HU206195B - Process for producing benzocycloalkane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing benzocycloalkane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU206195B
HU206195B HU903196A HU319690A HU206195B HU 206195 B HU206195 B HU 206195B HU 903196 A HU903196 A HU 903196A HU 319690 A HU319690 A HU 319690A HU 206195 B HU206195 B HU 206195B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
urea
found
calculated
formula
difluorophenyl
Prior art date
Application number
HU903196A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT54112A (en
HU903196D0 (en
Inventor
Hiroyuki Tawada
Kanji Meguru
Hitoshi Ikeda
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of HU903196D0 publication Critical patent/HU903196D0/hu
Publication of HUT54112A publication Critical patent/HUT54112A/hu
Publication of HU206195B publication Critical patent/HU206195B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D315/00—Heterocyclic compounds containing rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom according to more than one of groups C07D303/00 - C07D313/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
    • C07C273/1809—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új benzocikloalkán-származékok, gyógyászatilag elfogadható sóik és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerint előállított új benzocikloalkánszármazékok potenciális acil-CoA:koleszterin-aciltranszferáz (ACAT) gátló hatásúak.
A találmányunk szerint előállított vegyületek gátolják emlősöknél a koleszterinnek az intesztinális traktuson keresztül történő abszorpcióját és a koleszterinésztereknek az artériák falain történő akkumulálódását és így alkalmas profilaktikus és terápiás szerek a hiperkoleszterinémia, az arteroszklerózis és különböző ilyen típusú megbetegedések (például isémiás szívmegbetegedések, így míokardiális infarktus, cerebrovaszkuláris zavarok, így cerebrális infarktus és cerebrális apoplexia) kezelésére.
ACAT-gátló hatású karbamid-származékokat ismertet a 316 761/1988 és 93569/1989 számú japán közrebocsátási irat és a 4623662 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Olyan karbamid-származékokat azonban még nem szintetizáltak, amelyek a karbamid nitrogénatomjához kapcsolva tartalmazzák a benzocikloalkil szubsztituenst.
Olyan karbamid-származékok sem voltak ismertek, amelyek a karbamid nitrogénatomjához kapcsolódó benzocikloalkil-csoportot tartalmaznak és jó ACAT-gátló és a vér koleszterinszintjét csökkentő hatásúak, azaz alkalmasak az arteroszklerózis kezelésére.
A találmányunk szerint olyan új karbamid-származékokat állítunk elő, amelyek a karbamid nitrogénatomjához kapcsolódóan tartalmazzák a benzocikloalkil-csoportot és ezek a vegyületek kiváló ACATgátló hatásúak és alkalmasak az arteroszklerózis kezelésére.
A találmányunk szerint előállított vegyületeket az (I) általános képlet ábrázolja, ebben értéke 0 vagy 1, az A gyűrű jelentése feniléncsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet egyszeresen, kétszeresen, háromszorosan vagy négyszeresen az alábbi csoportok valamelyikével:
ha 1 értéke 0:
1-7 szénatomos alkil- vagy
1-7 szénatomos alkoxicsoporttal vagy ha 1 értéke 1 és X jelentése oxigénatom:
halogénatommal;
m értéke 3, 4, 5 vagy 6, de ha 1= 1, m értéke 3,
X jelentése oxigén- vagy kénatom,
R jelentése fenil-(l—7 szénatomos alkil)-csoport, amely a fenilgyűrűn egyszeresen, kétszeresen, háromszorosan vagy négyszeresen az alábbi csoportok valamelyikével lehet helyettesítve:
- halogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-7 szénatomos alkiltio-. hidroxilvagy trifluormetil-csoport, vagy ha 1=0, R jelentése piridil-(l-7 szénatomos alkil)- vagy tienil-(l—7 szénatomos alkil)-csoport is lehet, vagy
R jelentése fenil- vagy naftilcsoport vagy (3-6 szén2 atomos cikloalkil)-( 1—4 szénatomos alkil)- vagy difenil-( 1-7 szénatomos-alkil)-csoport,
Ar jelentése halogénatommal, vagy 1-7 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport.
Az (I) általános képletben R jelentésében az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú 1-7 szénatomos csoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, hexil-, heptil-csoport.
R jelentésében a fenil-(l—7 szénatomos alkil)-csoport például benzil-, 1 -fenil-etil-, 2-fenil-etil-, 1-fenilpropil-, 2-fenil-propil-, 3-fenil-propil-csoport. Ezek a csoportok 1-4 szubsztituenst tartalmazhatnak, amelyek lehetnek azonosak vagy különbözőek. A szubsztituensek például a következők lehetnek:
halogénatom, rövid szénláncú alkoxicsoport, rövid szénláncú alkil-tio-csoport, hidroxilcsoport. A halogénatom szubsztituens lehet például fluor-, klór-, brómvagy jódatom. A rövid szénláncú alkoxi- és rövid szénláncú alkil-tio-csoport lehetnek például egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkil-csoportból (például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil vagy hexilcsoportból) származó rövid szénláncú alkoxi- vagy rövid szénláncú alkil-tio-csoportok, amelyek oxigén, vagy kénatomon keresztül kapcsolódnak.
R jelentése előnyösen benzil- vagy helyettesített benzilcsoport, különösen 1-4-szeresen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal (például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoporttal), 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal helyettesített benzilcsoport. Ha R jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített benzilcsoport, az (I) általános képletű vegyületek antioxidáns hatásúak is.
Az A gyűrű 1-4-szeresen lehet helyettesítve, a szubsztituensek lehetnek azonosak vagy különbözőek és a gyűrű bármely helyzetében kapcsolódhatnak. Az A gyűrű szubsztituense lehet például 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, így metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, bexilcsoport.
Az (a) általános képletű csoport lehet például az (1), (2), (3). (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (21), (22), (24), (25) általános képletű csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek előfordulhatnak gyógyászatilag elfogadható sóik, például az (I) általános képletű vegyület karboxilcsoportján képzett alkálifémsók, így nátriumsók vagy káliumsók formájában.
Az (I) általános képletű benzocikloalkán-származékokat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A (II) és (III) általános képletekben a szubsztituensek jelentése a megadott.
A (II) általános képletű amino-benzocikloalkánszármazékok sói lehetnek például szervetlen vagy szerves savakkal, így hidrogénkloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, metánszulfon-savval,
HU 206 195 Β benzoszulfonsavval, p-toluolszulfonsav val, fumársavval, maleinsavval, citromsavval vagy borkősavval képzett sók. A reakciót általában megfelelő oldószerben folytatjuk le. A reakcióban minden, a reakcióval szemben inért oldószer használható. így alkalmazhatók például éterek, így etil-éter, izopropil-éter, dimetoxi-etán, tetrahidrofurán és dioxán, aromás szénhidrogének, így benzol, toluol vagy xilol észterek, így metil-acetát, etil-acetát, ketonok, így aceton vagy metil-etil-keton, halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán vagy kloroform, piridin, Ν,Ν-dimetil-formamid és dimetilszulfoxid.
Ha a (II) általános képletű vegyületet a reakcióban sója formájában alkalmazzuk, a reakciót általában bázis (például trimetil-amin, trietil-amin, piridin, pikolin, nátrium-metilát, nátrium-etilát, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-karbonát) jelenlétében folytatjuk le a só eltávolításának céljából. A bázist 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva 1-3 mól, előnyösen 1-1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót általában -10 °C és 150 °C, előnyösen 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
A (ΠΙ) általános képletű vegyületet a (II) általános képletű vegyületre számítva mintegy 1-5 ekvivalens, előnyösen 1-2 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A reakcióidő a kiindulási vegyietektől, az oldószertől, a reakcióhőmérséklettől és egyéb tényezőktől függ. Általában 5 perc és 24 óra közötti, előnyösen 10 perc és 6 óra közötti.
A kapott olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az R csoport legalább egy rövid szénláncú alkoxicsoportot tartalmaz a benzolgyűrűn, átalakíthatók a megfelelő, a rövid szénláncú alkoxicsoport helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületekké az (I) általános képletű vegyületeknek a reakcióelegyben, vagy pedig izolálás után ismert módon, a későbbiekben leírtak szerint például bór-tribromiddal való reagáltatásával. Ezt a reakciót általában oldószerben (például halogénezett szénhidrogénben, így diklór-metánban, kloroformban vagy széntetrakloridban, aromás szénhidrogénben, így benzolban vagy toluolban) folytatjuk le -20 °C és 80 °G, előnyösen -5 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten. A bór-tribromidot a rövid szénláncú alkoxicsoportra számítva mintegy 1-10 ekvivalens, előnyösen 1-5 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk.
A kapott (I) általános képletű vegyületeket tisztíthatjuk és ismert módon történő elválasztással vagy tisztítási eljárásokkal (például bepárlással, oldószeres extrakcióval, oszlopkromatográfiásan, átkristályosítással) izolálhatjuk.
Az előzőekben leírtak szerint előnyösen az (la) és (Ib) általános képletnek megfelelő (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, az (la) és (Ib) általános képletekben
Ra jelentése benzilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen a megadott módon helyettesítve van,
X jelentése oxigénatom vagy kénatom, és 1 és m értéke a megadott.
A képletekben Ra jelentésében a benzilcsoport egyszeresen vagy többszörösen lehet helyettesítve az R szubsztituensnél megadott szubsztituensekkel.
A találmányunk szerint előállított (I) általános képletű vegyületek potenciális acil-CoA:koleszterin-acil-transzferáz (ACAT)-gátló aktivitásúak, alacsony az akut toxicitásuk és alacsony a krónikus toxicitásuk. Az ACAT olyan enzim, amely katalizálja a koleszterinnek nagy szénatomszámú zsírsavakkal végbemenő észterezési reakcióját. Ismert, hogy az ACAT fontos szerepet játszik a koleszterinnek a vékonybélben való abszorpciójánál és a koleszterin-észtereknek az intracelluláris akkumulálódásában. Ezért az ACAT-gátló hatású vegyületek gátolják az étellel bekerülő koleszterinnek az intesztinális traktusban való abszorpcióját és így megakadályozzák a vér koleszterinszintjének a növekedését, ugyanakkor gátolják az intracelluláris koleszterin-észter akkumulálódást, az arterioszklerózis kialakulását. így tehát a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek alkalmas és biztonságos profilaktikus és terápiás szerek a hiperkoleszterinémia, az arterioszklerózis és az ezekkel kapcsolatos egyéb megbetegedések (például isémiás szívmegbetegedések, így miokardiális infarktus, cerebrovaszkuláris megbetegedések, így cerebrális infarktus és cerebrális apoplexia) kezelésénél emlősöknél (például egereknél, patkányoknál, hörcsögöknél, nyulaknál, macskáknál, kutyáknál, lovaknál, szarvasmarháknál, birkáknál, majmoknál és embereknél).
Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban való alkalmazás céljából gyógyászatilag elfogadható, megfelelő hordozóanyagokkal, segédanyagokkal és hígítóanyagokkal keverjük össze és állítunk elő adagolási formákat, így porokat, granulátumokat, tablettákat, kapszulákat vagy injekciós készítményeket, amelyeket orálisan vagy nem orálisan adagolunk. A koleszterin abszorpciójának a megakadályozása céljából előnyös az orális adagolási forma. Az (I) általános képletű vegyület adagolási mennyisége függ az adagolás módjától, a tünetektől, a beteg életkorától és egyéb tényezőktől. Orális adagolás esetén felnőtt hiperkoleszterinémiás betegnek például a napi adagja kg testtömegre számítva mintegy 0,005-100 mg, előnyösen mintegy 0,05-50 mg, különösen előnyösen 0,5-10 mg és ezt a napi adagot előnyösen egy adagban, vagy két vagy három részre osztott adagban adagoljuk.
A találmány szerinti eljárásban az (I) általános képletű vegyületek előállításánál alkalmazott kiindulási vegyületeket ismert módon, például a következő eljárási módokon állíthatjuk elő.
A eljárás
A reakciót az A reakcióvázlat mutatja, a szubsztituensek jelentése az előzőekben megadott.
B eljárás
A reakciót a B reakcióvázlat mutatja, a képletekben R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy szénhidrogéncsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehet, és a többi szubsztituensek jelentése a megadott.
HU 206 195 Β
C eljárás
A reakciót a C reakcióvázlat szemlélteti, a szubsztituensek jelentése az előzőekben megadott.
A eljárás
Az (V) általános képletű aminnak a (IV) általános képletű benzocikloalkanonnal végbemenő reakcióját általában oldószerben folytatjuk le. Oldószerként minden, a reakcióval szemben inért oldószert használhatunk. így például alkalmazhatunk alkoholokat, így metanolt, etanolt, izopropanolt, étereket, így etil-étert, izopropil-étert, dimetoxi-etánt, tetrahidrofuránt és dioxánt, aromás szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt és xilolt, dimetil-formamidot és dimetil-szulfoxidot. Alkalmazhatjuk a felsorolt oldószerek elegyét is. A reakcióban alkalmazott redukálószer lehet például nátriumbór-hidrid, lítium-bór-hidrid, nátrium-ciano-bór-hidrid, lítium-alumínium-hidrid.
A redukálószert 1 mól (IV) általános képletű vegyületre számítva 0,05-5 mól, előnyösen 0,5-2 mól mennyiségben használjuk. A redukciós reakciót általában -10 °C és 150 °C, előnyösen -5 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A reakcióidő általában 15 perc és 24 óra közötti, előnyösen 30 perc és 8 óra közötti.
A redukciós reakciót nemcsak az előzőekben említett redukálószerrel folytathatjuk le, hanem megfelelő katalizátorral katalitikus redukciót is lefolytathatunk. A katalizátor lehet például palládiumkatalizátor, így palládium korom, csontszénre felvitt palládium és palládium-klorid, platinakatalizátor, így például platina-oxid és platina korom és Raney-nikkel. A katalizátort 1 mól (IV) általános képletű vegyületre számítva általában 0,001-2 mól, előnyösen 0,01-1 mól mennyiségben alkalmazzuk. A reakcióban alkalmazott nyomás 1100 atmoszféra/cm2, előnyösen 1-20 atomoszféra/cm2. A redukciós reakciót általában -10 °C és 150 °C, előnyösen -5 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A reakcióidő általában 30 perc és 12 óra, előnyösen 30 perc és 5 óra közötti.
Az előzőekben ismertetett redukciós reakciót és katalitikus redukciós eljárást lefolytathatjuk savkatalizátor jelenlétében, amely a reakciót elősegíti. Ilyen savkatalizátorok a szerves savak, így a hangyasav, az ecetsav, a propionsav, a trifluor-ecetsav, a metánszulfonsav, a benzolszulfonsav, a p-toluolszulfonsav és a kámforszulfonsav, valamint a szervetlen savak, így a nitrogén-klorid, a kénsav és a foszforsav. A savat 1 mól (IV) általános képletű vegyületre számítva általában 0,05-20 mól, előnyösen 1-10 mól mennyiségben használjuk.
B eljárás
A (VIII) általános képletű vegyületeket a (VI) általános képletű amino-benzocikloalkán-származékoknak a (VII) általános képletű karbonil-vegyületekkel lefolytatott reduktív alkilezésével állíthatjuk elő lényegében az A eljárásnál leírtak szerint.
C eljárás
A (VI) általános képletű vegyületeknek a (IX) általános képletű savkloriddal lefolytatott reakcióját (acilezés) általában oldószerben folytatjuk le. Oldószerként minden, a reakcióval szemben inért oldószert használhatunk, ilyenek például a halogénezett szénhidrogének, így a széntetraklorid, a kloroform, a diklómietán és 1,1,2,2-tetrakIór-etán, az észterek, így az etil-acetát és a metil-acetát, a ketonok, így az aceton és a metil-etilketon, éterek, így az etil-éter, az izopropil-éter, a tetrahidrofurán és a dioxán, az aromás szénhidrogének, így a benzol, a toluol és a xilol, a dimetil-formamid és a dimetil-szulfoxid, valamint ezek elegyei.
Ha a reakciót a Schotten-Baumann-féle acilezési eljárás szerint folytatjuk le, oldószerként alkalmazhatunk vizet vagy az előzőekben felsorolt oldószerek vizes elegyét. A (IX) általános képletű vegyület helyett a megfelelő sav reakcióképes származékát (például vegyes savanhidridet, aktív észtert) is alkalmazhatunk. Az acilezési reakciót a reakcióelegy savasságát megszüntető szer vagy savakceptor jelenlétében folytathatjuk le. A reakcióelegy savasságát megszüntető szer lehet például szerves bázis, így trimetil-amin, trietilamin, piridin, pikolin, dimetil-anilin és dietil-anilin, vagy szervetlen bázis, így nátrium-hidroxid, káliumhidroxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátriumhidrogén-karbonát és kálium-bidrogén-karbonát.
A reakcióelegy savasságát megszüntető szert 1 mól (IX) általános képletű vegyületre számítva 1-5 mól, előnyösen 1-2 mól mennyiségben alkalmazzunk. A reakcióhőmérséklet általában -20 °C és 100 °C, előnyösen 10 °C és 50 °C közötti. A reakcióidő általában 15 perc és 24 óra közötti, előnyösen 30 perc és 8 óra közötti. A kapott (X) általános képletű acil-amino-vegyületet ezután redukálószerrel reagáltatjuk, és így kapjuk a (XI) általános képletű vegyületet. A redukálószer az előzőekben az A eljárásnál említett redukálószer lehet, vagy lehet Lewis-(savnak (például alumínium-kloridnak, cink-kloridnak, bór-trifluorid-éterátnak) és lítium-alumínium-hidridnek az elegye vagy pedig szerves savnak (például ecetsavnak, trifluor-ecetsavnak) és nátrium-bór-hidridnek az elegye.
A reakcióban minden inért oldószer alkalmazható. Ilyen oldószerek az A eljárásnál felsoroltak. A reakciót általában -10 °C és 150 °C, előnyösen -5 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le, 30 perc és 20 óra közötti, előnyösen 30 perc és 8 óra közötti ideig. A (II), (VIII) és (XI) általános képletű vegyületeket [ezek mind a (II) általános képlet alá esnek] a találmány szerinti eljárásban kiindulási vegyületként alkalmazhatjuk az előzőekben ismertetett módon izolálás után, vagy pedig a reakcióelegyben magában.
A (IV) és (VI) általános képletű kiindulási vegyületeket ismert módon szintetizálhatjuk, például a Miyake és társai, Journal of the Takeda Research Laboratories, 44, 171 (1985) és idem, 45, 122 (1985) irodalmi helyen ismertetettek szerint vagy az itt leírt eljárások módosításával. Az (V), (VII) és (IX) általános képletű vegyületeket ismert eljárások szerint szintetizálhatjuk.
Hatásosság
A következő farmakológiai vizsgálati eredmények mutatják a találmányunk szerint előállított (I) általános
HU 206 195 Β képletű benzocikloalkán-származékok nagy hasznosságát.
1. Acil-CoA:koleszterin-acil-transzferáz (ACAT)gátló hatás
A vizsgálati eljárás órán át éheztetett 6 hetes Sprague-Dawley patkányok vékonybelének nyálkahártyájából származó mikroszóma frakcióból állítottunk elő ACAT enzim készítményt Heider és munkatársai [Journal of Lipid Research 24,1127 (1982)] irodalmi hely szerint.
Az ACAT aktivitást Helgerud és munkatársai [Journal of Lipid Research 22, 271 (1981)] irodalmi hely szerint számítottuk az (l-14C)-oleoil-CoA-ból és endogén koleszterinből nyert jelzett koleszterin kitermelésének a meghatározása útján.
Az eredmények
Az ACAT-gátló aktivitási indexet az 1. táblázat tartalmazza, az adatok 10-6 mól vizsgálati vegyület alkalmazása esetén képződött jelzett koleszterin-gátlási %ára vonatkoznak.
1. táblázat
Vizsgált vegyület (a példa száma) % ACAT-gátlás Vizsgált vegyület (a példa száma) % ACAT-gátlás
1 84 35 58
2 65 36 72
5 76 37 93
6 80 39 89
7 72 40 83
9 53 41 95
10 72 42 62
11 64 44 63
12 77 45 96
13 86 46 77
15 88 49 89
16 86 50 85
17 75 56 79
19 55 57 84
20 72 58 94
22 55 59 80
23 57 60 83
26 60 61 53
27 58 62 69
28 56 66 66
33 57 67 73
Az 1. táblázat adatai bizonyítják, hogy a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek potenciális ACAT-gátló aktivitásúak.
2. Plazma koleszterin csökkentő aktivitás magas koleszterinszintű patkányoknál
Vizsgálati eljárás
Héthetes hím Sprague-Dawley patkányokat 3 napon át 1% koleszterint tartalmazó étellel tápláltunk (0,5% kólsavat és 5% olívaolajat tartalmazott), majd az állatokat a plazma-koleszterinszint szerint csoportokba osztottuk és tovább tápláltuk őket az előzőek szerint 4 napon át, a táplálék 0,01% vizsgálati vegyületet tartalmazott. Az állatokat jóllakattuk és vérmintákat vettünk 8 óra 30 perckor és 10 óra 00 perckor és enzimatikusan meghatároztuk a plazma-koleszterinszintet. A vegyületek felvett mennyiségét a felvett táplálékból számítottuk.
Az eredményeket a 2. táblázatban foglaltuk össze, ebből látható, hogy a vizsgált vegyületek lényegesen csökkentették magas koleszterinszintű állatok plazmakoleszterinszintjét.
2. táblázat
A vizsgált vegyület (a példa száma) Adagolás mg/kg/nap Plazma koleszterin mg/dl
Kontroll csoport 0 266+46
1 8,5 128+47*
x«p<0,01
A 2. táblázat adatai bizonyítják, hogy a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó 1. példa szerinti vegyület potenciális plazma-koleszterinszint csökkentő aktivitású.
Példák
A következő referenciapéldákban és előállítási példákban találmányunkat mutatjuk be. A bemutatott példák nem korlátozóak oltalmi körünket tekintve.
A referenciapéldákban és a példákban az oszlopkromatográfiás kezelés során az eluálást vékonyrétegkromatográfiásan ellenőriztük. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban szilikagél 60-at F254 (Merck cég gyártmánya) vékonyréteg-kromatográfiás lemezeket használtunk, a kifejlesztési oldószer azonos volt az oszlop-kromatográfiás kezelésnél alkalmazott eluenssel, detektálás céljára UV-detektort használtunk. Szilikagél 60-at (Merck cég gyártmánya, 70-230 mesh) használtunk oszlopként is.
A példákban és a referenciapéldákban a következő rövidítéseket használjuk: mg milligram, g gramm, ml milliliter, op. olvadáspont.
A „szobahőmérséklet” kifejezés mintegy 15 °C és 25 °C közötti hőmérsékletet jelent.
1. példa
Trietil-amint (0,28 ml) hozzáadunk 2-(2-klór-benzilamino)-indán-hidrokloridnak (0,59 g) diklórmetánban (6,0 ml) készített szuszpenziójához és a reakcióelegyet
HU 206 195 Β percig keverjük, majd hozzácsepegtetünk 2,4-difluor-fenil-izocianátot (0,26 ml). A kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd vízzel mossuk és vízmentes MgSO4 felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot éter-hexán elegy adagolásával kristályosítjuk, így kapjuk az N-(2-klór-benzil)-N’(2,4-difluor-fenil)-N-(2-indanil)-karbamidot (0,78 g, 94,0%). Etanolból történő átkristályosítás után színtelen prizmákat kapunk (0,59 g, 71,7%).
Op.: 119-120 °C.
Elemanalízis C23H|9C1F2N2O összegképlet alapján: C% 'H% N% számított: 66,91 4,64 6,79 talált: 66,83 4,66 6,73
A 2-51. példa szerinti vegyületeket a megfelelő amino-benzocikloalkán-származéknak a megfelelő izocianáttal való reagáltatásával állítjuk elő az előzőekben leírtak szerint.
2. példa
N-Benzil-N’-(2,4-difluor-fenil)-N-(2-indanil)karbamid:
Op.: 67-68 °C (etanol/hexán elegyből átkristályosítva).
Hozam: 94,0%.
Elemanalízis C23H20F2N2O összegképlet alapján:
C% H% N% számított: 73,00 5,33 7,40 talált: 72,87 5,30 7,36
3. példa
N-(2,4-Difluor-fenil)-N’-(2-indanil)-N’-fenilkarbamid:
Op.: 122-123 °C (etanolból átkristályosítva).
Hozam: 91,7%.
Elemanalízis C22H isF2N20 összegképlet alapján:
C% H% N% számított: 72,52 4,98 7,69 talált: 72,25 4,98 7,61
4. példa
N-(2,4-Difluor-fenil)-N’-(2-indanil)-N’-(2-feniletil)-karbamid:
Op.: 82-84 °C (etanol/éter elegyből átkristályosítva).
Hozam: 76,5%.
Elemanalízis C24H22F2N2O összegképlet alapján:
C% H% N%
számított: 73,45 5,65 7,14
talált: 73,09 5,60 6,80
5. példa
N-(4-Klór-benzil)-N’-(2,4-difluor-fenii)-N-(2-indanil)-karbamid:
Op.: 98-99 °C (etanolból átkristályosítva).
Hozam: 88,0%.
Elemanalízis C23H19C1F2N2O összegképlet alapján: C% H% N% számított: 66,91 4,64 6,79 talált: 66,82 4,63 6,74
6. példa
N-(2,4-Difluor-fenil)-N’-(2-indanil)-N’-(l-feniletil)-karbamid:
Op.: 119-120 °C (etanolból átkristályosítva). Hozam: 90,6%.
Elemanalízis C24H22F2N2O összegképlet alapján: C% H% N% számított: 73,45 5,65 7,14 talált: 73,47 5,67 7,04
7. példa
N-(2,4-Difluor-feniI)-N’-(2-indanil)-N’-(l-fenilpropil)-karbamid:
Op.: 118-119 °C (etanolból átkristályosítva). Hozam: 99,0%.
Elemanalízis C25H24F2N2O összegképlet alapján: C% H% N% számított: 73,87 5,95 6,89 talált: 74,06 5,98 6,82
8. példa
N-(2,4-Difluor-fenil)-N’-(2-indanil)-N’-(2-metil-lfenil-propil)-karbamid:
Op.: 172-173 °C (etanolból átkristályosítva). Hozam: 96,4%.
Elemanalízis C26H26F2N2O összegképlet alapján: C% H% N% számított: 74,27 6,23 6,66 talált: 74,26 6,27 6,57
9. példa
N-(2,4-Difluor-fenil)-N’-(2-indanil)-N’-difenilmetil-karbamid:
Op.: 141-142 °C (etanolból átkristályosítva). Hozam: 92,3%.
Elemanalízis C29H24F2N2O összegképlet alapján: C% H% N% számított: 76,63 5,32 6,16 talált: 76,64 5,37 6,01
10. példa
N-(2,4-DifIuor-fenil)-N’-(2-indanil-N’-(2-metilbenzil)-karbamid:
Op.: 94-95 °C (izopropil-éterből átkristályosítva). Hozam: 57,5%.
Elemanalízis C24H22F2N2O összegképlet alapján: C% H% N% számított: 73,45 5,65 7,14 talált: 73,50 5,70 7,09
11. példa
N-(2,4-Difluor-fenil)-N’-(2-indanil)-N’-(3-metilbenzil)-karbamid:
Op.: 72-73 °C (izopropil-éter/hexán elegyéből átkristályosítva).
Hozam: 91,0%.
Elemanalízis C24H22F2N2O összegképlet alapján: C% '. H% N% számított: 73,45 5,65 7,14 talált: 73,46 5,65 7,10
HU 206 195 Β
72. példa
N-(2,4-Difluor-fenil)-N’-(2-indanil)-N’-(4-metilbenzil)-karbamid:
Op.: 91-92 °C (izopropil-éterből átkristályosítva). Hozam: 76,9%.
Elemanalízis C24H22F2N2O összegképlet alapján: C% H% N% számított: 73,45 5,65 7,14 talált: 73,68 5,62 7,14
13. példa
N-(4-Izopropil-benzil)-N’-(2,4-difluor-fenil)-N-(2indanil)-karbamid:
Op.: 119-120 °C (izopropil-éterből átkristályosítva).
Hozam: 97,6%.
Elemanalízis C26H->6F2N2O összegképlet alapján: C% H% N% számított: 74,27 6,23 6,66 talált: 74,21 6,22 6,59
14. példa
N-(4-Terc-butil-benzil)-N’-(2,4-difluor-fenil)-N-(2indanil)-karbamid:
Op.: 114-115 °C (etanolból átkristályosítva). Hozam: 94,3%.
Elemanalízis C27H2gF2N2O összegképlet alapján: C% H% N% számított: 74,63 6,49 6,45 talált 74,96 6,54 6,38
75. példa
N-(2,4-Difluor-fenil)-N’-(2-indanil)-N’-(2,4-dimetil-benzil)-karbamid:
Op: 101-102 °C (izopropil-éterből átkristályosítva). Hozam: 80,2%.
Elemanalízis C25H24F2N2O összegképlet alapján:
C% *H% N% számított: 73,87 5,95 6,89 talált: 74,82 5,94 6,91
16. példa
N-(2,4-Difluor-fenil)-N’-(2-indanil)-N’-(2,5-dimetil-benzil)-karbamid:
Op.: 127-128 °C (izopropil-éterből átkristályosítva). Hozam: 91,5%.
Elemanalízis Ci5H24F-,N2O összegképlet alapján:
C% ' H% ' N% számított: 73,87 5,95 6,89 talált: 73,97 6,00 6,81
7. példa
N-(2,4-Difluor-fenil)-N’-(2-indanil)-N’-(2,4,6-trimetil-benzil)-karbamid:
Op.: 133-134 °C (izopropil-éterből átkristályosítva). Hozam: 80,5%.
Elemanalízis C26H26F2N2O összegképlet alapján:
C% H% N% számított: 74,27 6,23 6,66 talált: 74,22 6,17 6,55
18. példa
N-(2,4-Difluor-fenil)-N’-(2~indanil)-N’-[l-(4-izopropil-fenil)-etil]-karbamid:
Op.: 145-146 °C (etanolból átkristályosítva). Hozam: 93,1%.
Elemanalízis C27H2gF2N2O összegképlet alapján: C% H% N% számított: 74,63 6,49 6,45 talált: 74,71 6,58 6,38
19. példa
N-(2,4-Difluor-fenil)-N’-(2-indanil)-N’-(2-metoxibenzil)-karbamid:
Op: 106-107 °C (etanolból átkristályosítva). Hozam: 95,1%.
Elemanalízis C24H22F2N2O2 összegképlet alapján: C% H% N% számított: 70,58 5,43 6,86 talált: 70,88 5,40 6,91
20. példa
N-(2,4-Difluor-fenil)-N’-(2-indanil)-N’-(2,4-dimetoxi-benzil)-karbamid:
Op.: 114-115 °C (etanolból átkristályosítva). Hozam: 96,6%.
Elemanalízis C25H24F2N2O3 összegképlet alapján: C% H% N% számított: 68,48 5,52 6,3 talált: 68,34 5,55 6,31
27. példa
N-(2,4-Difluor-fenil)-N’-(2-indanil)-N’-(3,4-dimetoxi-benzil)-karbamid:
Op.: 147-148 °C (etanolból átkristályosítva). Hozam: 92,4%.
Elemanalízis C25H24F2N2O3 összegképlet alapján:
C% H% N% számított: 68,48 5,52 6,39 talált: 68,42 5,51 6,36
22. példa
N-(2,4-Difluor-fenil)-N’-(2-indanil)-N’-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-karbamid:
Op.: 126-127 °C (etanolból átkristályosítva). Hozam: 78,7%.
Elemanalízis C26H26F2N2O4 összegképlet alapján:
C% H% N% számított: 66,66 5,59 5,98 talált: 66,63 5,58 5,91
23. példa
N-(2,4-Difluor-fenil)-N’-(2-indanil)-N’-(2-tienilmetil)-karbamid:
Op.: 66-67 °C (izopropil-éterből átkristályosítva). Hozam: 97,4%.
Elemanalízis C2|HlgF2N2OS összegképlet alapján:
C% H% N% számított: 65,61 4,72 7,29 talált: 65,56 4,71 7,23
HU 206 195 Β
24. példa 30. példa
N-(2,4-Difluor-fenil)-N’-(2-indanil)-N’-(2-piridil- N-Benzil-N’-(2,4-difluor-fenil)-N-(4,5,6-trimet-
metil)-karbamid: oxi-2-indanil)-karbamid:
Op.: 105-106 °C (etanolból átkristályosítva). Hozam: 74,4% (por).
Hozam: 96,5%. 5 Elemanalízis C26H26F2N2O4 összegképlet alapján:
Elemanalízis C22HI9F2N3O összegképlet alapján: C% H% N%
C% H% N% számított: 66,66 5,59 5,98
számított: 69,65 5,05 11,08 talált: 66,74 5,61 5,94
talált: 69,32 5,08 10,95
10 31. példa
25. példa N-Benzil-N’-(2,4-difluor-fenil)-N-(4,7-dimetoxi-
N-(2,4-Difluor-fenil)-N’-(2-indanil)-N’-(3-piridil- 5,6-dimetil-2-indanil)-karbamid:
metil)-karbamid: Op: 127-128 °C (etanolból átkristályosítva).
Op.: 130-131 °C (etanol/éter elegyéből átkristályo- Hozam: 89,6%.
sítva). 15 Elemanalízis C27H28F2N2O3 összegképlet alapján:
Hozam: 90,8%. C% H% N%
Elemanalízis C22H)9F2N3O összegképlet alapján: számított: 69,51 6,05 6,00
C% H% N% talált: 69,35 6,15 5,89
számított: 69,65 5,05 11,08
talált: 69,47 5,17 10,79 20 32. példa
N-(2,4-Difluor-fenil)-N’-(2-hidroxi-4-metoxi-ben-
26. példa zil)-N’-(2-indanil)-karbamid:
N-(Ciklohexil-metil)-N’-(2,4-difluor-fenil)-N-(2- Op.: 165-166 °C (etanolból átkristályositva).
indanil)-karbamid: Hozam: 87,8%.
Op.: 124—125 °C (izopropil-éterből átkristályosítva). 25 Elemanalízis C24H22F2N2O3 összegképlet alapján:
Hozam: 85,7%. C% H% N%
Elemanalízis C23H26F2N2O összegképlet alapján: számított: 67,92 5,22 6,60
C% H% N% talált: 67,70 5,20 6,67
számított: 71,85 6,82 7,29
talált: 72,15 6,86 7,30 30 33. példa
N-(2,4-Difluor-fenil)-N’-(4-hidroxi-3-metoxi-ben-
27. példa zil)-N’-(2-indanil)-karbamid:
N-Benzil-N’-(2,4-difluor-fenil)-N-(4,6-dimetil-2- Op,: 130-131 °C (izopropil-éterből átkristályosít-
indanil)-karbamid: va).
Op.: 81-82 °C (izopropil-éterből átkristályosítva). 35 Hozam: 76,5%.
Hozam: 88,0%. Elemanalízis C24H22F2N2O3 összegképlet alapján:
Elemanalízis C25H24F2N2O összegképlet alapján: C% H% N%
C% H% n% számított: 67,92 5,22 6,60
számított: 73,87 5,95 6,89 talált:67,865,216,59
talált: 74,02 5,99 6,91 40
34. példa
28. példa N-(2,4-DifIuor-fenil)-N’-(4-hidroxi-3,5-dímetoxi-
N-Benzil-N’-(2,4-difluor-fenil)-N-(4,7-dimetoxi-2- benzil)-N’-(2-indanil)-karbamid:
indanil)-karbamid: Op: 163-164 °C (izopropil-éterből átkristályosít-
Op.: 110-111 °C (etanolból átkristályosítva). 45 va).
Hozam: 87,4%. Hozam: 70,9%.
Elemanalízis C25H24F2N2O3 összegképlet alapján: Elemanalízis C23H24F2N2O4 összegképlet alapján:
C% H% N% C% ' H% N%
számított: 68,48 5,52 6.38 számított: 66,07 5.32 6,16
talált: 68,31 5,37 6,30 50 talált: 65,83 5,35 5,96
29. példa 35. példa
N-Benzil-N’-(2,4-difluor- fenil )-N-(5,6-dimetox i-2- N-(2,4-Difluor-fenil)-N’-(2-indanil)-N’-(2,5-di-
indanilj-karbamid: metoxi-3,4-dimetil-benzil)-karbamid:
Op.: 116-117 °C (etanolból átkristályosítva). 55 Op.: 116-117 °C (etanolból átkristályosítva).
Hozam: 68,2%. Hozam: 98,7%.
Elemanalízis C23H24F2N7O3 összegképlet alapján: Elemanalízis C27H28F2N2O3 összegképlet alapján;
C% H% N% C% H% N%
számított: 68,48 5,52 6,39 számított: 69,51 6,05 6,00
talált: 68,21 5,52 6,43 60 talált: 69,34 6,06 5,97
HU 206 195 Β
36. példa
N-(2,4-Difluor-fenil)-N’-(2-indanil)-N’-(4-metoxi-2,5-dimetil-benzil)-karbamid:
Op.: 140-141 °C (etanolból átkristályosítva). Hozam: 96,9%.
Elemanalízis C26H26F2N2O2 összegképlet alapján: C% H% N% számított: 71,54 6,00 6,42 talált: 71,53 6,05 6,39
37. példa
N-(2,4-Difluor-fenil)-N’-(4-hidroxi-2,5-dimetilbenzil)-N’-(2-indanil)-karbamid:
Op.: 199-200 ’C (etil-acetátból átkristályosítva). Hozam: 52,1%.
Elemanalízis C25H24F2N2O2 összegképlet alapján: C% H% N% számított: 71,08 5,73 6,63 talált: 71,25 5,76 6,59
38. példa
N-(2,4-Difluor-fenil)-N’-(4-hidroxi-3,5-dimetilbenzil)-N’-(2-indanil)-karbamid:
Op.: 170-171 °C (etil-acetát/hexán elegyéből átkristályosítva).
Hozam: 29,1%.
Elemanalízis C25H24F2N2O2 összegképlet alapján: C% H% N% számított: 71,08 5,73 6,63 talált: 70,83 5,62 6,55
39. példa
N-(2,4-Difluor-fenil)-N’-(4-hidroxi-2,3,5-trimetilbenzil)-N’-(2-indanil)-karbamid:
Op: 184-185 °C (etanolból átkristályosítva).
Hozam: 80,3%.
Elemanalízis C26H26F2N2O2 összegképlet alapján: C% H% N% számított: 71,54 6,00 6,42 talált 71,53 6,05 6,37
40. példa
N-(2,4-Difluor-fenil)-N’-(4-hidroxi-3,5-diizopropil-benzil)-N’-(2-indanil)-karbamid:
Op: 161-162 °C (etanolból átkristályosítva).
Hozam: 75,5%.
Elemanalízis C29H32F2N2O2 összegképlet alapján: C% H% N% számított: 72,78 6,74 5,85 talált: 61,61 6,79 5,80
41. példa
N-(5-Terc-butil-4-hidroxi-2-metiI-benziI)-N’(2,4-difluor-fenil)-N-(2-indanil)-karbamid:
Op.: 117-119 °C (etanolból átkristályosítva).
Hozam: 82,3%.
Elemanalízis C2gH30F2N2O2 összegképlet alapján: C% H% N% számított 71,44 6,82 5,75 talált: 71,74 6,84 5,69
42. példa
N-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxi-benzil)-N’-(2,4difluor-fenil)-N-(2-indanil)-karbamid:
Op.: 125-126 °C (hexánból átkristályosítva). Hozam: 70,0%.
Elemanalízis C3IH36F2N2O2 összegképlet alapján: C% H% N% számított: 73,49 7,16 5,53 talált: 73,29 7,17 5,53
43. példa
N-[l-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxi-fenil)-etil]-N’(2,4-difluor-fenil)-N-(2-indanil)-karbamid:
Op: 183-185 °C (etanolból átkristályosítva). Hozam: 67,6%.
Elemanalízis C32H3gF2N2O2 összegképlet alapján: C% H% N% számított: 73,82 7,36 5,38 talált: 74,00 7,42 5,53
44. példa
N-Benzil-N’-(2,4-difíuor-fenil)-N-(l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-karbamid:
Op.: 103-104 °C (etanol/hexán elegyéből átkristá lyosítva).
Hozam: 91,6%.
Elemanalízis C24H22F2N2O összegképlet alapján: C% H% N% számított: 73,45 5,65 7,14 talált: 73,26 5,57 7,18
45. példa
N-(2-Difluor-fenil)-N’-(4-hidroxi-5-izopropil-2metil-benzil)-N’-(2-indanil)-karbamid:
Op.: 198-199 °C (etanolból átkristályosítva). Hozam: 96,7%.
Elemanalízis C27H2gF2N2O2 összegképlet alapján: C% H% N% számított: 71,98 6,26 6,22 talált: 71,78 6,27 6,20
46. példa
N-(2,4-Difluor-fenil)-N’-(4-hidroxi-2-izopropil-5metil-benzil)-N’-(2-indanil)-karbamid:
Op.: 196-197 °C (etanolból átkristályosítva). Hozam: 99,6%.
Elemanalízis C^H^FjN^ összegképlet alapján: C% H% N% számított: 71,98 6,26 6,22 talált: 72,04 6,21 6,28
47. példa
N-(-5-Terc-butil-4-hidroxi-2-metiI-3-propil-benzil)-N’-(2,4-difluor-fenil)-N-(2-indanil)-karbamid:
Op.: 157-158 °C (etanolból átkristályosítva). Hozam: 99,4%.
Elemanalízis C31H36F2N2O2 összegképlet alapján: C% H% N% számított: 73,49 7,16 5,53 talált: 73,63 7,10 5,53
HU 206 195 Β
48. példa
N-(2,4-Difluor-fenil)-N’-(2-indaniI)-N’-[4-metiltio)-benzil]-karbamid:
Op.: 102-103 °C (etanolból átkristályosítva). Hozam: 92,0%.
Elemanalízis Cj^jF^NiOS összegképlet alapján:
C% H% N% számított: 67,90 5,22 6,60 talált: 68,15 5,19 6,63
49. példa
N-Benzil-N’-(2,4-difluor-fenil)-N-(6-7,8,9-tetrahidro-5H-6-benzocikloheptenil)-karbamid:
Op.: 78-80 °C (izopropil-éter/hexán elegyéből átkristályosítva).
Hozam: 79,3%.
Elemanalízis C25H24F2N2O összegképlet alapján:
C% ‘h% ' N% számított: 73,87 5,95 6,89 talált: 74,06 5,95 6,92
50. példa
N-(5-Terc-butil-4-hidroxi-2-metil-benzil)-N’(2,4-difluor-fenil)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-6-benzociklohepíenil)-karbamid:
Op: 188-189 °C (aceton/izopropil-éterból átkristályosítva).
Hozam: 94,5%.
Elemanalízis C30H34F2N2O1 összegképlet alapján:
C% ’ H% N%' számított: 73,15 6,96 5,69 talált: 73,38 7,13 5,64
51. példa
M-(3,5-Di-terc-butil-4-hidro.\i-benzil)-M’-(2,4-difluor-fenil)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-6-benzocikloheptenil)-karbamid:
Op: 175-176 °C (etanolból átkristályosítva).
Hozam: 91,6%.
Elemanalízis C33H40F2N2O2 összegképlet alapján:
C% H%
számított: 74,13 7,54 5.2-i
talált: 74,13 7.61 5.11
52. példa l-Izopropil-6-metil-anilinnek (0,2 g), triklór-metilformiátnak (10%-os toluolos oldat 3.6 ml) és toluolnak (5 ml) az elegyét 80 °C hőmérsékleten melegítjük 4 órán át és az oldószert ledesztilláljuk, így a 2-izopropil-6-metil-fenil-izocianátot kapjuk. A kapott izocianátot feloldjuk diklór-metánban (4,0 ml), majd az oldathoz hozzáadunk 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzil-amino)-indánt (0,35 g). A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, vízzel mossuk és vízmentes MgSOa feleit szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot hexánból kristályosítjuk, így kapjuk az N-(3,5-di-terc-butil-4hidroxi-benzil)-N-(2-indanil)-N’-(2-izopropil-6-metil-fenil)-karbamidot (0,42 g, 79,8%). Izopropil-éterből való átkristályosítás után színtelen tűkristályokat kapunk 0,25 g, 47,5%).
Op: 149-150 °C.
Elemanalízis Ο35Η46Ν2Ο2 összegképlet alapján:
c% ”h% n% számított: 79,81 8,80 5,32 talált: 79,68 8,78 5,18
53. példa
2,4,6-Trimetil-benzoesavnak (328 mg) és difenilfoszforil-azidnak (DPPA, 660 mg) benzolban (8,0 ml) készített oldatához hozzácsepegtetünk trietil-amint (0,28 ml) és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 20 percig és 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, így kapjuk a 2,4,6-trimetil-fenil-izocianátot. A kapott reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, majd hozzáadunk 2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzilamino)-indán-hidrokloridot (580 ml) és trietil-amint (0,21 ml). A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, egymást követően vízzel, vizes NaHCO3oldattal és vízzel mossuk, és vízmentes MgSO4 felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot hexánból kristályosítjuk, így kapjuk az N(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzil)-N-(2-indanil)-N’(2,4,6-trimetil-fenil)-karbamidot (702 mg, 91,3%). Izopropil-éterből való átkristályosítás után színtelen tűkristályokat kapunk (496 mg, 64,6%).
Op.: 104-106 °C.
Elemanalízis C34H44N2O2 összegképlet alapján:
C% H% N%
számított: 79.65 8,65 5,46
talált: 79,36 8,73 5,31
54. példa
Az 53. példában leírtak szerint állítjuk elő az N-(3,5di-terc-butil-4-hidroxi-benzil)-N-(2-indani!)-N’-(2,4dimetil-fenil)-karbamidot.
Op.: 173-174 °C (izopropil-alkoholból átkristályosítva).
Hozam: 61,7%.
Elemanalízis C33H42N2O2 összegképlet alapján:
C% H% N%
számított: 79,48 8,49 5,62
talált: 79,33 8,55 5.47
55. példa
Az 53. példában leírtak szerint állítjuk elő az N-(3,5di-terc-butil-4-hidroxi-benzil)-N-(2-indanil)-N’-(2,6dimetil-fenil)-karbamidot.
Op.: 179-180 °C (izopropil-alkoholból átkristályosítva).
Hozam: 97,8%.
Elemanalízis C33H42N2O2 összegképlet alapján:
C% ' ’ H% N% számított: 79,48 8,49 5,62 talált: 79,48 8,54 5,60
56. példa
Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő az N-(2,4difluor-fenil)-N’-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-benzil)-N’-;
HU 206 195 Β (6,7,8,9-tetrahidro-5H-6-benzoeikloheptenil)-karbamidot színtelen prizmákként.
Op.: 187-188 °C (etanolból átkristályosítva).
Hozam: 84,4%.
Elemanalízis C27H28F2N2O4 összegképlet alapján: C% H% N% számított: 67,21 5,85 5,81 talált: 66,93 5,80 5,74
57. példa
Az 1, példában leírtak szerint állítjuk elő az N-(2,4difluor-fenil)-N’-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-6-benzocikloheptenil)-N’-[4-(trifluor-metil)-benzil]-karbamidot színtelen pótként.
Hozam: 75,5%.
Elemanalízis C26H23F5N2O összegképlet alapján: C% H% N% számított: 65,82 4,89 5,90 talált: 66,05 4,93 5,83
58. példa
Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő az N-(2,4difluor-fenil)-N’-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-6-benzocikloheptenil)-N’-(2,5-dímetil-benzil)-karbamidot színtelen porként.
Hozam: 83,4%.
Elemanalízis C27H28F2N2O összegképlet alapján: C% H% N% számított: 74,63 6,49 6,45 talált 74,72 6,48 6,52
59. példa
Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő az N-benzil-N’-(2,4-difluor-fenil)-N-( 1 -indanil)-karbamidot színtelen prizmákként.
Op.: 101-102 °C (etanol/hexán elegyéből átkristályosítva).
Hozam: 80,5%.
Elemanalízis C23H2oF2N20 összegképlet alapján:
C% H% N% számított: 73,00 5,33 7,40 talált: 72,78 5,35 7,34
60. példa
Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő az N-benzil-N’-(2,4-difluor-fenil)-N-(l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-karbamidot színtelen prizmákként.
Op.: 149-150 °C (etanolból átkristályosítva).
Hozam: 83,1%.
Elemanalízis C24H22F2N2O összegképlet alapján:
C% H% N% számított: 73,45 5,65 7,14 talált: 73,44 5,79 7,19
61. példa
Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő az N-benzil-N’-(2,4-difluor-feniI)-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-5benzocikloheptenil)-karbamidot színtelen tűkristályokként.
Op.: 120-121 °C (etanol/hexán elegyéből átkristályosítva).
Hozam: 64,2%.
Elemanalízis C25H24F2N2O összegképlet alapján: C% H% N% számított: 73,87 5,95 6,89 talált: 73,93 6,00 6,80
62. példa
Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő az N-(2,4difluor-fenil)-N’-(4-hidr0xi-3,5-dimetoxi-benzil)-N’(l-indanil)-karbamidot színtelen tűkristályokként.
Op.: 133-134 °C (etanolból átkristályosítva).
Hozam: 70,3%.
Elemanalízis C25H24F2N2O4 összegképlet alapján: C% H% N% számított: 66,07 5,32 6,16 talált: 66,02 5,32 6,17
63. példa
Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő az N-(2,4difluor-fenil)-N’-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-benzil)-N’(1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftanil)-karbamidot színtelen prizmákként.
Op: 96-98 °C (éterből átkristályosítva).
Hozam: 48,3%.
Elemanalízis C26H26F2N2O4 összegképlet alapján: C% H% N% számított: 66,66 5,59 5,98 talált: 66,43 5,69 5,88
64. példa
Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő az N-(2,4difluor-fenil)-N’-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-5-benzocikloheptenil)-N’-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-benzil)-karbamidot színtelen tűkristályokként.
Op.: 91-93 °C (etanol/hexán elegyéből átkristályosítva).
Hozam: 61,5%.
Elemanalízis C27H28F2N2O4 összegképlet alapján: C% H% N% számított: 67,21 5,85 5,81 talált: 67,14 5,79 5,81
65. példa
Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő az N-(4kromanil)-N’-(2,4-difluor-fenil)-N-(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-benzil)-karbamidot színtelen tűkristályokként.
Op.: 122-123 °C (etanol/hexán elegyéből átkristályosítva).
Hozam: 41,7%.
Elemanalízis C25H25F2N2O5 összegképlet alapján: C% H% N% számított: 63,82 5,14 5,95 talált: 63,75 5,11 5,95
66. példa
Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő az N-benzil-N-(7-klór-4-kromanil)-N’-(2,4-difluor-fenil)-karbamidot színtelen prizmákként.
HU 206 195 Β
Op.: 148-149 °C (etanolból átkristályosítva). Hozam: 64,7%.
Elemanalízis C23HI9CIF2N2O2 összegképlet alapján
C% H% N%
számított: 64,41 4,47 6,53
talált: 64,39 4,49 6.47
67. példa
Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő az N-benzil-N’-(2,4-difluor-fenil)-N-(l-tio-kroman-4-il)-karbamidot színtelen tűkristályokként.
Op.: 143-144 °C (etanolból átkristályosítva).
Hozam: 80,0%.
Elemanalízis C24H-,aF-,N-,OS összesképlet alapján: C% _H% N% számított: 67,30 4.91 6.82 talált: 67,43 4,96 6,74
/. referencia példa
2-Indanonnak (1,32 g), 2-klór-benzil-aminnak (1,42 g), ecetsavnak (1,8 ml) és metanolnak (20 ml) az elegyéhez hozzácsepegtetjük nátrium-ciano-bór-hidridnek (0,6 g) metanolban (3,0 ml) készített oldatát állandó keverés közben. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten és hozzáadunk 6 n-sósavoldatot (4,0 ml). A kapott reakcióelegyet 30 percig tovább keverjük, majd 6 n nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes MgSO4 felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk etanolban (5,0 ml), majd hozzáadunk 5 n etanolos sósav-oldatot (4,0 ml), így 2-(2klór-benzil-amino)-indán-hidrokloridot kapunk kristályos anyagként (2,0 g, 68,0%). Etanolból való átkristályosítás után színtelen lemezeket kapunk (1,37 g, 46,6%).
Op.: 230-232 °C.
Elemanalízis C|6Hi6CIN HCl összegképlet alapján: C% H% N% számított: 65,32 5,82 4.76 talált: 65,32 5.83 4.68
A 2-28. referencia példa szerinti vegyűleteket az előzőekben leírtak szerint állítjuk elő.
2. referencia példa
2-Benzil-amino-indán-hidroklorid:
Op: 230-235 °C.
3. referencia példa
2-Fenil-amino-indán-p-tohiolszulfonát:
Op.: 224-225 °C.
4. referencia példa
2-(2-Fenil-etil-amino)-indán-hidroklorid:
Op.: 255-256 °C.
5. referencia példa
2-(4-K]ór-benzil-amino)-indán-hidroklorid:
Op: 256-258 °C.
6. referencia példa
2-(l-Fenil-et jl-amino)-indán-hidroklorid:
Op.: 240-241 °C.
7. referencia példa
2-(l -Fenil-propil-amino)-indán-hidroklorid:
Op.: 218-220 °C.
8. referencia példa
2-(2-Metil-l-fenil-propil-amino)-indán:
Op.: 73-74 °C.
9. referencia példa
2-Difenil-metil-amino-indán:
Op.: 74-75 °C.
10. referencia példa
2-(2-Metil-benzil-ainino)-indán-hidroklorid:
Op.: 250-252 °C.
11. referencia példa
2-(3-Metil-benzil-amino)-indán-hidroklorid:
Op.: 259-260 °C.
12. referencia példa
2-(4-MetiI-benzil-amino)-indán-hidroklorid:
Op.: 250-251 °C.
13. referencia példa
2-(4-Izopropil-benzil-amino)-indán-hidroklorid: Op.: 235-238 °C.
14. referencia példa
2-(4-terc-Butil-benzil-amino)-indán-hidroklorid:
Op: 276-278 °C.
15. referencia példa
2-(2,4-Dimetil-benzil-amino)-indán-hidrokIorid:
Op.: 253-254 °C.
16. referencia példa
2-(2,5-Dimctil-benzil-amino)-indán-hidroklorid:
Op.: 265-266 °C.
17. referencia példa
2-[l-(4-Izopropil-fenil)-etil-amino]-indán-hidroklorid:
Op: 263-265 °C.
18. referencia példa
2-(2-Metoxi-benzil-amino)-indán-hidroklorid:
Op.: 192-193 °C.
/ 9. referencia példa
2-(2,4-Metoxi-bcnzil-amino)-indán-hidroklorid: Op.: 215-216 °C.
20. referencia példa
2-(3,4-Dimetoxi-benzil-amino)-indán-hidroklorid: Op.:231-232 °C.
HU 206 195 Β
27. referencia példa
2-(3,4,5-Trimetoxi-benzil-amino)-indán-hidroklorid:
Op.: 235-236 ’C.
22. referencia példa
2-(2-Tienil-metil-ainino)-indán-hidroklorid:
Op.: 214-215 ’C.
23. referencia példa
2-(2-Piridil-metil-amino)-indán-dihidroklorid:
Op.: 202-205 ’C.
24. referencia példa
2-(3-Piridil-metil-amino)-indán-dihidroklorid:
Op.: 225-227 ’C.
25. referencia példa
2-(Ciklohexil-metil-amino)-indán-hidroklorid:
Op.: 251-253 ’C.
26. referencia példa
2-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxi-benzil-amino)-indánhidroklorid:
Op.: 228-231 ’C.
27. referencia példa
2-(1-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxi-fenil)-etil-amino]indán-hidroklorid: olajos anyag.
28. referencia példa
2-(2-Benzil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-hidroklorid:
Op.: 242-245 ’C.
29. referencia példa
Nátrium-ciano-bór-hidridnek (0,6 g) metanolban (3 ml) készített oldatát hozzácsepegtetjük 2-aminoindánnak (1,33 g), 2,4,6-trimetil-benzaldehidnek (1,48 g), ecetsavnak (1,8 ml) és metanolnak (15 ml) az elegyéhez és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 órán át, majd hozzáadunk 6 n sósav-oldatot (6,0 ml). Az így kapott reakcióelegyet további 30 percen át keverjük, majd 6 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, vizet adunk hozzá, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes MgSO4 felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk etanolban (3 ml). A kapott oldathoz 5 n etanolos sósav-oldatot adunk, így kristályos anyagként kapjuk 2-(2,4,6-trimetil-benzil-amino)-indán-hidrokloridot (2,2 g, 73,1%).
Etanolból való átkristályosítás után színtelen lemezeket kapunk (2,01 g, 66,08%). Op.: 282-283 ’C.
Elemanalízis C19H23NxHCl összegképlet alapján: C% H% N% számított: 75,60 8,01 4,64 talált 75,64 8,14 4,63
A 30-46. referencia példák szerinti vegyületeket a 29. példában leírtak szerint állítjuk elő.
30. referencia példa
2-Benzil-amino-5,6-dimetoxi-indán-hidroklorid:
Op.: 273-275 ’C (bomlás).
31. referencia példa
2-(4-Hidroxi-3,5-dimetoxi-benzil-amino)-indánhidroklorid:
Op.: 199-200 ’C.
32. referencia példa
2-(4-Hidroxi-3,5-dimetil-benzil-amino)-indán:
Op.: 171-172 ’C, (monohidrát).
33. referencia példa
2-(2,5-Dimetoxi-3,4-dimetil-benzil-amino)-indánhidroklorid:
Op.: 212-213 ’C.
34. referencia példa
2-(4-Hidroxi-2,5-dimetil-benzil-amino)-indán-hidroklorid:
Op.: 267-268 ’C.
35. referencia példa
2-(4-Metoxi-2,5-dimetil-benzil-amino)-indán-hidroklorid:
Op.: 253-254 ’C.
36. referencia példa
2-(4-Hidroxi-3,5-diizopropil-benzil-amino)-indánhidroklorid:
Op.: 180-182 ’C.
37. referencia példa
2-(4-Hidroxi-2,3,5-trimetil-benzil-amino)-indán: Op.: 146-147 ’C.
38. referencia példa
2-(4-Hidroxi-3-metoxi-benzil-amino)-indán:
Op.: 118-119’C.
39. referencia példa
2-(2-Hidroxi~4-metoxi-benzil-amino)-indán:
Op.: 105-106 ’C.
40. referencia példa
2-(5-Terc-butil-4-hidroxi-2-metil-benzil-amino)indán:
Op.: 169-170 ’C.
41. referencia példa
2-(4-Hidroxi-5-izopropil-2-metil-benzil-amino)indán:
Op.: 150-151 ’C.
42. referencia példa
2-(4-Hidroxi-2-izopropil-5-metil-benzil-amino)indán-hidroklorid:
Op.: 223-225 ’C.
HU 206 195 Β
43. referencia példa
2-(5-Terc-butil-4-hidroxi-2-metil-3-propil-benzilamino)-indán:
Op.: 110-111 °C.
44. referencia példa
2-(4-Metil-tio-benzil-amino)-indán-hidroklorid:
Op.: 245-2248 °C.
45. referencia példa
6-(Benzil-amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocikloliepíén-hidroklorid:
Op.: 220-221 °C.
46. referencia példa
2-(5-Terc-butil-4-hidroxi-2-metil-benzil-amino)6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklo-heptén:
Op.: 152-153 °C.
47. referencia példa
Benzoil-kloridot (0,62 ml) hozzácsepegtetünk 2amino-4,6-dimetil-indán-hidrokloridnak (1,0 g), kálium-karbonátnak (0,84 g), etil-acetátnak (10 ml) és víznek (10 ml) az elegyéhez keverés és jéghűtés közben. A kapott reakcióelegyet jéghűtés közben keverjük egy órán át. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és vízmentes MgSO4 felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, így kristályos anyagként kapjuk a 2benzoil-amino-4,6-dimetil-indánt (1,2 g, 89,6%).
Izopropil-alkoholból való átkristályosítás után színtelen tűkristályokat kapunk (1,1 g, 82,1%).
Op.: 119-120 °C.
Az előzőek szerint kapott kristályos anyagnak (1,0 g), lítium-alumínium-hidridnek (0,21 g) és száraz tetrahidrofuránnak (10 ml) az elegyét 9 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyhez jéghűtés közben vizet (1,0 ml) csepegtetünk és a kiváló csapadékot kiszűrjük. Az oldószert a szűrletből ledesztilláljuk és a visszamaradó anyaghoz 5 n etanolos sósav-oldatot adunk, így kristályos anyagként kapjuk a 2-benzil-amino-4,6-dimetil-indán-hidrokloridot (0,4 g, 37,0%). Etanolból való átkristályosítás után színtelen tűkristályokat kapunk (0.3 g, 27,8%).
Op.: 267-268 °C.
Elemanalízfis C18H2,NxHC1 összegképlet alapján: C% H% N% számított: 75,11 7,70 4,87 talált: 74,85 7,73 4,66
A 48-50. referencia példa szerinti vegyületeket a 47. referencia példában leírtak szerint állítjuk elő.
48. referencia példa
2-Benzoil-amino-4,7-dimetoxi-indán: op.: 216— 217 °C
2-Benzil-amino-4,7-dimetoxi-indán-hidroklorid:
op.: 237-239 °C.
49. referencia példa
2-Benzoil-amino-4,5,6-trimetoxi-indán: op.: 125— 126 °C
2-Benzil-amino-4,5,6-trimetoxi-indán-liidroklorid: op.: 206-207 °C.
50. referencia példa
2-Benzoil-amino-4,7-dimetoxi-5,6-dimetil-indán: op.: 173-174 °C
2-Benzil-amino-4,7-dimetoxi-5,6-dimetil-indán-hidroklorid: op.: 230-231 °C.
51. referencia példa
4,7-Dimetoxi-l-indanonnak (5,8 g) etil-acetátban (60 ml) készített oldatához hozzácsepegtetünk izoamilnitritet (4,85 ml) és 4 n, etil-acetátban készített sósavoldatot (6 ml) és a reakcióelegyet 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, így kapjuk a 2-oxiimino-4,7-dimetoxi-l-indanont kristályos anyagként (5,3 g, 79,9%). Metanol/kloroform elegyéből való átkristályosítás után sárga tűkristályokat kapunk, op.: 156— 157 °C.
Az előzőek szerint kapott kristályos anyagot (5 g) összekeverjük 80%-os ecetsavval (100 ml) és tömény kénsav-oldattal (5,0 ml) és a kapott reakcióelegyet 5%os, csontszénre felvitt palládium (2,5 g) jelenlétében hidrogénezzük atmoszferikus nyomáson, szobahőmérsékleten 3 napig. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot vízzel hígítjuk, kálium-karbonáttal semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes MgSO4 felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk etil-acetátban (30 ml), majd hozzáadunk 5 n etanolos sósav-oldatot, így kapjuk kristályos anyagként a 2-amino-4,7-dimetoxi-indán-hidrokloridot (3,8 g, 73,2%).
Etanolból való átkristályosítás után színtelen tűkristályokat kapunk, op.: 253-255 °C.
Elemanalízis ChHI5NO2xHC1 összegképlet alapján: C% H% N% számított: 57,52 7,02 6,10 talált: 57,49 7,04 6,08
Az 52-54. referencia példa szerinti vegyületeket az 51. referencia példában leírtak szerint állítjuk elő.
52. referencia példa
22-(Oxi-imino)-l-benzoszuberon: op.: 137-138 °C
6-Amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklo-hepténhidroklorid: op.: 224-226 °C.
53. referencia példa
2-(Oxi-imino)-4,6-dimetil-l-indanon: op.: 237— 239 °C
2-Amino-4,6-dimetil-indán-bidroklorid: op: 280283 °C (bomlik).
54. referencia példa
2-(Oxi-imino)-4,7-dimetoxi-5,6-dimetil-l-indanon:
op: 244-245 °C
2-Amino-4,7-dimetoxi-5,6-dimetil-indán-hidroklor id: op.: 292-296 °C (bomlik).
Az 55-61. referencia példa szerinti vegyületeket a
29. referencia példa szerint állítjuk elő.
HU 206 195 Β
55. referencia példa
6,7,8,9-Tetrahidro-6-[4-(trifluor-metil)-benzil-amino]-5H-benzocikloheptén-hidroklorid: op: 241243 °C.
56. referencia példa
6-(4-Hidroxi-3,5-dimetoxi-benzil-amino)-6,7,8,9tetrahidro-5H-benzocikioheptén:
Op.: 140-141 °C.
57. referencia példa
6-(2,5-Dimetil-benzil-amino)-6,7,8,9-tetrahidro5H-benzocikloheptén-hidroklorid:
Op.: 238-240 °C.
58. referencia példa
5-(4-Hidroxi-3,5-dimetoxi-benzil-amino)-6,7,8,9tetrahidro-5H-benzocik]oheptén-p-toluolszulfonát:
Op.: 98-103 °C.
59. referencia példa l-(4-Hidroxi-3,5-dimetoxi-benzil-amino)-indánoxalát:
Op.: 204-205 °C.
60. referencia példa
-(4-Hidroxi-3,5-dimetoxi-benzil-amino)-1,2,3,4tetrahidronaftalin-p-toluolszulfonát:
Op.: 198-200 °C.
61. referencia példa
4-(4-Hidroxi-3,5-dimetoxi-benzil-amino)-krománoxalát:
Op.: 189-190 °C.
62. referencia példa
1-Indanonnak (2,64 g), benzil-aminnak (2,36 g), ptoluolszulfonsav-hidrátnak (0,6 g) és benzolnak (60 ml) az elegyét Dean-Stark berendezésben 7 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük és a szűrletet az oldószer eltávolítására desztilláljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk metanolban (40 ml) és jéghűtés közben részletekben hozzáadunk NaBH4-et (1,0 g). A kapott reakcióelegyet 1 órán át jéghűtés közben, majd 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk (MgSO4) és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot 5 n HC1AcOEt oldattal kezeljük, így kristályos anyagként kapjuk az l-(benzil-amino)-indán-hidrokloridot.
Etanol/éter elegyéből való átkristályosítás után színtelen prizmákat kapunk (2,48 g, 47,7%), op.: 183— 184 °C.
Elemanalízis C16H17NxHCl összegképlet alapján: C% H% N% számított: 73,98 6,98 5,39 talált: 74,02 7,04 5,04
A 63-66. referencia példa szerinti vegyűleteket a 62. referencia példában leírtak szerint állítjuk elő.
63. referencia példa l-(Benzil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-hidroklorid: op: 175-179 °C.
64. referencia példa
5-(Benzil-amino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocikloheptén-hidroklorid:
Op.: 199-210 °C.
65. referencia példa
4-(Benzil-amino)-l-tio-kromán-hidroklorid:
Op.: 143-144 °C.
66. referencia példa
4-(Benzil-amino)-7-klór-kromán-hidroklorid:
Op.: 193-196 °C.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű benzocikloalkánszármazékok - a képletben
    1 értéke 0 vagy 1, az A gyűrű jelentése feniléncsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet egyszeresen, kétszeresen, háromszorosan vagy négyszeresen az alábbi csoportok bármelyikével:
    ha 1 értéke 0:
    1-7 szénatomos alkil- vagy
    1-7 szénatomos alkoxicsoporttal vagy ha 1 értéke 1 és X jelentése oxigénatom: halogénatommal:
    m értéke 3,4,5 vagy 6, de ha 1= 1, m értéke 3,
    X jelentése oxigén- vagy kénatom,
    R jelentése fenil-(l-7 szénatomos alkil)-csoport, amely a fenilgyűrűn egyszeresen, kétszeresen, háromszorosan vagy négyszeresen az alábbi csoportok valamelyikével lehet helyettesítve:
    - halogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, 1-7 szénatomos alkiltio-, hidroxil- vagy trifluormetilcsoport, vagy ha 1=0, R jelentése píridil-(l—7 szénatomos alkil)- vagy tienil-(l—7 szénatomos alkil)-csoport is lehet, vagy
    R jelentése fenil- vagy naftilcsoport vagy (3-6 szénatomos cikloalkil)-( 1-4 szénatomos alkil)- vagy difenil-(l—7 szénatomos-alkil)-csoport,
    Ar jelentése halogénatommal, vagy 1-7 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben a szubsztituensek jelentése a megadott - vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben a szubsztituensek jelentése a megadott - reagáltatunk és a kapott vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1990.01.17.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Γ) általános képletű vegyületek - a képletben a szubsztituensek je15
    HU 206 195 Β lentése az 1. igénypontban megadott - , valamint sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II’) általános képletű vegyületet - a képletben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy sóját egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel - a képletben a szubsztitu- 5 ensek jelentése az 1. igénypontban megadott - reagáltatunk.
    (Elsőbbsége: 1989. 05.5.)
  3. 3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 1. igénypont szerint előállított (I) általános kcpletű vegyületet - a képletben R, Ar, X, 1, m és n jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásos hordozóanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk.
HU903196A 1989-05-25 1990-05-25 Process for producing benzocycloalkane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU206195B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP13432189 1989-05-25
JP926490 1990-01-17

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU903196D0 HU903196D0 (en) 1990-10-28
HUT54112A HUT54112A (en) 1991-01-28
HU206195B true HU206195B (en) 1992-09-28

Family

ID=26343949

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU903196A HU206195B (en) 1989-05-25 1990-05-25 Process for producing benzocycloalkane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0399422A1 (hu)
KR (1) KR900018065A (hu)
CN (1) CN1047859A (hu)
AU (1) AU632809B2 (hu)
CA (1) CA2017444A1 (hu)
FI (1) FI902597A0 (hu)
HU (1) HU206195B (hu)
IL (1) IL94450A0 (hu)
NO (1) NO172575C (hu)
NZ (1) NZ233790A (hu)
PT (1) PT94158A (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69105786T2 (de) * 1990-03-12 1995-04-27 Yamanouchi Pharma Co Ltd Harnstoffderivate, deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
US5401848A (en) * 1990-11-26 1995-03-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indane and quinoline derivatives
IL100915A (en) * 1991-02-19 1996-03-31 Erba Carlo Spa Double-transformed urea and theories, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5420164A (en) * 1991-04-04 1995-05-30 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Cycloalkylurea compounds
IL101785A0 (en) * 1991-05-10 1992-12-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Urea derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US6001860A (en) * 1992-05-28 1999-12-14 Pfizer Inc. N-aryl and N-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme A: Cholesterol acyl transferase (ACAT)
NZ250916A (en) * 1993-02-27 1995-08-28 Nihon Nohyaku Co Ltd N-heteroaryl-n'-phenylureas, their use as acat inhibitors
ES2076865B1 (es) * 1993-07-05 1996-08-01 Pfizer Nuevos derivados de n-aril- y n-heteroaril-urea como inhibidores de acil-coenzima a: colesterol acil transferasa (acat).
DE4401893A1 (de) * 1994-01-24 1995-07-27 Bayer Ag Substituierte Arylharnstoffe
US6133326A (en) 1994-08-31 2000-10-17 Pfizer Inc Compositions and methods for decreasing sebum production
KR970706242A (ko) * 1994-10-04 1997-11-03 후지야마 아키라 우레아 유도체 및 ACAT-억제제로서 그의 용도(Urea derivatives and their use as ACAT-inhibitors)
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
HUP0301010A3 (en) 2000-02-02 2005-03-29 Warner Lambert Co Dual inhibitors of cholesteryl ester and wax ester synthesis for sebaceous gland disorders and pharmaceutical compositions containing them
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
WO2004037777A1 (en) * 2002-10-21 2004-05-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Treating syndrome x with substituted tetralins and indanes
EP1554240B1 (en) 2002-10-21 2009-05-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetralins and indanes and their use
CN100349864C (zh) * 2002-10-21 2007-11-21 詹森药业有限公司 取代的四氢化萘和茚满及其应用
AR048931A1 (es) 2004-04-21 2006-06-14 Janssen Pharmaceutica Nv Proceso para la preparacion de derivados de tetralina sustituida e indano sustituido y preparacion de intermediarios de sintesis
ES2634470T3 (es) * 2009-09-30 2017-09-27 Toray Industries, Inc. Derivado de 2,3-dihidro-1H-inden-2-ilurea y aplicación farmacéutica del mismo

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1479544A (en) * 1974-02-07 1977-07-13 American Cyanamid Co 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylurea derivatives their preparation and their use
ZA762475B (en) * 1975-05-30 1977-04-27 American Cyanamid Co Synthesis of 1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-(or-oxo-)-1-naphthylureas
JPS52133964A (en) * 1976-05-04 1977-11-09 Scherico Ltd Production of arylurea compound and pharmaceutical composition containing same
US4623662A (en) * 1985-05-23 1986-11-18 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic ureas and thioureas
DE69105786T2 (de) * 1990-03-12 1995-04-27 Yamanouchi Pharma Co Ltd Harnstoffderivate, deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Also Published As

Publication number Publication date
AU5518890A (en) 1990-11-29
FI902597A0 (fi) 1990-05-24
HUT54112A (en) 1991-01-28
CA2017444A1 (en) 1990-11-25
NZ233790A (en) 1991-11-26
KR900018065A (ko) 1990-12-20
NO902279L (no) 1990-11-26
NO172575C (no) 1993-08-11
NO172575B (no) 1993-05-03
PT94158A (pt) 1991-01-08
EP0399422A1 (en) 1990-11-28
NO902279D0 (no) 1990-05-23
CN1047859A (zh) 1990-12-19
AU632809B2 (en) 1993-01-14
IL94450A0 (en) 1991-03-10
HU903196D0 (en) 1990-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU206195B (en) Process for producing benzocycloalkane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US6562846B2 (en) Bisarylimidazolyl fatty acid amide hydrolase inhibitors
US5464863A (en) N-heteroaryl-N&#39;-phenylurea derivatives, their production and use
US8242127B2 (en) Derivatives of pyrimido[6,1-A]isoquinolin-4-one
Anderson et al. Synthesis and muscle relaxant properties of 3-amino-4-arylpyrazoles
SK2612001A3 (en) Aza-bicycles which modulate the inhibition of cell adhesion
PL171933B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych amidów PL PL PL
US6323240B1 (en) 4-phenyl-4-oxo-butanoic acid derivatives with kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity
WO2016073633A1 (en) SMALL MOLECULE INHIBITORS OF THE MITOCHONDRIAL PERMEABILITY TRANSITION PORE (mtPTP)
FI67686B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenetanolaminderivat
MX2011004704A (es) Compuesto de carbamato o sal del mismo.
JP2000511872A (ja) キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害活性を有する４−フェニル−４−オキソ−２−ブテン酸誘導体
EP0415566A1 (en) Heterocyclic compounds, processes for producing them and pharmaceutical compositions comprising them
US6689808B2 (en) Substituted phthalides, a process for their preparations and pharmaceutical compositions containing them
Brown et al. Evolution of a series of peptidoleukotriene antagonists: Synthesis and structure-activity relationships of 1, 6-disubstituted indoles and indazoles
US5905090A (en) Analogues of the active metabolite of leflunomide
NZ260505A (en) Cyclic indole derivatives and medicaments thereof
PL198827B1 (pl) ω-Amidy N-arylosulfonyloaminokwasów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie ω-amidów N-arylosulfonyloaminokwasów
US4528299A (en) 1-(2,3-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-2-methyl-3-(1-pyrrolidinyl)-1-propanone and anti-spastic use thereof
HUT77130A (hu) [1,2,4] Triazolo[1,5-b]piridazin-származékok, eljárás előállításukra, és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
SK14192000A3 (sk) Dihydro-benzo(1,4)oxazíny a tetrahydrochinoxalíny, ich použitie a farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto zlúčeniny
EP0562796A1 (en) Phenoxyacetic acid compounds and medical preparations containing them
PT1480970E (pt) Derivados de quinolina
US5658952A (en) 1-[4-(4&#39;-sulfanilyl)phenyl]urea and derivatives for the treatment of Leishmaniasis
JPH03261755A (ja) ベンゾシクロアルカン誘導体，その製造法及び剤

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee