DE2718947A1

DE2718947A1 - Substituierte arylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE2718947A1
Application number: DE19772718947
Authority: DE
Inventors: Bernard R Neustadt
Original assignee: Scherico Ltd
Current assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1976-05-04
Filing date: 1977-04-28
Publication date: 1977-11-17
Also published as: JPS52133964A; ZA772587B; AU2473077A; GB1542207A; NL7704677A; DK186777A; BE854046A; FR2350334A1; FR2350334B1

Description

VON KREISLER SCHONWALD MEYER EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING

Scherico Ltd.

Töpferstrasse 5, Luzern, Schweiz

PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreislei i" 1973

Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-liKj. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Aluk von Kreiiler, Köln Dipl.-Chem. Corola Keller, Köln Dipl.-Int). G. Si ItiiKj, Köln

S KÖLN 1

OtIClIMANNIlAUS AM HAUI'TUAI INHOH

27. April 1977 AvK/Ax

Substituierte Arylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

709846/0914

n: ;02 21) 23 45 41 - 4

: ii.23U7

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Die Erfindung betrifft neue substituierte Arylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.

Die substituierten Arylharnstoffe gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel

worin

η = 3 oder 4,

R₁ = Wasserstoff, Methyl, Äthyl, 2-Chloräthyl oder 2-Bromäthyl,

R_? = Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest, Y = Wasserstoff, Fluor oder Chlor und Z = Wasserstoff, Fluor, Chlor, Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy.

Es hat sich gezeigt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine wertvolle therapeutische Wirksamkeit, insbesondere eine vorteilhafte Wirkung als Antihypertonika aufweisen.

Fallsnicht anders angegeben, sind unter den hier gebrauchten Ausdrücken "niedere Alkylreste" und "niedere Alkanoyloxyreste" Reste mit bis zu 6 C-Atomen zu verstehen. Als Beispiele solcher Reste sind Alkylreste, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl, und Alkanoyloxyreste wie Acetoxy, Propionyloxy und Butyryloxy und die entsprechenden verzweigten Isomeren dieser Reste zu nennen.

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Vorzugsweise ist R~ ein Wasserstoffatom, Z eine Hydroxylgruppe und Y ein Fluoratom. R₁ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Methylrest oder Äthylrest. Als besonders bevorzugte Verbindung ist N-/2-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyJ^/-N'-methylharnstoff zu nennen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung von Aminen der allgemeinen Formel

ζ«,

mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbaminsäure der allgemeinen Formel

R₁NH-COOH,

worin n, R₁, R₂ und Y die für die Formel (I) genannten Bedeutungen haben, gegebenenfalls Umwandlung der Hydroxylgruppe in dem in dieser Weise erhaltenen Produkt in bekannter Weise in Wasserstoff, Fluor, Chlor oder einen niederen Alkanoyloxyrest und Isolierung des hierbei erhaltenen Arylharnstoffs der allgemeinen Formel (I) in üblicher Weise. Vorzugsweise ist das reaktionsfähige Derivat der Carbaminsäure ein Isocyanat der Formel R₁NCO. Wenn R₁ ein Wasserstoffatom ist, liegt das Isocyanat zweckmäßig in Form eines Alkalicyanats vor. Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (II) können nach dem von Gilbert in J.Org.Chem. 30 (1965) 1001 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Z ein Chloratom ist, können hergestellt werden, indem

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die entsprechende Verbindung, in der Z eine Hydroxylgruppe ist, mit einem geeigneten Chlorierungsmittel, z.B. Thionylchlorid, zusammengeführt wird. Beispielsweise kann in dieser Weise N-/2-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propy1)-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthy^J-N·-methy1- harnstoff zweckmäßig in N-/2-(2-Chlor-l,1,1,3,3,3-hexafluor-2-propyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyl7-N'-methylharnstoff umgewandelt werden. Bei Verwendung eines geeigneten Fluorierungsmittels, z.B. Schwefeltetrafluorid, und bei Anwendung des in J.A.C.S. 87

(1965) 2410 beschriebenen Verfahrens wird die analoge Verbindung erhalten, in der Z Fluor ist, nämlich N-/2-(Heptafluor-2-propyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyJLj-N·-methylharnstoff.

Die Verbindungen der Formel (I), worin Z Wasserstoff ist, können durch Hydrierung der entsprechenden Verbindung, in der Z Chlor ist, hergestellt werden. Die Verwendung eines Katalysators, insbesondere eines Katalysators wie Palladiumkohle, erleichtert diese

Reaktion. Beispielsweise kann in dieser Weise

— -2-

N-/^2-(2-Chlor-1,1,1,3,3, 3-hexaf luonpropy 1) -5,6,7,8-

tetrahydro-l-naphthyJ_7-N·-methylharnstof f in N-/2-(l,l, 1,3,3,3-Hexafluor-2-propyl)5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthy_l/-N '-methylharnstof f umgewandelt werden.

Durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin Z eine Hydroxylgruppe ist, mit dem entsprechenden Säurechlorid wird das entsprechende Alkanoyloxyderivat erhalten. Beispielsweise wird durch Umsetzung von N'-/j2-(Hexaf luor-2-hydroxy-2-propyl )- 5,6i7,8-tetrahydro-l-naphthylT-N'-methylharnstoff mit Acetylchlorid N-/2-(2-Acetoxyhexafluor-2-propyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthy2/-N·-methylharnstoff erhalten.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter

erläutert.

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- ir-

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Beispiel 1

N-/2- (Hexaf luor-jN-hydroxy-2-propy 1) -5,6,7,8- tetrahydro- l-naphthy^y harnstoff

Zu einer Lösung von 3,13 g (10 mMol) 2-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthylamin, hergestellt nach dem von Gilbert in J.Org.Chem.30 (1965) 1001 beschriebenen Verfahren, in 50 ml Essigsäure werden 4,05 g (50 mMol) Kaliumcyanat gegeben. Nach 30 Minuten gießt man in Wasser, rührt und filtriert den Feststoff ab. Man löst den so erhaltenen Feststoff in Diäthyläther, trocknet, engt ein und kristallisiert aus einem DiHthyläther-Hexan-Gemisch um, wobei man 1,50 g N-£2-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthy2Tharnstoff in Form eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 157-159°C erhält.

Eeispiel 2

N-/5-(Hexaf luor-2-hydroxy-2-propyl )-4-indanyj_7-N·- äthy!harnstoff

Zu 4,2 g (14 mMol) 4-Amino-5-(hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)indan, hergestellt aus 4-Aminoindan nach dem von Gilbert in J.Org.Chem.30 (1965) 1001 beschriebenen Verfahren, Schmelzpunkt 155-158°C, in 50 ml ι eines Gemisches von Diäthyläther und Hexan im Volumenverhältnis von 4:1 gibt man 1,3 g (18 mMol) Äthyllsocyanat. Nach einer Stunde filtriert man den Feststoff ab und trocknet, wobei man 4,4 g N-/5~-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-4-indany_l7-N'-äthylharnstoff vom Schmelzpunkt 142-143°C erhält.

Unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsmaterials bei dem in Beispiel 2 beschriebenen Versuch können ferner die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

N-/2-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propy1)-5,6,7,8-tetrahydrol-naphthyj/7-N¹ -methylharnstof f , Schmelzpunkt

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164-165°C, und

N-/2-(l,3-Dichlortetrafluor-2-hydroxy-2-propyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl7-N'-methylharnstoff, Schmelzpunkt 172-174°C.

Für die Behandlung der Hypertonie ist eine Anzahl von Mitteln bekannt. Einige dieser Mittel, z.B. Reserpin, senken wirksam den Blutdruck bei gewissen Patienten, führen jedoch bei anderen Patienten zu unerwünschten und bekannten Nebenwirkungen, z.B. Depression des Zentralnervensystems. Anderen bekannten Mitteln mangelt es an ausreichender Wirkungsstärke, oder sie führen dazu, daß sich Toleranz gegenüber dem Arzneimittel ausbildet.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung eine vorteilhafte Wirkung als Antihypertonika haben. Es hat sich ferner gezeigt, daß repräsentative Verbindungen gemäß der Erfindung besonders wirksam als Antihypertonika sind, während mit ihnen gewisse schädliche Nebenwirkungen, die mit bekannten Antihypertonika verbunden sind, vermieden oder gemildert werden. Laboratoriumsversuche haben ergeben, daß die effektive Dosis, die ED₅₀, bei oraler Verabreichung einer Verbindung gemäß der Erfindung typischerweise im Bereich von 0,05 bis 20 mg/kg Warmblüter pro Tag liegt. Für N-/2-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propy1)-5,6,7,8-tetrahydro-1-naph thy^Z-N·-methy1-harnstoff dürften 5 bis 100 mg die geeignete Tagesdosis für den Menschen sein.

Die wirksame Mindestdosis bei Ratten wurde für eine Anzahl der Verbindungen gemäß der Erfindung ermittelt, wobei die folgenden Ergebnisse erhalten wurden: (Die Ratten waren spontan hypertensive Ratten (SHR); die Versuche wurden nach der Methode von Bunag, Journal of Applied Physiology 34 (1973) 279 durchge-

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führt.)

Verbindung Effektive

Mindestdosis, mq/kq

N-/2-(Hexafluor-2-hydroxy-2-p£opy1)-5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthy1/-H·- raethylharnstoff 0,1

N-/2(1,3-Dichlortetrafluor-2-hydroxy-2-propy1 )-5,6,7,8-tetrahydro-l-naph_ thyJV-N «-me thy lh am stoff 0,5

Die vorstehend genannten Verbindungen waren bei einer Dosis von 100 mg/kg nicht letal.

Die erforderliche Tagesdosis kann auf einmal oder in geteilten Gaben verabreicht werden. Die genaue Dosis, die zu verabreichen ist, hängt natürlich davon, ob die jeweilige Verbindung innerhalb der vorstehend genannten Dosierungsbereiche liegt, und vom Alter und Gewicht des betreffenden Warmblüters ab.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden vorzugsweise oral verabreicht, wobei sie in üblicher Weise mit beliebigen geeigneten pharmazeutischen Trägern zu den verschiedenen Formulierungen wie Tabletten, Kapseln, Sirupen, Elixieren oder Suspensionen kombiniert sind.

Bei der Behandlung gewisser Patienten mit den Verbindungen gemäß der Erfindung kann es erwünscht sein, andere pharmazeutisch wirksame Bestandteile in die gleiche Arzneiform einzubeziehen. Beispielsweise können bei der Behandlung von Patienten, bei denen SaIz- und Wasserretention ein Problem ist, wirksame Mengen üblicher Diuretika, z.B. die Thiazid-Diuretika, beispielsweise das Hydrochlorthiazid oder Trichlorthiazid, eingearbeitet werden. Ebenso kann bei der Behandlung von Patienten, bei denen Tachykardie ein Problem sein

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könnte, eine wirksame Menge eines pharmazeutisch unbedenklichen ß-Blockers, z.B. Propranolol, eimbezogen werden. Die Dosierungseinheit kann sogar eine Kombination einer Verbindung der Formel (I), z.B. N-/2-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyjV-N'-methylharnstoff, ein Diuretikum, z.B. Hydrochlorthiazid, und einen ß-Blocker, z.B. Propranolol, enthalten.

Repräsentative Formulierungen für die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.

Beispiel A Tabletten

Formulierung I
Bestandteil mg pro Tablette

N-/2-(Hexafluor-2-hydroxy-2-p£opyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthy1/-N·- methylharnstoff 10

Lactose, Qualität für direktes Pressen 213

Mikrokristalline Cellulose 30

Natriumlaurylsulfat 2O

Maisstärke 25

Magnesiumstearat 2

300

Man mischt das angegebene aktive Ingrediens, die Lactose, die mikrokristalline Cellulose, das Natriumlaurylsulfat und die Maisstärke. Man gibt durch ein 0,42 mm-Sieb, gibt das Magnesiumstearat zu, mischt und preßt auf einer Tablettenmaschine zur gewünschten Form.

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M	Formulierung II	27189A7
Bestandteil
N-/2-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)- 5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthy 1_/-N · - methylharnstoff	mg pro Tablette
Lactose,USP	10
Dicalciumphosphat	230
Natriumlaurylsulfat	58
Polyvinylpyrrolidon	20
Wasser 50 ml /1000 Tabletten	10
Maisstärke
Magnesiumstearat	20
2

350

Man mischt das genannte aktive Ingrendiens, Lactose, Dicalciumphosphat und Natriumlaurylsulfat. Man gibt durch ein 0,25 mm-Sieb und granuliert mit einer wässrigen Lösung, die das Polyvinylpyrrolidon enthält. Man gibt nach Bedarf weiteres Wasser zu, um das Pulver in eine pastöse Masse zu überführen. Man gibt die Maisstärke zu und mischt weiter bis zur Bildung eines gleichmäßigen Granulats. Man gibt durch ein 2,0 mm-Sieb, füllt in eine Schale und trocknet 12 bis 14 Stunden im Ofen bei 40⁰C. Man preßt das getrocknete Granulat durch ein Sieb einer Manschenweite von etwa 1,2 mm, gibt das Magnesiumstearat zu, mischt und preßt auf einer Tablettenmaschine zur gewünschten Form.

Beispiel B Kapseln
Bestandteil mg pro Kapsel

N-/2~-(Hexaf luor-2-hydroxy-2-propyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthy^/-N·- methylharnstoff 10

Lactose U.S.P. 213

Mikrokristalline Cellulose 30

Natriumlaurylsulfat 20

Maisstärke 25

Magnesiumste^ ^ _ß , _Q g _u 2_

3oo .

Man mischt das genannte aktive Ingrediens, Lactose, mikrokristalline Cellulose, Natriumlaurylsulfat und Maisstärke. Man gibt durch ein 0,18 mm-Sieb, gibt das Magnesiumstearat zu, mischt und füllt in zweiteilige Gelatinekapseln der geeigneten Größe.

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Claims

Patentansprüche
if] Arylharnstoffe der allgemeinen Formel

(D ,

worin

η =3 oder 4,

R₁ = Wasserstoff, Methyl, Xthyl, 2-Chloräthyl oder

2-Bromäthyl,

R₂ = Wasserstoff oder niederes Alkyl, Y = Wasserstoff, Fluor oder Chlor und Z = Wasserstoff, Fluor, Chlor, Hydroxy oder niederes

Alkanoyloxy.
2) N-/J-(Hexafluor-2-hydroxy-2-propyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyJV-N¹-methylharnstoff.
3) Verfahren zur Herstellung von Arylharnstoffen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Amine der allgemeinen Formel

(II)

mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbaminsäure der allgemeinen Formel

R₁NH.COOH,

worin n, R₁, Rp und Y die für die Formel (I) genannten Bedeutungen haben, umsetzt und anschliessend gegebenenfalls die Hydroxygruppe in dem so

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ORIGINAL INSPECTED

erhaltenen Produkt in Wasserstoff, Fluor, Chlor, einen niederen Alkoxyrest oder niederen Alkanoyloxyrest umwandelt.
4) Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionsfähiges Derivat der Carbaminsäure ein Isocyanat der Formel R^NCO verwendet.
5) Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und 2 als Wirkstoff in Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger.

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