NO172575B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzocykloalkanderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzocykloalkanderivater Download PDF

Info

Publication number
NO172575B
NO172575B NO902279A NO902279A NO172575B NO 172575 B NO172575 B NO 172575B NO 902279 A NO902279 A NO 902279A NO 902279 A NO902279 A NO 902279A NO 172575 B NO172575 B NO 172575B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
found
urea
elemental analysis
difluorophenyl
recrystallized
Prior art date
Application number
NO902279A
Other languages
English (en)
Other versions
NO902279L (no
NO172575C (no
NO902279D0 (no
Inventor
Hiroyuki Tawada
Kanji Meguro
Hitoshi Ikeda
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of NO902279D0 publication Critical patent/NO902279D0/no
Publication of NO902279L publication Critical patent/NO902279L/no
Publication of NO172575B publication Critical patent/NO172575B/no
Publication of NO172575C publication Critical patent/NO172575C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D315/00—Heterocyclic compounds containing rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom according to more than one of groups C07D303/00 - C07D313/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
    • C07C273/1809—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremgangsmåte for fremstilling av nye benzocykloalkanderivater med potent acyl-CoArkolesterolacyltransferase-(ACAT)-inhiberende aktivitet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser i pattedyr absorpsjon av kolesterol gjennom fordøyelsestrakten og akkumulering av kolesterolestere på arterieveggen og er derfor brukbare som profylaktiske og terapeutiske midler for hyperkolesterolemi, aterosklerose og forskjellige sykdommer som stammer fra disse (for eksempel iskemiske kardiske sykdommer som nry Vardia-linfarkt, cerebrovaskulaere forstyrrelser som cerebral infarkt og cerebral apopleksi, og så videre).
TJreaderivater med en ACAT-inhiberende aktivitet er ! r -■ \~V ■•:*«-•-.■ v t i japansk KOKAI nr. 316 761/1988 og 93 569/1989 og 4 623 662. Imidlertid er ureaderivater med en bei_. , .. j-alkylsubstituent direkte på et ureanitrogenatom, enda ikke syntetisert.
Ingen ureaforbindelser med en benzocykloalkylgruppe som en direkte substituent på et ureanitrogenatom, har vært kjent for å ha god ACAT-inhibering og blodkolesterolreduserende aktivitet eller, med andre ord, vist seg å være brukbare som middel for aterosklerose.
Foreliggende oppfinnere har syntetisert forskjellige nye ureaderivater med en benzocykloalkylgruppe som direkte substituent på et nitrogenatom, og intenst søkt efter deres aktiviteter og, som et resultat, funnet at de nye forbindelser har utmerket ACAT-inhiberende aktivitet og er brukbare som medikament mot aterosklerose.
I henhold til dette angår oppfinnelsen en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzocykloalkanderivater med formel (I):
der
ringen A er benzen som eventuelt kan være substituert med 1 til 4 grupper valgt blant hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy eller halogen,
R er C4_7cykloalkyl laverealkyl, tienyl laverealkyl, pyridyl laverealkyl, difenyl laverealkyl, fenyl eller fenyl laverealkyl som eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt blant laverealkyl, laverealkoksy, tio, halogen, hydroksy, trifluormetyl eller laverealkyltio,
Ar er fenyl substituert med en eller flere grupper valgt blant halogen eller lavere alkyl,
X er et oksygen- eller svovelatom,
1 er 0 eller 1,
m er fra og med 3 til og med 6, og
n er 0 til og med 2, eller
et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foretrukne eksempler på Ar er mono- eller di-halogen(f.eks. F)-substituerte fenylgrupper. Ringen A er fortrinnsvis usubstituert. Fortrinnsvis er n lik 0, i lik 0 eller 1, og m et helt tall 3 til 6.
Således omfatter gruppen
spesielt de følgende:
Den ovenfornevnte forbindelse (I) kan foreligge i form av sitt farmasøytisk akseptable salt, for eksempel et alkali-metallsalt med karboksygruppen i forbindelse (I), for eksempel natrium- eller kaliumsaltet..
Benzocykloalkanderivatet med formel (I) kan for eksempel fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (II): der substituenten har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, med en forbindelse med formel (III) '
der substituentene har den ovenfor angitte betydning.
Salter av aminobenzocykloalkanderivatet (II) er blant andre salter med uorganiske eller organiske syrer som saltsyre, hydrobrom-, svovel-, fosfor-, metansulfon-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, fumar-, ma.lein-, sitron- og vinsyre. Denne reaksjon gjennomføres generelt i et egnet oppløsningsmiddel. Et hvilket som helst oppløsningsmiddel som er inert ved reaksjonen, kan benyttes. Således kan man benytte etere som etyleter, isopropyleter, dimetoksyetan, tetrahydrofuran og dioksan, aromatiske hydrokarboner, som benzen, toluen og xylen, estere som metylacetat og etylacetat, ketoner som aceton og metyletylketon, halogenerte hydrokarboner som diklormetan og kloroform, pyridin, N,N-dimetylformamid og dimetylsulfoksyd. I tilfeller der (II) underkastes reaksjonen i form av et salt, vil reaksjonen generelt skje i betydelig grad hvis den gjennomføres i nærvær av en base som trimetylamin, trietylamin, pyridin, picolin, natriummetylat, natriumetylat, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat for effektiv avsalting. Slik base benyttes i en mengde av 1 til 3 og fortrinnsvis 1 til 1,5 mol pr. mol (II). Reaksjonen gjennomføres generelt ved -10 til +15CTC, fortrinnsvis 0 til +80°C. (III) benyttes i en mengde av ca. 1 til 5 ekvivalenter, fortrinnsvis 1 til 2 ekvivalenter i forhold til (II). Reaksjonstiden som er nødvendig kan variere avhengig av utgangsstoffer, oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur og andre faktorer. Generelt blir imidlertid reaksjonen gjennomført i et tidsrom på 5 minutter til 24 timer, og fortrinnsvis 10 minutter til 6 timer.
Blant forbindelsene med formel (I) som således fremstilles, kan de der ringen A, gruppen Ar og/eller gruppen R har minst en laverealkoksygruppe som en substituent på benzenringen deri, omdannes til de tilsvarende forbindelser med en hydroksylgruppe i stedet for den laverealkoksygruppe, ved omsetning av forbindelsene (I) enten som de er i de respektive reaksjonsblandinger eller efter isolering, ved kjente prosedyrer som nevnt nedenfor, for eksempel med bortribromid. Denne reaksjon gjennomføres generelt i et oppløsningsmiddel, for eksempel et halogenert hydrokarbon, som diklormetan, kloroform eller karbontetraklorid, aromatiske hydrokarboner som benzen eller toluen, ved ca. -20 til +80°C, fortrinnsvis -5 til +30°C. Bortribromid benyttes i en mengde av ca. 1 til 10 ekvivalenter, fortrinnsvis 1 til 5 ekvivalenter, pr. laverealkoksygruppe.
De ønskede forbindelser (I) som fremstilles på denne måte kan renses og gjenvinnes ved bruk av i og for seg kjente sepa-rerings- eller renseprosedyrer som konsentrasjon, opp-løsningsmiddelekstrahering, kolonnekromatografi eller omkrystallisering.
Foretrukket blant forbindelsene (I) som kan fremstilles på denne måte, er for eksempel forbindelser med formel (Ia): /v nh~O^ f
(CbHiB-i)
der Ra er en benzylgruppe som eventuelt kan ha én eller flere substltuenter, X er et oksygen- eller svovelatom og i og m.er som angitt ovenfor, samt forbindelser med formel (I<b>):
der Ra og m er som angitt ovenfor. I de ovenfor angitte formler kan benzylgruppen som representeres ved Ra, ha én eller flere av de samme substituenter som nevnt ovenfor for
R.
Forbindelsene (I) har potent acyl-CoA:kolesterolacyltrans-ferase(ACAT)-inhiberende aktivitet så vel som svak akutt toksisitet og svak kronisk toksisitet. ACAT er et enzym som katalyserer forestringen av kolesterol med høyere fettsyrer. Det er kjent at ACAT spiller en viktig rolle ved absorpsjon av kolesterol i tynntarmen og den intracellulære akkumulering av kolesterolestere. Derfor kan en ACAT-inhibitor inhibere absorpsjon av dietærkolesterol gjennom fordøyelseskanalen for å hindre at blodkolesterolnivået øker, og samtidig inhibere intracellulær kolesterolesterakkumulering i arteriosklerot-iske foci for derved å redusere fremskridelsen av aterosklerose. I henhold til dette er forbindelsene (I) ifølge oppfinnelsen brukbare som sikre profylaktiske og terapeutiske midler mot hyperkolesterolemi, aterosklerose og sykdommer som stammer fra disse (for eksempel iskemiske hjertesykdommer som myokardialinfarkt, cerebrovaskulære sykdommer som cerebral-infarkt og cerebralapopleksi), i pattedyr som mus, rotter, hamstere, kaniner, katter, hunder, hester, kveg, sauer, aper eller mennesker).
Ut fra de ovenfornevnte medisinske aspekter kan forbindelsen med formel (I) blandes med farmakologisk aksepterbare egnede ...bærere, -midler eller fortynningsmidler for å gi doserings-former som pulvere, granulater, tabletter, kapsler eller injeksjonspreparater, som skal administreres enten oralt eller ikke-oralt. For å inhibere kolesterolabsorpsjon er den orale administreringsmåte foretrukket. Dosen kan variere avhengig av typen forbindelse (I), administreringsvei, symptom, pasientens alder og andre faktorer. Når det gjelder oral administrering til voksne hyperkolesterolemiske pasient-er kan for eksempel den daglige dose pr. kg kroppsvekt ligge innen området 0,005 til 100 mg, spesielt 0,05 til 50 mg og aller helst 0,5 til 10 mg, og slike daglige doser administreres fortrinnsvis som en enkelt dose eller i to eller tre oppdelte doser.
Utgangsforbindelsene for fremstilling av forbindelsene (I) som fremstilles ifølf opfinnelsen, kan fremstilles ved en i og for seg kjent metoGii, for eksempel på følgende måte:
Symbolene i disse formler er som angitt ovenfor.
I disse formler er R<1> og R<2> hver et hydrogenatom eller en hydrokarbongruppe, som eventuelt kan ha én eller flere substituenter, og der de andre symboler er som angitt ovenfor.
Symbolene i disse formler er som angitt ovenfor.
Prosess A:
Den reduktive alkylering av aminet (V) med benzocyklo-alkanonet (IV) kan generelt gjennomføres i et oppløsnings-middel. Oppløsningsmidlet som benyttes kan være et hvilket som helst oppløsningsmiddel hvis det er inert ved reaksjonen. Således kan man for eksempel benytte alkoholer som metanol, etanol og isopropanol, etere som etyleter, isopropyleter, dimetoksyetan, tetrahydrofuran og dioksan, aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen, samt dimetylformamid og dimetylsulfoksyd. Blandede oppløsningsmidler bestående av disse kan også benyttes. Reduksjonsmidlet som benyttes i denne fremgangsmåte er f.eks. natriumborhydrid, litiumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, litiumaluminiumhydrid eller lignende. Generelt blir et slikt reduksjonsmiddel benyttet i en mengde av 0,5 til 5 mol, fortrinnsvis 0,5 til 2 mol pr. mol (IV). Reduksjonen kan gjennomføres generelt ved-10 til +150'C, fortrinnsvis -5 til +100°C. Reaksjonsperioden er generelt 15 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 30 minutter til 8 timer.
Reduksjonsreaksjonen kan gjennomføres ikke bare ved bruk av de reduksjonsmidler som er nevnt ovenfor, men også som katalytisk reduksjon ved bruk av en egnet katalysator. Som slik katalysator skal for eksempel nevnes palladiumkataly-' satorer, som sort palladium, palladium på trekull og palladiumklorid, platinakatalysatorer som platinaoksyd og sort platina, samt Raney-nikkel. Katalysatoren benyttes generelt i en mengde av 0,001 til 2 mo, fortrinnsvis 0,01 til 1 mol pr. mol (IV). Reaks jonstrykket er 1 til 100 atmos-faerer/cm2, fortrinnsvis 1 til 20 atmosfærer/cm<2>. En slik reduksjonsreaksjon kan generelt gjennomføres ved -10 til +150°C, fortrinnsvis ved -5 til +100°C. Reaksjonsperioden er generelt 30 minutter til 12 timer, fortrinnsvis 30 minutter til 5 timer.
Den ovenfornevnte reduksjonsreaksjon og katalytiske reduksjon kan gjennomføres i nærvær av en sur katalysator for å fremme reaksjonen. Brukbar som slik sur katalysator er organiske syrer som maur-, eddik-, propion-, trifluoreddik-, metansulfon-, benzensulfon-, p-toluensulfon- og kamfersulfonsyre, samt videre organiske syrer som saltsyre, svovel- eller fosforsyre. Generelt benyttes syren i en mengde av 0,5 til 20 ml, fortrinnsvis 1 til 10 mol pr. mol (IV).
Prosess B:
Utgangsmaterialet (VIII) kan fremstilles ved reduktiv alkylering av aminobenzocykloalkanet (VI) med karbonyl-forbindelsen (VII) idet vesentlige på samme måte som under prosess A som beskrevet ovenfor.
Prosess C:
Reaksjonen (acyleringen) av forbindelsen (VI) med syre-kloridet (IX) gjennomføres generelt i et oppløsningsmiddel. Brukbar som slike oppløsningsmidler er ethvert oppløsnings-middel som er inert ved reaksjonen, for eksempel halogenerte hydrokarboner som karbontetraklorid, kloroform, diklormetan og 1,1,2,2-tetrakloretan, estere som etylacetat og metylacetat, ketoner som aceton og metyletylketon, etere som etyleter, isopropyleter, tetrahydrofuran og dioksan, aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen, samt dimetylformamid og dimetylsulfoksyd såvel som blandinger derav. Når reaksjonen gjennomføres som en Schotten-Baumann-acylering, kan vann og blandinger av vann og de ovenfornevnte oppløsningsmidler også benyttes. Reaktive derivater (for eksempel blandede syreanhydrider, aktive estere) for de tilsvarende syrer kan benyttes i stedet for (IX). Denne acyleringsreaksjon kan gjennomføres i nærvær av et deacidifiserende middel eller en syreakseptor. Som eksempler på slike deacidifiserende midler skal nevnes organiske baser som trimetylamin, trietylamin, pyridin, picolin, dimetylanilin og dietylanilin, og uorganiske baser som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natrium-hydrogenkarbonat og kaliumhydrogenkarbonat. Generelt blir deacidifiseringsmidlet benyttet i en mengde av 1 til 5 mol, fortrinnsvis 1 til 2 mol pr. mol (IX). Reaksjonstemperaturen er generelt -20 til +100'C, fortrinnsvis 10 til 50°C. Reaksjonsperioden er generelt 15 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 30 minutter til 8 timer. Acylaminoforbindelsen (X) som oppnås på denne måte omsettes med et reduksjonsmiddel for derved å gi (XI). Som eksempler på slike reduksjonsmidler skal nevnes de som er nevnt ovenfor under henvisning til prosess A, så vel som blandinger av en Lewis-syre som aluminiumklorid, sinkklorid, bortrifluorideterat og litiumaluminiumhydrid, og en blanding av en organisk syre, som eddik- eller trifluoreddiksyre, og natriumborhydrid, blant andre. Ethvert oppløsningsmiddel som er inert ved reaksjonen kan benyttes. Som eksempler skal nevnes de oppløsningsmidler som kan benyttes under prosess A. Reaksjonen gjennomføres generelt ved en temperatur på -10 til +150°C, fortrinnsvis -5 til +100°C, i et tidsrom på 30 minutter til 20 timer, fortrinnsvis 30 minutter til 8 timer. Utgangsforbindelsen
(II) så vel som forbindelsene (VIII) og (XI) [idet hver er specier av (II)], benyttes som materialer for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, enten efter isolasjon derav ved kjente prosedyrer som nevnt ovenfor, eller i form av reaksjonsblandinger.
Utgangsforbindelsene (IV) og (VI) kan syntetiseres ved kjente prosesser som for eksempel beskrevet av Miyake et al. i "Journal of the Takeda Research Laboratories", 44, 171 (1985) og idem., 45, 122 (1985) eller modifiseringer derav. Forbindelsene (V), (VII) og (IX) kan syntetiseres ved per se kjente prosesser.
Aktivitet:
De følgende farmakologiske prøveresultater antyder at benzocykloalkanderivatene (I) ifølge oppfinnelsen er av stor brukbarhet. 1. Acyl-CoA:kolesterolacyltransferase(ACAT )-inhiberende aktivitet
Prøvemetode:
Et ACAT-enzympreparat ble oppnådd fra tynntarm-mucosa-mikrosomfraksjonen fra 6 uker gamle Sprague-Dawley hannrotter som var fastet i 20 timer slik det beskrives av Heider et al. i "Journal of Lipid Research", 24, 1127 (1982).
ACAT-aktiviteten ble beregnet ved å bestemme utbyttet av merket kolesterolester fra [1-^-^C] oleoyl-CoA og endogen kolesterol ved bruk av metoden til Helgerud et al. i "Journal of Lipid Research", 22, 271 (1981).
Resultater:
Inhiberingsprosentandelene av den merkede kolesterolester-dannelse ved 10-^ M for prøveforbindelsene er vist i tabell I som ACAT-inhiberende aktivitetsindekser.
De data som er gitt i tabell 1 viser at forbindelsene (I) som fremstilles ifølge oppfinnelsen slik de representeres ved de respektive eksempler, har en potent ACAT-inhiberende aktivitet. 2. Plasmakolesterolreduserende aktivitet i kolesterolfylte rotter.
Prøvemetode:
7 uker gamle Sprague-Dawley hannrotter- ble matet med 1 % kolesteroldiett (inneholdende 0,5 % kolinsyre og 5 % oliven-olje) i 3 dager, og derefter gruppert efter plasmakole-sterolnivå og ytterligere matet med den samme diett inneholdende 0,01 # prøveforbindelse i 4 dager. Blodprøver ble samlet 8:30 a.m. til 10:00 a.m. mens dyrene var satinert, cg plasmakolesterolnivåene ble bestemt enzymatisk. Inntak av forbindelsen ble beregnet fra næringsmiddelinntaksdata.
Resultater:
Slik man ser i tabell 2, forårsaker prøveforbindelsen en signifikant reduksjon av plasmakolesterolnivået i kolesterol-anrikede dyr.
De data som er gitt i tabell 2 viser at forbindelsene (I) ifølge oppfinnelsen, som representert ved forbindelsen i eksempel 1, har potent plasmakolesterolreduserende aktivitet.
Eksempler
De følgende referanseeksempler og arbeidseksempler skal illustrere oppfinnelsen uten imidlertid å begrense opp-finnelsens ramme.
I referanseeksemplene og eksemplene ble eluering efter kolonnekromatografi gjennomført under observasjon ved tynnsjiktskromatografi (TLC). Ved TLC-observasjonen ble det benyttet silikagel 60 F254, TLC-plater fra Merck og frem-kallingsoppløsningsmidlet var det samme som ble benyttet som elueringsmiddel ved kolonnekromatografi, og en UV-detektor ble benyttet som detekteringsmiddel. Silikagel 60 (Merck; 70-230 mesh) ble benyttet som kolonnepaknlngs-silikagel.
I eksempler og referanseeksempler er de følgende forkortelser benyttet: mg for milligram; g for gram; ml for milliliter; smp. for smeltepunkt.
Uttrykket "romtemperatur" betyr en temperatur innen det omtrentlige området 15 til 25°C.
Eksempel 1
Trietylamin (0,28 ml) ble satt til en suspensjon av 2-(2-klorbenzylamino)indan-hydroklorid (0,59 g) i diklormetan (6,0 ml), og blandingen ble omrørt i 10 minutter hvorefter 2,4-difluorfenylisocyanat (0,26 ml) ble tilsatt dråpevis. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter, og derefter vasket med vann og tørket over vannfri MgSC^. Oppløsnings-midlet ble destillert av og resten krystallisert ved tilsetning av eter:heksan, hvorved man oppnådde N-(2-klor-benzyl)-N'-(2,4-difluorfenyl)-N-(2-indanyl)urea (0,78 g, 94,0 %). Omkrystallisering fra etanol gav farveløse prismer (0,59 g, 71,7
smp. 119-120°C
Elementanalyse for C23H^gC£F2N20:
Beregnet: C, 66,91; H, 4,64; N, 6,79;
Funnet: C, 66,83; H, 4,66; N, 6,73.
Forbindelsene fra eksempel 2 til 51 ble oppnådd ved å omsette de tilsvarende aminobenzocykloalkanderivater med de tilsvarende isocyanater på samme måte som ovenfor.
Eksempel 2
N-benzyl-N'-(2,4-difluorfenyl)-N-(2-indanyl)urea: smp. 67-68° C (omkrystallisert fra etanol :heksan ). Utbytte 94,0 Elementanalyse for C23H20<F>2N2O: Beregnet: C, 73,00; E, 5,33; N, 7,40;
Funnet: C, 72,87; E, 5,30; N, 7,36.
Eksempel 3
N-(2,4-difluorfenyl)-N'-(2-indanyl)-N'-fenylurea: smp. 122-123°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 91,7 %. Elementanalyse for C22Hi8<F>2^2^<: >Beregnet: C, 72,52; E, 4,98; N, 7,69;
Funnet: C, 72,25; E, 4,98; N, 7,61.
Eksempel 4
N-(2,4-difluorfenyl)-N'-(2-indanyl)-N'-(2-fenyletyl )urea: smp. 82-84°C (omkrystallisert fra etanol:eter). Utbytte 76,5 56.
Elementanalyse for C24H22F2N2O<:>
Beregnet: C, 73,45; E, 5,65; N, 7,14;
Funnet: C, 73,09; E, 5,60; N, 6,80.
Eksempel 5
N-(4-klorbenzyl )-N'-(2,4-difluorfenyl)-N-(2-indanyl )urea: smp. 98-99°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 88,0 %. Elementanalyse for C23HigC£F2N20: Beregnet: C, 66,91; H, 4,64; N, 6,79;
Funnet: C, 66,82; E, 4,63; N, 6,74.
Eksempel 6
N-(2,4-difluorfenyl)-N'-(2-indanyl)-N'-(1-fenyletyl )urea: smp. 119-120°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 90,6 %. Elementanalyse for C24H22F2N2<O: >Beregnet: C, 73,45; H, 5,65; N, 7,14;
Funnet: C, 73,47; E, 5,67; N, 7,04.
Eksempel 7
N-(2 , 4-dif luorf enyl )-N' -(2-indanyl )-N'-(l-fenylpropyl )urea: smp. 118-119°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 99,0 Elementanalyse for C25<H>24<F>2N2O: Beregnet: C, 73,87; H, 5,95; N, 6,89;
Funnet: C, 74,06; H, 5,98; N, 6,82.
Eksempel 8
N-(2,4-dlfluorfenyl)-N'-(2-indanyl )-N'-(2-metyl-l-fenyl-propyl)urea: smp. 172-173°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 96,4 %.
Elementanalyse for C2b^- 2ii^ 2^ 2^ :
Beregnet: C, 74,27; E, 6,23; N, 6,66;
Funnet: C, 74,26; H, 6,27; N, 6,57.
Eksempel 9
N-(2,4-di fluorfenyl)-N'-(2-indanyl)-N'-di fenylmetylurea:
smp. 141-142°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 92,3 %. Elementanalyse for C29<E>24<F>2N2O: Beregnet: C, 76,63; E, 5,32; N, 6,16;
Funnet: C, 76,64; E, 5,37; N, 6,01.
Eksempel 10
N-(2,4-difluorfenyl)-N'-(2-indanyl)-N'-(2-metylbenzyl)urea: smp. 94-95<>C (omkrystallisert fra isopropyleter). Utbytte 57,5 %.
Elementanalyse for C24E22<F>2N20:
Beregnet: C, 73,45; E, 5,65; N, 7,14;
Funnet: C, 73,50; E, 5,70; N, 7,09.
Eksempel 11
N-(2,4-difluorfenyl)-N'-(2-indanyl)-N'-(3-metylbenzyl)urea: smp. 72-73°C (omkrystallisert fra isopropyleter:heksan). Utbytte 91,0 %.
Elementanalyse for C24<H>22F2^2^:
Beregnet: C, 73,45; E, 5,65; N, 7,14;
Funnet: C, 73,46; E, 5,65; N, 7,10.
Eksempel 12 N-(2,4-difluorfenyl)-N'-(2-indanyl)-N'-(4-metylbenzyl)urea: smp. 91-92°C (omkrystallisert fra isopropyleter). Utbytte 76,9 %.
Elementanalyse for C24H22F2N2O:
Beregnet: C, 73,45; H, 5,65; N, 7,14;
Funnet: C, 73,68; H, 5,62; N, 7,14.
Eksempel 13
N-( 4-isopropylbenzyl )-N'-(2 , 4-dif luorfenyl )-N-( 2-indanyl )-urea: smp. 119-120°C (omkrystallisert fra isopropyleter). Utbytte 97,6 56.
Elementanalyse for 026^26^2^2^:
Beregnet: C, 74,27; E, 6,23; N, 6,66;
Funnet: C, 74,21; H, 6,22; N, 6,59.
Eksempel 14
N-( 4-tert-butylbenzyl )-N'-(2 ,4-dif luorf enyl )-N-(2-indanyl )-urea: smp. 114-115°C (omkrys'.alliser t fra etanol). Utbytte 94,3 1°.
Elementanalyse for C27H28<F>2N2O:
Beregnet: C, 74,63; E, 6,49; N, 6,45;
Funnet: C, 74,96; E, 6,54; N, 6,38.
Eksempel 15
N-( 2 , 4-dif luorf enyl )-N ' - (2-indanyl )-N'-(2 ,4-dimetylbenzyl )-urea: smPrj 101-102° C (omkrystallisert fra isopropyleter). Utbytte 80 ~, 2 <* >.
Elementanalyse for C25E24<F>2N2O:
Beregnet: C, 73,87; E, 5,95; N, 6,89;
Funnet: C, 74,82; E, 5,94; N, 6,91.
Eksempel 16
N-( 2 , 4-dif luorf enyl )-N'-(2-indanyl )-N'-(2 ,5-dimetylbenzyl )-urea: smp. 127-128°C (omkrystallisert fra isopropyleter). Utbytte 91,5 $ >.
Elementanalyse for C25H24F2N2<O:>
Beregnet: C, 73,87; H, 5,95; N, 6,89;
Funnet: C, 73,97; H, 6,00; N, 6,81.
Eksempel 17
N-(2,4-dl f luorfenyl )-N'-(2-indanyl)-N'-(2,4,6-trimetyl-benzyl)urea: smp. 133-134°C (omkrystallisert fra isopropyleter). Utbytte 80,5 %.
Elementanalyse for C2éH26F2N20<:>
Beregnet: C, 74,27; E, 6,23; N, 6,66;
Funnet: C, 74,22; E, 6,17; N, 6,55.
Eksempel 18
N-(2,4-difluorfenyl)-N'-(2-indanyl)-N'-[l-(4-isopropylfenyl)-etyl]urea: smp. 145-146°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 93,1 %.
Elementanalyse for C27<E>28<F>2N2°:
Beregnet: C, 74,63; E, 6,49; N, 6,45;
Funnet: C, 74,71; E, 6,58; N, 6,38.
Eksempel 19
N-(2,4-difluorfenyl)-N'-(2-indanyl)-N'-(2-metoksybenzyl)urea: smp. 106-107'C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 95,1 %. Elementanalyse for C24<E>22<F>2N2°2: Beregnet:. C, 70,58; H, 5,43; N, 6,86;
Funnet: C, 70,88; H, 5,40; N, 6,91.
Eksempel 20 N-(2.,4-difluorfenyl )-N'-(2-indanyl )-N'-(2 ,4-dimetoksybenzyl )-urea: smp. 114-115°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 96,6 1o.
Elementanalyse for C25E24F2N2O3<:>
Beregnet: C, 68,48; H, 5,52; N, 6,39;
Funnet: C, 68,34; H, 5,55; N, 6,31.
Eksempel 21
N-(2,4-difluorfenyl)-N'-(2-indanyl)-N'-(3,4-dimetoksybenzyl)-urea: smp. 147-148°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 92,4 %.
Elementanalyse for C25H24F2N2O3<:>
Beregnet: C, 68,48; E, 5,52; N, 6,39;
Funnet: C, 68,42; H, 5,51; N, 6,36.
Eksempel 22
N-( 2,4-difluorfenyl)-N'-(2-indanyl)-N'-(3,4,5-trimetoksy-benzyl)urea: smp. 126-127°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 78,7 56.
Elementanalyse for C26H26F2^2^4<:>
Beregnet: C, 66,66; E, 5,59; N, 5,98;
Funnet: C, 66,63; E, 5,58; N, 5,91.
Eksempel 23
N - ( 2 , 4-dif luorf enyl )-N' - (2-indanyl )-N' -(2-tienylmety 1 )urea: smp. 66-67°C (omkrystallisert fra isopropyleter). Utbytte 97,4 56.
Elementanalyse for C21E18F2N2OS:
Beregnet: C, 65,61; E, 4,72; N, 7,29;
Funnet: C, 65,56; E, 4,71; N, 7,23.
Eksempel 24
N-( 2 , 4-difluorfenyl)-N'-(2-indanyl)-N'-(2-pyridylmetyl)urea: smp. 105-106°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 96,5 1o.
Elementanalyse for C22<H>19<F>2N3O
Beregnet: C, 69,65; H, 5,05; N, 11,08;
Funnet: C, 69,32; E, 5,08; N, 10,95.
Eksempel 25
N-( 2 , 4-difluorfenyl)-N'-(2-indanyl)-N'-(3-pyridylmetyl)urea: smp. 130-131°C (omkrystallisert fra etanoleter). Utbytte 90,8 %.
Elementanalyse for C22<H>19<F>2N3O
Beregnet: C, 69,65; H, 5,05; N, 11,08;
Funnet: C, 69,47; H, 5,17; N, 10,79.
Eksempel 26
N-cykloheksylmetyl-N'-(2,4-difluorfenyl)-N-(2-indanyl)-urea: smp. 124-125°C (omkrystallisert fra isopropyleter). Utbytte 85,7 56.
Elementanalyse for C23<H>26<F>2N2O:
Beregnet: C, 71,85; H, 6,82; N, 7,29;
Funnet: C, 72,15; H, 6,86; N, 7,30.
Eksempel 27
N-benzyl-N'-(2,4-difluorfenyl)-N-(4,6-dimetyl-2-indanyl )urea: smp. 81-82°C (omkrystallisert fra isopropyleter). Utbytte 88,0 SÉ. Elementanalyse for C25H24F2N20: Beregnet: C, 73,87; H, 5,95; N, 6,89;
Funnet: C, 74,02; H, 5,99; N, 6,91.
Eksempel 28
N-benzyl-N'-(2 ,4-difluorfenyl )-N-(4 ,7-dimetoksy-2-indanyl )-urea: smp. 110-111'C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 87,4 %.
Elementanalyse for C25H24F2N2O3<:>
Beregnet: C, 68,48; H, 5,52; N, 6,38;
Funnet: C, 68,31; H, 5,37; N, 6,30.
Eksempel 29
N-benzyl-N' - ( 2 , 4-di f luorfenyl )-N-(5 ,6-dimetoksy-2-indanyl )-urea: smp. 116-117°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 68,2 %.
Elementanalyse for C25H24F2N2O3:
Beregnet: C, 68,48; H, 5,52; N, 6,39;
Funnet: C, 68,21; H, 5,52; N, 6,43.
Eksempel 30
N-benzyl-N '-(2,4-difluorf enyl )-N- ( 4 , 5 ,6-tr ime toksy-2-indanyl )-urea: Utbytte 74,4 % (pulver).
Elementanalyse for C26H26<F>2N2<O>4:
Beregnet: C, 66,66; H, 5,59; N, 5,98;
Funnet: C, 66,74; H, 5,61; N, 5,94.
Eksempel 31
N-benzyl-N ' -(2,4-difluorfenyl)-N-(4,7-dimetoksy-5,6-dimetyl-2-indanyl)urea: smp. 127-128°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 89,6 SÉ.
Elementanalyse for C27H28F2N2<O>3<:>
Beregnet: C, 69,51; H, 6,05; N, 6,00;
Funnet: C, 69,35; H, 6,15; N, 5,89.
Eksempel 32
N- ( 2 , 4-di f luorf enyl ) -N ' - (2-hydroksy-4-metoksybenzyl )-N * - ( 2-indanyl )urea: smp. 165-166°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 87,8 %.
Elementanalyse for C24<H>22<F>2N2O3:
Beregnet: C, 67,92; H, 5,22 ; N, 6 ,60 ;
Funnet: C, 67,70; H, 5,20; N, 6,67.
Eksempel 33
N-( 2 , 4-dif luorf enyl )-N ' - (4-hydroksy-3-metoksybenzyl )-N' - ( 2-indanyl)urea: smp. 130-131°C (omkrystallisert fra isopropyleter). Utbytte 76,5 %.
Elementanalyse for C24<H>22<F>2^2°3:
Beregnet: C, 67,92; H, 5,22; N, 6,60;
Funnet: C, 67,86; H, 5,21; N, 6,59.
Eksempel 34
N-(2 ,4-difluorfenyl)-N'-(4-hydroksy-3,5-dimetoksybenzyl)-N'-(2-indanyl)urea: smp. 163-164°C (omkrystallisert fra isopropyleter). Utbytte 70,9 <j>.
Elementanalyse for C25H24F2N2O4:
Beregnet: C, 66,07; H, 5,32; N, 6,16;
Funnet: C, 65,83; H, 5,35; N, 5,96.
Eksempel 35 N-( 2 , 4-dif luorfenyl )-N ' - ( 2-indanyl ) -N' - (2 , 5-dimetoksy-3 , 4-dimetylbenzyl)urea: smp. 116-117°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 98,7 4.
Elementanalyse for C27<H>28<F>2N2<O>3<:>
Beregnet: C, 69,51; H, 6,05; N, 6,00;
Funnet: C, 69,34; E, 6,06; N, 5,97.
Eksempel 36
N - ( 2 , 4-dif luorf enyl ) -N ' - ( 2-indanyl )-N ' - ( 4-metoksy-2 , 5-dimetylbenzyl)urea: smp. 140-141°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 96,9 $ >.
Elementanalyse for C26H26<F>2N2O2:
Beregnet: C, 71,54; H, 6,00; N, 6,42;
Funnet: C, 71,53; H, 6,05; N, 6,39.
Eksempel 37
N-(2,4-difluorfenyl)-N'-(4-hydroksy-2,5-dimetylbenzyl)-N'-(2-indanyl)urea: smp. 199-200°C (omkrystallisert fra etylacetat). Utbytte 52,1 %.
Elementanalyse for C25<H>24F2N2O2:
Beregnet: C, 71,08; H, 5,73; N, 6,63;
Funnet: C, 71,25; H, 5,76; N, 6,59.
Eksempel 38
N-(2,4-difluorfenyl)-N * -(4-hydroksy-3,5-dimetylbenzyl)-N'-(2-indanyl)urea: smp. 170-171°C (omkrystallisert fra etylacetat:heksan). Utbytte 29,1 %.
Elementanalyse for C25H24F2N2O2:
Beregnet: C, 71,08; H, 5,73; N, 6,63;
Funnet: C, 70,83; H, 5,62; N, 6,55.
Eksempel 39
N-(2,4-difluorfenyl)-N'-(4-hydroksy-2,3,5-trimetylbenzyl)-N'-(2-indanyl)urea: smp. 184-185°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 80,3 %.
Elementanalyse for C26<H>26F2N2°2:
v
Beregnet: C, 71,54; H, 6,00; N, 6,42;
Funnet: C, 71,53; H, 6,05; N, 6,37.
Eksempel 40
N-( 2 , 4-dl f luorf enyl )-N ' - (4-hydroksy-3 , 5-diisopropylbenzyl )-N'-(2-indanyl)urea: smp. 161-162°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 75,5 %.
Elementanalyse for C29<H>32<F>2N2O2:
Beregnet: C, 72,78; H, 6,74; N, 5,85;
Funnet: C, 62,61; H, 6,79; N, 5,80.
Eksempel 41
N-( 5-tert-butyl-4-hydroksy-2-metylbenzyl )-N'-(2 ,4-difluorfenyl )-N-( 2-indanyl )urea: smp. 117-119°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 82,3 %.
Elementanalyse for C28H30F2N2°2<*>1/2C2H50H:
Beregnet: C, 71,44; H, 6,82; N, 5,75;
Funnet: C, 71,74; H, 6,84; N, 5,69.
Eksempel 42
N-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyl)-N'-(2,4-difluorfenyl)-N-(2-indanyl)urea: smp. 125-126°C (omkrystallisert fra heksan). Utbytte 70,0 %.
Elementanalyse for C31H36<F>2N2O2:
Beregnet: C, 73,49; H, 7,16; N, 5,53;
Funnet: C, 73,29; H, 7,17; N, 5,53.
Eksempel 43
N - [1- ( 3 , 5-di-tert-bu ty 1-4-hyd r oksy f enyl )etyl] -N ' - ( 2 , 4-difluorfenyl)-N-(2-indanyl )urea: smp. 183-185°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 67,6 %.
Elementanalyse for C32H38F2N2O2<:>
Beregnet: C, 73,82; H, 7,36; N, 5,38;
Funnet: C, 74 , 00 ; H, 7 ,42 ; N, 5,53.
Eksempel 44 N-benzyl-N * - ( 2 ,4-difluorfenyl )-N-(l , 2 , 3 , 4-tetrahydro-2-naftyl)urea: smp. 103-104°C (omkrystallisert fra etanol rheksan). Utbytte 91,6
Elementanalyse for C24<H>22<F>2N2O:
Beregnet: C, 73,45; H, 5,65; N, 7,14;
Funnet: C, 73,26; H, 5,57; N, 7,18.
Eksempel 45
N-(2,4-difluorfenyl)-N'-(4-hydroksy-5-i sopropyl-2-mety1-benzyl )-N'-(2-indanyl)urea: smp. 198-199°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 96,7 $6.
Elementanalyse for C27<H>28<F>2N2<O>2<:>
Beregnet: C, 71,98; H, 6,26; N, 6,22;
Funnet: C, 71,78; H, 6,27; N, 6,20.
Eksempel 46
N-(2,4-difluorf enyl)-N'-(4-hydroksy-2-i sopropyl-5-mety1-benzyl )-N'-(2-indanyl)urea: smp. 196-197°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 99,6 %.
Elementanalyse for C27H28F2-^2^2:
Beregnet: C, 71,98; H, 6,26; N, 6,22;
Funnet: C, 72,04; H, 6,21; N, 6,28.
Eksempel 47
N-( 5-tert-butyl-4-hydroksy-2-metyl-3-propylbenzyl )-N'-(2 ,4-dif luorfenyl )-N-(2-indanyl )urea: smp. 157-158°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 99,4 %.
Elementanalyse for C31<H>36<F>2N2O2:
Beregnet: C, 73,49; H, 7,16; N, 5,53;
Funnet: C, 73,63; H, 7,10; N, 5,53.
Eksempel 48
N-(2 ,4-difluorfenyl )-N' - (2-indanyl ) -N' -(4-metyl t iobenzyl )-urea: smp. 102-103°C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 92,0 %.
Elementanalyse for C24H22<F>2^20S:
Beregnet: C, 67,90; H, 5,22; N, 6,60;
Funnet: C, 68,15; H, 5,19; N, 6,63.
Eksempel 4 9
N-benzyl-N' - ( 2 ,4-difluorfenyl )-N-( 6 ,7 ,8,9-tetrahydro-5H-6-benzocykloheptenyl)urea: smp. 78-80°C (omkrystallisert fra isopropyleter :heksan). Utbytte 79,3 56.
Elementanalyse for C25H24F2N2O:
Beregnet: C, 73,87; H, 5,95; N, 6,89;
Funnet: C, 74,06; E, 5,95; N, 6,92.
Eksempel 50
N-( 5-tert-butyl-4-hydroksy-2-metylbenzyl )-N'-(2 ,4-di fluor-f enyl )-N- ( 6 ,7 ,8 , 9-tetrahy dro -5H-6-benzocyklohept enyl )urea: smp. 188-189°C (omkrystallisert fra aceton:isopropyleter ). Utbytte 94 ,5 56.
Elementanalyse for C3QH34F2N2O2'
Beregnet: C, 73,15; H, 6,96; N, 5,69;
Funnet: C, 73,38; E, 7,13; N, 5,64.
Eksempel 51
N-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyl)-N'-(2,4-difluorfenyl)-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5E-6-benzocykloheptenyl)urea: smp. 175-176° C (omkrystallisert fra etanol). Utbytte 91,6 Elementanalyse for C33<E>4Q<F>2N2O2<: >Beregnet: C, 74,13; E, 7,54; N, 5,24;
Funnet: C, 74,13; E, 7,61; N, 5,11.
Eksempel 52
En blanding av 2-isopropyl-6-metylanilin (0,2 g), triklor-metylklorformat (10 56 toluenoppløsning, 3,6 ml) og toluen (5 ml) ble oppvarmet til 80°C i 4 timer, hvorefter opp-løsningsmidlet ble destillert av for å gi 2-isopropyl-6-metylfenylisocyanat. Isosyanatet ble oppløst i diklormetan (4,0 ml) fulgt av tilsetning av 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzylamino)indan (0,35 g). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, vasket med vann og tørket over vannfri MgSC^. Oppløsningsmidlet ble destillert av og resten krystallisert fra heksan hvorved man oppnådde N-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyl)-N-(2-indanyl)-N'-(2-isopropyl-6-metylfenyl )urea (0,42 g, 79,8 $ >). Omkrystallisering fra isopropyleter gav farveløse nåler (0,25 g, 47,5 i).
smp. 149-150°C
Elementanalyse for C35E46<N>2O2:
Beregnet: C, 79,81; E, 8,80; N, 5,32;
Funnet: C, 79,68; E, 8,78; N, 5,18.
Eksempel 53
Til en oppløsning av 2,4,6-trimetylbenzosyre (328 mg) og difenylfosforylsyre (DPPA, 660 mg) i benzen (8,0 ml) ble det dråpevis satt trietylamin (0,28 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter og oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter hvorved man oppnådde 2,4,6-trimetylfenyliso-cyanat. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fulgt av tilsetning av 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksy-benzylamino )indanhydroklorid (580 m) og derefter trietylamin (0,21 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer, vasket suksessivt med vann, en mettet vandig oppløsning av NaHC03 og vann, og derefter tørket over vannfri MgS04. Oppløsningsmidlet ble destillert av og resten krystallisert fra heksan hvorved man oppnådde N-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyl ) -N- ( 2-indanyl ) -N ' - ( 2 , 4 ,6-trimetylfenyl )urea (702 mg, 91,3 i). Omkrystallisering fra isopropyleter gav farveløse nåler (496 mg, 64,6 %).
smp. 104-106°C
Elementanalyse for C34H44N2O2<:>
Beregnet: C, 79,65; E, 8,65; N, 5,46;
Funnet: C, 79,36; E, 8,73; N, 5,31.
Eksempel 54
N-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyl)-N-(2-indanyl)-N'-(2 ,4-dimetylfenyl)urea ble oppnådd på samme måte som i eksempel 53. smp. 173-174°C (omkrystallisert fra isopropylalkohol). Utbytte 61,7 %.
Elementanalyse for C33H42N2O2:
Beregnet: C, 79,48; E, 8,49; N, 5,62;
Funnet: C, 79,33; E, 8,55; N, 5,47.
Eksempel 55
N-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyl)-N-(2-indanyl)-N'-(2 ,6-dimetylfenyl)urea ble oppnådd på samme måte som i eksempel 53. smp. 179-180°C (omkrystallisert fra isopropylalkohol). Utbytte 97,8 %.
Elementanalyse for C33H42N2O2:
Beregnet: C, 79,48; H, 8,49; N, 5,62;
Funnet: C, 79,48; E, 8,54; N, 5,60.
Eksempel 56
N-( 2 , 4-difluorfenyl)-N'-(4-hydroksy-3,5-dimetoksybenzyl)-N'-(6,7,8,9-tetrahydro-5E-6-benzocykloheptenyl)urea ble oppnådd som farveløse prismer på samme måte som i eksempel 1. Utbytte 84,4 56. Smp. 187-188°C (omkrystallisert fra etanol). Elementanalyse for C27E2gF2N2°4: Beregnet: C, 67,21; E, 5,85; N, 5,81;
Funnet: C, 66,93; E, 5,80; N, 5,74.
Eksempel 57
N-( 2 , 4-difluorfenyl)-N'-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-6-benzocyklo-heptenyl)-N'-(4-trifluormetylbenzyl)urea ble oppnådd som et farveløst pulver på samme måte som i eksempel 1. Utbytte 75,5 %.
Elementanalyse for C26E23F5N2O:
Beregnet: C, 65,82; H, 4,89; N, 5,90;
Funnet: C, 66,05; H, 4,93; N, 5,83.
Eksempel 58
N-( 2 , 4-difluorfenyl)-N'-(6,7,8,9-tetrahydro-5E-6-benzocyklo-heptenyl)-N'-(2,5-dimetylbenzyl)urea ble oppnådd som et farveløst pulver på samme måte som i eksempel 1. Utbytte 83,4 4.
Elementanalyse for C27E28F2N2O:
Beregnet: C, 74,63; H, 6,49; N, 6,45;
Funnet: C, 74,72; H, 6,48; N, 6,52.
Eksempel 59
N-benzyl-N'-(2,4-difluorfenyl)-N-(1-indanyl)urea ble oppnådd som farveløse prismer på samme måte som i eksempel 1. Utbytte 80,5 #.
Elementanalyse for C23<H>20<F>2N2O:
Beregnet: C, 73,00; H, 5,33; N, 7,40;
Funnet: C, 72,78; H, 5,35; N, 7,34.
Eksempel 60
N-benzyl -N ' - ( 2 , 4-difluorfenyl)-N-(1,2,3,4-tetrahydro-l-naftyl)urea ble oppnådd som farveløse prismer på samme måte som i eksempel 1. Utbytte 83,1 <$ >. Smp. 149-150° C (omkrystallisert fra etanol).
Elementanalyse for C24<E>22<F>2N20:
Beregnet: C, 73,45; H, 5,65; N, 7,14;
Funnet: C, 73,44; H, 5,79; N, 7,19.
Eksempel 61
N-benzyl-N'-( 2 ,4-difluorfenyl )-N-(6 , 7 ,8, 9-tetrahydro-5E-5-benzocykloheptenyl)urea ble oppnådd som farveløse nåler på samme måte som i eksempel 1. Utbytte 64,2 %. Smp. 120-121 °C (omkrystallisert fra etanol:heksan).
Elementanalyse for C25H24F2N2O:
Beregnet: C, 73,87; E, 5,95; N, 6,89;
Funnet: C, 73,93; E, 6,00; N, 6,80.
Eksempel" 62
N-(2 ,4-difluorfenyl)-N'-(4-hydroksy-3,5-dimetoksybenzyl)-N'-(1-indanyl)urea ble oppnådd som farveløse nåler på samme måte som i eksempel 1. Utbytte 70,3 %. Smp. 133-134°C (omkrystallisert fra etanol).
Elementanalyse for C25E24F2N2<O>4<:>
Beregnet: C, 66,07; H, 5,32; N, 6,16;
Funnet: C, 66,02; E, 5,32; N, 6,17.
*
Eksempel 63
N-(2 , 4-di fluorfenyl)-N'-(4-hydroksy-3,5-dimetoksybenzyl)-N'-(1,2,3,4-tetrahydro-l-naftyl)urea ble oppnådd som farveløse prismer på samme måte som i eksempel 1. Utbytte 48,3 H>. Smp. 96-98°C (omkrystallisert fra eter).
Elementanalyse for C26<H>26<F>2N2<O>4<:>
Beregnet: C, 66,66; H, 5,59; N, 5,98;
Funnet: C, 66,43; H, 5,69; N, 5,88.
Eksempel 64
N-( 2 , 4-difluorfenyl)-N'-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-5-benzocyklo-heptenyl)-N'-(4-hydroksy-3,5-dimetoksybenzyl)urea ble oppnådd som farveløse nåler på samme måte som i eksempel 1. Utbytte 61,5 56. Smp. 91-93°C (omkrystallisert fra etanol :heksan).
Elementanalyse for C27H28F2N2°4:
Beregnet: C, 67,21; H, 5,85; N, 5,81;
Funnet: C, 67,14; H, 5,79; N, 5,81.
Eksempel 65
N-(4-kromanyl )-N'-(2,4-difluorfenyl)-N-(4-hydroksy-3,5-dimetoksybenzyl)urea ble oppnådd som farveløse nåler på samme måte som i eksempel 1. Utbytte 41,7 %. Smp. 122-123°C (omkrystallisert fra etanol:heksan).
Elementanalyse for C25<H>25<F>2N2O5:
Beregnet: C, 63,82; H, 5,14; N, 5,95;
Funnet: C, 63,75; H, 5,11; N, 5,95.
Eksempel 66
N-benzyl-N-(7-klor-4-kromanyl)-N'-(2,4-difluorfenyl)urea ble oppnådd som farveløse prismer på samme måte som i eksempel 1. Utbytte 64,7 %. Smp. 148-149°C (omkrystallisert fra etanol). Elementanalyse for C23<H>19CÆF2N2O2<: >Beregnet: C, 64,41; H, 4,47; N, 6,53;
Funnet: C, 64,39; H, 4 ,49 ; N, 6 ,47.
Eksempel 67
N-benzyl-N'-(2,4-difluorfenyl)-N-(l-tiokroman-4-yl)urea ble oppnådd som farveløse nåler på samme måte som i eksempel 1. Utbytte 80,0 <t>. Smp. 143-144"C (omkrystallisert fra etanol). Elementanalyse for C23<H>20<F>2N2OS: Beregnet: C, 67,30; H, 4,91; N, 6,82;
Funnet: C, 67,43; H, 4,96; N, 6,74.
Referanseeksempel 1
Til en blanding av 2-indanon (1,32 g), 2-klorbenzylamin (1,42 g), eddiksyre (1,8 m-G) og metanol (20 m£) ble det dråpevis satt en oppløsning av natriumcyanoborhydrid (0,6 g) i metanol (3,0 m&) under konstant omrøring. Blandingen ble omrørt videre ved romtemperatur i 3 timer hvorefter 6 N-HCÆ
(4,0 mÆ) ble tilsatt. Blandingen ble ytterligere omrørt i 30 minutter efter hvilket tidsrom den ble gjort alkalisk med 6 N-Na0E, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket over vannfri MgSC>4. Oppløsningsmidlet ble så destillert av og resten oppløst i etanol (5,0 mfi) fulgt av tilsetning av 5 N-HCÆ-etanol (4,0 m£) hvorefter man oppnådde 2-(2-klorbenzylamino)-indan-hydroklorid som krystaller (2,0 g, 68,0 %).
Omkrystallisering fra etanol gav farveløse plater (1,37 g, 46,6 %). Smp. 230-232°C.
Elementanalyse for C1£,H16C£N-HCÆ:
Beregnet: C, 65,32; H, 5,82; N, 4,76;
Funnet: C, 65,32; E, 5,83; N, 4,68.
Forbindelsene i referanseeksemplene 2 til 28 ble fremstilt på samme måte som ovenfor.
Referanseeksempel 2
2-benzylaminoindan-hydroklorid: smp. 230-235°C.
Referanseeksempel 3
2-fenylaminoindan-p-toluensulfonat: smp. 224-225°C.
Referanseeksempel 4
2-(2-fenyletylamino)indan-hydroklorid: smp. 255-256°C.
Referanseeksempel 5
2-(4-klorbenzylamino)indan-hydroklorid: smp. 256-258°C.
Referanseeksempel 6
2-(l-fenyletylamino)indan-hydroklorid: smp. 240-241°C.
Referanseeksempel 7
2-(1-fenylpropylamino)indan-hydroklorid: smp. 218-220°C.
Referanseeksempel 8
2-(2-metyl-l-fenylpropylamino)indan: smp. 73-74°C.
Referanseeksempel 9
2-difenylmetylaminoindan: smp. 74-75°C.
Referanseeksempel 10
2-(2-metylbenzylamino)indan-hydroklorid: smp. 250-252°C.
Referanseeksempel 11
2-(3-metylbenzylamino)indan-hydroklorid: smp. 259-260°C.
Referanseeksempel 12
2-(4-metylbenzylamino)indan-hydroklorid: smp. 250-251°C.
Referanseeksempel 13
2-(4-isopropylbenzylamino)indan-hydroklorid: smp. 235-238°C.
Referanseeksempel 14
2-(4-tert-butylbenzylamino)indan-hydroklorid: smp. 276-278°C.
Referanseeksempel 15
2-(2,4-dimetylbenzylamino)lndan-hydroklorid: smp. 253-254°C.
Referanseeksempel 16
2-(2,5-dimetylbenzylamino)indan-hydroklorid: smp. 265-266°C.
Referanseeksempel 17
2-[l-(4-isopropylfenyl)etylamino]indan-hydroklorid: smp. 263-265°C.
Referanseeksempel 18
2-(2-metoksybenzylamino)indan-hydroklorid: smp. 192-193°C.
Referanseeksempel 19
2-(2,4-metoksybenzylamino)indan-hydroklorid: smp. 215-216°C.
Referanseeksempel 20
2-(3,4-dlmetoksybenzylamino)indan-hydroklorid: smp. 231-232°C.
Referanseeksempel 21
2-(3,4,5-trlmetoksybenzylamlno)indan-hydroklorid: smp. 235-236°C.
Referanseeksempel 22
2-(2-tienylmetylamino)indan-hydroklorid: smp. 214-215°C.
Referanseeksempel 23
2-(2-pyridylmetylamino)indan-dihydroklorid: smp. 202-205°C.
Referanseeksempel 24
2-(3-pyrldylmetylamino)indan-dihydroklorid: smp. 225-227°C.
Referanseeksempel 25
2-cykloheksylmetylaminoindan-hydroklorid: smp. 251-253°C.
Referanseeksempel 26
2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzylamino)indan-hydroklorid: smp. 228-231°C.
Referanseeksempel 27 2 -[1-(3,5-di-tert-buty1-4-hydroksyfenyl)etylamino]indan-hydroklorid: oljeaktig substans.
Referanseeksempel 28
2-(2-benzylamino)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-hydroklorid: smp. 242-245°C.
Referanseeksempel 29
En oppløsning av natriumcyanoborhydrid (0,6 g) i metanol (3 ml) ble tilsatt dråpevis til en blanding av 2-aminoindan (1,33 g), 2,4,6-trimetylbenzaldehyd (1,48 g), eddiksyre (1,8 ml) og metanol (15 ml) og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer fulgt av tilsetning av
6N-HC1 (6,0 ml). Blandingen ble ytterligere omrørt i 30 minutter, så gjort alkalisk med 6N-NaOH og, efter tilsetning av vann, ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket over vannfri MgS04. Oppløsningsmidlet ble destillert av og resten oppløst i 3 ml etanol. Tilsetning av 5N etanolisk HC1 til oppløsningen gav 2-(2,4,6-trimetyl-benzylamino)-indanhydroklorid som krystaller (2,2 g, 73,1 %).
Omkrystallisering fra etanol gav farveløse plater (2,01 g, 66,8 %). Smp. 282-283°C.
Elementanalyse for Cig<H>23N<*>HC£:
Beregnet: C, 75,60; H, 8,01; N, 4,64;
Funnet: C, 75,64; H, 8,14; N, 4,63.
Forbindelsene i referanseeksemplene 30 til 46 ble fremstilt på samme måte som referanseeksempel 29.
Referanseeksempel 30
2-benzylamino-5,6-dimetoksyindan-hydroklorid: smp. 273-275°C (dekomponer ing).
Referanseeksempel 31
2-(4-hydroksy-3,5-dimetoksybenzylamino)indan-hydroklor id: smp. 199-200°C.
Referanseeksempel 32
2-(4-hydroksy-3,5-dimetylbenzylamino)indan: smp. 171-172°C (monohydrat).
Referanseeksempel 33
2-(2,5-dimetoksy-3, 4-dimetylbenzylamino ) indan-hydroklor id: smp. 212-213°C.
Referanseeksempel 34
2-(4-hydroksy-2,5-dimetylbenzylamino)indan-hydroklorid: smp. 267-268°C.
Referanseeksempel 35
2-(4-metoksy-2,5-dimetylbenzylamino)indan-hydroklorid: smp. 253-254°C.
Referanseeksempel 36
2-( 4-hydroksy-3 , 5-diisopropylbenzylamino )indan-hydroklorid: smp. 180-182°C.
Referanseeksempel 37
2-(4-hydroksy-2,3,5-trimetylbenzylamino)indan: smp. 146-147°C.
Referanseeksempel 38
2-(4-hydroksy-3-metoksybenzylamino )indan: smp. HS-l^C.
Referanseeksempel 39
2-(2-hydroksy-4-metoksybenzylamino)indan: smp. 105-106"C.
Referanseeksempel 40
2-(5-tert-butyl-4-hydroksy-2-metylbenzylamino)indan: smp. 169-170<<>>C.
Referanseeksempel 41
2-(4-hydroksy-5-isopropyl-2-metylbenzylamino)indan: smp. 150-151°C.
Referanseeksempel 42
2-(4-hydroksy-2-isopropyl-5-metylbenzylamino)indan: smp. 223-225°C.
Referanseeksempel 43
2-(5-tert-butyl-4-hydroksy-2-metyl-3-propylbenzylamino)indan: smp. 110-111°C.
Referanseeksempel 44
2-(4-metyltiobenzylamino)indan-hydroklorid: smp. 245-248°C.
Referanseeksempel 45
6-benzylamino-6 ,7,8, 9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-hydroklorid: smp. 220-221'C.
Referanseeksempel 46
2-(5-tert-butyl- 4-hydroksy-2-metylbenzylamino)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten: smp. 152-153°C.
Referanseeksempel 47
Benzoylklorid (0,62 ml) ble dråpevis satt til en blanding av 2-amino-4,6-dimetylindanhydroklorid (1,0 g), kaliumkarbonat (0,84 g), etylacetat (10 ml) og vann (10 ml) under omrøring og isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt under isavkjøling i 1 time. Det organiske sjikt ble så separert, vasket med vann og tørket over vannfri MgS04, og oppløsnings-midlet ble destillert av hvorved man oppnådde 2-benzoylamino-4,6-dimetylindan som krystaller (1,2 g, 89,6 %).
Omkrystallisering fra isopropylalkohol gav farveløse nåler (1,1 g, 82,1 4).
Smp. 119-120°C.
En blanding av 1 g av de ovenfor angitte krystaller, litiumaluminiumhydrid (0,21 g) og tørt tetrahydrofuran (10 ml), ble oppvarmet under tilbakeløp i 9 timer. 1 ml vann ble dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen under isavkjøling og precipi-tatet ble filtrert av. Oppløsningsmidlet ble destillert av fra filtratet og 5N etanolisk EC1 ble satt til resten, hvorved 2-benzylamino-4,6-dimetylindan-hydroklorid ble oppnådd som krystaller (0,4 g, 37,0 #).
Omkrystallisering fra etanol gav farveløse nåler
(0,3 g, 27,8 *).
Smp. 267-268°C.
Elementanalyse for Cig<E>tøiN-HCÆ:
Beregnet: C, 75,11; H, 7,70; N, 4,87;
Funnet: C, 74,85; H, 7,73; N, 4,66.
Forbindelsene i referanseeksemplene 48 til 50 ble fremstilt
<*>på samme måte som referanseeksempel 47.
Referanseeksempel 48
2-benzoylamino-4,7-dimetoksyindan: smp. 216-217°C. 2-benzylamino-4,7-dimetoksyindan-hydroklorid: smp. 237-239°C.
Referanseeksempel 49
2-benzoylamino-4,5,6-trimetoksyindan: smp. 125-126°C. 2-benzylamino-4,5,6-trimetoksyindan-hydroklorid: smp. 206-207°C.
Referanseeksempel 50
2-benzoylamino-4,7-dimetoksy-5,6-dimetylindan: smp. 173-174°C.
2-benzylamino-4,7-dimetoksy-5,6-dimetylindan-hydroklorid: smp. 230-231°C.
Referanseeksempel 51
Til en oppløsning av 4,7-dimetoksy-l-indanon (5,8 g) i etylacetat (60 ml) ble det dråpevis satt isoamylnitritt (4,85 ml) og 4N-HCl-etylacetat (6 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer hvorved man oppnådde 2-oksyimino-4,7-dimetoksy-l-indanon som krystaller (5,3 g; 79,9 %).
Omkrystallisering fra metanol:kloroform gav gule nåler.
Smp. 156-157°C.
5 g av de ovenfor angitte krystaller ble blandet med 80 % eddiksyre (100 ml) og konsentrert svovelsyre (5,0 ml), og den resulterende blanding ble underkastet hydrogenering i nærvær av 2,5 g 5 %- ig palladium på trekull under atmosfærisk trykk og ved romtemperatur i 3 dager. Katalysatoren ble så filtrert av og efter at oppløsningsmidlet var destillert av, ble resten fortynnet med vann, nøytralisert med kaliumkarbonat og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over vannfri MgSC"4 og oppløsningsmidlet ble destillert av. Resten ble oppløst i 30 ml etylacetat fulgt av tilsetning av 5N
HC1:etanol for derved å oppnå 2-amino-4,7-dimetoksyindan-hydroklorid som krystaller (3,8 g; 73,2 %).
Omkrystallisering fra etanol gav farveløse nåler.
Smp. 253-255°C
Elementanalyse for CnHi5N02 *HC£ :
Beregnet: C, 57,52; E, 7,02; N, 6,10;
Funnet: C, 57,49; E, 7,04; N, 6,08
Forbindelsene i referanseeksemplene 52 til 54 ble fremstilt på samme måte som referanseeksempel 51.
Referanseeksempel 52
2-oksyimino-l-benzosuberon: smp. 137-138<<>>C.
6-am i no-6,7,8, 9-tet rahydro-5H-benzocyklohepten-hydroklorid: smp. 224-226°C.
Referanseeksempel 53
2-oksyimino-4,6-dimetyl-l-indanon: smp. 237-239"C. 2-amino-4,6-dimetylindan-hydroklorid: smp. 280-283°C (dekomponering ).
Referanseeksempel 54
2-oksyimino-4,7-dimetoksy-5,6-dimetyl-l-indanon: smp. 244-245"C.
2-amino-4,7-dimetoksy-5,6-dimetylindan-hydroklorid: smp. 292-296°C (dekomponering).
Forbindelsene i referanseeksemplene 55 til 61 ble fremstilt på samme måte som referanseeksempel 29.
Referanseeksempel 55
6,7,8, 9-tetrahydro-6 - ( 4-trif luormetylbenzylamino )-5H-benzo-cyklohepten-hydroklorid: smp. 241-243°C.
Referanseeksempel 56
6-(4-hydroksy-3,5 -dimetoksybenzylamino )-6 ,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten: smp. 140-141°C.
Referanseeksempel 57
6-(2,5-dimetylbenzylamino)-6,7,8, 9-tetrahydro-5H-benzo-cyklohepten-hydroklorid: smp. 238-240°C.
Referanseeksempel 58
5-( 4-hydroksy-3 ,5-dimetoksybenzylamino )-6 ,7 ,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-p-toluensulfonat: smp. 98-103°C.
Referanseeksempel 59
l-(4-hydroksy-3,5-dimetoksybenzylamino)indanoksalat: smp. 204-205°C
Referanseeksempel 60 l-( 4-hydroksy-3 , 5-dimetoksybenzylamino )-l, 2 ,3 ,4-tetrahydro-naf talen-p-toluensulf onat: smp. 198-200°C.
Referanseeksempel 61
4-(4-hydroksy-3,5-dimetoksybenzylamino)kromanoksalat: smp. 189-190°C.
Referanseeksempel 62
En blanding av 1-indanon (2,64 g), benzylamin (2,36 g), p-toluensulfonsyrehydrat (0,6 g) og benzen (60 ml) ble kokt under tilbake ved bruk av en Dean-Stark-apparatur i 7 timer. Efter avkjøling ble uoppløselige stoffer filtrert av og filtratet ble destillert for derved å fjerne oppløsnings-midlet. Resten ble oppløst i 40 ml metanol og 1 g NaBH4 ble forsiktig tilsatt under isavkjøling. Blandingen ble omrørt under isavkjøling i 1 time og ved romtemperatur i 15 timer. Den ble derefter fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket over MgS04, og oppløsningsmidlet ble destillert av. Resten ble behandlet med 5N HCl-AcOEt og man oppnådde i-benzylamino-indanhydroklorid som krystaller.
Omkrystallisering fra etanol:eter gav farveløse prismer (2,48 g; 47,7 *).
Smp. 183-184°C.
Elementanalyse for Ci6E17N*HC-e ):
Beregnet: C, 73,98; H, 6,98; N, 5,39;
Funnet: C, 74,02; H, 7,04; N, 5,04.
Forbindelsene i referanseeksemplene 63 til 66 ble fremstilt på samme måte som referanseeksempel 62.
Referanseeksempel 63
1-benzylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-hydroklorid: smp. 175-179°C.
Referanseeksempel 64
5-benzyl am i no-6 ,7,8, 9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-hydroklorid: smp. 199-2KTC.
Referanseeksempel 65
4-benzylamino-l-tlokroman-hydroklorid: smp. 143-144°C.
Referanseeksempel 66
4-benzylamino-7-klorkroman-hydroklorid: smp. 193-196°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzocykloalkanderivater med formel (I):
    der
    ringen A er benzen som eventuelt kan være substituert med 1 til 4 grupper valgt blant hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy eller halogen,
    R er C4_7cykloalkyl laverealkyl, tienyl laverealkyl, pyridyl laverealkyl, difenyl laverealkyl, fenyl eller fenyl laverealkyl som eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt blant laverealkyl, laverealkoksy, tio, halogen, hydroksy, trifluormetyl eller laverealkyltio,
    Ar er fenyl substituert med en eller flere grupper valgt blant halogen eller lavere alkyl,
    X er et oksygen- eller svovelatom, 1 er 0 eller 1,
    m er fra og med 3 til og med 6, og
    n er 0 til og med 2, eller
    et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at den omfatter omsetning av en forbindelse med formel (II)
    der substituenten har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, med en forbindelse med formel (III)
    Ar-(CH2)nNC0 (III) der substituentene har den ovenfor angitte betydning.
NO902279A 1989-05-25 1990-05-23 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzocykloalkanderivater NO172575C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP13432189 1989-05-25
JP926490 1990-01-17

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO902279D0 NO902279D0 (no) 1990-05-23
NO902279L NO902279L (no) 1990-11-26
NO172575B true NO172575B (no) 1993-05-03
NO172575C NO172575C (no) 1993-08-11

Family

ID=26343949

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO902279A NO172575C (no) 1989-05-25 1990-05-23 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzocykloalkanderivater

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0399422A1 (no)
KR (1) KR900018065A (no)
CN (1) CN1047859A (no)
AU (1) AU632809B2 (no)
CA (1) CA2017444A1 (no)
FI (1) FI902597A0 (no)
HU (1) HU206195B (no)
IL (1) IL94450A0 (no)
NO (1) NO172575C (no)
NZ (1) NZ233790A (no)
PT (1) PT94158A (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69105786T2 (de) * 1990-03-12 1995-04-27 Yamanouchi Pharma Co Ltd Harnstoffderivate, deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
US5401848A (en) * 1990-11-26 1995-03-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indane and quinoline derivatives
IL100915A (en) * 1991-02-19 1996-03-31 Erba Carlo Spa Double-transformed urea and theories, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5420164A (en) * 1991-04-04 1995-05-30 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Cycloalkylurea compounds
IL101785A0 (en) * 1991-05-10 1992-12-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Urea derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
KR950701621A (ko) * 1992-05-28 1995-04-28 알렌 제이. 스피겔 아실 조효소a : 콜레스테롤 아실 전이효소(acat)의 억제제로서 신규한 n- 아릴 및 n- 헤테로아릴우레아 유도체(new n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a : cholesterol acyl transferase(acat)
NZ250916A (en) * 1993-02-27 1995-08-28 Nihon Nohyaku Co Ltd N-heteroaryl-n'-phenylureas, their use as acat inhibitors
ES2076865B1 (es) * 1993-07-05 1996-08-01 Pfizer Nuevos derivados de n-aril- y n-heteroaril-urea como inhibidores de acil-coenzima a: colesterol acil transferasa (acat).
DE4401893A1 (de) * 1994-01-24 1995-07-27 Bayer Ag Substituierte Arylharnstoffe
US6133326A (en) 1994-08-31 2000-10-17 Pfizer Inc Compositions and methods for decreasing sebum production
WO1996010559A1 (en) * 1994-10-04 1996-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
CA2398219A1 (en) 2000-02-02 2001-08-09 Warner-Lambert Company Dual inhibitors of cholesterol ester and wax ester synthesis for sebaceous gland disorders
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
CN100349864C (zh) * 2002-10-21 2007-11-21 詹森药业有限公司 取代的四氢化萘和茚满及其应用
EA009554B1 (ru) 2002-10-21 2008-02-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Замещённые тетралины и инданы и их применение
WO2004037777A1 (en) * 2002-10-21 2004-05-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Treating syndrome x with substituted tetralins and indanes
AR048931A1 (es) 2004-04-21 2006-06-14 Janssen Pharmaceutica Nv Proceso para la preparacion de derivados de tetralina sustituida e indano sustituido y preparacion de intermediarios de sintesis
CN102574781B (zh) * 2009-09-30 2014-02-19 东丽株式会社 2，3-二氢-1h-茚-2-基脲衍生物及其药物用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1479544A (en) * 1974-02-07 1977-07-13 American Cyanamid Co 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthylurea derivatives their preparation and their use
ZA762475B (en) * 1975-05-30 1977-04-27 American Cyanamid Co Synthesis of 1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-(or-oxo-)-1-naphthylureas
DK186777A (da) * 1976-05-04 1977-11-05 Scherico Ltd Fremgangsmade til fremstilling af substituerede arylurinstoffer
US4623662A (en) * 1985-05-23 1986-11-18 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic ureas and thioureas
DE69105786T2 (de) * 1990-03-12 1995-04-27 Yamanouchi Pharma Co Ltd Harnstoffderivate, deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Also Published As

Publication number Publication date
KR900018065A (ko) 1990-12-20
CN1047859A (zh) 1990-12-19
NO902279L (no) 1990-11-26
IL94450A0 (en) 1991-03-10
PT94158A (pt) 1991-01-08
FI902597A0 (fi) 1990-05-24
NO172575C (no) 1993-08-11
EP0399422A1 (en) 1990-11-28
HU903196D0 (en) 1990-10-28
NO902279D0 (no) 1990-05-23
NZ233790A (en) 1991-11-26
AU632809B2 (en) 1993-01-14
HU206195B (en) 1992-09-28
HUT54112A (en) 1991-01-28
AU5518890A (en) 1990-11-29
CA2017444A1 (en) 1990-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO172575B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzocykloalkanderivater
US5464863A (en) N-heteroaryl-N&#39;-phenylurea derivatives, their production and use
DE60027700T2 (de) Bicyclische verbindungen und ihre verwendung als integrinrezeptorliganden
NO171785B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme kinazolinderivater
NO315470B1 (no) Kondenserte 1,2,4-tiadiazinderivater, farmasöytiske preparater som omfatterdisse forbindelsene, anvendelse av forbindelsene til fremstillingav medikamenter og fremgangsmåte for fremstilling av medikamenter
EP2354136A1 (en) Novel dopamine d3 receptor ligands, the preparation and use thereof
CS249115B2 (en) Method of new imidazolylphenylamides production
RU2001910C1 (ru) Способ получени хинолинового производного
US9073835B2 (en) N-acylthiourea and N-acylurea inhibitors of the Hedgehog protein signalling pathway
JPH02188568A (ja) 抗アテローム性動脈硬化症性ジアリール化合物
PL166392B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloacetamidowych PL PL PL PL
Escala et al. Further and new target-based benzimidazole anthelmintics active against Teladorsagia circumcincta
TW474931B (en) 3-amidochromanylsulfonyl(thio)ureas, processes for their preparation, their use, and pharmaceutical preparations comprising them
CS252480B2 (en) Method of 1,3-disubstituted 2-oxindoles production
EP2344462B1 (en) Pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use
US7230020B2 (en) 11β-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
KR20030024710A (ko) 항경련성 약물로서의 치환된 프탈리드
NO158417B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive urinstoffer og tiourinstoffer.
US5929082A (en) Potassium ion channel blockers
DE60105771T2 (de) Indanderivate und ihre verwendung als zelladhäsionsinihibitoren
US4649198A (en) Imidazo(1,5-a)pyrimidine derivatives and their use as antimycotic agents
Shruthi et al. Synthesis and biological evaluation of N-(substituted phenyl)-2-(5 H-[1, 2, 4] triazino [5, 6-b] indol-3-ylsulfanyl) acetamides as antimicrobial, antidepressant, and anticonvulsant agents
NZ222805A (en) Triazine derivatives and pharmaceutical compositions
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
Malinka et al. 2-Substituted-3-oxoisothiazolo [5, 4-b] pyridines as potential central nervous system and antimycobacterial agents