1 ] -2 - piridinona
Se preparó el compuesto de título como en el Ejemplo 35 comenzando con cloruro de 2 , 5 -dimet oxibencensulf onilo (0.023 g, 0.10 mmol) . -R N (300 MHz, CD3OD) d 7.38 (d, ÍH, J = 7.7 Hz) , 7.35 (d, ÍH, J = 2.8 Hz) , 7.12 (dd, ÍH, J = 9.0 Hz, 2.8 Hz) , 7.04 (d, ÍH, J = 9.0 Hz) , 6.13 (d, ÍH, J = 7.7 Hz) , 4.73 (s, 2H) , 3.95 (t, 2H, J = 5.0 Hz) , 3.83 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H) , 3.50 (t, 2H, J = 5.1 Hz) , 2.26 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C19H26N807S: 483.6 (M + H) . Encontrado: 483.1.
Ejemplo 74 Trifluoroacetato de 3- ( 4 -propil fenilsul fonil) amino- 6- metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2- pir idinona
Se preparó el compuesto de título como en el Ejemplo 35 comenzando con cloruro de 4 -n-propilbencensulf onilo (0.022 g, 0.10 mmol) . XH-RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.70 (m, 2H) , 7.47 (d, ÍH, J = 7.6 Hz) , 7.30 (d, 2H, J = 7.9 Hz) , 6.19 (d, ÍH, J = 7.7 Hz) , 4.70 (s, 2H) , 3.93 (t, 2H, J = 5.0 Hz) , 3.48 (t, 2H, J = 5.0 Hz) , 2.63 (t, 2H, J = 7.6 Hz) , 2.29 (s, 3H) , 1.63 (sexteto, 2H, J = 7.5 Hz) , 0.92 (t, 3H, J = 7.3 Hz) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C20H28N8O5S : 465.6 (M + H) . Encontrado: 465.2.
Ejemplo 75 Trifluoroacetato de 3- (2-met il-5 - nitrofenilsulfonil) am ino -6 -metil-1- [ (2- guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -pir idinona
Se preparó el compuesto de título como en el Ejemplo 35 comenzando con cloruro de 2-metil-5-nitrobencensulfonilo (0.024 g, 0.10 mmol) . XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.04 (s, ÍH) , 9.87 (s, 1H) , 8.45 (d, ÍH, J = 2.5 Hz) , 8.38 (t, ÍH, J = 5.5 Hz) , 8.30 (dd, ÍH, J = 8.4 Hz, 2.5 Hz) , 7.77 (br s, 4H) , 7.65 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 7.32 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 6.12 (s, ÍH, J = 7.6 Hz) , 4.55 (s, 2H) , 3.78 (t, 2H, J = 5.3 Hz) , 3.32 ( , 2H) , 2.75 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C18H23N707S : 482.5 (M + H) . Encontrado: 482.1.
Ejemplo 76 Trifluoroacetato de 3- (2- trifluorometilfenilsulfonil) amino- 6-met il-1- [ (2- guanidinooxietil) aminocarb oni 1-metil ] -2 -pi idinona
Se preparó el compuesto de título como en el Ejemplo 35 c ome n z a n d o c o n c l o r u r o de 2 - (trif luoromet il ) bencensulf onilo (0.025 g, 0.10 mmol) . 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 10.95 (s, ÍH) , 9.50 (s, ÍH) , 8.45 (t, ÍH, J = 5.4 Hz) , 8.15 (m, ÍH) , 7.98 (m, ÍH) , 7.80 (m, 2H) , 7.73 (br s, 4H) , 7.28 (d, ÍH, J = 7.6 Hz) , 6.12 (d, ÍH, J = 7.7 Hz) , 4.63 (s, 2H) , 3.80 (t, 2H, J = 5.2 Hz) , 3.36 (m, 2H) , 2.21 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C18H21N605S F3 : 491.5 (M + H) . Encontrado: 491.1.
Ej mplo 77 Trifluoroacetato de 3- (2 , 5-dicloro fenilsul fonil) amino- 6-met il-1- [ (2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2- pir idinona
Se preparó el compuesto de título como en el Ejemplo 35 comenzando con cloruro de 2 , 3-diclorobencensul fonilo (0.023 g, 0.09 mmol) . XH-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 11.02 (s, ÍH) , 9.58 (s, 1H) , 8.45 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 7.97 (dd, ÍH, J = 8.0 Hz, 1.3 Hz), 7.91 (dd, H, J = 8.1 Hz, 1.3 Hz), 7.77 (br s, 4H), 7.50 (t, ÍH, J = 8.0 Hz), 7.24 (d, ÍH, J = 7.5 Hz), 6.10 (d, ÍH, J = 7.7 Hz), 4.63 (s, 2H), 3.80 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 3.36 (m, 2H), 2.21 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C17H20N6O5SCl2 : 491.0 (M + H; Encontrado: 491.1.
Ejemplo 78 Trifluoroacetato de 3- (2- trifl uorome toxi fenilsul fonil) amino- 6-met il-1 - [ (2 - guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona
Se preparó el compuesto de título como en el Ejemplo 35 c ome n z a n d o c o n c l o r u r o d e 2 - ( trif luorometoxi ) bencensulf onilo (0.025 g, 0.10 mmol) . :H- RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.93 (s, ÍH) , 9.31 (s, ÍH) , 8.44
(t, ÍH, J = 5.5 Hz) , 7.98 (dd, ÍH, J = 7.9 Hz, 1.6 Hz) ,
7.75 (m, 5H) , 7.51 (m, 2H) , 7.26 (d, ÍH, J = 7.5 Hz) , 6.11 (d, ÍH, J = 7.7 Hz) , 4.63 (s, 2H) , 3.80 (t, 2H, J = 5.3
Hz) , 3.36 (m, 2H) , 2.21 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS,
ESI) calculado para C18H21N606S F3 : 507.5 (M + H) . Encontrado:
507.1.
Ejemplo 79 Trifluoroacetato de 3- ( 4 - ( 3 -cloro-2- ciano fenoxi) fenilsul fonil) amino- 6-met i 1- 1 - [ (2- guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2 -pir idinona
Se preparó el compuesto de título como en el Ejemplo 35 comenzando con cloruro de 4 - ( 3 - cl or o - 2 -cianofenoxi) bencensulfonilo (0.032 g, 0.10 mmol) . *H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.95 (s, ÍH), 9.43 (s, ÍH), 8.43 (t, ÍH, J = 5.3 Hz), 7.89 (d, 2H, J = -8.7 Hz), 7.72 (m, 5H), 7.57 (d, ÍH, J = 8.1 Hz), 7.30 (m, 3H), 7.11 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 6.11 (d, ÍH, J = 7.7 Hz), 4.61 (s, 2H), 3.79 (t, 2H, J = 5.0 Hz), 3.34 (m, 2H), 2.20 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C24H24N706SC1 : 574.0 (M+H) . Encontrado: 574.1.
Ejemplo 80 Trifluoroacetato de 3- (2-cloro- 4- fluorofenilsulfonil) amino- 6 -m til-1- [ (2 - guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona
Se preparó el compuesto de título como en el Ejemplo 35 comenzando con cloruro de 2-cloro-4-f luorobencensulf onilo (0.023 g, 0.10 mmol) . *H-RMN (300
MHz, DMSO-d6) d 10.92 (m, ÍH) , 9.34 (s, ÍH) , 8.44 (t, ÍH, J = 5.5 Hz) , 8.04 (dd, 1H, J = 8.9 Hz, 5.9 Hz) , 7.69 ( , 5H) , 7.36 (m, ÍH) , 7.23 (d, ÍH, J = 7.6 Hz) , 6.10 (d, ÍH, J = 7.7 Hz) , 4.63 (s, 2H) , 3.80 (t, 2H, J = 5.0 Hz) , 3.37 ( , 2H) , 2.20 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C17H20N6O5SClF : 475.0 (M + H) . Encontrado: 475.1.
Ejemplo 81 Trifluoroacetato de 3- (5-cloro-2- metoxifeni lsul f oni 1) amino- 6-metil-l - [ (2 - guanidinooxietil) aminoca rbonilmetil ] -2 -pi r idinona
Se preparó el compuesto de título como en el Ejemplo 35 comenzando con cloruro de 5-cloro-2-metoxibencensulfonilo (0.025 g, 0.11 mmol) . XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.89 (s, ÍH) , 8.67 (s, ÍH) , 8.44 (t, ÍH, J = 5.4 Hz) , 7.68 (m, 6H) , 7.23 (m, 2H) , 6.10 ( , ÍH, J = 7.8 Hz) , 4.65 (s, 2H) , 3.79 (m, 5H) , 3.28 (m, 2H) , 2.19 (s, 2H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C18H23N606SC1 : 487.0 (M + H) . Encontrado: 487.1.
Ejemplo 82 Trifluoroacetato de 3- (2-metoxi-5- metilfeni lsulfonil)amino-6-metil-l-[ ( 2 - guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2 -pir idinona
Se preparó el compuesto de título como en el Ejemplo 35 comenzando con cloruro de 2-metoxi-5-metilbencensulfonilo (0.023 g, 0.11 mmol) . :H-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 10.88 (s, ÍH) , 8.45 (t, ÍH, J = 5.5 Hz) , 8.29 (s, 1H) , 7.68 (br s, 4H) , 7.58 (d, ÍH, J = 1.9 Hz) , 7.40 (dd, ÍH, J = 8.5 Hz, 1.9 Hz) , 7.20 (d, ÍH, J = 7.6 Hz) , 7.07 (d, ÍH, J = 8.5 Hz) , 7.16 (d, ÍH, J = 8.9 Hz) , 6.07 (d, ÍH, J = 7.7 Hz) , 4.65 (s, 2H) , 3.80 (m, 5H) , 3.39 (m, 2H) , 2.27 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C19H26N606S : 467.6 (M + H) . Encontrado: 467.1.
Ejemplo 83 Trifluoroacetato de 3 -( -fenil fenilsul fonil ) amino- 6- metil-1 - [ (2 -guanidinooxietil) am-ino carbón i lmeti 1 ] -2- pi r idinona
Se preparó el compuesto de título como en el Ejemplo
comenzando con cloruro de 4 -fenilbencensulfonilo (0.026 g, 0.10 mmol) . :H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.90 (s, ÍH), 9.41 (s, ÍH) , 8.42 (t, ÍH, J = 5.4 Hz) , 7.91 (d, 2H, J = 8.5 Hz) , 7.83 (d, 2H, J = 8.5 Hz) , 7.71 (m, 6H) , 7.46 (m, 3H) , 7.31 (d, ÍH, J = 7.6 Hz) , 6.11 (d, 1H, J = 7.7 Hz) , 4.61 (s, 2H) , 3.76 (t, 2H, J = 5.0 Hz) , 3.37 (m, 2H) , 2.19 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C23H26N605S: 499.6 (M + H) . Encontrado: 499.2.
Ejemplo 84 Trifluoroacetato de 3- (5-clorotiofen-2-sul fonil) amino- 6-met il-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil 7-2- pir idinona
Se preparó el compuesto de título como en el Ejemplo 35 comenzando con cloruro de 5-clorotiofen-2-sulfonilo (0.023 g, 0.11 mmol) . aH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.93 (s, ÍH) , 9.76 (s, ÍH), 8.44 (t, ÍH, J = 5.5 Hz), 7.67 (br s, 4H), 7.46 (d, ÍH, J = 4.1 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.18 (d, ÍH, J = 4.1 Hz), 6.16 (d, ÍH, J = 7.7 Hz), 4.64 (s, 2H) , 3.80 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 3.38 (m, 2H), 2.24 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C15H19N605S2C1 : 463.0 (M + H) . Encontrado: 463.1.
Ejemplo 85 Trifluoroacetato de 3-(6-cloronaftalen-2- sul fonil) amino- 6-metil-l- [ (2- guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2 -piridinona
Se preparó el compuesto de título como en el Ejemplo 35 comenzando con cloruro de 2- ( 6-cloro ) naf talensulf onilo (0.026 g, 0.10 mmol) . ZH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.87 (s,
ÍH) , 9.53 (s, 1H) , 8.53 (s, ÍH) , 8.38 (t, ÍH, J = 5.5 Hz) , 8.17 ( , 2H) , 8.05 (d, ÍH, J = 8.8 Hz) , 7.91 (dd, ÍH, J = 8.7 Hz, 1.8 Hz) , 7.68 (m, 5H) , 7.32 (d, 1H, J = 7.6 Hz) , 6.09 (d, ÍH, J = 7.9 Hz) , 4.56 (s, 2H) , 3.76 (t, 2H, J = 5.2 Hz) , 3.36 (m, 2H) , 2.17 (s, 3H) . Espectro de masa
(LCMS, ESI) calculado para C21H23N605SC1 : 507.0 (M + H) . Encontrado: 507.1.
Ejemplo 86 Trifluoroacetato de 3 - ( 6-bromonafta len-2 - sul fonil) amino- 6-met il-1- [ (2- guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2 -piridinona
Se preparó el compuesto de título como en el Ejemplo 35 comenzando con cloruro de 2 -( 6-bromo ) naftalensulfonilo
(0.033 g, 0.10 mmol) . >H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.85 (s, ÍH), 9.53 (s, ÍH), 8.52 (s, ÍH), 8.38 (t, ÍH, J = 5.4 Hz), 8.33 (s, ÍH) , 8.11 (d, ÍH, J = 8.8 Hz), 8.04 (d, ÍH, J = 8.8 Hz), 7.90 (dd, ÍH, J = 8.7 Hz, 1.6 Hz), 7.79 (dd, ÍH, J = 8.8 Hz, 1.8 Hz), 7.66 (br s, 4H), 7.32 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 6.08 (d, ÍH, J = 7.7 Hz), 4.56 (s, 2H), 3.76 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 3.39 (m, 2H), 2.17 (s, 3H) . Espectro de masa
(LCMS, ESI) calculado para C21H23N605SBr : 553.0 (M+H) . Encontrado: 553.0.
Ejemplo 87 Trifluoroacetato de 3- (3-bromo fenilsul fonil) amino-6- metil-1- [ (2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2- pir idinona
Se preparó el compuesto de título como en el Ejemplo 2 comenzando con cloruro de 3-bromobencensul fonilo (0.128 g, 0.501 mmol) . H-RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.98 (t, ÍH, J = 1.8 Hz), 7.75 (m, 2H), 7.50 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 7.40 (t, ÍH, J = 8.0 Hz), 6.22 (d, ÍH, J = 7.6 Hz), 4.69 (s, 2H), 3.93 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 3.49 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 2.31 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C17H20N6O5SBr: 501.5 (M+H) . Encontrado: 501.3.
Ejemplo 88 Trifluoroacetato de 3- (quinol in-8-sul fonil) amino- 6- metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2- piridinona
Se preparó el compuesto de título como en el Ejemplo 30. XH-RMN (300 MHz, CD3OD) d 9.06-9.05 (m, ÍH) , 8.40-8.37 (m, 2H) , 8.16 (d, J = 7.0 Hz, ÍH) , 7.68-7.59 (m, 3H) , 6.06 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 4.57 (s, 2H) , 3.71 (t, J = 10.5 Hz, 2H) , 3.34-3.33 (m, 2H) , 2.17 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C20H21SO5N7: 474.4 (M + H) . Encontrado: 474.3.
Ejemplo 89 Trifluoroacetato de 3- (quinol in-5 -sul f oni 1) amino- 6- met il-1 -[ (2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2- pir idinona
Se preparó el compuesto de título de una manera análoga al Ejemplo 30. :H-RMN (300 MHz, CD3OD) d 9.32 (br s, ÍH), 8.62-8.30 (m, 4H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.28 (br s, ÍH) , 6.12 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.64 (br s, 2H) , 3.37 (br s, 2H), 2.23 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C20H21SO5N7 : 474.4 (M+H) . Encontrado: 474.3.
Ejemplo 90 Trifluoroacetato de 3- (l-metilimidazol-4- sul fonil) amino- 6-met il-1- [ (2- guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona
Se preparó el compuesto de título de una manera análoga al Ejemplo 30. *H-RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.73 (br s, 2H), 7.36 (d, ÍH), 6.37-6.35 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.86 (bs, 2H), 3.43 (br s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.34 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C15H22S05N8: 427.4 (M+H) . Encontrado: 427.4.
Ejemplo 91 Trifluoroacetato de 3- (3-metilquinolin-8- sul fonil) amino- 6-met il-1 - [ (2 - guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2 -piridinona
Se preparó el compuesto de título de una manera análoga al Ejemplo 30. :H-RMN (300 MHz, CD30D) d 8.89 (d, J = 2.2 Hz, ÍH) , 8.30 (dd, J = 1.3, 7.3 Hz, ÍH) , 8.17-8.16 (m, ÍH) , 8.10 (dd, J = 1.3, 7.0 Hz, ÍH) , 7.62 (t, J = 7.4 Hz, ÍH) , 7.50 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 6.09 (d, J = 7.1 Hz, ÍH) , 4.59 (s, 2H) , 3.90 (t, J = 5.1, 2H) , 2.55 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C21H26S05N7: 488.5 (M + H) . Encontrado: 488.5.
Ejemplo 92 Trifluoroacetato de 3 - (2 -pi ridini Isulfoni 1 ) amino-6- metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2- piridinona
2.3- (2-piridinilsulfonil) amino- 6-metil-l- { [N ,N' -di (ter-b u t o x i c a r b o n i l ) ] [ 2 - (guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] } -2-piridinona
A una solución agitada de 2-mercaptopiridina (500 mg, 4.5 mmol) y HCl ÍN (5 mL) a 0°C, se burbujeó en cloro gaseoso durante 1 h. La mezcla de reacción se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 mL), se secó (Na2S04), y se concentró para producir un aceite claro, que se usó inmediatamente. Se adiciona N , N-dimet il formamida (200 mg) a la mezcla de reacción agitada de cloruro de 2-piridinsulfonilo (50 mg, 0.178 mmol), y 3-amino- 6-metil-1 -{ [ N , N ' - d i ( t e r - b u t o x i c a r b o n i l ) ] [ 3 - (guanidinooxiet il ) aminocarbonil ]} -2-piridinona (78 mg, 0.162 mmol), como se preparó en la etapa 3 del Ejemplo 30, en cloruro de metileno (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó 16 hrs, se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía en gel de sílice (metanol al 4%/cloruro de metileno al 96%) para dar el compuesto de título como un sólido blanco (34 mg, rendimiento de 30%) . Espectro de masa (LCMS-ESI9 calculado para C26H37S09N7: 624.6 (M+H) ; Encontrado 624.1.
2. Trifluoroacetato de 3- (2-piridinilsulfonil) amino-6-metil-1- [ (2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona
A una mezcla de reacción de 3- (2-piridinilsulfonil) a?t?ino-6-metil-l- { [N,N' -di (terb u t o x i c a r b o n i l ) ] [ 2 - ( guanidinooxiet il ) aminocarbonilmet il ] } -2 -pir idinina (34 mg, 0.055 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se adicionó ácido trifluoroacético (0.5 L) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr, y se purificó en un Waters Sep-Pak (2 g) (metanol al 10%/cloruro de metileno al 89%, ácido trifluoroacético al 1%) , para producir el compuesto de título como un sólido amarillo (9 mg, rendimiento de 39%) . XH-RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.92 (s, 1H), 8.70 (br s, ÍH), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, ÍH), 7.57-7.49
(m, 2H), 6.23 (d, J = 7.6 Hz, ÍH), 4.67 (s, ÍH) , 3.91 (t, J = 5.0, 2H) , 3.47 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.309 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C16H21S05N7: 424.4 (M+H) . Encontrado: 424.1.
Ejemplo 93 Trifluoroacetato de 3- (3-piridinilsul fonil) amino- 6- metil-1- [ (2 -guan i di nooxipropil) aminocarbonilmetil] -2- piridinona
Se preparó el compuesto de título de una manera análoga al Ejemplo 92. H-RMN (300 Hz, CD30D) d 8.92 (br s, 1H) , 8.70 (br s, ÍH) , 8.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H) , 7.57-7.49 (m, 2H) , 6.23 (d, J= 7.6 Hz, ÍH) , 4.67 (s, 2H) , 3.9 (t, J= 5.0 Hz, 2H) , 3.47 (t, J= 5.0 Hz, 2H) , 2.30 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C16H21S05N7: 424.4 (M+H) ; Encontrado 424.1.
Ejemplo 94 Trifluoroacetato de 3- (4-etil fenilsul fonil) amino-6- metil-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2- pi rid ona
Se preparó el compuesto de título de una manera análoga al Ejemplo 2 comenzando con cloruro de 4-etilbencensulfonilo (0.102 g, 0.498 mmol). XH-RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.71 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.47 (d, ÍH, J= 7.6 Hz), 7.31 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 6.19 (dd, ÍH, J= 7.7 Hz, 0.5 Hz), 4.71 (s, 2H), 3.93 (t, 2H, J= 5.1 Hz), 3.48 (t, 2H, J= 5.1 Hz), 2.68 (q, 2H, J= 7.6 Hz), 2.29 (s, 3H), 1.22 (t, 3H, J= 7.6 Hz) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C19H25N605S : 450.5 (M+H); Encontrado 451.2.
Ej mplo 95 Trifluoroacetato de 3 -( 3 -me til fenilsul fonil) amino-6- metil-1 - [ (2-guan?dinooxietil) -N- metil aminocarbonilmetil] -2 -piridinona
Se preparó el compuesto de título a partir de 2- (met ilamino ) etanol usando los procedimientos en las etapas 6-10 del Ejemplo 1 y las etapas 5 & 6 del Ejemplo 2. aH-RMN (300 Hz, CD3OD) d 7.65 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 6.16 (m, ÍH), 5.04-5.01 (m, 2H), 3.97-3.92 (m, 2H), 3.69-3.63 (m, 2H) 3.29 (s, 3H), 2.36 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C19H26S05N6: 451.4 (M+H); Encontrado 451.4.
Ejemplo 96 Clorhidrato de 3- ( 3 -metilfenilsulfonil ) amino- 6-isopropil-1- [ (2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2- piridinona
2. 3-ciano-6-isopropil-2 (ÍH) -piridinona: Una solución de 3-ciano-6-metil-2 (H) -piridinona (10.0 g, 74.6 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 mL) se enfrió a -78°C bajo nitrógeno y se hizo reaccionar lentamente con solución de diisopropilamida de litio (40 mL de 1.4 M y 85 mL de 2.0 M, total de 226 mmol) por vía de jeringa. Después de calentar a 0°C y agitar 2 horas, se adicionó yoduro de metilo (10 mL, 160 mmol) a la reacción se agitó 18 horas a temperatura ambiente. La reacción se vertió en NaOH 0.67 N (300 mL), las fases se extrajeron con agua. Las capas acuosas combinadas se acidificaron a pH 4 con HCl 6 N y se extrajeron con cloruro de metileno y la capa de cloruro de metileno se extrajo con salmuera, se secó con Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró in va cuo y el residuo se purificó y el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea (cloruro de met ileno : acetat o de etilo 1:1) dando el compuesto de título como un sólido amarillo claro (2.15 g, 18%). :H-RMN (300 MHz, CDC13') d 13.25 (br s, ÍH), 7.84 (d, ÍH, J= 7.5 Hz), 6.23 (d, ÍH, J= 7.5 Hz), 3.00 (septeto, ÍH, J= 7.0 Hz), 1.36 (s, 3H), 1.34 (s, 3H) . También se recuperaron de la columna el producto lateral mono-metilado 3-ciano-6-etil-2 ( ÍH ) piridinona (5.50 g, 50%), que se usó para hacer el compuesto de título en el Ejemplo 97. XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 7.84 (d, J= 7.5 Hz, ÍH), 6.23 (d, J= 7.4 Hz, ÍH), 2.76 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.35 (t, J= 7.5 Hz, 3H) .
2. 3-carboxi - 6-isopropil -2 (ÍH) -piridinona : 3-ciano-6-isopropil-2 ( ÍH) -piridinona (2.92 g, 18.0 mmol), como se preparó en la etapa precedente, se disolvió en ácido sulfúrico al 50% v/v (45 mL) y se sometió a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en 200 mL de agua fría y el precipitado resultante se colectó por filtración, se lavó con agua, después se secó con aire y vacío dando el compuesto de título (2.83 g, 87%) como un sólido blanco. JH-RMN (300 MHz, CDC13) d 13.67 (s, ÍH), 12.75 (br s, ÍH), 8.56 (d, ÍH, J= 7.5 Hz), 6.56 (dd, 1H, J= 7.6 Hz, 1.6 Hz), 3.02 (septeto, ÍH, J= 6.9 Hz), 1.41 (s, 3H) , 1.39 (s, 3H) .
3 . 3 - (ben ci l oxi carb oni l ) ami no - 6 - i sopropi l - 2 ( ÍH) -piridinona : 3 -carboxi- 6-isopropi 1-2 ( H ) -piridinona (2.82 g, 15.6 mmol), como se preparó en la etapa precedente, azida de difenilfosforilo (3.50 mL, 16.2 mmol) y trietilamina (2.30 L, 16.5 mmol) se sometieron a reflujo en 1,4-dioxano (100 mL) durante 16 horas. Se adicionaron alcohol bencílico (16.5 mL, 15.9 mmol) y trietilamina adicional (2.40 mL , 17.2 mmol) y la reacción se sometió a reflujo otras 24 horas. Después de concentrar la mezcla de reacción in va c u o , el residuo se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con salmuera pH 1, NaHC03 saturado y salmuera pH 7, se secaron con MgS04 y se filtraron. El filtrado evaporado después se purificó por cromatografía de columna instantánea (gradiente de elución, 10% a 25% de acetato de etilo en cloruro de metileno) dando el compuesto de título como un sólido amarillo claro (1.10 g, 25%). XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 11.61 (br s, ÍH), 8.05 (br d, ÍH, J= 7.2 Hz), 7.67 (s, ÍH), 7.39 (m, 5H), 6.08 (d, ÍH, J= 7.7 Hz), 5.21 (s, 2H), 2.80 (septeto, ÍH, J= 6.9 Hz), 1.28 (s, 3H) , 1.26 (s, 3H).
4. 3 - (Bencil oxi carbonil) amino - 6- i sopropil - 1 - ( terbutoxicarbonilmetil) -2 -pir idinona : 3- (benciloxicarbonil) -6-isopropil-2 (H) -piridinona (1.10 g, 3.84 mmol) como se preparó en la etapa precedente, se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (30 mL) se enfrió a 0°C bajo nitrógeno. Una solución 1.0 M de bis ( trimetils ilil ) amida de litio en hexanos (4.2 mL, 4.2 mmol) se adicionó por vía de jeringa y la reacción se agitó durante una hora. Después se adicionó por vía de jeringa ter-but ilbromoacetato (0.70 L, 4.3 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la concentración in va cuo , el producto crudo se purificó por cromatografía de columna instantánea ( hexano : acetato de etilo 1:1) dando el compuesto de título como un aceite amarillo pálido (1.38 g, 90%). XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 8.00 (br d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.78 (s, ÍH), 7.36 ( , 5H), 6.15 (d, ÍH, J= 7.9 Hz), 5.19 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 2.72 (m, 1H) , 1.46 (s, 9H) , 1.26 (s, 3H), 1.23 (s, 3H). Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz del ácido gentísico) calculado para C22H28N205: 423.2 (M+Na) . Encontrado: 423.6.
. 3-amino- 6-isopropil -l - (ter-butoxicarbonilmetil) -2-piridinona : 3- (benciloxicarbonil) amino-6-isopropil-l- ( ter-butoxicarbonilmet il ) -2 -piridinona (1.35, 3.37 mmol) , como se preparó en la etapa precedente, y 10% de paladio
(0) sobre carbón activado (0.12 g) se disolvieron en metanol (50 mL ) , se desgasificaron, se rellenaron con nitrógeno y se agitaron bajo gas hidrógeno a presión y temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción después se filtró a través de Celita y el filtrado se evaporó dando el compuesto de título como un aceite dorado, que se usó sin purificación adicional.
6. 3- (3-metilf nilsulf onil) amino- 6-isopropil -l - (ter-butoxicarbonilmetil) -2 -piridinona : 3-amino-6-isopropil-l- ( ter-butoxicarbonilmetil ) -2-piridinona (asumido que era
3.37 mmol), como se preparó en la etapa precedente y N-metilmorfolina (1.0 mL, 9.1 mmol) se disolvieron en cloruro de metileno (20 mL) y se enfrió a 0°C. Una solución de cloruro de m-toluensulfonilo (0.67 g, 3.5 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se adicionó a la reacción agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la evaporación in vacuo, el producto crudo se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con ácido cítrico acuoso al 10%, NaHC03 saturado y salmuera, se secó con MgS04 y se filtró. El filtrado evaporado dio el compuesto de título (1.24 g, 88%) como un sólido de color canela. :H-RMN (300 MHz, CDC13) d 7.65 (m, 2H), 7.58 (br s, ÍH), 7.46 (d, ÍH, J= 7.8 Hz), 7.33 (m, 2H), 6.08 (d, 1H, J= 7.9 Hz), 4.69 (s, 2H) , 2.67 (m, ÍH), 2.38 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.22 (s, 3H) , 1.19 (S, 3H) .
7. 3 - ( 3 -me til fenilsul fonil) amino - 6- isopropil - 1 - ( c a rb oxim e t i l ) - 2 -p i r i d i n o n a : 3 - ( 3 -metilfenilsulfonil) amino-6-^isopropil-l- (ter-butoxicarbonilmetil ) -2 -piridinona (1.24 g, 2.95 mmol), como se preparó en la etapa precedente, se disolvió en cloruro de metileno (20 mL) y se hizo reaccionar con ácido trifluoroacético (8 L) a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la evaporación in vacuo, el producto crudo se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con amortiguador a pH 7 y salmuera, se secó con MgS04 y se filtró. La evaporación del filtrado dio el compuesto de título (0.72 g, 67%) como un sólido amarillo claro. Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C17H20N2O5S : 365 (M+H) . Encontrado: 365.1
8. 3- (3-metilf enilsulf onil) amino-6-isopropil-l- { {N,N' -d i ( t e r - b u t o x i c a r b o n i l ) ] - 2 - (guanidiniloxietil) aminocarbonilmetil} -2-piridinona : 3- ( 3-metilfenilsulfonil ) amino-6-ísopropil-l- (carboximetil) -2-piridinona (0.71 g, 1.95 mmol), como se preparó en la etapa precedente, reactivo de Castro (BOP, 0.905, 2.05 mmol) y [N, N' -di (ter-butoxicarbonil) ] 2-aminoetoxiguanidina (0.710 g, 2.00 mmol), como se preparó en la etapa 4 del Ejemplo 2, se disolvieron en cloruro de metileno (40 mL) y se hicieron reaccionar con trietilamina
(0.75 mL, 5.4 mmol) a temperatura ambiente durante 3 días.
Después de la concentración in vacuo, el producto crudo se disolvió el cloruro de metileno, se lavó con ácido cítrico acuoso al 10%, NaHC03 y salmuera, se secó con Na2S04 y se filtró. El filtrado evaporado se purificó por cromatografía de columna (metanol al 5% en cloruro de metileno) dando el compuesto de título como sólido amarillo claro (0.70 g, 54%). 2H-RMN (300 MHz, CDC13) d 9.15 (S, ÍH), 8.34 (br T, 1H, J= 5.0 Hz), 7.67 (m, 3H), 7.59 (s, ÍH) , 7.40 (d, ÍH, J= 7.9 Hz), 7.34 (m, 2H), 6.06 (d, ÍH, J= 7.9 Hz), 4.86 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.58 (dd, 2H, J= 8.8 Hz, 5.0 Hz), 2.86 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.52 (s, 9H) , 1.47 (s, 9H), 1.20 (s, 3H), 1.17 (s, 3H) .
9. Clorhidrato de 3- (3-metilfenilsulfonil) mino-6-isopropil-1- {2- (guanidiniloxietil) aminocarbonilmetil} -2-piridinona: 3- ( 3-metilfenilsulfonil ) amino- 6-isopropil-l- { { N , N ' - d i ( t e r - b u t o x i c a r b o n i l ) ] - 2 - (guanidiniloxietil) aminocarbonilmetil } -2-piridinona (0.70 g, 1.05 mmol), como se preparó en la etapa precedente, se disolvió en cloruro de metileno (10 L) y se hizo reaccionar con ácido trifluoroacético (5 mL ) a temperatura ambiente durante 2.5 horas. El producto crudo evaporado se liofilizó a partir de acetonitrilo/agua, se purificó por cromatografía de columna instantánea (gradiente de elución, metanol al 10 a 20% en cloruro de metileno saturado con amoníaco gaseoso), y se evaporó a partir de HCl 4N en etanol (20 mL) dando el compuesto de título como un sólido blanco (0.36 g, 68%). ^-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.91 (br s, ÍH), 9.34 (brd s, ÍH), 8.49 (t, ÍH, J= 5.5 Hz), 7.65 (m, 6H), 7.43 (m, 2H), 7.28 (d, ÍH, J= 7.8 Hz), 6.14 (d, ÍH, J= 7.9 Hz), 4.69 (s, 2H), 3.79 (t, 2H, J= 5.3 Hz), 3.38 (m, 2H), 2.79 (m, ÍH), 2.35 (s, 3H), 1.13 (s, 3H) , 1.08 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C2oH28N605S: 465.5 (M+H) . Encontrado: 465.1.
Ej mplo 97 Trifluoroacetato de 3- ( 3-met ilfenilsul fonil ) amino- 6- etil-1- [ (2 -guanidinooxietil) aminocarboximetil ] -2- piridinona
Se preparó el compuesto de título de una manera análoga al Ejemplo 96. *H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.92 (s, ÍH), 9.32 (s, ÍH), 8.42 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.71 (br s, 4H), 7.67 (s, ÍH) , 7.64 (t, J= 3.0 Hz, ÍH), 7.42 (d, J= 6.1 Hz, ÍH) , 7.29 (d, J= 7.7 Hz, ÍH), 6.07 (d, J= 7.8 Hz, ÍH) , 4.62 (s, 2H) , 3.79 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.34 (t, J= 5.6 Hz, 2H) , 2.24 (s, 3H) . Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz del ácido a-ciano- 4 -hidroxicinámico ) calculado para C19H26N605S: 451.2 (M+H), 473.2 (M+Na); Encontrado: 451.1, 473.0.
Ejemplo 98 Trifluoroacetato de 3- ( 3-metil fenilsul fonil) amino-6- propil-1- { (2- guanidinooxietil) aminocarboximetil } -2- pir idinona
Se preparó el compuesto de título de una manera análoga al Ejemplo 96. XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.25 (s, 1H) , 9.32 (s, ÍH) , 8.48 (t, ÍH, J= 5.5 Hz) , 7.91 (br s, 4H) , 7.63 (m, 2H) , 7.42 (m, 2H) , 7.29 (d, ÍH, J= 7.7
Hz) , 6.07 (d, ÍH, J= 7.7 Hz) , 4.61 (s, 2H) , 3.81 (t, 2H, J= 5.3 Hz) , 3.35 (m, 2H) , 2.45 (t, 2H, J= 7 '.7 Hz) , 2.35 (s, 3H) , 1.50 (sexteto, 2H, J= 7.5 Hz) , 0.89 (t, 3H, J= 7.3 Hz) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C20H28NéO5S: 465.5 (M + H) . Encontrado: 465.1.
Ejemplo 99 Clorhidrato de 3- ( 3-metil fenilsul fonil) amino-6-met il-1 [ (2~N"-metilguanidinooxietil) aminocarboximetil ] -2- pir idinona
Una solución de clorhidrato de 3-(3-letilf enilsulf onil ) amino- 6-metil- l- [ ( 2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona (0.2g, 0.42 mmol), como se preparó en la etapa 5 del Ejemplo 5, en N, N-dimet ilformamida (6 L ) se trató con bicarbonato de sodio (0.78 g, 9.2 mmol) seguido por yoduro de metilo (0.32 mL, 5 mmol) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2.5 h. La mezcla de reacción se evaporó a alto vacío y el residuo se trató con salmuera y el pH se ajustó a 1 con HCl 1M. El material insoluble s.e colectó por filtración. La capa acuosa de extrajo con cloruro de metileno (5 x) . Los extractos combinados de cloruro de metileno se extrajeron con bicarbonato de sodio saturado (2 x) . Los extractos de bicarbonato acuosos combinados se ajustaron a pH 1 con HCl ÍM. El material insoluble se colectó por filtración y se combinó con los sólidos previos a partir del tratamiento de salmuera acida. Los sólidos se secaron a alto vacío durante toda la noche, después se trataron con metanol y se filtraron para remover los insolubles. La evaporación del filtrado dio el compuesto de título como un sólido blanco (154 mg, 75%) . -RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.30 (s, ÍH), 8.85 (t, J= 5.3 Hz, ÍH) , 8.14 (s, 4H) , 7.61-7.66 (m, 2H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.23 (d, J= 7.6 Hz, ÍH), 6.08 (d, J= 8.2 Hz, ÍH), 4.67 (m, 2H), 3.91 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.28 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C19H26N605S : 451 (M+H); encontrado: 451.2. MS-MS de 451.2 el pico dio 408.9 (M-C (=NH) NH) .
Ejemplo 100 Clorhidrato de 3 -( 3 -me ti 1 fenilsul fonil) amino- 6-met il- 1 [ (2-N"-etilguanidinooxietil) amd no carbox ime til] -2- pir idinona
Se preparó el compuesto de título de una manera análoga al Ejemplo 99. 2H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.26 (br s, ÍH) , 8.55 (t, ÍH, J= 5.2 Hz), 7.95 (br s, 4H), 7.64 (m, 2H) , 7.42 (m, 2H) , 7.24 (d, ÍH, J= 7.5 Hz) , 6.08 (d, ÍH, J= 7.7 Hz) , 4.63 (s, 2H) , 3.87 (br t, -2H, J= 5.0 Hz) , 3.66 (q, 2H, J= 6.9 Hz) , 2.35 (s, 3H) , 1.09 (t, 3H, J= 6.9 Hz) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C20H28N6O5S : 465.5 (M+H) . Encontrado: 465.1. MS-MS de 465.1 el pico dio 423.0 (M-C (=NH) NH) .
Ejemplo 101 Clorhidrato de 3- ( 3-met ilf enilsulf onil) amino- 6-metil-l [ (2-N"-bencilguanidinooxietil) aminocarboximetil] -2- piridinona
Se preparó el compuesto de título de una manera análoga al Ejemplo 99. Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C25H30N6O5S: 527.6 (M + H) . Encontrado: 527.0. MS-MS de 527.0 el pico dio 485.0 (M-C ( =NH ) NH ) .
Ejemplo 102 Clorhidrato de 3 - (3-metil fenilsul fonil) amino- 6-met il-1 [ (2-N"-butilguanidinooxietil) aminocarboximetil] -2- pir idinona
Se preparó el compuesto de título de una manera análoga al Ejemplo 99. XH-RMN (300 MHz, CDCl3/CD3OD) d 7.64 (m, 2H) , 7.42 (d, ÍH, J= 7.7 Hz) , 7.36 (m, 2H) , 6.11 (d, 1H, J= 7.7 Hz) , 4.70 (s, 2H) , 3.58 (t, 2H, J= 7.3 Hz) , 3.49 (t, 2H, J= 4.9 Hz) , 2.39 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 1.64 (m, 2H) , 1.36 (m, 4H) , 0.95 (t, 3H, J= 7.2 Hz) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C22H32N605S : 493.6 (M + H) . Encontrado: 493.3. MS-MS de 493.3 el pico dio 452.0 (M-C (=NH) NH) .
Ejemplo 103 Clorhidrato de 3- ( 3 -met ilfenil sul fonil ) amino- 6-metil- 1- [ ( 2 -N-meti1guanidinooxiet il ) aminocarboximetil] -2- piridinona
2. [N, N r -di ( ter-bu toxi carbonil) ] 2 - (benciloxicarbonilamino) e toxi -N-met i lguani dina
A una solución de [ , ' -di ( ter-but oxicarbonil ) 2 - (benciloxicarbonilamino) etoxiguanidina (905 mg, 2.0 mmol), como se preparó en la etapa 3 del Ejemplo 2, metanol (121 µL, 3.0 mmol) y trifenilfosfina (790 mg, 3.0 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) se adicionó azodicarboxilato de dietilo (520 mg, 3.0 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se adicionó acetato de etilo (50 mL), se lavó con NaHC03 saturado (40 mL), salmuera (2 x 40 mL ) y se secó con Na2S04. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía instantánea (acetato de etilo al 0-4% en cloruro de metileno) para dar el compuesto de título como un sólido blanco (385 mg, 41%) . XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 7.36 (m, 5H), 5.30 (br s, ÍH), 5.11 (s, 2H) , 4.12 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.50 (t, J= 5.0 Hz, 2H) , 3.07 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) .
2. [N,N'-di (ter-butoxi carbonil ) ] 2 - mino toxi -N-metilguanidina
Una mezcla de [N, ' -di ( ter-butoxicarbonil )] 2- (benciloxicarbonilamino) etoxi-N-metilguanidina (700 mg, 1.5 mmol), como se preparó en la etapa precedente, 10% de Pd/C (70 mg) en metanol (20 mL) y cloroformo (5 mL) se hidrogenó bajo hidrógeno (balón) durante 1 h. El catalizador se removió por filtración a través de Celita, el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (cloruro de metileno : metanol saturado con amoníaco 95:5) para dar el compuesto de título como una espuma incolora (250 mg, 50%). 2H-RMN (300 MHz, CDC13) d 4.14 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H) , 3.06 (q, J= 5.0 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.46 (s, 9H) .
3.3- (3-metilf enilsulf onil) amino- 6-metil-l- { [N,Nr -di (ter-b u t o x i c a r b o n i l ) [ 2 - ( N -metilguanidinooxietil) aminocarbonilmetil] } -2-piridinona
A una solución de 3- ( 3-metilfenilsulfonil ) amino- 6-metil-1-carboximetil-2 -piridinona (253 mg, 0.75 mmol), como se preparó en la etapa 2 del Ejemplo 5, [N, N' -di ( terbutoxicarbonil )] 2-aminoetoxi-N-metilguanidina (250 mg, 0.75 mmol), como se preparó en la etapa precedente, diisopropiletilamina (180 µL, 1.0 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se adicionó reactivo de Castro (BOP) (355 mg, 0.8 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se adicionó acetato de etilo (50 mL), se lavó con NaHC03 (2 x 20 mL), ácido cítrico al 10% (2 x 20 mL) y salmuera (20 mL) y se secó con Na2S04. Después de evaporar el disolvente in va cuo , el residuo se purificó dos veces por cromatografía de columna (acetato de etilo:hexano 1:1 después metanol al 2% en cloruro de metileno) para dar el compuesto de título como un sólido blanco (380 mg, 78%) . :H-RMN (300 MHz, CDC13) d 8.12 (s, ÍH), 7.67 (m, 3H), 7.48 (d, J= 7.6 Hz, ÍH), 7.34 (s, 1H) , 7.09' (m, ÍH), 6.08 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H) , 4.02 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.46 (q, J= 5.3 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.47 (s, 9H) .
4. Trifluoroaceta to de 3- (3-me tilf enilsulf onil) amino- 6-metil-1 - [ (2-N-metilguanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona
Una mezcla de 3- ( 3-met ilfenilsulfonil ) amino-6-metil- 1 - { [ N , N ' -di ( t e r -but oxi ca rbon i l ) [ 2 - ( N -metilguanidinooxietil) aminocarbonilmetil] } -2 -piridinona (370 mg, 0.57 mmol), como se preparó en la etapa precedente, y ácido trifluoroacético (2 mL) en cloruro de metileno (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de evaporar el disolvente in vacuo el residuo se purificó por Waters Sep-Pak (10 g, metanol al 10% en cloruro de metileno) para dar el compuesto de título como una espuma incolora (310 mg, 96%) . *H-RMN (300 MHz, DMSO-dg) d 10.91 (s, ÍH) , 9.28 (s, ÍH), 8.43 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 5.0 Hz, ÍH), 7.93 (br s, 2H), 7.66 (s, ÍH), 7.62 (m, ÍH), 7.43 (m, 2H), 7.24 (d, ÍH, J= 7.6 Hz), 6.09
(d, ÍH, J= 7.7 Hz), 4.62 (s, 2H), 3.79 (t, 2H, J= 5.2 Hz), 3.35 (q, 2H, J= 5.4Hz), 2.77 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C19H26SN605: 451.0 (M+H); encontrado: 451.1. MS-MS de 451.1 el pico dio 394.9 (M-C ( =NH ) NCH3) .
Ejemplo 104 Trifluoroacetato de 3- (bencilsul fonil) amino-6-metil-l [ (2-N-metilguanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2- pir idinona
Se preparó el compuesto de título de una manera análoga al Ejemplo 103. *H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10.89 (s, ÍH) , 8.57 (t, J= 5.5 Hz, ÍH) , 8.09 (br s, ÍH) , 7.93
(s, 2H) , 7.34 (m, 5H) , 7.13 (d, J= 7.5 Hz, ÍH) , 6.10 (d, J= 7.7 Hz, ÍH) , 4.73 (s, 2H) , 4.51 (s, 2H) , 3.83 (t, J= 5.4 Hz, 2H) , 3.41 (m, 2H) , 2.77 (d, J= 4.9 Hz, 3H) , 2.25 (s, 3H) . Espectro de masa (MALDI-TOF, matriz del ácido a-ciano-4 -hidroxicinámico) calculado para C19H26N605S : 451.2
(M+H) , 473.2 (M+Na) ; Encontrado: 451.4, 473.5. MS-MS de 451.4 el pico dio 394.9 (M-C ( =NH ) NCH3) .
Ejemplo 105 3- (3-metilf nilsulf onil) amino- 6 -m etil-1- [ (N-metoxica rbonil) guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2- pir idinona
Una suspensión de clorhidrato de 3- (3-metil f enilsul f onil ) amino- 6-met il- l - [ ( 2 -guanidinooxietil ) aminocarboximetil ] -2 -piridinona (0.2 g, 0.42 mmol), como se preparó en la etapa 5 del Ejemplo 5, en acetonitrilo (10 mL) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0.08 mL, 0.46 mmol) y pirocarbonato de dimetilo (0.05 mL, 0.46 mmol) . La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. Se adicionó un disolvente adicional N , N-dimet i 1 formamida
(5 mL ) para efectuar la solución. Se adicionó pirocarbonato de dimetilo (0.30 mL, 2.76 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 días. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad a alto vacío y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (5 g de SepPak) usando metanol al 4% en cloruro de metileno como el disolvente de elución para dar 0.071 g (rendimiento de
29%) del producto deseado como un sólido blanco. H-RMN
(300 MHz, DMSO-d6) d 9.65 (s, ÍH), 9.30 (s, ÍH), 8.28 (t, J= 5.5 Hz, ÍH), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.38-7.44 ( , 2H), 7.23 (d, J= -7.5 Hz, ÍH) , 6.20 (s, 2H) , 6.06 (d, J= 7.6 Hz, ÍH) , 4.61 (m, 2H) , 3.73 (t, J= 5.5 Hz, 2H) , 3.61 (s, 3H) , 3.27-3.31 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C20H26N6O7S: 495 (M+H) ; Encontrado: 495.0.
Ejemplo 106 3- (3 -metilfenilsulfonil) amino- 6 -metil-1- [ (N-N' -N" - triet oxicarbonil) guanidinooxietil) aminocarbonilmeti-1] 2 -pi r idinona
A una solución de clorhidrato de 3- (3-metilfenil ) sulf onilamino-6-?et il-1- [ ( 2 -guanidinooxietil) aminocarboximetil] -2 -piridinona (237 mg, 0.5 mmol), como se preparó en la etapa 5 del Ejemplo 5, y N, N' -diisopropiletilamina (180 µL, 1.0 mmol) en N,N-dimet ilformamida (10 mL) se adicionó pirocarbonato de dietilo (150 µL, 1.0 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se evaporó N , N-dimetilformamida a alto vacío, el residuo se disolvió en cloruro de metileno (50 mL ) , se lavó con ácido cítrico al 10% (2 x 20 mL) y se secó con Na2S04. Después de evaporar el disolvente, el residuo se purificó por Waters Sep-Pak (10 g, acetato de etilo al 30-40% en cloruro de metileno) para dar el compuesto de título como un sólido blanco (210 mg, 65%). ^-RMN (300 MHz, CDC13) d 9.33 (br s, ÍH) , 8.64 (s, 1H) , 8.58 (br s, ÍH), 7.97 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.26 (m, 2H), 6.15 (d, J = 7.7 Hz, ÍH), 4.70-5.00 (m, 2H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para : 653.0 (M+H); Encontrado: 653.0.
Ejemplo 107 3- (3-metilf enilsulf onil) amino- 6-metil-l - [ (2- (N-N' -dietoxica rbonil) guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2- pir idinona
y 3- (3-metilfenilsulfonil) amino-6-metil-l- [ (2- (N etoxicarbonil) guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 piridinona
A una solución de clorhidrato de 3- (3-raetil f eni l ) sul fonilamino- 6-metil - l - [ ( 2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona (475 mg, 1.0 mmol), como se preparó en el Ejemplo 5, y N-met ilmorfolina (220 µL, 2.0 mmol) en N,N' -dimetilformamida (10 L) se adicionó pirocarbonato de dimetilo (150 µL, 1.0 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se evaporó la N, N-dimet ilformamida bajo alto vacío, el residuo se disolvió en cloruro de metileno
(50 mL) , se lavó con ácido cítrico al 10% (2 x 20 ml), salmuera (20 mL) y se secó con Na2S04. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por Waters Sep-Pak (10 g, acetato de etilo al 30-40% en cloruro de metileno después metanol al 25% en cloruro de metileno) para dar 3- (3 -metilfenilsulfonil) amino- 6-met il-l- [ (2-N,N' -dietoxicarbonil) guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona como un sólido blanco (320 mg, 55%) . XH-RMN (300 MHz, CDC13) d 9.34 (br s, ÍH), 8.74 (s, ÍH), 8.59 (br s, ÍH), 7.67 (m, ÍH), 7.60 (s, ÍH), 7.38 (d, J= 7.5 Hz, ÍH), 7.32 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 6.01 (d, J= 7.6 Hz, 'lH), 4.97+4.67 (m, 2H), 4.40 (q, J= 7.1 Hz, 2H) , 4.14 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.36+3.91 (m, 2H), 3.52 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.42 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.21 (t, ,J= 7.1 Hz, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C24H32N609S : 581.2 (M+H); Encontrado: 581.0. 3- (3-metilf enilsulf onil) amino-6-metil-l- [ (2- ( N -etoxica rbonil) guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona como un sólido blanco (80 mg, 16%) . 2H-RMN (300 MHz, CDC13) d 8.30 (br s, ÍH), 8.17 (br s, 1H), 7.56 (m, 4H) , 7.33 (m, 2H), 6.14 (d, J= 7.7 Hz, ÍH), 5.77 (br s, 2H), 4.67 (br s, 2H), 4.35 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.39 (t, J= 7.1 Hz, 3H) . Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C21H28N607S: 509.1 (M+H); Encontrado: 509.1.
Ejemplo 108 Clorhidrato de 3- (3-met ilf enilsulf onil) amino- 6-met il-1 {[2-(N"-(3- f enilpropil) guanidinooxietil] aminocarbonilmetil } -2- pir idinona
Se preparó el compuesto de título de una manera análoga al Ejemplo 99. XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.25 (s, 1HO, 8.65 (t, 1H, J= 5 Hz) , 8.03 (br s, 3H) , 7.78 (br s, ÍH) , 7.64 (m, 2H) , 7.26 (m, 10H) , 6.07 (m, 1H) , 4.63 (br s, 2H) , 3.89 (t, 2H, J= 4.9 Hz) , 3.71 (t, 2H, J= 7 Hz) , 2.58 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 1.87 (m, 2H) .
Espectro de masa (LCMS, ESI) calculado para C27H34N605S : 555.0 (M + H) . Encontrado: 555.1. MS-MS de 555.1 el pico dio 513.0 (M-C (=NH) NH) .
Ejemplo 109 Preparación de la Tableta
Se preparan tabletas que contienen 25.0, 50.0 y 100.0 mg, respectivamente, de los siguientes compuesto activos como se ilustra posteriormente: a . 3-bencilsulfonilamino-6-metil-l- [ ( 3 guanidinooxipropil ) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona ; y
b . 3-bencilsulf onilamino- 6-metil-l- [ (2 guanidínooxietil) aminocarbonilmet il ] -2-piridinona
TABLETA PARA DOSIFICACIONES QUE CONTIENEN DE 25-100 MG DEL COMPUESTO ACTIVO
Cantidad-ma
Compuesto activo 25 50 100
Celulosa microcristalina 37.25 100 200
Almidón de maíz alimenticio 37.25 4.25 8.5 modificado
Estearato de magnesio 0.5 0.75 1.5
Todo el compuesto activo, celulosa y una porción del almidón de maíz se mezclan y se granulan hasta la pasta 10% de pasta de almidón de maíz. La granulación resultante se criba, se seca y se mezcla con el resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio. La granulación resultante después se comprime en tabletas que contienen 25.0, 50.0 y 100.0 mg, respectivamente, de ingrediente activo por tableta
Ejemplo 110 Preparación de la Solución Intravenosa
Se prepara como sigue una forma de dosificación intravenosa de los compuestos indicados anteriormente:
Compuesto activo 0.5-10.0 mg
Citrato de sodio 5-50 mg
Ácido cítrico 1-15 mg
Cloruro de sodio 1-8 mg Agua para inyección (USP q . s . a 1 ml
Utilizando las cantidades anteriores, el compuesto activo se disuelve a temperatura ambiente en una solución preparada previamente de cloruro de sodio, ácido cítrico y citrato de sodio en agua para inyección (USP, ver página 1636 de la United States Pharmacopeia/Nat ional Formulary for 1995, publicada por United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland (1994).
Ejemplo 111 Inhibición in vi tro de Enzimas Purificadas
Reactivos: Todas las sales amortiguadoras se obtuvieron en Sigma Chemical Company (St. Louis, MO) y fueron de la más alta pureza disponible. Los sustratos de las enzimas, N-benzoil-Phe-Val-Arg-p-nitroanilida (Sigma B7632), clorhidrato de N-ben zoi 1 - I 1 e -Gl u-Arg-p-nitroanilida (Sigma B2291), N-p-Tos il-Gly- Pro-Lys-p-nitroanilida ( Sigma T 6140 ) , N-succinil-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilida (Sígma S7388) y N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-nitroanilida (Sigma C7271) se obtuvieron en Sigma. N-succinil-Ala-Ala-Pro-Arg-p-nitroanilida (BACHEM L-1720) y N-succinil-Ala-Ala-Pro-Val-p-nitroanilida (BACHEM L-1770) se obtuvieron en BACHEM (King of Prussia, PA) .
La a-trombina de humano, factor Xa de humano y plasmina de humano se obtuvieron en Enzyme Research Laboratories (South Bend, Indiana) . La a-quimiotripsina de bovino (Sigma C4129), tripsina de bovino (Sigma T8642) y urocinasa de células de riñon de humano (Sigma U5004) se obtuvieron en Sigma. La leucocito elastasa de humano se obtuvo de Elastin Products (Pacific, MO) .
Determinaciones de KA : Todas las prueba se basan en la estabilidad del compuesto de prueba para inhibir la hidrólisis catalizada por enzimas de un sustrato de p-nitroanilida peptídico. En una determinación de Ki típica, el sustrato se prepara en DMSO, y se diluye en un amortiguador de prueba que consiste de HEPES 50 mM, NaCl 200 mM, pH 7.5. Las concentraciones finales para cada uno de los sustratos se listan posteriormente. En general, las concentraciones del sustrato son inferiores que el valor determinado experimentalmente para Km. Los compuestos de prueba se preparan como una solución 1.0 mg/ml de DMSO. Las diluciones se preparan en DMSO produciendo 8 concentraciones finales que abarcan un rango de concentración de 200 pliegues. Las soluciones de enzimas se preparan a las concentraciones listadas posteriormente en el amortiguador de prueba.
En una determinación de K,. típica, en cada pozo de una placa de 90 pozos se pipetea 280 mL de solución de sustrato, 10 mL de solución del compuesto de prueba y la placa se deja equilibrar térmicamente a 37°C en una placa lectora de Molecular Devices durante > 15 minutos. Las reacciones se inician mediante la adición de una alícuota de 10 mL de la enzima y la absorbancia que aumenta a 405 n se registra durante 15 minutos. Los resultados que corresponden a menos de 10% de la hidrólisis total del sustrato se usaron en los cálculos. La relación de la velocidad (relación del cambio en la absorbancia como una función del tiempo) para una muestra que no contiene el compuesto de prueba, se divide por la velocidad de una muestra que contiene el compuesto de prueba y se gráfica como una función de la concentración del compuesto de prueba. Los datos se ajustan a una regresión lineal y el valor de la pendiente de la línea calculada. La inversa de la' pendiente es el valor de K± determinado experimentalmente .
Trombina: La actividad de la trombina se verificó como la capacidad para hidrolizar el sustrato de N-succinil-Ala-Ala-Pro-Arg-p-nitroanil ida . Las soluciones del sustrato se prepararon a una .concentración de 32 mM
(32 mM<<Km = 180 mM) en el amortiguador de prueba. La concentración de DMSO final fue de 4.3%. La trombina purificada de humano se diluyó en un amortiguador de prueba hasta una concentración de 15 nM . Las concentraciones del reactivo final fueron: [trombina] = 0.5 nM, [sustrato N-succinil -Ala-Ala-Pro-Arg-p-nitroanilida] = 32 mM .
Factor X [FXa] : La actividad FXa se verificó como la capacidad para hidrolizar el sustrato de clorhidrato de N-benzoil-Ile-Glu-Gly-Arg-p-nit roanilida . Las soluciones de sustrato se prepararon a una concentración de 51 mM f51«K. = 1.3 mM) en el amortiguador de prueba. La concentración final de DMSO fue de 4.3%. El Factor X de humano activado purificado se diluyó en el amortiguador de prueba a una concentración de 300 nM . Las concentraciones finales del reactivo fueron: [FXa] = 10 nM, [clorhidrato de N-benzoil-Ile-Glu-Gly-Arg-p-nitroanilida] = 51 mM .
Plasmina: La actividad de plasmina se verificó como la capacidad para hidrolizar la N-p-Tosil -Gly-Pro-Lys-p-nit roanilida . Las soluciones del sustrato se prepararon a una concentración de 37 mM (37 mM<<Km = 243 mM) en el amortiguador de prueba. La concentración final de DMSO fue de 4.3%. La plasmina de humana purificada se diluyó en el amortiguador de prueba a una concentración de 240 nM . Las concentraciones finales del reactivo fueron: [Plasmina] = 8 nM, [N-p-Tosil-Gly-Pro-Lys-p-nitroanilida] = 37 mM .
Quimiotripsina: La actividad de la quimiotripsina se verificó como la capacidad para hidrolizar N-succinil-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nit roanilida . Las soluciones del sustrato se prepararon a una concentración de 14 mM (14 mM<<Km = 62 M) en el amortiguador de prueba. La concentración final de DMSO fue de 4.3%. La quimiotripsina purificada de bovino se diluyó en el amortiguador de prueba a una concentración de 81 n . Las concentraciones finales del reactivo fueron: [Quimiotripsina] = 2.7 nM, [N-succinil-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilida ] = 14 mM .
Tripsina: La actividad de la tripsina se verificó como la capacidad para hidrolizar N-benzoil-Phe-Val-Arg-p-nit roanilida . Las soluciones del sustrato se prepararon a una concentración de 13 mM (13 mM<<Kra = 291 mM) en el amortiguador de prueba. La concentración final de DMSO fue de 4.3%. La tripsina purificada de bovino se diluyó en el amortiguador de prueba a una concentración de 120 nM. Las concentraciones finales del reactivo fueron: [Tripsina] = 4 nM, [N-benzoi 1-Phe-Val -Arg-p-ni t roanil ida ] = 13 mM .
Elastasa: La actividad de la elastasa se verificó como la capacidad para hidrolizar N-succinil-Ala-Ala-Pro-Val-p-nit roanil ida . Las soluciones del sustrato se prepararon a una concentración de 19 mM (19 mM<<Km = 89 mM) en el amortiguador de prueba. La concentración final de DMSO fue de 4.3%. La leucocito elastasa de humano purificada se diluyó en el amortiguador de prueba a una concentración de 750 nM . Las concentraciones finales del reactivo fueron: [Elastasa] = 25 nM, [ N-succinil-Ala-Ala-Pro-Val-p-ni t roani 1 ida ] = 19 mM .
Urocinasa: La actividad de la urocinasa se verificó como la capacidad para hidrolizar N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-nit roanilida . Las soluciones del sustrato se prepararon a una concentración de 100 mM (100 mM<<Kra = 1.2 mM) en el amortiguador de prueba. La concentración final de DMSO fue de 4.3%. La urocinasa de riñon de humano purificada se diluyó en el amortiguador de prueba a una concentración de 1.2 M . Las concentraciones finales del reactivo fueron: [Urocinasa] = 40 nM y [ -CBZ -Val-Gly-Arg-p-nitroani lida ] = 100 mM.
Los resultados de los compuestos de la invención se muestran en la siguiente tabla.
Tabla 1 Prueba, K± (nM) o ( % de Inhibición a (nM) )
No. Trombina FXa Chymo Elastasa Plasmina Tripsina Ej .
53 0024,000 0824,000 0624,000 0024,000 0024,000
7.9 24000 14000 0024,500 01224,500 0@24,500
29 7900 0@79, 000
0024,600 0@24,600 0824,600 0024,600
43 0056, 000 0056, 000
16 2200 0019, 000 4000
24 2 2200 0018, 000 7600
61 7600 0023,500 0023,500 0023,500 0023,500
38 51 420 0020,000 0020,000 0020,000 0020,500
55 220 2100 2300
71 580 8700 8700 0012,000 0012,000 0012,000
85 290 1300 1300 0018,000 0018,000 1600
Chymo. = quimiotripsina
Los resultados indican que los compuestos de la presente invención son inhibidores potentes y altamente selectivos de tromibina.
Habiendo ahora descrito completamente esta invención, se entenderá para los expertos en el arte que la misma puede realizarse dentro de un amplio rango equivalente de condiciones, formulaciones y otros parámetros, sin afectar el alcance de la invención o cualquier modalidad de la misma. Todas las patentes y publicaciones citadas aquí se incorporan completamente por referencia en su totalidad.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos a que la misma se refiere..
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.
Claims (50)
- REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la fórmula VII o un solvato, hidrato o sal farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: R1 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heterociclo o heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales podría sustituirse opcionalmente; Z es -S02-, -OCO-, -CO-, -NR2C0- o un enlace covalente , en donde R2 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxi (C2.10) alquilo, amino ( C2_10) alquilo , monoalquilamino (C2_10) alquilo, dialquilamino (C2_ 10) alquilo o carboxialquilo; Het se selecciona del grupo que consiste de en donde RJ y R" son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, trifluorometilo, halógeno, hidroxialquilo, ciano, nitro, carboxamido, -C02Rx, -CH20Rx o -ORA R6 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, ciano (C2_ 10)alquilo, hidroxi (C2-10) alquilo, alcoxi (C2_ 10)alquilo, mono- y di-alquilamino (C2_10) alquilo o carboxialquilo; R7 es hidrógeno, alquilo C1.i o alquenilo C2.4; 8 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilamino (C2_10) alquilo, dialquilamino (C2_ 10) alquilo o carboxialquilo; R12, R13, R14 y R15 son independientemente hidrógeno, alquilo, aralquilo, arilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo o carboxialquilo; o R12 y R13 se toman juntos para formar -(CH2)y-, en donde y es 2 a 7, preferentemente 2 a 5, mientras que R14 y R15 se definen como anteriormente; o RL y R15 se toman juntos para formar -(CH2)q-, en donde q es 2 a 7, preferentemente 2 a 5, mientras que R12 y R13 se definen como anteriormente ; o R12 y R14 se toman juntos para formar -(CH2)r-, en donde r es 0 (un enlace) o 1 a 7, preferentemente 0-4, mientras que R13 y R15 se definen como anteriormente; X es oxígeno o NR! en donde R9 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo, en donde el alquilo, cicloalquilo o arilo pueden sustituirse opcionalmente con amino, monoalquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo , arilo, heteroarilo, acilamino, ciano o trifluorometilo; Ra, R y Rc son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alcoxicarboniloxi, ciano o -C02Rw, en donde Rw es alquilo, cicloalquilo, fenilo, bencilo, en donde Rd y Rc son independientemente hidrógeno, alquilo C 1_6 , alquenilo C2_6 o fenilo, Rf es hidrógeno, alquilo C1.6 , alquenilo C2_6 o fenilo, Rg es hidrógeno, alquilo C1.6 , alquenilo C2_s o fenilo y Rh es aralquilo o alquilo Cl.6 ; n es de 0 a 8; y m es de 0 'a 6.
- 2. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque C6-10ar (C1-4) alquilo, arilo C6_10, C4.7 cicloalquilo (Cx. 4)alquilo, heterociclo o heterociclo (C1-4) alquilo, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente y en donde, el heterociclo del heterociclo o heterociclo ( C1_ 4)alquilo es un anillo heterocíclico bicíclico de 9 a 10 miembros o monocíclico de 5 a 7 miembros que puede ser saturado o insaturado, y contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S.
- 3. Un compuesto de la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es C6-10 ar (C1-4) alquilo, arilo C6_10, cicloalquilo C4-7(C1-4) alquilo, cualquiera de estos grupos se sustituye opcionalmente por 1-5 de hidroxi, nitro, trifluorometilo, halógeno, alquilo C1.6, alquenilo C2_6, arilo C6_10, alcoxi C2. 6, C6.10 ar (Cx_6) alcoxi, aminoalquilo aminoalcoxi C1.6 , amino, mono (C1-4) alquilamino, di (C^ alquilamino, alquilcarbonilamino C2.6, alcoxicarbonilamino C2_6, alcoxicarbonilo C2_6, carboxi, hidroxialquilo C1.6, hidroxialcoxi C2_6, (Cj.jjalcoxi (C2-6)alcoxi, mono- y di- C1.4 alquilamino alcoxi (C2-6) , mono ( carboxialquil ) amino C2_10, bis (C2-10 carboxialquil) amino, ar (C1_6) alcoxicarbonilo C6_14, a 1 qu i n i 1 c a r b oni 1 o C2_6, alquilsulfonilo C1-6, alquenilsul f oni 1 o C _6, alquinilsulfonilo C .6, arilsulf onilo C6.10, ar (C1-6) alquilsulfonilo C6_10, a 1 qui 1 s u 1 f ini 1 o CJ_6, a 1 qu i 1 s ul f onami do CJ.g, arilsulf onamido C6_10, ar alquilsulf onamido C6_10, amidino, guanidino, a 1 q u i 1 i m i n o am i n o C?-6, f ormiliminoamino, carboxialcoxi C2_6, carboxialquilo C2_6, carboxialqui lamino , ciano, trifluorometoxi, o perfluoroetoxi .
- 4. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque Het se selecciona del grupo que consiste de: en donde R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo C^, cicloalquilo C3_7, arilo C6_14, especialmente arilo C6_10, C6_10 ar (C1-4) alquilo, trifluorometilo, halógeno, hidroxialquilo, ciano, nitro, carboxamida, carboxi, alcoxicarbonilo, carbonilmetilo, alcoxicarbonilmet ilo o cicloalquiloxicarbonilo .
- 5. Un compuesto de la reivindicación 4, caracterizado porque R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, cloro, bromo, trifluorometilo, hidroximetilo, metoxi, etoxi, carboxamida, nitro, fenilo, ciclopropilo, hidroxi, isopropilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y bencilo.
- 6. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque los grupos R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo C1_12 o alquenilo C2.6.
- 7. Un compuesto de la reivindicación 6, caracterizado porque R3 y R4 son hidrógeno.
- 8. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1„5, alquenilo C3_6, cicloalquilo C3_5, trifluorometilo o alcoxi C^.
- 9. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque Het es en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente para ser hidrógeno o metilo, y R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propenilo, alilo, propilo, isopropilo, butilo, R-sec-but ilo , S-sec-but ilo, isobutilo, 1-pentilo, R-2-pentilo, S-2-pentilo, 3-pentilo, S-1- (2-metil ) -butilo, R-2- (3-metil) -butilo, 1- ( 3-met il ) -but ilo, R-l-(2-metil) -butilo, ciclopentilo, 2-pirolilo, 3-pirolilo, 1-hexilo, S-2-hexilo, R-2-hexilo, R-2-hexilo, R-3-hexilo y S-3-hexilo.
- 10. Un compuesto de la reivindicación 9, caracterizado porque R5 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o isopropilo.
- 11. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque Z es -S02- o un enlace covalente.
- 12. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R7 es hidrógeno.
- 13. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque X es oxígeno.
- 14. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque X es NR9.
- 15. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R9 es hidrógeno o alquilo C^g, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres, preferentemente uno", de amino, monoalquilamino , dialquilamino, alcoxi, hidroxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, carboalcoxi, fenilo, ciano, trifluorometilo, acetilamino, piridilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo o imidazolilo.
- 16. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R9 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, n-butilo, bencilo, fenetilo, 2-hidroxiet ilo, 3-hidroxipropilo, 4 -hidroxibutilo, carboximetilo o carboxiet i lo
- 17. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R8 es hidrógeno, alquilo o arilo C6-?o(C?-6) alquilo.
- 18 Un compuesto de la reivindicación caracterizado porque i 12 i 13 R 14 y R 15 son independientemente uno de hidrógeno, alquilo C^g, C6_10 ar (C1-6) alquilo, arilo C6_10, hidroxialquilo C2_?0 o carboxí alquilo C2_7.
- 19. Un compuesto de la reivindicación 18, caracterizado porque R12, R13, R14 y R15 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, n-butilo, bencilo, feniletilo, 2-hidroxiet ilo , 3 -hidroxipropi lo , 4 -hidroxibutilo , 2-carboximet ilo, 3-carboxiet ilo y 4 -carboxipropilo .
- 20. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque Ra, Rb y Rc son independientemente hidrógeno, hidroxi, alquilo C1.6, alcoxi C1_6/ ciano o -C02Rw, en donde Rw, en cada caso, es preferentemente uno de alquilo C^, cicloalquilo C4_7 o bencilo, en donde Rd, R2 y Rg son hidrógeno, Rf es metilo, y Rh es bencilo o ter-butilo.
- 21. Un compuesto de la reivindicación 20, caracterizado porque Ra, R y R" son hidrógeno, metilo, etilo, propilo, n-butílo, hidroxi, metoxi, etoxi, ciano, -C02CH3, -C02CH2CH3 y -C02CH2CH2CH3.
- 22. Un compuesto de la reivindicación 21, caracterizado porque Ra, Rb y Rc son cada uno hidrógeno.
- 23. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque n es cero a 6 y m es cero a 4.
- 24. Un compuesto de la reivindicación 23, caracterizado porque n es cero a 4 y m es cero, 1 o 2.
- 25. Un compuesto de la rei indicación 1, caracterizado porque: R1 es C6.10ar ( C 1.lí ) alquilo, arilo C6.10, cicloalquilo C4_ ? ( C 1.i ) alquilo, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente por 1-5 de hidroxi, nitro, trifluorometilo, halógeno, alquilo Cj.g, alquenilo C2_6, arilo C6.10, alcqxi C-, . 6, C6.10ar (C _6) alcoxi , aminoalquilo C1.6 , aminoalcoxi Ci.g, amino, mono(C;.4)alquilamino, di (C1-4) alquilamino, alquilcarbonilamino C2.6, alcoxicarbonilamino C2_6, alcoxicarbonilo C2_6, carboxi, hidroxialquilo C1.6, hidroxialcoxi C2_6, ( C1-6) al coxi ( C2.6) alcoxi , mono- y di- C^ alquilamino alcoxi (C;-() , mono ( carboxia lquil ) amino C2.10, bis (C2.10 carboxialquil ) amino, ar (Cj.g) alcoxicarbonilo C6.14, a 1 qui ni 1 ca rboni 1 o C2.6, alquilsulfonilo C1-6, al queni 1 sul foni lo C2.6, alquinilsulfonilo C2-6 ' arilsulfonilo C6.:o, ar (C1-6) alquilsulfonilo Cß-io al qui 1 sul f i ni 1 o C¡.6, a 1 q u i 1 s u 1 f on ami do Cl-6 r arilsulfonamido C6.10, ar ( C1.6 ) alquilsulfonamido C6.10, amidino, guanidino, a 1 q u i 1 i m i n o am i n o C]-6, formiliminoamino, carboxialcoxi C2_6, carboxialquilo C2_6, carboxialquilamino, ciano, trifluorometoxi, o perfluoroetoxi. Het es en donde R- y R se selecciona independientemente de hidrógeno o metilo y Re se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propenilo, alilo, propilo, isopropilo, butilo, R-sec-butilo, S-sec-but ilo , isobutilo, 1-pentilo, R-2-pentilo, S-2-pentilo, 3-pentilo, S-1- (2-metil ) -butilo, R-2- (3-metil) -butilo, 1 -( 3-metil ) -but ilo , R-l-(2-metil ) -butilo, ciclopentilo, 2-pirolilo, 3-pirolilo, 1-hexilo, S-2-hexilo, R-2-hexilo, R-2-hexilo, R-3-hexilo y S-3-hexilo; Z es -S02- o un enlace covalente. R12,R13, R14 y R15 son independientemente uno de hidrógeno, alquilo C1.6, C6.10 ar (C?_6) alquilo, arilo C6.10, hidroxialquilo C2_10 o carboxialquilo C2_7; X es oxigeno; R8 es hidrógeno, alquilo Cl.¡¡ o arilo C6_10 (C^g) alquilo ; Ra, Rb y Rc son hidrógeno, metilo, etilo, propilo, n-butilo, hidroxi, metoxi, etoxi, ciano, -C02CH3, -C02CH2CH3 y -C02CH2CH2CH3; n es cero a 6 y m es cero a 4.
- 26. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque Z es S02-, R: es arilo o aralquilo sustituido o insustituido, Het es X es O, R8 es hidrógeno, alquilo C^ o C6.10 arilo (C¡. 6) alquilo y Ra, Rb y Rc son todos hidrógeno.
- 27. Un compuesto de la reivindicación 26, caracterizado porque R: es bencilo o fenilo sustituido o insustituido.
- 28. Un compuesto de la Fórmula VIII MU O un solvato hidrato sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque Z' es -OCO-, -CO-, -S02-, -NHCO-, o un enlac covalente; R22(CH2)k, en donde k es 0-4, ( R22) (OR22) CH ( CH2) p, e donde p es 1- , (R22) 2CH (CH2) k, en donde k es 0-4 y R22 puede ser el mismo o diferente, y en donde (R22)2 también puede ser un anillo sustituido en CH representado por cicloalquilo C3.7, alquilo bicíclico C-_12 o un anillo heterocíclico bicíclico de 9 a 10 miembros o monocíclico. de 5 a 7 miembros que puede ser saturado o insaturado, y que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, y R22 es hidrógeno; fenilo, insustituido o sustituido con uno o más de alquilo Cj._4, alcoxi Cx.4, halógeno, trifluorometilo, hidroxi, COOH o CONH2; naftilo; bifenilo; un anillo heterocí cl i co bicíclico de 9 a 10 miembros o monocíclico de 5 a 7 miembros que puede ser saturado o insaturado, y que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S; alquilo C1_A , cicloalquilo C3.7 o alquilo bicíclico C7_12; R25 es hidrógeno, alquilo C1-4; cicloalquilo C3_7 o trifluorometilo ; Ra, Rb y Rc son independientemente hidrógeno, hidroxi o ciano; R 32 R 33 R 34 y R son independientemente uno de hidrógeno, alquilo C 1_6 , carboxialquilo C; 10 hidroxialquilo C2_10 o R32 y R33 se toman juntos para formar -(CH2)y-, en donde y es 2 a 5, mientras que R34 y R35 se definen como anteriormente; o R34 y R35 se toman juntos para formar -(CH2)q-, en donde q es 2 a 5, mientras que R32 y R33 se define como anteriormente o R32 y R34 se toman juntos para formar -(CH2)r-, en donde r es 0 (un enlace) o 1-4, mientras que R33 y R35 se define como anteriormente; R2- es hidrógeno, alquilo C:_4 o aril C6_10 ( Cj_4 ) alquilo ; X' es O, n es de cero a 4; y m es cero a 2
- 29. Un compuesto de la reivindicación 28, caracterizado porque Z' es un enlace covalente o -S02-.
- 30. Un compuesto de la reivindicación 28, caracterizado porque R21 es R2 (CH2)k, ( R22) 2CH ( CH2) k, fenilo o (fenil)2-CH.
- 31. Un compuesto de la reivindicación 28, caracterizado porque R25 es alquilo C1.i .
- 32. Un compuesto de la reivindicación 31, caracterizado porque R25 es metilo.
- 33. Un compuesto de la reivindicación 28, caracterizado porque R28 es hidrógeno, alquilo C^ o bencilo .
- 34. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es fenilo, bencilo, 1 -naft ilmetilo , 2-naft ilmetilo, piridilo, piridilmet ilo, quinolinilo o quinolinilmetilo , cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente por 1-5 de cloro, metoxi, metilo, trifluorometilo, ciano, nitro, met ilsulfonilo , amino o dimetilamino .
- 35. Un compuesto de la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 es 8 -quinolinilo , 5-met il- 8 -quinol inilo , 8-quinolinilmet ilo, 5 -met il-8 -quinolinilmet ilo , 4-benzo-2 , 1 , 3 - 1 iadiazol ilo, 5-cloro-2 -tiofenilo, 5-cloro-l, 3-dime t i 1 - -pi r a zo 1 i lo , piridilo, isoquinolinilo, piridilmetilo, isoquinolinilmetilo, t et rahidroquinolinilo y tet rahidroquinolinilmet ilo .
- 36. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque m y n son cada uno cero y R12, R13, R14 y R15 son cada uno hidrógeno.
- 37. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque es uno de: 3-benci lsul fonilamino- 6-met il- l - [ ( 2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona; 3- (3-metilfenilsulfonil) amino-6-metil-l- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona; 3-bencilsul f onilamino- 6-met i l - l - [ ( 1 - ( 1 guanidinooximetil) ciclopropil) aminocarbonilmetil] -2 piridinona; 3- (3-clorobencilsulfonil) amino-6-metil-l- [ (2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona ; 3- (2-yodobencilsulfonil) amino-6-metil-l- [ (2 guanidinooxíetil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona; 3- (2-clorobencilsulfonil) amino-6-metil-l- [ (2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona, • 3- (2-bromobenci'l sulfonil) amino-6-metil-l- [ (2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona; 3- (3-fluorobencilsulfonil) amino-6-metil-l- [ (2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona; 3- (4-clorobencilsulfonil) amino-6-metil-l- [ (2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2-piridinona; 3- (2 -cloro- 6- fluorobenci lsul fonil) amino- 6-met il-1- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona ; 3- (2-fluorobencilsulfonil) amino-6-metil-l- [ (2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2 -piridinona; 3- (4-fluorobencilsulfonil) amino-6-metil-l- [ (2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona; 3- (2, 3-diclorobencilsulfonil) amino-6-metil-l- [ ( 2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona ; 3- (3, 4-difluorobencilsulfonil) amino-6-metil-l- [ ( 2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2 -piridinona; 3-(2,4-diclorobencilsulfonil)amino-6-metil-l-[ ( 2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2 -piridinona; 3- (2, 5-diclorobencilsulfonil) amino-6-metil-l- [ ( 2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona; 3- (3, 4-diclorobencilsulfonil) amino- 6-metil-l- [ ( 2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona; 3- (1-naftalenilmetilsulfonil) amino-6-metil-l- [ (2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona; 3- (2-metilbencilsulfonil) amino-6-metil-l- [ (2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona ; 3 - f e n i l s u l f on i l ami n o - 6 -me t i l - l - [ ( 2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona ; 3- (3-clorofenilsulfonil) amino-6-metil-l- [ (2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona; 3- (4-metoxifenilsulfonil) amino-6-metil-l-[ (2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona; 3- (3, 4-diclorofenilsulfonil) amino-6-metil-l- [ ( 2 • guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona; 3- (3-bromofenilsulfonil) amino-6-metil-l- [ ( 2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona ; 3- (3, 4-diclorofenilsulfonil) amino-6-metil-l- [ ( 2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -pir idinona ; 3- (4-metilf enilsulfonil) amino-6-metil-l- [ (2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona ; 3- (4-etilf enilsulf onil) amino-6-metil-l- [ (2-guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2-piridinona ; 3- (3 -metil feni lsul fonil) amino- 6-isopropil-l- [ (2 guanidinooxietil) aminocarbonilmetil ] -2 -piridinona; 3- (3-metilfenilsulfonil) amino-6-etil-l- [ ( 2 -guanidinooxietil) aminoc rbonilmetil ] -2 -piridinona; 3- (3-metilfenilsulfonil) amino-6-propil-l- [ ( 2 -guanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona; 3- (3-metilfenilsulfonil) amino-6-metil-l- [ ( 2 - N" -met ilguanidinooxietil ) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona ; 3- (3-metilfenilsulfonil) amino-6-metil-l- [2-N"-butilguanidinooxietil) aminocarbonilmetil] -2 -piridinona ; 3- (3 -metil fenilsul fonil) amino- 6-metil-l- { [ 2 -N" - ( 3-f enilpropil) guanidinooxietil] aminocarbonilmetil } - 2 -piridinona; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
- 38. Una composición farmacéutica para inhibir la proteólisis en un mamífero, caracterizada porque comprende una cantidad de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones efectivas para inhibir la proteólisis y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
- 39. La composición farmacéutica de la reivindicación 38, caracterizada porque comprende una cantidad del compuesto efectivo para inhibir una proteasa similar a tripsina .
- 40. Un método para inhibir la proteólisis en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una composición de la reivindicación 38.
- 41. El método de la rei indicación 39, caracterizado porque se inhibe una proteasa similar a tripsina.
- 42. Un método para tratar pancreatitis, trombosis, isquemia, ataque, restenosis, enfisema o inflamación en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una composición de la reivindicación 38.
- 43. Un método para inhibir la agregación plaquetaria inducida por trombosis y coagular el fibrinógeno en plasma, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una composición de la reivindicación 38.
- 44. Un método para inhibir la trombina en la sangre, caracterizado porque comprende adicionar a la sangre un compuesto de la reivindicación 1.
- 45. Un método para inhibir la formación de agregados plaquetarios en la sangre, caracterizado porque comprende adicionar a la sangre un compuesto de la reivindicación 1.
- 46. Un método para inhibir la formación de trombus en la sangre, caracterizado porque comprende adicionar a la sangre un compuesto de la reivindicación 1.
- 47. En un dispositivo usado en la colección de sangre, circulación de sangre y almacenamiento de sangre, caracterizado porque el dispositivo incluye una cantidad efectiva de un compuesto o macromolécula inhibidor de trombina como un anticoagulante, ya sea acoplado o enlazado físicamente a, uno o más materiales que forman la estructura del dispositivo, el mejoramiento comprende emplear como el inhibidor de trombina uno o más compuestos como se reivindicó en la reivindicación 1.
- 48. El dispositivo de la reivindicación 46, caracterizado porque el dispositivo es un catéter, máquina de diálisis de sangre, jeringa de colección de sangre, tubo de colección de sangre, línea de sangre o circuito de sangre extracorpórea .
- 49. El dispositivo de la reivindicación 46, caracterizado porque el dispositivo es un catéter que puede introducirse quirúrgicamente en un mamífero.
- 50. Un proceso para preparar un compuesto de alcoxiguanidina de la reivindicación 1, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula IX: o una sal del mismo, con un compuesto de la Fórmula X ?' en donde R3, R4, R5, R12, R13, R14, R15, Ra, Rb, RA n y m son como se definen en la reivindicación 1, y R51 es hidrógeno o R^Z-, en donde R1 y Z son como se definen en la reivindicación 1, y con la condición de que Ra, Rb, Rc, no son hidrógeno. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describen compuestos de aminoguanidinas y alcoxiguanidinas, que incluyen los compuestos de la Fórmula (VII), en donde X es 0 o NR9 y Het, R1, R7, R8, R12-R15, Ra, Rb, Rc, Z y n se establecen en la especificación, así como hidratos, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismo, que inhiben las enzimas proteolíticas tal como trombina. También se describen los métodos para preparar tales compuestos. Los compuestos de la invención son potentes inhibidores de proteasas, especialmente serina proteasas similares a tripsina, tal como quimiotripsina, tripsina, trombina, plasmina y Factor Xa. Ciertos compuestos exhiben actividad antitrombótica por vía de la inhibición de trombina directa, selectiva. La invención incluye una composición para inhibir la pérdida de plaquetas en la sangre, inhibir la formación de agregados de plaquetas en la sangre, inhibir la formación de fibrina, inhibir la formación de trombus e inhibir la formación de embolus en un mamífero, que comprende un compuesto de a invención en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otros usos de los compuestos de la invención son como anticoagulantes ya sea acoplados o enlazados físicamente a los materiales usados en la elaboración de los dispositivos usados en la colección de sangre, circulación de sangre y almacenamiento de sangre, tal como catéteres, máquinas de diálisis de sangre, jeringas y tubos de colección de sangre, líneas y catéteres de sangre. Adicionalmente, los compuestos pueden marcarse detectablemente y emplearse para la formación de imágenes in vi vo de trombi.
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