NO315470B1 - Kondenserte 1,2,4-tiadiazinderivater, farmasöytiske preparater som omfatterdisse forbindelsene, anvendelse av forbindelsene til fremstillingav medikamenter og fremgangsmåte for fremstilling av medikamenter - Google Patents

Kondenserte 1,2,4-tiadiazinderivater, farmasöytiske preparater som omfatterdisse forbindelsene, anvendelse av forbindelsene til fremstillingav medikamenter og fremgangsmåte for fremstilling av medikamenter Download PDF

Info

Publication number
NO315470B1
NO315470B1 NO20000185A NO20000185A NO315470B1 NO 315470 B1 NO315470 B1 NO 315470B1 NO 20000185 A NO20000185 A NO 20000185A NO 20000185 A NO20000185 A NO 20000185A NO 315470 B1 NO315470 B1 NO 315470B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
thiadiazine
dioxide
thieno
chloro
amino
Prior art date
Application number
NO20000185A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20000185L (no
NO20000185D0 (no
Inventor
Flemming Elmelund Nielsen
John Bondo Hansen
Holger Claus Hansen
Tina Moeller Tagmose
John Patrick Mogensen
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of NO20000185L publication Critical patent/NO20000185L/no
Publication of NO20000185D0 publication Critical patent/NO20000185D0/no
Publication of NO315470B1 publication Critical patent/NO315470B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Description

Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse vedrører kondenserte 1,2,4-tiadiazinderivater, preparater som omfatter forbindelsene, anvendelsen av disse forbindelsene til fremstilling av medikamenter, og fremgangsmåte for fremstilling av medikamenter. Forbindelsene kan anvendes i terapi, f.eks. ved behandling av sykdommer i sentralnervesystemet, det kardiovaskulære system, det pulmonale system, mage- og tarmkanalsystemet og det endo-^ krinologiske system.
Oppfinnelsens bakgrunn
Kaliumkanaler spiller en viktig rolle i den fysio-logiske og farmakologiske kontroll av cellemembranspenning. Blant de forskjellige typer av kaliumkanaler er de ATP-sen-sitive (KATP-) kanaler som reguleres ved endringer i den intracellulære konsentrasjon av adenosintrifosfat. KATP-kanalene er blitt funnet i celler fra forskjellige vev, slik som hjerte-celler, bukspyttkjertelceller, skjelettmuskler, glattmuskler, sentralnerver og adenohypofyseceller. Kanalene er blitt asso-siert med forskjellige cellulære funksjoner, f.eks. hormon-utskillelse (insulin fra bukspyttkjertel-beta-celler, vekst-hormon og prolaktin fra adenohypofyseceller), vasodilasjon (i glattmuskelceller), hjerteslagspenningsvarighet, neurotrans-mitterfrigjørelse i sentralnervesystemet.
Modulatorer for K^p-kanalene er blitt funnet å være av betydning for behandlingen av forskjellige sykdommer. Visse sulfonylureaforbindelser som har vært brukt til behandlingen av ikke-insulinavhengig diabetes mellitus, virker ved å stimu-lere insulinfrigjørelse gjennom en inhibering av KATP-kanalene på bukspyttkjertel-beta-celler.
Kaliumkanalåpnerne som omfatter en heterogen gruppe av forbindelser, er blitt funnet å være i stand til å relaksere vaskulære glattmuskler og er derfor blitt brukt til behandlingen av hypertensjon.
I tillegg kan kaliumkanalåpnere anvendes som bronko-dilatorer ved behandlingen av astma og forskjellige andre sykdommer .
Dessuten er kaliumkanalåpnere blitt påvist å fremme hårvekst og har vært brukt til behandling av skallethet.
Kaliumkanalåpnere er også i stand til å relaksere urinblæreglattmuskel og kan derfor anvendes til behandling av urinveisinkontinens. Kaliumkanalåpnere som relakserer glatt-muskel i livmoren, kan anvendes til behandling av for tidlig fødsel. Ved å påvirke kaliumkanaler i sentralnervesystemet kan disse forbindelsene anvendes til behandling av forskjellige neurologiske og psykiatriske sykdommer, slik som Alzheimer, epilepsi og cerebral iskemi.
Forbindelsene er funnet å være anvendbare ved behandling av benign prostatahyperplasi, erektil dysfunksjon og i befruktningshindring.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som inhiberer insulinutskillelse ved å aktivere kaliumkanaler i beta-cellen, kan anvendes i kombinasjon med andre forbindelser som kan anvendes til å behandle ikke-insulinavhengig diabetes mellitus og insulinavhengig diabetes mellitus. Eksempler på slike forbindelser er insulin, insulinsensitiviseringsmidler, slik som tiazolidindioner, insulinsekretagoga, slik som repa-glinid, tolbutamid, glibenklamid og glukagonlignende peptid (GLPl), inhibitorer for a-glukosidaser og leverenzymer som er ansvarlige for biosyntesen av glukose.
Nylig er det blitt påvist at diazoksid (7-klor-3-metyl-2H-l,2,4-benzotiadiazin-l,1-dioksid) og visse 3-(alkyl-amino)-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-tiadiazin-l,1-dioksidderivater inhiberer insulinfrigjørelse ved hjelp av en aktivering av KATp-kanaler på bukspyttkjertel-beta-celler (Pirotte B. et al., Biochem. Pharmacol., 47, 13 81-1386 (1994); Pirotte B. et al., J. Med. Chem., 36, 3211-3213 (1993)). Diazoksid er dessuten blitt påvist å forsinke utbruddet av sukkersyke hos BB-rotter (Vlahos WD et al., Metabolism 40, 39-46 (1991)). Hos fete zucker-rotter er diazoksid blitt påvist å redusere insulinutskillelse og øke insulinreseptorbinding og følgelig forbedre glukosetoleranse og redusere vektøkning (Alemzadeh R. et al., Endocrinol. 133, 705-712, 1993). Det forventes at forbindelser som aktiverer KATP-kanaler, kan anvendes til behandling av sykdommer som er kjennetegnet ved en overproduksjon av insulin, og til behandling og forhindring av sukkersyke.
I EP 618 2 09 beskrives en klasse av pyridotiadiazin-derivater med en alkyl- eller en alkylaminogruppe i 3-stilling i tiadiazinringen. Disse forbindelsene kreves å være agonister for AMPA-glutamatreseptoren.
I J. Med. Chem. 1980, 23, 575-577 er syntesen av 4(5)-amino- og formylaminoimidazo-5(4)-karboksamid og deres egenskaper som midler med kjemoterapeutisk verdi beskrevet. Spesielt er forbindelsene 3-aminoimidazo[4,5-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid og N-benzoylaminoimidazo[4,5-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid vist.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører bestemte, kondenserte 1,2,4-tiadiazinderivater, eller et salt derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
Innenfor sitt omfang omfatter oppfinnelsen alle optiske isomerer av forbindelsene, hvorav noen er optisk aktive, og også deres blandinger, inkludert racemisk blanding derav.
Omfanget av oppfinnelsen omfatter også alle tautomere former av forbindelsene.
Saltene omfatter farmasøytisk akseptable syreaddi-sjonssalter, farmasøytisk akseptable metallsalter eller even-tuelt alkylerte ammoniumsalter, slik som saltsyre-, hydrobrom-syre-, hydrojodsyre-, fosforsyre-, svovelsyre-, trifluoreddik-syre-, trikloreddiksyre-, oksalsyre-, maleinsyre-, pyrodrue-syre-, malonsyre-, ravsyre-, sitronsyre-, vinsyre-, fumar-syre-, mandelsyre-, benzosyre-, kanelsyre-, metansulfonsyre-, etansulfonsyre-, pikrinsyresalter og lignende, og omfatter syrer relatert til de farmasøytisk akseptable saltene som er angitt i Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) , eller litium-, natrium-, kalium-, magnesiumsalter og lignende. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er: 7-cyan-6-metyl-3-propylamino-4H-tieno[2,3-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid,
6-klor-3-isopentylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid,
6-klor-3-(1-metylheptyl)amino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid,
6-klor-3-(1-etylpentyl)amino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid,
6-klor-3-(2-metylbutyl)amino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiaziri-1,1-dioksid,
6-klor-3-Cl-aretylheksyl)amino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid,
6-klor-3-syklopentylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid,
6-klor-3-sykloheksyltnetylamino-4H-tieno [3,2-e] -1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid,
etyl-3-(6-klor-l,4-dihydro-l,1-dioksotieno[3,2-e] - lX<6>,2,4-tiadiazin-3-ylamino)butanoat,
3-(6-klor-l,4-dihydro-l,1-dioksotieno[3,2-e]- lX6, 2 ,4-tiadiazin-3-ylamino)butansyre,
6-klor-3-(3-hydroksy-l-metylpropyl)amino-4H-tieno-[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l,1-dioksid,
(R)-6-klor-3-(1-fenyletyl)amino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l,1-dioksid,
(S)-3-sek.-butylamino-6-klor-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l,1-dioksid,
6-klor-3-isopropylaraino-4H-tieno[2,3-e]-1,2,4-tiadiazin-l, 1-dioksid,
6-klor-3-syklopentylamino-4H-tieno[2,3-e]-1,2,4-tiadiazin-l, 1-dioksid,
6-brom-3-isopropylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l , 1-dioksid,
3-isopropylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l, 1-dioksid,
6-fluor-3-isopropylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l, 1-dioksid,
3-syklobutylamino-5,6-dimetyl-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid,
3-syklopentylamino-5,6-dimetyl-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid,
3-isopropylamino-6,7-dimetyl-4H-tieno[2,3-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid,
3-syklobutylamino-6,7-dimetyl-4H-tieno[2,3-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid,
3-syklopentylamino-6,7-dimetyl-4H-tieno[2,3-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid,
5-klor-3-isopropylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l , 1-dioksid,
5-klor-3-propylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid,
5-klor-3-syklopentylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l, 1-dioksid,
5- klor-6-metyl-3-isopropylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l,1-dioksid,
6- klor-3-isopropylamino-5-metyl-4H-tieno[ 3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l,1-dioksid,
6-klor-3-syklopentylamino-5-metyl-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l,1-dioksid,
6-fluor-3-propylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l , 1-dioksid,
6-fluor-3-syklopentylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2, 4-tiadiazin-l, 1-dioksid,
5-fluor-3-propylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l, 1-dioksid,
5- fluor-3-isopropylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l, 1-dioksid,
3-isopropylamino-7-metyl-4H-tieno[2,3-e]-1,2,4-tiadiazin-l, 1-dioksid,
6- klor-3-syklobutylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l, 1-dioksid,
6-klor-3-(2-hydroksyetyl)amino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid,
(±)-3-ekso-bisyklo[2.2.1]hept-2-ylamino-6-klor-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid,
(R)-6-klor-3-(2-hydroksypropyl)amino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l,1-dioksid,
6-brom-3-isopropylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l, 1-dioksid,
5,6-dibrom-3-isopropylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid,
6-klor-3-sykloheksylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l, 1-dioksid,
6-klor-3-(furan-2-ylmetyl)amino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l,1-dioksid,
6-klor-3-(1-etylpropyl)araino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid,
6-brom-3-syklopentylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l, 1-dioksid,
6-klor-3-(2-metylallyl)amino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid eller
6-cyan-3-isopropylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l, 1-dioksid.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse reagerer med kaliumkanalene og virker følgelig som åpnere eller blokkeringsmidler for de ATP-regulerte kaliumkanaler, noe som gjør dem anvendbare ved behandlingen av forskjellige sykdommer i det kardiovaskulære system, f.eks. cerebral iskemi, hypertensjon, iskemiske hjertesykdommer, angina pectoris og koron-are hjertesykdommer; pulmona1systernet; mage- og tarmkanalsystemet; sentralnervesystemet og det endokrinologiske system.
Ettersom noen KATP-åpnere er i stand til å antagon-isere vasospasmer i basilare eller cerebrale arterier, kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes til behandling av slike vasospastiske forstyrrelser som subarachnoid blødning og migrene.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil også kunne anvendes til behandling av sykdommer som er forbundet med redusert skjelettmuskelblodstrømning, slik som Rey-nauds sykdom og intermitterende smerter i leggmuskel.
Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes til behandling av kroniske luftveissykdommer, inkludert astma, og til behandling av detrusormuskelustabilitet sekundært til urinblæreutstrømningsobstruksjon og derfor til nyrestener ved å hjelpe til med deres passering langs urinlederen.
De foreliggende forbindelser kan også anvendes til behandling av tilstander som er forbundet med forstyrrelser i mage- og tarmkanalmobilitet, slik som irritabelt tarmsyndrom. I tillegg kan disse forbindelsene anvendes til behandling av for tidlig fødsel og dysmenoré.
Kaliumkanalåpnere hyperpolariserer neuroner og inhiberer neurotransmitterfrigjørelse, og det forventes at slike forbindelser kan anvendes til behandling av forskjellige sykdommer i sentralnervesystemet, f.eks. epilepsi, iskemi og neurodegenerative sykdommer, og til håndteringen av smerte.
Videre fremmer kaliumkanalåpnere hårvekst, og forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan derfor anvendes til behandling av skallethet.
Kaliumkanalåpnere relakserer også urinblæreglattmuskel, og forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan således anvendes til behandling av urinveisinkontinens.
Ved slike sykdommer som nesidioblastose og insulinoma hvor en hypersekresjon av insulin forårsaker alvorlig hypogly-kemi, kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes til å redusere insulinutskillelse. Ved fedme støter man svært ofte på hyperinsulinemi og insulinresistens. Denne til-stand kan føre til utviklingen av ikke-insulinavhengig sukkersyke (NIDDM). Det forventes at kaliumkanalåpnere og følgelig forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes til å redusere hyperinsulinemien og derved forhindre sukkersyke og redusere fedme. Ved åpenbar NIDDM kan behandling av hyperinsulinemi med kaliumkanalåpnere og følgelig de foreliggende forbindelser være gunstig for å gjenopprette glukosesensiti-vitet og normale insulinutskillelser.
Ved tidlige tilfeller av insulinavhengig sukkersyke (IDDM) eller ved prediabetiske tilfeller kan kaliumkanalåpnere og følgelig de foreliggende forbindelser anvendes til å indu-sere bukspyttkjertelcellehvile, noe som kan forhindre progre-sjonen av autoimmunsykdommen.
Kaliumkanalåpnerne ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres i kombinasjon med et immunoundertrykkende middel eller med et middel som nikotinamid, som vil redusere autoimmun degenerasjon av beta-celler.
Kombinasjon av beta-cellehvile med en behandling som beskytter beta-cellene mot cytokinformidlet beta-cellesvekk-else/cytotoksisitet, er et annet aspekt av denne oppfinnelsen. Insulinkrevende sukkersyke eller type 1-sukkersyke (IDDM) samt IDDM med sen oppstart (også kjent som type 1.5., f.eks. ikke-insulinkrevende type 2- (NIIDM) pasienter med autoreaktivitet mot beta-celleepitoper som senere viser seg å være insulinkrevende) har autoreaktive monocytter/lymfocytter i omløp som finner frem til øycellene/beta-cellene og frigjør deres cyto-kiner. Noen av disse cytokinene (f.eks. interleukin-lb (IL-lb), tumornekrosefaktor a (TNFa) og interferon g (IFNg)) er spesifikt toksiske overfor beta-cellene, f.eks. gjennom induk-sjonen av nitrogenoksid (NO) og andre frie radikaler. Inhibering av denne cytotoksisiteten, f.eks. ved hjelp av samadminis-trering av nikotinamid (NA), et derivat herav eller andre cytokinbeskyttende forbindelser til de prediabetiske/diabet-iske pasienter behandlet med PCO-forbindelsen, er et eksempel på dette aspektet. Nikotinamid tilhører B-vitaminfamilien og avledes fra nikotinsyre ved amidering av karboksylgruppen. Det har ingen av nikotinets farmakologiske egenskaper. NA omdannes til NAD+ som virker som et koenzym for proteiner involvert i vevsrespirasjon. NA er blitt foreslått å påvirke flere av de putative intracellulære, molekylære hendelser som følger etter immunangrep på beta-cellene. Dyreforsøk og tidlige ikke-blind-ede forsøk hos mennesker har indikert en beskyttende rolle for denne forbindelsen mot IDDM samt i cytokin/immun-formidlet beta-celledestruksjon. Nok et annet aspekt av denne søknaden vedrører anvendelsen av en PCO-forbindelse alene eller i kombinasjon med inhibitoren for cytokin/immun-formidlet beta-cellesvekkelse, i transplantasjon, f.eks. øytransplantasjon hos sukkersykepasienter. Anvendelsen av én av eller begge disse behandlingene kan redusere risikoen for avvisning av de transplanterte øyer/beta-celler/fremstilte beta-celler/bukspyttkjertel.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som virker som blokkeringsmidler for KRTP-kanaler, kan anvendes til behandlingen av NIDDM.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil fortrinnsvis kunne anvendes til behandling eller forhindring av sykdommer i det endokrinologiske system, slik som hyperinsulinemi og sukkersyke.
Ved et annet aspekt vedrører følgelig oppfinnelsen en av forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller et farmasøyt-isk akseptabelt syreaddisjonssalt derav for anvendelse som et terapeutisk akseptabelt stoff, fortrinnsvis for anvendelse som et terapeutisk akseptabelt stoff ved behandling av hyperinsulinemi og behandling eller forhindring av sukkersyke.
Dessuten vedrører oppfinnelsen også anvendelsen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen til fremstilling av medikamenter som er nyttige for behandling av hyperinsulinemi og behandling eller forhindring av sukkersyke.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter, slik det fremgår av eksemplene nedenunder.
Utgangsmaterialene er enten kjente forbindelser eller forbindelser som kan fremstilles analogt med fremstillingen av kjente forbindelser, eller analogt med kjente fremgangsmåter som beskrevet av f.eks. Huang B.-S. et al., J. Med. Chem., 23, 575-7 (1980), Ofitserov V.I. et al., Khim. Geterotsikl. Soe-din., 1119-22 (russ.) (1976), Topliss J.G., U.S. 3 641 017
(1972), Kotovskaya S.K. et al., Khim.-Farm. Zh., 13, 54-57 (russ.) (1979), Meyer R.F., J. Heterocycl. Chem., 6, 407-408
(1969) og Hattori M., Yoneda M. og Goto M., Bull. Chem. Soc. Jap., 46, 1890-1 (1973), Williams T.R. og CramD.J., J. Org. Chem., 38, 20-26 (1973), Barnes A.C., Kennewell P.D. og Taylor J.B., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1973, 776-777, Stoss og Satzinger, Chem. Ber., 109, 2097 (1976), Kresze G., Hatjiis-saak, A., Phosphorus Sulfur, 29, 41-47 (1987), Dillard R.D., Yen T.T., Stark P., Pavey D.E., J. Med. Chem., 23, 717-722
(1980) .
Farmakologiske metoder
Evnen til forbindelsene når det gjelder å reagere med kaliumkanaler, kan bestemmes ved hjelp av forskjellige metoder. Når det anvendes "patch-clamp"-teknikker (Hamill O.P., Marty A., Nefer E., Sakman B. og Sigworth F.J., Plugers Arch., 391, 85-100 (1981)), kan ionestrømmen gjennom en enkeltkanal i en celle måles.
Aktiviteten til forbindelsene som kaliumkanalåpnere, kan også måles som relaksasjon av rotteaortaringer i henhold til den følgende fremgangsmåte: Et snitt av rottetoraksaorta mellom aortabuen og diafragmaet ble dissekert ut og montert som ringpreparater, som beskrevet av Taylor P.D. et al., Brit. J. Pharmacol., 111, 42-48 (1994).
Etter en 45 minutters ekvilibreringsperiode under en spenning på 2 g ble preparatene trukket sammen, hvorved man oppnådde 80% av den maksimale respons under anvendelse av den påkrevde fenylefrinkonsentrasjon. Når fenylefrinresponsen nådde et platå, ble potensielle vasodilatormidler tilsatt kumulativt til badet i små volum under anvendelse av halv-logaritmiske, molare økninger ved 2 minutters intervaller. Relaksasjon ble uttrykt ved prosentandelen av den sammentrukne spenning. En forbindelses styrke ble uttrykt som den konsentrasjon som er påkrevd for å utløse en 50% relaksasjon av vevet.
I bukspyttkjertel-b-cellen kan åpningen av KAtp-kanalene bestemmes ved å måle den etterfølgende endring i konsentrasjonen av cytoplasmatisk fri Ca<2+->konsentrasjon i henhold til metoden til Arkhammar P. et al., J. Biol. Chem., 262, 5448-5454 (1987).
86Rb+- utstrømning fra en p- cellelinje
RIN 5F-cellelinjen ble dyrket i RPMI 1640 med "Gluta-max I", supplert med 10% kalvefosterserum (fra Gibco BRL, Skottland, Storbritannia) og holdt ved en atmosfære av 5% C02/95% luft ved 37 °C. Cellene ble løsnet med en trypsin-EDTA-oppløsning (fra Gibco BRL, Skottland, Storbritannia), på nytt oppslemmet i medium, tilsatt 1 mCi/ml <86>Rb<+> og platet ut på nytt i mikrotiterplater (96-brønners "duster 3596", sterile, fra Costar Corporation, MA, USA) ved en tetthet på 50 000 celler/brønn i 100 ul/brønn og dyrket 24 timer før anvendelse i analysen.
Platene ble vasket fire ganger med Ringer-buffer (150 mM NaCl, 10 mM Hepes, 3,0 mM KCl, 1,0 mM CaCl2, 2 0 mM sukrose, pH 7,1). 80 (il Ringer-buf f er og 1 ul kontroll- eller testforbindelse oppløst i DMSO ble tilsatt. Etter inkubasjon i 1 time ved romtemperatur med et lokk ble 50 ul av supernatan-ten overført til "PicoPlates" (Packard Instrument Company, CT, USA) og 100 ul "MicroScint 40" {Packard Instrument Company, CT, USA) tilsatt. Platene ble tellet i "TopCount" (Packard Instrument Company, CT, USA) i 1 minutt/brønn ved <32>P-program-met.
Beregningen av EC50 og E^ka. ble gjort ved hjelp av "SlideWrite" (Advanced Graphics Software, Inc., CA, USA) under anvendelse av en fire-parameters logistikkurve: y =
(a-d)/(1+(x/c)<b>)+d, hvor a = aktiviteten beregnet ved konsentrasjon null, b = en helningsfaktor, c = konsentrasjonen midt på kurven, og d = aktiviteten beregnet ved uendelig konsentrasjon. EC50 = c og Emaka. = d når kurven avbrytes ved uendelige konsentrasj oner.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er effektive over et bredt doseområde. Generelt oppnås tilfredsstillende res-ultater med doseringer fra 0,05 til 1 000 mg, fortrinnsvis fra 0,1 til 500 mg pr. dag. Den mest foretrukne dosering er 50 mg til 200 mg pr. dag. Den nøyaktige dosering vil avhenge av ad-ministreringsmåten, formen som den administreres i, individet som skal behandles og kroppsvekten til individet som skal behandles, og preferansen og erfaringen til den behandlende lege eller veterinær.
Administreringsveien kan være hvilken som helst vei som effektivt transporterer den aktive forbindelse til det passende eller ønskede virkningssted, slik som oral eller parenteral, f.eks. rektal, transdermal, subkutan, intravenøs, intramuskulær eller intranasal, idet den orale vei er fore-trukket .
Typiske preparater omfatter en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, forbundet med en farmasøytisk akseptabel eksipiens som kan være en bærer eller en fortynner, eller som kan være fortynnet med en bærer, eller innelukket i en bærer som kan være i form av en kapsel, liten pose, papir eller annen beholder. Ved fremstilling av preparatene kan det anvendes vanlige teknikker for fremstillingen av farmasøytiske preparater. For eksempel vil den aktive forbindelse vanligvis bli blandet med en bærer, eller fortynnet med en bærer, eller innelukket i en bærer som kan være i form av en ampulle, kapsel, liten pose, papir eller annen beholder. Når bæreren tjener som et fortynningsmiddel, kan den være fast, halvfast eller flytende materiale som virker som en vehikkel, eksipiens eller et medium for den aktive forbindelse. Den aktive forbindelse kan adsorberes på en granulær, fast beholder, f.eks. i en pose. Noen eksempler på egnede bærere er vann, saltoppløsninger, alkoholer, poly-etylenglykoler, polyhydroksyetoksylert ricinusolje, gelatin, laktose, amylose, magnesiumstearat, talkum, kiselsyre, fett-syremonoglyserider og -diglyserider, pentaerytritolfettsyre-estere, hydroksymetylcellulose og polyvinylpyrrolidon. Preparatene kan også omfatte fuktemidler, emulgerings- og opp-si emningsmidl er, konserveringsmidler, søtningsmidler eller smaksmidler. Preparatene ifølge oppfinnelsen kan formuleres slik at de gir hurtig, langvarig eller forsinket frigjørelse av den aktive bestanddel etter administrering til pasienten ved å anvende fremgangsmåter som er godt kjent innen tek-nikken.
De farmasøytiske preparater kan steriliseres og, om ønsket, blandes med hjelpemidler, emulgeringsmidler, salt for påvirkning av osmotisk trykk, bufferstoffer og/eller farge-stoffer og lignende, som ikke på skadelig måte reagerer med de aktive forbindelser.
For parenteral applikasjon er det særlig egnet med injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, fortrinnsvis vandige oppløsninger med den aktive forbindelse oppløst i polyhydroksylert ricinusolje.
Tabletter, dragéer eller kapsler med talkum og/eller en karbohydratbærer eller et bindemiddel eller lignende, er særlig egnet for oral applikasjon. Foretrukne bærere for
tabletter, dragéer eller kapsler omfatter laktose, maisstiv-else og/eller potetstivelse. En sirup eller eliksir kan anvendes i tilfeller hvor det kan gjøres bruk av en søtet bærer.
Generelt dispenseres forbindelsene i enhetsform omfattende fra 1 til 100 mg i en farmasøytisk akseptabel bærer pr. enhetsdosering.
En typisk tablett som er passende for anvendelse ved denne metoden, kan fremstilles ved hjelp av vanlige tabletter-ingsteknikker og inneholder:
Eksempler
Fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er illustrert i de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1 (Referanseeksempel)
7- cyan- 3- isop ropy1amino- 6- metyl- 4H- tieno[ 2, 3- e]- l, 2, 4-tiadiazin- 1, 1- dioksid
a) 4- cyan- 2- hydrazinokarbonyl- 5- metylt iofen- 3 - sulfonamid
Metyl-4-cyan-5-metyl-3 -sulfamoylt iofen-2-karboksylat
(2,9 g), fremstilt fra metyl-3-amino-4-cyan-5-metyltiofen-2-karboksylat analogt med kjente fremgangsmåter, f.eks. F. Junquera et al., Eur. J. Med. Chem. 23, 329 (1988), ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og så inndampet. Oljeresten (3,3 g) ble triturert med 10 ml vann, og de utfelte krystaller ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann og tørket, hvorved man fikk tittelforbindelsene som gule krystaller (utbytte 1,62 g) ; smp. 186-91 °C, """H-NMR (DMSO-d6) , 5 (ppm) : 7,25 (br, 5H, NH/NH2) , 2,51 (s, 3H, CH3) .
b) 4- cyan- 5- metyl- 3- sulfamoyltiofen- 2- karbonylazid
En oppløsning av natriumnitritt (0,47 g) i 5 ml vann
ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 4-cyan-2-hydrazinokarbonyl-5-metyltiofen-3-sulfonamid (1,6 g) i 38 ml 1 M saltsyre ved 0 °C. Den resulterende blanding ble omrørt i 30 minutter ved 0 °C og så filtrert. Filterkaken ble vasket med vann og tørket under vakuum, hvorved man fikk 1,35 g av tittelforbindelsen, Hi-NMR (DMS0-d6) , 6 (ppm) : 7,75 (br, 1H, NH2) , 2,75 (s, 1H, CH3) .
c) 4- cyan- 2- e toksykarbonylamino- 5- me tylt i of en- 3 - sulfonamid
4-cyan-5-metyl-3-sulfamoyltiofen-2-karbonylazid (1,35 g) ble tilsatt i små porsjoner i løpet av 5 minutter til 50 ml absolutt etanol ved reflukstemperatur. Den resulterende oppløsning ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 minutter og så inndampet. Resten krystalliserte når den ble triturert med 20 ml etylacetat. Krystallene ble frafiltrert, skyllet med etylacetat og tørket, hvorved man fikk tittelforbindelsen, <1>H-NMR (DMSO-de) , 8 (ppm): 9,45 (s, 1H, NH) , 7,82 (br, 2H, NH2) , 4,23 (q, 2H, CH2) , 2,51 (s, 3H, CH3) , 1,25 (t, 3H, CH3) .
d) N-( 4- cyan- 2- etoksykarbonylamino- 5- metyl- 3-tienylsulfonyl)- N'- isopropyltiourea
En blanding av 4-cyan-2-etoksykarbonylamino-5-metyltiofen-3-sulfonamid (0,50 g), kaliumkarbonat (0,36 g) og isopropylisotiocyanat (300 ul) i 10 ml tørt aceton ble varmet opp ved 55 °C i 18 timer og så inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i 10 ml vann, og pH ble regulert til 2 ved dråpevis tilsetning av 1 M saltsyre. Utfellingen ble frafiltrert, skyllet med en liten mengde vann og tørket, hvorved man fikk 0,34 g av tittelforbindelsen; smp. 169-171 °C.
e) Etyl- 7- cyan- 3- isopropylamino- 6- metyl- 4H- tieno[ 2, 3- e]-1, 2, 4- tiadiazin- 4- karboksylat- 1, 1- dioksid
Til en omrørt oppløsning av N-(4-cyan-2-etoksykarbonylamino-5-metyl-3-tienylsulfonyl)-N<1->isopropyltiourea (0,3 g) og trietylamin (320 ul) i 10 ml tørt THF ved 0 °C ble det tilsatt 750 (al av en 2 0% oppløsning av fosgen i toluen. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time og så inndampet til tørr-het. Resten ble triturert med 10 ml vann, frafiltrert, skyllet på filteret med vann og tørket, hvorved man fikk 0,24 g uren tittelforbindelse; smp. 116-119 °C. Produktet ble brukt til det neste trinn uten rensing.
f) 7- cyan- 3- isopropylamino- 6- metyl- 4H- tieno[ 2, 3- e]-1, 2, 4- tiadiazin- l, 1- dioksid
En blanding av etyl-7-cyan-3-isopropylamino-6-metyl-4H-tieno[2,3-e]-1,2,4-tiadiazin-4-karboksylat-l,1-dioksid (0,15 g) og 5 ml 1 M vandig natriumhydroksid ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Så ble blandingen filtrert, og pH ble regulert til 1-2 ved dråpevis tilsetning av 4 M saltsyre. Etter omrøring i 30 minutter ble utfellingen frafiltrert, skyllet med en liten mengde vann og tørket, hvorved man fikk tittelforbindelsen; smp. 235-238 °C, <1>H-NMR (DMSO-d6) , 8 (ppm): 11,35 (s, 1H, NH), 7,55 (brd, 1H, NH), 3,98-3,77 (m, 1H, CH), 2,50 (s, 1H, CH3) , 1,15 (d, 6H, CH3) .
Eksempel 2
7- cyan- 6- metyl- 3- propylamino- 4H- tieno[ 2, 3- e]- 1, 2, 4- tiadiazin-1, 1- dioksid
a) N-( 4- cyan- 2- etoksykarbonylamino- 5- metyl- 3- 1 ienyl-sulfonyl)- N'- propyltiourea
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-cyan-2-etoksykarbonylamino-5-metyltiofen-3-sulfonamid og propylisotiocyanat analogt med syntesen beskrevet i eksempel 1-d; smp.167-168 °C.
b) Etyl- 7- cyan- 6- metyl- 3- propylamino- 4H- tieno[ 2, 3- e]-1, 2, 4- tiadiazin- 4- karboksylat- l, 1- dioksid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved ringlukning av N-(4-cyan-2-etoksykarbonylamino-5-metyl-3-tienylsulfonyl)-N'-propyltiourea analogt med syntesen beskrevet i eksempel l-e; smp. 175-179 °C.
c) 7- cyan- 6- metyl- 3- propylamino- 4H- tieno[ 2, 3- e]- 1, 2, 4-tiadiazin- 1, 1- dioksid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hydrolyse og etterfølgende dekarboksylering av etyl-7-cyan-6-metyl-3-propylamino-4H-tieno[2,3-e]-1,2,4-tiadiazin-4-karboksylat-l,1-dioksid analogt med syntesen beskrevet i eksempel 1-f; smp. 293-98 °C, """H-NMR (DMSO-d6) , 8 (ppm): 11,6 (s, 1H, NH) , 7,65 (br, 1H, NH) , 3,14 (dd, 2H, CH2) , 2,58 (s, 1H, CH3) , 1,65-1,4 (rn, 2H, CH2) , 0,89 (t, 3H, CH3) .
Eksempel 3 (Referanseeksempel)
6- klor- 3-( 3- metylbutyl) amino- 4H- tieno[ 3, 2- e]- 1, 2, 4- tiadiazin-1, 1- dioksid
a) N-( 3- amino- 5- klor- 2- tienylsulfonyl)- N'-( 3- metylbutyl) tiourea
Kalium-tert.-butoksid (0,49 g, 4,4 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 3-amino-5-klortiofen-2-sulfonamidhydro-klorid (0,5 g, 2,0 mmol) i tørt N,N-dimetylformamid (5 ml) med omrøring på et isbad. Etter 10 minutter ble 3-metylbutylisotiocyanat (0,31 g, 2,4 mmol) tilsatt dråpevis til den resulterende suspensjon, og blandingen ble omrørt i 3,5 timer ved 0-20 °C. Mesteparten av oppløsningsmidlet ble avdampet ved 40 °C, og resten ble tatt opp i 25 ml vann, behandlet med avfargende aktivtkarbon og filtrert. Surgjøring av filtratet med eddiksyre til pH 3-4 og filtrering ga 0,21 g (29%) av tittelforbindelsen; smp. 114-115 °C dekomp., """H-NMR (DMSO-d6) : 8 0,85 (d, 6H, 2 x CH3) , 1,40 (q, 2H, CH2) , 1,50 (m, 1H, CH) , 3,45 (q, 2H, CH2) , 6,45 (br, 2H, NH2) , 6,65 (s, 1H, H-4) , 8,30 (br t, 1H, NH), 11,3 (br s, 1H).
b) 6- klor- 3-( 3- metylbutyl) amino- 4H- tieno[ 3, 2- e]- 1, 2, 4-tiadiazin- 1, 1- dioksid
Fosgen (0,242 ml, 2 0% i toluen) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av N-(3-amino-5-klor-2-tienylsulfonyl)-N'-(3-metylbutyl)tiourea (0,153 g, 0,42 mmol) og tørt trietylamin (0,118 ml, 0,85 mmol) i tørt tetrahydrofuran (3 ml) med omrør-ing ved 0 °C. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 0 °C og inndampet til tørrhet. Krystallisasjon ble oppnådd fra etylacetat, og utfellingen ble isolert ved filtrering, vasket med vann og tørket, hvorved man fikk 38 mg (27%) av tittelforbindelsen; smp. 230-231,5 °C, """H-NMR (DMS0-d6) : 8 0, 90 (d, 6H, 2 x CH3) , 1,40 (q, 2H, CH2) , 1,60 (m, 1H, CH) , 3,20 (q, 2H, CH2) , 7,05 (s, 1H, H-5), 7,25 (br s, 1H, NH), 10,95 (s, 1H, NH). MS: M/e 307 (M+).
Eksempel 4
6- klor- 3-( 1- metylheptyl) amino- 4H- tieno[ 3, 2- e]- 1, 2, 4- tiadiazin-I, 1- dioksid
a) N-( 3- amino- 5- klor- 2- tienylsulfonyl)- N'-( 1- metylheptyl) tiourea
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-amino-5-klortiofen-2-sulfonamidhydroklorid og 1-metylheptylisotio-cyanat ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3-a; en sirup ble erholdt (utbytte 29%), <1>H-NMR (DMSO-d6) : 5 0,90 (t, 3H, CH3) , 1,10 (d, 3H, CH3) , 1,25 (m, 8H) , 1,47 (m, 2H, CH2) , 4,25 (p, 1H, CH) , 6,5 (br S, 2H, NH2) , 6,65 (s, 1H, H-4), 7,95 (br, 1H, NH) , II, 2 (br s, 1H).
b) 6- klor- 3-( 1- metylheptyl) amino- 4H- tieno[ 3, 2- e]- 1, 2, 4-tiadiazin- 1, 1- dioksid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra N-(3-amino-5-klor-2-tienylsulfonyl)-N1 -(1-metylheptyl)tiourea ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3-b (utbytte 71%); smp. 179-181 °C, """H-NMR (DMS0-d6) : 6 0,85 (t, 3H, CH3) , 1,15 (d, 3H, CH3) , 1,30 (m, 8H) , 1,45 (m, 2H, CH2) , 3,75 (p, 1H, CH), 7,05 (s, 1H, H-5), 7,10 (br S, 1H, NH), 10,65 (S, 1H, NH). MS: M/e 349 (M+).
Eksempel 5
6- klor- 3-( 1- etylpentyl) amino- 4H- tieno[ 3, 2- e]- 1, 2, 4- tiadiazin-1, 1- dioksid
a) N-( 3- amino- 5- klor- 2- tienylsulfonyl)- N'-( 1- etylpentyl) tiourea
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-amino-5-klor-tiofen-2-sulfonamidhydroklorid og 1-etylpentylisotiocyanat ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3-a; en sirup ble erholdt (utbytte 36%),
<1>H-NMR (DMSO-d6) : 5 0,8 (2 q, 6H, 2 x CH3) , 1,2 (m, 4H) , 1,5
(m, 4H) , 4,20 (sekstett, 1H, CH), 6,55 (br, 2H, NH2) , 6,65 (s, 1H, H-4), 7,85 (br d, 1H, NH), 11,3 (br s, 1H, NH).
b) 6- klor- 3 -( 1- etylpentyl) amino- 4H- tieno[ 3, 2- e]- 1, 2, 4-tiadiazin- 1, 1- dioksid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra N-(3-amino-5-klor-2-tienylsulfonyl)-N'-(1-etylpentyl)tiourea ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3-b (utbytte 35%); smp. 165-167,5 °C, ^-NMR (DMSO-d6) : S 0,85 (2q, 6H, 2 x CH3) , 1,25 (m, 4H) , 1,45 (m, 4H) , 3,65 (m, 1H, CH), 7,0 (br, 1H, NH), 7,05 (s, 1H, H-5), 10,65 (br s, 1H, NH). MS: M/e 335 (M+).
Eksempel 6
6- klor- 3-( 2- metylbutyl) amino- 4H- tieno[ 3, 2- e]- 1, 2, 4- tiadiazin-1, 1- dioksid
a) N-( 3- amino- 5- klor- 2- tienylsulfonyl)- N'-( 2- metylbutyl) tiourea
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-amino-5-klor-tiofen-2-sulfonamidhydroklorid og 2-metylbutylisotiocyanat ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3-a (utbytte 28%); smp. 116,5-118 °C, <1>H-NMR (DMSO-ds) : 6 0,8 (2d, 6H, 2 x CH3) , 1,10 (m, 1H) , 1,30 (m, 1H) , 1,65 (m, 1H) , 3,40 (m, 2H + HDO, CH2) , 6,45 (br, 2H, NH2) , 6,65 (s, 1H, H-4), 8,25 (br t, 1H, NH), 11,3 (br S, 1H).
b) 6- klor- 3-( 2- metylbutyl) amino- 4H- tieno[ 3, 2- e]- 1, 2, 4-tiadiazin- 1, 1- dioksid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra N-(3-amino-5-klor-2-tienylsulfonyl)-N'-(2-metylbutyl)tiourea ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3-b (utbytte 49%); smp. 232-234 °C, <X>H-NMR (DMS0-d6) : 8 0,85 (2 d, 6H, 2 x CH3) , 1,15 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 3,10 (m, 2H, CH2) , 7,05 (s, 1H, H-5), 7,25 (br, 1H, NH), 10,85 (br s, 1H, NH). MS: M/e 307 (M+).
Analyse: beregnet for C10H14ClN3O2SO2: C 3 9,02 H 4,58 N 13,65, funnet: C 38,98 H 4,72 N 13,40.
Eksempel 7
6- klor- 3-( 1- metylheksyl) amino- 4H- tieno[ 3, 2- e]- 1, 2, 4- tiadiazin-1, 1- dioksid
a) N-( 3- amino- 5- klor- 2- tienylsulfonyl)- N'-( 1- metylheksyl) tiourea
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-amino-5-klortiofen-2-sulfonamidhydroklorid og 1-metylheksylisotio-cyanat ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3-a; en sirup ble erholdt (utbytte 43%), ^-NMR (DMSO-d6) : 5 0,85 (t, 3H, CH3) , 1,10 (d, 3H, CH3) , 1,25 (m, 6H) , 1,45 (rn, 2H), 4,25 (m, 1H, CH) , 6,50 (br, 2H, NH2) , 6,65 (s, 1H, H-4), 7,93 (br, 1H, NH), 11,3 (br s, 1H, NH).
b) 6- klor- 3-( 1- metylheksyl) amino- 4H- tieno[ 3, 2- e]- 1, 2, 4-tiadiazin- 1, 1- dioksid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra N-(3-amino-5-klor-2-tienylsulfonyl)-N'-(1-metylheksyl)tiourea ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3-b (utbytte 63%) ; smp. 158-162 °C, ^-NMR (DMSO-d6) : 8 0,85 (t, 3H, CH3) , 1,15 (d, 3H, CH3) , 1,25 (m, 6H) , 1,45 (m, 2H), 3,75 (m, 1H, CH), 7,05 (s, 1H, H-5), 7,15 (br s, 1H, NH), 10,75 (br s, 1H, NH). MS: M/e 335 (M+).
Eksempel 8
6- klor- 3-( syklopentyl) amino- 4H- tieno[ 3, 2- e]- 1, 2, 4- tiadiazin-1, 1- dioksid
a) N-( 3- amino- 5- klor- 2- tienylsulfonyl)- N'- syklopentyl tiourea
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-amino-5-klor-tiofen-2-sulfonamidhydroklorid og syklopentylisotiocyanat ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3-a (utbytte 46%) ; """H-NMR (DMSO-d6) : 8 1,30-1,70 (m, 6H), 1,90 (m, 2H), 4,40 (sekstett, 1H, CH), 6,55 (br, 2H, NH2) , 6,65 (s, 1H, H-4), 8,15 (br d, 1H, NH), 11,2 (br s, 1H, NH).
b) 6- klor- 3 -( syklopentyl) amino- 4H- tieno[ 3, 2- e]- 1, 2, 4-tiadiazin- 1, 1- dioksid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra N-(3-amino-5-klor-2-tienylsulfonyl)-N<1->syklopentyltiourea ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3-b (utbytte 57%); smp. 291-292 °C, <1>H-NMR (DMSO-d6) : 8 1,40-1,70 (m, 6H, CH3), 1,90 (m, 2H), 3,95 (sekstett, 1H, CH), 7,05 (S, 1H, H-5), 7,3 (br, 1H, NH), 10,70 (br S, 1H, NH). MS: M/e 305 (M+).
Eksempel 9
6- klor- 3-( sykloheksylmetyl) amino- 4H- tieno[ 3, 2- e] - 1, 2, 4-tiadiazin- 1, 1- dioksid
a) N-( 3- amino- 5- klor- 2- tienylsulfonyl)-N'- sykloheksylmetyl tiourea
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-amino-5-klor-tiofen-2-sulfonamidhydroklorid og sykloheksylmetylisotiocyanat ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3-a; en sirup ble erholdt (utbytte 8%), <1>H-NMR (DMSO-d6) : 8 0,95 (m, 2H) , 1,25 (m, 3H) , 1,70 (m, 6H) , 3,45 (d, 2H, CH2) , 4,45 (br, HDO + NH), 6,65 (s, 1H, H-4).
6- klor- 3-( sykloheksylmetyl) amino- 4H- tieno[ 3, 2- e]- 1, 2, 4-tiadiazin- l, 1- dioksid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra N-(3-amino-5-klor-2-tienylsulfonyl)-N'-sykloheksylmetyltiourea ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3-b (utbytte 68%); smp. >200 °C dekomp., ' 1H-NMR (DMSO-d6) : 8 0, 90 (m, 2H) , 1,15 (m, 3H) , 1,70 (m, 6H) , 3,05 (t, 2H, CH2), 7,05 (s, 1H, H-5), 7,25 (br, 1H, NH), 10,95 (br s, 1H, NH). MS: M/e 333 (M+).
Eksempel 10
Etyl- 3- ( 6- klor- l, 4- dihydro- l, 1- dioksotieno [ 3, 2- e] - IA, 6, 2, 4-tiadiazin- 3- ylamino) butanoat
a) Et yl- 3-{ 3-[( 3- amino- 5- klortien- 2- yl) sulfonyl] tio-
ureido} butanoat
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-amino-5-klortiofen-2-sulfonamidhydroklorid og etyl-3-isotiocyanato-butyrat ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3-a (utbytte 93%); <1>H-NMR (DMSO-ds) : 8 1,18 (d, 3H, CH3) , 1,20 (t, 3H, CH3) , 2,61 (m, 2H, CH2) , 4,08 (q, 2H, CH2) , 4,58 (m, 1H, CH) , 6,46 (br s, 2H, NH2), 6,65 (s, 1H, H-4), 8,34 (br d, 1H, NH), 11,35 (br s,
1H) .
b) Etyl- 3-( 6- klor- l, 4- dihydro- l, 1- dioksotieno[ 3, 2- e]-lX6, 2, 4- tiadiazin- 3- ylamino) butanoat
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra etyl-3-{3-[(3-amino-5-klortien-2-yl)sulfonyl]tioureido}butanoat ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3-b, bortsett fra at produktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi (utbytte 71%); smp. 151-155 °C (etylacetat) ; <1>H-NMR (DMS0-d6) : 8 1,18 (t, 3H, CH3) , 1,20 (d, 3H, CH3) , 2,57 (m, 2H, CH2) , 4,07 (q, 2H, CH2) , 4,17 (m, 1H, CH) , 7,05 (S, 1H, H-5), 7,25 (br, 1H, NH), 10,99 (s, 1H, NH); MS: m/e 351/353 (M+) ; (C11H14N3CliO4S2-0,2 etylacetat) beregn.: C 38,36 H 4,26 N 11,37, funnet: C 38,35 H 4,18 N 11,58.
Eksempel 11
3- ( 6- klor- l, 4- dihydro- l, 1- dioksotieno [ 3, 2- e] - lX6, 2, 4- tiadiazin-3- ylamino) butansyre
Etyl-3-(6-klor-l,4-dihydro-l,1-dioksotieno[3,2-e]-lX6, 2,4-tiadiazin-3-ylamino)butanoat (0,5 g, 1,42 mmol) ble hydrolysert til syren ved omrøring i 5 ml 2 N natriumhydroksid i 2 timer ved romtemperatur. Oppløsningen ble behandlet med avfargende aktivtkarbon, filtrert og surgjort med 4 M saltsyre til pH 2. Den resulterende utfelling ble isolert ved filtrering, vasket med vann og tørket, hvorved man fikk 294 mg (64%) av tittelforbindelsen; smp. 218-223 °C; <X>H-NMR (DMSO-d6) : 5 1,19 (d, 3H, CH3) , 2,49 (m, 2H, CH2) , 4,10 (m, 1H, CH) , 7,06 (s, 1H, H-5), 7,25 (br, 1H, NH), 10,99 (s, 1H, NH), 12,38 (br s, 1H, OH) ; MS: m/e 305/307 (M - H20)<+>; (C9Hi0N3CliO4S2) beregn.: C 33,39 H 3,11 N 12,98, funnet: C 33,62 H 3,11 N 12,81.
Eksempel 12
6- klor- 3-( 3- hydroksy- l- metylpropyl) amino- 4H- tieno[ 3, 2- e]-1, 2, 4- tiadiazin- l, 1- dioksid
Toluen (5 ml) ble avkjølt til 10 °C og litiumalumin-iumhydrid (114 mg, 3 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av 0,53 ml tetrahydrofuran. Etyl-3-(6-klor-l,4-dihydro-l,1-dioksotieno-[3,2-e]- lX6, 2,4-tiadiazin-3-ylamino)butanoat (352 mg, 1 mmol) ble tilsatt til den avkjølte oppløsning, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 0 °C og så ved romtemperatur over natten. Blandingen ble avkjølt på et isbad, og 10 ml vann ble tilsatt dråpevis, etterfulgt av 5-10 ml 2 0% svovelsyre. Blandingen ble ekstrahert med eter (3 x 30 ml), og den organiske fase ble vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet. Råproduktet ble blandet med det faste stoff som ble dannet i vannfasen og til sist renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silika med etylacetat/metanol (9:1), hvorved man fikk 120 mg (39%) av tittelforbindelsen; smp. 199-203 °C; <1>H-NMR (DMSO-d6) : 6 1,14 (d, 3H, CH3) , 1,65 (m, 2H, CH2) , 3,48 (rn, 2H, CH2) , 3,90 (m, 1H, CH), 4,60 (br s, 1H, OH), 7,06 (s, 1H, H-5), 7,17 (br, 1H, NH) , 10,86 (s, 1H, NH) ; MS: m/e 309/311 (M+) ;
(C9Hi2N3CliO3S2-0,15 etylacetat) beregn.: C 35,70 H 4,12 N 13,01, funnet: C 35,7 H4,l N 13,1.
Eksempel 13
( R)- 6- klor- 3-( 1- fenyletyl) amino- 4H- tieno[ 3, 2- e]- 1, 2, 4- tiadiazin- l , 1- dioksid
a) ( R)- N-( 3- amino- 5- klor- 2- tienylsulfonyl)- N'-( 1- fenyletyl) tiourea
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-amino-5-klor-tiofen-2-sulfonamidhydroklorid og D-a-metylbenzylisotiocyanat ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3-a (utbytte 96% urent produkt); <1>H-NMR (DMSO-de) : 5 1,46 (d, 3H, CH3) , 5,36 (kvint, 1H, CH) , 6,45 (br S, 2H, NH2), 6,64 (s, 1H, H-4), 7,2-7,4 (m, 5H, ArH), 8,53 (br d, 1H, NH) , 11,3 (br s, 1H) .
b) ( R)- 6- klor- 3-( 1- fenyletyl) amino- 4H- tieno[ 3, 2- e]-1, 2, 4- tiadiazin- l, 1- dioksid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra urenset (R)-N-(3-amino-5-klor-2-tienylsulfonyl)-N<1->(1-fenyletyl)tiourea ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3-b, bortsett fra at produktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silika med diklormetan/- metanol (19:1), (utbytte 17%); smp. 218-220 °C (etylacetat); Hl-NMR (DMSO-d6) : 8 1,48 (d, 3H, CH3) , 4,97 (kvint, 1H, CH) , 7,10 (s, 1H, H-5), 7,2-7,4 (m, 5H, ArH), 7,73 (br, 1H, NH), 10,81 (S, 1H, NH) ; MS: m/e 341/343 (M+) ; (C13H12N3Cli02S2) beregn.: C 45,68 H 3,54 N 12,29, funnet: C 45,83 H 3,55
N 12,04.
Eksempel 14
( S)- 3- sek.- butylamino- 6- klor- 4H- tieno[ 3, 2- e]- 1, 2, 4- tiadiazin-1, 1- dioksid
En oppløsning av 3,6-diklor-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid (257 mg, 1,0 mmol) og (S)-(+)-sek.-butylamin (0,31 ml, 3,0 mmol) ble omrørt i 10 ml absolutt etanol i 4 dager ved 80 °C i en lukket kolbe. Den avkjølte oppløsning ble konsentrert under vakuum, og resten ble omrørt med vann (10 ml), etterfulgt av regulering til pH 2 med 4 M saltsyre. Det først dannede gummiaktige produkt ble krystall-isert ved omrøring ved 0 °C. Utfellingen ble isolert ved filtrering, vasket med vann og rekrystallisert fra etylacetat/metanol, etterfulgt av tørking under vakuum ved 30 °C over natten, hvorved man fikk 181 mg (62%) av den rene tittelforbindelse; smp. 228-230 °C (etylacetat); <X>H-NMR (DMS0-d6) : 5 0,88 (t, 3H, CH3) , 1,14 (d, 3H, CH3) , 1,49 (rn, 2H, CH2) , 3,68 (m, 1H, CH), 7,08 (s, 1H, H-5), 7,13 (br, 1H, NH), 10,73 (br s, 1H, NH) ; MS: m/e 293/295 (M+) ; (C9Hi2N3Cli02S2) beregn.: C 36,79 H 4,12 N 14,30, funnet: C 36,9 H 4,1 N 14,2.
Eksempel 15
6- klor- 3- isopropylamino- 4H- tieno[ 2, 3- e]- 1, 2, 4- tiadiazin- l, 1-dioksid
a) N-[ 5- klor- 3-( isopropyltiokarbamoyl) sulfamoyltiofen- 2-yl] acetamid
Kaliura-tert.-butoksid (135 mg, 1,2 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av N-(5-klor-3-sulfamoyltiofen-2-yl)acetamid {255 mg, 1,0 mmol) i tørt N,N-dimetylformamid (5 ml) med om-røring på et isbad. Etter 5 minutter ble isopropylisotiocyanat (0,128 ml, 1,2 mmol) tilsatt dråpevis, og oppløsningen ble omrørt i 30 minutter ved 0 °C og så ved romtemperatur i 3 timer. En ytterligere mengde kalium-tert.-butoksid (135 mg, 1,2 mmol) ble tilsatt til oppløsningen, og omrøring ble fort-satt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmidlet ble avdampet ved <50 °C, resten ble tatt opp i 10 ml vann, og den vandige oppløsning ble regulert til pH 2 med 4 M saltsyre. Den resulterende utfelling ble isolert ved filtrering, vasket med vann og tørket, hvorved man fikk 274 mg (77%) urenset tittelforbindelse; """H-NMR (DMSO-d6) : 8 1,12 (d, 6H, 2 x CH3) , 2,28 (s, 3H, C0CH3) , 4,21 (m, 1H, NCH), 7,15 (s, 1H, H-4), 8,34 (br d, 1H, NH), 10,26 (s, 1H, NH).
b) 6- klor- 3- isopropylamino- 4H- tieno[ 2, 3- e]- 1, 2, 4-tiadiazin- 1, 1- dioksid
Fosgen (0,416 ml, 20% i toluen) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av N-[5-klor-3-(isopropyltiokarbamoyl)sulfamoyltiofen-2-yl]acetamid (261 mg,, 0,73 mmol) og tørt trietylamin (0,209 ml, 1,5 mmol) i tørt tetrahydrofuran (5 ml) med omrøring ved 0 °C. Blandingen ble omrørt i 1 time ved 0 °C og inndampet til tørrhet. Resten ble triturert med 10 ml vann, og utfellingen ble isolert ved filtrering, vasket med vann og til sist deacetylert ved omrøring i 2 ml 2 N natriumhydroksid i 90 minutter ved romtemperatur. Oppløsningen ble surgjort til pH 2 med 4 M saltsyre, og utfellingen ble frafiltrert og rekrystallisert fra etylacetat med avfargende aktivtkarbon, hvorved man fikk 44 mg (21%) av den rene tittelforbindelse; smp. 272-274 °C (etylacetat); <X>H-NMR (DMSO-d6) : 8 1,16 (d, 6H, 2 X CH3) , 3,85 (m, 1H, NCH), 7,23 (s, 1H, H-7) , 7,48 (br d, 1H, NH), 11,12 (S, 1H, NH); MS: m/e 279/281 (M+).
Eksempel 16
6- klor- 3- syklopentylamino- 4H- tieno[ 2, 3- e]- 1, 2, 4- tiadiazin- l, 1-dioksid
a) N-[ 5- klor- 3-( syklopentyltiokarbamoyl) sulfamoyltiofen-2- yl] acetamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra N-(5-klor-3-sulfamoyltiofen-2-yl)acetamid og syklopentylisotiocyanat ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 a (utbytte av råprodukt: 93%); <1>H-NMR (DMSO-d6) : 6 1,3-2,0 (m, 8H, (CH2)4), 2,28 (s, 3H, CH3) , 4,32 (sekst, 1H, CH), 7,16 (s, 1H, H-4), 8,48 (brd, 1H, NH), 10,23 (br s, 1H, NH).
b) 6- klor- 3- syklopentylamino- 4H- tieno[ 2, 3- e]- 1, 2, 4-tiadiazin- 1, 1- dioksid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra N-[5-klor-3-(syklopentyltiokarbamoyl)sulfamoyltiofen-2-yl]acetamid ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 b (utbytte 32%); smp. 280-282 °C (vandig etanol) ; ^-NMR (DMS0-d6) : 5 1,4-2,0 (m, 8H, (CH2)4), 3,96 (sekst, 1H, CH), 7,23 (s, 1H, H-7), 7,62 (br, 1H, NH), 11,09 (s, 1H, NH) ; MS: m/e 305/307 (M+) .
Eksempel 17
6- brom- 3- isopropylamino- 4H- tieno[ 3, 2- e]- 1, 2, 4- tiadiazin- l, 1-dioksid
Brom (0,12 ml, 2,3 mmol) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 6-klor-3-isopropylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid (280 mg, 1,0 mmol) i 10 ml eddiksyre, og blandingen ble omrørt i 24 timer ved 100 °C i en lukket kolbe. Den avkjølte blanding ble inndampet til tørrhet, og resten ble triturert med vann, hvorved man fikk et fast stoff som ble rekrystallisert fra etanol/vann (1:1), hvorved man fikk 118 mg (39%) av tittelforbindelsen forurenset med 10% av utgangsmaterialet; smp. ca. 279 °C (vandig etanol); <X>H-NMR (DMSO-d6) : 5 1,16 (d, 6H, 2 x CH3) , 3,86 (m, 1H, CH), 7,14 (s, 1H, H-5), 7,18 (br, 1H, NH), 10,74 (s, 1H, NH); MS: m/e 323/325 (M+).
Eksempel 18
3- isopropylamino- 4H- tieno[ 3, 2- e]- 1, 2, 4- tiadiazin- l, 1- dioksid
Oppmalt kaliumhydroksid (128 mg, 2,28 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 6-klor-3-isopropylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l,1-dioksid (319 mg, 1,14 mmol) i 25 ml metanol, og blandingen ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfæretrykk i 3 dager med 150 mg 10% palladium-på-karbon. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og vasket med etanol og vann. Det kombinerte filtrat ble surgjort med 4 M saltsyre og inndampet til tørrhet. Resten ble rekrystallisert fra vann/etanol og til sist fra etylacetat med avfargende aktivtkarbon, hvorved man fikk tittelforbindelsen forurenset med utgangsmateriale som kunne fjernes ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografi; <1>H-NMR (DMS0-d6) : 5 1,16 (d, 6H, 2 x CH3) , 3,88 (m, 1H, CH), 6,95 (d, 1H, H-5), 7,03 (brd, 1H, NH), 7,88 (d, 1H, H-6), 10,70 (br s, 1H).
Eksempel 19
3- isopropylamino- 7- metyl- 4H- tieno[ 2, 3- e]- 1, 2, 4- tiadiazin- 1, 1-dioksid
a) Cyanmetansulfonamid
Tørt THF (200 ml) ble mettet med ammoniakk ved
-10 °C. Så ble en oppløsning av cyanmetansulfonylklorid (13,9 g, fremstilt i henhold til Sammes et al., J. Chem. Soc, 1971, 2151-5155) i 10 ml tørt THF tilsatt i små porsjoner med omrøring i løpet av 20 minutter ved -10 °C. Etter tilsetningen ble temperaturen økt til 0 °C, og reaksjonsblandingen ble filtrert. Fjerning av oppløsningsmidlet fra filtratet og rensing av resten ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel eluert med etylacetat, ga tittelforbindelsen som beige krystaller; smp. 97-99 °C; IR (KBr) , 1) (cm"1) : 3316, 3328 (N-H) , 2266 (CsN) , 1371, 1151 (S02) .
b) 2- amino- 4- metyltiofen- 3- sulfonamid
En blanding av cyanmetansulfonamid (1,0 g), 2,5-dihydroksy-2,5-dimetyl-l,4-ditian (0,75 g) og trietylamin (100 ul) i absolutt etanol (7 ml) ble varmet opp ved 45-50 °C under nitrogen i 3 timer. Så ble oppløsningsmidlet avdampet og resten fordelt i vann (30 ml) og etylacetat (50 ml). Vannfasen ble ekstrahert med 4 x 50 ml etylacetat. De kombinerte etyl-acetatfaser ble tørket over natriumsulfat og inndampet. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel eluert med etylacetat. Tittelforbindelsen ble erholdt som et gult, fast stoff, utbytte 0,65 (41%); smp. 142-144 °C; 1H-NMR (CD3OD) , 8 (ppm): 7,19 (s, 1H, C(5)H), 4,88 (br, 4H, S02NH2 + H20) , 4,71 (s, 2H, NH2) , 2,41 (s, 3H, CH3) ; MS: 192 (M+) , 112 (M<+> - S02NH2) , 72 (CH3-C2HS+) .
c) N-( 2- amino- 4- metyl- 3- tienylsulfonyl)- N'- isopropyl-tiourea
En blanding av 2-amino-4-metyltiofen-3-sulfonamid (0,30 g), kaliumkarbonat (0,32 g) og isopropylisotiocyanat (272 ul) i tørt aceton (5 ml) under nitrogen ble varmet opp ved 50-55 °C over natten. Så ble oppløsningsmidlet avdampet, og resten ble oppløst i vann (15 ml); pH ble regulert til 2 ved tilsetning av 4 M saltsyre, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. De utfelte krystaller ble frafiltrert, skyllet med en liten mengde vann og tørket, hvorved man fikk 0,24 g (utbytte 54%) av tittelforbindelsen, smp. 118-120 °C.
d) 3- isopropylamino- 7- metyl- 4H- tieno[ 2, 3- e]- l, 2, 4-tiadiazin- 1, 1- dioksid
En 20% oppløsning av fosgen i toluen (715 ul) ble tilsatt til en omrørt og avkjølt oppløsning av N-(2-amino-4-metyl-3-tienylsulfonyl)-N<1->isopropyltiourea (0,22 g) og trietylamin (313 ul) i tørt THF (5 ml), idet temperaturen ble holdt under 5 °C. Etter omrøring i 1,5 time ble blandingen inndampet og triturert med 10 ml vann. Utfellingen ble samlet opp ved filtrering og tørket, hvorved man fikk 0,14 g råprodukt. Krystallene ble varmet opp ved 70 °C med 5 ml etylacetat, og den resulterende blanding ble avkjølt til 0 °C i 10 minutter og så filtrert. Filterkaken ble skyllet med en svært liten mengde etylacetat og tørket, hvorved man fikk 0,087 g (utbytte 45%) av tittelforbindelsen som gyllenbrune krystaller; smp. 152-154 °C; """H-NMR (DMSO-d6) : 8 (ppm): 7,10 (brd, 1H, NH) , 6,61 (s, 1H, N(4)H), 6,52 (s, 1H, C(6)H), 3,89 (m, 1H, CH), 2,32 (s, 3H, CH3) , 1,18 (d, 6H, CH3) .
Eksempel 20
6- klor- 3- syklobutylamino- 4H- tieno[ 3, 2- e]- 1, 2, 4- tiadiazin- l, 1-dioksid
En oppløsning av 3,6-diklor-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid (257 rag, 1,0 raraol) .i sykl obut yl amin (1,0 ml) ble omrørt i 18 timer ved 90 °C i en lukket kolbe. Den avkjølte oppløsning ble konsentrert under vakuum, og resten ble omrørt med vann (10 ml) ved 0 °C, etterfulgt av regulering til pH 2 med 4 M saltsyre. Produktet ble isolert ved filtrering, vasket med vann og rekrystallisert fra metanol/etylacetat, etterfulgt av tørking under vakuum ved romtemperatur, hvorved man fikk 155 mg (53%) av den rene tittelforbindelse,- smp. 315-317 °C dek.; <l>H-NMR (DMSO-d6) : 1,58-1,75 (m, 2H), 1,89-2,05 (m, 2H), 2,19-2,30 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,62 (br s, 1H), 10,83 (br S, 1H); MS: m/e 291/293 (M+) ; (CgHioNsCliOaSa) beregn.: C 37,05 H 3,45
N 14,40, funnet: C 37,18 H 3,48 N 14,19.
Eksempel 21
6- klor- 3-( 2- hydroksyetyl) amino- 4H- tieno[ 3, 2- e]- 1, 2, 4- tiadiazin- l, 1- dioksid
En oppløsning av 3,6-diklor-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid (206 mg, 0,8 mmol) i etanolamin (1,0 ml) ble omrørt i 18 timer ved 100 °C i en lukket kolbe. Den av-kjølte oppløsning ble konsentrert under vakuum, og resten ble omrørt med vann (5 ml) ved 0 °C, etterfulgt av regulering til pH 2 med 4 M saltsyre. Produktet ble isolert ved filtrering, vasket med vann og rekrystallisert fra etanol/vann, hvorved man fikk 135 mg (60%) av den rene tittelforbindelse; smp. 260-261 °C dek.; <X>H-NMR (DMSO-ds) : 8 3,26 (forvrengt q, 2H) , 3,50 (t, 2H), 4,85 (br S, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,20 (br S, 1H), 10,9 (br s, 1H) ; MS: m/e 281/283 (M<+>) ; (CHeNaCliOaSa) beregn.: C 29,84 H 2,86 N 14,91, funnet: C 30,13 H 2,84 N 14,79.
Eksempel 22
( ±)- 3- ekso- bisyklo[ 2. 2. 1] hept- 2- ylamino- 6- klor- 4H- tieno[ 3, 2-e]- 1, 2, 4- tiadiazin- l, 1- dioksid
En oppløsning av 3,6-diklor-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l,1-dioksid (2 06 mg, 0,8 mmol) i ekso-2-aminonor-bornan (1,0 ml) ble omrørt i 20 timer ved 100 °C i en lukket kolbe. Blandingen ble omrørt med vann (10 ml) ved 0 °C, etterfulgt av regulering til pH 2 med 4 M saltsyre. Produktet ble isolert ved filtrering, vasket med vann og rekrystallisert fra etylacetat/metanol, hvorved man fikk 168 mg (63%) av den rene tittelforbindelse; smp. 323-324 °C dek.; """H-NMR (DMSO-d6) : 8 1,05-1,55 (m, 7H), 1,68-1,77 (m, 1H), 2,18-2,28 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,2 (br s, 1H), ca. 10,5 (br s, 1H) ; MS: m/e 331/333 (M+) ; (CiaH^NaCliOaSa) beregn.: C 43,43
H 4,25 N 12,66, funnet: C 43,67 H 4,26 N 12,55.
Eksempel 23
( R)- 6- klor- 3-( 2- hydroksypropyl) amino- 4H- tieno[ 3, 2- e]- 1, 2, 4-tiadiazin- 1, 1- dioksid
En oppløsning av 3,6-diklor-4H-tieno[3,2-e]-i,2,4-tiadiazin-l,1-dioksid (200 mg, 0,78 mmol) i (R)-(-)-l-amino-2-propanol (1,0 ml) ble omrørt i 18 timer ved 100 °C i en lukket kolbe. Den avkjølte oppløsning ble omrørt med vann (3 ml) ved 0 °C, etterfulgt av regulering til pH 2 med 4 M saltsyre. Produktet ble isolert ved filtrering, vasket med vann og tørket under vakuum ved romtemperatur, hvorved man fikk 170 mg (74%) av den rene tittelforbindelse; smp. 210-211 °C; """H-NMR (DMSO-ds) : 8 1,08 (d, 3H), 3,0-3,1 (m, 1H), 3,15-3,25 (m, 1H) , 3,72-3,82 (m, 1H), 4,91 (br s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,14 (br s, 1H) , 10,95 (br S, 1H) ; MS: m/e 297/295 (M+) ; (CeHioNaCliOaSj-O, 5 H20) beregn.: C 31,53 H 3,64. N 13,79, funnet: C 31,57
H 3,58 N 13,58.
Eksempel 24
6- brom- 3- isopropylamino- 4H- tieno[ 3, 2- e]- 1, 2, 4- tiadiazin- l, 1-dioksid
Brom (1,26 ml, 25 mmol) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 6-klor-3-isopropylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid (2,3 g, 8,2 mmol) i 25 ml eddiksyre, og blandingen ble omrørt i 48 timer ved 100 °C i en lukket kolbe. Den avkjølte blanding ble inndampet til tørrhet, og resten som besto av to hovedprodukter, ble triturert med vann, hvorved man fikk et fast stoff som ble rekrystallisert fra etylacetat/metanol med avfargende aktivtkarbon, hvorved man fikk 538 mg (20%) av tittelforbindelsen. En analytisk ren prøve ble erholdt ved hjelp av preparativ HPLC på en "Source RPC 15"-kolonne under anvendelse av acetonitril/vann (20:80) med 0,1% TFA som elueringsmiddel; smp. 282-283 °C; <X>H-NMR (DMSO-d6) : 5 1,16 (d, 6H), 3,86 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,18 (br, 1H), 10,74 (S, 1H) ; MS: m/e 323/325 (M+) ; (CsHioNaBriOaSa) ; beregn.: C 29,64 H 3,11 N 12,96; funnet: C 29,49 H 3,04 N 12,59.
Eksempel 25
5, 6- dibrom- 3- isopropylamino- 4H- tieno[ 3, 2- e]- 1, 2, 4- tiadiazin-1, l- dioksid
Modervæsken fra krystallisasjonen av 6-brom-3-isopropylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l,1-dioksid beskrevet ovenfor, ble inndampet til tørrhet, og resten ble renset ved hjelp av kromatografi på silika med diklor-metan/metanol (95:5). Rekrystallisasjon fra etylacetat ga 270 mg (8%) ren tittelforbindelse; smp. 250-251 °C; """H-NMR (DMSO-de) : 8 1,18 (d, 6H) , 3,86 (m, 1H), 7,18 (br, 1H) , 10,31 (s, 1H) ; MS: m/e 405/403/401 (M<+>) ; (CeH^BraOaSa) ; beregn.: C 23,84 H 2,25 N 10,42; funnet: C 24,14 H 2,18 N 10,25.
Eksempel 2 6
6- klor- 3- sykloheksylamino- 4H- tieno[ 3, 2- e]- 1, 2, 4- tiadiazin- l, 1-dioksid
a) N-( 3- amino- 5- klor- 2- tienylsulfonyl)- N'-( sykloheksyl)-tiourea
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-amino-5-klortiofen-2-sulfonamidhydroklorid og sykloheksylisotiocyanat ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3-a (utbytte 78%); """H-NMR (DMSO-d6) : 8 1,1-1,9 (m, 10H) , 4,0 (m, 1H) , 6,45 (br s, 2H), 6,66 (s, 1H) , 8,05 (br d, 1H), 11,2 (br s, 1H).
b) 6- klor- 3- sykloheksylamino- 4H- tieno[ 3, 2- e]- 1, 2, 4-tiadiazin- 1, 1- dioksid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra N-(3-amino-5-klor-2-tienylsulfonyl)-N'-(sykloheksyl)tiourea ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3-b (utbytte 66%); smp. 282-284 °C (etylacetat/metanol) ; ^-NMR (DMSO-ds) : 8 1,1-1,9 (m, 10H) , 3,55 (m, 1H) , 7,08 (s, 1H), 7,19 (br, 1H), 10,73 (br s, 1H); MS: m/e 321/319
(M+) ; (C11H14N3CI1O2S2) beregn.: C 41,31 H 4,41 N 13,14, funnet: C 41,66 H 4,45 N 12,99.
Eksempel 27
6- klor- 3-( furan- 2- ylmetyl) amino- 4H- tieno[ 3, 2- e]- 1, 2, 4-tiadiazin- 1, 1- dioksid
a) N-( 3- amino- 5- klor- 2- tienylsulfonyl)- N'-( furan- 2-ylmetyl) tiourea
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-amino-5-klortiofen-2-sulfonamidhydroklorid og furfurylisotiocyanat ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3-a {utbytte av råprodukt: 92%).
b) 6- klor- 3-( furan- 2- ylmetyl) amino- 4H- tieno[ 3, 2- e]-1, 2, 4- tiadiazin- 1, 1- dioksid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra urenset N-(3-amino-5-klor-2-tienylsulfonyl)-N'-{furan-2-ylmetyl)tiourea ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3-b, bortsett fra at produktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silika med diklormetan/- metanol (19:1), (utbytte 11%); smp. 224-225 °C; ^-NMR (DMSO-d6): 8 4,41 (d, 2H), 6,33 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,62 (br s, 1H), 7,75 (br t, 1H), 11,2 (br s, 1H); (CioH8N3Cli03S2) ; beregn.: C 37,80 H 2,54 N 13,22; funnet: C 37,87 H 2,51 N 13,10) .
Eksempel 28
6- cyan- 3- isopropylamino- 4H- tieno[ 3, 2- e]- 1, 2, 4- tiadiazin- l,1-dioksid
Til en oppløsning av 6-brom-3-isopropylamino-4H-tieno[3,2-e]-l,2,4-tiadiazin-l,1-dioksid (243 mg, 0,75 mmol) i tørt N,N-dimetylformamid (2 ml) ble det tilsatt kobber(I)-cyanid (13 5 mg, 1,5 mmol), og blandingen ble varmet opp ved 150 °C i 2 timer under nitrogen. Den mørke blanding fikk avkjøles til romtemperatur, og vann ble tilsatt. Suspensjonen ble gjort basisk ved tilsetning av 1 N natriumhydroksid, filtrert, og filtratet ble surgjort ved tilsetning av 4 M saltsyre. Den resulterende utfelling ble renset ved hjelp av preparativ HPLC på en "Source RPC 15"-kolonne under anvendelse av acetonitril/vann (20:80) med 0,1% TFA som elueringsmiddel, hvorved man fikk 4 mg (2%) av den rene tittelforbindelse; LC-MS: m/e 271 ( (M+l) +) .
Eksempel 29
6- brom- 3- syklopentylamino- 4H- tieno[ 3, 2- e]- 1, 2, 4- tiadiazin- l, 1-dioksid
Brom (0,12 ml, 2,3 mmol) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 6-klor-3-syklopentylamino-4H-tieno[3,2-e]-1, 2,4-tiadiazin (305 mg, 1,0 mmol) i eddiksyre (10 ml), og blandingen ble omrørt i 21 timer ved 100 °C i en lukket kolbe. Den avkjølte blanding ble inndampet til tørrhet, og resten ble triturert med vann, hvorved man fikk et fast stoff som ble rekrystallisert fra etylacetat og etanol, hvorved man fikk tittelforbindelsen (166 mg, 47%) forurenset med 33% av utgangsmaterialet. Rensing ved hjelp av preparativ HPLC ga tittelforbindelsen (65 mg, 18%) forurenset med 3% av utgangsmaterialet. ^-NMR (DMSO) : 5 10,7 (s, 1H, NH) , 7,35 (br s, 1H, NH), 7,13 (s, 1H, H-7), 4,00 (sekstett, 1H), 1,9 (m, 2H), 1,7 til 1,4 ppm (m, 6H). Dekomp.: 287-294 °C.
Eksempel 3 0
6- klor- 3-( 2- metylallyl) amino- 4H- tieno[ 3, 2- e]- 1, 2, 4- tiadiazin-1, 1- dioksid
En oppløsning av 3,6-diklor-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid (128 mg, 0,5 mmol) i metallylamin
(0,5 ml) ble omrørt i 48 timer ved 90 °C i en lukket kolbe. Den avkjølte oppløsning ble konsentrert under vakuum, og resten ble omrørt med vann (3 ml), etterfulgt av regulering til pH 2 med 4 M saltsyre. Produktet ble isolert ved filtrering og vasket med vann, hvorved man fikk 92 mg (64%) av den rene tittelforbindelse; smp. 224-226 °C (dek.); <1>H-NMR (DMSO-d6) : 8 1,72 (s, 3H), 3,75 (d, 2H) , 4,83 (s, 2H) , 7,05 (s, 1H), 7,45 (br s, 1H), 11,0 (br s, 1H).

Claims (10)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra de følgende: 7-cyan-6-metyl-3-propylamino-4H-tieno[2,3-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid, 6-klor-3-isopentylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid, 6-klor-3-{1-metylheptyl)amino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid, 6-klor-3-(1-etylpentyl)amino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid, 6-klor-3-(2-metylbutyl)amino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid, 6-klor-3-(1-metylheksyl)amino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid, 6-klor-3-syklopentylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l, 1-dioksid, 6-klor-3-sykloheksylmetylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid, etyl-3-(6-klor-l,4-dihydro-l,1-dioksotieno[3,2-e]-IX6, 2,4-tiadiazin-3-ylamino) butanoat, 3- (6-klor-l, 4-dihydro-l, 1-dioksotieno [3,2-e] -lX6, 2,4-tiadiazin-3-ylamino)butansyre, 6-klor-3-(3-hydroksy-1-metylpropy1)amino-4H-1 i eno-[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l,1-dioksid, (R)-6-klor-3-(1-fenyletyl)amino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l,1-dioksid, (S)-3-sek.-butylamino-6-klor-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid, 6-klor-3-isopropylamino-4H-tieno[2,3-e]-1,2,4-tiadiazin-l , 1-dioksid, 6-klor-3-syklopentylamino-4H-tieno[2,3-e]-1,2,4-tiadiazin-l , 1-dioksid, 6-brom-3-isopropylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l, 1-dioksid, 3-isopropylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l,1-dioksid, 6-fluor-3-isopropylaraino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l ,1-dioksid, 3-syklobutylamino-5,6-dimetyl-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid, 3-syklopentylamino-5,6-dimetyl-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid, 3-isopropylamino-6,7-dimetyl-4H-tieno[2,3-e] -1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid, 3-syklobutylamino-6,7-dimetyl-4H-tieno[2,3-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid, 3-syklopentylamino-6,7-dimetyl-4H-tieno[2,3-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid, 5-klor-3-isopropylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l , 1-dioksid, 5-klor-3-propylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid, 5-klor-3-syklopentylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l, 1-dioksid, 5- klor-6-metyl-3-isopropylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l,1-dioksid, 6- klor-3-is opropy1amino-5-metyl-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l,1-dioksid, 6-klor-3 -syklopentylamino-5-metyl-4H-1ieno[3,2 -e] - 1,2,4-tiadiazin-l,1-dioksid, 6-fluor-3-propylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l, 1-dioksid, 6-fluor-3-syklopentylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l, l-dioksid, 5-fluor-3-propylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l, 1-dioksid, 5- fluor-3-isopropylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l , 1-dioksid, 3-isopropylamino-7-metyl-4H-tieno[2,3-e]-1,2,4-tiadiazin-l, 1-dioksid, 6- klor-3-syklobutylamino-4H-tieno [3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l, 1-dioksid, 6-klor-3- (2-hydroksyetyl) amino-4H-tieno [3,2-e] -1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid, (±)-3-ekso-bisyklo[2.2.1]hept-2-ylamino-6-klor-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l,1-dioksid, (R)-6-klor-3 -(2-hydroksypropyl)amino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l,1-dioksid, 6-brom-3-isopropylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l, 1-dioksid, 5,6-dibrom-3-isopropylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid, 6-klor-3-sykloheksylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l, 1-dioksid, 6-klor-3-(furan-2-ylmetyl)amino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l,1-dioksid, 6-klor-3-(1-etylpropyl)amino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid, 6-brom-3-syklopentylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l, 1-dioksid, 6-klor-3-{2-metylallyl)amino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioksid eller 6-cyan-3-isopropylamino-4H-tieno[3,2-e]-1,2,4-tiadiazin-l, 1-dioksid.
2. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, eller hvilken som helst optisk isomer eller blanding av optiske isomerer, inkludert en racemisk blanding, eller hvilken som helst tautomer form, sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærer eller fortynnere.
3. Farmasøytisk preparat for anvendelse ved behandling av sykdommer i det endokrinologiske system, slik som hyperinsulinemi og sukkersyke, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, eller hvilken som helst optisk isomer eller blanding av optiske isomerer, inkludert en racemisk blanding, eller hvilken som helst tautomer form, sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller fortynnere.
4. Farmasøytisk preparat ifølge krav 2 eller 3, karakterisert ved at det er i form av en oral doseringsenhet eller parenteral doseringsenhet.
5. Farmasøytisk preparat ifølge krav 2 eller 3, karakterisert ved at forbindelsen administreres som en dose i et område fra 0,05 til 1 000, fortrinnsvis fra 0,1 til 500, og spesielt i området fra 50 til 200 mg pr. dag.
6. Forbindelse for terapeutisk anvendelse, karakterisert ved at den er som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, eller hvilken som helst optisk isomer eller blanding av optiske isomerer, inkludert en racemisk blanding, eller hvilken som helst tautomer form.
7. Forbindelse for terapeutisk anvendelse ved behandling eller forhindring av sykdommer i det endokrinologiske system, slik som hyperinsulinemi og sukkersyke, karakterisert ved at den er som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, eller hvilken som helst optisk isomer eller blanding av optiske isomerer, inkludert en racemisk blanding, eller hvilken som helst tautomer form.
8. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et medikament.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, eller hvilken som helst optisk isomer eller blanding av optiske isomerer, inkludert en racemisk blanding, eller hvilken som helst tautomer form, til fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av sykdommer i det endokrinologiske system, slik som hyperinsulinemi og sukkersyke.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av et medikament, særlig for anvendelse ved behandling eller forhindring av sykdommer i det endokrinologiske system, slik som hyperinsulinemi og sukkersyke, karakterisert ved at en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav bringes i en galenisk doseringsform.
NO20000185A 1997-07-16 2000-01-14 Kondenserte 1,2,4-tiadiazinderivater, farmasöytiske preparater som omfatterdisse forbindelsene, anvendelse av forbindelsene til fremstillingav medikamenter og fremgangsmåte for fremstilling av medikamenter NO315470B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK87297 1997-07-16
DK36898 1998-03-17
PCT/DK1998/000288 WO1999003861A1 (en) 1997-07-16 1998-06-30 Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20000185L NO20000185L (no) 2000-01-14
NO20000185D0 NO20000185D0 (no) 2000-01-14
NO315470B1 true NO315470B1 (no) 2003-09-08

Family

ID=26063863

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20000185A NO315470B1 (no) 1997-07-16 2000-01-14 Kondenserte 1,2,4-tiadiazinderivater, farmasöytiske preparater som omfatterdisse forbindelsene, anvendelse av forbindelsene til fremstillingav medikamenter og fremgangsmåte for fremstilling av medikamenter

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP1000066A1 (no)
JP (1) JP2001510195A (no)
KR (1) KR20010021936A (no)
CN (1) CN1264384A (no)
AU (1) AU757693B2 (no)
BR (1) BR9810592A (no)
CA (1) CA2294830A1 (no)
HU (1) HUP0003999A3 (no)
IL (1) IL133604A0 (no)
NO (1) NO315470B1 (no)
PL (1) PL338013A1 (no)
RU (1) RU2215004C2 (no)
WO (1) WO1999003861A1 (no)

Families Citing this family (169)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999032494A1 (en) * 1997-12-19 1999-07-01 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
US6329367B1 (en) 1998-12-18 2001-12-11 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
IL143402A0 (en) * 1998-12-18 2002-04-21 Novo Nordisk As Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
AU5521800A (en) * 1999-06-30 2001-01-22 Novo Nordisk A/S Novel process
AU2001265840A1 (en) * 2000-06-26 2002-01-08 Novo-Nordisk A/S Use of potassium channel agonists for reducing fat food comsumption
AU2002221577A1 (en) * 2000-12-21 2002-07-01 Novo-Nordisk A/S A new process for preparing fused 1,2,4-thiadiazine derivatives
SK7822003A3 (en) 2000-12-21 2003-12-02 Aventis Pharma Gmbh Novel 1,2-diphenzylazetidinones, method for producing the same, medicaments containing said compounds, and the use thereof for treating disorders of the lipid metabolism
DE50110906D1 (de) 2000-12-21 2006-10-12 Sanofi Aventis Deutschland Diphenylazetidinonderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE10110747A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10142660A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Derivaten von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
PE20021091A1 (es) 2001-05-25 2003-02-04 Aventis Pharma Gmbh Derivados de fenilurea sustituidos con carbonamida y procedimiento para su preparacion
RS11104A (en) 2001-08-22 2006-12-15 Sanofi Aventis Deutschland Gmbh. Combined preparations,containing 1,4- benzothiepine-1,1- dioxide derivatives and other active substances, and the use thereof
DE10142665B4 (de) 2001-08-31 2004-05-06 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-Disubstituierte Indan-1-one und ihre Derivate
DE10142659A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von mehrfach substituierten Indan-1-ol. Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE10142663B4 (de) 2001-08-31 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-Disubstituierte Indan-1-ol-Systeme
DE10142667B4 (de) 2001-08-31 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-substituierte Indan-1-ole und ihre Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142668A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von C2-substituierten Indan-1-on-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE10142662B4 (de) 2001-08-31 2004-07-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Derivate von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6884812B2 (en) 2001-08-31 2005-04-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10142661B4 (de) 2001-08-31 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mehrfach substituierte Indan-1-ol-Systeme und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7399777B2 (en) 2001-08-31 2008-07-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Diarylcycloalkyl derivatives, processes for their preparation and their use as pharmceuticals
DE10142666A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE10142722A1 (de) 2001-08-31 2003-03-27 Aventis Pharma Gmbh C2-substituierte Indan-1-one und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1425014B1 (de) 2001-08-31 2006-12-13 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Diarylcycloalkylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als ppar-aktivatoren
EP2243776A1 (en) 2001-10-12 2010-10-27 High Point Pharmaceuticals, LLC Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine H3 receptor
WO2003045955A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-05 Novo Nordisk A/S Use of selective potassium channel openers
AU2002342600A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-10 Novo Nordisk A/S Use of selective potassium channel openers
AU2002351748B2 (en) 2001-12-21 2009-07-09 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as GK activators
US7078404B2 (en) 2002-04-11 2006-07-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-3-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
US7223796B2 (en) 2002-04-11 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acyl-4-carboxyphenylurea derivatives, processes for preparing them and their use
US7049341B2 (en) 2002-06-07 2006-05-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-benzoylureidocinnamic acid derivatives, processes for preparing them and their use
WO2003105896A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Novo Nordisk A/S Combined use of a modulator of cd3 and a beta cell resting compound
US7176194B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7671047B2 (en) 2002-06-19 2010-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7176193B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
CA2744893A1 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as glucokinase activators
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US7262220B2 (en) 2002-07-11 2007-08-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use
BR0312697A (pt) 2002-07-12 2005-04-26 Aventis Pharma Gmbh Benzoiluréias substituìdas heterociclicamente, processo para a sua preparação e sua aplicação como medicamento
US7141561B2 (en) 2002-07-25 2006-11-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted diaryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US20040157922A1 (en) 2002-10-04 2004-08-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carboxyalkoxy-substituted acyl-carboxyphenylurea derivatives and their use as medicaments
US7208504B2 (en) 2002-10-12 2007-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
US20040242583A1 (en) 2003-01-20 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diones, processes for preparing them and their use
US7179941B2 (en) 2003-01-23 2007-02-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use
WO2004089470A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S New amide derivatives and pharmaceutical use thereof
US7652007B2 (en) 2003-02-13 2010-01-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Nitrogen-substituted hexahydropyrazino[1,2-A]pyrimidine-4,7-dione derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments
US7390814B2 (en) 2003-02-13 2008-06-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted hexahydropyrazino [1,2-a] pyrimidine-4,7-dione derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
US7501440B2 (en) 2003-03-07 2009-03-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use
DE10314610A1 (de) 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
FR2854634B1 (fr) 2003-05-05 2005-07-08 Servier Lab Nouveaux derives de thiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7094800B2 (en) 2003-07-25 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cyanopyrrolidides, process for their preparation and their use as medicaments
US7008957B2 (en) 2003-07-25 2006-03-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic cyanoheterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US7094794B2 (en) 2003-07-28 2006-08-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted thiazole-benzoisothiazole dioxide derivatives, process for their preparation and their use
DE10335092B3 (de) 2003-08-01 2005-02-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylureido-o-benzoylamide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
JP2007532471A (ja) 2003-09-30 2007-11-15 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規メラノコルチンレセプターアゴニスト
JP4865565B2 (ja) 2003-12-09 2012-02-01 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ−１アゴニストを用いた食物選択の制御
PL1723128T3 (pl) 2004-01-06 2013-04-30 Novo Nordisk As Pochodne heteroarylowe mocznika oraz ich zastosowanie jako aktywatory glukokinazy
US7241787B2 (en) 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
US7402674B2 (en) 2004-01-31 2008-07-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh, 7-Phenylamino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7470706B2 (en) 2004-01-31 2008-12-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl-substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
US7498341B2 (en) 2004-01-31 2009-03-03 Sanofi Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclically substituted 7-amino-4-quinolone-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
DE102004005172A1 (de) 2004-02-02 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
EP1586573B1 (en) 2004-04-01 2007-02-07 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
GT200500063A (es) 2004-04-01 2005-10-14 Metodo para tratar la esquizofrenia y/o anormalidades glucoregulatorias
EP1604988A1 (en) 2004-05-18 2005-12-14 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pyridazinone derivatives, methods for producing them and their use as pharmaceuticals
CN1950078A (zh) 2004-06-11 2007-04-18 诺和诺德公司 使用glp－1激动剂抵抗药物诱发的肥胖
EP1841749A1 (en) 2004-09-02 2007-10-10 Metabasis Therapeutics, Inc. Derivatives of thiazole and thiadiazole inhibitors of tyrosine phosphatases
DE102004042607A1 (de) 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
WO2006053906A1 (en) 2004-11-22 2006-05-26 Novo Nordisk A/S Soluble, stable insulin-containing formulations with a protamine salt
CA2590720A1 (en) 2004-12-03 2006-06-08 Lone Jeppesen Heteroaromatic glucokinase activators
WO2006082204A1 (en) 2005-02-02 2006-08-10 Novo Nordisk A/S Insulin derivatives
ES2435522T3 (es) 2005-02-02 2013-12-20 Novo Nordisk A/S Derivados de insulina
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
JP5052511B2 (ja) 2005-06-30 2012-10-17 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｐｐａｒデルタ活性化因子としてのフェノキシ酢酸
EP2386554A1 (en) 2005-07-04 2011-11-16 High Point Pharmaceuticals, LLC Compounds active at the histamine H3 receptor
CA2615938C (en) 2005-07-14 2014-04-29 Novo-Nordisk A/S Urea glucokinase activators
WO2007009462A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Region Hovedstaden V/Glostrup Hospital Treatment of migraine and headaches
ES2426345T3 (es) 2005-07-20 2013-10-22 Eli Lilly And Company Compuesto unidos en posición 1-amino
DK1951658T3 (da) 2005-11-17 2012-10-15 Lilly Co Eli Glucagonreceptorantagonister, fremstilling og terapeutiske anvendelser
NZ568488A (en) 2005-12-22 2011-07-29 High Point Pharmaceuticals Llc Phenoxy acetic acids as PPAR delta activators
CA2645376C (en) 2006-03-13 2017-06-20 Activx Biosciences, Inc. Aminoquinolones as gsk-3 inhibitors
WO2007110364A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 High Point Pharmaceuticals, Llc Benzothiazoles having histamine h3 receptor activity
EA016026B1 (ru) 2006-05-29 2012-01-30 ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи 3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-6-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиридазин, его соли и сольваты и его применение в качестве антагониста н3 рецептора гистамина
DE102006028862A1 (de) 2006-06-23 2007-12-27 Merck Patent Gmbh 3-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinderivate
EP2061767B1 (de) 2006-08-08 2014-12-17 Sanofi Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
DE102006042143A1 (de) 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
US8022066B2 (en) 2006-11-15 2011-09-20 High Point Pharmaceuticals, Llc 2-(2-hydroxyphenyl) benzothiadiazines useful for treating obesity and diabetes
DE102006056740A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
AU2008204530B2 (en) 2007-01-11 2013-08-01 Vtv Therapeutics Llc Urea glucokinase activators
DE102007002260A1 (de) 2007-01-16 2008-07-31 Sanofi-Aventis Verwendung von substituierten Pyranonsäurederivaten zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung des Metabolischen Syndroms
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007008420A1 (de) 2007-02-21 2008-08-28 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
US20080319221A1 (en) 2007-06-22 2008-12-25 Bernd Junker Esters of Pentahydroxyhexylcarbamoyl Alkanoic Acids
DE102007035367A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007042754A1 (de) 2007-09-07 2009-03-12 Bayer Healthcare Ag Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
ATE531721T1 (de) 2007-09-11 2011-11-15 Kyorin Seiyaku Kk Cyanoaminochinolone als gsk-3-inhibitoren
MX2010002662A (es) 2007-09-12 2010-04-09 Activx Biosciences Inc Aminoquinolonas espirociclicas como inhibidores de gsk-3.
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
DE102007054497B3 (de) 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
DE102007061757A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 2-Phenylpyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007061756A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aminopyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
DE102008008838A1 (de) 2008-02-13 2009-08-20 Bayer Healthcare Ag Cycloalkoxy-substituierte 4-Phenyl-3,5-dicyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008017590A1 (de) 2008-04-07 2009-10-08 Merck Patent Gmbh Glucopyranosidderivate
CN101555214B (zh) 2008-04-08 2012-07-11 北京嘉事联博医药科技有限公司 苯基环丁基酰胺衍生物及其光学异构体、制备方法和用途
JP2011520997A (ja) 2008-05-29 2011-07-21 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト ２−アルコキシ置換ジシアノピリジン類およびそれらの使用
US8470841B2 (en) 2008-07-09 2013-06-25 Sanofi Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
EA020496B1 (ru) 2008-11-21 2014-11-28 ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Производное адамантилбензамида, фармацевтическая композиция, включающая его, и его применение
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008062566A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102009006602A1 (de) 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
RU2012111354A (ru) 2009-08-26 2013-10-10 Санофи Новые кристаллические гидраты фторгликозидов, содержащие их фармацевтические препараты и их использование
BR112012007349A2 (pt) 2009-10-02 2019-09-24 Sanofi Sa uso de composto com atividade inibidora de sglt-1/sglt-2 para produção de medicamentos para tratamento de doenças ósseas.
EP2539364A1 (en) 2010-02-26 2013-01-02 Novo Nordisk A/S Peptides for treatment of obesity
BR112012021231A2 (pt) 2010-02-26 2015-09-08 Basf Plant Science Co Gmbh método para acentuar o rendimento em plantas, planta, construto, uso de um construto, método para a produção de uma planta transgênica, partes coletáveis de uma planta, produtos derivados de uma planta, uso de um ácido nucleíco e método para a produção de um produto
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2552951A1 (en) 2010-03-26 2013-02-06 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
DE102010015123A1 (de) 2010-04-16 2011-10-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzylamidische Diphenylazetidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
CA2803688A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Intellectual Property Gmbh Use of stimulators and activators of soluble guanylate cyclase for treating sickle-cell anemia and conserving blood substitutes
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8710050B2 (en) 2011-03-08 2014-04-29 Sanofi Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US20140031278A1 (en) 2011-03-28 2014-01-30 Novo Nordisk A/S Novel Glucagon Analogues
CA2840552A1 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Bayer Intellectual Property Gmbh Relaxin fusion polypeptides and uses thereof
JP2014529293A (ja) 2011-07-08 2014-11-06 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ レラキシンを放出する融合タンパク質およびその使用
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
BR112014006684A2 (pt) 2011-09-23 2017-03-28 Novo Nordisk As análogos de glucagon
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013144191A1 (de) 2012-03-29 2013-10-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte 2 -amino - 3 - cyanopyridine als inhibitoren des natrium calcium austausches und ihre verwendung bei kardiovaskulären erkrankungen
US9867869B2 (en) 2012-12-12 2018-01-16 Massachusetts Institute Of Technology Insulin derivatives for diabetes treatment
CN105307672B (zh) 2013-04-18 2021-01-05 诺和诺德股份有限公司 用于医学用途的稳定、延长的glp-1/胰高血糖素受体共激动剂
WO2015033981A1 (ja) 2013-09-04 2015-03-12 国立大学法人京都大学 レプチン抵抗性を改善する医薬組成物
TN2016000249A1 (en) 2013-12-19 2017-10-06 Bayer Pharma AG Substituted piperidinyl-tetrahydroquinolines.
EP3083610A1 (de) 2013-12-19 2016-10-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenrezeptor alpha 2c antagonisten
JOP20200052A1 (ar) 2013-12-19 2017-06-16 Bayer Pharma AG بيبريدينيل تتراهيدرو كوينولينات مستبدلة واستخدامها كمعضدات مستقبل أدريني ألفا- 2c
JP2017503783A (ja) 2013-12-19 2017-02-02 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト アドレナリン受容体アルファ２ｃ拮抗薬としての置換されたビピペリジニル誘導体
CN106536547A (zh) 2014-06-04 2017-03-22 诺和诺德股份有限公司 用于医疗用途的glp‑1/胰高血糖素受体共激动剂
US20190008867A1 (en) 2015-11-13 2019-01-10 Ph Pharma Co., Ltd. 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones for treating chronic wounds
US20200223889A1 (en) 2017-03-15 2020-07-16 Novo Nordisk A/S Bicyclic Compounds Capable of Binding to Melanocortin 4 Receptor
US20210221867A1 (en) 2018-05-15 2021-07-22 Novo Nordisk A/S Compounds Capable of Binding to Melanocortin 4 Receptor
WO2020053414A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Novo Nordisk A/S Bicyclic compounds capable of acting as melanocortin 4 receptor agonists
WO2020165031A1 (de) 2019-02-15 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte isochinolin-piperidinylmethanon-derivate

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1368948A (en) * 1970-11-11 1974-10-02 Manuf Prod Pharma Pyridine derivatives
FR2703051B1 (fr) * 1993-03-26 1995-04-28 Adir Nouvelles pyridothiadiazines, leurs procédés de préparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
KR19990077319A (ko) * 1996-01-17 1999-10-25 한센 핀 베네드, 안네 제헤르 축합된 1,2,4-티아디아진 및 축합된 1,4-티아진 유도체, 그것의제조방법 및 사용

Also Published As

Publication number Publication date
CA2294830A1 (en) 1999-01-28
RU2215004C2 (ru) 2003-10-27
CN1264384A (zh) 2000-08-23
WO1999003861A1 (en) 1999-01-28
IL133604A0 (en) 2001-04-30
HUP0003999A3 (en) 2003-03-28
AU8101898A (en) 1999-02-10
NO20000185L (no) 2000-01-14
AU757693B2 (en) 2003-03-06
PL338013A1 (en) 2000-09-25
KR20010021936A (ko) 2001-03-15
NO20000185D0 (no) 2000-01-14
EP1000066A1 (en) 2000-05-17
JP2001510195A (ja) 2001-07-31
BR9810592A (pt) 2000-09-12
HUP0003999A2 (hu) 2001-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO315470B1 (no) Kondenserte 1,2,4-tiadiazinderivater, farmasöytiske preparater som omfatterdisse forbindelsene, anvendelse av forbindelsene til fremstillingav medikamenter og fremgangsmåte for fremstilling av medikamenter
NO315855B1 (no) Kondenserte 1,2,4-tiadiazinderivater, fremgangsmåte for deres fremstilling,anvendelse derav til fremstilling av medikamenter, samtfarmasöytiske preparater som omfatter derivatene, og fremgangsmåte for fremstilling avpreparatene
ES2200575T3 (es) Derivados de 1,2,4-tiadiazina fusionados, su preparacion y uso.
US6225310B1 (en) Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
EP0820441B1 (en) INDOLE DERIVATIVES AS cGMP-PDE INHIBITORS
AU2008310874B2 (en) Heterocyclic compounds as CRTH2 receptor antagonists
BG107285A (bg) Бета - карболинови производни като инхибитори на фосфодиестераза
EP0906297B1 (en) 1,2,4-benzothiadiazine derivatives, their preparation and use
JPH072872A (ja) 新規なピリドチアジアジン、それらの製造法、およびそれらを含む医薬組成物
US6147098A (en) Substituted guanidines and diaminonitroethenes, their preparation and use
WO1999058497A1 (en) Substituted guanidines and diaminonitroethenes, their preparation and use
DK170201B1 (da) 5-Alkylsulfonamido-2-(N-alkylsulfonamidoheterocyclylmethyl-N-methyl-amino)indan-forbindelser, disse forbindelser til anvendelse som lægemidler, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af antiarytmi-lægemidler og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne, samt 2-(N-methylamino)indan-forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter
US6232310B1 (en) Fused 1,4-thiazine-2-carbonitrile derivatives, their preparation and use
US6329367B1 (en) Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
US6500837B2 (en) Fused ring system containing indole as M4 selective aza-anthracene muscarinic receptor antagonists
MXPA00000223A (en) Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
JP2005529160A (ja) 糖尿病及び糖尿病−関連障害の処置のための化合物及び組成物
EP1163233A1 (en) Fused 1,4-thiazine-2-carbonitrile derivatives, their preparation and use
MXPA01006224A (en) Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
NZ530154A (en) Naphthothiazine positive allosteric AMPA receptor modulators ( PAARM )
CZ200044A3 (cs) Kondenzovaný 1,4-thiazinový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek ho f obsahující
NO171635B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av et alkysulfonamidofenylalkylamin som er n-substituert over en metylenkjedemed en heterocyklisk gruppe

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees