SK14522000A3 - Heterocyklicky substituované amidy, ich príprava a použitie - Google Patents

Heterocyklicky substituované amidy, ich príprava a použitie Download PDF

Info

Publication number
SK14522000A3
SK14522000A3 SK1452-2000A SK14522000A SK14522000A3 SK 14522000 A3 SK14522000 A3 SK 14522000A3 SK 14522000 A SK14522000 A SK 14522000A SK 14522000 A3 SK14522000 A3 SK 14522000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
phenyl
substituted
formula
Prior art date
Application number
SK1452-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Wilfried Lubisch
Achim Mller
Hans-J�Rg Treiber
Monika Knopp
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of SK14522000A3 publication Critical patent/SK14522000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových amidov, ktoré sú inhibítormi enzýmov, najmä cysteín proteáz ako kalpaín (= na vápniku závislé cysteín proteázy) a jeho izoenzýmy a katepsíny, napríklad B a L.
Doterajší stav techniky
Kalpaíny sú vnútrobunkové proteolytické enzýmy zo skupiny takzvaných cysteín proteáz a nachádzajú sa v mnohých bunkách. Kalpaíny sa aktivujú zvýšením koncentrácie vápnika, pričom sa rozlišuje kalpaín I alebo μ-kalpaín, ktorý sa aktivuje mikromolárnymi koncentráciami iónov vápnika, a kalpaín II alebo mkalpaín, ktorý sa aktivuje milimolárnymi koncentráciami iónov vápnika (P. Johnson, /nŕ. J. Biochem. 1990, 22(8), 811-22). V súčasnosti sú postulované aj ďalšie kalpaínové izoenzýmy (K. Suzuki a kol., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1995, 376(9), 523-9).
Predpokladá sa, že kalpaíny hrajú dôležitú úlohu v rôznych fyziologických procesoch. Medzi ne patrí štiepenie regulačných proteínov ako proteín kináza C, cytoskeletálnych proteínov ako MAP 2 a spektrín, svalových proteínov, degradácia proteínov pri reumatoidnej artritíde, proteínov v aktivácii krvných doštičiek, neuropeptidový metabolizmus, proteíny v mitóze a ďalšie, ktoré sú uvedené v práci M.
J. Barrett a kol., Life Sci. 1991, 48, 1659-69 a K. K. Wang a kol., Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 15, 412-9.
Zvýšené hladiny kalpaínu boli namerané pri rôznych patofyziologických procesoch, napríklad: ischémie srdca (napr. infarkt myokardu), obličiek alebo centrálnej nervovej sústavy (napr. mŕtvica), zápaly, svalové dystrofie, katarakty očí, poranenia centrálnej nervovej sústavy (napr. trauma), Alzheimerova choroba atď. (pozrite vyššie uvedený odkaz na K. K. Wang). Predpokladá sa, že existuje vzťah medzi týmito chorobami a zvýšenými a pretrvávajúcimi hladinami vnútrobunkového vápnika. V dôsledku toho sú procesy závislé od vápnika nadmerne aktivované a nepodliehajú fyziologickej regulácii. Podľa toho môže nadmerná aktivácia kalpaínov tiež iniciovať patofyziologické procesy.
·· ···· ·· · ·· • · · · · ·· · • · ··· · t · · · • · ···· ···· ·· ···· ·· ·· ··· ·· ··· ··
Preto sa postulovalo, že inhibítory kalpaínových enzýmov môžu byť užitočné pri liečení týchto chorôb. Toto potvrdzujú rôzne výskumy. Napríklad Seung-Chyul Hong a koi., Stroke 1994, 25(3), 663-9 a R. T. Bartus a koi., Neurological Res. 1995, 17, 249-58 ukázali neuroprotekčný účinok kalpaínových inhibítorov pri akútnych neurodegeneratívnych poruchách alebo ischémiách, ktoré sa objavujú napríklad po mozgovej mŕtvici. Podobne aj po experimentálnych mozgových traumách kalpaínové inhibítory zlepšili zotavovanie po vzniknutých poruchách výkonnosti pamäti a neuromotorických porúch (K. E. Saatman a koi. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93,3428-3433). C. L. Edelstein a koi., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, 7662-6 zistili ochranný účinok kalpaínových inhibítorov na obličky poškodené hypoxiou. Yoshida, Ken Ischi a koi., Jap. Circ. J. 1995, 59(1), 40-8, dokázali, že kalpaínové inhibítory vykazujú priaznivé účinky po poškodení srdca spôsobenom ischémiou alebo reperfúziou. Keďže kalpaínové inhibítory inhibujú uvoľňovanie β-ΑΡ4 proteínu, navrhlo sa pre ne potenciálne použitie ako terapeutických prostriedkov pri Alzheimerovej chorobe (J. Higaki et al., Neurón, 1995, 14, 651-59). Kalpaínové inhibítory podobne inhibujú aj uvoľňovanie interleukínu-1a (N. Watanabe a koľ, Cytokine 1994, 6(6), 597-601). Okrem toho sa zistilo, že kalpaínové inhibítory vykazujú cytotoxické účinky na nádorové bunky (E. Shiba a koľ, 20. stretnutie Int. Ass. Breast Cancer Res., SendaiJp, 1994, 25. - 28. sept., Int. J. Oncol. 5 (Suppl.), 1994, 381).
Ďalšie možné spôsoby využitia kalpaínových inhibítorov sú uvedené v práci
K. K. Wang, Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 15, 412-8.
Kalpaínové inhibítory už boli opísané v literatúre. Ide však o prevažne ireverzibilné inhibítory alebo peptidové inhibítory. Ireverzibilné inhibítory sú spravidla alkylačné látky a majú nevýhodu, že pôsobia v tele neselektívne alebo sú nestabilné. Tieto inhibítory majú teda často nežiaduce vedľajšie účinky, napríklad toxicitu, a majú preto len obmedzené použitie, alebo sú nepoužiteľné. Medzi ireverzibilné inhibítory možno zahrnúť napríklad epoxidy E 64 (E. B. McGowan a koi., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989, 158, 432-5), a-halogénketóny (H. Angliker a koi., J. Med. Chem. 1992, 35, 216-20) alebo disulfidy (R. Matsueda a koi., Chem. Lett. 1990, 191-194).
·· ···· ·· · ·· • · · ···· ··· • · ··· · · · · ·
Mnohé známe reverzibilné inhibítory cysteín proteáz, ako je napríklad kalpaín, sú peptidové aldehydy, najmä dipeptidové alebo tripeptidové aldehydy, napríklad Z-Val-Phe-H (MDL 28170) (S. Mehdi, Trends in Biol. Sci. 1991, 16, 1503). Za fyziologických podmienok majú peptidové aldehydy nevýhodu vzhľadom na svoju veľkú reaktivitu, že sú často nestabilné, môžu sa rýchlo metabolizovať a sú náchylné na nešpecifické reakcie, ktoré môžu spôsobiť toxické účinky (J. A. Fehrentz a B. Castro, Synthesis 1983, 676-78).
V JP 08183771 (CA 1996, 605307) a v EP 520336 sú opísané aldehydy, ktoré sú odvodené od 4-piperidinoylamidov a 1-karbonylpiperidino-4-ylamidov, ako kalpaínové inhibítory. Podľa WO 97/21690 boli pripravené aldehydy odvodené od N-sutfonylprolínamidu. WO 96/06211 opisuje aldehydový derivát analogický so všeobecnou štruktúrou I, ale kde Y je xantínový derivát, ktorý nenesie žiadne ďalšie radikály ako R1-X. Aldehydy, ktoré sú opísané v predloženom vynáleze a ktoré sú odvodené od heteroaromaticky substituovaných amidov všeobecnej štruktúry I, ešte doposiaľ neboli opísané.
Peptidové ketónové deriváty sú tiež inhibítormi cysteín proteáz, konkrétne kalpaínov. Napríklad v prípade serín proteáz sú známe ketónové deriváty ako inhibítory, pričom ketónová skupina je aktivovaná elektrónakceptornou skupinou, napríklad CF3. V prípade cysteín proteáz majú deriváty s ketónmi aktivovanými CF3 alebo podobnými skupinami len malú alebo žiadnu aktivitu (M. R. Angelastro a kol.,
J. Med. Chem. 1990, 33, 11-13). Doposiaľ sa prekvapujúco zisťovalo, že iba ketónové deriváty, v ktorých na jednej strane odchádzajúce skupiny v a polohe spôsobujú ireverzibilnú inhibíciu a na druhej strane ketónová skupina je aktivovaná derivátom karboxylovej kyseliny, sú efektívnymi inhibítormi kalpaínu (pozrite M. R. Angelastro a kol., pozrite vyššie; WO 92/11850; WO 92,12140; WO 94/00095 a WO 95/00535). Avšak spomedzi týchto ketoamidov a ketoesterov len peptidové deriváty boli opísané ako účinné (Zhaozhao Li a kol., J. Med. Chem. 1993, 36, 3472-80; S. L. Harbenson a kol., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-29 a pozrite vyššie M. R. Angelastro a kol.).
Ketobenzamidy sú už v literatúre známe. Ketoester PhCO-Abu-COOCH2CH3 bol napríklad opísaný vo WO 91/09801, WO 94/00095 a WO 92/11850. Analogický
• · • · • · ···· • ··· • · • · • é ·· • · · • · ·· • · ·
·· • · · ·· ··· ·· ··
fenylderivát Ph-CONH-CH(CH2Ph)-CO-COCOOCH3 je podľa M. R. Angelastro a kol., J. Med. Chem. 1990, 33,11-13 len slabým kalpaínovým inhibítorom. Tento derivát je opísaný aj v J. P. Burkhardt, Tetrahedron Lett., 1988, 3433-36. Význam substituovaných benzamidov však doposiaľ nikdy nebol skúmaný.
Podstata vynálezu
V predloženom vynáleze sú opísané substituované nepeptidové aldehydy, estery ketokarboxyiových kyselín a ketoamidové deriváty. Tieto zlúčeniny sú nové a prekvapujúco ukazujú možnosť získať potentné nepeptidové inhibítory cysteínových proteáz, napríklad kalpaínu, zabudovaním rigidných štruktúrnych fragmentov.
Vynález sa týka heterocyklický substituovaných amidov všeobecného vzorca I
O R3
a ich tautomérnych a izomérnych foriem, možných enantiomérnych a diastereomérnych foriem, ako aj možných fyziologicky tolerovaných solí, kde premenné majú nasledujúci význam:
R1 môže byť fenyl, naftyl, chinolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazyl, pyridazyl, imidazolyl, tiazol, chinazyl, izochinolyl, chinazyl, chinoxalyl, tienyl, benzotienyl, benzofuranyl, furanyl a indolyl, kde kruhy môžu byť dodatočne substituované až 3 radikálmi R5,
R2 je chlór, bróm, fluór, CpCe-alkyl, CrC6-alkenyl, CrCe-alkinyl, Ci-C6-alkylfenyl, Ci-C6-alkenylfenyl, Ci-C6-alkinylfenyl, fenyl, NHCO-Ci-C4-alkyl, NHSO2-CiC4-alkyl, -NKCO-fenyl, -NHCO-naftyl, NO2, -O-CrC^alkyl a NH2, kde aromatické kruhy môžu ďalej niesť jeden alebo dva radikály R5 a dva radikály R2 spolu môžu byť reťazcom -CH=CH-CH=CH- a tvoriť tak benzo kruh, ktorý môže byť substituovaný jedným R5 a
R3 je -CrCe-alkyl, ktorý je rozvetvený alebo nerozvetvený, a ktorý môže okrem toho niesť radikál S-CH3 alebo fenyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklopentyl,
·· • · • · ···· • ··· ·· · • · ·· • · · • · • · · • e
·· ··· ·· ··· ·· ·
indolyl, pyridyl alebo naftyl, ktorý môže byť zase substituovaný najviac dvoma radikálmi R5, kde R5 je vodík, Ci-C4-alkyl, ktorý je rozvetvený alebo nerozvetvený, -O-C1-C4-alkyl, OH, Cl, F, Br, I, CF3, N02, NH2, CN, COOH, COO-CrC4-alkyl, -NHCO-Ci-C4-alkyl, -NHCO-fenyl, -NHSO2-Ci-C4-alkyl, NHSO2-fenyl, -SOz-CrC.-alkyl, -(CH2)„-NR12R13 a -SO2-fenyl;
X je väzba, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)o-, -(CH2)0-S-(CH2)m-, -(CH2)o-SO-(CH2)m-, -(CH2)o-SO2-(CH2)m., -CH=CH-, -C?C-, -CO-CH=CH-, -(CH2)o-CO-(CH2)m-, -(CH2)m-NHCO-(CH2)o-, -(CH2)m-CONH-(CH2)o-, -(CH2)m-NHSO2-(CH2)o-, -NHCO-CH=CH-, -(CH2)m-SO2NH-(CH2)o-, -CH=CH-CONH- a
R5 a v prípade CH=CH dvojité väzby môžu byť buď v E alebo Z forme a R1-X sú spolu tiež
Y je nenasýtený heterocyklický kruh, napríklad pyridín, pyrimidín, pyrazin, imidazol a tiazol a
R4 je vodík, COOR® a CO-Z, kde Z je NR7R8, a
R® je vodík, Ci-C6-alkyl, ktorý je lineárny alebo rozvetvený, a ktorý môže byť substituovaný fenylom, ktorý môže byť okrem toho substituovaný jedným alebo dvoma radikálmi R9, a
R7 je vodík, Ci-C6-alkyl, ktorý je rozvetvený a nerozvetvený, a
•e ···· • · · • · ··· • · • · • · • • · • • · · • · ·· • e ·
·· ··· ·· • ·· ·· ··
R8 je vodík, CrCe-alkyl, ktorý je rozvetvený alebo nerozvetvený, ktorý môže byť okrem toho substituovaný fenylovým kruhom, ktorý môže okrem toho niesť radikál R9 a môže byť substituovaný nasledujúcimi:
a
R9 môže byť vodík, Ci-C4-alkyl, ktorý je rozvetvený alebo nerozvetvený, -O-C1C4-alkyl, OH, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-C^C.-alkyl, -NHCO-Ci-C4-alkyl, -NHCO-fenyl, -NHS02-Ci-C4-alkyl, -NHS02-fenyl, -SO2Ci-C4-alkyl a -SO2-fenyl
R10 je vodík, Ci-C6-alkyl, ktorý je lineárny alebo rozvetvený, a ktorý môže byť substituovaný fenylom, ktorý môže byť okrem toho substituovaný jedným alebo dvoma radikálmi R9, a
R11 je vodík, Ci-C6-alkyl, ktorý je lineárny alebo rozvetvený, a ktorý môže byť substituovaný fenylom, ktorý môže byť okrem toho substituovaný jedným alebo dvoma radikálmi R9, a n je číslo 0,1 alebo 2 a m,o sú navzájom nezávisle čísla 0,1, 2, 3 alebo 4.
Zlúčeniny vzorca I možno použiť ako racemáty, ako enantiomérne čisté zlúčeniny alebo ako diastereoméry. Ak sú potrebné enantiomérne čisté zlúčeniny, možno ich získať napríklad uskutočnením konvenčného delenia racemátov so zlúčeninami vzorca I alebo ich intermediátmi pomocou vhodnej opticky aktívnej bázy alebo kyseliny. Na druhej strane možno enantiomérne zlúčeniny pripraviť aj využitím komerčne dostupných zlúčenín, napríklad opticky aktívnych aminokyselín, napríklad fenylalanínu, tryptofánu a tyrozínu.
·· ···· »· · ·· • · · ···· ··· • · ··· · · · · ·
Predložený vynález sa týka aj zlúčenín, ktoré sú mezomérmi alebo tautomérmi zlúčenín vzorca I, napríklad zlúčenín, kde aldehydová alebo ketónová skupina vo vzorci I je vo forme enolového tautoméru.
Predložený vynález sa ďalej týka fyziologicky tolerovaných solí zlúčenín I, ktoré možno získať reakciou zlúčenín I s vhodnou kyselinou alebo bázou. Vhodné kyseliny a bázy sú uvedené napríklad vo Fortschritte der Arzneimittelforschung, 1996, Birkhäuser Verlag, zv. 10, s. 224-285. Medzi tieto patrí napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina mliečna, kyselina fosforečná, kyselina metánsulfónová, kyselina octová, kyselina mravčia, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina jablčná, kyselina jantárová, kyselina malónová, kyselina sírová atď. alebo hydroxid sodný, hydroxid lítny, hydroxid draselný, a,a,a-tris(hydroxymetyl)metylamín, trietylamín atď.
Amidy I podľa vynálezu možno pripraviť rôznymi spôsobmi, ktoré sú načrtnuté v schéme syntézy.
Schéma syntézy ·· ···· t· · ·· • · · ···· ··· • · ··· · · · · · ·· ··· ·· ··· ·· ··· (R2)n^y/COOH
I
R^ (H)
H2N
R3
OH (Hl)
redukcia
R3
Λ xhn cooh
O R3 (R2)\YJkN/Uc HQ (V)
1.HN(CH3)OH 1 2. odstránenie chrániacej skupiny
Ri^
Έ1ΑΙΗ4 (O
R3
H2N/^CON(CH3)OH (VI)
O R3 (R2)n\YJkNJ\CON(CH3)OH
R1/ (VII) redukci
R3
H2N^CO-Y (Vili) + (H)
O R3 (R2)n\YANÄC0_Y
I I
R1^ (IX)
Heterocyklické karboxylové kyseliny II sa spoja s vhodnými aminoalkoholmi III, čím sa získajú príslušné amidy IV. Na to sa využívajú zvyčajné metódy spájania peptidov, ktoré sú opísané buď v C. R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, strana 972 f. alebo v Houben-Wey), Methoden der organischen Chemie [Metódy organickej chémie], 4. vyd., E5, Ch. V. Reakcia sa s výhodou uskutočňuje s použitím „aktivovaných“ derivátov II, v ktorých je kyselinová skupina COOH konvertovaná na skupinu COL. L predstavuje odchádzajúcu skupinu, napríklad Cl, imidazol a N-hydroxybenzotriazol. Táto aktivovaná kyselina sa potom konvertuje na amidy IV pomocou amínov. Reakcia sa uskutočňuje v bezvodých inertných rozpúšťadlách, napríklad dichlórmetáne, tetrahydrofuráne a dimetylformamide pri teplotách od -20 do +25 °C.
·· ···· • · · • · ··· ·· • · • · • ·· • ·· • · • · ··
• e ··· ·· ··· ·· ··
Tieto alkoholové deriváty IV možno oxidovať na deriváty aldehydu I podľa vynálezu. Na to je možné použiť rôzne zvyčajné oxidačné reakcie (pozrite C. R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, strana 604 a nasl.), napríklad Swemovu oxidáciu a oxidácie analogické Swernovej oxidácii (T. T. Tidwell, Synthesis, 1990, 857-70), chlórnan sodný/TEMPO (S.
L. Harbenson a kol., pozrite vyššie) alebo Dess-Martin (J. Org. Chem. 1983, 48, 4155). Reakcia sa tu s výhodou uskutočňuje v inertných aprotických rozpúšťadlách ako dimetylformamid, tetrahydrofurán alebo dichlórmetán s oxidačnými činidlami ako DMSO/pyridín x SO3 alebo DMSO/oxalylchlorid pri teplotách od -50 do +25 °C v závislosti od metódy (pozrite odkazy uvedené vyššie).
Alternatívne možno karboxylovú kyselinu II nechať zreagovať s derivátmi kyseliny aminohydroxámovej VI za vzniku benzamidov VII. V tomto prípade sa využíva ten istý reakčný postup ako pri príprave IV. Hydroxámové deriváty VI možno získať z chránených aminokyselín V reakciou s hydroxylamínom. V tomto postupe sa tiež využíva proces prípravy amidov, ktorý už bol opísaný. Odstránenie chrániacej skupiny X, napríklad Boe, sa uskutočňuje zvyčajným spôsobom, napríklad pomocou kyseliny trifluóroctovej. Takto získané amidohydroxámové kyseliny VII možno konvertovať redukciou na aldehydy I podľa vynálezu. Na toto sa používa napríklad lítiumalumíniumhydrid ako redukovadlo pri -60 až 0 °C v inertných rozpúšťadlách, napríklad v tetrahydrofuráne alebo v éteri.
Analogicky ako v poslednom procese možno pripraviť aj karboxylové kyseliny alebo deriváty kyselín, napríklad estery IX (Y = COOR’, COSR’), ktoré možno tiež konvertovať na aldehydy I podľa vynálezu redukciou. Tieto postupy sú opísané v R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, strany 619-26.
Prípravu heterocyklicky substituovaných amidov I podľa vynálezu, ktoré nesú ketoamidovú alebo ketoesterovú skupinu, možno uskutočniť rôznymi spôsobmi, ktoré boli načrtnuté v schémach syntézy 2 a 3.
Estery karboxylových kyselín Ila sa v prípade potreby konvertujú na kyseliny II pomocou kyselín alebo báz, ako je napríklad hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný vo vodnom prostredí alebo v zmesiach pozostávajúcich z vody ·· ···· • · · • · ··· • e · • · · ·· ··· ·· • · · • · ·· • · · • · ·· ··· ·· · a organických rozpúšťadiel, ako sú napríklad alkoholy alebo tetrahydrofurán, pri teplote miestností alebo pri zvýšenej teplote, napríklad 25-100 °C.
Tieto kyseliny II sa pripoja na derivát α-aminokyseliny využitím zvyčajných podmienok, ktoré sú uvedené napríklad v Houben-Weyl, Methoden der organ ischen Chemie [Metódy organickej chémie], 4. vyd., E5, Ch. V, a C. R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, Ch. 9.
Napríklad karboxylové kyseliny II sa konvertujú na „aktivované“ deriváty kyselín Ilb = X-COL, kde L je odchádzajúca skupina, napríklad Cl, imidazol a N-hydroxybenzotriazol, a potom sa konvertujú na derivát XI reakciou s aminokyselinovým derivátom H2N-CH(R3)-COOR. Táto reakcia sa uskutočňuje v bezvodých inertných rozpúšťadlách, napríklad dichlórmetáne, tetrahydrofuráne a dimetylformamide pri teplotách od -20 do +25 °C.
Schéma 1
O O (R^Aor· -> <r2)-Aoh -►
Λ Λ
R1/ R1X (Ha) (II)
O R3 (R2)n\YJk.N/kC00R
I I
O R3 (Η2)η\γΧ^Ν^\000Η
I I
Deriváty XI, ktoré sú spravidla estermi, možno konvertovať na ketokarboxylové kyseliny XII analogicky ako pri vyššie opísanej hydrolýze. Ketoestery ľ sa pripravujú reakciou analogickou Dakin-Westovej reakcii, pričom reakcia sa ·· ···· ·· · ·· • · · ···· · · · • · ··· · · · · · uskutočňuje podľa metódy ZhaoZhao Li a koľ, J. Med. Chem., 1993, 36, 3472-80. V tomto postupe karboxylové kyseliny ako XII reagujú s chloridom monoesteru kyseliny šťaveľovej za zvýšenej teploty (50 - 100 °C) v rozpúšťadlách, napríklad v tetrahydrofuráne, a takto získané produkty sa potom nechajú reagovať s bázami, napríklad s metoxidom sodným v etanole pri teplotách 25 - 80 °C, čím sa získajú ketoestery ľ podľa vynálezu. Ako je opísané vyššie, ketoestery ľ možno hydrolyzovať za vzniku ketokarboxylových kyselín podľa vynálezu.
Reakcia za vzniku ketobenzamidov ľ sa tiež uskutočňuje analogicky ako metóda ZhaoZhao Li a koi. (pozrite vyššie). Ketoskupina v ľ sa chráni pridaním 1,2-etánditiolu, pričom sa použije katalýza Lewisovou kyselinou, napríklad pomocou bórtrifluorid éterátu, v interných rozpúšťadlách, ako je napríklad dichlórmetán, pri teplote miestnosti, čím sa získa ditián. Tieto deriváty reagujú s amínmi R3-H v polárnych rozpúšťadlách, ako sú napríklad alkoholy, pri teplotách 0 až 80 °C, čím sa získajú ketoamidy I (R4 = NRľR8).
•
Alternatívna metóda je uvedená v schéme 2. Ketokarboxylové kyseliny II sa nechajú reagovať s derivátmi aminohydroxykarboxylových kyselín XIII (prípravu XIII pozrite v S. L. Harbenson a kol., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-29 alebo J. P. Burkhardt a kol. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3433-3436) pomocou zvyčajných spôsobov syntézy peptidov (pozrite vyššie, Houben-Weyl), pričom sa získajú amidy XIV. Tieto alkoholové deriváty XIV možno oxidovať na deriváty ketokarboxylovej kyseliny I podľa vynálezu. Tu možno využiť rôzne zvyčajné oxidačné reakcie (pozrite C. R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, strana 604 f.), napríklad Swernovu oxidáciu a analogické oxidácie, s výhodou dimetylsulfoxid/pyridín - komplex s oxidom sírovým v rozpúšťadlách ako dichlórmetán alebo tetrahydrofurán, v prípade potreby s prídavkom dimetylsulfoxidu, pri teplote miestnosti alebo pri teplotách -50 až 25 °C (T. T. Tidwell, Synthesis 1990, 857-70) alebo chlórnan sodný/TEMPO (S. L. Harbenson a kol., pozrite vyššie).
Ak sú XIV α-hydroxyestermi (X = O-alkyl), možno ich hydrolyzovať na karboxylové kyseliny XV, pričom reakcia sa uskutoční analogicky ako je uvedené vyššie, ale s výhodou pomocou hydroxidu lítneho v zmesiach vody a tetrahydrofuránu pri teplote miestnosti. Príprava iných esterov alebo amidov XVI sa uskutočňuje reakciou s alkoholmi alebo amínmi za podmienok syntézy, ktoré už boli opísané. Alkoholové deriváty XVI možno znova oxidovať, čím sa získajú deriváty ketokarboxylovej kyseliny I podľa vynálezu.
Príprava karboxylových esterov II už bola v niektorých prípadoch opísaná, alebo ich možno pripraviť konvenčnými chemickými metódami.
Zlúčeniny, v ktorých X je väzba, sa pripravujú zvyčajným aromatickým spájaním, napríklad Suzukiho syntézou s derivátmi kyseliny boritej a halogenidmi s katalýzou paládiom, alebo meďou katalyzovanou syntézou aromatických halogenidov. Alkylom premostené radikály (X = -(CH2)m-) možno pripraviť redukciou analogických ketónov alebo alkyláciou organolítia, napr. ortofenyloxazolidínov alebo iných organokovových zlúčenín (I. M. Dordor a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1984,1247-52).
·· *·«· • · • ··
• • • • • ·· • ·
• • ··· • • • • ·
• • • · · • • • · ·
·· ··· ·· ··· ··
Éterom premostené deriváty sa pripravujú alkyláciou príslušných alkoholov alebo fenolov halogenidmi.
Sulfoxidy a sulfóny možno získať oxidáciou príslušných tioéterov.
Alkénom a alkínom premostené zlúčeniny sa pripravujú napríklad Hečkovou reakciou z aromatických halogenidov a príslušných alkénov a alkínov (I. Sakamoto a kol., Chem. Pharm. Bull., 1986, 34, 2754-59).
Chalkóny sa tvoria kondenzáciou acetofenónov s aldehydmi a možno ich podľa potreby skonvertovať na analogické alkylderiváty hydrogenáciou.
Amidy a sulfónamidy sa pripravujú z derivátov amínov a kyselín analogicky ako vo vyššie opísaných metódach.
Heterocyklický substituované amidy I podľa predloženého vynálezu sú inhibítormi cysteínových proteáz, najmä cysteín proteáz, napríklad kalpaínov I a II a katepsínov B a L.
Inhibičný účinok heterocyklický substituovaných amidov I sa určil pomocou enzýmových testov, ktoré sú v literatúre bežné, pričom ako miera účinnosti sa pou žila koncentrácia inhibítora, pri ktorej sa inhibuje 50 % aktivity enzýmu (= IC50). Amidy I boli merané takýmto spôsobom na inhibičný účinok na kalpaín I, kalpaín II a katepsín B.
Test katepsínu B
Inhibícia katepsínu B bola určená metódou analogickou s metódou S. Hasnain a kol., J. Biol. Chem., 1993, 268, 235-40.
μΙ roztoku inhibítora pripraveného z inhibítora a DMSO (konečné koncentrácie: 100 μΜ až 0,01 μΜ) sa pridajú do 88 μΙ katepsínu B (katepsín B z ľudskej pečene (Calbiochem) zriedený na 5 jednotiek v 500 μΜ tlmivom roztoku). Táto zmes sa predinkubuje pri teplote miestnosti (25 °C) 60 minút a potom sa naštartuje reakcia pridaním 10 μΙ 10 mM Z-Arg-Arg-pNA (v tlmivom roztoku obsahujúcom 10 % DMSO). Reakcia sa sleduje na čítačke mikrotitračných platničiek pri 405 nM počas 30 minút. Z maximálnych gradientov sa potom určia hodnoty IC50.
·· ···· ·· · ··
• · • • · ·· • · ·
• · ··· • · · • ·
• ·
·· ··· ·· ··· ·· ·
Test kalpaínu I a II
Inhibičné vlastnosti kalpaínových inhibítorov sa testujú v tlmivom roztoku obsahujúcom 50 mM Tris-HCI, pH 7,5; 0,1 M NaCI; 1 mM ditiotreitolu; 0,11mMCaCI2, pomocou fluorogénneho kalpaínového substrátu Suc-Leu-TyrAMC (25 mM rozpustené v DMSO, Bachem, Švajčiarsko). Ľudský μ-kalpaín sa izoluje z erytrocytov a enzým s čistotou > 95 %, vyhodnotené pomocou SDSPAGE, Western blot analýzou a N-koncovým sekvencovaním, sa získa po ďalších chromatografických krokoch (DEAE-Sepharose, fenyl-Sepharose, Superdex 200 a modrá Sepharose). Fluorescencia produktu štiepenia - 7-amino-4-metylkumarínu (AMC) sa sleduje fluorimetrom Spex-Fluorolog pri lex = 380 nm a lem = 460 nm. Štiepenie substrátu je lineárne v intervale merania 60 minút a autokatalytická aktivita kalpaínu je nízka, ak sa experimenty uskutočňujú pri teplote 12 °C. inhibítory a kalpaínový substrát sa pridajú do experimentálnej zmesi ako roztoky v DMSO, pričom konečná koncentrácia DMSO by nemala prekročiť 2 %.
Do skúšobnej zmesi sa do 1 ml kyvety, ktorá obsahuje tlmivý roztok, pridá 10 μΙ substrátu (celkovo 250 μΜ) a potom 10 μΙ μ-kalpaínu (celkovo 2 pg/ml, t.j. 18 nM). Kalpaínom sprostredkované štiepenie substrátu sa meria 15 až 20 min. Potom sa pridá 10 μΙ inhibítora (50 až 100 μΜ roztok v DMSO) a inhibícia štiepenia sa meria ďalších 40 min.
Hodnoty K, sa určia podľa klasickej rovnice pre reverzibilnú inhibíciu;
K, = l(vo/Vj) -1; kde I = koncentrácia inhibítora, v0 = počiatočná rýchlosť pred pridaním inhibítora; Vj = reakčná rýchlosť pri rovnováhe.
Rýchlosť sa vypočíta z v = uvoľňovanie AMC/čas, t.j. výška/čas.
Kalpaín je intraceluláma cysteín proteáza. Kalpaínové inhibítory musia prejsť cez bunkovú stenu, aby zabránili degradácii intracelulámych proteinov kalpaínom. Niektoré známe kalpaínové inhibítory, ako napríklad E 64 a leupeptín, prechádzajú bunkovými stenami len s ťažkosťami a pomaly a hoci sú dobrými inhibítormi kalpaínu, majú len slabý účinok v bunkách. Cieľom je nájsť zlúčeniny, ktoré majú lepšiu schopnosť prechádzať cez membrány. Na preukázanie schopnosti kalpaínových inhibítorov prechádzať membránami používame ľudské trombocyty.
·· ···· ·· · ·· • · · ···· · · • · ··· · · · » · • · ···· ·· ·· ··· ·· ··· ··
Kalpaínom sprostredkovaná degradácia tyrozín kinázy pp60src v trombocytoch
Po aktivovaní trombocytov sa štiepi tyrozín kináza pp60src kalpaínom. Toto podrobne skúmal Oda a kol. v J. Biol. Chem., 1993, zv. 268, 12603-12608. V tomto kontexte sa ukázalo, že štiepeniu pp60src možno zabrániť kalpeptínom, ktorý je inhibítorom kalpaínu. Bunková účinnosť nových látok sa testovala podľa tejto publikácie. Čerstvá ľudská krv s prídavkom citrátu sa centrifugovala pri 200 g počas 15 min. Na krvné doštičky bohatá plazma sa zhromaždila a zriedila 1:1 trombocytovým tlmivým roztokom (trombocytový tlmivý roztok: 68 mM NaCI,
2,7 mM KCI, 0,5 mM MgCI2x6H2O, 0,24 mM NaH2PO4 x H2O, 12 mM NaHCO3, 5,6 mM glukózy, 1 mM EDTA, pH 7,4). Po centrifugovaní a premytí trombocytovým tlmivým roztokom sa krvné doštičky upravili na koncentráciu 107 buniek/ml. Izolácia ľudských krvných doštičiek sa uskutočnila pri teplote miestnosti.
V testovacej zmesi sa izolované krvné doštičky (2 x 106) predinkubovali pri 37°C počas 5 min s rôznymi koncentráciami inhibítorov (rozpustených v DMSO). Trombocyty sa potom aktivovali 1 μΜ ionoforu A23187 a 5 mM CaCI2. Po 5 minútach inkubácie sa trombocyty centrifugovali krátko pri 13 000 ot./min. a rozmiešali sa vo vzorkovom tlmivom roztoku SDS (vzorkový tlmivý roztok SDS: 20 mM tris-HCI, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1 mM DTT, 0,5 mM PMSF, 5 pg/ml leupeptínu, 10 pm pepstatínu, 10% glycerolu a 1% SDS). Proteíny sa rozdelili v 12 % géle a pp60src a jeho 52 kDa a 47 kDa produkty štiepenia sa identifikovali pomocou Western blotting. Použitá polyklonálna králičia protilátka anti-Cys-src (pp60c'src) sa získala od firmy Biomol Feinchemikalien (Hamburg). Táto primárna protilátka sa zisťovala s druhou kozou protilátkou spárovanou s HRP (Boehringer Mannheim, FRG). Western blotting sa vykonal podľa známych metód.
Štiepenie pp60src sa kvantifikovalo pomocou denzitometrie s použitím kontrol - neaktivovaných trombocytov (kontrola 1: žiadne štiepenie) a ionoforom a vápnikom spracovaných trombocytov (kontrola 2: zodpovedá 100% štiepeniu). Hodnota ED50 zodpovedá koncentrácii inhibítora, pri ktorej sa intenzita farebnej reakcie zníži o 50 %.
Glutamátom indukované umieranie buniek v kortikálnych neurónoch • · ···· ···· • · · · · · ·· ·· ··· ·· ··· ·· ·
Test sa uskutočnil podľa Choi D. W., Maulucci-Gedde M. A. a Kriegstein A.
R., “Glutamate neurotoxicity in cortical celí culture. J. Neurosci. 1989, 7, 357-368.
Z 15 dní starých myšacích embryí sa vypitvali polovice kortexu a jednotlivé bunky sa získali enzymaticky (trypsín). Tieto bunky (glia a kortikálne neuróny) sa naočkovali do 24-jamkových platničiek. Po troch dňoch (laminínom obalené trombocyty) alebo siedmich dňoch (ornitínom obalené trombocyty) sa uskutoční mitózové pôsobenie pomocou FDU (5-fluór-2-deoxyuridín). 15 dní po príprave buniek sa indukuje umieranie buniek pridaním glutamátu (15 min). Po odstránení glutamátu sa pridajú kalpaínové inhibítory. Po 24 hodinách sa vyhodnotí poškodenie buniek určením laktát dehydrogenázy (LDH) v supernatante bunkovej kultúry.
Postulovalo sa, že kalpaín hrá úlohu aj v apoptoickom umieraní buniek (M.
K. T. Squíer a kol., J. Celí. Physiol. 1994, 159, 229-237; T. Patel a kol. Faseb Journal 1996, 590, 587-597). Preto bolo umieranie buniek indukované v inom modeli, v línii ľudských buniek, pomocou kalcia v prítomnosti kalciového ionoforu. Kalpaínové inhibítory musia preniknúť dovnútra bunky a tam inhibovať kalpaín, aby zabránili indukovanému umieraniu buniek.
Vápnikom sprostredkované umieranie buniek u buniek NT2
U ľudských buniek línie NT2 (prekurzorové bunky, Strategene GmbH) možno spustiť umieranie buniek vápnikom v prítomnosti ionoforu A 23187. 20 hodín pred experimentom sa umiestnilo 105 buniek na jednu jamku do mikrotitračných platničiek. Po uplynutí tohto času sa bunky inkubovali s rôznymi koncentráciami inhibítorov za prítomnosti 2,5 μΜ ionoforu a 5 mM vápnika. Po 5 hodinách sa do reakčnej zmesi pridalo 0,05 ml XTT (Celí Proliferation Kit II, Boehringer Mannheim). Optická hustota sa určí približne o 17 hodín neskôr podľa pokynov výrobcu pomocou prístroja Easy Reader 400 od firmy SLT. Optická hustota, pri ktorej odumrie polovica buniek, sa vypočíta z dvoch kontrol s bunkami bez inhibítorov po inkubácii za neprítomnosti a za prítomnosti ionoforu.
Zvýšená aktivita glutamátu, ktorá vedie k stavom nadmerného vzrušenia alebo toxickým účinkom v centrálnej nervovej sústave (CNS), sa objavuje pri ·· ···· ·· · «· • · · ···· ··· • · ··· · · · · · ·· ···· · · ·· ··· ·· ··· ·· · niekoľkých neurologických chorobách alebo psychických poruchách. Účinky glutamátu sú sprostredkované rôznymi receptormi. Dva z týchto receptorov sú klasifikované podľa špecifických agonistov ako NMDA receptor a AMPA receptor. Látky, ktoré zoslabujú tieto glutamátom sprostredkované efekty, možno teda použiť na liečbu týchto porúch, najmä na terapeutické použitie na neurodegeneratívne poruchy ako Huntingtonova chorea a Parkinsonova choroba, neurotoxické postihnutia po hypoxii, anoxii, ischémii a po léziách, ako sú lézie po mŕtvici a úrazoch, alebo ako antiepileptiká (Arzneim. Forschung 1990, 40, 511-514; TIPS, 1990, 11, 334-338; Drugs of the Future 1989, 14, 1059-1071).
Ochrana pred nadmernou cerebrálnou stimuláciou excitačnými aminokyselinami (NMDA alebo AMPA antagonizmus u myší)
V dôsledku intracerebrálneho podania excitačných aminokyselín (EAA) sa indukuje taká masívna nadmerná stimulácia, ktorá v krátkom čase vedie ku kŕčom a smrti zvierat (myší). Tieto symptómy možno inhibovať systémovým, napr. intraperitoneálnym podaním centrálne pôsobiacich látok (EAA antagonistov). Kedže nadmerná aktivácia EAA receptorov v centrálnej nervovej sústave hrá dôležitú úlohu v patogenéze rôznych neurologických porúch, možno konštatovať, že látky, o ktorých je preukázané, že vykazujú EAA antagonizmus in vivo, budú užitočné pri terapii chorôb CNS tejto povahy. Ako miera účinnosti týchto látok sa určila hodnota ED5o, pri ktorej 50 % zvierat nemá príznaky po pevnej dávke NMDA alebo AMPA v dôsledku predchádzajúceho i.p. podania štandardnej látky.
Už bolo dokázané, že kalpaínové inhibítory tiež vykazujú ochranný účinok proti umieraniu buniek indukovanému EAA v bunkových kultúrach (H. Cauer a kol., Brain Research 1993, 607, 354-356; Yu Cheg a A. Y. Sun, Neurochem. Res. 1994,
19, 1557-1564). Čo je prekvapujúce, kalpaínové inhibítory obsiahnuté v tejto prihláške sú účinné dokonca aj proti kŕčom vyvolaným in vivo (myš) pomocou EAA (napríklad NMDA alebo AMPA), čo poukazuje na možné terapeutické použitie pri vyššie uvedených poruchách CNS.
Heterocyklicky substituované amidy I sú inhibítory cysteínových derivátov ako kalpaín I alebo kalpaín II a katepsín B alebo L a možno ich preto použiť na liečenie chorôb, ktoré sú spojené so zvýšením aktivity kalpaínových enzýmov
·· • e • · ···· • ··· ee • e • e • ee e • e · e e ·· e e e
·· ·· · ee • ee e· eé
alebo katepsínových enzýmov. Predložené amidy I možno teda použiť na liečbu neurodegeneratívnych chorôb vyskytujúcich sa po ischémii, úraze, subarachnoidálnej hemorágii a mŕtvici, a neurodegeneratívnych porúch ako viacinfarktová demencia, Alzheimerova choroba, Huntingtonova choroba a epilepsie a navyše liečiť poškodenia srdca po srdcovej ischémii a poškodenie v dôsledku reperfúzie po vaskulárnych oklúziách, poškodenie obličiek po renálnej ischémii, poškodenia skeletálnych svalov, svalové dystrofie, poškodenie v dôsledku proliferácie buniek hladkej svaloviny, koronárnych vazospazmov, cerebrálnych vazospazmov, kataraktov očí a restenózy ciev po angioplastike. Okrem toho môžu byť amidy I užitočné pri chemoterapii nádorov a ich metastáz a na liečbu chorôb, pri ktorých sa vyskytuje zvýšená hladina interleukínu-1, napríklad zápaly a reumatické choroby.
Okrem bežných farmaceutických pomocných látok obsahujú liekové prípravky podľa vynálezu terapeuticky účinné množstvo zlúčenín I.
Na lokálne vonkajšie použitie, napríklad v práškoch, mastiach alebo sprejoch, aktívne zlúčeniny môžu byť prítomné vo zvyčajných koncentráciách. Účinné zlúčeniny sú spravidla prítomné v množstve od 0,001 do 1 % hmotnostného, s výhodou od 0,001 do 0,1 % hmotnostného.
V prípade vnútorného podávania sa prípravky podávajú v jednotlivých dávkach. Na kg telesnej hmotnosti sa podáva 0,1 až 100 mg. Prípravok možno podávať denne v jednej alebo viacerých dávkach v závislosti od povahy a závažnosti chorôb.
Podľa želaného typu podávania môžu farmaceutické prípravky podľa vynálezu obsahovať popri účinnej zlúčenine zvyčajné vehikulá a riedidlá. Na lokálne vonkajšie použitie možno využiť farmaceutické pomocné látky, ako je napríklad etanol, izopropanol, etoxylovaný ricínový olej, etoxylovaný hydrogenovaný ricínový olej, kyselina polyakrylová, polyetylénglykol, polyetylénglykostearát, etoxylované mastné alkoholy, parafínový olej, vazelína a lanolín. Na vnútorné použitie sú vhodné napríklad laktóza, propyiénglykol, etanol, škrob, mastenec a polyvinylpyrolidón.
• · • ···
Môžu byť prítomné aj antioxidanty, napríklad tokoferol a butylovaný hydroxyanizol a tiež butylovaný hydroxytoluén, chuťové prísady, stabilizátory, emulgátory a mazadlá.
Látky, ktoré sú obsiahnuté v prípravku popri aktívnej zlúčenine, a tiež látky, ktoré sa používajú na výrobu farmaceutických prípravkov, sú toxikologický neškodné a kompatibilné s relevantnou aktívnou zlúčeninou. Farmaceutické prípravky sa pripravujú zvyčajným spôsobom, napríklad zmiešaním aktívnej zlúčeniny s inými zvyčajnými vehikulami a riedidlami.
Farmaceutické prípravky možno podávať rôznymi spôsobmi, napríklad perorálne, parenterálne, napríklad intravenózne infúziou, subkutánne, intraperitoneálne a lokálne. Medzi možné liekové formy teda patria tablety, emulzie, infúzne roztoky, injekčné roztoky, pasty, masti, gély, krémy, roztoky, prášky a spreje.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
NH (S)-4-(N-(1-Naftylmetyl)karbamoyl)-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)pyridín-2-karboxamid
a) Etyl 4-(N-(1-naftylmetyl)karbamoyl)pyridín-2-karboxylát
4,9 g (25 mmol) 2-etoxykarbonylpyridín-3-karboxylovej kyseliny (N. Finch a kol., J, Med, Chem, 1980, 23, 1405) sa rozpustilo v 110 ml zmesi tetrahydrofuránu a dimetylformamidu (10/1) a pridalo sa 4,5 g (27,5 mmol) 1,ľ-karbonyldiimidazolu. Po 30 minútach miešania zmesi pri teplote miestnosti sa pridalo 3,9 g (25 mmol) 120'
·· • · • · ···· • ··· ·· • · • · • ·· • • · • · · • 9
·· ··· ·· ··· 99 9
aminometylnaftalénu a zmes sa miešala pri teplote miestnosti ďalších 72 hodín. Tetrahydrofurán sa potom odstránil vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi 200 ml etylacetátu a 200 ml vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa premyla vodou, vysušila a nakoncentrovala vo vákuu. Získalo sa 7,9 g (95 %) produktu.
1 H-NMR:
b) Kyselina 4-(N-(1-naftylmetyl)karbamoyl)pyridín-2-karboxylová
6.9 g (20 mmol) intermediátu 1a sa rozpustilo v 100 ml etanolu a pridalo sa 3,3 g (82 mmol) hydroxidu sodného rozpusteného v 50 ml vody. Celá zmes sa miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Reakčný roztok sa potom neutralizoval 1M kyselinou chlorovodíkovou a etanol sa odstránil vo vákuu. Získaná zrazenina sa odsala a vysušila. Získalo sa 5,6 g (89 %) produktu.
c) (S)-4-(N-(1-Naftylmetyl)karbamoyl)-N-(3-fenylpropan-1-ol-2-yl)pyridín-2karboxamid
2,7 g (9 mmol) intermediátu 1b a 1,4 g (9 mmol) (S)-fenylalaninolu sa pridalo do 60 ml dichlórmetánu a pridalo sa 2,3 g (22,5 mmol) trietylamínu, 50 ml dimetylformamidu a 0,4 g (3 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu. 1,7 g (9 mmol) 1-etyl-3-(dimetylaminopropyl)karbodiimid hydrochloridu sa potom pridalo pri 0°C a celá zmes sa najprv miešala 16 hodín pri 0°C a potom pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyla postupne 100 ml 5 % kyseliny citrónovej a 100 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a po vysušení sa nakoncentrovala vo vákuu. Získalo sa 2,4 g (62 %) produktu.
d) (S)-4-(N-(1 -Naftylmetyl)karbamoyl)-N-(3-fenylpropan-1 -al-2-y I) py r i d í n-2karboxamid
1.9 g (4,4 mmol) intermediátu 1c sa rozpustilo v 50 ml suchého dimetylsulfoxidu a pridal sa roztok 1,8 g (17,4 mmol) trietylamínu a 2,8 g (17,4 mmol) komplexu pyridínu s oxidom sírovým v 50 ml suchého dimetylsulfoxidu. Celá zmes sa miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Reakčná zmes sa vyliala do vody a zrazenina sa odsala. Získalo sa 1,5 g (80 %) produktu.
·· • • • • ···· • ··· • · • · • · • B· • • ·
• • • · •
• • • • · • • •
·· ··· ·· BBB BB ·
1H-NMR (De-DMSO): d = 3,1 (1 H), 3,5 (1 H), 4,7 (1H), 5,1 (1H), 7,1-7,3 (6H), 7,47,7 (5H), 7,9 (1H), 7,95 (1 H), 8,15 (1 H), 8,2 (1H), 8,4 (1 H), 9,1 (1 H), 9,2 (1 H), 9,4 (1H) a 9,8(1 H) ppm.
Príklad 2
(S)-2-(2-Naftalénsulfonamido)-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)-pyridín-3-karboxamid
a) Metyl 2-(2-naftalénsulfonamido)pyridín-3-karboxylát
5,9 g (26 mmol) naftalén-2-sulfonylchloridu sa pridalo po častiach pri teplote miestnosti do 4,7 g (25 mmol) metyl 6-aminonikotinát hydrochloridu v 100 ml suchého pyridínu. Celá zmes sa potom miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Reakčný roztok sa vylial do 500 ml vody a získaná zrazenina sa odsala. Získalo sa
6.4 g (75 %) produktu.
b) Kyselina 2-(2-naftalénsulfonamido)pyridín-3-karboxylová g (17 mmol) intermediátu 2a rozpusteného v 100 ml etanolu sa miešalo 16 hodín pri teplote miestnosti so 4,2 g (104 mmol) hydroxidu sodného rozpusteného v 100 ml vody. Organické rozpúšťadlo sa potom odstránilo vo vákuu a získaný vodný roztok sa neutralizoval 1M kyselinou chlorovodíkovou. Vytvorená zrazenina sa odsala. Získalo sa 5,1 g (90 %) produktu.
c) (S)-2-(2-Naftalénsulfonamido)-N-(3-fenylpropan-1-ol-2-yl)-pyridín-3-karboxamid
2.5 g (7,5 mmol) intermediátu 2b sa nechalo zreagovať s (S)-fenylalaninolom analogicky ako v postupe 1c. Získalo sa 0,7 g (21 %) produktu.
·· • · • · ···· • ··· ·· • · • · • ·· • ·· • · • · •
·· ··· ·· ··· ·· •
d) (S)-2-(2-Naftalénsulfonamido)-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)-pyridín-3-karboxamid
0,5 g (1,2 mmol) intermediátu 2c sa oxidovalo analogicky ako v postupe 1d, pričom sa získalo 0,4 g (78 %) produktu.
1H-NMR (D6-DMSO): d = 2,8 (1H), 3,3 (1H), 4,5 (1H), 7,0-7,4 (5H), 7,7 (2H), 7,9 (1H), 8,1 (3H), 8,25 (1H), 8,5 (1H), 8,7 (1H), 8,9 (1H), 9,6 (1H) a asi 12,5 (široký, 1H) ppm.
Príklad 3
(S)-2-(2-Naftalénamido)-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)-pyridín-5-karboxamid
a) Hydrochlorid kyseliny 6-aminonikotínovej g (0,145 mol) kyseliny 6-aminonikotínovej sa refluxovalo približne 5 hodín v zmesi 200 ml metanolu a 250 ml 2,5 M kyseliny chlorovodíkovej. Celá zmes sa potom nakoncentrovala vo vákuu a získalo sa 26,6 g (97 %) produktu.
b) Metyl 6-(2-naftalénamido)nikotinát
4,7 g (25 mmol) intermediátu 3a sa rozpustilo v 100 ml pyridínu a po častiach sa pri teplote miestnosti pridalo 5 g (25 mmol) 2-naftoylchloridu. Celá zmes sa miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Reakčná zmes sa vyliala do vody a získaná zrazenina sa odsala. Získalo sa 5,4 g (70 %) produktu.
c) Kyselina 6-(2-naftalénamido)nikotínová ·· ···· ·· · ·· ··· ···· ··· • · ··· · · · · ·
4.7 g (15 mmol) intermediátu 3b sa rozpustilo v 75 ml etanolu a pridalo sa 2,5 g hydroxidu sodného rozpusteného v 50 ml vody. Celá zmes sa miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Etanol sa potom odstránil vo vákuu a získaný vodný roztok sa neutralizoval 1M kyselinou chlorovodíkovou. Získaná zrazenina sa odsala. Získalo sa 3,1 g (69 %) produktu.
d) (S)-2-(2-Naftalénamido)-N-(3-fenylpropan-1-ol-2-yl)-pyridín-5-karboxamid
2.7 g (9,2 mmol) intermediátu 3c sa nechalo zreagovať s (S)-fenylalaninolom analogicky ako v postupe 1c. Získalo sa 2,1 g (54 %) produktu.
e) (S)-2-(2-Naftalénamido)-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)-pyridín-5-karboxamid
1.7 g (4 mmol) intermediátu 3d sa oxidovalo analogicky ako v postupe 1d. Získalo sa 1,3 g (79 %) produktu.
MS: m/e = 423 (M+).
Príklad 4
(S)-5-Chlór-2-(2-naftalénsulfonamido)-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)pyrimidín-6karboxamid
a) Etyl 5-(chlór-2-(2-naftalénsulfonamido)pyrimidín-6-karboxylát g (26 mmol) 2-naftalénsulfonylchloridu sa pridalo pri teplote miestnosti do 5 g (25 mmol) etyl 2-amino-5-chlórpyrimidín-6-karboxylátu v 100 ml suchého pyridínu. Celá zmes sa ďalej miešala 16 hodín. Várka sa vyliala do vody a získaná zrazenina sa odsala. Získalo sa 9,8 g (59 %) produktu.
b) Kyselina 5-chlór-2-(2-naftalénsulfonamido)pyrimidín-6-karboxylová
5,6 g (14 mmol) intermediátu 4a sa rozpustilo v 100 ml zmesi metanolu a tetrahydrofuránu (1/1) a hydrolyzovalo sa pri teplote miestnosti s 2,8 g (1 mmol) ·· ···· ·· · ·· ··· ···· ··· • t ··· · · · · · hydroxidu sodného rozpusteného v 10 ml vody. Po 16 hodinách sa organické rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu a pH vodnej fázy sa upravilo na 6 pomocou 2M kyseliny chlorovodíkovej. Vytvorená zrazenina sa odsala. Získalo sa 2,8 g (55 %) produktu.
c) (S)-5-Chlór-2-(2-naftalénsulfonamido)-N-(3-fenylpropan-1-ol-2-yl)pyrimidín6-karboxamid
1,9 g (5,2 mmol) intermediátu 4b sa nechalo zreagovať s (S)-fenylalaninolom analogicky ako v postupe 1c. Získalo sa 1,4 g (55 %) produktu.
d) (S)-5-Chlór-2-(2-naftalénsulfonamido)-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)pyrimidín6-karboxamid
1,73 g (2,5 mmol) intermediátu 4c sa oxidovalo analogicky ako v postupe 1d. Získalo sa 1,1 g (85 %) produktu.
1H-NMR (D6-DMSO): d = 2,95 (1H), 3,4 (1H), 4,6 (1H), 7,2-8,2 (12H), 8,45 (1 H), 9,2 (1H) a 9,7(1 H) ppm
Príklad 5
(S)-5-Chlór-2-(2-naftalénsulfonamido)-N-(1-karbamoyl-1-oxo-3-fenylpropan-2-yl)pyrimidín-6-karboxamid
a) (S)-5-Chlór-2-(2-naftalénsulfonamido)-N-(1 -karbamoyl-1 -hydroxy-3-fenylpropan-2-yl)pyrimidín-6-karboxamid
0,77 g (2,1 mmol) intermediátu 4b a (2S),(3R,S)-3-amino-2-hydroxy-3-fenylbutyramid sa nechali zreagovať analogicky ako v postupe 1c. Získalo sa 0,24 g (23 %) produktu.
·· ···· • · · • · ··· • · • · • · ·· • · · • · · · • · ·
·· ··· • · • · · ·· ··
b) (S)-5-Chlór-2-(2-naftalénsulfonamido)-N-(1 -karbamoyl-1 -oxo-3-fenylpropan2-yl)pyrimidín-6-karboxamid
0,19 g (0,35 mmol) intermediátu 5a sa oxidovalo analogicky ako v postupe 1d. Získalo sa 0,024 g produktu.
1H-NMR (De-DMSO): d = 3,0 (1H), 3,25 (1H), 5,4 (1 H), 7,2-8,0 (11 H), 8,1 (1H), 8,4 (1H), 9,0 (1H).
Príklad 6 (S)-2-(2-Naftalénamido)-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)-tiazol-4-karboxamid
a) Etyl 2-(2-naftalénamido)tiazol-4-karboxylát
4,7 g (24,9 mol) 2-naftoylchloridu rozpusteného v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridalo pri 0 °C po kvapkách do 4 g (23,3 mol) etyl 2-aminotiazol-4karboxylátu a 6,4 ml (46,5 mmol) trietylamínu v 150 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Celá zmes sa potom miešala 16 hodín. Reakčný roztok sa vylial do nadbytku vody a extrahoval sa etylacetátom. Organická fáza sa premyla vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušila a nakoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa vyčistil chromatografiou (eluent: dichlórmetán), pričom sa získalo
5,6 g (82 %) produktu.
b) Kyselina 2-(2-naftalénamido)tiazol-4-karboxylová
5,4 g (16,6 mmol) intermediátu 6a sa rozpustilo v 50 ml tetrahydrofuránu a pridalo sa 100 ml 2M roztoku hydroxidu sodného. Celá zmes sa miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Várka sa potom zriedila vodou a neutralizovala koncentrovanou kyselinou octovou. Vytvorená zrazenina sa odsala. Získalo sa 4,7 g (95 %) produktu.
c) (S)-2-(2-Naftalénamido)-N-(3-fenylpropan-1-ol-2-yl)-tiazol-4-karboxamid ·· ···· ·· · ·· • · · ···· ··· • · ··· · · · e · g (3,4 mmol) intermediátu 6b a (2S),(3R,S)-3-amino-2-hydroxy-3-fenylbutyramid sa nechali zreagovať analogicky ako v postupe 1c. Získalo sa 1,2 g (93%) produktu.
d) (S)-2-(2-Naftalénamido)-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)-tiazol-4-karboxamid g (2,3 mmol) intermediátu 6c sa oxidovalo analogicky ako v postupe 1d. Získalo sa 0,73 g (74 %) produktu.
MS: m/e = 429 (M+).
Príklad 7 (S)-2-(2-Naftalénamido)-N-(1-karbamoyl-1-oxo-3-fenylpropan-2-yl)tiazol-4-karbox-
a) (S)-2-(2-Naftalénamido)-N-(1 -karbamoyl-1 -hydroxy-3-fenylpropan-2-yl)tiazol-4-karboxamid
1,35 g (4,5 mmol) intermediátu 6b a 1,4 g (2S),(3R,S)-3-amino-2-hydroxy-3fenylbutyramid trifluóracetátu sa nechalo zreagovať analogicky ako v postupe 1c. Získalo sa 1,4 g (66 %) produktu.
b) (S)-2-(2-Naftalénamido)-N-(1 -karbamoyl-1 -oxo-3-fenylpropan-2-yl)tiazol-4karboxamid
1,2 g (2,5 mmol) intermediátu 7a sa oxidovalo analogicky ako v postupe 1d. Získalo sa 1,05 g (88 %) produktu.
MS: m/e = 472 (M+).
Príklad 8 (S)-N-(1-Karbamoyl-1-oxo-3-fenylpropan-2-yl)-4-metyl-1-(2-naftalénmetyl)imidazol5-karboxamid
·· ···· • · · • · • · • · ·· • · • · · • ·
·· ··· • · ··· ·· ·
a) Etyl 4-metyl-1-(2-naftalénmetyl)imidazol-5-karboxylát
4,2 g (27,2 mmol) etyl 4-metylimidazol-5-karboxylátu, 3,8 g (27,2 mmol) uhličitanu draselného a 6,0 g (27,2 mmol) 2-brómmetylnaftalénu sa hodinu zahrievalo na 100 °C v 100 ml dimetylformamidu. Celá zmes sa vyliala do vody a extrahovala sa etylacetátom. Organická fáza sa vysušila a nakoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa potom vyčistil chromatografiou na silikagéle (eluent: etylacetát). Získalo sa 4,8 g (60 %) produktu.
b) Kyselina 4-metyl-1-(2-naftalénmetyl)imidazol-5-karboxylová
4,6 g (15,6 mmol) intermediátu 8a sa rozpustilo v 50 ml tetrahydrofuránu a pridalo sa 100 ml 1M roztoku hydroxidu sodného a celá zmes sa potom refluxovala 6 hodín. Organické rozpúšťadlo sa potom odstránilo vo vákuu a získaný vodný roztok sa neutralizoval kyselinou octovou. Vytvorená zrazenina sa odsala. Získalo sa 3,5 g (85 %) produktu.
c) (S)-N-(1 -Karbamoyl-1 -hydroxy-3-fenylpropan-2-yl)-4-metyl-1 -(2-naftalénmetyl)imidazol-5-karboxamid g (3,8 mmol) intermediátu 8b a 1,2 g (3,8 mmol) (2S),(3R,S)-3-amino-2-hydroxy3-fenylbutyramid trifluóracetátu sa nechalo zreagovať analogicky ako v postupe 1c. Získalo sa 0,7 g (42 %) produktu.
d) (S)-N-(1-Karbamoyl-1-oxo-3-fenylpropan-2-yl)-4-metyl-1-(2-naftalénmetyl)imidazol-5-karboxamid
0,6 g (1,4 mmol) intermediátu 8c sa oxidovalo analogicky ako v postupe 1d.
Získalo sa 0,33 g (56 %) produktu.
MS: m/e = 440 (M*).
·· • · • 9 9999 • ··· ·· · • · ·· 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 ··· 99 999 ·· ·
Príklad 9 (S)-N-(1 -Karbamoyl-1 -oxo-3-fenylpropan-2-yl)-2-metyl-1 -(2-naftylmetyl)imidazol-5karboxamid
a) Etyl 2-metyl-1-(2-naftyl)metylimidazol-4-karboxylát
4.6 g (29,8 mmol) etyl 2-metylimidazol-4-karboxylátu a 6,6 g (29,8 mmol) 2brómmetylnaftalénu sa nechalo reagovať analogicky ako v postupe 8a. Získalo sa
5.7 g (65 %) produktu.
b) Kyselina 2-metyl-1-(2-naftyl)metylimidazol-4-karboxylová
5,5 g (18,7 mmol) intermediátu 9a sa hydrolyzovalo analogicky ako v postupe 8b. Získalo sa 3,2 g (65 %) produktu.
c) (S)-N-(1 -Karbamoyl-1 -hydroxy-3-fenylpropan-2-yl)-2-metyl-1 -(2-naftylmetyl)imidazol-5-karboxamid g (3,8 mmol) intermediátu 9b a 1,2 g (3,8 mmol) (2S),(3R,S)-3-amino-2-hydroxy3-fenylbutyramid trifluóracetátu sa nechalo zreagovať analogicky ako v postupe 1c. Získalo sa 0,65 g (39 %) produktu.
d) (S)-N-(1 -Karbamoyl-1 -oxo-3-fenylpropan-2-yl)-2-metyl-1 -(2-naftylmetyl)imidazol-5-karboxamid
0,6 g (1,4 mmol) intermediátu 9c sa oxidovalo analogicky ako v postupe 1d.
Získalo sa 0,42 g (71 %) produktu.
MS: m/e = 440 (M+).
• e ···· ·· · ·· ··· ···· · · · • · ··· · · · · ·
Príklad 10 (S)-N-(1 -Karbamoyl-1 -oxo-3-fenylpropan-2-yl)-1 -(2-naftylmetyl)imidazol-2-karbox-
a) Butyl 1-(2-naftyl)metylimidazol-2-karboxylát
5,0 g (29,7 mmol) butyl imidazol-2-karboxylátu a 6,6 g (29,7 mmol) 2-brómmetylnaftalénu sa nechalo reagovať analogicky ako v postupe 8a. Získalo sa 6,4 g (71 %) produktu.
b) Kyselina 1-(2-naftyl)metylimidazol-2-karboxylová
6,2 g (20,1 mmol) intermediátu 10a sa hydrolyzovalo analogicky ako v postupe 8b. Získalo sa 4,2 g (83 %) produktu.
c) (S)-N-(1-Karbamoyl-1-hydroxy-3-fenylpropan-2-yl)-1-(2-naftylmetyl)imidazol2-karboxamid
1,1 g (4,4 mmol) intermediátu 10b a 1,3 g (4,4 mmol) (2S),(3R,S)-3-amino-2hydroxy-3-fenylbutyramid trifluóracetátu sa nechalo zreagovať analogicky ako v postupe 1c. Získalo sa 1,3 g (70 %) produktu.
d) (S)-N-(1 -Karbamoyl-1 -oxo-3-fenylpropan-2-yl)-1 -(2-naftylmetyl)imidazol-2karboxamid
1,0 g (2,3 mmol) intermediátu 10c sa oxidovalo analogicky ako v postupe 1d.
Získalo sa 0,73 g (74 %) produktu.
MS: m/e = 426 (M+).
·· • • ···· • ·· · • · ·· • · • · ·
• • ··· • · · • ·
• •
•
·· ··· · ··· ·· ·
Príklad 11 (S)-1 -Benzyl-N-(1 -karbamoyl-1 -oxo-3-fenylpropan-2-yl)-imidazol-2-karboxamid
a) Butyl 1-benzylimidazol-2-karboxylát
5,4 g (32,1 mmol) butyl imidazol-2-karboxylátu sa nechalo reagovať so 4,1 g (32,1 mmol) benzylchloridu analogicky ako v postupe 8a. Získalo sa 7,3 g (78 %) produktu.
b) Kyselina 1-benzylimidazol-2-karboxylová g (27,1 mmol) intermediátu 11a sa hydrolyzovalo pomocou roztoku hydroxidu sodného analogicky ako v postupe 8b. Získalo sa 3,7 g (68 %) produktu.
c) (S)-1 -Benzyl-(1 -karbamoyl-1 -hydroxy-3-fenylpropan-2-yl)-imidazol-2karboxamid
1,0 g (5,1 mmol) intermediátu 11b a 1,6 g (5,1 mmol) (2S),(3R,S)-3-amino-2hydroxy-3-fenylbutyramid trifluóracetátu sa nechalo zreagovať analogicky ako v postupe 1c. Získalo sa 1,1 g (58 %) produktu.
d) (S)-1 -Benzyl-N-(1 -karbamoyl-1 -oxo-3-fenylpropan-2-yl)-imidazol-2-karboxamid
1,0 g (2,3 mmol) intermediátu 11c sa oxidovalo analogicky ako v postupe 1d. Získalo sa 0,79 g (80 %) produktu.
MS: m/e = 376 (M+).
Príklad 12 (S)-N-( 1 -Karbamoyl-1 -oxo-3-fenylpropan-5-yl)-1 -(2-naftylmetyl)imidazol-2-karboxamid ·· ···· ·· · ·· • · · ···· ··· • · ··· · · · · ·
a) Etyl 1-(2-naftylmetyl)imidazol-5-karboxylát
2,4 g (17,1 mmol) butyl imidazol-5-karboxylátu sa nechalo reagovať so 4,1 g (32,1 mmol) benzylchloridu analogicky ako v postupe 8a. Získalo sa 7,3 g (78 %) produktu.
b) Kyselina 1-(2-naftylmetyl)imidazol-5-karboxylová g (10,7 mmol) intermediátu 12a sa hydrolyzovalo pomocou roztoku hydroxidu sodného analogicky ako v postupe 8b. Získalo sa 1,9 g (73 %) produktu.
c) (S)-N-(1 -Karbamoyl-1 -hydroxy-3-fenylpropan-5-yl)-1 -(2-naftylmetyl)imidazol2-karboxamid
1,0 g (4,0 mmol) intermediátu 12b a 1,2 g (4,0 mmol) (2S),(3R,S)-3-amino-2hydroxy-3-fenylbutyramid trifluóracetátu sa nechalo zreagovať analogicky ako v postupe 1c. Získalo sa 0,85 g (51 %) produktu.
d) (S)-N-(1-Karbamoyl-1-oxo-3-fenylpropan-5-yl)-1-(2-naftylmetyl)imidazol-2karboxamid
0,8 g (1,9 mmol) intermediátu 12c sa oxidovalo analogicky ako v postupe 1d. Získalo sa 0,41 g (52 %) produktu.
MS: m/e = 426 (M+).
Príklad 13 (S)-2-(2-Naftyl)eten-1-yl)-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)-pyridín-3-karboxamid
·· • · • · ···· • ··· ·· • · • · ·· ·· • · · • ·
·· ··· ·· ··· • · ·
a) Etyl 2-(2-naftyleten-1-yl)pyridín-3-karboxylát hydrochlorid g (43,5 mmol) etyl 2-brómpyridín-3-karboxylátu, 8,7 g (56,5 mmol) 2vinylnaftalénu, 15 ml (0,11 mol) trietylamínu, 0,36 g octanu paládnatého a 0,96 g tri-o-tolylfosfínu sa rozpustilo v 150 ml dimetylformamidu. Pridal sa ďalší 1 ml vody a celá zmes sa refluxovala 3 hodiny. Zmes sa extrahovala éterom. Organická vrstva sa premyla vodou, vysušila a nakoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v acetóne a pôsobilo sa naň chlorovodíkom rozpusteným v dioxáne. Produkt sa potom vyzrážal pridaním éteru. Získalo sa 8,7 g (67 %) produktu.
b) Kyselina 2-(2-naftyleten-1-yl)pyridín-3-karboxylová
8,5 g (28 mmol) intermediátu 13a sa rozpustilo v 70 ml tetrahydrofuránu a pridalo sa 140 ml 2M roztoku hydroxidu sodného. Celá zmes sa refluxovala 8 hodín. Várka sa potom vyliala do ľadovej vody a neutralizovala kyselinou octovou. Pomaly kryštalizujúci produkt sa odsal a vysušil. Získalo sa 5,6 g (73 %) produktu.
c) (S)-2-(2-Naftyl)eten-1 -yl-N-(3-fenylpropan-1 -ol-2-yl)pyridín-3-karboxamid g (7,3 mmol) intermediátu 13b a 1,1 g (7,3 mmol) (2S),(3R,S)-3-amino-2-hydroxy3-fenylbutyramid trifluóracetátu sa nechalo zreagovať analogicky ako v postupe 1c. Získalo sa 2,1 g (71 %) produktu.
d) (S)-2-(2-Naftyl)eten-1 -yl-N-(3-fenylpropan-1 -al-2-yl)pyridín-3-karboxamíd
1,9 g (4,7 mmol) intermediátu 13c sa oxidovalo analogicky ako v postupe 1d. Získalo sa 0,56 g (30 %) produktu.
MS: m/e = 406 (M+).
·· • · • · ···· • ··· ·· • · • · ·· ·· • · · • ·
·· ··· ·· ··· ·· ·
(S)-N-(3-Fenylpropan-1-al-2-yl)-2-(4-pyridyl)eten-1-yl)-pyridín-3-karboxamid
a) Etyl 2-(4-pyridín)eten-1-ylpyridín-3-karboxylát
11.5 g (49,9 mmol) etyl 2-brómpyridín-3-karboxylátu a 6,8 g (64,9 mmol) 4vinylpyridínu sa nechalo reagovať analogicky ako v postupe 13a. Získalo sa 7,0 g (49 %) produktu.
b) Kyselina 2-(4-pyridyl)eten-1-ylpyridín-3-karboxylová
7,0 g (27,5 mmol) intermediátu 14a sa rozpustilo v 50 ml tetrahydrofuránu a pridalo sa 100 ml 2M roztoku hydroxidu sodného. Celá zmes sa refluxovala 2 hodiny. Organické rozpúšťadlo sa potom odstránilo vo vákuu a získaná vodná fáza sa okyslila kyselinou octovou. Vodná fáza sa nakoncentrovala a zvyšok sa vyčistil chromatografiou (eluent: etylacetát/metanol/kyselina octová = 50/50/1). Získalo sa
5.5 g (89 %) produktu.
c) (S)-N-(3-Fenylpropan-1 -ol-2-yl)-2-(4-pyridyl)eten-1 -ylpyridín-3-karboxamid
1.5 g (6,6 mmol) intermediátu 14b a 1,0 g (6,6 mmol) (S)-2-amino-3-fenylpropanolu sa nechalo zreagovať analogicky ako v postupe 1c. Získalo sa 1,7 g (72%) produktu.
d) (S)-N-(3-Fenylpropan-1-al-2-yl)-2-(4-pyridyl)eten-1-ylpyridín-3-karboxamid
1,5 g (4,2 mmol) intermediátu 14c sa oxidovalo analogicky ako v postupe 1d. Získalo sa 0,71 g (48 %) produktu.
MS: m/e = 357 (M+).
·· ···· • · • a
• • • • • ·· • • ·
• • ··· • • • •
• ·· • • ··· • · • · • • ·· • · · ·· ·
Nasledujúce príklady boli pripravené analogicky s vyššie uvedenými príkladmi a postupmi:
Príklad 15 (S)-N-(3-Fenylpropan-1-al-2-yl)-2-(4-pyridyl)chinolín-4-karboxamid 1H-NMR (de-DMSO): d = 3,0 (1H), 3,4 (1H), 4,8 (1H), 7,25 (1H), 7,7 (2H), 7,9 (2H), 8,1 (1H), 8,25 (1H), 8,7 (1H), 9,0 (1H), 9,5 (1H) a 9,8 (1H) ppm.
Príklad 16 (S)-N-(3-Fenylpropan-1-al-2-yl)-2-(2-pyridyl)chinoiín-4-karboxamid 1H-NMR (De-DMSO): d = 2,9 (1H), 3,3 (1H), 4,8 (1H), 7,2- (,2 (11 H), 8,5 (1H), 8,6 (1H), 8,8 (1H), 9,4 (1H) a 9,0 (1H) ppm.
Príklad 17
N-(1-Karbamoyl-1-oxo-3-fenylpropan-2-yl)-2-(2-pyridyl)chinolín-4-karboxamid
MS: m/e = 424 (M+).
Príklad 18
N-( 1 -Karbamoyl-1 -oxo-3-fenylpropan-2-yl)-2-(E-2-(4-pyridyl)-eten-1 -y I) pyridí n-3karboxamid 1H-NMR (CF3COOD): d = 3,1 (1H), 3,7 (1H), 6,1 (1H), 7,1-7,6 (5H), 8,0 (1H), 8,18,5 (4H), 8,6 (1H), 9,0 (2H) a 9,1 (1H) ppm.
Príklad 19
N-(1-Karbamoyl-1-oxo-3-fenylpropan-2-yl)-2-(2-pyridyl)-chinolín-4-karboxamid
MS: m/e = 424 (M+).
Príklad 20
·· • · • I ···· • ··· • · • · • · ·· ·· · • · ·· • · ·
·· ··· ·· • ·· ·· ··
N-(1-Karbamoyl-1-oxo-3-fenylpropan-2-yl)-2-(1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2yl)pyridín-3-karboxamid ’H-NMR (De-DMSO): d = 2,8 (2H), 2,9 (1H), 3,2 (2H), 3,3 (1H), 4,3 (1H), 5,3 (1H),
6,8 (1H), 7,0-7,5 (9H), 7,5 (1H), 7,9-8,1 (2H) a 9,0 (1H) ppm.
Príklad 21
N-(1 -Karbamoyl-1 -oxo-3-fenylpropan-2-yl)-2-(6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-yl)pyridín-3-karboxamid 1H-NMR (De-DMSO): d = 2,7 (2H), 2,8 (1H), 3,2 (2H), 3,4 (1H), 3,7 (6H), 4,2 (1H), 5,3 (1H), 6,7 (1H), 6,95 (1H), 7,1-7,5 (6H), 7,9 (1H), 8,1 (1H), 8,4 (1H), 9,0 (1H) ppm.
Príklad 22
N-(1 -Karbamoyl-1 -oxo-3-fenylpropan-2-yl)-2-(3-fenylpyrolidin-1 -yl)pyridín-3-karboxamid 1H-NMR (CF3COOD): d = 2,0-2,7 (2H), 2,95 (1 H). 3,3-4,0 (6H), 5,9 (1H), 6,9 (1H), 7,0-7,5 (10H)a7,9 (1H) ppm.
»
CO
CO ž
y=o
t >-x
·· • • ···· • • · • · • ·· ·· • · ·
• • ··· • · • • ·
• •
•
·· ··· ·· ··· ·· ·
\ □c
k N X o o í o u U o u CONH ph CM X o o
k JC CL Cl x o x: CL Cl X o JC CL Cl x o .C OL Cl X o co x o 1 CO CM X o
> CC CC CC o; CC
x í
k ó ô ó ô ô
Príklad lO t— CO r— h- 00 cn
·· ·*»· ·· · ·· ·
• • • • · ·· • · ··
• • ··· • · • • · •
• •
•
·· ··· ·· ··· ·· • e ·
m
I Z CM Z o o CM Z o o Z Z CM Z z o o
CO z o 1 <o (M X o sz Q. CM Z o J= Q. CM z o n z o (O z-x CM Z o x·»* CO z o CO ZX CM Z o X^«* .c □_ CM Z o sz a. CM Z o
σ a σ oc oc úľ oc
í j
A A A A Of i jr 1
M M M M r f
W
o CN CN CN CN CO CN N1 CN m CN CO CN
·· ···· • · · • · ··· • · • · · • · ·· ··· ·· ··· οο
CO
·· ··· ·· ···· • · · • · ···
Μ Z z o o 0 i s o υ 0 o α 0 í % o υ u o α O o u
<*) z χζ XZ j= x: J2
u <*) Q. Q. Q. CL CL
z—s (M Z Z Z Z Z
Z o O o O O O
CC oc OC oc α oc OC
í í
ó 6 ó Λ ó ó ó
u
m CO r- oo cn o
co co co co CO co st
·· ···· • · · • · · · · • · • · · • · ·· ··· • · ··· ·· ·
x (M X z o o x Cl x z o o X Cl x o o X
£ rz r= rz .c rz .c
Q_ CL Q. Q. Q. Q. Q.
X X I X X X X
O O O O O O O
ÍX oc b b b b b
( < 1 X x 1 X x 1 X
z z z z z
/ ) Cl o Cl o CM O w o O
w ω 1 ω 1 ω 1 U 1
b I I v
ά o u *o K o υ f*» a ά o u <*> K O υ <*» x b 0 o ó ô 0 o
CN ro N m CO r-
N N M- N- Ν’ N- T
·· ···· ·· • · · · · · • · ··· · · • · • · • · ·· ··· ·· ···
CM I z ο ο I 01 x Z O o x CM X o o CM X z o o X
JCZ 0_ ΟΙ I ο JZ Q. Ol T o JC Q. Ol I O .c Q. Ol X o -C CL Ol X o x CL 01 x o JZ CL Ol x o
b d- ď Í0 s /U w Λ <n Ä u b Λ «n M υ b Λ b r
-C0NH- III III X z 01 O ω 1 1 x z Ol o w 1 1 X Z Ol o ω 1 1 o o x z 1 1
b ο ó ó b o b 0 ó ó
CO sf cn o m T m CN m CO U) Ν' m
·· ···· • · · • · ··· • · • · ·· ··· • · ··· ·· ···
CM Z z o o CM Z o o Z CM Z z o o CM Z z o o CM Z o o 0 o u
_c CL CM Z o C Q. CM z o -Ľ Q_ CM Z o x: Q. CM Z o -C Q. CM z o x: CL CM Z o .c CL CM Z o
z b r z z z z z
1 o o z z 1 * 1 o o z z 1 í í
ó b 0 ó ó O ó ó
in m CO m fx- m oo m σ> m o CO T“ CO
·· ··· ·· · ·· • · · · · ·· · · · ····· ·· · ·· ·· ··· ·· ··· · ···
u o υ o u CM I z o o Z Z CM Z o o CM Z z o o
.c Q. CN T o JC Q. CN T o A CL CN z o A Q. CN Z o A Q. CN Z o JC 0. CN Z o A 0_ CNI z o
m K o -ó \ n 53 υ \ b ~\ b
1 X CM O ω 1 1 Z Z CN O to 1 o CM Z o 1 θ z o 1 1 Z Z CN O ω 1
ó ó \ W b 0 ó ó -o D
CM CD CO CO M- CO in co co CO h- CO CO CO
·· ···· · · • · · · · · • ···· · · ·· ·· ·· ·
x CM X o o 0 o u U o u CM X o o 0 o u
□_ CM X o x: CL Ol I o CL 01 X o sz Q. Ol X O x: Q. Ol X o -C Q. 01 x o .c Q. Ol x O
b Λ b Λ ó \ d \
1 o o I z 1 1 o o x z CM I o 1 X Z Ol o w 1 X Z Ol o w 1 x z Ol o w « CM X O w 1 1 x z Ol o ω 1
b 0 ó ó ó ó ó ó
69 o CM b- CO 1» M- h- IO
• · ···· ·· • · · · · · • · ··· · · ·· • · · • · ·· ··· ·· ··· ·· ·
o u CM X z o o CM X z o o X X x x
jC Q. CM I o -C CL CM X o x: 0- CM X o x: CL CM I o 9 K u b w o x: CL CM X o
d \ d \ d o Λ ď á- d r
x z CM o ω 1 1 x z CM O w 1 CM X o CM X o CM X o CM X o 1 í 1 w CM X o 1
ó \ \7 o \ O (y O ó b 0 ό
(O h- r. h- ¢0 f- Oi h- o oo T“ 00 CM OO
·· ···· • · · • e ··· ·· · • · ·· • · · ·· · • · ·· • · ·
·· ··· • · ··· ·· ··
CM X z o Q CM x z O O x
x: x: x:
Q. Q. Q.
CM CM CM
X X X
o o o
v V
\ / 'ίζ
1 <7 47
r /
CM CM
(h O O
CM w w
X CM CM
o X X
1 o o
t a
Λ Ä ó
U M M
oo ’fr m
CO oo OO
·· ···· ·· t I» · • · · ···· ···· • · ··· · · · · · · • · ···· ··· ·· ··· ·· ··· ·· ···
Príklad 86
2-(4,6-Dimetoxypyrimidin-1-yl)oxy-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)-chinolín-4-karboxamid
MS: m/e = 458 (M+)
Príklad 87
N-(3-Fenylpropan-1-al-2-yl)-2-(2-pyridyl)oxy-8-trifluórmetylchinolín-4-karboxamid 1H-NMR (De-DMSO): δ = 3,0 (1H), 3,4 (1H), 4,9 (1H), 7,3-8,9 (13 H), 9,5 (1H) a 9,9 (1H) ppm.
Príklad 88
N-(3-Fenylpropan-1-al-2-yl)-2-(nafto[c]pyrimidion-3-yl)-5-nikotínamid 1H-NMR (CF3COOD): δ = 3,1-3,4 (2H), 4,8 (1H), 6,7 (1H), 7,1-8,3 (12 H), 8,7 (1H) a
8,9 (1H) ppm.
Príklad 89
N-(3-Chlórfenyl)karbamoyl-6-metyl-N-(3-fenylpropan-1-al-2-yl)-pyridín-3-karboxamid 1H-NMR (CF3COOD): d = 2,0-2,7 (2H), 2,95 (1H), 3,3-4,0 (6H), 5,9 (1 H), 6,9 (1H), 7,0-7,5 (10H) a 7,9(1 H) ppm.
7ľ SM2- ton

Claims (19)

1. Amid všeobecného vzorca I a jeho tautomérne a izomérne formy, možné enantiomérne a diastereomérne formy, ako aj možné fyziologicky tolerované soli, kde premenné majú nasledujúci význam:
R1 môže byť fenyl, naftyl, chinolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazyl, pyridazyl, imidazolyl, tiazol, chinazyl, izochinolyl, chinazyl, chinoxalyl, tienyl, benzoienyl, benzofuranyl, furanyl a indolyl, kde kruhy môžu byť dodatočne substituované až 3 radikálmi R5,
R2 je chlór, bróm, fluór, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkenyl, Ci-C6-alkinyl, Ci-C6-alkylenyl, Ci-C6-alkenylfenyl, Ci-C6-alkinylfenyl, fenyl, NHCO-Ci-C4-alkyl, NHSO2-Ci-C4-alkyl, -NHCO-fenyl, -NHCO-naftyl, NO2, -O-Ci-C4-alkyl a NH2, kde aromatické kruhy môžu ďalej niesť jeden alebo dva radikály R5 a dva radikály R2 spolu môžu byť reťazcom -CH=CH-CH=CH- a tvoriť tak benzo kruh, ktorý môže byť substituovaný jedným R5 a
R3 je -Ci-C6-alkyl, ktorý je rozvetvený alebo nerozvetvený, a ktorý môže okrem toho niesť radikál S-CH3 alebo fenyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklopentyl, indolyl, pyridyl alebo naftyl, ktorý je zase substituovaný najviac dvoma radikálmi R5, kde R5 je vodík, Ci-C4-alkyl, ktorý je rozvetvený alebo nerozvetvený, -O-Ci-C4-alkyl, OH, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-Ci-C4-alkyl, -NHCO-CrC^alkyl, -NHCO-fenyl, -NHSOs-CrC^alkyl, NHSOs-fenyl, -SOa-Ci-Cx-alkyl, -(CH2)„-NR12R13 a -SO2-fenyl;
X je väzba, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)o-, -(CH2)„-S-(CH2)m-, -(CH2)o-SO-(CH2)m-, (CH2)o-SO2-(CH2)m„ -CH=CH-, -C§C-, -CO-CH=CH-, -(CH2)o-CO-(CH2)m-, -(CH2)m-NHCO-(CH2)0-, -(CH2)m-CONH-(CH2)o-, -(CH2)m-NHSO2-(CH2)o-, NH-CO-CH=CH-, -(CH2)m-SO2NH-(CH2)o-, -CH=CH-CONH- a
·· • · • · ···· • ··· ·· • · • · • ·· • • e • · • · • · ·· ·· · • · ··· ·· ··
Rs “Λ a v prípade CH=CH dvojité väzby môžu byť buď v E alebo Z forme a R1-X sú spolu tiež
Y je nenasýtený heterocyklický kruh, napríklad pyridín, pyrimidín, pyrazín, imidazol a tiazol a
R4 je vodík, COOR6 a CO-Z, kde Z je NR7R8, a / \ /—VR1° —N N—R10 ; —N -4-R10 N >
V/
R6 je vodík, Ci-Ce-alkyl, ktorý je lineárny alebo rozvetvený, a ktorý môže byť substituovaný fenylom, ktorý môže byť okrem toho substituovaný jedným alebo dvoma radikálmi R9, a
R7 je vodík, Ci-C6-alkyl, ktorý je rozvetvený a nerozvetvený, a
R8 je vodík, Ci-C6-alkyl, ktorý je rozvetvený alebo nerozvetvený, ktorý môže byť okrem toho substituovaný fenylovým kruhom, ktorý môže okrem toho niesť radikál R9 a môže byť substituovaný nasledujúcimi:
ΛΛ
-N N—R10
W
Γ~\
-N O W
·· • · • · ···· • ··· • · • ·· • • e • · • · • · • • • • ·· ··· ·· • ·· ·· ··
R9 môže byť vodík, Ci-C4-alkyl, ktorý je rozvetvený alebo nerozvetvený, -O-C1C4-alkyl, OH, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-Ci-C4-alkyl, NHCO-Ci-C4-alkyl, -NHCO-fenyl, -NHSO2-Ci-C4-alkyl, -NHSO2-fenyl, -SO2Ci-C4-alkyl a -SO2-fenyl
R10 je vodík, Ci-C6-alkyl, ktorý je lineárny alebo rozvetvený, a ktorý môže byť substituovaný fenylom, ktorý môže byť okrem toho substituovaný jedným * alebo dvoma radikálmi R9, a
R11 je vodík, Ci-C6-alkyl, ktorý je lineárny alebo rozvetvený, a ktorý môže byť substituovaný fenylom, ktorý môže byť okrem toho substituovaný jedným alebo dvoma radikálmi R9, a n je číslo 0, 1 alebo 2 a m,o sú navzájom nezávisle čísla 0,1, 2, 3 alebo 4.
2. Amid vzorca I podľa nároku 1, kde
R3 je benzyl, CH2CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH2CH3 a
Y je pyridín a
R4 jeCO-NR7NR8a R7 je vodík
R8 je CH2CH2i CH2CH2CH2i CH2CH2CH2CH2 a R9 je vodík a n je 0 a 1 a * všetky ostatné premenné majú rovnaký význam ako v nároku 1.
*
3. Amid vzorca I podľa nároku 1, kde
R3 je benzyl, CH2CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH2CH3 a
Y je pyridín a R4 je vodík a R9 je vodík
·· • · • · ···· • ··· • · • · • · • ·· • ·· • · • · • · ·· ··· • · ··· ·· ··
n je Ο a 1 a všetky ostatné premenné majú rovnaký význam ako v nároku 1.
4. Amid vzorca I podľa nároku 1, kde
R3 je benzyl, CH2CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH2CH3 a
Y je imidazol a tiazol a R4 jeCO-NR7NR8a
R7 je vodík
R8 je CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2 a R9 je vodík a n je 0 a 1 a všetky ostatné premenné majú rovnaký význam ako v nároku 1.
5. Amid vzorca I podľa nároku 1, kde
R3 je benzyl, CH2-pyridín, CH2CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH2CH3 a
Y je imidazol a tiazol a R4 je vodík a
R9 je vodík a n je 0 a 1 a všetky ostatné premenné majú rovnaký význam ako v nároku 1.
6. Použitie amidov vzorca I podľa nárokov 1 až 5 na liečenie chorôb.
7. Použitie amidov vzorca I podľa nárokov 1 až 5 ako inhibítorov cysteín proteáz.
8. Použitie podľa nároku 7, kde ide o použitie vo funkcii inhibítorov cysteín proteáz ako kalpaínov a katepsínov, najmä kalpaínov I a II a katepsínov B a L.
9. Použitie amidov vzorca I podľa nárokov 1 až 5 na výrobu farmaceutík na liečbu chorôb, pri ktorých sa vyskytuje zvýšená aktivita kalpaínu.
·· ···· • · · • · • • • • · ·· • · ·· • • ··· 9 · · • · • • ·· ··· ·· ··· ·· • ·
10. Použitie amidov vzorca I podľa nárokov 1 až 5 na výrobu farmaceutík na liečbu neurodegeneratívnych chorôb a neurónového poškodenia.
11. Použitie podľa nároku 9 na liečbu tých neurodegeneratívnych chorôb a takého neurónového poškodenia, ktoré sú spôsobené ischémiou, traumou alebo masívnou hemorágiou.
12. Použitie podľa nároku 10 na liečbu mozgovej mŕtvice a kraniocerebrálnej traumy.
13. Použitie podľa nároku 10 na liečbu Alzheimerovej choroby a Huntingtonovej choroby.
14. Použitie podľa nároku 10 na liečbu epilepsie.
15. Použitie zlúčenín vzorca I podľa nárokov 1 až 5 na výrobu farmaceutík a liečbu poškodenia srdca po srdcových ischémiách, reperfúzneho poškodenia po vaskulárnej oklúzii, poškodenia obličiek po renálnych ischémiách, poškodenia kostrového svalstva, svalových dystrofií, poškodenia v dôsledku proliferácie buniek hladkej svaloviny, koronárneho vazospazmu, kataraktov očí a restenózy ciev po angioplastike.
16. Použitie amidov vzorca I podľa nárokov 1 až 5 na výrobu farmaceutík na liečbu nádorov a ich metastáz.
17. Použitie amidov vzorca I podľa nárokov 1 až 5 na výrobu farmaceutík na liečbu chorôb, pri ktorých sa vyskytujú zvýšené hladiny interleukínu-1.
18. Použitie amidov podľa nárokov 1 až 5 na liečbu imunologických chorôb, ako sú zápaly a reumatické poruchy.
19. Farmaceutický prípravok na orálne, parenterálne a intraperitoneálne použitie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje v jednej dávke okrem zvyčajných farmaceutických pomocných látok aspoň jeden amid I podľa nárokov 1 až 5.
SK1452-2000A 1998-04-20 1999-04-19 Heterocyklicky substituované amidy, ich príprava a použitie SK14522000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19817459A DE19817459A1 (de) 1998-04-20 1998-04-20 Neue heterozyklische substituierte Amide, Herstellung und Anwendung
PCT/EP1999/002611 WO1999054304A1 (de) 1998-04-20 1999-04-19 Heterozyklische substituierte amide, deren herstellung und anwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK14522000A3 true SK14522000A3 (sk) 2001-05-10

Family

ID=7865111

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1452-2000A SK14522000A3 (sk) 1998-04-20 1999-04-19 Heterocyklicky substituované amidy, ich príprava a použitie

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6630493B1 (sk)
EP (1) EP1073638B1 (sk)
JP (1) JP4621350B2 (sk)
KR (1) KR20010042841A (sk)
CN (1) CN1301255A (sk)
AT (1) ATE402149T1 (sk)
AU (1) AU3927199A (sk)
BG (1) BG104831A (sk)
BR (1) BR9909772A (sk)
CA (1) CA2328438C (sk)
DE (2) DE19817459A1 (sk)
ES (1) ES2310937T3 (sk)
HR (1) HRP20000786A2 (sk)
HU (1) HUP0101688A3 (sk)
ID (1) ID26980A (sk)
IL (1) IL138704A0 (sk)
NO (1) NO20005264L (sk)
PL (1) PL343467A1 (sk)
SK (1) SK14522000A3 (sk)
TR (1) TR200003056T2 (sk)
WO (1) WO1999054304A1 (sk)
ZA (1) ZA200006718B (sk)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE59914996D1 (en) * 1998-04-20 2009-05-14 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclisch substituierte amide als calpainhemmer
EP1073641B1 (de) * 1998-04-20 2004-04-14 Abbott GmbH & Co. KG Neue substituierte amide, deren herstellung und anwendung
ATE344794T1 (de) * 1998-05-25 2006-11-15 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclische substituierte amide, deren herstellung und verwendung
ATE312820T1 (de) * 1999-10-28 2005-12-15 Trine Pharmaceuticals Inc Pumpeninhibitoren zur freisetzung von medikamenten
DE10114762A1 (de) * 2001-03-26 2002-10-02 Knoll Gmbh Verwendung von Cysteinprotease-Inhibitoren
CA2665516A1 (en) * 2001-04-26 2002-11-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug efflux pump inhibitor
US7056917B2 (en) 2001-04-26 2006-06-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug efflux pump inhibitor
AR036375A1 (es) * 2001-08-30 2004-09-01 Novartis Ag Compuestos pirrolo [2,3-d] pirimidina -2- carbonitrilo, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos para la preparacion de medicamentos
MXPA04006709A (es) 2002-01-11 2004-10-04 Sankyo Co Derivados de aminoalcohol o derivados de acido fosfonico y composiciones farmaceuticas que los contienen.
WO2005079788A1 (ja) 2004-02-24 2005-09-01 Sankyo Company, Limited アミノアルコール化合物
EA012607B1 (ru) * 2004-09-20 2009-10-30 4Сц Аг НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ NF-κB
EP2527337A1 (en) * 2005-04-14 2012-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
CN101233119A (zh) * 2005-07-29 2008-07-30 4Sc股份有限公司 新型杂环NF-κB抑制剂
ES2381879T3 (es) * 2006-12-29 2012-06-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Compuestos de carboxamida y su uso como inhibidores de calpaína
TWI453019B (zh) * 2007-12-28 2014-09-21 Abbvie Deutschland 甲醯胺化合物
AR072297A1 (es) * 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
TWI519530B (zh) 2009-02-20 2016-02-01 艾伯維德國有限及兩合公司 羰醯胺化合物及其作為鈣蛋白酶（ｃａｌｐａｉｎ）抑制劑之用途
US8236798B2 (en) * 2009-05-07 2012-08-07 Abbott Gmbh & Co. Kg Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors
US8598211B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Abbvie Inc. Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors IV
US9051304B2 (en) 2009-12-22 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors V
US9062027B2 (en) 2010-12-09 2015-06-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors V
CN103582630B (zh) * 2011-05-31 2016-08-17 施万生物制药研发Ip有限责任公司 脑啡肽酶抑制剂
WO2013149800A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors v
US10590084B2 (en) 2016-03-09 2020-03-17 Blade Therapeutics, Inc. Cyclic keto-amide compounds as calpain modulators and methods of production and use thereof
EP3481835A4 (en) 2016-07-05 2020-02-26 Blade Therapeutics, Inc. CALPAIN MODULATORS AND THEIR THERAPEUTIC USES
EP3523294A4 (en) 2016-09-28 2021-01-13 Blade Therapeutics, Inc. CALPAIN MODULATORS AND THEIR THERAPEUTIC USES

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4000204A1 (de) 1990-01-05 1991-07-11 Steag Ag Vorrichtung zum dosierten austragen von schuettfaehigem feststoff
EP0564561A4 (en) 1990-12-28 1994-08-10 Georgia Tech Res Inst Peptides ketoamides, ketoacids, and ketoesters
CA2098609A1 (en) 1990-12-28 1992-06-29 Raymond T. Bartus Use of calpain inhibitors in the inhibition and treatment of neurodegeneration
CA2071621C (en) * 1991-06-19 1996-08-06 Ahihiko Hosoda Aldehyde derivatives
CA2138124A1 (en) 1992-06-24 1994-01-06 David D. Eveleth, Jr. Use of calpain inhibitors in the inhibition and treatment of medical conditions associated with increased calpain activity
WO1996006211A1 (en) 1992-11-16 1996-02-29 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fishing lines and related products
ES2293651T3 (es) * 1995-11-28 2008-03-16 Cephalon, Inc. Inhibidores de cisteina y serina proteasas derivados de aminoacidos d.
DE19642591A1 (de) 1996-10-15 1998-04-16 Basf Ag Neue Piperidin-Ketocarbonsäure-Derivate, deren Herstellung und Anwendung
ES2222576T3 (es) * 1997-03-14 2005-02-01 Smithkline Beecham Corporation Nueva quinolina- y naftalenocarboxamidas, composiciones farmaceuticas y procedimientos que inhiben el calpain.
EP1018878B1 (en) 1997-03-14 2004-10-06 SmithKline Beecham Corporation Novel indolecarboxamides, pharmaceutical compositions and methodsof inhibiting calpain
EP1073641B1 (de) * 1998-04-20 2004-04-14 Abbott GmbH & Co. KG Neue substituierte amide, deren herstellung und anwendung

Also Published As

Publication number Publication date
ATE402149T1 (de) 2008-08-15
ZA200006718B (en) 2001-11-19
DE59914814D1 (de) 2008-09-04
NO20005264D0 (no) 2000-10-19
JP2002512228A (ja) 2002-04-23
ES2310937T3 (es) 2009-01-16
CA2328438A1 (en) 1999-10-28
IL138704A0 (en) 2001-10-31
WO1999054304A1 (de) 1999-10-28
KR20010042841A (ko) 2001-05-25
CN1301255A (zh) 2001-06-27
EP1073638A1 (de) 2001-02-07
CA2328438C (en) 2011-02-22
US6630493B1 (en) 2003-10-07
PL343467A1 (en) 2001-08-13
TR200003056T2 (tr) 2001-02-21
BG104831A (en) 2001-05-31
NO20005264L (no) 2000-10-19
HRP20000786A2 (en) 2001-08-31
HUP0101688A3 (en) 2002-12-28
HUP0101688A2 (hu) 2001-11-28
JP4621350B2 (ja) 2011-01-26
DE19817459A1 (de) 1999-10-21
AU3927199A (en) 1999-11-08
BR9909772A (pt) 2000-12-19
US20040097508A1 (en) 2004-05-20
ID26980A (id) 2001-02-22
EP1073638B1 (de) 2008-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK14522000A3 (sk) Heterocyklicky substituované amidy, ich príprava a použitie
AU721620B2 (en) Novel ketobenzamides and their use
US6562827B1 (en) Heterocyclically substituted amides used as calpain inhibitors
US6448254B1 (en) Substituted amides, their production and their use
US6172072B1 (en) Heterocyclically substituted benzamides and their use in fighting diseases
JP2011063604A (ja) 新規の複素環式の置換されたアミド、その製造および使用
SK14122000A3 (sk) Substituované benzamidy, ich príprava a použitie
SK56599A3 (en) Benzamidoaldehydes and their use
SK15062000A3 (sk) Amidy s heterocyklickými substituentmi, ich príprava a použitie
KR20010042840A (ko) 신규한 치환된 아미드, 그의 제조 및 그의 용도
CZ20003867A3 (cs) Amidy a jejich použití
MXPA00010145A (en) Heterocyclically substituted amides, their production and their use
MXPA00009969A (en) New substituted amides, their production and their use
CZ208499A3 (cs) Ketobenzamidy a jejich použití
CZ20003868A3 (cs) Amidy a jejich použití
MXPA00009755A (en) New substituted amides, their production and their use