PT94158A - Processo para a preparacao de derivados de benzo-ciclo-alcanos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

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Descrição referente à patente de invenção de HÍAKEDá OHEMIOAL INDUSTRIES), LTD., japonesa, industrial e comercial, com sede em 3-6, Doshomachi 2-chome, Chuo-ku, Qsaka 541, Japão, (inventores: Hiroyuld. Tawada, Kanji leguro e Hitoshi Ikeda, residentes no Japão), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE *BENZO-ClCLP--A1CANOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS Q.UE OS CONTÉM"

DESCRIÇÃO 1. Âmbito da invenção A presente invenção refere-se a novos derivados de benzo-ciclo-alcano que possuem poderosa acti-vidade inibidora de acil-CoÂ: acil-transferase do colesterol (AGAT).

Os compostos de acordo com a presente invenção inibem nos mamíferos a absorção do colesterol a-travês do tracto intestinal e a acumulação dos esteres de colesterol sobre as paredes das artérias pelo que são úteis como agentes profiláticos e terapêuticos para a hipercolestero-lemia, aterosclerose e diversas doenças por eles provocadas - 1 - jfv· (por exemplo, doenças cardíacas isquémicas tais omo o enfarte do miocárdio, perturbações cerebrovasculares tais como o enfarte cerebral e a apoplexia cerebral, etc.)· 2. Descrição da técnica anterior

Os derivados de ureia que possuem actividade inibidora da ACAT encontram-se descritos no Pedido de Patente Japonesa KOKAI N2s. 3I676I/I988 e 93569/1989 e no Pedido de Patente Norte-Americano ]js. 4 623 662. Contudo, ate ao presente ainda não foram sintetizados quaisquer derivados de ureia que possuíssem um substituinte benzo-al-quilo directamente sobre um átomo de azoto da ureia.

Nao se conhece nenhuns compostos de ureia que possuem um grupo benzo-cicloalquilo como substituin te directo num átomo de azoto de ureia que possuam boas acti-vidades inibidoras da ACAT e que façam diminuir 0 colesterol do sangue ou, por'outras palavras, que se^am úteis como agentes para a aterosclerose.

De acordo com a presente invenção foram sintetizados diversos novos derivados de ureia que possuem um grupo benzo-ciclo-alquilo como substituinte directo num átomo de azoto da ureia tendo as suas actividades sido investigadas intensamente e, como consequência, descobriu-se que os novos compostos possuem excelente actividade inibidora da ACM! e que são úteis como fármacos para a aterosclerose.

SUMARIO DA PRESENTE INVENÇÃO A presente invenção refere-se a (1) Um novo derivado de benzo-ciclo-alcano de fórmula geral (X)!

^ (X)l em que o radical R representa o átomo de hidrogénio ou um resíduo hidrocarboneto, o qual pode possuir facultativamente um ou vários substituíntes, Ar representa um grupo aromátieo, X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, 1 representa o inteiro 0 ou 1, m representa um inteiro compreendido entre 3 e 6 e n representa um inteiro compreendido entre 0 e 2, em que o anel A e o grupo Ar podem possuir individual e facultativamente um ou vários substiífiintes, ou seus sais farmaceuti-camente aceitáveis, os quais possuem excelente actividade ini bidora ÀOAT*, (2) Um processo para preparação de novos derivados de benzo--ciclo-alcano de fórmula geral (I); e (3) Uma composição inibi dor a da ÃC AT a qual incorpora qualquer dos compostos de fórmula geral (I).

DESCRIÇÃO DOS ASPECTOS PREEEREICIAIS

Tomando como referência a fórmula geral (I), o radical R representa o átomo de hidrogénio ou um resíduo hidrocarboneto, o qual pode possuir facultativamente um ou vários substituíntes. 0 resíduo hidrocarboneto representado pelo radical R é, por exemplo, um grupo alquilo, arilo, ou aralquilo. 0 grupo alquilo representado pelo radical R ê preferencialmente um grupo de cadeia linear ou ramificada ou cíclico possuindo entre 1 e 8 átomos de carbono tais como os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclo-propilo, bu-. tilo, isobutilo, sec-butilo, tero-butilo, ciolo-propil-metilo, - 3 - τ

pentilo, isopentilo, neopentilo, ciclo-pentilo, hexilo, ciclo--hexilo, heptilo, eiclo-hexil-metilo ou octilo. 0 grupo arilo representado pelo radical R é preferencialmente um grupo arilc possuindo entre 6 e 10 átomos de carbono tal como o grupo £e-nilo ou naftilo. 0 grupo araiquilo representado pelo radical R contem preferencialmente entre 7 e 16 átomos de carbono e engloba, entre outros, os grupos benzilo, 1-fenil-etilo, 2-fenil-etilo, 1-fenil-propilo, 2-fenil-propilo, 3-fenil--propilo, difenil-metilo, o-, m- ou p-metil-benzilo, o- m-ou p-etil-benzilo, o-, m- ou p-isopropil-benzilo, o-, m- ou p-terc-butil-benzilo, 2,3-» 2-4, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-di-metil-benzilo, 2,3,4-, 3,4,5- ou 2,4,6-trimetil-benzilo, 5“ -isopropil-2-metil-benzilo, 2-isopropil-5-metil— ben41 : --zilo, 2-metil-5-terc-butil-benzilo, 2,4-, 2,5- ou 3,5-di--isopropil-benzilo , 3,5-di-terc-butil-benzilo, l-(2-metil--fenil)etilo, l-(3-metilfenil)etilo, l-(4-metil-fenil)etilo, l-(2-isopropil-fenil)etilo, l-(3-isopropil-fenil)etilo, l-(4--isopropil-fenil)etilo, l-(2-terc-butil-fenil)etilo, l-(4--terc-butil-fenil)etilo, l-(2-isopropil-4-metil-fenil)etilo, l-(4-isopropil-2-metil-fenil)etilo, 1-(2-,4-dimetil-fenil)etilo , l-(2,5-dimetil-feni.l)etilo , l-(3 ,5-dimetil-fenLl)etilo e 1—(3,5-di-terc-butilfenil)etilo. Esses resíduos hidrocarbone-tos representados pelo radical R podem possuir entre 1 e 5 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes. Entre esses substituintes I possível referir, por exemplo, os átomos de halogéneo, grupos alcoxi inferior os quais podem ser facultativamente halogenados, grupos (alquil inferior)-tio os quais podem facultativamente ser halogenados, grupos nitro, carboxi, carboxi esterificados, hidroxi, acilo(C^-C^) (por exemplo, os grupos formilo, acetilo, propionilo) e grupos heterooíclicos, Como exemplos de átomos de halogêneo que constituem tais substituintes indicam-se os átomos de fluor, cloro, bromo e iodo. Os grupos alcoxi inferior e os grupos (alquil inferior)-tio que podem ser facultativamente halogenados são, por exemplo, os grupos alcoxi inferior e os grupos (alquil inferior)-tio derivados de grupos alquilo inferior de cadeia linear ou rami-• ficada possuindo entre 1 e 6 átomos de oarbono (por exemplo, - 4 -

os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobuti-lo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo) que se ligam com um átomo de oxigénio ou de enxofre, respectiva-mente, e podem ser facultativamente halogenados (fluorados, clorados, bromados ou iodados). 0 grupo earboxi esterifiçado ê, por exemplo, um grupo al quilo (G-^-Cg)-earboxi esterificado tal como os grupos metil-, etil-, propil-, isopropil-, butil-, isobutil-, sec-butil-, terc-butil-, pentil- ou hexil-earboxi esterificado. Os grupos heterocíclicos são, por exemplo, gru pos heterocíclicos aromáticos pentagonais ou hexagonais, de preferência o® que contêm pelo menos um heteroátomo seleccio-nado entre N, S e 0, tais como os grupos 2- ou 3-tienilo, 2-ou 3-íurilo e 2-, 3- ou 4-piridilo. Os exemplos preferênciais para o radical R são os grupos benzilo e os grupos benzilo substituído, em particular os grupos benzilo substituído.que possuem entre 1 e 4 substituintes seleccionados individualmente entre grupos alquilo(0-^-0^) (por exemplo, os grupos metilo etilo , propilo, isopropilo, butilo , isobutilo , seç--butilo , terc-butilo), os grupos alcoxi(C^-O^), os grupos hidroxi, os átomos de hidroxi, os átomos de halogéneo e outros . No caso de o radical R. representar um resíduo hidro-carboneto (em particular o grupo benzilo ou semelhante) substituído por um grupo hidroxi, então os compostos de fórmula geral (I) possuem adicionalmente actividade anti-oxidante. 0 grupo aromático Ar pode ser isocí-clico ou heterocíclico. Como exemplos de grupos isocíclicos aromáticos é possível referir os grupos arilo anteriormente referidos e como exemplos de grupos heterocíclicos aromáticos é possível referir os grupos heterocíclicos pentagonais ou hexagonais anteriormente referidos. Θ anel  e o grupo Ar anteriormente referido possuem individualmente entre 1 e 3 substituintes, os quais podem ser iguais ou diferentes, em qualquer posição ou posições sobre os correspondentes aneis. Como substituin-. tes no anel A e/ou do grupo Ar é possível referir os substi- - 5 -

tuintes eventualmente possíveis para o grupo R e também §ru-pos alquilo inferior, os quais podem ser facultativamente halogenados, por exemplo, os grupos alquilo inferior de oadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomòs de carbono e os grupos deles derivados por substituição com 2 a 5 átomos de halogêneo, tais como os grupos cloro-metilo, difluoro-metilo, tricloro-metilo, trifluoro-metilo , etilo', 2-bromo-etilo, 2,2,2-trifluoro-etilo, pentafluoro-etilo, propilo, 3 >3 j3-tri-fluoro-propilo, isopropilo, 2-trifluoro-metil-etilo, butilo, 4,4,4-trifluoro-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 5,5,5-trifluoro-pentilo, 4--trifluoro-metil-butilo, hexilo, 6,6,6-trifluoro-hexilo, 5--trifluoro-hexilo e 5-trifluoro-metil-pentilo.

Como exemplos preferenciais de grupos Ar indica-se os grupos mono- ou di-halogêneo (por exemplo D)--fenilo substituídos, Preferencialmente 0'anel A e insubsti-tuido. De preferencia n representa um inteiro igual a 0,1. representa. 0 inteiro 0 ou 1 e m representa um inteiro compreen dido entre 3 e 6.

Deste modo, 0 grupo

engloba especificamente, entre outros, os grupos seguintes: - 6 -

- 7 - T *··

0 anterior composto de fórmula geral (I) pode apresentar-se na forma do seu sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um sal de metal alcalino com o grupo carboxilo do composto de fórmula geral (I), por exemplo, o sal de sódio ou o sal de potássio. 0 derivado de benzo-ciclo-alcano de fórmula geral (I) pode ser preparado, por exemplo, fazendo reagir um composto de fórmula geral (II): ΈΕΚ

ou um seu sal, com um composto de fórmula geral (III)

Ar-(CH2)nMX> (III)

Nas fórmulas ferais (II) e (III) os símbolos possuem as significações definidas antes.

Os sais dos derivados de amino-benzo -ciclo-alcano de fórmula geral' (II) englobam, entre outros, os sais com ácidos inorgânicos ou orgânicos tais como o ácido clorídrico, o ácido bromídrido, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico, o ácido metano-sulfónico, o ácido benzeno-sulfóni-co, o ácido p-tolueno-sulfónico, o ácido fumárico, o ácido maleíco, o ácido oitrico e o ácido tartárico, Esta reacção efectua-se geralmente num solvente adequado. Pode ser utilizado como solvente qualquer tipo de solvente que seja inerte à reacção. Assim, por exemplo, podem ser utilizados éteres tais como o éter etílico, o éter isopropilico, o dimetoxi-eta- - 8 - f *

no, o t et ra-hidrofurano e o dioxano, os hidrocarbonetos aro máticos tais como o benzeno, o tolueno e o xileno, esteres tais oomo o acetato de metilo e o acetato de etilo, cetonas tais como a acetona e a metil-etil-cetona, hidrocarbonetos halogenados tais como o dicloro-metano e o clorofórmio, a pi-ridina, a Ν,Ν-dimetil-formamida e o dimetil-sulfóxido. Nos casos em que o composto de fórmula geral (II) ê submetido à reacçao sob a forma de um sal, essa reacção efectuar-se-à · geralmente em presença de uma base (por exemplo, a trimetil--amina, a trietil-amina, a piridina, a picolina, o metileto de sódio, o etilato de sódio, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, o carbonato de sódio, o carbonato de potássio) para se efectuar a dessalificação. Essa base ê utilizada numa quantidade variável entre 1 e 3 moles de preferência entre 1 e 1,5 moles por mol de composto de fórmula geral (II). A reacçao efectua-se geralmente a uma temperatura compreendida entre -10°G e 150°0, de preferência compreendida entre 0°0 e 80°0. Utiliza-se o composto de fórmula (III) numa quantidade correspondente a 1 a 5 equivalentes, de preferencia 1 a 2 equivalentes em relação ao composto de fórmula geral (II) . 0 período de reacção necessário pode variar consoante os materiais de partida, o solvente, a temperatura de reacçoes outros factores. Contudo, de um modo geral, efectua-se a reacção durante um período compreendido entre 5 e 24 horas, e de preferência compreendido entre 10 minutos e 6 horas.

Entre os compostos de fórmula geral (I) assim produtidos, aqueles em que o anel Â, o grupo Ar e/ou o grupo E possuem pelo menos um grupo alcoxi inferior oomo sub£ tituinte no seu anel do benzeno podem ser convertidos nos correspondentes compostos que possuem um grupo hidroxilo em vez do referido grupo alcoxi inferior fazendo reagir os compostos de fórmula geral (I) tal como se encontram nas respectivas misturas de reacçao ou depois de terem sido isolados recorrendo a procedimentos conhecidos, conforme anteriormente referido utilizando por exemplo tribrometo de boro. Esta reacção efec- - 9 -

J*· ΛΙλ·'..·, ’«ί»Λ· ** - tua-se geralmente num solvente (por exemplo , em hidrocarbonetos halogenados tais como o dicloro-metano, o clorofórmio ou o tetracloreto de carbono, em hidrocarbonetos aromáticos tais como o benzeno ou o tolueno) a uma temperatura compreendida aproximadamente entre -20°C e 80°0, de preferência compreendi-· da entre -5°C e J0°0. Utiliza-se o tribrometo de boro numa quantidade compreendida entre 1 e 10 equivalentes, de preferência compreendida entre 1 e 5 equivalentes, por grupo aleo-xi inferior.

Os desejados compostos de fórmula geral (I) assim produzidos podem ser purificados e recuperados utilizando procedimentos conhecidos de per-si de separação ou de purificação (por exemplo, concentração, extracçao com solvente, cromatografia em coluna, recristalização).

Entre os eompostos de fórmula geral (I) preparados pelo processo anteriormente descrito dã-se pre ferência aos compostos de fórmula geral (Ia):

Ra /

(Ia) em que o radical Ra representa um grupo benzilo o qual pode possuir facultativamente um ou vários substituintes, X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre e os símbolos 1 e m possuem as significações definidas antes, e aos compostos de fórmula geral (I*3); - 10 -

em que o radical Ra e o simbolo m possuem as significações definidas antes. Nas fórmulas anteriores, o grupo benzilo representado pelo radical Ra pode possuir um ou vários dos mesmos substituintes anteriormente referidos para o radical R.

Os compostos de fórmula geral (I) possuem uma poderosa actividade inibidora da acil-ΟοΑί acil--transferase do colesterol (ACAT) e simultaneamente uma fraGa toxicidade aguda e uma fraca toxicidade crónica. Â ÃCAT é uma enzima que catalisa a esterificação do colesterol com ácidos, gordos superiores. Sabe-se que a ACAT desempenha uma função importante na absorção de colesterol no intestino curto e na acumulação intracelular de esteres do colesterol. Em consequência, um inibidor da AOAT pode inibir a absorção de colesterol dietético através do traqto intestinal para evitar o aumento do nível do colesterol no sangue e simultaneamente pode inibir a acumulação intracelular de ester do colesterol em focos arterioscleróticos para desse modo impedir a progressão da aterosclerose. Em consequência, os compostos de fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção são úteis como agentes seguros profiláticos e terapêuticos para a hiperclo-lesterolemia, aterosclerose e doenças resultantes daquelas (por exemplo, doenças cardíacas esquémicas tais como o enfarte do miocárdio, as doenças cerebrovasculares tais como o enfarte cerebral e a apoplexia cerebral) nos mamíferos (por exemplo, nos murganhos, ratazanas, hamsteres, coelhos, feli-. nos, caninos, equideos, bovinos, ovídeos, macacos e seres ] humanos). - 11

Para utilização como medicamentos tajL como referido antes, os compostos de fórmula geral (I) podem ser misturados com veículos, excipientes ou diluentes adequa&j) farmacologiaamente aceitáveis para proporcionar formas de do sagem tais como pós, grânulos, pastilhas, cápsulas ou in^e-cções, destinadas a administração oral ou não oral. Para efeitos de inibição da absorção do colesterol dá-sé preferência à administração por via oral. A dose pode variar consoante o tipo de composto de fórmula geral (I), a via de administração, os sintomas, a idade do paciente e outros factores.

Ho caso de administração oral a pacientes adultos hipercoles-terolémicos, por exemplo, a dose diária por kg de peso corporal pode estar compreendida aproximadamente entre 0,05 e 100 mg, de preferência entre 0,05 e 50 mg, mais preferencialmente entre 0,5 e 10 mg e essa dose diária pode ser administrada preferencialmente na forma de uma dose única ou em duas ou três doses divididas.

Os compostos de partida para a preparação dos compostos de fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção podem ser produzidos recorrendo a um método conhecido de per si, por exemplo, do modo seguintes (Processo A) 0a | (OmH^a-l) X/ QO^ Redução (IV) (Os símbolos das fórmulas anteriores possuem, as significações definidas antes) . mm (ÇmH^m-l)

A 00 (II) o - 12 - jr (Processo B)

(Nas fórmulas anteriores, os radicais 12 R e R representam individualmente um átomo de íiidrogênio ou um grupo hidrocarbonefo o qual pode possuir facultativamente um ou vários substituintes, e os outros símbolos possuem as significações definidas antes). (Processo C)

(Os símbolos das fórmulas anteriores possuem as significações definidas antes). _ T2 _ (Processo A) A alquilação redutora da amina de fórmula (Y) com a benzo-ciclo-aleanona de fórmula (ΓΥ) pode ser efectuada geralmente utilizando um solvente. 0 solvente a utilizar pode ser um solvente qualquer, desde que seja iner te à reacção. Deste modo, a título de exemplo, é possível utilizar álcoois tais como o metanol, ò etanol e o isopropa-nol, éteres tais como o éter etilico, o éter isoprapiiico, o dimetoxi-etano, o tetra-hidrofurano e o dioxano, hidrocarbo-netos aromáticos tais como o benzeno, o tolueno e o xileno, a dimetil-formamida e o dimetil-sulfóxido. Também é possível utilizar solventes mistos preparados a partir daqueles. 0 agente redutor utilizável neste processo é, por exemplo, o boro-hidreto de sódio, o boro-hidreto de litio, o ciano-boro--hidreto de sódio, o hidreto de alumínio-lítio ou semelhantes. Geralmente esse agente redutor utiliza-se numa quantidade com preendida entre 0,5 © 5 moles, de preferência compreendida entre 0,5 e 2 moles, por mol de composto de fórmula (IY). A pressão de reacção está compreendida entre 1 e 100 atmosferas, de preferência entre-1 e 20 atmosferas. Essa redução pode ser efectuada geralmente a uma temperatura compreendida entre -10°G e 150°0, de preferência compreendida entre -5°0 e 100°G. 0 período de reacção ê geralmente de 15 minutos a 24 horas, estando preferencialmente compreendido entre 30 minutos e 8 horas.

Esta reacção de redução pode ser efectuada utilizando não só 0 agente redutor anteriormente referido mas também recorrendo a um processo de redução catalítica utilizando um catalisador adequado. Como exemplos desse catalisador é possível referir, por exemplo, os catalisado:? de paládio tais como 0 paládio negro, o paládio-em-carvão e o cloreto de paládio, os catalisadores de platina tais como 0 óxido de platina e a platina negra e também 0 níquel de Raney. Geralmente utiliza-se 0 catalisador numa quantidade compreendi-· - 14 - f

da entre 0,001 e 2 moles, de preferência numa quantidade compreendida entre 0 ,01 e 1 mol, por mol de composto de fórmula (IV). A pressão durante a reacçao está compreendida entre 1 e 100 atmosferas, de preferência entre 1 e 20 atmosferas.

Essa reacçao de redução pode ser efectuada geralmente a uma temperatura variável entre 10°C e 150°0, de preferencia entre -5°C e 100°C. 0 período de reacçao varia geralmente entre 30 minutos e 12 noras, preferencialmente entre 30 mànutos e 5 horas t A reacçao de redução e a redução catalítica anteriormente referidas podem ser efectuadas na presença de um catalisador ácido para promover a reacçao. Como exemplos desses catalisadores ácidos refere-se os ácidos orgânicos tais como o ácido formieo, o ácido acético, o ácido propiónico, o ácido trifluoro-acético, o ácido metano-sulfo-nico, o ácido benzeno-sulfónico, o ácido p-tolueno-sulfónico e ©, ácido canfor-sulfónico e também os ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico, o ácido sulfárico e o ácido fosfórico. G-eralmente utiliza-se o ácido numa quantidade compreendida entre 0,5 e 20 moles, de preferência compreendida entre 1 e 10 moles, por mol de composto de fórmula (IY)♦ (Processo B) 0 material de partida de fórmula (YIII) pode ser preparado por alquilação redutora do amino-benzo-ciclo -alcano de fórmula (YI) com o composto de carbonilo de fórmula (VII) recorrendo essencialmente ao mesmo processo A anteriormente descrito. (Processo 0) A reacçao (acilação) do composto de fórmula (YI) com o cloreto de ácido de fórmula (IX) efectua--se geralmente num solvente. Os solventes utilizáveis são quaisquer solventes inertes â reacçao, por exemplo, os hidro- - 15 -

carbonetos halogenados tais como o tetracloreto de carbono, o clorofórmio, o dicloro-metano e o 1,1,2,2-tetracloro-etano, os esteres tais como o acetato de etilo e o acetato de metilo. as cetonas tais como a acetona e a metil-etil-cetona, os éteres tais como o éter etílico, o éter isopropílico, o tetra--hidrofurano e o dioxano, os hidrocarbonetos aromáticos tais como o benzeno, o tolueno e o xileno, a dimetil-formamida e o dimetil-sulfóxido e também as misturas obtidas com esses solventes. Ho caso de se efectuar a reacção pelo processo da acilação de Schotten-Baumann, também e possível utilizar água e misturas de água e dos solventes anteriores referidos. Em vez do composto de fórmula geral (IX) é possível utilizar derivados reactivos (por exemplo, anidridos de ácidos mistos, esteres activados) dos ácidos correspondentes. Esta reacção de acilação pode ser efectuada na presença de um agente de desacidificação ou de um aceitador de ácido. Gomo exemplos desses agentes de desacidificação é possível referir as bases orgânicas tais como a trimetil-amina, trietil-amina, piridina, picolina, dimetil-anilina e dietil-anilina e também as bases inorgânicas tais como o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, o carbonato de sódio,, o carbonato de potássio, o hi-drogeno-carbonato de sódio e o hidrogeno-carbonato de potássio. Geralmente utiliza-se o agente de desacidificação numa quantidade compreendida entre 1 e 5 moles, de preferência compreendida entre 1 e 2 moles, por mol composto de fórmula (IX) . A temperatura de reacção varia geralmente entre -20°G e 100°G, e de preferência está compreendida entre 10°C e 50°G. 0 pe ríodo de reacção varia geralmente entre 15 minutos e 24 horas, estando preferencialmente compreendido entre 50 minutos e 8 horas. 0 composto acil-amino de fórmula-(X) assim obtido reage com um agente redutor para proporcionar um composto de fórmula (XI). Gomo exemplos desse agentes redutor ê possível referir os agentes redutores anteriormente referidos na descrição do processo A e também uma mistura de um ácido de Lewis (por exemplo, cloreto de alumínio, cloreto de zinco, eterato de trifluoreto de boro) e de hidreto de alumínio-litio e uma - 16 mistura de um ácido inorgânico (por exemplo, ácido acético, acido trifluoro-acético) e de boro-hidreto de sódio, entre outros.. Ê possível utilizar qualquer solvente inerte à reac-ção. Gomo exemplos é possível referir os solventes utilizáveis no processo A. A reacção efectua-se geralmente a uma temperatura compreendida entre -10°0 e 150°0, de preferência a uma temperatura compreendida entre -5°C e 100°0, durante um período de tempo compreendido entre 30 minutos e 20 horas, de preferência compreendido entre 30 minutos e 8 horas. Os compostos de partida de fórmula (II) e também os compostos de fórmulas (VIII) e (XI) /sendo cada um destes uma variante de compostos de fórmula (II./7 sã° utilizados como materiais para a produção de compostos de acordo com a presente invenção, que|r após o seu isolamento recorrendo a processos conhecidos tais como anteriormente referido quer na forma de misturas de reac-ção.

Os compostos de apartida de fórmulas (IV) e (VI) podem ser sintetizados recorrendo a processos conhecidos, por exemplo, utilizando os processos descritos por Miyake et al. no Journal of the Dakeda Eesearch Laboratories, 44;, lyi (1985) e idem., 4£, 122 (1985) ou suas modificações. Os compostos de fórmulas (V), (VII) e (IX) podem ser sintetizados utilizando processos conhecidos de per si.

Actividade

Os resultados dos ensaios farmacológicos seguintes indicam que os derivados de benzo-ciclo-alcano de fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção possuem grande utilidade. 1. Actividade inibidora da acil-OoA: acil-transferase do colesterol (ACM!) . f *

(Método de ensaio)

Ohteve-se uma preparação da enzima ÂOÂQ} a partir de fracções microssómicas da mucosa do intestino curto de ratazanas macho da estirpe Sprague-Dawley com a idade de 6 semanas em jejum durante 20 horas, conforme descri to por Heider et al. /Journal of Lipid Research, 24, 1127 (198227.

Cal-culou-se a actividade da ACM! determinando a produção de um ester de colesterol marcado, a partir de /I-^C/oleoil-CoA e de colesterol endógeno utilizando o método de Helgerud et al. /Journal of Lipid Research, (Resultados)

As percentagens de inihição da formação do ester de colesterol marcado para a concentração de 10 M dos compostos de ensaio encontram-se representadas no

Quadro 1

Oomposto de ensaio (Exemplo Na.) °/o de inibição da AOAT Oomposto de ensaio (Exemplo is.) % de inibição da AOAT 1 84 35 58 2 65 36 72 5 ' 76 37 93 6 80 39 89 7 72 40 83 9 53 41 95 10 72 42 62 11 64 44 63 12 77 45 96 13 86 46 77 15 88 49 89 16 86 50 85 17 75 56 79 19 55 57 84 20 72 58 94 22 55 59 80 23 57 60 83 26 60 61 53 27 58 62 69 28 56 66 66 33 57 67 73

Os resultados apresentados no Quadro 1 demonstram, gue os compostos de fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção, representados pelos compostos obtidos nos exemplos correspondentes, possuem poderosa actividade ini-bidora da AOAT. - 19 -

2. Âctividade diminuidora do colesterol do plasma em ratazanas afectadas pelo colesterol. (Método de ensaio)

Utilizou-se ratazanas macho da estirpe Sprague-Dawldy com a idade de 7 semanas as quais foram alimentadas com uma dieta contendo 1% de colesterol (contendo 0,5% de ácido eólico e 5% de azeite) durante 3 dias, depois procedeu-se ao seu agrupamento por níveis de colesterol plas-mático e continuou-se a alimentação com a mesma dieta contende 0,01% de composto de ensaio durante 4 dias. Recolheu-se amos tras sanguíneas no período compreendido entre as 8i30 horas e as 10:00 horas, enquanto os animais eram saciados, determinando-se enzimaticamente os níveis do colesterol no plasma.

As quantidades de composto ingerido: foram calculadas a partir dos resultados correspondentes aos alimentos ingeridns. (Resultados)

Conforme se conclui do Quadro 2, o composto de ensaio diminui significativamente o nível de co- lesterol no plasma em animais afectados com colesterol. Quadro 2 Composto de ensaio (exemplo RS.) Dose mg/kg/dia Colesterol ho plasma mg/dl Grupo de controlo 0 266 + 46 1 8,5 128 + 47* p<O.01 20

Os dados apresentados no Quadro 2 demonstram que os compostos de fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção, representados pelo composto do Exemplo 1, possuem poderosa actividade diminuidora do colesterol do plasma.

Exemplos

Os Exemplos de Referência seguintes e também os Exemplos de processamento ilustram melhor a presente invenção, contudo, faz-se observar que esses exemplos não pretendem limitar o âmbito da presente invenção. los Exemplos de Referencia e nos Exemplos de processamento, efectuou-se a eluição na cromato-grafia em coluna, fazendo-se a observação por cromatografia de camada fina (OCR). Para a observação por OOE recorreu-se à utilização de gel de silica 60 (Merck) em placas para OOE, sendo o agente de processamento o mesmo solvente utilizado como eluente na cromatografia em coluna, e utilizou-se um detector de W como meio de deteceção. Utilizou-se gel de silica (Merck; malha 70-230) como gel de silica para carragamento da coluna. los exemplos de Referencia e nos Exemplos de processamento utilizou-se as abreviaturas seguintes : mg para miligramas; g para gramas; ml para mililitros; p.f. para o ponto de fusão. 0 termo "temperatura ambiente" significa uma temperatura aproximadamente compreendida entre 15°0 e 25°0.

Exemplo 1 - 21

Adicionou-se trietil-amina (0,28 ml) a uma suspensão de cloridrato de 2-(2-cloro-benzil-amino)in-dano (0,59 g) em dicloro-metano (6",0 ml), agitou-se a mistura durante 10 minutos e depois adicionou-se gota a gota isociana-· to de 2,4-difluoro-fenilo (0,26 ml). Agitou-se a mistura resultante durante 50 minutos e depois lavou-se com água e secou-se sobre MgSO^ anidro. Destilou-se o solvente e fez-se a cristalização do resíduo por adição de uma mistura de éter/ /hexano para proporcionar l'-(2-cloro-benzil)-l!Ít-(2,4~difluoro-' -fenil)-R-(2-indarál)ureia (0,78 g; 94-,0%). A recristaliza-ção a partir de etanol proporcionou prismas incolores (0,59 g; 71,7%). p.f. 119 - 120°0.

Análise elementar (para 02^H 19ou2h2o) Oalculado j σ, 66.91; Η, 4.64; Encontrado: σ, 66.83 Η, 4.66; R, 6.79; Έ, 6.73.

Os compostos dos Exemplos 2 a 51 foram obtidos fazendo reagir os correspondentes derivados de amino-benzo-ciclo-alcano com os correspondentes isocianatos pelo processo descrito antes.

Exemplo 2 R-benzil-R1 -(2,4—difluoro-fenil)-N- -(2-indairLl )ureia p.f. 67-68°0 (recristalizoi a partir de etanol/bexano). Rendimento de 94-,0%.

Análise elementar (para ^25^20^2^2^0 Oalculado: 0, 73.00; H, 5.33; N, 7?40;

Encontrado: 0, 72.87; Η, 5·30; ΪΓ, 7*36.

Exemplo 3 22 -

E-( 2,4-difluorokf enil) -E ’ - ( 2-indanil' -E'-fenil-ureia; p.f. 122-123°C (recristalizou-a partir de etanol). Rendimento de 91 ,7%. E, 7-69; E, 7.61.

Análise elementar Calculado: Encontrado s (para ^22^18^21½0) 0, 72-52} H, 4.98; G, 72.25; H, 4.98;

Exemplo 4 E-(2,4-difluoro-fenil)-E‘-(2-indanil) -E'-(2-fenil-etil)ureia: p.f. 82-84°C (recristalizou a partir de etanol/eter). Rendimento de 76,5%.

Análise elementar (para ^24^22^2^2^0 Calculado: C, 73*45; H, 5.65; E, 7.14;

Encontrado: C, 73.09; H, 5.60; E, 6.80.

Exemplo 5 E-(4-cloro-l>enzil)-E,-(2,4-difluoro--f enil) -E-( 2-indanil )tíreia: p.f. 98-99°C (recristalizou a partir de etanol).

Rendimento' de 88,0%.

Análise elementar (para C^H^ClE^gO)

Calculado: 0,.66.91} H, 4.64; E, 6.79;

Encontrado: C, 66.82; H, 4.63; E, 6.74.

Exemplo 6 E-(2,4-difluoro-fenil)-E'-(2-indanil) -E1-(1-fenil-etil)ureia: p.f. 119-120°C (recristalizou a partir de etanol).

Rendimento de 90,6%. - 23 - £ £ Análise elementar (para C^H^^Q)

Oalculaào: 0, 73 .45 5 H, 5·8>5; Uj 7*14;

Encontrado: 0, 73-47; H, 3-67; N, 7.04.

Exemplo 7 AA. R- ( 2,4-di f luo r o - f eni 1) -H * - ( 2-i ndani 1 -N *-(1-fenil-propil)ureia: p.f. 118-119°0 (recristalizou a partir de etanol).

Rendimento de 99 ,0%.

Análise elementar (para

Calculado: 0, 73.87; H, 5*95;. R, 6.89;

Encontrado: 0-, 74.06; Η, 5·98; R, 6.82.

Exemplo 8 R-( 2,4-difluoro-fenil)-R‘-(2-indanil) -R *-(2-metil-l-fenil-propil)ureia: p.f. 172-173°C (recristalizou a partir de etanol).

Rendimento de 96?4 %.

Análise elementar (para ^26^6½¾0)

Calculado: C, 74.27; H, 6.23; R, 6.66;

Encontrado: 0 , 74.26; H, 6.27; R, 6.57.

Exemplo 9 R-(2,4-difluoro-fenil)-R’-(2-indanil) -R *-difenil-metil-ureia: p.f. 141-142°C (recristalizou a partir de etanol).

Rendimento de 92,3%.

Análise elementar (para C^H^E^0) H, 6.16; R, 6.01.

Calculado: 0 , 76.63; H, 5*32$

Encontrado: C, 76.64; H, 5.37; 24 -

Exemplo 10 K-(2,4-difluoro-fenil)-N'-(2-indanil) -li1 -( 2-metil-benzil )ureia i p.f. 94-95°0 (recristalizou a partir de éter isopropílico). Rendimento de 57 ?5 %.

Análise elementar (para C24H22F2K2°)

Calculado: 0, 73-45; H, 5-65; N, 7*14$ ;;

Encontrado: 0, 73·50; H, 5*70; N, 7.09.

Exemplo 11 N-(2,4-dif luoeo-f enil 2-indanil) -N'-(3-metil-benzil )ureia; p.f. 72-?5°C (recristalizou a partir de éter isopropílico/be-xano). Rendimento de 91,0%.

Análise elementar (para ^24^22^2^20^

Calculado: C, 73-45; 1, 5.65; I, 7.14;

Encontrado: C, 73.46; H, 5.65; N, 7.10.

Exemplo 12 N-(2,4-difluoro-fenil)-I *-(2-indanil) -N1 -(4-metil-benzil )ureia: p.f. 91-92°C (recristalizou a partir de éter isopropílico). Rendimento de 76,9%·

Análise elementar (para °24H22í’2I20^

Calculado: C, 73·45; H, 5.65; R, 7.14;

Encontrado: C, 73.68; H, 5.62; H, 7.14.

Exemplo 13 R-(4-isopropil-benzil)-R1-(2,4-difluo ro-fenil) -R-(2-indanil)ureia: p.f. 119-120°0 (recristalizou-a partir de éter isopropílico). Rendimento de 97»6%. - 25 - i

Análise elementar (para ^26^26^21½^ Calculado; 0, 74.27; H, 6.23; R, 6.66; Encontrado s 0, 74,21; H, 6.22; R, 6.59> Exemplo 14 R-(4-terc-butil-benzil) -Rr -( 2,4-di-fluoro=fenil)-R-(2-indanil)ureiai p.f. 114-115°0 (recristalizou a partir de etanol) .

Rendimento de 94,3%·

Análise elementar Calculado; Encontrado; (para ^7¾8½¾0) C, 74.63; H, 6.49; R, 6.45; 0, 74.965 H, 6.54; I, 6.38.

Exemplo 15 R-( 2,4-difluoro-fenil) -I ‘ -(2-indanil; -R‘-(2,4-dimetil-benzil)ureiai p.f. 101-102°C (recristalizou a partir de éter isopropelico). Rendimento de 80,2%. R, 6.89; R, 6.91.

Análise elementar Calculado: Encontrado: (para ^25^24½¾°) C, 73.87; H, 5.95; C, 74.82; H, 5-94;

Exemplo 16 R-(2,4-difluoro-f enil) -R* -( 2-indanil) -R1-(2,5-dimetil-benzi1)ureia: p.f. 127-128°C (recristalizou a partir de éter isopropílico). Rendimento de 91»5%·

Análise elementar (para ^25^24^2^2^

Calculado; C, 73*87; H, 5*95; R, 6.89;

Encontrado; C, 73*97; H, 6.00; R, 6.81. - 26 -

Exemplo 17 3ST—( 2,4-difluoro-f enil) -N1 -(2-indanil' -N * - ( 2,4,6-trimetil -b enzi1)urei a: p.f. 133-134°G (recristalizou a partir de éter isopropilico). Eendimento de 80,5%·

Análise elementar (para ^26^26^2^2^)

Calculado: C, 74.27; H, 6.23; H, 6.66;

Encontrado: C, 74.22; H, 6.17; N, 6.55·

Exemplo 18 E-(2,4-difluoro-fenil)-N *-(2-indanil; -ΪΓ' -/r~(4-isopropil-fenil)etil7ureia '· p.f. 145-146°C (recristalizou a partir de etanol).

Eendimento de 93 ,1%

Análise elementar (para ^27^28^2¾°)

Calculado: C, 74.63; H, 6.49; N, 6.45;

Encontrado: C, 74.71; H, 6.58; N, 6.38.

Exemplo 19 N~(2,4-difluoro-fenil)-11-(2-indanil) -E'-(2-metoxi-benzil)ureia: p.f. 106-107°0 (recristalizou a partir de etanol),

Eendimento de 95?!%·

Análise elementar (para ^24^22^ 2½^½)

Calculado: 0 , 70.58; H, 5-43; E, 6.86;

Encontrado: C, 70.88; Η, 5·40; H", 6.91.

Exemplo 20 N-( 2,4-dif luoro-f enil) -N 1-(2-indanil) -N1 -(2,4-dimetoxi-benzil)ureia: p.f. 114-115°0 (recristalizou a partir de etanol). . Eendimento de 96,6%. 27 -

Análise elementar (para CpcΗρηΙ’ρΝρΟ,) Oalculado s 0, 68,48;. H, 5-52; 6.39; Encontrado: G, 68.34; H, 5.55; I, 6.31.

Exemplo 21 U-(2,4-diflnoro-fenil)-Έ1-(2-indanil) ,4-dimeto:xi-l>enzil)ureiai p.f. 147-148°C (recristalizou a partir de etanol). Rendimento de 92,4%.

Análise elementar Galoulado s (para ^25^24^2^2^3^ 0, 68.48; H, 3*52; 2ST, 6.39;

Encontrado: G, 68.42; H, 5-51; E, 6.36.

Exfffiplo 22 Κ-φ >4-difluoro-fenil)-H1-(2-indanil)-‘-(3,4,5-trimetoxi-Penzil)ureia: p.f. 126-127°G (recristalizou a partir de etanol). Rendimento de 78j7%· Análise elementar (para GpgHpgEgNpO^) Calculado % 0, 66.66; S, 5*595 N, 5*98; Encontrados C, 66.63; Η, 5·58; ΕΓ, 5·91·

Exemplo 23 H-( 2,4-dif luoro-f enil )1Τ *-( 2-indanil) --N*-(2-tienil-metil)ureias p.f. 66-67°G (recristalizou a partir de éter isopropilico). Rendimento de 97»4%·

Análise elemento Oalculado: Encontrado: (para 821¾½¾03) 0, 65.61; H, 4.725 C, 65.56; H, 4,71; 3sr, 7.295N, 7.23.

Exemplo 24 - 28 -

1-(2,4-difluoro-fenil )-1*-(2-indanil -11-(2-piridil-metil)ureia: p.f. 105“106°0 (reeristalizou a partir de etanol).

Rendimento de 96,5%.

Análise elementar (para ^22^19^2¾^

Calculado: C, 69-65; H, 5*05? 1, 11.08;

Encontrado: ' C, 69.32; H, 5·.08; 1, 10.95·

Exemplo 25 l-(2,4-difluoro-fenil) -1 ‘ -(2-indanil) -N1-(3-pi ridil-met il)urei a: p.f. 130-151°0 (reeristalizou a partir de etanol/éter). Rendimento de 90,8%.

Análise elementar (para ^2^19^2¾^

Calculado: C, 69.65 5 Η, 5·05; 1, 11.08;

Encontrado: 0, 69.47; Η, 5·17; 1, 10.79|

Exemplo 26 1-ciclo -h.exi 1 -me til -1' - ( 2,4-di fluo -ro -f enil )-1-( 2-indanil )urei a: p.f. 124-125°0 (reeristalizou a partir de éter isopropilico) Rendimento de 85,7%·

Análise elementar (para

Calculado: C, 71.85; H, 6.82; 1, 7.29;

Encontrado: C, 72.15; H, 6.86; 1, 7.30.

Exemplo 27 l-beiizil-l ‘ -( 2,4-difluoro-f enil) -(4,6-dimetil-2-indanil)ureia: p.f. 81-82°C (reeristalizou a partir de éter isopropilico). Rendimento de 88,O%. 29 - *

Análise elementar Calculado: Encontrado; (Para 025H24I2H2°) 73.87; H, 5.95; N, 6.89; σ5 74.02; H, 5.99; ET, 6.91.

Exemplo 28 N-Toenzil-lí* -(2,4-difluoro-f enil) -ΪΓ--(4,7-dimetoxi-2-indanil )ureia i p.f. 110-111°C (recristalizou a partir de etanol).

Rendimento de 87,4%.

Análise elementar (para C^H 24Fí ^NgOj) Calculado; 0, 68.48; H, 5-52. i N, 6.38; Encontrado; C, 68.31; H, 5.37! N, 6.30.

Exemplo 29 N-benzil-N1-(2,4-difluoro-fenil)-1--(5,6-dimetoxi-2-indanil)ureia: p.f . 116-117°C (recristalizou a partir de etaínol) .

Rendimento de 68,2%. (para ^25^24½¾¾) 0, 68 • -í> 00 H, 5.52; 0, 68, .21; H, 5.52; N, 6.39; I, 6.43.

Análise elementar Calculado: Encontrado:

Exemplo 30 R-benzil-lT* -(2,4-difluoro-fenil) -N--(4,5,6-trimetoxi-2-i ndani 1)urei a:

Rendimento de 74,4% (po).

Análise elementar (para a26H26Í'2N2°4)

Calculado; C, 66.66; H, 5*59; ET» 5»98;

Encontrado; C, 66.74; H, 5.61; N, 5*94. - 30 - ΐ

N-tenzil-R1 -( 2 ,4-difluoro-fenil)-lsr--(4,7-dimetoxi-5,6-dimetil-2-indanil)ureia: r\ p.f. 127-128 0 (renristalizou a partir de etanol).

Rendimento de 89,6%.

Análise elementar (para ^27¾1½¾^

Calculado: 0, 69.51» H, 6.05; N, 6.00;

Encontrado: C» 69.35} -H, 6.15} N, 5.89.

Exemplo 32 H-(2,4—difluoro-f enil)-N1 -( 2-h.idroxi* -4-metoxi-benzil) -Ή' -(2-indanil )ureia: p.f. 165-166°C (reoristalizou a partir de etanol).

Rendimento de 87,8%. N, 6.60 N, 6.67.

Análise elementar Calculado s Encontrado: (para C2ZjH22F2Ν20^) C, 67.92; H, 5-22; C, 67.7O5 H, 5.20;

Exemplo 33 E-( 2,4-difluoro-fenil)-E *--(4-]iidroxi--3-metoxi-benzil) -Έ1 -( 2-indanil )ureia: p.f. 130-131°C (reoristalizou a partir de éter isopropilico). Rendimento de 76»5%·

Análise elementar (para ^24^22^2^2^3^

Calculado: 0,67*92; H,5.22; IT, 6.60;

Encontrado: C,. 67,86; Η, 5·21; N, 6.59·

Exemplo 34 N'-(2,4-difluoro-f enil)-N1 -(4-hidroxi--3,5-dimetoxi-benzil)-lí1 -( 2-indanil )ur ei a: p.f. 163-164°C (reoristalizou a partir de eter isopropilico) . Rendimento de 70,9%. - 31 -

V

V

C, 66.075 H, 5.32; I, 6.16; 0, 65,83; H, 5.35; N, 5.96. tAnálise elementar s Calculado s Encontrado:

Exemplo 35 E-( 2,4-difluoro-fenil)-E1-(2-indanil)--N'-(2,5-dimetoxi-3 ,4-dimetil-benzil)urela: p.f* 116-117°0 (recristalização a partir de etanol).

Rendimento de 98,7%.

Análise elementar (para ^27028^2^2°3^

Calculadoi C, 69*515 H, 6.05; H, 6,00;

Encontrados C, 69.34; H, 6.06; Ή, 5·97·

Exemplo 36 N-( 2,4-difluoro-fenil) -ΒΓ * -(2-indanil) -I * -(4-metoxi-2,5-dimetil-'benzil)ureia s p.f. 140-141°C (recristalizou a partir de etanol),

Rendimento de 96,9%·

Análise elementar (para ^26^26^2^2^2^

Calculados C, 71.54; H, 6.00; E,'6.42;

Encontrado: C, ?1.53; H, 6.05; 6.39.

Exemplo 37 1-(2,4-difluoro-feni1)-N1-(4-hidroxi--2,5-dimetil-benzil)-H'-(2-indanil)ureia: p.f. 199-200°C (recristalizou a partir de acetato de etilo) . Rendimento de 52,1%.

Análise elementar Calculados Encontrado: (para C^E^E^Og) 0, 71.08; H, 5.73; G, 71.25; H, 5-76; N, 6.63; H, 6.59. - 32 -

Exemplo 38 N-(2,4-difluoro-feni1)-H«-(4-hidroxi --3 ,5-dimetil-benzil)-N*-(2-indanil)ureia: p.f. 170-171°0 (recristalizou a partir de acetato de etilo/he-xano).

Rendimento de 29?!%· SF, 6.63; Nj 6.55.

Análise elementar Calculado: Encontrado: (para 025^4^23¾02^ 0, 71.08? H, 5 *73 J C, 70.83; H, 5-62;

Exemplo 39 N-( 2, 4-di fluo ro-f enil )-E * - (4-hidroxi--2,3 ^-trimetilbenzil^ISM-^-indani^ureia. p.f. 184-185°C (recristalizou a partir de etanol).

Rendimento de 80,3%. 35Γ, 6.42; N, 6.37·

Análise elementar (para ^26^26½¾^^ Calculado: C, 71.54; H, 6.00;

Encontrado: C, 71,53; H, 6.05;

Exemplo 40 1-(2,4 - di fluo ro - f e ni 1) -11 - ( 4-lii dr oxi -| -3 ,5“di-isopropil-Penzil)-IT,-(2-indanil)ureia: p.f. 161-162°C (recristalizou a partir de etanol).

Rendimento de 75»5%·

Análise elementar (para 0^ 'V\, ,

Calculado: C, 72.78; Η, 6·74; N, 5*85;

Encontrado: 0, 62.61; H, 6.79; H, 5.80.

Exemplo 41 ST-( 5-berc-butil-4-h.idroxi-2-metil-ben zil)-N1-(2,4-diflu@ro-fenil)-E-(2-indanil)ureia: p.f. 117-119°C (recristalizou a partir de etanol).

Rendimento de 82,3%. - 55 - 31

Análise elementar (para CggHjQl^^g.l/SO^^OH) Calculado: 0,-71. .44; H, 6,82; N, 5·75;

Encontrado: 0, 71.74; H, 6.84; N, 5-69·

Exemplo 42 N-(3 ,5-di-terc-butil-4-hidroxi-ben zil)-lSÍ,-(2,4-difluoro-fenil^-N-(2-indaiiil)ureia: p.f. 125-126°C (recristalizou a partir de 3aexano). Rendimento de 70j0%.

Análise elementar (para C,nH,rE«IL>0«) 3-L pb d cL 2 3-53; 3ST, 5.53.'

Calculado: C, 73*29; Η, 7.16;

Encontrado: C, 73.29; H, 7.17;

Exemplo 43 H-/I-(3 ,5-di-terc-4)util“4-liidroxi--fenil)etil7-N1“(2,4-dilluoro-fenil)-U-(2-indanil)ureia. p.f. 183-185°C (recristalizou a partir' de etanol). Rendimento de 67,6%.

Análise elementar (para ^32^-38^2¾1½)

Calculado: C, 73.82; H, 7.36; N, 5-38;

Encontrado: C, 74.00; H, 7*42; E, 5·53·

Exemplo 44 N-benzil-E'-(2,4-difluoro-fenil)-N -(1,2,3,4-tetra-liidro-2-naftil)ureia: p.f. 103~104°C (recristalizou a partir de etanol/bexano). Rendimento de 9156%.

Análise elementar (para ^24^22^21½0^

Calculado: C, 73-45; H, .5-65; N, 7-14;

Encontrado: C, 73 . 26;' H, 5.57; Έ, 7.18.

Exemplo 45 H-( 2,4-difluoro-fenil)-R' -(4-liiaj?oxi -5-isopropil-2-metil-benzil)-E *-(2-indanil)ureia: p.f. 198-199°0 (rectástalizou a partir de etanol).

Rendimento de 96,7%.

Análise elementar (para ^27^28^2^2^2^

Calculado: C, 71·98; H, 6.26; E, 6.22;

Encontrado: C, 71*78; H, 6.27; E, 6.20.

Exemplo 46 E-(2,4-difluoro-fenil)-E'-(4-hidroxi -2-isopropil-5-metil-benzil)-E'-(2-indanil)ureia: p.f. 196-197°0 (recristalizou a partir de etanol).

Rendimento de 99,6%.

Análise elementar (para ^27^28^2^2^2-^

Calculado: 0, 71*98; H, 6.26; E, 6.22;

Encontrado: C, 72.04; H, 6.21; E, 6.28.

Exemplo 47 R-(5-terc-buti1-4-hidroxi-2-3-propi1 - -benzil) -E1-(2,4-difluoro-fenil)-E-(2-indanil)ureia: p.f. 157~158°C (recristalizou a partir de etanol).

Rendimento de 99,4%.

Análise elementar (para

Calculado: C, 73*49; H, 7*16; E, 5*53;

Encontrado : C , 73 *63 } H, 7*10 5 E, 5 *53 ·

Exemplo 48 . E~(2,4-difluoro-fenil) -E ‘ -(2-indanil) -E'-(4-metil-tio-benzil)ureia: p.f. 102-103°C (recristalizou a partir de etanol), . Rendimento de 92,0%. - 35 -

Análise elementar (para Calculado: 0, 67-90; H, 5.22; N, 6.60; Encontrado: c, 68.15; H, 5.19; N, 6.63. Exemplo 49 N-benzil-ET1 -( 2,4-difluoro-f enil) -Ν--(6,7 i8,9-tetra-hidro-5H-benzo-ciclo-heptenil )ureia: p.f. 78-80°0 (recristallzou a partir de éter isopropilico/ /hexano).

Rendimento de 79,3%.

Análise elementar (para C^H 24^2¾^ Calculado: 0, 73.87; H, 5-95; Encontrado: o, 74.06; H, 5-95; Exemplo 50 N, 6.§9j N, 6.92. N-(5-terc-but il-4-hi droxi-2-metil--benzil)-N,-(2,4*-difliioro-fenil)-lT-(6,7 j8 ,9-tetra-hidro-5E--6-benzo-ciclo-heptenil)ureia. p.f. 188-189°C (recristalizou a partir de acetona/éter iso-propílico).

Rendimento de 9A,5%·

Analise elementar (para ¢^0^34^2¾^½^ H, 5*69; N, 5.64.

Calculado;-: 0, 75.15; H, 6.96;

Encontrado: C, 73·58; H, 7.13;

Exemplo 51 N - ( 3 ,5 -cLi - t e rc-buti 1 -4-hidroxi-benzil) -1^-(2,4^111^^-16111)-17-(6,7 »8,9-tetra-b.idro-5H-6-benzo--ciclo-heptenil)ureia: p.f. 175-176°C (recristalizou a partir de etanol).

Rendimento de 91j6%.

Análise elementar (para < Calculado: C, 74.13; H, 7.5-4-; Έ, 5.24; • Encontrado : C , 7^-.13 5 Π, 7 *61; 1, 5 «H · - 36 -

Exemplo 52

Aqueceu-se a temperatura de 80°0 durante 4 horas uma mistura de 2-isopropil-6-metil-anilina (0,2 g), de cloroformato de tricloro4metilo (solução a 10% em to-lueno; 3,6 ml) e de. tolueno (5 ml) e depois destilou-se o sol srente para proporcionar isooianato de 2-isopropil-6-metilíe-nilo. Dissolveu-se o isooianato em dicloro-metano (4,0 ml) seguindo-se a adição de 2-(3,5-&i-terc-hutil-4-hidroxi-benzil -amino)indano (0,35 s)· Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora, lavou-se com água e secou-se sobre MgSO^ anidro. Destilou-se o solvente e fez-se a cristalização do resíduo a partir de hexano para proporcionar N-(3,5-cl4-· -terc-butil-4-hidroxi-benzil)-l-(2-indam.l)-ir ’ -(2-isopropil--6-metil-feidl)-ureia (0,42 g; 79>8%). A recristalização a partir de éter isopropilico proporcionou agulhas incolores (0,25 g; 47,5%). p.f, 149-150°G.

Análise elementar (para

Calculado: C, 79.81; H, 8.80; ΪΤ, 5*32;

Encontrado: 0, 79.68; H, 8.785 N, 5.18.

Exemplo 53 A uma solução de ácido 2,4,6-trimetil·· -benzoieo (328 mg) e de difenil-fosforil-azida (DPPA, 660 mg) em benzeno (8,0 ml) adicionou-se gota a gota trietil-amina (0,23 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 minutos e depois aqueceu-se ao refluxo durante 30 minutos para proporcionar isocianato de 2,4,6-trimetil-fenilo. Arrefeceu--se a mistura de reacção para a temperatura seguindo-se a adição de cloridrato de 2-(3,5-di-terc-butil^4Ahidro2ci-benzil--amino)indano (580 m) e depois trietil-amina (0,21 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 horas, lavou- -se sucessivamente com água, com uma solução aquosa saturada de HaHCO^ e com água e secou-se sobre MgSO^ anidro. Destilou- - 37 -

-se o solvente e cristalizou-se o resíduo a partir de hexano para proporcionar N-(3 ,5-di-terc-butil-4-hidroxi-henzil)-E--(2-indanil)U,-(2,4,6-trimetil-fenil)ureia (702 mg; 91,3%)· Á recristalização a partir de éter isopropílico proporcionou agulhas incolores (496 mg: 64*6%).

Análise elementar (para C^H^E^)

Calculado: 0, 79·65; H, 8.65; N, 5.46;

Encontrado: 0, 79-36; H, 8.73; N, 5.31.

Exemplo 54

Obteve-se E-(3 ,5-di-terc-butil-4-hi-droxi-benzil)-E-(2-indanil)~N,-(2,4-dimetil-fenil)ureia por um processo idêntico ao do Exemplo 53. p.f. I73-I74°C (recristalizou a partir de álcool isopropílico)· Rendimento de 61,7%.

Análise elementar (para

Calculado: C, 79.48; H, 8.49; N, 5.62;

Encontrado: G, 79*33; H, 8.55; N» 5.47.

Exemplo 55

Ohteve-se E-(3 ,5-di-tere-butil-4-hi-droxi-benzil)-N-(2-indanil)-E‘-(2,6-dimetil-fenil)ureia por um processo idêntico ao do Exemplo 53. p.f. 179-180 (recristalizou a partir de álcool isopropílico). Rendimento de 97»8%.

Análise elementar (para G^E^20^)

Calculado: C, 79.48; H, 8.49; E, 5.62;

Encontrado: C, 79.48; H, 8.54; E, 5.60.

Exemplo 56

Ohteve-se E-(2,4-difluoro-fenil)-E'--(4-hidroxi-3,5-dimetoxi-benzil)-E,-(6,7,8,9-tetra-hidro-5H-. -6-henzo-ciclo-heptenil)ureia com os aspecto de prismas inco- - 38 -

c V

lores por um processo idêntico ao do Exemplo 1. . .

Rendimento de 84,4%. p.f. 187-188°0 (recristalizou a partir de etanol).

Análise elementar (para ) 0, 67.21; H, 5 .85; R, 5.81; 0, 66.93; H, 5 .80; ff, 5.74.

Calculado: Encontrado;

Exemplo 57

Obteve-se R-( 2,4-difluoro-fenil ) -H * --(6,7,8,9-tetra-hidro-5H-6-benzo-cielo-lieptenil )-R ‘ -(4-trif luo ro-metil-benzil)ureia com o aspecto de um pé incolor por um processo idêntico ao do Exemplo 1.

Rendimento de 75,5%· N, 5.90; R, 5.85.

Análise elementar (para °26Ή-23Έ5Έ20^ Calculado: C, 65,82; H, 4.89;

Encontrado: C, 66.05; H, 4.95;

Exemplo 58

Obteve-se H-(2,4-difluoro-fenil)-R1--(6,7,8,9-te tra-bi dr0-5H-6-benzo-c ic10«bepteni1)-R1 -(2,5-dime-til-benzil)ureia com 0 aspecto de um po incolor por um processo idêntico ao do Exemplo 1.

Rendimento de 83,4%. R, 6.45; R, 6.52.

Análise elementar (para ^27^28^2^2°) Calculado; C, 74*63; H, 6.49;

Encontrado: 0, 74*72; H, 6.48;

Exemplo 59

Obteve-se R-benzil-R*-(2,4-difluoro--fenil)-R-(l-indanil)ureia com 0 aspecto de prismas incolores por um processo idêntico ao do Exemplo 1.

Rendimento de 80,5%, p.f. 101-102oC (recristalizou a partir de etanol/bexano). - 39 - > *

Análise elementar (para ^23^20^2^2^^

Calculado: C, 73-00; H, 3-33; F, 7«^i

Encontrado: C, 72-78; H, 5-35; F, 7-34.

Exemplo 60

Obteve-se F-benzil-F'-(2,4-difluoro--fenil)-F-(l ,2,3 ,4—tetra-hidro-l-naftil)ureia com o aspecto de prismas incolores por um processo idên%ico ao do Exemplol. Rendimento de 83,1%. p.f. 149-150°(recristalizou a partir de etanol).

Análise elementar (para ^24^22^2¾^

Calculado: 0, 73-45; H, 5-65; F, 7-14-;

Encontrado: 0, 73-44; H, 5-79; F, 7-19-

Exemplo 61

Obteve-se F-benzil-F1-(2,4-difluoro--fenil)-F-(6,7 ?8,9-tetra-hidro-5H-5-benzo-ciclo-heptenil)ureia com o aspecto de agulhas incolores por um processo idlntico ao Exemplo 1.

Rendimento de 64,2%. v.íc p.f. 120-121°C (recristalizou a partir de etanoO/hexano). F, 6.89; F, 6.80.

Análise elementar Calculado: Encontrado: Exemplo 62 (para ^25¾½1¾0)0, 73-87; H, 5-95; C, 73-93;. H, p.OO;

Obteve-se F-(2,4-difluoro-fenil)-F *--(4-bidroxi-3,5-dimetoxi-benzil) -F * -(1-indanil)ureia com o aspecto de agulhas incolores por um processo idêntico ao do Exemplo 1.

Rendimento de 70,3%. p.f. 133“134°C (recristalizou a partir de etanol). - 40 -

N, 6.16; N, 6.17.

Análise elementar (para ^25^24^2^2^4) Calculado: '0,66.07; H, 5.32;

Encontrado: 0, 66.02; H, 5*32;

Exemplo 63

Obteve-se N-(2,4-difluoro-fenil)-Nf'--(4-Mdroxi-3,5-<3-imetoxi-benzil)-N,-(l ,2,3 ,4-tetra-hidro-l--naftil)ureia com 0 aspecto de prismas incolores por um processo idêntico ao do Exemplo 1.

Rendimento de 48,3% · p.f. 96-98°C (recristalisou a partir de éter).

Análise elementar (para ^26^26½½0 λ)

Calculado; C, 66.665 Η, 5·59; ET, 5.98;

Encontrado: 0, 66.43; H, 5.69; I, 5*88.

Exemplo 64

Obteve-se E-(2,4-1111^^-16^1)-1^--(6,7,8,9-tetra-h.idro-5H-5-benzo-cielo-heptenil)-E',-(4-hidro-xi-3,5-dimetoxi-benzil)ureia com o aspecto de agulbas incolores por um processo idêntico ao do Exemplo 1.

Rendimento de 61,5%. p.f. 91-93°C (recristalizou a partir de etanol/bexano). N, 5-81; ET, 5.81.

Análise elementar (para ^27^28^2¾¾^1 Calculado: C; 67-21; H, 5.85;

Encontrado: C, 67.14; H, 5.?9;

Exemplo 65

Obteve-se E-(4-cromanil)-N‘-(2,4--difluoro-fenil)-N-(4-bidroxi-3,5-dimetoxi-benzil)ureia com 0 aspecto de agulbas incolores por um processo idêntico ao do Exemplo 1.

Rendimento de 41,7%· p.f. 122-123°C (recristalizou a partir de etanol/tiexano) . - 41 -

N, 5.95; E» 5.95.

Análise elementar (para 025^25^2^2^5^ Calculado: 0, 63.825 H, 5 »14- 5

Encontrado: C, 63·75; H, 5.11;

Exemplo 66

Obteve-se E-benzil-H-(7“Gl°ro"4”cro” manil) -N1-(2,4-dif luoro-f enil)ureia com o aspecto de prismas incolores por uhl processo idêntico ao do ^xemplo 1.

Eendimento de 64,7%. p.f. 148-149°0 (recristalizou a partir de etanol).

Análise elementar: (para C2^H ]_c^01E 2^2^2^ Oalculado: o, 64.41; H, 4.47; Έ Encontrado: o, 64.39; H, 4.49; Ή Exemplo 67 6.55; 6.47.

Obteve-se E-benzil-E'-(2,4-difluoro-“fenil)-I-(l-tio-croman-4-il)ureia com 0 aspecto de agulhas incolores por um processa idêntico ao do Exemplo 1.

Eendimento de 80,0%. p.f. 143-144°0 (recristalizou a partir de etanol).

Análise elementar (para Og^^Q^gl^OS)

Calculado: 0, 67*50; H, 4.91; N, 6.82;

Encontrado: 0, 67.43; H, 4.96; I, 6.74.

Exemplo 1 de Eeferência A uma mistura de 2-indanona (1,32 g), de 2-cloro-benzil-amina (1,42 g), de ácido acético (1,8 ml) e de metanol (20 ml) adicionou-se gota a gota uma solução de ciano-boro-hidreto de sódio (0,6 g) em metanol (3>0 ml), sob agitação constante. Agitou-se novamente a mistura â temperatura ambiente durante 3 horas e depois adicionou-se-lhe HG1 6E (4,0 ml). Ágitou-se a mistura durante mais 30 minutos e decorrido esse tempo alcalinizou-se com NaOH 6N, diluiu-se - 42 -

HffieSS

com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o ex-tracto com água e secou-se sobre MgSO^ anidro. Depois destilou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em etanol (5,0 ml) seguindo-se a adição de uma solução de HC1 5^ em etanol (4,0 ml) apos o que se obteve cristais de cloridrato de 2-(2-clo-ro-benzil-amino)-indano (2,0 g; 68,0%). 1 resristalização a partir de etanol proporcionou grânulos incolores (1,37 S; 46,6%).

Análise elementar -(para °16H16C1I*H01>

Calculado: C, 65-32; H, 5.82; E, 4.76;

Encontrado: C, 65-32; H, 5'.83; E, 4.68.

Os compostos dos Exemplos de Referên cia 2 a 28 foram preparados por -um processo idêntico ao anterior.

Exemplo 2 de Referência

Cloridrato de 2-benzil-amino-indano: p.f. 230-235°0.

Exemplo 3 de. Referência p-tolueno-sulfonato de 2-fenil-amino- -indano: p.f. 224-225°C.

Exemplo 4 de Referência

Cloridrato de 2-(2-fenil-etil-amino)- indano: p.f. 255-256°C.

Exemplo 5 de Referência

Cloridrato de 2-(4-cloro-benzil--amino)indano: p.f. 256-258°C. - 43 -

Cloridrato de 2-(4-metil —r-benzil--amino)indano: p.f. 250-251 °0.

Exemplo 15 de Referência

Cloridrato de 2,—(—isopropil-benzil--amino)indano; pVf v ;25 5-2380C . . Exemplo 14- de Referência - 214· _

Oloridrato de ^2-(4-terc-butil-ben· 276-2?8°0. zil-amino)indano: p.£.

Exemplo 15 de Referencia

Oloridrato de 2(2,4-dimetil-benzil--amino)indano; p.f. 253-254°0.

Exemplo 16 de Referência

Oloridrato de 2-(2,5-dimetil-benzil--amino)indano: p.f. 265-266°C.

Exemplo 17 de Referência

Oloridrato de 2-/I-(4-isopropil-fe-nil)etil-amino/indano; p.f. 263-265°0.

Exemplo 18 de Referência

Oloridrato de 2-(2-metoxi-benzi1--amino)indano;p,f. 192-193°C .

Exemplo 19 de Referência

Oloridrato de 2-(2,4-metoxi-benzil--amino)indano: p.f. 215-216°0,

Exemplo 20 de Referência

Oloridrato de 2-(3,4-dimetoxi-benzil--arnino) indano : p.f. 231-2.32^0 .

Exemplo 21 de Referência

Oloridrato de 2-(3,4,5-^nimetoxi-ben-zil-amino)indanoí p.f. 235-236°0.

Exemplo 22 de Referência

Oloridrato de 2-(2-tienil-metil-amino> • ' < * indanoí p.f. 214-215°C. - 45

Exemplo 23 de Referência

Dicloridrato de 2-(2~piridil-metil--amino)indano; p.f. 202-205°0·

Exemplo 24- de Referência

Dicloridrato de 2-(3-piridil-metil--amino) indanoϊ p.f. 225-227°G.

Exemplo 25 de Referência

Oloridrato de 2-oiclo-hexil-metil--amino-indano í p.f. 251-253°0.

Exemplo 26 de Referência

Oloridrato de 2-(3,5-di-terc-butil--4-hidroxi-benzil-amino)indano: p.f. 228-231°0.

Exemplo 27 de Referência

Oloridrato de 2-^I-(3,5-di-tera-bu-til^-4—bidroxi-fenil)etil-amino7ibdano i substancia oleosa.

Exemplo 28 de Referencia

Oloridrato de 2-(2-benzil-amino)--1,2,3 ,4—tetra-hidro-naftaleno : p.f. 24â-245°0.

Exemplo 29 de Referência

Gota a gota adicionou-se uma solução de ciano-boro-hidreto de sódio (0,6 g) em metanol (3 ml) a uma mistura de 2-amino-indano (1,33 g) , de 2,4-,6-trimetil-benzal-deido (1,4-8 g) , de ácidos acético (1,8 ml) e de metanol (15 ml) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 3 boras, seguindo-se a adição'de H01 6N (6,0 ml). Agitou-se a mistura durante mais 30 minutos e depois alcali-nizou-se com NaOH 6E, e após a adição de água, extraiu-se com - 46 - 4 *

acetato de etilo. Lavou-se esse extracto com água e secou-se sobre MgSO^ anidro. Destilou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em etanol (3 ml). À adição de uma solução etanólica de HC1 5R à solução proporcionou cristais de cloridrato de 2-(2,4,6-trimetil-benzil-amino)indano (2,2 g; 73,1%). A re-cristalização a partir de etanol proporcionou grânulos incolores (2,01 g; 66,8%).

Análise elementar (para .HC1) Calculados 0, 75.60; H, 8.01; Encontrado: C, 75·64; H, 8.14; Έ, 4.64; I, 4.63.

Os compostos dos Exemplos de Referên cia 30 a 46 foram preparados por um processo idêntico ao do Exemplo 29 de Referência.

Exemplo 30 de Referência

Oloridrato de 2-benzil-amino-5»6--dimetoxi-indano; p.f. 273-275°C (decomposição).

Exemplo 31 de Referência

Cloridrato de 2-(4-Mdroxi-3 ,5-βιζαβί oxi-benzi l-amino)indano , 199-200°C.

Exemplo 32 de Referência 2-(4-bidroxi-3 ,5-cLimetil-benzil-aíiino) indanos p.f. 171-172°C (mono-hidrato).

Exemplo 33 de Referência

Cloridrato de 2-(2,5-<íimetoxi-3 ,4--dimetil-benzil-amino)indanop ,f. 212-213°C .

Exemplo 34- de Referência - 47 -

Cloridrato de 2-(4-hidroxi-2,5-dime-til-benzil-amino)indanoj p.f. 267-268° 0 .

Exemplo 35 de Referência

Cloridrato de 2-(4-metoxi-2,5-dime-til-benzil-amino)indano: p.f. 253-254°0 .

Exemplo 36 de Referência

Cloridrato de 2-(4-hidroxi-3,5-di--isopropil~benzil-amino)indano: p.f. 180-182°G.

Exemplo 37 de Referência 2-(4-hiclroxi-2,3,5-^rimetil-benzil- -amino)indanoj p.f. 146-147°C. / '

Exemplo 38 -de Referência 2-(4-hidroxi-3-metoxi-b enzil-amino)- indano: p.f. 118-119°C.

Exemplo 39 de Referência 2-( 2-hidroxi-4-metoxi-benzil-amino)- indanoj p.f. 105-106°0.

Exemplo 40 de Referência 2-Ϊ5 -terC“butil-4-hidroxi-2-metil--benzil-amino)indano:. p.f. 169-170°G·

Exemplo 41 de Referência 2 - ( 4-hi dr oxi - 5 -i s op r opil - 2-me ti 1 -b e n zil-amino)indanoί p.f. 150-151°G·

Exemplo 42 de Referência - 48

Cloridrato de 2-(4-hidroxi-2-isopro-pil-5-metil-benzil-amino)indano; p.f. 223-225°0 .

Exemplo 43 de Referência 2- (5-t e r c —but i 1 -4-hi dr oxi - 2-me til-3--propil-benzil-amino)indano; p.f. 11Q-111°C.

Exemplo 44 de Referência

Oloridrato de 2-(4-metil-tio-benzil--amino)indano; p.f. 245-248°0.

Exemplo 45 de Referência

Oloridrato de 6-benzil-amino-6,7,8,9--tetra-hidro-5H-benzo-ciclo-hepteno: p.f. 220-221°0.

Exemplo 46 de Referência 2-( 5~t erc-butil -4-hidroxi -2-metil --benzil-smino )-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo-ciclo-hepteno s p.f. 152-153°σ.

Exemplo 47 de Referência

Gota a gota adicionou-se cloreto de benzoilo (0,62 ml) a uma mistura de cloridrato de 2-amino-4,6--dimetil-indano (1,0 g), de carbonato de potássio (0,84 g) , de acetato de etilo (.10 ml) e de água (10 ml) com agitação e arrefecimento com gelo. Agitou-se a mistura resultante sob arrefecimento com gelo furante 1 hora. Depois separou-se a camada orgânica, lavou-se com ágUa e secou-se sobre MgSO^ anidro e destilou-se 0 solvente para proporcionar cristais de 2-benzoil-amino-4,6-dimetil-indano (1,2 g; 89,0%). Â recristalizaçao a partir de álcool isopropílico proporcionou agulhas incolores (1,1 gj 82,1%). - 49 -

p.f. 119-120Ο0.

Durante 9 horas aqueceu-se ao refluxc, sob aquecimento, uma mistura dos cristais anteriores (1,0 g), de hidreto de alumínio-lit4o (0,21 g) e de tetra-hidrofurano seco (10 ml). Adicionou-se água (1,0'ml) gota a gota, à mistura de reacçáo, sob arrefecimento com gelo e filtrou-se o precipitado. Destilou-se o solvente separado do filtrado e adicionou-se ao resíduo uma solução etanólica de HG1 5N apos o que se obteve clqridrato de 2-benzil-amino-4,6-dimetil-in-da-no sob a forma de cristais (0.,4 g; 37,0%). Â reeristali-zação a partir cLe etanol proporcionou agulhas incolores (0-,3 S5 27,8%).

Análhse elementar (para 018H21N.H01)

Calculado: 0, 75-11} H, 7*.70}Encontrado: 0, 74*85 5 H, 7·73 5 ΪΓ, 4.87; 4.66.

Os,., compostos dos Exemplos de Referên cia 48 a 50 foram preparados por um processo idêntico ao do Exemplo 47 de Referência.

Exemplo 48 de Referência 2-benzoil-amino-4,7-dimetoxi-indano: p.f. 216-217°C.

Cloridrato de 2-benzil-amino-4,7--dimetoxi-indano j p-.f. 237-239°0.

Exemplo 49 de Referência 2-benzoil-amino-4,5,6-trimetoxi-in- dano: p.f» 125-126°C.

Cloridrato de 2-benzil-amino-4,5»6--trimetoxi-indano: p.f. 206-207°C. 50 -

Exemplo 50 de Referência 2-benzoil-amino-4,7- -dimetoxi-5?6--dimetil-indano: p.f. 173-174°C.

Cloridrato de 2-benzil-amino-4,7--dimetoxi-5,6-dimetil-indanoj p.f. 230-231°C.

Exemplo 51 de Referência A tuna solução de 4,7-dimetoxi-l-in-danona (5j8 g) em acetato de etilo (60 ml) adicionou-se ni-trilo-de isoamilo (4,85 ml) ® uma solução de HC1 4R em acetato de etilo (6 ml), gota a gota, e depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 horas para proporcionar 2-0x4--imi.no-4,7-dimetoxi-l-indano na na forma de cristais (5,3 Sn 79 j'7%) · A recristalização a partir de uma mistura de metanol,! /clorofórmio proporcionou agulhas amarelas, p.f. 156-15700.

Misturou-se os cristais anteriores (5 g) com ácido acético a 80% (100 ml) e com ácido sulfúrico concentrado (5»0 ml e submeteu-se a mistura resultante a hi-drogenação na presença de 5% de paládio-em-carvão (2,5 g), à pressão atmosférica e â temperatura ambiente durante 3 dias. Depois filtrou-se 0 catalisador e após a destilação do solven-diluiu-se 0 resíduo com água, neutralizou-se com carbonato de potássio e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se 0 extracto sobre MgSO^ anidro e destilou-se 0 solvente. Dissolveu-se 0 resíduo em acetato de etilo (30 ml) seguindo-se a adição de uma 'solução de HG1 5H em etanol para proporcionar cloridrato

V J de 2-amino-4,7-dimetoxiindano, na forma de cristais (3,8 g; 73}2%). A recristalização a partir de etanol proporcionou agulhas incolores.

Análise elementar (para 0^1^ ^Ν02·Η01)

Calculado: C, 57.52; H, 7-02; E, 6.10; . Encontrado: C, 57.49; H, 7.04; I, 6.08. - 51

Os compostos dos Exemplos de Referên cia 52 a 54 foram preparados por um processo idêntico ao do Exemplo 51 de Referencia.

Exemplo 52 de Referencia 2-oxi-imino-l-benzo-suberona: p.f. 137-138°0.

Oloridrato de 6-amino-6,7,8,9—tetra-· -iiidro-5H“"benzo-ciclo-]iepteno : p.f. 224-226°C.

Exemplo 53 de Referência 2-oxi-imino-4^6-dim e t i 1-1-indanona: p.f. 237-239°0.

Oloridrato de 2-amino-4,6-dimetil -indano: p.f. 280-283°0 (decomposição).

Exemplo 54 de Referencia 2-oxi-imino-4,7-dimetoxi-5,6-dimetil--1-indanona: p.f. 244-245°0.

Oloridrato de 2-amino-4,7-dimetoxi--5,6-dimetil-indano; p.f. 292-296°0 (decomposição).

Os compostos dos Exemplos de Referên cia 55 a 61 foram preparados por um processo idêntico ao do Exemplo 29 de Referência.

Exemplo 55 de Referência

Oloridrato de 6,7,8,9-tetra-b.idro--6-(4-trifluopo-metil-benzil-amino) -5H-benzo-ciclo-liepteno í p.f. 241-243°0.

Exemplo 56 de Referência - 52 - r

6-( 4-hidroxi -3,5-di.metoxi -b enzil-ami - · no)-6 ,7>8 ,9-tetra-hidro-5H-benzo-cicLo-hepteno : p .f. 140-141°C .

Exemplo 57 <i® Referencia

Oloridrato de 6-(2,5-dimetil-benzil -amino)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo-ciclo-hepteno : p.f. 238-240°0.

Exemplo 58 de Referência p-tolueno-sulfonato de 5-(4-hidroxi--3 j^-d-imetoxi-benzil-amino)^ ,7,8 ^-tetra-liidro^H-TDenzo-ai-Glo-heptenoi p,f. 98-103°0.

Exemplo 59 de Referência

Oxalato de l-(4-hidroxi-3,5-dimeto xi-benzil-amino)indanos p.f. 204-205°G.

Exemplo 60- de Referência p-tolueno-sulfonato de l-(4-hidroxi--3 ,5-dimetoxi-benzil-amino)-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno: p.f. 198-200°0.

Exemplo 61 de Referência

Oxalato de 4-(4-hidroxi-3,5-dimeto-xi-benzil-amino)cromano: p.f. 189-190°0 .

Exemplo -62 de Referência

Durante 7 horas manteve-se ao refluxo, utilizando um aparelho de Dean-Stark, uma mistura de 1-indanona (2,64 g), de henzil-amina (2,36 g), de ácido p-tolueno-sulfô-nieo hidratado (0,6 g) e de henzeno (60 ml). Após o arrefeci-. mento filtrou-se as substâncias insolúveis e destilou-se o fil·· - 53 -

trado para se remover o solvente. Dissolveu-se o resíduo em metanol (40 ml) e adicionou-se NaBHzj; (1,0 g) gradualmente, sob arrefecimento com gelo. Agitou-se a mistura sob arrefecimento com gelo durante 1 hora e depois à temperatura ambien te durante 15 horas. A seguir diluiu-se com agua e extraiu--se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e secou-se (MgSO^) e destilou-se o solvente. Tratou-se o resíduo com HGl 5R/AcOET para proporcionar cristais de cloridrato de 1-benzil-amino-indano. Â recristalização a partir de uma mistura de etanol/éter proporcionou prismas incolores (2,48 g; 4-7,7%).

Análise elementar (para C^ILj^.HOl)

Calculado: G, 73.98; H, 6.98 ; N, 5*39;

Encontrado: 0, 74-.02; Η, ?.04; N, 5-04.

Os compostos dos Exemplos de Referencia 63 a 66 foram preparados por um processo idêntico ao do Exemplo' 62.

Exemplo 63 de Referência

Cloridrato de p.f. 175-179°0. -tetra-hidronaftaleno: l-benzil-amiâo-l ,2,3 ,4·

Exemplo 64 de Referência

Cloridrato de. 54benzil-amino-6,7,.8,9--tetra-hidro-5H-benzo-ciclo-hepteno: p.f. 199-210°C.

Exemplo 65 de Referência

Cloridrato de 4-benzil-amino-l-tio--cromano: p.f. 143-144°C.

Exemplo 66 de Referência

Cloridrato de 4-benzil-amino-7-cloro- * -cromano: p.f. 193-196°C. - 54 -

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES Processo para a preparação de um derivado de benzo^ciclo-alcano de fórmula (I):

   (I) em que R representa um átomo de hidrogénio ou um resíduo hi-drocarboneto, o qual pode suportar opcionalmente um ou vários substituintes, Ar representa um grupo aromático, X representa um átomo de oxigénio ou enxofre , 1 representa o inteiro 0 ou 1, m representa um inteiro compre.endido entre 3 e 6 e n representa o inteiro compreendido entre 0 -e 2, em que o anel A e o grupo Ar pode suportar opcionalmente um ou vários substituintes, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, caracte-rizado por se fazer reagir um composto de fórmula (II): MR

   (II) em que os simbolos possuem as significações definidas antes, ou um seu sal, com um composto de fórmula (III): (III) Ar-(CH2)nNC0 - 55 -

   em que os símbolos possuem as significações definidas antes. - 2a - Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o derivado de benzo-ciclo-alcano de fórmula (X) é um composto de fórmula (If-)-í lH(CH2)n-Ãr

   em que os símbolos possuem as significações definidas na reivindicação 1, ou um seu sal, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula (II*)í UR

   *) em que os símbolos possuem as significações definidas na reivindicação 1, ou um seu sal, com um composto de fórmula (III)i Ar-(0H2)nHG0 (III) em que os símbolos possuem as significações definidas na reivindicação 1. - Processo para a preparação de um derivado 56 - * Tf

   âe benzo-ciclo-alcano de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o resíduo hidrocarboneto representado por R ser um grupo alquilo possuindo entre 1 e 8 átomos de carbono, um grupo arilo possuindo entre 6 e 10 átomos de carbono , ou um grupo'araiquilo possuindo entre 7 e 16 átomos de carbono. - 4A - Processo para a preparação de um derivado de benzo-ciclo-alcano de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o resíduo hidrocarboneto representado por R possuir entre 1 e 5 substituintes os quais podem ser iguais ou diferentes seleccionados entre o grupo constituído por um átomo de halogêneo , um' grupo alcoxi facultativamente halogenado ou um grupo alquil-tio possuindo 1 e 6 átomos de carbononitro, carboxi ou um grupo alquil(C^-Cg)-carboxi esterificado, hidroxi, um grupo acilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono e um grupo heterociclico aromático pantago-nal ou hexagonal. - 5» " Processo para a preparação de um derivado de benzo-eiclo-alcano de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o resíduo hidrocarboneto representado por R ser um grupo benzilo o qual pode ser substituído com „um grupo alquilo possuindo entre 1 e 4· átomos de carbono, um grupo alcoxi possuindo entre si 1 e 4 átomos de carbono, um grupo hidroxi ou um átomo de halogêneo. - 6ã — Processo para a preparação de um derivado de benzo-ciclo-alcano de acordo eom a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o grupo Âr ser um grupo arilo possuindo entre 6 e 10 átomos de carbono ou um grupo heterociclico aromático pentagonal ou hexagonal e n representar o inteiro 0. - 57 - -7-- Processo para a preparação de um derivado de benzo-eiclo-alcano de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado pelo facto de tanto o anel A como o grupo Ar possuírem entre um e cinco substituintes seleccionados entre o grupe constituído pob um átomo de halogeneo, um grupo alcoxi facultativamente halogenado possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, um grupo alquilo facultativamente halogenado possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono, um grupo alquil-tio facultativamente halogenado possuindo entre 1 e 6 átomos de-carbono, um grupo nitro, um grupo carboxi ou alquilo(01-0g)-carboxilo esterificado, um grupo hidroxi, um grupo acilo possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono e um grupo heterociclico aromático pentagonal ou.hexagonal. - 8ft - Processo para a preparação de um derivado de benzo-cielo-alcano de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado pelo facto de o grupo Ar ser um grupo arilo substituí do por mono- ou di-halogeneo, possuindo entre 6 e 10 átomos de carbono. - 9â - Processo para a preparação de um derivado de benzo-ciclo-alcaho desacordo com a reivindicação 8, cai^ac-terizado pelo facto de o grupo arilo substituído por halogéneo ser um grupo fenilo substituído por mono- ou di-fluor. - loa - Processo para a preparação de um derivado de benzo-ciclo-aloano de acordo com a reivindicação 1, em que esse derivado de benzo-ciclo-alcano de fórmula (I) ê um composto de fórmula (Ia): - 58 -

   caracterizado pelo facto de E representar um grupo benzilo o qual pode possuir facultativamente um ou vários substituintes, X representar um átomo de oxigénio ou de enxofre, 1 representar o inteiro de 0 ou.l e m representar um inteiro compreendido entre 3 © 6, - 11 a - Processo para a preparação de um derivadc de benzo-ciclo-alcano. de acordo com a reivindicação 1, em que esse derivado de benzo-ciclo-alcano de férmula (I) é um com- M . Ύ\ posto de formula (I ): Ka

   Cd) caracterizado pelo facto de Ra representar um grupo benzilo, o qual pode possuir facultativamente um ou vários substituin-tes, e m representar um inteiro compreendido entre 3 e 6. - 12a - Processo para a preparação de um derivado . de benzo-ciclo-alcano de acordo com a reivindicação 1, caracte - 59 -

   rizado pelo facto de o derivado de benzo-cic.lo-alcano de fórmula (I) preparado ser: N-(4-isopropil-benzil)-N'-(2,4-di fluo ro-fenil)-N-(2-indanil)-ureia, 0-(2,4-di fluo ro-fenil)-0'-( 2-indani 1) -0 * - ( 2,4-dimetil -b enzil) - · ureia, 0-( 2^-άχ^ηο^-ΙθΕΐ!)-!1 -( 2-indanil)-1' -( 2,5-dimetil-benzil) -ureia, 0-( 2,4—dif luoro-f βηϋΟ-ΪΓ1 -(4—hidroxi-2,5-dimetil-benzil) -N * —( 2--indanil )ureia. 0r-(2,4-dif luoro-f enil)-0'-(4-]aidroxi-2,3 ,5-trimetil-bènzil)--I’-(2-indanil)ureia, n-^5-terc-butil-4-bidroxi-2-metil-benzil)-0f-(2,4-dlfluoro--fenil)-N-(2-indanil)ureia, 0-(2,4-dilluoro-fenil)-01-(4-hidroxi-5-isopropil-2-metil-ben-zil)-I'-(2-indanil)ureia, N-benzil-S:',-(2,4-difluoro-fenil)-l'-(6,7.,8,9-tetfa-hidro-5H-6--benzo-ciclo-b.eptenil)ureia, 0_(5-.terc-butil-4-hidroxd-2-metil-benziI)-H *-(2,4-difluoro--fenil)-0-(6,7 j8,9-tetra-bidro-5H-6-bepzo-ciclo-h.eptenil)ureia, ou 0-( 2j^-difluoro-fenil) -01 -(67,8,9-tetra-bidro-5H-6-behzo--cielo-heptenil)-01 -( 2- ,5-dimetil-benzil)ureia. - 13â - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para inibir acil-GoÂ: colesterql-acil-trans ferase, caracterizado pelo facto de incorporar um derivado de benzociclo-alcano quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em combinação com um veículo ou di-luente farmaceuticarnente aceitável. - 60 1 requerente reivindica as prioridades dos pedidos japoneses apresentados em 23 de Maio de 1989 e em 17 de Janeiro de 1990, sob os 02s. 134321-1989 e 009264-1990, respectivamente. Lisboa, 25 de Maio de 1990 © AGffilSE ©fiem ®A P1©P1H1A1E IIBTEJgfffilM,

   - 61 -