ES2310937T3 - Amidas heterociclicamente substituidas, su obtencion y su empleo. - Google Patents

Amidas heterociclicamente substituidas, su obtencion y su empleo. Download PDF

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Abstract

Amidas de la fórmula general I (Ver fórmula) y sus formas tautómeras, sus posibles formas enantiómeras y diastereómeras, así como sus posibles sales fisiológicamente compatibles, en la que las variables tiene los significados siguientes: R 1 puede significar fenilo, naftilo, quinolilo, piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, imidazolilo, tiazol, quinazilo, isoquinolilo, quinoxalilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, furanilo e indolilo, pudiendo estar substituidos los anillos, además, por hasta 3 restos R 5 , R 2 significa cloro, bromo, flúor, alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, alquenilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono-fenilo, alquenilo con 1 hasta 6 átomos de carbono-fenilo, alquinilo con 1 hasta 6 átomos de carbono-fenilo, fenilo, NHCO-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, NHSO2-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, -NHCO-fenilo, -NHCO-naftilo, NO2, -O-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono y NH2, pudiendo portar los anillos aromáticos, además, uno o dos restos R 5 , y dos restos R 2 pueden representar, conjuntamente, también, una cadena -CH=CH-CH=CH- y, por lo tanto, pueden forman un anillo benzo fusionado, que puede estar substituido, por su parte, por un R 5 y R 3 significa alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, y que puede portar, además, un resto S-CH3, un anillo de fenilo, de ciclohexilo, de cicloheptilo, de ciclopentilo, de indolilo, de piridilo o de naftilo, que puede estar substituido, por su parte, con, como máximo, dos restos R 5 , significando R 5 hidrógeno, alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, -O-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, OH, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, -NHCO-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, -NHCO-fenilo, -NHSO2-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, -NHSO2-fenilo, -SO2-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, -(CH2)n-NR 12 R 13 y -SO2-fenilo, X significa un enlace, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)o-, (CH2)o-S-(CH2)m-, -(CH2)o-SO-(CH2)m-, -(CH2)o-SO2-( CH2)m-, -CH=CH-, -C C-, -CO-CH=CH-, -(CH2)o-CO-(CH2)m-, -(CH2)m-NHCO-(CH2)o-, -(CH2)m-CONH-( CH2)o-, -(CH2)m-NFSO2-(CH2)o-, -NH-CO-CH=CH-, -(CH2)m-SO2NH-(CH2)o-, -CH=CH-CONH- y (Ver fórmula) y en el caso de dobles enlaces CH=CH puede ser tanto la forma E así como, también, la forma Z y R 1 -X significan conjuntamente, también (Ver fórmula) e Y significa piridina, R 4 significa...

Description

Amidas heterocíclicamente substituidas, su obtención y su empleo.
La presente invención se refiere a amidas novedosas, que representan inhibidores de enzimas, especialmente de cisteína-proteasas, tal como la calpaína (= cisteína proteasas dependientes del calcio -Calcium dependant cysteine proteases-) y de sus isoenzimas y catepsinas, por ejemplo B y L.
Las calpaínas representan enzimas proteolíticos intracelulares del grupo de las denominadas cisteína-proteasas y se encuentran en muchas células. Las calpaínas son activadas mediante la concentración elevada de calcio, distinguiéndose entre la calpaína I o \mu-calpaína, que es activada mediante concentraciones \mu-molares de iones de calcio, y la calpaína II o m-calpaína, que es activada por medio de concentraciones m-molares de iones de calcio (P.Johnson, Int.J.Biochem. 1990, 22(8), 811-22). En la actualidad se postulan, además, otros isoenzimas de calpaína (K.Suzuki et al., Biol.Chem. Hoppe-Seyler, 1995, 376(9), 523-9).
Se supone, que las calpaínas juegan un papel importante en diversos procesos fisiológicos. A éstos pertenecen la disociación de las proteínas reguladoras tales como las proteína-cinasas C, las citoesqueleto-proteínas tales como la MAP 2 y la espectrina, las mioproteínas, la degradación de proteínas en la artritis reumatoide, las proteínas en la activación de plaquetas, el metabolismo de neuropéptidos, las proteínas en la mitosis y otras, que han sido citadas en las publicaciones de M.J.Barrett et al., Life Sci. 1991, 48, 1659-69 y de K.K.Wang et al., Trends en Pharmacol.Sci., 1994, 15, 412-9.
Se han medido niveles elevados de calpaína en diversos procesos patofisiológicos, por ejemplo: en las isquemias del corazón (por ejemplo en el infarto de corazón), de los riñones o del sistema nervioso central (por ejemplo apoplejía "stroke"), las inflamaciones, las distrofias musculares, las cataratas oculares, las lesiones del sistema nervioso central (por ejemplo traumatismos), la enfermedad de Alzheimer, etc. (véase la publicación de K.K. Wang, citada más arriba). Se supone una relación entre estas enfermedades y los niveles de calcio intracelulares acrecentados y sostenidos. De este modo, se sobreactivan los procesos dependientes del calcio y ya no quedan sometidos a la regulación fisiológica. Por lo tanto una sobreactivación de las calpaínas puede iniciar también procesos patofisiológicos.
Por lo tanto, se ha postulado que los inhibidores de los enzimas de calpaína podrían ser útiles para el tratamiento de estas enfermedades. Esto ha sido demostrado por medio de diversas investigaciones. De este modo las publicaciones de Seung-Chyul Hong et al., Stroke 1994, 25(3), 663-9 y de R.T.Bartus et al., Neurological Res. 1995, 17, 249-58 han mostrado un efecto neuroprotector de los inhibidores de la calpaína en trastornos neurodegenerativos agudos o isquemias, como las que se producen tras un infarto cerebral. De la misma manera, los inhibidores de la calpaína mejoran la recuperación de la deficiencia de la capacidad de raciocinio y de los trastornos neuromotores que se presentan como consecuencia de traumatismos cerebrales producidos de manera experimental (K.E.Saatman et al. Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 1996, 93,3428-3433). Los autores C.L.Edelstein et al., Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 1995, 92, 7662-6, han encontrado un efecto protector de los inhibidores de la calpaína sobre los riñones dañados por hipoxia. Los autores Yoshida, Ken Ischi et al., Jap.Circ.J. 1995, 59(1), 40-8, han podido identificar efectos favorables de los inhibidores de la calpaína tras lesiones cardíacas, que fueron provocadas por isquemia o por reperfusión. Puesto que los inhibidores de la calpaína inhiben la liberación de la proteína \beta-AP4, se ha propuesto una aplicación potencial como terapéutico para la enfermedad de Alzheimer (J.Higaki et al., Neuron, 1995, 14, 651-59). La liberación de interleuquina-1\alpha es inhibida, así mismo, por medio de los inhibidores de la calpaína (N.Watanabe et al., Cytokine 1994, 6(6), 597-601). Así mismo, se ha encontrado que los inhibidores de la calpaína muestran efectos citotóxicos sobre las células tumorales (E.Shiba et al. 20th Meeting Int.Ass.Breast Cancer Res., Sendai Jp, 1994, 25.-28.Sept., Int.J.Oncol. 5 (Suppl.), 1994, 381).
Otras posibles aplicaciones de los inhibidores de la calpaína han sido indicados en la publicación de K.K.Wang, Trends en Pharmacol.Sci., 1994, 15, 412-8.
Los inhibidores de la calpaína han sido ya descritos en la literatura. De manera preponderante son, sin embargo, o bien inhibidores irreversibles o inhibidores de tipo péptido. Los inhibidores irreversibles son, por regla general, substancias alquilantes y tienen el inconveniente de que reaccionan de manera no selectiva en el organismo y de que son inestables. De este modo, estos inhibidores muestran frecuentemente efectos secundarios no deseables, tales como toxicidad, y por lo tanto están limitados en cuanto a su aplicación o no pueden ser utilizados. Entre los inhibidores irreversibles se cuentan, por ejemplo, los epóxidos E 64 (E.B.McGowan et al., Biochem.Biophys.Res.Commun. 1989, 158, 432-5), las \alpha-halógenocetonas (H.Angliker et al., J.Med.Chem. 1992, 35, 216-20) o los disulfuros (R.Matsueda et al., Chem.Lett. 1990, 191-194).
Muchos inhibidores reversibles, conocidos, de las cisteína-proteasas tales como la calpaína, representan aldehídos de tipo péptido, especialmente aldehídos de tipo dipéptido y de tipo tripéptido tal como, por ejemplo, la Z-Val-Phe-H (MDL 28170) (S.Mehdi, Tends en Biol.Sci. 1991, 16, 150-3). Los aldehídos de tipo péptido tienen el inconveniente, bajo condiciones fisiológicas, de que frecuentemente no son estables como consecuencia de la gran reactividad, pueden metabolizarse rápidamente y tienen tendencia a reacciones no específicas, que pueden ser el origen de efectos tóxicos (J.A.Fehrentz y B.Castrc. Synthesis 1983, 676-78.
Se han descrito en la publicación JP 08183771 (CA 1996, 605307) y en la publicación EP 520336 aldehídos, que se deriven de la 4-piperidinoilamida y de la 1-carbonil-piperidino-4-il-amida, a título de inhibidores de la calpaína. En la publicación WO 97/21690 se han preparado aldehídos, que se derivan de la N-sulfonil-prolinamida. Se ha descrito en la publicación WO 96/06211 un derivado de aldehído análogo a la estructura general I, significando, desde luego, Y un derivado de xantina, que, sin embargo, no porta otros restos tales como R^{1}-X. Sin embargo, los aldehídos, que se reivindicación en este caso, que se derivan de amidas heteroaromáticamente substituidas de la estructura general I, no han sido nunca descritas hasta ahora.
Los derivados de cetona de tipo péptido son, así mismo, inhibidores de las cisteína-proteasas, especialmente de las calpaínas. De este modo, se conocen como inhibidores derivados de cetona por ejemplo en el caso de las serina-proteasas, activándose el grupo ceto por un grupo electrófilo tal como el CF_{3}. En el caso de las cisteína-proteasas son pocos activos o no son activos los derivados con cetonas activadas mediante CF_{3} o mediante grupos similares (M.R.Angelastro et al., J.Med.Chem. 1990, 33, 11-13). De manera sorprendente únicamente han podido ser encontrados, hasta ahora, como inhibidores activos en el caso de la calpaína, los derivados de cetona, en los cuales, por un lado, los grupos disociables situados en posición \alpha provocan una inhibición irreversible y, por otro lado, un derivado de ácido carboxílico activa el grupo ceto (véanse las publicaciones M.R.Angelastro et al., véase más arriba; WO 92/11850; WO 92,12140; WO 94/00095 y WO 95/00535). Sin embargo únicamente han sido descritos hasta ahora como activos derivados de tipo péptido de estas cetoamidas y de estos cetoésteres (Zhaozhao Li et al., J.Med.Chem. 1993, 36, 3472-80;. S.L.Harbenson et al., J.Med.Chem. 1994, 37, 2918-29 y véase más arriba M.R.Angelastro et al.).
Las cetobenzamidas son ya conocidas en la literatura. De este modo, ha sido descrito el cetoéster PhCO-Abu-COOCH_{2}CH_{3} en las publicaciones WO 94/00095 y WO 92/11850. Sin embargo, el derivado de fenilo análogo Ph-CONH-CH(CH_{2}Ph)-CO-COCOOCH_{3} ha sido encontrado únicamente como débil inhibidor de la calpaína en la publicación de M.R.Angelastro et al., J.Med.Chem. 1990,33, 11-13. Este derivado ha sido descrito así mismo en la publicación de J.P.Burkhardt, Tetrahedron Lett., 1988. 3433-36. Sin embargo nunca ha sido investigado hasta el presente el significado de las benzamidas substituidas o bien de las amidas heterocíclicas.
La publicación WO 98/41506 describe quinolincarboxamidas y naftalincarboxamidas, que inhiben a las calpaínas y que son empleadas para el tratamiento de, por ejemplo, enfermedades neurodegenerativas.
La publicación WO 98/41092 describe derivados de indolcarboxamida, que se utilizan, así mismo, como inhibidores de las calpaínas.
En la presente invención han sido descritos aldehídos, ácidos cetocarboxílicos y derivados de cetoamida substituidos, de tipo no péptido. Estos compuestos son nuevos y presentan de manera sorprendente la posibilidad de obtener potentes inhibidores, de tipo no péptido, de las cisteína-proteasas, tal como por ejemplo de la calpaína, mediante la incorporación de fragmentos estructurales rígidos.
El objeto de la presente invención está constituido por amidas heterocíclicamente substituidas de la fórmula general I
1
y sus formas tautómeras, sus posibles formas enantiómeras y diastereómeras, así como sus posibles sales fisiológicamente compatibles, en la que las variables tiene los significados siguientes:
R^{1}
puede significar fenilo, naftilo, quinolilo, piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, imidazolilo, tiazol, quinazilo, isoquinolilo, quinoxalilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, furanilo e indolilo, pudiendo estar substituidos los anillos, además, por hasta 3 restos R^{5},
R^{2}
significa cloro, bromo, flúor, alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, alquenilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono-fenilo, alquenilo con 1 hasta 6 átomos de carbono-fenilo, alquinilo con 1 hasta 6 átomos de carbono-fenilo, fenilo, NHCO-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, NHSO_{2}-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, -NHCO-fenilo, -NHCO-naftilo, NO_{2}, -O-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono y NH_{2}, pudiendo portar los anillos aromáticos, además, uno o dos restos R^{5}, y dos restos R^{2} pueden representar, conjuntamente, también, una cadena -CH=CH-CH=CH- y, por lo tanto, pueden forman un anillo benzo fusionado, que puede estar substituido, por su parte, por un R^{5} y
R^{3}
significa alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, y que puede portar, además, un resto S-CH_{3}, un anillo de fenilo, de ciclohexilo, de cicloheptilo, de ciclopentilo, de indolilo, de piridilo o de naftilo, que puede estar substituido, por su parte, con, como máximo, dos restos R^{5}, significando R^{5} hidrógeno, alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, -O-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, OH, Cl, F, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, CN, COOH, COO-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, -NHCO-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, -NHCO-fenilo, -NHSO_{2}-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, -NHSO_{2}-fenilo, -SO_{2}-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, -(CH_{2})_{n}-NR^{12}R^{13} y -SO_{2}-fenilo,
X
significa un enlace, -(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{o}-, (CH_{2})_{o}-S-(CH2)_{m}-, -(CH_{2})_{o}-SO-(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{o}-SO_{2}- (CH_{2})_{m}-, -CH=CH-, -C\equivC-, -CO-CH=CH-, -(CH_{2})_{o}-CO-(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}-NHCO-(CH_{2})_{o}-, -(CH_{2})_{m}-CONH-(CH_{2})_{o}-, -(CH_{2})_{m}-NFSO_{2}-(CH_{2})_{o}-, -NH-CO-CH=CH-, -(CH_{2})_{m}-SO_{2}NH-(CH_{2})_{o}-, -CH=CH-CONH- y
2
\quad
y en el caso de dobles enlaces CH=CH puede ser tanto la forma E así como, también, la forma Z y
R^{1}-X significan conjuntamente, también
3
e
Y
significa piridina,
R^{4}
significa hidrógeno, COOR^{6} y CO-Z, en donde Z significa NR^{7}R^{8}, y
4
R^{6}
significa hidrógeno, alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, y puede estar substituido por un anillo de fenilo, que puede estar substituido, a su vez, además por uno o por dos restos R^{9}, y
R^{7}
significa hidrógeno, alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, ramificado y no ramificado, y
R^{8}
significa hidrógeno, alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, que puede estar substituido, además, por un anillo de fenilo, que puede portar, además, un resto R^{9}, y puede estar substituido por
5
y
R^{9}
puede significar hidrógeno, alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, -O-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, OH, Cl, F, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, CN, COOH, COO-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, -NHCO-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, -NHCO-fenilo, -NHSO_{2}-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, -NHSO_{2}-fenilo, -SO_{2}-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, y -SO_{2}-fenilo
R^{10}
significa hidrógeno, alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, y puede estar substituido por un anillo de fenilo, que puede estar substituido, a su vez, además por uno o por dos restos R^{9}, y
R^{11}
significa hidrógeno, alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, y puede estar substituido por un anillo de fenilo, que puede estar substituido, a su vez, también por uno o por dos restos R^{9}, y
n
significa un número 0, 1 o 2, y
m, o significan, de manera independiente entre sí, un número 0, 1, 2, 3 o 4.
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Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse a título de racematos, a título de compuestos enantiómeros puros o a título de diastereómeros. Cuando sean deseables compuestos enantiómeramente puros, éstos pueden ser obtenidos, por ejemplo, llevándose a cabo una disociación clásica del racemato con los compuestos de la fórmula I o sus productos intermedios con una base adecuada o con un ácido adecuado, ópticamente activos. Por otro lado, los compuestos enantiómeros pueden prepararse, así mismo, mediante el empleo de compuestos adquiribles en el comercio, por ejemplo aminoácidos ópticamente activos tales como la fenilalanina, el triptofano y la tirosina.
El objeto de la invención está constituido, de igual modo, por los compuestos mesómeros o tautómeros con los compuestos de la fórmula I, por ejemplo aquellos en los cuales el grupo aldehído o el grupo ceto, de la fórmula I, esté presente como tautómero enol.
Otro objeto de la invención está constituido por las sales fisiológicamente compatibles de los compuestos I, que pueden ser obtenidas mediante la reacción de los compuestos I con un ácido adecuado o con una base adecuada. Los ácidos adecuados y las bases adecuadas han sido enumerados, por ejemplo, en la publicación Fortschritte der Arzneimittelforschung, 1966, Birkhäuser Verlag, tomo 10, páginas 224-285. A éstos pertenecen, por ejemplo, el ácido clorhídrico, el ácido cítrico, el ácido tartárico, el ácido láctico, el ácido fosfórico, el ácido metanosulfónico, el ácido acético, el ácido fórmico, el ácido maleico, el ácido fumárico, el ácido málico, el ácido succínico, el ácido malónico, el ácido sulfúrico, etc. o bien el hidróxido de sodio, del hidróxido de litio, el hidróxido de potasio, la \alpha,\alpha,\alpha-tris(hidroximetil)metilamina, la trietilamina, etc.
La obtención de las amidas I, de conformidad con la invención, puede llevarse a cabo a través de diversas vías, que han sido esquematizadas en el esquema de síntesis.
Esquema de síntesis
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Los ácidos carboxílicos heterocíclicos II se enlazan con aminoalcoholes adecuados III para dar las amidas IV correspondientes. En este caso se utilizan los métodos de copulación de péptidos usuales, que han sido indicados bien en la publicación de C.R.Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, página 972 y siguientes o en la publicación Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4ª edición, E5, capítulo V. De manera preferente se trabaja con derivados de ácido de II "activados", transformándose el grupo ácido COOH en un grupo COL. L significa un grupo disociable tal como, por ejemplo, C1, imidazol y N-hidroxibenzotriazol. Este ácido activado se hace reaccionar, a continuación, con aminas para dar las amidas IV. La reacción se lleva a cabo en disolventes inertes, anhidros, tales como el cloruro de metileno, el tetrahidrofurano y la dimetilformamida, a temperaturas comprendidas entre -20 y +25ºC.
Estos derivados de alcohol IV pueden ser oxidados para dar los derivados de aldehído I, de conformidad con la invención. Con esta finalidad pueden utilizarse diversas reacciones de oxidación usuales (véase la publicación C.R.Larock, Comrenhensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, página 604 y siguientes) tal como, por ejemplo, las oxidaciones de Swern y similares a la oxidación de Swern (T.T.Tidwell, Synthesis 1990, 857-70), hipoclorito de sodio/TEMPO (S.L.Harbenson et al., véase más arriba) o Dess-Martin (J.Org.Chem. 1983, 48, 4155). De manera preferente, en este caso se trabaja en disolventes apróticos inertes tales como la dimetilformamida, el tetrahidrofurano o el cloruro de metileno con agentes de oxidación tales como DMSO/py x SO_{3} o DMSO/cloruro de oxalilo a temperaturas comprendidas entre -50 y +25ºC, según el método (véase la literatura citada más arriba).
De manera alternativa, puede hacerse reaccionar el ácido carboxílico II con derivados de ácido aminohidroxámico VI para dar las benzamidas VII. En este caso, se utiliza la misma conducción de la que en el caso de la obtención de IV. Los derivados de hidroxamo VI pueden ser obtenidos a partir de los aminoácidos V, protegidos, mediante reacción con una hidroxilamina. En este caso se utiliza, también, un procedimiento para la obtención de las amidas que ya ha sido aquí descrito. La disociación del grupo protector X, por ejemplo Boc, se lleva a cabo de manera usual, por ejemplo con ácido trifluoracético. Los ácidos aminohidroxámicos VII, obtenidos de este modo, pueden transformarse, mediante reacción, en los aldehídos I, de conformidad con la invención. En este caso se utiliza, por ejemplo, el hidruro de litio y de aluminio como agente reductor, a temperaturas comprendidas entre -60 y 0ºC, en disolventes inertes tales como el tetrahidrofurano o el éter.
De manera análoga al procedimiento citado en último lugar, pueden prepararse también los ácidos carboxílicos o los derivados de ácido, tales como los ésteres IX (Y = COOR', COSR'), que pueden ser transformados, de igual modo, mediante reducción en los aldehídos I, de conformidad con la invención. Estos procedimientos han sido enumerados en la publicación de R.C.Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, páginas 619-26.
La obtención de las amidas heterocíclicamente substituidas I, de conformidad con la invención, que portan un grupo de cetoamida o de cetoéster, puede llevarse a cabo por medio de diversas vías, que han sido esquematizadas en los esquemas de síntesis 2 y 3.
Los ésteres de los ácidos carboxílicos IIa pueden transformarse en los ácidos II, en caso dado, con ácidos o con bases tales como el hidróxido de litio, el hidróxido de sodio o el hidróxido de potasio en medio acuoso o en mezclas formadas por agua y por disolventes orgánicos tales como los alcoholes o el tetrahidrofurano, a la temperatura ambiente o a temperaturas más elevadas, tal como a temperaturas comprendidas entre 25 y 100ºC.
Estos ácidos II se enlazan con un derivado de \alpha-aminoácido, utilizándose condiciones usuales, que han sido enumeradas, por ejemplo, en las publicaciones Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4ª edición, E5, capítulo V, y C.R.Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, Ch.9.
A título de ejemplo, se transforman los ácidos carboxílicos II en los derivados de ácido "activados" IIb =Y-COL, significando L un grupo disociable tal como C1, imidazol y N-hidroxibenzotriazol y, a continuación, se transforma en el derivado XI mediante aporte de un derivado de aminoácido H_{2}N-CH(R^{3})-COOR. Esta reacción se lleva a cabo en disolventes inertes, anhidros, tales como el cloruro de metileno, el tetrahidrofurano y la dimetilformamida, a temperaturas comprendidas entre -20 y +25ºC.
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Esquema 1
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Los derivados XI que, por regla general, representan ésteres, se transforman en los ácidos cetocarboxílicos XII de manera análoga a la de la hidrólisis que ha sido descrita precedentemente. Los cetoésteres I' se preparan según una reacción análoga a la de Dakin-West, trabajándose según un método de ZhaoZhao Li et al., J.Med.Chem., 1993, 36, 3472-80. En este caso se hacen reaccionar los ácidos carboxílicos, tales como XII, a temperatura elevada (50-100ºC) en disolventes, tal como por ejemplo tetrahidrofurano, con cloruro de monoéster del ácido oxálico y, a continuación, se hacen reaccionar los productos, obtenidos de este modo, con bases, tal como el metanolato de sodio, en etanol, a temperaturas comprendidas entre 25 y 80ºC, para dar los cetoésteres I', de conformidad con la invención. Los cetoésteres I' pueden ser hidrolizados, tal como se ha descrito precedentemente, por ejemplo para dar los ácidos cetocarboxílicos, de conformidad con la invención.
La reacción de las cetobenzamidas I' se lleva a cabo, así mismo, de manera análoga a la del método de ZhaoZhao Li et al.(véase más arriba). El grupo ceto se protege en I' mediante la adición de 1,2-etanoditiol bajo catálisis con ácidos de Lewis, tal como por ejemplo el eterato de trifluoruro de boro, en disolventes inertes, tal como el cloruro de metileno, a la temperatura ambiente, con lo que se obtiene un ditiano. Estos derivados se hacen reaccionar con aminas R^{3}-H en disolventes polares, tales como alcoholes, a temperaturas comprendidas entre 0 y 80ºC, obteniéndose las cetoamidas I (R^{4} =Z o NR^{7}R^{8}).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 2
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Un método alternativo está representado por el esquema 2. Los ácidos cetocarboxílicos II se hacen reaccionar con derivados de ácido aminohidroxicarboxílico XIII (con respecto a la obtención de XIII véanse las publicaciones de L.Harbenson et al., J.Med.Chem. 1994, 37, 2918-29 o de J.P. Burkhardt et al. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3433-3436) según métodos usuales para la copulación de péptidos (véase más arriba, Houben-Weyl), con lo que se obtienen las amidas XIV. Estos derivados de alcohol XIV pueden ser oxidados para dar los derivados de los ácidos cetocarboxílicos I, de conformidad con la invención. Con esta finalidad pueden utilizarse diversas reacciones de oxidación, usuales (véase la publicación C.R.Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, página 604 y siguientes), tales como, por ejemplo, las oxidaciones de Swern y similares a la oxidación de Swern, de manera preferente el complejo dimetilsulfóxido/piridina-trióxido de azufre en disolventes tales como el cloruro de metileno o el tetrahidrofurano, en caso dado mediante aporte de dimetilsulfóxido, a la temperatura ambiente o a temperaturas comprendidas entre -50 y 25ºC, (T.T.Tidwell, Synthesis 1990, 857-70) o hipoclorito de sodio/TEMPO (S.L.Harbenson et al., véase más arriba).
Cuando XIV represente \alpha-hidroxiésteres (X= O-alquilo), éstos pueden hidrolizarse para dar los ácidos carboxílicos XV, trabajándose de manera análoga a la de los métodos precedentes, sin embargo, de manera preferente, con hidróxido de litio en mezclas de agua/tetrahidrofurano a la temperatura ambiente. La obtención de los otros ésteres o amidas XVI se lleva a cabo mediante la reacción de alcoholes o de aminas bajo las condiciones de copulación, que ya han sido descritas. El derivado de alcohol XVI puede oxidarse de nuevo para dar los derivados del ácido cetocarboxílico I, de conformidad con la invención.
La obtención de los ésteres de los ácidos carboxílicos II ha sido descrita ya en parte o se lleva a cabo de conformidad con los métodos químicos usuales.
Los compuestos, en los cuales X signifique un enlace, se preparan mediante copulación aromática usual, por ejemplo mediante la copulación de Suzuki con derivados del ácido bórico y halogenuros bajo catálisis con paladio o copulación catalizada con cobre de halogenuros aromáticos. Los restos puenteados con alquilo (X= -(CH_{2})_{m}-) pueden prepararse mediante reducción de las cetonas análogas o mediante alquilación de organolitio, por ejemplo de orto-feniloxazolidinas, o de otros compuestos organometálicos (véase la publicación I.M.Dordor, et al., J.Chem.Soc. Perkin Trans. I, 1984, 1247-52).
Los derivados puenteados con éter se preparan mediante la alquilación de los alcoholes o de los fenoles correspondientes con halogenuros.
Los sulfóxidos y las sulfonas pueden ser obtenidos mediante la oxidación de los tioéteres correspondientes.
Los compuestos puenteados con alqueno y con alquino se preparan, por ejemplo, mediante la reacción de Heck a partir de halogenuros aromáticos y de los alquenos y de los alquinos correspondientes (véase la publicación I.Sakamoto et al., Chem.Pharm.Bull., 1986, 34, 2754-59).
Las calconas se forman por condensación a partir de acetofenonas con aldehídos y pueden transformarse, en caso dado, mediante hidrogenación en los derivados alquilo análogos.
Las amidas y las sulfonamidas se preparan de manera análoga a la de los métodos, que han sido descritos precedentemente, a partir de las aminas y de los derivados de ácido.
Las amidas I heterocíclicamente substituidas, obtenidas en la presente invención, representan inhibidores de las cisteína-proteasas, especialmente de las cisteína-proteasas tales como las calpaínas I y II y las catepsinas B o bien L.
El efecto inhibidor de las amidas I heterocíclicamente substituidas se determinó con ayuda de los ensayos enzimáticos usuales en la literatura, determinándose como la medida de actividad una concentración del inhibidor con la que se inhiba el 50% de la actividad enzimática (= IC_{50}). Las amidas I se midieron, de este modo, en cuanto a la actividad inhibidora de la calpaína I, de la calpaína II y de la catepsina B.
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Ensayo con la catepsina B
La inhibición de la catepsina B se determinó de manera análoga a la de un método de S.Hasnain et al., J.Biol.Chem. 1993, 268, 235-40.
Se añaden 2 \muL de una solución de inhibidor, preparada como inhibidor y DMSO (concentraciones finales: 100 \muM hasta 0,01 \muM), a 88 \muL de catepsina B (catepsina B procedente de hígado humano (Calbiochem), diluida hasta 5 unidades en tampón 500 \muM). La carga se somete a una incubación previa durante 60 minutos a la temperatura ambiente (25ºC) y, a continuación, se inicia la reacción mediante el aporte de 10 \muL de Z-Arg-Arg-pNA 10 mM (en tampón con 10% de DMSO). La reacción se prosigue durante 30 minutos a 405 nM en el lector para placas de microtitulación. A partir de los ascensos máximos se determinan, a continuación, las IC_{50}.
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Ensayo con las calpaínas I y II
El ensayo de las propiedades inhibidoras de los inhibidores de la calpaína se lleva a cabo en tampón con tris-HCl 50 mM, pH 7,5; NaCl 0,1 M; ditiotreitol 1 mM; CaCl_{2} 0,11 mM, empleándose el substrato de calpaína fluorógeno Suc-Leu-Tyr-AMC (25 mM disuelto en DMSO, Bachem/Suiza). Se aísla \mu-calpaína humana a partir de eritrocitos y se obtiene el enzima después de varias etapas cromatográficas (DEAE-Sepharose, Phenyl-Sepharose, Superdex 200 y Blue-Sepharose) con una pureza > 95%, se evalúa según SDS-PAGE, análisis Western Blot y secuenciación N-terminal. La fluorescencia del producto de disociación constituido por la 7-amino-4-metilcumarina (AMC) se sigue en el fluorímetro Spex-Fluorolog a \lambdaex = 380 nm y a \lambdaem = 460 nm. La disociación del substrato es lineal en un intervalo de medida de 60 minutos y la actividad autocatalítica de la calpaína es baja, cuando los ensayos se lleven a cabo a temperaturas de 12ºC. Los inhibidores y el substrato de calpaína se introducen en las cargas de ensayo en forma de soluciones en DMSO, sin que el DMSO deba sobrepasar una concentración final del 2%.
En una carga de ensayo se introducen 10 \mul de substrato (250 \muM final) y, a continuación, 10 \mul de \mu-calpaína (2 \mug/ml final, es decir 18 nM) en una cubeta de 1 ml, que contiene tampón. La disociación del substrato, proporcionada por la calpaína, se mide durante 15 a 20 minutos. A continuación se añaden 10 \mul de inhibidor (solución 50-100 \muM en DMSO) y se lleva a cabo la medida de la inhibición de la disociación durante otros 40 minutos.
Los valores K_{i} se determinan según la ecuación clásica para la inhibición reversible:
Ki = I/(v0/vi) - 1;
significando I = concentración del inhibidor, v0 = velocidad inicial antes de la adición del inhibidor; vi = velocidad de la reacción en el equilibrio.
La velocidad se calcula a partir de v = liberación de AMC/tiempo, es decir en altura/tiempo.
La calpaína es una cisteínaproteasa intracelular. Los inhibidores de la calpaína tienen que pasar a través de la membrana celular para impedir la degradación de las proteínas intracelulares por parte de la calpaína. Algunos inhibidores conocidos de la calpaína, tal como, por ejemplo, la E 64 y la leupeptina, únicamente pasan mal a través de las membranas celulares y, por lo tanto, presentan sólo un mal efecto sobre las células, aún cuando representan buenos inhibidores de la calpaína. El objetivo consiste en encontrar compuestos con una mejor aptitud al paso a través de la membrana. Como demostración de la aptitud al paso a través de la membrana de los inhibidores de la calpaína nosotros utilizamos plaquetas humanas.
Degradación de la tirosina cinasa pp60src en plaquetas inducida por la calpaína
Tras la activación de plaquetas se disocia la tirosina cinasa pp60src por la calpaína. Esto ha sido investigado ampliamente por los autores Oda et al. en la publicación J. Biol. Chem., 1993, Vol 268, 12603-12608. En este caso se observó, que puede impedirse la disociación de la pp60src por parte de la calpeptina, que es un inhibidor de la calpaína. De acuerdo con esta publicación, se ensayó la efectividad celular de nuestras substancias. Se centrifugó sangre humana fresca, combinada con citrato, durante 15 minutos a 200 g. El plasma rico en plaquetas se reunió y se diluyó con tampón para plaquetas 1:1 (tampón para plaquetas: NaCl 68 mM, KCl 2,7 mM, MgCl_{2} x 6 H_{2}O 0,5 mM, NaH_{2}PO_{4} x H_{2}O 0,24 mM, NaHCO_{3} 12 mM, glucosa 5,6 mM, EDTA 1 mM EDTA, pH 7,4). Al cabo de una etapa de centrifugación y de lavado con tampón para plaquetas se ajustaron las plaquetas a 10^{7} células/ml. El aislamiento de las plaquetas humanas se llevó a cabo a temperatura ambiente.
Se sometieron a una incubación previa las plaquetas aisladas (2 x 10^{6}) en la carga de ensayo a concentraciones variables de inhibidores (disueltos en DMSO) durante 5 minutos, a 37ºC. A continuación, se llevó a cabo la activación de las plaquetas con Ionophor A231871 \muM y CaCl_{2} 5 mM. Al cabo de 5 minutos de incubación se centrifugaron las plaquetas brevemente a 13.000 revoluciones por minuto y el pellet se recogió en tampón para muestras SDS (tampón para muestras SDS: tris-HCl 20 mM, EDTA 5 mM, EGTA 5 mM, DTT 1 mM, PMSF 0,5 mM, leupeptina 5 \mug/ml, pepstatina 10 \mug/ml, glicerina 10% y SDS 1%). Las proteínas se separaron en un gel al 12% y se identificaron la pp60src y sus productos de disociación constituidos por la 52-kDa y por la 47-kDa, mediante el análisis por transferencia Western-Blotting. El anticuerpo de conejo policlonal empleado Anti-Cys-src (pp60^{c-src}) fue adquirido en la firma Biomol Feinchemikalien (Hamburg). Este anticuerpo primario se detectó con un segundo anticuerpo acoplad con HRP de cabra (Boehringer Mannheim, FRG). La realización del análisis por transferencia Western-Blotting se llevó a cabo según los métodos conocidos.
La cuantificación de la disociación de la pp60src se llevó a cabo por densitometría, empleándose como controles plaquetas no activadas (controles 1: ausencia de disociación) y plaquetas tratadas con ionóforo y con calcio (controles 2: corresponde a un 100% de disociación). El valor ED_{50} corresponde a la concentración de inhibidor con la que se reduce la intensidad de la reacción de color en un 50%.
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Muerte celular inducida por glutamato en neuronas corticales
El ensayo se llevó a cabo, como en el caso de la publicación Choi D. W., Maulucci-Gedde M. A. and Kriegstein A. R., "Glutamate neurotoxicity in cortical cell culture". J. Neurosci. 1989, 7, 357-368.
Se preparan las mitades del córtex a partir de embriones de ratón con una edad de 15 días y se obtienen por vía enzimática las células individuales (tripsina). Estas células (Glia y neuronas corticales) se siembran en placas de 24 pocillos. Al cabo de tres días (placas recubiertas con laminina) o al cabo de siente días (placas recubiertas con ornitina) se lleva a cabo el tratamiento de mitosis con FDU (5-flúor-2-desoxiuridina). Al cabo de 15 días desde la preparación de las células se provoca la muerte celular mediante adición de glutamato (15 minutos). Tras la eliminación del glutamato se aportan los inhibidores de la calpaína. Al cabo de 24 horas se determina el deterioro celular con ayuda de la determinación de la lactatodehidrogenasa (LDH) en el sobrenadante del cultivo celular.
Se postula que la calpaína juega así mismo un papel en la muerte celular por apoptosis (M.K.T.Squier et al. J.Cell.Physiol. 1994, 159, 229-237; T.Patel et al. Faseb Journal 1996, 590, 587-597). Por lo tanto se provocó la muerte celular con calcio en presencia de un ionóforo del calcio en otro modelo, en una línea celular humana. Los inhibidores de la calpaína tienen que llegar hasta la célula y provocar la inhibición en la misma de la calpaína para impedir la muerte celular provocada.
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Muerte celular inducida por el calcio en células NT2
Se provoca la muerte celular en la línea celular humana NT2 (células precursoras, Strategene GmbH) mediante calcio en presencia del ionóforo A 23187. Se distribuyeron 10^{5} células/pocillo en placas de microtitulación durante 20 horas como paso previo al ensayo. Al cabo de este período de tiempo se incubaron las células con diversas concentraciones de inhibidores en presencia de ionóforo 2,5 \muM y calcio 5 mM. Al cabo de 5 horas se aportaron a la carga de la reacción 0,05 ml de XTT (estuche para la proliferación celular II -Cell Proliferation Kit II-, Boehringer Mannnheim). La densidad óptica se determina aproximadamente al cabo de 17 horas, de acuerdo con las indicaciones del fabricante, en el dispositivo Easy Reader EAR 400 de la firma SLT. La densidad óptica, con la que ha muerto la mitad de las células, se calcula a partir de los dos controles con células sin inhibidores, que han sido incubadas en ausencia y en presencia de ionóforo.
En una serie de enfermedades neurológicas o de trastornos físicos se presentan elevadas actividades de glutamato, que conducen a estados de sobreexcitación o de efectos tóxicos en el sistema nervioso central (ZNS). El glutamato induce su efecto a través de diversos receptores. Dos de estos receptores son clasificados según los agonistas específicos receptor del NMDA y receptor del AMPA. Las substancias, que debilitan este efecto provocado por el glutamato, pueden emplearse por lo tanto para el tratamiento de estas enfermedades, especialmente para el empleo terapéutico contra las enfermedades neurodegenerativas tales como el Chorea Huntington y la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurotóxicos tras hipoxia, la anoxia, la isquemia y después de lesiones como las que se presentan tras la apoplejía y el traumatismo, o incluso como antiepilépticos (véase la publicación Arzneim.Forschung 1990, 40, 511-514; TIPS, 1990, 11, 334-338; Drugs of the Future 1989, 14, 1059-1071).
La protección contra la sobreexcitación cerebral por aminoácidos excitantes (antagonismo del NMDA o bien del AMPA en el ratón).
Mediante aplicación intracerebral de aminoácidos excitantes EAA (Excitatory Amino Acids) se induce una sobreexcitación tan masiva, que ésta conduce al cabo de un corto período de tiempo a espasmos y a la muerte del animal (ratón). Mediante la administración sistémica, por ejemplo intraperitoneal, de los productos activos con actividad central (antagonistas de los EAA) puede inhibirse estos síntomas. Puesto que la activación excesiva de los receptores de los EAA del sistema nervioso central juega un papel importante en la patogénesis de diversas enfermedades neurológicas, puede deducirse a partir del antagonismo a los EAA demostrado in vivo, una posible aplicación terapéutica de las substancias contra tales enfermedades del ZNS. Como medida de la actividad de las substancias se determinó un valor ED_{50}, con el cual el 50% de los animales quedaron exentos de síntomas por medio de una dosis fijada bien del NMDA o bien del AMPA mediante la administración ip previa de la substancia a ser medida.
Se observó ya que también los inhibidores de la calpaína muestran en cultivos celulares un efecto protector contra la muerte celular provocada por los EAA (H.Cauer et al., Brain Research 1993, 607, 354-356; Yu Cheg and A.Y. Sun, Neurochem. Res. 1994, 19, 1557-1564). Los inhibidores de la calpaína, contenidos en esta solicitud, son activos, de manera sorprendente, incluso contra las convulsiones in vivo (ratón) provocadas por los EAA (por ejemplo el NMDA o el AMPA) y muestran, por lo tanto, una posible aplicación terapéutica en las enfermedades del ZNS citadas precedentemente.
Las amidas I heterocíclicamente substituidas representan inhibidores de los derivados de la cisteína tales como de la calpaína I o bien II y de la catepsina B o bien L y por lo tanto pueden servir para combatir enfermedades, que estén relacionadas con una actividad enzimática acrecentada del enzima calpaína o del enzima catepsina. Las amidas I, de la presente invención, pueden servir, por lo tanto, para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas, que se presentan tras la isquemia, el traumatismo, las hemorragias subaracnoidales y la apoplejía (stroke), y de las enfermedades neurodegenerativas tales como la demencia por infarto múltiple, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y de epilepsias y además para el tratamiento de las lesiones del corazón tras isquemias cardíacas, las lesiones de reperfusión tras la obturación vascular, las lesiones de los riñones tras isquemia renal, las lesiones de los músculos del esqueleto, las distrofias musculares, las lesiones que se forman por proliferación de las células musculares lisas, los espasmos vasculares coronarios, los espasmos vasculares cerebrales, las cataratas oculares, las restenosis del torrente circulatorio tras angioplastia. De igual modo, las amidas I pueden ser útiles en la quimioterapia de tumores y de su propagación por metástasis y pueden servir para el tratamiento de enfermedades en las cuales se produzca un nivel acrecentado de interleuquina-1, tales como en el caso de las inflamaciones y de las enfermedades reumáticas.
Las preparaciones medicinales de conformidad con la invención contienen, además de los productos auxiliares medicinales usuales, una cantidad terapéuticamente activa de los compuestos I.
Para la aplicación local externa, por ejemplo en forma de polvo, de ungüentos o de nebulizaciones, los productos activos pueden estar contenidos en las concentraciones usuales. Por regla general los productos activos están contenidos en cantidades comprendidas entre un 0,001 y un 1% en peso, de manera preferente comprendidas entre un 0,001 y un 0,1% en peso.
En el caso de la aplicación interna, las preparaciones se administrarán en dosis individuales. Se administrarán en una dosis individual, por kg de peso corporal, entre 0,1 y 100 mg. Las preparaciones pueden ser administradas diariamente en una o en varias dosis según el tipo y la gravedad de las enfermedades.
De conformidad con el tipo de aplicación deseado, las preparaciones medicinales, de conformidad con la invención, contienen, además del producto activo, los excipientes y los diluyentes usuales. Para la aplicación local externa pueden emplearse productos auxiliares industriales farmacéuticos, tales como el etanol, el isopropanol, el aceite de ricino oxietilado, el aceite de ricino hidrogenado oxietilado, el ácido poliacrílico, el polietilenglicol, el estearato de polietilenglicol, los alcoholes grasos etoxilados, el aceite de parafina, la vaselina y la grasa de lanolina. Para el empleo interno son adecuados, por ejemplo, la lactosa, el propilenglicol, el etanol, los almidones, el talco y la polivinilpirrolidona.
De igual modo, pueden estar contenidos agentes antioxidantes tales como el tocoferol y el hidroxianisol butilado así como el hidroxitolueno butilado, aditivos para mejorar el sabor, agentes estabilizantes, emulsionantes y lubrificantes.
Los productos contenidos en la preparación, además del producto activo, así como los productos empleados en la obtención de las preparaciones farmacéuticas, son inocuos desde el punto de vista toxicológico y son compatibles con el producto activo correspondiente. La obtención de las preparaciones medicinales se lleva a cabo, de manera usual, por ejemplo por mezcla del producto activo con otros excipientes y diluyentes usuales.
Las preparaciones medicinales pueden administrarse por diversas vías de aplicación, por ejemplo peroral, parenteral tal como intravenosa mediante infusión, subcutánea, intraperitoneal y tópica. De este modo, son posibles formas de preparación tales como tabletas, emulsiones, soluciones para infusión y para inyección, pastas, ungüentos, geles, cremas, lociones, polvos y aerosoles.
Ejemplos Ejemplo 1 
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9 
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Amida del ácido (S)-4(N(1-naftilmetil)carbamoil)-N(3-fenil-propan-1-al-2-il)-piridin-2-carboxílico a) Éster de etilo del ácido 4(N(1-naftilmetil)carbamoil)-piridin-2-carboxílico
Se disolvieron 4,9 g (25 mmoles) del ácido 2-etoxicarbonilpiridin-3-carboxílico (N.Finch et al., J.Med.Chem. 1980, 23, 1405) en 110 ml de tetrahidrofurano/dimetilformamida (10/1) y se combinaron con 4,5 g (27,5 mmoles) de 1,1'-carbonil-diimidazol. Una vez que se había agitado durante 30 minutos a la temperatura ambiente, se aportaron otros 3,9 g (25 mmoles) de 1-aminometilnaftalina y se agitó durante otras 72 horas a la temperatura ambiente. A continuación, se eliminó en vacío el tetrahidrofurano y el residuo se repartió entre 200 ml de acetato de etilo y 200 ml de solución acuosa de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se lavó de nuevo con agua, se secó y se concentró por evaporación en vacío. Se obtuvieron 7,9 g (95%) del producto.
^{1}H-RMN:
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b) Ácido 4(N(1-naftilmetil)carbamoil)-piridin-2-carboxílico
Se disolvieron 6,9 g (20 mmoles) del producto intermedio 1a en 100 ml de etanol y se combinaron con 3,3 g (82 mmoles) de hidróxido de sodio, disueltos en 50 ml de agua. El conjunto se agitó durante 16 horas a la temperatura ambiente. A continuación, se neutralizó la solución de la reacción con ácido clorhídrico 1M y se eliminó el etanol en vacío. El precipitado formado se separó mediante filtración por succión y se secó. Se obtuvieron 5,6 g (89%) del producto.
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c) Amida del ácido (S)-4(N(1-naftilmetil)carbamoil)-N(3-fenil-propan-1-ol-2-il)-piridin-2-carboxílico
Se añadieron 2,7 g (9 mmoles) del producto intermedio 1b y 1,4 g (9 mmoles) de (S)-fenilalaninol en 60 ml de cloruro de metileno y se combinaron con 2,3 g (22,5 mmoles) de trietilamina, 50 ml de dimetilformamida y 0,4 g (3 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol. A continuación, se añadieron, a 0ºC, 1,7 g (9 mmoles) de hidrocloruro de la 1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida y el conjunto se agitó durante 16 horas en primer lugar a 0ºC, a continuación a la temperatura ambiente. La carga de la reacción se lavó sucesivamente con 100 ml de ácido cítrico al 5% y con 100 ml de solución de bicarbonato de sodio y, tras el secado, se concentró por evaporación en vacío. Se obtuvieron 2,4 g (62%) del producto.
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d) Amida del ácido (S)-4(N(1-naftilmetil)carbamoil)-N(3-fenil-propan-1-al-2-il)-piridin-2-carboxílico
Se disolvieron 1,9 g (4,4 mmoles) de compuesto intermedio 1c en 50 ml de dimetilsulfóxido seco y se combinaron con una solución formada por 1,8 g (17,4 mmoles) de trietilamina y por 2,8 g (17,4 mmoles) de complejo de piridina-trióxido de azufre en 50 ml de dimetilsulfóxido seco. El conjunto se agitó durante 16 horas a la temperatura ambiente. A continuación, ser vertió la carga de la reacción sobre agua y el precipitado se separó mediante filtración por succión. Se obtuvieron 1,5 g (80%) del producto.
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 3,1 (1H), 3,5(1H), 4,7(1H), 5,1(1H), 7,1-7,3(6H), 7,4-7,7(5H), 7,9(1H), 7,95(1H), 8,15(1H), 8,2(1H), 8,4(1H), 9,1(1H), 9,2(1H), 9,4(1H) y 9,8(1H) ppm.
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Ejemplo 2 
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10 
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Amida del ácido (S)-2(2-naftalinsulfonamido)-N(3-fenil-propan-1-al-2-il)-piridin-3-carboxílico a) Éster de metilo del ácido 2(2-naftalinsulfonamido)-piridin-3-carboxílico
Se añadieron en porciones 5,9 g (26 mmoles) de cloruro del ácido naftalin-2-sulfónico a 4,7 g (25 mmoles) de hidrocloruro del éster de metilo del ácido 6-aminonicotínico en 100 ml de piridina seca, a la temperatura ambiente. A continuación se agitó el conjunto durante 16 horas a la temperatura ambiente. La solución de la reacción se vertió a continuación sobre 500 ml de agua y el precipitado formado se separó mediante filtración por succión. Se obtuvieron 6,4 g (75%) del producto.
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b) Ácido 2(2-naftalinsulfonamido)-piridin-3-carboxílico
Se agitaron durante 16 horas 6 g (17 mmoles) del compuesto intermedio 2a, disueltos en 100 ml de metanol, con 4,2 g (104 mmoles) de hidróxido de sodio, disueltos en 100 ml agua, a la temperatura ambiente. A continuación se eliminó en vacío el disolvente orgánico y la solución acuosa obtenida se neutralizó con ácido clorhídrico 1M. El precipitado formado se separó mediante filtración por succión. Se obtuvieron 5,1 g (90%) del producto.
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c) Amida del ácido (S)-2(2-naftalinsulfonamido)-N(3-fenil-propan-1-ol-2-il)-piridin-3-carboxílico
Se hicieron reaccionar 2,5 g (7,5 mmoles) del compuesto intermedio 2b, de manera análoga a la de la rutina 1c, con (S)-fenil-alaninol. Se obtuvieron 0,7 g (21%) del producto.
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d) Amida del ácido (S)-2(2-naftalinsulfonamido)-N(3-fenil-propan-1-al-2-il)-piridin-3-carboxílico
Se oxidaron 0,5 g (1,2 mmoles) del compuesto intermedio 2c, de manera análoga a la de la rutina 1d, con lo que se obtuvieron 0,4 g (78%) del producto.
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 2,8(1H), 3,3(1H), 4,5(1H), 7,0-7,4(5H), 7,7(2H), 7,9(1H), 8,1(3H), 8,25(1H), 8,5(1H), 8,7(1H), 8,9(1H), 9,6(1H) y aproximadamente 12,5 (ancho,1H) ppm.
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Ejemplo 3 
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11 
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Amida del ácido (S)-2(2-naftalinamido)-N(3-fenil-propan-1-al-2-il)-piridin-5-carboxílico a) Hidrocloruro del ácido 6-aminonicotínico
Se hirvieron durante aproximadamente 5 horas, bajo reflujo, 20 g (0,145 moles) del ácido 6-aminonicotínico en una mezcla formada por 200 ml de metanol, 250 ml de ácido clorhídrico 2,5M. A continuación se concentró por evaporación en vacío el conjunto y se obtuvieron 26,6 g (97%) del producto.
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b) Éster de metilo del ácido 6(2-naftalinamido)-nicotínico
Se disolvieron 4,7 g (25 mmoles) del compuesto intermedio 3a en 100 ml de piridina y se combinaron a la temperatura ambiente, en porciones, con 5 g (25 moles) de cloruro de 2-naftoilo. El conjunto se agitó durante 16 horas a la temperatura ambiente. A continuación se vertió la mezcla de la reacción sobre agua y el precipitado formado se separación mediante filtración por succión. Se obtuvieron 5,4 g (70%) del producto.
c) Ácido 6(2-naftalinamido)-nicotínico
Se disolvieron 4,7 g (15 mmoles) del compuesto intermedio 3b en 75 ml de etanol y se combinaron con 2,5 g de hidróxido de sodio, disueltos en 50 ml de agua. El conjunto se agitó durante 16 horas a la temperatura ambiente. A continuación, se eliminó el etanol en vacío y el residuo acuoso se neutralizó con ácido clorhídrico 1M. El precipitado formado se separó mediante filtración por succión. Se obtuvieron 3,1 g (69%) del producto.
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d) Amida del ácido (S)-2(2-naftalinamido)-N(3-fenil-propan-1-ol-2-il)-piridin-5-carboxílico
Se hicieron reaccionar 2,7 g (9,2 mmoles) del compuesto intermedio 3c, de manera análoga a la de la rutina 1c, con (S)-fenil-alaninol. Se obtuvieron 2,1 g (54%) del producto.
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e) Amida del ácido (S)-2(2-naftalinamido)-N(3-fenil-propan-1-al-2-il)-piridin-5-carboxílico
Se oxidaron 1,7 g (4 mmoles) del compuesto intermedio 3d, de manera análoga a la de la rutina 1d. Se obtuvieron 1,3 g (79%) del producto. MS : m/e = 423 (M^{+}).
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Ejemplo 4 
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12
Amida del ácido (S)-2(2-naftil)eten-1-il-N(3-fenil-propan-1-al-2-il)-piridin-3-carboxílico a) Hidrocloruro del éster de etilo del ácido 2(2-naftil-eten-1-il)-piridin-3-carboxílico
Se disolvieron en 150 ml de dimetilformamida, 10 g (43,5 mmoles) del éster de etilo del ácido 2-bromopiridina-3-carboxílico, 8,7 g (56,5 mmoles) de 2-vinilnaftalina, 15 ml (0,11 moles) de trietilamina, 0,36 g de acetato de paladio-II y 0,96 g de tri-o-toluidinfosfina. A continuación se añadió además 1 ml de agua y se hirvió el conjunto durante 3 horas bajo reflujo. A continuación, se extrajo el conjunto con éter. La fase orgánica se lavó todavía con agua, se secó y se concentró por evaporación en vacío. El residuo se disolvió en acetona y se combinó con cloruro de hidrógeno, disuelto en dioxano. El producto se precipitó, a continuación, mediante adición de éter. Se obtuvieron 8,7 g (67%) del producto.
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b) Ácido 2(2-naftil-eten-1-il)-piridin-3-carboxílico
Se disolvieron 8,5 g (28 mmoles) de producto intermedio 13a en 70 ml de tetrahidrofurano y se combinaron con 140 ml de lejía de hidróxido de sodio 2M. El conjunto se hirvió durante 8 horas bajo reflujo. A continuación, se vertió la carga sobre agua helada y se neutralizó con ácido acético. El producto, que se separó por cristalización lentamente, se separó mediante filtración por succión y se secó. Se obtuvieron 5,6 g (73%) del producto.
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c) Amida del ácido (S)-2(2-naftil)eten-1-il-N(3-fenil-propan-1-ol-2-il)-piridin-3-carboxílico
Se hicieron reaccionar 2 g (7,3 mmoles) del producto intermedio 13b y 1,1 g (7,3 mmoles) del triflúoracetato de la amida del ácido (2S),(3R,S)-3-amino-2-hidroxi-3-fenil-butírico de manera análoga a la de la rutina 1c. Se obtuvieron 2,1 g (71%) del producto.
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d) Amida del ácido (S)-2(2-naftil)eten-1-il-N(3-fenil-propan-1-al-2-il)-piridin-3-carboxílico
Se oxidaron 1,9 g (4,7 mmoles) del compuesto intermedio 13c, de manera análoga a la de la rutina 1d. Se obtuvieron 0,56 g (30%) del producto.
MS: m/e = 406 (M^{+}).
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Ejemplo 5 
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13 
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Amida del ácido (S)-N(3-fenil-propan-1-al-2-il)-2(-4-piridil)-eten-1-il-piridin-3-carboxílico a) Éster de etilo del ácido 2(4-piridina)-eten-1-il-piridin-3-carboxílico
Se hicieron reaccionar 11,5 g (49,9 mmoles) del éster de etilo del ácido 2-bromopiridina-3-carboxílico y 6,8 g (64,9 mmoles) de la 4-vinilpiridina de manera análoga a la de la rutina 5 13a. Se obtuvieron 7,0 g (49%) del pro-
ducto.
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b) Ácido 2(4-piridil)-eten-1-il-piridin-3-carboxílico
Se disolvieron 7,0 g (27,5 mmoles) del producto intermedio 14a en 50 ml de tetrahidrofurano y se combinaron con 100 ml de lejía de hidróxido de sodio 2M. El conjunto se hirvió durante 2 horas bajo reflujo. A continuación, se eliminó el disolvente orgánico en vacío y la fase acuosa obtenida se acidificó con ácido acético. La fase acuosa se concentró por evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía (eluyente: acetato de etilo/metanol/ácido acético = 50/50/1). Se obtuvieron 5,5 g (89%) del producto.
\vskip1.000000\baselineskip
c) Amida del ácido (S)-N(3-fenil-propan-1-ol-2-il)-2(4-piridil)eten-1-il-piridin-3-carboxílico
Se hicieron reaccionar 1,5 g (6,6 mmoles) del producto intermedio 14b y 1,0 g (6,6 mmoles) del (S)-2-amino-3-fenil-propanol, de manera análoga a la de la rutina 1c. Se obtuvieron 1,7 g (72%) del producto.
\vskip1.000000\baselineskip
d) Amida del ácido (S)-N(3-fenil-propan-1-al-2-il)-2(4-piridil)eten-1-il-piridin-3-carboxílico
Se oxidaron 1,5 g (4,2 mmoles) del compuesto intermedio 14c, de manera análoga a la de la rutina 1d. Se obtuvieron 0,71 g (48%) del producto.
MS: m/e = 357 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos siguientes se obtuvieron de manera análoga a la de los ejemplos y las rutinas precedentes:
Ejemplo 6 Amida del ácido (S)-N(3-fenil-propan-1-al-2-il)-2(4-piridil)-quinolin-4-carboxílico
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO): \delta = 3,0(1H), 3,4(1H), 4,8(1H), 7,25(1H), 7,7(2H), 7,9(2H), 8,1(1H), 8,25(1H), 8,7(1H), 9,0(1H), 9,5(1H), y 9,8(1H) ppm.
Ejemplo 7 Amida del ácido (S)-N(3-fenil-propan-1-al-2-il)-2-(2-piridil)-quinolin-4-carboxílico
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 2,9(1H), 3,3(1H), 4,8(1H), 7,2(1H), 8,5(1H), 8,6(1H), 8,8(1H), 9,4(1H) y 9,0(1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 Amida del ácido N(1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2-(2-piridil)-quinolin-4-carboxílico
MS: m/e=424 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 Amida del ácido N(1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(E-2(4-piridil)-eten-1-il)-piridin-3-carboxílico
^{1}H-RMN (CF_{3}COOD): \delta = 3,1(1H), 3,7(1H), 6,1(1H), 7,1-7,6(5H), 8,0(1H), 8,1-8,5(4H), 8,6(1H), 9,0(2H) y 9,1(1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 Amida del ácido N(1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2-(2-piridil)-quinolin-4-carboxílico
MS: m/e=424(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 Amida del ácido N(1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-piridin-3-carboxílico
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 2,8(2H), 2,9(1H), 3,2(2H), 3,3(1H), 4,3(1H), 5,3(1H), 6,8(1H), 7,0-7,5(9H), 7,5(1H), 7,9-8,1(2H) y 9,0(1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 Amida del ácido N(1-carboil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-piridin-3-carboxílico
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 2,7(2H), 2,8(1H), 3,2(2H), 3,4(1H), 3,7(6H), 4,2(1H), 5,3(1H), 6,7(1H), 6,95(1H), 7,1-7,5(1H), 7,9(1H), 8,1(1H), 8,4(1H), 9,0(1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 Amida del ácido N(1-carbamoil-1-oxo-3-fenil-propan-2-il)-2-(3-fenilpirrolidin-1-il)-piridin-3-carboxílico
^{1}H-RMN (CF_{3}COOD): \delta = 2,0-2,7(2H), 2,95(1H), 3,3-4,0(6H), 5,9(1H), 6,9(1H), 7,0-7,5(10H) y 7,9(1H) ppm.
14
15
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19
20
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22
23
24
Ejemplo 86 Amida del ácido 2(4,6-dimetoxipirimidin-1-il)oxi-N(3-fenil-propan-1-al-2-il)-quinolin-4-carboxílico
MS: m/e = 458 (M+)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87 Amida del ácido N(3-fenil-propan-1-al-2-il)-2-(2-piridil)oxi-8-triflúormetilquinolin-4-carboxílico
^{1}H-RMN (D_{6}-DMSO): \delta = 3,0(1H), 3,4(1H), 4,9(1H), 7,3-8,9(13 H), 9,5(1H) y 9,9(1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88 Amida del ácido N(3-fenil-propan-1-al-2-il)-2(nafto[c]pirimidion-3-il)-5-nicotínico
^{1}H-RMN (CF_{3}COOD): \delta = 3,1-3,4(2H), 4,8(1H), 6,7(1H), 7,1-8,3(12H), 8,7(1H) y 8,9(1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89 Amida del ácido N(3-clorofenil)carbamoil-6-metil-N(3-fenil-propan-1-al-2-il)-piridin-3-carboxílico
^{1}H-RMN (CF_{3}COOD): \delta = 2,0-2,7(2H), 2,95(1H), 3,3-4,0(6H), 5,9(1H), 6,9(1H), 7,0-7,5(10H) y 7,9(1H) ppm.

Claims (18)

1. Amidas de la fórmula general I
100
y sus formas tautómeras, sus posibles formas enantiómeras y diastereómeras, así como sus posibles sales fisiológicamente compatibles, en la que las variables tiene los significados siguientes:
R^{1}
puede significar fenilo, naftilo, quinolilo, piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, imidazolilo, tiazol, quinazilo, isoquinolilo, quinoxalilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, furanilo e indolilo, pudiendo estar substituidos los anillos, además, por hasta 3 restos R^{5},
R^{2}
significa cloro, bromo, flúor, alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, alquenilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, alquinilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono-fenilo, alquenilo con 1 hasta 6 átomos de carbono-fenilo, alquinilo con 1 hasta 6 átomos de carbono-fenilo, fenilo, NHCO-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, NHSO_{2}-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, -NHCO-fenilo, -NHCO-naftilo, NO_{2}, -O-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono y NH_{2}, pudiendo portar los anillos aromáticos, además, uno o dos restos R^{5}, y dos restos R^{2} pueden representar, conjuntamente, también, una cadena -CH=CH-CH=CH- y, por lo tanto, pueden forman un anillo benzo fusionado, que puede estar substituido, por su parte, por un R^{5} y
R^{3}
significa alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, y que puede portar, además, un resto S-CH_{3}, un anillo de fenilo, de ciclohexilo, de cicloheptilo, de ciclopentilo, de indolilo, de piridilo o de naftilo, que puede estar substituido, por su parte, con, como máximo, dos restos R^{5}, significando R^{5} hidrógeno, alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, -O-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, OH, Cl, F, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, CN, COOH, COO-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, -NHCO-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, -NHCO-fenilo, -NHSO_{2}-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, -NHSO_{2}-fenilo, -SO_{2}-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, -(CH_{2})_{n}-NR^{12}R^{13} y -SO_{2}-fenilo,
X
significa un enlace, -(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{o}-, (CH_{2})_{o}-S-(CH2)_{m}-, -(CH_{2})_{o}-SO-(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{o}-SO_{2}- (CH_{2})_{m}-, -CH=CH-, -C\equivC-, -CO-CH=CH-, -(CH_{2})_{o}-CO-(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}-NHCO-(CH_{2})_{o}-, -(CH_{2})_{m}-CONH-(CH_{2})_{o}-, -(CH_{2})_{m}-NFSO_{2}-(CH_{2})_{o}-, -NH-CO-CH=CH-, -(CH_{2})_{m}-SO_{2}NH-(CH_{2})_{o}-, -CH=CH-CONH- y
25
\quad
y en el caso de dobles enlaces CH=CH puede ser tanto la forma E así como, también, la forma Z y
R^{1}-X significan conjuntamente, también
26
e
Y
significa piridina,
R^{4}
significa hidrógeno, COOR^{6} y CO-Z, en donde Z significa NR^{7}R^{8}, y
27
R^{6}
significa hidrógeno, alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, y puede estar substituido por un anillo de fenilo, que puede estar substituido, a su vez, además por uno o por dos restos R^{9}, y
R^{7}
significa hidrógeno, alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, ramificado y no ramificado, y
R^{8}
significa hidrógeno, alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, que puede estar substituido, además, por un anillo de fenilo, que puede portar, además, un resto R^{9}, y puede estar substituido por
28
y
R^{9}
puede significar hidrógeno, alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, ramificado o no ramificado, -O-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, OH, Cl, F, Br, I, CF_{3}, NO_{2}, NH_{2}, CN, COOH, COO-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, -NHCO-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, -NHCO-fenilo, -NHSO_{2}-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, -NHSO_{2}-fenilo, -SO_{2}-alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono, y -SO_{2}-fenilo
R^{10}
significa hidrógeno, alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, y puede estar substituido por un anillo de fenilo, que puede estar substituido, a su vez, además por uno o por dos restos R^{9}, y
R^{11}
significa hidrógeno, alquilo con 1 hasta 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, y puede estar substituido por un anillo de fenilo, que puede estar substituido, a su vez, también por uno o por dos restos R^{9}, y
n
significa un número 0, 1 o 2, y
m, o significan, de manera independiente entre sí, un número 0, 1, 2, 3 o 4.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Amidas de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que
R^{3}
significa bencilo, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3} y
Y
significa piridina y
R^{4}
significa CO-NR^{7}R^{8} y
R^{7}
significa hidrógeno
R^{8}
significa CH_{2}CH_{2,} CH_{2}CH_{2}CH_{2,} CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2} y
R^{9}
significa hidrógeno y
N
significa 0 y 1 y
teniendo todas las variables restantes el mismo significado que el indicado en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Amidas de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que
R^{3}
significa bencilo, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3} y
Y
significa piridina y
R^{4}
significa hidrógeno y
R^{9}
significa hidrógeno y
n
significa 0 y 1 y
teniendo todas las variables restantes el mismo significado que el indicado en la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Amidas de la fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 3 a título de medicamentos.
5. Empleo de amidas de la fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la obtención de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades, en las que se presentan actividades de calpaína acrecentadas.
6. Empleo de amidas de la fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la obtención de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades, que reaccionan a la inhibición de las cisteínaproteasas.
7. Empleo según la reivindicación 6 para el tratamiento de enfermedades, que reaccionan a la inhibición de las calpaínas o de las catepsinas.
8. Empleo según la reivindicación 7 para el tratamiento de enfermedades, que reaccionan a la inhibición de las cisteínaproteasas constituidas por la calpaína I y II o por la catepsina B y L.
9. Empleo de amidas de la fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la obtención de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y de lesiones neuronales.
10. Empleo según la reivindicación 9 para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y de lesiones neuronales, que son provocadas por la isquemia, por el traumatismo o por las hemorragias masivas.
11. Empleo según la reivindicación 9 para el tratamiento de infarto cerebral y traumatismos cráneocerebrales.
12. Empleo según la reivindicación 9 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y de la enfermedad de Huntington.
13. Empleo según la reivindicación 9 para el tratamiento de las epilepsias.
14. Empleo de los compuestos de la fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la obtención de medicamentos destinados al tratamiento de los trastornos del corazón tras isquemia cardíaca, de las lesiones producidas por reperfusión tras obstrucciones vasculares, de las lesiones de los riñones tras isquemias renales, de las lesiones del músculo del esqueleto, de las distrofias musculares, de los lesiones que se producen por proliferación de células musculares lisas, de los espasmos vasculares coronarios, de los espasmos vasculares cerebrales, de cataratas oculares y de restenosis del torrente circulatorio tras angioplastia.
15. Empleo de amidas de la fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la obtención de medicamentos destinados al tratamiento de tumores y de su propagación por metástasis.
16. Empleo de amidas de la fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la obtención de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades, en las que se presente un nivel acrecentado de interleuquina-1.
17. Empleo de amidas de la fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la obtención de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades inmunológicas.
18. Preparaciones medicinales destinadas a la aplicación peroral, parenteral e intraperitoneal, que contienen por dosis unitaria, además de los productos auxiliares para medicamentos usuales, al menos, una amida I según una de las reivindicaciones 1 a 3.
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