ES2222576T3 - Nueva quinolina- y naftalenocarboxamidas, composiciones farmaceuticas y procedimientos que inhiben el calpain. - Google Patents

Nueva quinolina- y naftalenocarboxamidas, composiciones farmaceuticas y procedimientos que inhiben el calpain.

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ES2222576T3 ES98910350T ES98910350T ES2222576T3 ES 2222576 T3 ES2222576 T3 ES 2222576T3 ES 98910350 T ES98910350 T ES 98910350T ES 98910350 T ES98910350 T ES 98910350T ES 2222576 T3 ES2222576 T3 ES 2222576T3
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William D. Kingsbury
Israil Pendrak
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Abstract

Un compuesto de fórmula I: **(Fórmula)** en la que: X es CH o N; R es CH2Ph, -(CH2)3NR1R3, CH2CH(CH3)2 ó CH2PhOR2; R1 es COOCH2Ph, SO2CH3, SO2-arilo, o COOCH2piridilo; R2 es H, CH3, CH2Ph ó CH2piridilo; R3 es H, CH3 o alquilo bajo; Z es CHO, COCH2F, COCOOH, COCOOalquilo, COCONHalquilo, COCO(CH2)narilo o COCONHCH(R)COOH; n es de 1 a 6; Q es arilo, **(Fórmula)** Y = ausente, fenilo o piridilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Nueva quinolina- y naftalenocarboxamidas, composiciones farmacéuticas y procedimientos que inhiben el calpain.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos químicos que son quinolina- o naftalenocarboxamidas. Las composiciones y procedimientos que se reivindican usan estos compuestos como ingredientes activos para inhibir el sistema calpain, y por tanto son útiles para el tratamiento de, por ejemplo, trastornos neurodegenerativos, apoplejias y daño cerebral traumático.
Antecedentes de la invención
Los calpain son las cisteína proteasas calciodependientes que están presenten en diferentes tejidos y células. Una activación excesiva del calpain da lugar a un enlace molecular entre la isquemia o daño inducido por un incremento en el calcio intraneuronal y la degeneración neuronal patológica. Si los niveles elevados de calcio se mantienen incontrolados, se puede originar un daño estructural significativo en las neuronas. Investigaciones recientes sugieren que la activación del calpain puede representar una ruta final común en muchos tipos de daño cerebral. La inhibición selectiva del calpain, por tanto, sería una solución terapéutica atractiva para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Entre los ejemplos de estas enfermedades estarían la isquemia miocárdica, isquemia cerebral, distrofia muscular, ataques, enfermedad de Alzheimer o daño cerebral traumático. Los compuestos de esta invención pueden ser también útiles para el tratamiento de cataratas y agregación de plaquetas.
La solicitud de patente europea EP0603873A describe una serie de derivados de aminocetona que se reivindican que inhiben tiol proteasas tales como calpain, catepsina B, catepsina K y catepsina L.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos que son los ingredientes activos de las composiciones y procedimientos farmacéuticos de esta composición se representan mediante la fórmula:
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\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
X es CH o N;
R es CH_{2}Ph, -(CH_{2})_{3}NR_{1}R_{3}, CH_{2}CH(CH_{3})_{2} ó CH_{2}PhOR_{2};
R_{1} es COOCH_{2}Ph, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}-arilo, o COOCH_{2}piridilo;
R_{2} es H, CH_{3}, CH_{2}Ph ó CH_{2}piridilo;
R_{3} es H, CH_{3} o alquilo bajo;
Z es CHO, COCH_{2}F, COCOOH, COCOOalquilo, COCONHalquilo, COCO(CH_{2})_{n}arilo o COCONHCH(R)COOH;
N es de 1 a 6;
2
Y = ausente, fenilo o piridilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos preferidos son aquellos cuya estequiometría en el grupo R se corresponde con la de los aminoácidos naturales. También se prefieren aquellos compuestos en los que X es N, Z es CHO y R es CH_{2}Ph o 
\hbox{-(CH _{2} ) _{3} }
CH_{2}NR_{1}R_{3}.
Los siguientes compuestos preferidos son representativos de los compuestos de la invención:
(S)-2-(1-formil-2-feniletil)-2-fenil-4-quinolina carboxamida
(S)-2-(1,1'-bifenil)4-il-N-(1-formil-2-feniletil)-4-quinolina carboxamida
(S)-N-(1,1'-bifenil)2-il-N-(1-formil-2-feniletil)-4-quinolina carboxamida
(S)-N-(1-formil-2-feniletil)-2-(2-piridiniletinil)-4-quinolina carboxamida
(S)-N-(1-formil-2-feniletil)-2-(4-fenil-1piperazinil)-4-quinolina carboxamida
(S)-N-(1-formil-2-feniletil)-2-[(3-piridinil)-4-fenil)]-4-quinolina carboxamida
(S)-N-(1-formil-5-[(fenilsulfonil)amino)pentil)-2-fenil)-4-quinolina carboxamida
(S)-N-(1-formil-5-[N'-(carbo-4-piridinmetiloxi)pentil]-2-[fenil]-4-quinolina carboxamida
(S)-N-(1-formil-2-feniletil)-2-(feniletinil)-4-quinolina carboxamida
N-[3-(n-butilamino)-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)]-2-(feniletil)-4-quinolina carboxamida
Los compuestos de Fórmula I en que X es N se preparan según los procedimientos descritos en los Esquemas 1-4.
Esquema 1
3
a) (S)-(-)-2-amino-3-fenil-1-propanol, BOP, trietilamina, CH_{2}Cl_{2};
b) Reactivo Dess-Martin, CH_{2}Cl_{2}
Las quinolinas 2-sustituidas 1 en las que Q-Y es fenilo o para-bifenilo están comercializadas por Aldrich Chemical Company. 1 se convierte en el alcohol amídico 2 en condiciones estándar de reacción [(S)-(-)-2-amino-3-fenil-1-propanol, benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino) -fosfonio hexafluorofosfato (BOP), trietilamina, cloruro de metileno)] El alcohol amídico puede purificarse median cromatografía en sílica gel. La oxidación de 2 (se prefiere el reactivo de Dess-Martin en cloruro de metileno, pero no se limita a este) consigue el aldehído 3. Este procedimiento puede repetirse con diferentes quinolina-4-carboxilatos 2-sustituidos y con una amplia variedad de derivados del alcohol amídico. Se prefieren aquellos que se derivan de los aminoácidos de aparición natural
Los compuestos de Fórmula I en los que la quinolina que contiene el sustituyente deseado en C-2 no están comercialmente disponibles se preparan según los procedimientos descritos en los Esquemas 2-4.
\newpage
Esquema 2
4
a) (S)-(-)-2-amino-3-fenil-1-propanol, BOP, trietilamina, CH_{2}Cl_{2};
b) RPd^{0};
c) Reactivo Dess-Martin, CH_{2}Cl_{2}
El ácido 2-cloroquinolina-4-carboxílico 4 está comercializado por ICN Chemical Company. 4 se convierte en el alcohol amídico 5 en condiciones estándar de reacción como en el Esquema 1 [(S)-(-)-2-amino-3-fenil-1-propanol, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio (BOP), trietilamina, cloruro de metileno)]. El sustituyente cloro en 5 se sustituye a continuación por el grupo Q-Y mediante acoplamiento químico catalizado por paladio (paral acoplamiento del acetileno, consultar Sakamoto y col. Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 4666-4669; paral acoplamiento del ácido borónico, consultar Finch y col.,J. Chem. Soc. Perkin I, 1994, 9, 1193-1203). De esta forma, el uso de acetilenos sustituidos (2-piridilacetato) y derivados de ácido borónico (ácido 2-fenilfenilborónico) se añaden a la posición C-2 del anillo de quinolina. El alcohol amídico 2 puede purificarse mediante cromatografía en sílica gel. La oxidación de 2 (se prefiere el reactivo de Dess-Martin en cloruro de metileno, pero no se limita a este) consigue el aldehído 3. Este procedimiento puede repetirse con diferentes quinolina-4-carboxilatos 2-sustituidos y con una amplia variedad de derivados del alcohol amídico. Se prefieren aquellos que se derivan de los aminoácidos de aparición natural
Los compuestos de Fórmula I en los que hay variaciones en el sustituyente de la quinolina en C-2, además del procedimiento descrito en el Esquema 2, se describen en el Esquema 3.
Esquema 3
5
a) Piridina-3-tributilina, Pd(Ph_{3}P)_{4}, tolueno, 60ºC;
b) Reactivo Dess-Martin, CH_{2}Cl_{2}
El compuesto 6 se prepara de acuerdo con el procedimiento de acoplamiento del ácido borónico descrito en el Esquema 2. El acoplamiento mediado por estaño de 6 da lugar al alcohol amídico 7 que tras oxidación (de forma preferible mediante el reactivo de Dess-Martin) da lugar al aldehído 8.
Las variaciones adicionales en el lugar C-2 del anillo de quinolina se llevan a cabo como se muestra en el Esquema 4.
\newpage
Esquema 4
6
a) N-fenil piperazina, 100ºC, 20 horas;
b) Reactivo Dess-Martin, CH_{2}Cl_{2}
5 se obtiene como se ha descrito en el Esquema 2. El tratamiento con un compuesto nucleófilo tal como N-fenil piperazina da lugar al alcohol amídico 9, que se convierte en el aldehído 10 tras oxidación (de forma preferible mediante el reactivo de Dess-Martin). Este procedimiento es versátil en la medida que se puede usar una amplia variedad de aminas y otras especies nucleófilas para desplazar el grupo cloro en el lugar C-2 de la quinolina.
Las variaciones en la cadena lateral que se llevan a cabo usando la funcionalidad de las cadenas laterales del lugar del aminoácido se muestran en el Esquema 5.
Esquema 5
7
R' = NHSO_{2}Ph o NCO (intermedio) o NHCOOCH_{2} (4-piridilo)
a.
Clorhidrato de (L)-H-(boc)-lisina metil éster, BOP, trietilamina, C_{2}H_{2};
b.
HCL, dioxano, 0ºC;
c.
Cloruro de fenil sulfonilo, N-metil morfolina, THF, 0ºC a temperatura ambiente;
d.
(1) fosgeno, piridina, C_{2}H_{2}; (2) 4-piridinocarbinol, reflujo;
e.
LiBH_{4}, THF, temperatura ambiente
f.
Reactivo Dess-Martin, C_{2}H_{2}
El compuesto 12 se obtiene mediante acoplamiento con BOP, tal como se ha descrito anteriormente (por ejemplo, Esquema 1). La eliminación del grupo protector BOC mediante condiciones ácidas consigue 13. El grupo amino puede hacerse reaccionar por diferentes medios para conseguir una amplia variedad de productos. Por ejemplo, reaccionando con un cloruro de sulfonilo tal como cloruro de fenil sulfonilo se consigue 14, que tras reducción a 15 (R' es C_{6}H_{5}SO_{2}NH) seguido de oxidación da lugar al producto deseado 16 (R' es C_{6}H_{5}SO_{2}NH). De forma alternativa, el grupo amino de 13 se puede convertir en un grupo intermedio de isocianato (fosgeno, piridina, CH_{2}Cl_{2}) como 14 (R' es --=C=O) que tras reacción con un sustrato nucleófilo apropiado tal como un alcohol (ROH), una amina o un mercaptano, da lugar al correspondiente producto 14 (R' = -NHCOOR). En dicha reacción, el tratamiento de 14 (R' es --=C=O) con 4-piridino carbinol produce 14 (R' = -NHCOOR-4-piridina). La reducción del éster da lugar a 15 (R' = -NHCOOR-4-piridina) y la oxidación da lugar al producto deseado 16 (R' = -NHCOOR-4-piridina).
Aunque estos procedimientos ilustran la preparación de los compuestos para los que Z = CHO, pueden sustituirse "grupos enzimáticos reactivos" tal como se ha descrito extensamente en la bibliografía (J. Med. Chem., 1994, 37, 2918-2929, J. Med. Chem., 1993, 36, 3472-3480, J. Med. Chem., 1990, 33, 11-13, Biochem. J. 1986, 239, 633-640, J. Med. Chem., 1992, 35, 216-220).
También se incluyen en el alcance de la presente invención las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I. entre las sales preferidas se incluyen, pero no se limitan a, sales de clorhidrato, bromhidrato, citrato, tartrato, malato, maleato, lactato, glucosa, 1,6-difosfato, fosfato, succinato, sulfato, aspartato, adipato, metanosulfonato, lauril sulfato, diguaiacil fosfato, diacetil sulfato, glutamato, edetato, etilén diamina, sodio, potasio, calcio y etanolamina. Dichas sales se preparan de acuerdo con los procedimientos estándar bien conocidos en la técnica.
La actividad farmacéutica de los compuestos de esta invención se demuestran mediante la inhibición del calpain in vivo mediante el procedimiento de ensayo que se describe en Sasaki y col. J. Biol. Chem., 1984,259, 12489- 12494. Los ensayos se llevaron a cabo usando sustrato fluorogénicos sintéticos. La inhibición de la actividad enzimática se calculó a través de la disminución porcentual en la velocidad de hidrólisis del sustrato en presencia de inhibidor con relación a la velocidad en ausencia de éste. Se calculó la IC_{50s} (nM). La Tabla 1 muestra los resultados de ensayar los compuestos representativos de Fórmula I.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 1 
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8 
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9
Los anteriores resultados indican claramente que todos los compuestos ensayados mostraron una inhibición significativa del calpain.
Las composiciones farmacéuticas de la invención empleadas para inhibir el calpain comprenden un vehículo farmacéutico y, como ingrediente activo, un compuesto de Fórmula I. El ingrediente activo estará presente en las composiciones de esta invención en una cantidad efectiva para inhibir el calpain. De forma preferible, las composiciones contienen el ingrediente activo de Formula I en una cantidad de entre 0,1 mg a aproximadamente 250 mg, de forma ventajosa entre aproximadamente 25 mg a aproximadamente 150 mg por dosis unitaria.
El vehículo farmacéutico puede ser, por ejemplo, un sólido o líquido. Ejemplos de vehículos sólidos son lactosa, estearato de magnesio, sacarosa, talco, ácido esteárico, gelatina, agar o acacia. Ejemplos de líquidos son siropes, aceite de cacahuete, aceite de oliva, propilén glicol, polietilén glicol y agua.
Puede emplearse una amplia variedad de formas farmacéuticas. De esta forma, si se usa un vehículo sólido, la preparación puede conformarse en comprimidos o colocarse en una cápsula de gelatina dura. Si se usa un vehículo líquido, la preparación puede ser un la forma de una cápsula de gelatina blanda, colocada un una ampolla, una suspensión líquida, jarabe o suspensión.
De forma preferible, se emplean suspensiones o soluciones parenterales. Estas comprenden el componente activo en un vehículo estéril, acuoso u oleoso, como, por ejemplo, aceite de cacahuete, polietilén glicol o polivinil pirrolidona. De forma preferible, dichas soluciones contienen el ingrediente activo en un intervalo comprendido entre 0,1 y 140 mg/kg de peso corporal del paciente al que se administra. Las soluciones parenterales estériles pueden también contener aditivos tales como, por ejemplo, conservantes tales como alcohol bencílico, y agentes tamponantes para hacer que la preparación inyectable tenga un pH satisfactorio. También pueden usarse agentes estabilizantes tales como ácido ascórbico o bisulfato de sodio. Puede usarse DMSO o solventes alcohólicos para ayudar en la solubilidad y penetración del inhibidor del calpain.
Las soluciones acuosas estériles pueden también liofilizarse y reconstituirse antes de su administración.
La solución parenteral puede administrarse mediante inyección por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular, interperitoneal, intraesternal o intratecal directamente en el sistema nervioso central.
Las composiciones farmacéuticas se preparan mediante técnicas convencionales que implican procedimientos tales como mezclar, granular y comprimir para disolver los ingredientes tal como sea apropiado para la preparación deseada.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades en las que la inhibición del calpain es un factor.
De forma preferible, los compuestos de Formula I se administran en formas unitarias para dosificación convencional que se preparan combinando una dosis apropiada del compuesto junto con vehículos farmacéuticos normalizados.
De forma más preferible, los ingredientes activos de Fórmula I se administrarán en dosificación diaria en régimen desde aproximadamente 2,0 mg a aproximadamente 1,0 g, más preferiblemente de aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 400 mg. De manera ventajosa, se administraran dosis iguales dos a cuatro veces al día. Cuando la administración se lleva a cabo como se ha descrito anteriormente, se produce la inhibición del calpain.
La ruta de administración de las composiciones farmacéuticas de esta invención y, de acuerdo con los procedimientos de esta invención, es interna, más preferiblemente bien oral o parenteral, en una cantidad suficiente para producir la actividad biológica deseada.
Ejemplo 1 Preparación de (S)-N-(1-formil-2-feniletil)-2-fenil-4-quinolina carboxamida (a) (S)-N-(1-hidroximetil-2-feniletil)-2-fenil-4-quinolina carboxamida
A una solución de ácido 2-fenil-4-quinolina carboxílico (0,33 g, 1,3 mmol, Aldrich Chemical Company) en cloruro de metileno (5 ml) se añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio (BOP) (0,63 g, 1,43 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió (s)-(-)2-amino-3-fenil 1-propanol (0,2 g, 1,3 mmol) junto con trietil amina (0,2 ml, 1,43 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió cloruro de metileno (10 ml), y se lavó la capa orgánica con NaHCO_{3}, H_{2}O, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía súbita (sílica gel, 30-80% EtOAc / Hexano) para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,3 g, 60%). MS (ES+) m/e 383,5 [M+H]^{+}, 787 [2M+Na]^{+}.
(b) (S)-N-(1-formil-2-feniletil)-2-fenil-4-quinolina carboxamida
A una solución del compuesto del Ejemplo 1(a) (0,1 g, 0,26 mmol) disuelto en cloruro de metileno (5 ml) se añadió 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3 (1H)-uno (Periodinano de Dess-Martin) (0,12 g, 0,3 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió solución de tiosulfato de sodio (10%) (2 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. Se lavó la capa orgánica con NaHCO_{3}, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar un sólido oscuro. El sólido se recristalizó en dietil éter para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido blanco pálido (0,053 g, 54%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,83 (s, 1H), 8,09 (m, 3H), 7,78 (m, 2H), 7,57 (m, 4H), 7,31 (m, 6H), 6,6 (d, 1H), 5,15 (t, 1H), 3,5 (d, 2H). MS (ES+) m/e 381,4 [M+H]^{+}, 413,4 [M+H+CH_{3}OH]^{+}.
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Ejemplo de referencia 2
Preparación de (S)-2-(4-clorofenil)-N-(1-formil-2-feniletil)-2-fenil-4-quinolina carboxamida
Siguiendo los procedimientos de los Ejemplos 1(a) y 1(b), excepto que sustituyendo el ácido 2-fenil-4-quinolina carboxílico por ácido 2-(4-clorofenil)-4-quinolina carboxílico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido crema (0,06 g, 50% en dos pasos). MS (ES+) m/e 415 [M+H]^{+}.
Ejemplo 3 Preparación de (S)-2-[1,1'-bifenil)-4-ilo-N-(1-formil-2-feniletil)-2-fenil-4-quinolina carboxamida
Siguiendo los procedimientos de los Ejemplos 1(a) y 1(b), excepto que sustituyendo el ácido 2-fenil-4-quinolina carboxílico por ácido 2-[1,1'-bifenil]-4-quinolina carboxílico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,07 g, 55% en dos pasos). MS (ES+) m/e 457 [M+H]^{+},
Ejemplo de referencia 4
Preparación de (S)-2-(1-adamantil)-N-(1-formil-2-feniletil)-2-fenil-4-quinolina carboxamida
Siguiendo los procedimientos de los Ejemplo 1(a) y 1(b), excepto que sustituyendo el ácido 2-fenil-4-quinolina carboxílico por ácido 2-(1-adamantil)-4-quinolina carboxílico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido crema (0,06 g, 50% en dos pasos). MS (ES+) m/e 439 [M+H]^{+}, 471 [M+H+CH_{3}OH]^{+}.
Ejemplo de referencia 5
Preparación de (S)-N-(1-formil-2-feniletil)-2-(4-fenoxifenil)-4-quinolina carboxamida (a) (S)-N-(1-hidroximetil-2-feniletil)-2-cloro-4-quinolina carboxamida
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 1(a), excepto que sustituyendo el ácido 2-fenil-4-quinolina carboxílico por ácido 2-cloro-4-quinolina carboxílico, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,06 g, 70%). MS (ES+) m/e 341 [M+H]^{+}.
(b) (S)-N-(1-hidroximetil-2-feniletil)-2-(4-fenoxifenil)-4-quinolina carboxamida
A una solución del compuesto del Ejemplo 5(a) (0,15 g, 0,44 mmol) en tolueno seco (4 ml) bajo atmósfera de argón, se añadió tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (0) (25 mg, 0,022 mmol) seguido de ácido 4-fenoxifenil borónico (0,18 g, 0,88 mmol, Sigma Chemical Company), carbonato de sodio (solución 2M en H_{2}O, 0,6 ml) y etanol (2 ml). La mezcla resultante se tuvo a reflujo durante 4 horas. . se añadió cloruro de metileno (50 ml) y se lavó la capa orgánica con NaHCO_{3}, H_{2}O, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar un sólido. El sólido bruto amarillo resultante se trituró con cloruro de metileno (40 ml) y se filtró para proporcionar el compuesto del título como un sólido color crema (0,15 g, 75%). MS (ES+) m/e 475 [M+H]^{+}.
(c) (S)-N-(1-formil-2-feniletil)-2-(4-fenoxifenil)-4-quinolina carboxamida
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 1(b), excepto que sustituyendo el compuesto del Ejemplo 1(a) con el compuesto del Ejemplo 5(b), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (0,1 g, 73%). MS (ES+) m/e 473 [M+H]^{+}.
Ejemplo 6 Preparación de (S)-N-[1,1'bifenil]-2-il-N-(1-formil-2-feniletil)-4-quinolina carboxamida (a) (S)-N-[1,1'bifenil]-2-il-N-(1-formil-2-feniletil)-4-quinolina carboxamida
A una solución del compuesto del Ejemplo 5(a) (0,15 g, 0,44 mmol) en tolueno seco (4 ml) bajo atmósfera de argón, se añadió tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (0) (25 mg, 0,022 mmol) seguido de ácido (2-fenil) fenilborónico (0,18 g, 0,88 mmol, sintetizado según el procedimiento de Kelli y col., J. Amer. Chem. Soc., 1990, 112, 8024-8034), carbonato de sodio (solución 2M en H_{2}O, 0,6 ml) y etanol (2 ml). La mezcla resultante se tuvo a reflujo durante 4 horas. se añadió cloruro de metileno (50 ml) y se lavó la capa orgánica con NaHCO_{3}, H_{2}O, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar una espuma. La espuma se purificó mediante cromatografía súbita (sílica gel, 25-50% EtOAc / hexano) para proporcionar el compuesto del título como una espuma vidriada (0,11 g, 59%). MS (ES+) m/e 459,3 [M+H]^{+}.
(b) (S)-N-[1,1'bifenil]-2-il-N-(1-formil-2-feniletil)-4-quinolina carboxamida
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1(b), excepto que sustituyendo el compuesto del Ejemplo 1(a) con el compuesto del Ejemplo 6(b), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco (0,045 g, 55%). MS (ES+) m/e 457,2 [M+H]^{+}.
Ejemplo 7 Preparación de (S)-N-(1-formil-2-feniletil)-2-(2-piridiniletinil)-4-quinolina carboxamida (a) (S)-N-(1-hidroximetil-2-feniletil)-2-(2-piridiniletinil)-4-quinolina carboxamida
A una solución del compuesto del Ejemplo 5(a) (1 g, 2,94 mmol) en DMSO seco (13 ml) bajo atmósfera de argón, se añadió 2-etinil piridina (0,45, 4,41 mmol), yoduro de cobre (22 mg, 0,11 mmol), seguido de trietilamina (0,82 ml, 5,88 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60ºC durante 4 horas. Se añadió cloruro de metileno (50 ml) y se lavó la capa orgánica con NaHCO_{3}, H_{2}O, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar un aceite de color ámbar. El aceite bruto resultante se trituró con cloruro de metileno (40 ml) y metanol (40 ml) y se filtró para proporcionar el compuesto del título como un sólido color blancuzco (0,4 g, 33%). MS (ES+) m/e 408,2
[M+H]^{+}.
(b) (S)-N-(1-formil-2-feniletil)-2-(2-piridiniletinil)-4-quinolina carboxamida
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 1(b), excepto que sustituyendo el compuesto del Ejemplo 1(a) con el compuesto del Ejemplo 7(a), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (0,13 g, 40%). MS (ES+) m/e 406,2 [M+H]^{+}.
Ejemplo 8 Preparación de (S)-N-(1-formil-2-feniletil)-2-(4-fenil-1-piperazinil)-4-quinolina carboxamida (a) (S)-N-(1-hidroximetil-2-feniletil)-2-(4-fenil-1-piperazinil)-4-quinolina carboxamida
El compuesto del Ejemplo 5(a) (0,1 g, 0,29 mmol) se disolvió en 1-fenil piperazina (1 ml, 6,5 mmol). La mezcla resultante calentó a 100ºC durante 24 horas. Se añadió cloruro de metileno (50 ml) y se lavó la capa orgánica con ácido cítrico 1N, NaHCO_{3} saturado, H_{2}O, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar un aceite color ámbar. El aceite se purificó mediante cromatografía súbita (sílica gel, 25-70% EtOAc / hexano) proporcionar el compuesto del título como un sólido color dorado (0,03 g, 30%). MS (ES+) m/e 467,4 [M+H]^{+}.
(b) (S)-N-(1-formil-2-feniletil)-2-(4-fenil-1-piperazinil)-4-quinolina carboxamida
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 1(b), excepto que sustituyendo el compuesto del Ejemplo 1(a) con el compuesto del Ejemplo 8(b), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (0,13 g, 40%). MS (ES+) m/e 465,3 [M+H]^{+}.
Ejemplo 9 Preparación de (S)-N-(1-formil-2-feniletil)-2-[4-(3-piridinil)fenil)-4-quinolina carboxamida (a) (S)-N-(1-hidroximetil-2-feniletil)-2-(4-bromofenil)-4-quinolina carboxamida
A una solución de tris (dibenzilidenacetona) dipaladio (0)-aducto de cloroformo (18 mg, 3 moles %) en tolueno (4 ml) bajo atmósfera de argón se añadió trifenilfosfina (19 mg, 1 mol %). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la mezcla resultante se añadió el compuesto del Ejemplo 5(a) (0,2 g, 0,58 mmol), ácido 4-bromofenil borónico (0,14 g, 0,7 mmol; Lancaster Chemical Company), carbonato de sodio (solución 2M en H_{2}O, 0,6 ml) y etanol (2 ml). La mezcla resultante se calentó a 90ºC durante 14 horas. Se añadió cloruro de metileno (50 ml) y se lavó la capa orgánica con NaHCO_{3}, H_{2}O, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía súbita (sílica gel, 25-70% EtOAc / hexano) para proporcionar el compuesto del título como un aceite (0,165 g, 61%). MS (ES+) m/e 461,1 [M+H]^{+}.
(b) (S)-N-(1-hidroximetil-2-feniletil)-2-(4-(3-piridinil)fenil)-4-quinolina carboxamida
A una solución del compuesto del Ejemplo 9(a) (0,16 g, 0,35 mmol) en tolueno (10 ml), se añadió 3-piridiltributil estaño (0,158 g; 0,43 mmol); Maybridge Chemical Company) seguido de tetrakis (trifenilfosfina)-paladio (0) (44 mg, 12 mol %). La mezcla resultante se calentó a 60ºC durante 15 horas. Se añadió cloruro de metileno (50 ml) y se lavó la capa orgánica con NaHCO_{3}, H_{2}O, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar un aceite, que se purificó mediante cromatografía súbita (sílica gel, 0-15% metanol / CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el compuesto del título como una espuma (0,055 g, 30%). MS (ES+) m/e 460,3 [M+H]^{+}.
(c) (S)-N-(1-formil-2-feniletil)-2-[4-(3-piridinil)fenil]-4-quinolina carboxamida
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1(b), excepto que sustituyendo el compuesto del Ejemplo 1(a) con el compuesto del Ejemplo 9(b), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (0,024 g, 40%). MS (ES+) m/e 490,3 [M+H+CH_{3}OH]^{+}.
Ejemplo 10 Preparación de (S)-N-(1-formil-2-[(fenilsulfonil)amino]pentil)-2-fenil-4-quinolina carboxamida (a) (S)-N-[1-carbometoxi-5-(tetrabutoxiamino)pentil)]-2-fenil-4-quinolina carboxamida
A una solución de ácido 2-fenil-4-quinolina carboxílico (2 g, 8 mmol, Aldrich Chemical Company) en cloruro de metileno (10 ml) se añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio (BOP) (3,7 g, 8,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió clorhidrato de (L)-H-(Boc)-lisina metil éster (2,37 g, 8 mmol) junto con trietil amina (1,2 ml, 8,6 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió cloruro de metileno (50 ml), y se lavó la capa orgánica con NaHCO_{3}, H_{2}O, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía súbita (sílica gel, 30-50% EtOAc / Hexano) para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido crema (3,15 g, 80%). MS (ES+) m/e 492,3 [M+H]^{+}.
(b) (S)-N-(1-carbometoxi)-5-aminopentil-2-fenil-4-quinolina carboxamida
A una solución enfriada del compuesto del Ejemplo 10(a) (0,45 g, 0,92 mmol) en dioxano (1 ml) se añadió una solución de ácido clorhídrico 4 N endioxano (2,5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla resultante se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar un aceite ámbar. El aceite bruto resultante se trituró con cloruro de metileno (40 ml) y metanol (40 ml), dietil éter (40 ml) y se filtró para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco (0,3 g, 84%). MS (ES+) m/e 392,3 [M+H]^{+}.
(c) (S)-N-(1-carbometoxi)-5-[(fenilsulfoxi)amino]pentil-2-fenil-4-quinolina carboxamida
A una solución enfriada del compuesto del Ejemplo 10(b) (0,28 g, 0,6 mmol) en THF (9 ml) bajo atmósfera de argón se añadió N-metil morfolina (0,23 ml, 2,1 mmol), seguido de cloruro de fenil sulfonilo (0,11 ml, 0,9 mmol). La mezcla resultante se calentó lentamente hasta temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadieron hielo (10 ml) y H_{2}O (10 ml) y la mezcla se acidificó hasta pH \approx 3 con ácido clorhídrico acuoso al 10%. Se añadió cloruro de metileno (50 ml), y se lavó la capa orgánica con NaHCO_{3}, H_{2}O, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía súbita (sílica gel, 25-60% EtOAc / Hexano) para conseguir el compuesto del título en forma de una espuma vidriada (0,3 g, 94%). MS (ES+) m/e 532,2 [M+H]^{+}.
(d) (S)-N-(1-hidroximetil)-5-[(fenilsulfonil)amino]pentil]-2-fenil-4-quinolina carboxamida
A una solución enfriada del compuesto del ejemplo 10(c) (0,15 g, 0,28 mmol) en THF (5 ml) bajo atmósfera de argón se añadió borhidruro de litio (0,21 ml, 0,42 mmol; solución 2M en THM). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió cloruro de metileno (2 ml), y se lavó la capa orgánica con ácido cítrico 1N, H_{2}O, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar un aceite ámbar. El aceite se purificó mediante cromatografía súbita (sílica gel, 50-80% EtOAc / Hexano) para conseguir el compuesto del título en forma de una espuma vidriada (0,11 g, 83%). MS (ES+) m/e 504,3 [M+H]^{+}.
(e) (S)-N-(1-formil-5-[(fenilsulfonil)amino]pentil]-2-fenil]-4-quinolina carboxamida
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1(b), excepto que sustituyendo el compuesto del Ejemplo 1(a) con el compuesto del Ejemplo 10(d), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco (0,033 g, 35%). MS (ES+) m/e 502,3 [M+H+]^{+}.
Ejemplo 11 Preparación de (S)-N-(1-formil-5-[(4-piridilmetoxi)carbonil]amino]pentil)-2-fenil-4-quinolina carboxamida (a) (S)-N-(1-carbometoxi)-5-isocianopentil-2-fenil-4-quinolina carboxamida
A una solución enfriada del compuesto del ejemplo 10(b) (1 g, 2,34 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se añadió piridina (0,76 ml, 9,36 mmol) seguida de una adición lenta de fosgeno (1,56 ml, 3 mmol; solución 1,93 M en tolueno). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 2 h. La mezcla resultante se vertió sobre HCl 0,5 N (25 ml) y hielo (15 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 0,5 N (25 ml) y hielo (15 ml). Las capas acuosas se extrajeron con cloruro de metileno (40 ml), y las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), filtraron y concentraron para proporcionar un aceite (0,81 g, 80%) que se uso en la siguiente etapa sin purificación. MS (ES+) m/e 418,3 [M+H+]^{+}.
(b) (S)-N-(1-carbometoxi)-5-[(4-piridinilmetoxi)carbonilamino]pentil-2-fenil-4-quinolina carboxamida
A una solución del compuesto del ejemplo 11(a) (0,81 g, 1,95 mmol) disuelto en tolueno (5 ml) se añadió 4-piridina carbinol (0,21, 1,95 mmol; Aldrich Chemical Company). La mezcla resultante se mantuvo a reflujo durante 24h. Se añadió cloruro de metileno (20 ml), y se lavó la capa orgánica con H_{2}O, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía súbita (sílica gel, 0-10% metanol / CH_{2}Cl_{2}) para conseguir el compuesto del título en forma de una espuma vidriada (0,46 g, 41%). MS (ES+) m/e 527,3 [M+H]^{+}.
(c) (S)-N-(1-hidroximetil)-5-[(4-piridinilmetoxi)carbonilamino]pentil-2-fenil-4-quinolina carboxamida
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 10(d), excepto que sustituyendo el compuesto del Ejemplo 10(c) con el compuesto del Ejemplo 11(b), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco (0,14 g, 35%). MS (ES+) m/e 499,3 [M+H+]^{+}.
(d) sal de diclorhidrato (S)-N-(1-formil)-5-[(4-piridinilmetoxi)carbonilamino] pentil-2-fenil-4-quinolina carboxamida
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1(b), excepto que sustituyendo el compuesto del Ejemplo 1(a) con el compuesto del Ejemplo 11(c), se preparó el compuesto en forma de un sólido amarillo claro. El sólido se disolvió en etanol (1 ml) y se añadió HCl etéreo (2 ml). El precipitado sólido se filtró y secó a vacío para producir el compuesto del título como un sólido blancuzco (0,03 g, 35%). MS (ES+) m/e 497,3 [M+H+]^{+}, 529,3 [M+H+CH_{3}OH]^{+}.
Ejemplo 12 Preparación de (S)-N-(1-formil-2-feniletil)-2-(feniletinil)-4-quinolina carboxamida (a) (S)-N-(1-hidroximetil-2-feniletil)-2-(2-feniletinil)-4-quinolina carboxamida
A una solución del compuesto del Ejemplo 5(a) (4,4 g, 12,9 mmol) en DMSO seco (50 ml) bajo atmósfera de argón, se añadió fenilacetileno (2,13 ml, 19,4 mmol; Aldrich Chemical Company), dicloruro de difenilfosfina paladio (181 mg, 2% mol), yoduro de cobre (98 mg, 4% mol), seguido de trietilamina (3,6 ml, 25,8 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60ºC durante 4 horas. Se añadió cloruro de metileno (50 ml) y se lavó la capa orgánica con H_{2}O, salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar un aceite de color ámbar. El aceite bruto resultante se trituró con cloruro de metileno (40 ml) y metanol (40 ml) y se filtró para proporcionar el compuesto del título como un sólido color blancuzco (4,4 g, 60%). MS (ES+) m/e 407,2 [M+H]^{+}.
(b) (S)-N-(1-formil-2-feniletil)-2-(feniletinil)-4-quinolina carboxamida
Siguiendo el procedimientos del Ejemplo 1(b), excepto que sustituyendo el compuesto del Ejemplo 1(a) con el compuesto del Ejemplo 12(a), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,67 g, 50%). MS (ES+) m/e 405,2 [M+H]^{+}.
Ejemplo 13 Preparación de (S)-N-[3-(n-butilamino)-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(feniletinil)-4-quinolina carboxamida (a) (S)-N-(1-formil-2-feniletil)-2-cloro-4-quinolina carboxamida
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1(b), excepto que sustituyendo el (S)-N-(1-hidroximetil-2-feniletil)-2-fenil-4-quinolina carboxamida con (s)-N-(1-hidroximetil-2-feniletil)-2-cloro-4-quinolina carboxamida, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,1 g, 50%). MS (ES+) m/e 339 [M+H]^{+}.
(b) (S)-N-[3-(n-butilamino)-2-hidroxi-3-oxo-1-(fenilmetil)propil)]-2-(cloro)-4-quinolina carboxamida
A una solución fría (0ºC) de TiCl_{4} (1,55 ml, 1,55 mmol; solución 1 M en CH_{2}Cl_{2}) en cloruro de metileno (5 ml) se añadió n-butil isocianida (162 \mul, 1,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 3 horas. La solución resultante se enfrió hasta -78ºC, y se añadió (s)-N-(1-formil-2-feniletil)-2-cloro-4-quinolina carboxamida (0,5g, 1,47 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente durante 1 hora, y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió a la mezcla HCl 1N (2 ml), y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con EtOAc, y la capa acuosa se basificó con NaOH, y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}, El TLC (40-60 EtOAc: hexano) mostró la desaparición del material de partida y la apariencia de puntos mas rápidos y mas lentos. El solvente se eliminó a vacío, y la mezcla resultante se trituró con éter para proporcionar el compuesto del título como un precipitado color blanco (0,2 g, 35%). MS (ES+) m/e 440 [M+H]^{+}.
(c) (S)-N-[3-(n-butilamino)-2-hidroxi-3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(feniletinil)-4-quinolina carboxamida
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 12(a), excepto que sustituyendo el compuesto del Ejemplo 5(a) con (S)-N-[3-(n-butilamino) -2-hidroxi-3-oxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(cloro)-4-quinolina carboxamida, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco (65 mg, 50%). MS (ES+) m/e 506 [M+H]^{+}.
(d) (S)-N-[3-(n-butilamino)-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil)]-2-(feniletinil)-4-quinolina carboxamida
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1(b), excepto que sustituyendo el compuesto (S)-N-(1-hidroximetil-2-feniletil)-2-fenil-4-quinolina carboxamida con (S)-N-[3-(n-butilamino)-2-hidroxi-3-oxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(fenile-
tinil) -4-quinolina carboxamida, se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blanco (45 mg, 50%). MS (ES+) m/e 504,2 [M+H]^{+}.
Ejemplo 14
Ingredientes mg/cápsula
(S)-N-(1-formil-2-feniletil)-2-piridinil-etinil-4-quinolina carboxamida 250,00
Estearato de magnesio 5,00
Lactosa 100,00
Los ingredientes se mezclaron bien y se rellenaron en una cápsula de gelatina dura.
Ejemplo 15
Ingredientes mg/comprimido
(S)-N-[1,1'-bifenil]-2-il-N-(1-formil-2-feniletil)-4-quinolina carboxamida 100,00
Lactosa 250,00
Almidón 13,00
Talco 5,00
Estearato de magnesio 2,50
La lactosa y la quinolina carboxamida se mezclaron y granularon con gelatina caliente al 10%. Los gránulos se secaron y se hicieron pasar a través de un tamiz de malla #20. Los gránulos se mezclaron a continuación con el almidón, talco u estearato de magnesio, y se comprimieron para dar un comprimido.
Se administro un comprimido cuatro veces al día a mamíferos para el tratamiento de enfermedades neurovegetativas.
Ejemplo 16
Ingredientes Cantidad/mg
(S)-N-(1-formil-2-feniletil)-2-piridinil-etinil-4-quinolina carboxamida 75,00
DMSO 500,00
Cloruro de sodio 375,00
Bisulfito de sodio 100,00
Agua para inyección, q.s. 100ml
La quinolina carboxamida se disolvió en el DMSO y el 50% del agua. Las sales se disolvieron completamente y se llevó el volumen hasta 100 ml. A continuación se filtró la solución, se rellenaron ampollas, y se sometió a autoclave.
Ejemplo 17
Ingredientes cantidad/mg
(S)-2-[1,1'-bifenil]-2-il-N-(1-formil-2-feniletil)-4-quinolina carboxamida 150,00
Aceite de cacahuete 300,00
Los ingredientes se mezclaron para formar una suspensión espesa, que se rellenó en una cápsula de gelatina dura. Se administro una cápsula por vía oral a mamíferos para el tratamiento de enfermedades neurovegetativas.

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula I:
10
en la que:
X es CH o N;
R es CH_{2}Ph, -(CH_{2})_{3}NR_{1}R_{3}, CH_{2}CH(CH_{3})_{2} ó CH_{2}PhOR_{2};
R_{1} es COOCH_{2}Ph, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}-arilo, o COOCH_{2}piridilo;
R_{2} es H, CH_{3}, CH_{2}Ph ó CH_{2}piridilo;
R_{3} es H, CH_{3} o alquilo bajo;
Z es CHO, COCH_{2}F, COCOOH, COCOOalquilo, COCONHalquilo, COCO(CH_{2})_{n}arilo o COCONHCH(R)COOH;
n es de 1 a 6;
Q es arilo,
11
Y = ausente, fenilo o piridilo
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que la estereoquímica de C-5 es S.
3. Un compuesto de la reivindicación 2 en el que X es N.
4. Un compuesto de la reivindicación 3 en el que Z es CHO.
5. Un compuesto de la reivindicación 4 en el que R es CH_{2}Ph o -(CH_{2})_{3}CH_{2}NHR_{1}.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es:
(S)-N-(1-formil-2-feniletil)-2-fenil-4-quinolina carboxamida
(S)-2-(1,1'-bifenil)4-il-N-(1-formil-2-feniletil)-4-quinolina carboxamida
(S)-2-(1,1'-bifenil)2-il-N-(1-formil-2-feniletil)-4-quinolina carboxamida
(S)-N-(1-formil-2-feniletil)-2-(2-piridiniletinil)-4-quinolina carboxamida
(S)-N-(1-formil-2-feniletil)-2-(4-fenil-1-piperazinil)-4-quinolina carboxamida
(S)-N-(1-formil-2-feniletil)-2-[(3-piridinil)-4-fenil)]-4-quinolina carboxamida
(S)-N-(1-formil-5-[(fenilsulfonil)amino)pentil)-2-fenil)-4-quinolina carboxamida
(S)-N-(1-formil-5-[N'-(carbo-4-piridinmetiloxi)pentil]-2-[fenil]-4-quinolina carboxamida
N-[3-(n-butilamino)-2,3-dioxo-1-(fenilmetil)propil]-2-(feniletil)-4-quinolina carboxamida
(S)-N-(1-formil-2-feniletil)-2-(feniletinil)-4-quinolina carboxamida.
o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en terapia.
8. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de enfermedades en las que la inhibición de calpain es un factor.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento para tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
10. Una composición farmacéutica en forma de unidosis para inhibir el calpain que comprende un vehículo farmacéutico y una cantidad efectiva del compuesto descrito en la reivindicación 1.
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