DK148323B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3-dithiolanyl(2)- eller 1,3-dithianyl(2)-forbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3-dithiolanyl(2)- eller 1,3-dithianyl(2)-forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK148323B DK148323B DK668174AA DK668174A DK148323B DK 148323 B DK148323 B DK 148323B DK 668174A A DK668174A A DK 668174AA DK 668174 A DK668174 A DK 668174A DK 148323 B DK148323 B DK 148323B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- dithian
- general formula
- methyl
- compound
- propylamine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/02—Five-membered rings
- C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/08—Six-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
148323
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1,3-dithiolanyl(2)- eller 1,3-dithianyl(2)--forbindeIser med den almene formel I
x\ ^x 14 Åk r6 r - >c - y-N - (Z)m 1 R7 hvor R betegner en gruppe med den almene formel a eller b 2 Rl 148323 r3 eller a b 12 3 hvor R , R og R hver betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, benzyloxy, phenyl, nitro, trifluormethyl, hydroxy, cyano, di-lavere alkylamino eller lavere alkanoyloxy eller to nabostillede grupper tilsammen betegner methylendioxy, ethylendioxy 4 eller butadien-l,3-ylen-l,4, R betegner hydrogen eller lavere al-5 6 7 kyl, R , R og R hver betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy eller to nabostillede grupper sammen betegner ethylendioxy, X betegner svovl, SO eller SO2/ Y betegner en lige-kædet eller forgrenet, eventuelt hydroxysubstitueret aliphatisk carbonhydridkæde med 2-5 carbonatomer, Z betegner en ligekædet eller forgrenet, eventuelt hydroxysubstitueret aliphatisk carbonhydridkæde med 1-4 carbonatomer, m betegner 0 eller 1, og n betegner 2 eller 3, eller syreadditionssalte deraf.
Betegnelsen "lavere alkyl" angiver her en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer såsom methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, text.butyl, amyl eller hexyl. "Lavere alkoxy" betegner en lavere alkylethergruppe, hvor betegnelsen "lavere alkyl" har den ovenfor angivne betydning. "Halogen" omfatter de fire halogenatomer fluor, chlor, brom og iod. "Lavere alka-noyl" betegner en lavere alkanoylgruppe med højst 6 carbonatomer såsom formyl, acetyl, propionyl eller butyryl. Den i det følgende anvendte betegnelse "udtrædende gruppe" angiver her kendte grupper såsom halogen, fortrinsvis brom eller chlor, arylsulfonyloxy såsom tosyloxy, alkylsulfonyloxy såsom mesyloxy eller epoxy.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse til fremstilling af forbindelser med den ovenfor angivne almene formel I eller salte deraf er ejendommelig ved, at 148323 3
a) en forbindelse med den almene formel II
/(CIi2>n\
X X
R - C - Η II
hvor R, X og n hver har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel III
4 r5 hvor R4 - R7, Y, Z og m hver har den ovenfor angivne betydning, og
O
R betegner en udtrædende gruppe, eller
b) en forbindelse med den almene formel IV
OR4 c I! ! /=VR5 h-c-y-n - (z)m—iv R7
hvor R, R4 - R7, Y, Z og m hver har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel V
HS - (CH2)n - SH V
hvor n har den ovenfor angivne betydning, eller
c) en forbindelse med den almene formel VI
/(CH2>iN
X X
\ X 8
R - C - Y - R VI
148323 4
Q
hvor R, R , X, Y og n hver har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel VII
r4 6 H - » - VI1 R7 4 7 hvor R - R , Z og m hver har den ovenfor angivne betydning, eller
d) en forbindelse med den almene formel X
^m2K' R4 n x f
R- C^Y-N-H X
hvor R, R4, X, Y og n hver har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel XI
R5
r8 - <Z>m R XI
R7 hvor R^ - R®, Z og m hver har den ovenfor angivne betydning, eller
e) i en forbindelse med den almene formel XII eller XIII
148323 5 /<CH2>S\ R4 f R X>C< Y1 - 1 - S1 ^ ‘‘ R7 R'4 r5 x\ / f° /hr r6
R - C - Y - H - (Z)m XIII
hvor R, R4 - R7, X, Y, Z, m og n hver har den ovenfor angivne betydning, Y^ og Ί?~ hver betegner henholdsvis Y og Z eller en tilsvarende oxosubstitueret gruppe, idet mindst én af grupperne og i 4 Z dog indeholder en carbonylgruppe, og R' betegner hydrogen eller en C-^-alkylgruppe, reduceres carbonylgruppen, hvorefter en fremstillet forbindelse med den almene formel I, hvor X betegner et svovlatom, om ønsket, oxideres til en forbindelse med den almene formel I, hvor X betegner SO eller S02, en fremstillet forbindelse 4 med den almene formel I, hvor R betegner hydrogen, om ønsket N-lavere alkyleres til en forbindelse med den almene formel I, hvor 4 R betegner C,_,-alkyl, en lavere alkoxy- eller benzyloxygruppe 1 2 3 for R , R eller R om ønsket omdannes til en hydroxygruppe, en 12 3 hydroxygruppe for R , R eller R om ønsket 0-lavere alkyleres eller forestres med en lavere alkancarboxylsyre, og en vunden base om ønsket omdannes til et syreadditionssalt.
Som eksempler på foretrukne forbindelser med den almene formel I kan angives forbindelser med den almene formel la 6 148323 2 Rl .(CH2)n , R5 R v=k < /' * /4v *6 β_β-C - (CH2)3 - S - (CH2-CH2)m “ R3 R7 17 4 hvor R - R og m hver har den ovenfor angivne betydning, R" betegner methyl eller ethyl, og X^ betegner svovl eller SC^. Som eksempler på yderligere foretrukne forbindelser med den almene for- 1 2
mel la kan angives forbindelser, i hvilke ét af symbolerne R , R
og R betegner hydrogen, og de andre betegner lavere alkoxy, især methoxy, eller sammen betegner butadien-l,3-ylen-l,4, eller to af symbolerne R , R^ og R betegner hydrogen, og det tredje betegner 5 6 7 nitro, og et af symbolerne R * R og R betegner hydrogen, og de to andre betegner lavere alkoxy, især methoxy. En særlig foretrukken forbindelse er N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-2-(3,4-dimethoxyphe-nyl)-N-methyl-m-dithian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoxid.
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel II med en forbindelse med den almene formel III udføres på i og for sig kendt måde. Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i et under reaktionsbetingelserne inert, organisk opløsningsmiddel ved en temperatur mellem ca. -80eC og reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur, fortrinsvis mellem ca. 0 og ca. 50°C, især omkring stuetemperatur. Som eksempler på opløsningsmidler kan angives ethere såsom di-ethylether, tetrahydrofuran eller dioxan, aromatiske carbonhydrider såsom benzen, toluen eller xylen, dimethylformamid eller dimethyl-sulfoxid. Omsætningen kan udføres i nærværelse af en stærk base såsom butyllithium, en Grignard-forbindelse, natrium eller natriumhydrid, idet der hensigtsmæssigt, såfremt X betegner svovl, anvendes en særlig stærk base såsom butyllithium eller en Grignard-forbindelse.
De som udgangsforbindelser anvendte forbindelser med de ovenfor angivne almene formler II og III er for en dels vedkommende kendte og for en dels vedkommende hidtil ukendte. De hidtil ukendte forbindelser kan fremstilles på i og for sig kendt måde, idet forbindelserne kan fremstilles analogt med fremstillingen af de kendte forbindelser.
148323 7
De forbindelser med den almene formel II, hvor X betegner svovl, kan f.eks. fremstilles ved omsætning af et aldehyd med den almene formel \h hvor R har den ovenfor angivne betydning, med ethan- eller propandi thiol. Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. chloroform, under stuetemperatur.
De forbindelser med den almene formel II, hvor X betegner SO eller SO2, kan fremstilles ved oxidation af de tilsvarende forbindelser, hvor X betegner svovl. Oxidationen kan hensigtsmæssigt udføres i et egnet opløsningsmiddel under anvendelse af persyrer, såsom pereddikesyre, perphthaisyre eller m-chlorperbenzoesyre. Pereddikesyre kan f.eks. dannes in situ ud fra iseddike og hydrogenperoxid.
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel IV med en forbindelse med den almene' formel V udføres på i og for sig kendt måde. Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i et under reaktionsbetingelserne inert, organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i et polært opløsningsmiddel såsom halogenerede carbonhydrider, f.eks. chloroform eller methylenchlorid eller i ethylenglycoldimethylether. Omsætningen udføres også hensigtsmæssigt i nærværelse af et vand-fraspaltende middel såsom svovlsyre, hydrogenhalogenidsyrer, eller phosphorsyre ved en temperatur mellem ca. 0°C og reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur, fortrinsvis ved stuetemperatur.
De som udgangsforbindelser anvendte forbindelser med den almene formel V er kendte og kan fremstilles på kendt måde.
De som udgangsforbindelser anvendte forbindelser med den almene formel IV er hidtil ukendte.
Forbindelser med den almene formel IV kan f.eks. fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel XIVa 8 148323
O
R - C - Y - Cl XIVa
hvor R og Y hver har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel VII
4 r5 H - " - (Z)m VI1 R7 4 7 hvor R - R , Z og nt hver har den ovenfor angivne betydning.
Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i nærværelse af et syrebindende middel såsom en tertiær amin, f.eks. N-ethyl-N,N-diisopropylamin, der samtidig kan udgøre opløsningsmidlet. Omsætningen udføres også hensigtsmæssigt ved forhøjet temperatur, fortrinsvis ved en temperatur indtil ca. 130°C, afhængigt af opløsningsmidlet kogetemperatur.
De ovenfor anvendte forbindelser med den almene formel XIVa er for en dels vedkommende kendte og for en dels vedkommende hidtil ukendte. Forbindelserne kan fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. analogt med fremstillingen af de kendte forbindelser. Forbindelser med den almene formel VII er kendte.
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel VI med en forbindelse med den almene formel VII udføres på i og for sig kendt måde. Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i et under reaktionsbetingelserne inert organisk opløsningsmiddel såsom en ether, f.eks. dibutylether, dioxan eller tetrahydrofuran, en alkanol såsom ethanol eller propanol, et aromatisk carbonhydrid såsom benzen, toluen eller xylen eller i acetonitril, dimethylformamid eller dimethyl-sulfoxid. Omsætningen kan udføres ved en temperatur mellem ca. stuetemperatur og reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Omsætningen udføres fortrinsvis ved tilbagesvalingstemperaturen. Såfremt der fraspaltes syre ved omsætningen, udføres denne hensigtsmæssigt 9 148323 i nærværelse af en base, f.eks. en tertiær amin såsom trimethylamin, N-ethyl-N,N-diisopropylamin eller N,N-dimethylanilin.
De som udgangsforbindelser anvendte forbindelser med den almene formel VII er kendte. Forbindelser med den almene formel VI er hidtil ukendte. Forbindelser med den almene formel VI kan f.eks. fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel XIV
0
Il 8
R - C - Y - R° XIV
Q
hvor R, R og Y hver har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel V
HS " (CH2}n " SfI V
hvor n har den ovenfor angivne betydning, og en vunden forbindelse med den almene formel VI, hvor X betegner svovl, om ønsket ved oxidation omdannes til en forbindelse med den almene formel VI, hvor X betegner SO eller S02.
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel XIV med en forbindelse med den almene formel V kan udføres på i og for sig kendt måde. Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i et under reaktionsbe-tingelseme inert, organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i et polært opløsningsmiddel såsom halogenerede carbonhydrider, f.eks. chloroform eller methylenchlorid, eller i ethylenglycoldimethylether.
Omsætningen udføres også hensigtsmæssigt i nærværelse af et vand-fraspaltende middel såsom svovlsyre, hydrogenhalogenidsyrer eller phosphorsyre ved en temperatur mellem ca. 0°C og reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur, fortrinsvis ved stuetemperatur.
Omdannelsen af en vunden forbindelse med den almene formel VI, hvor X betegner svovl, til en forbindelse, hvor X betegner SO eller S02, kan udføres på i og for sig kendt måde, f.eks. ved oxidation med en persyre, f.eks. pereddikesyre, perphthalsyre eller m-chlorper-benzoesyre. Pereddikesyre kan f.eks. dannes in situ ud fra iseddike og hydrogenperoxid.
ίο 148323
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel X med en forbindelse med den almene formel XI udføres på i og for sig kendt måde. Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i et under reaktionsbetingelserne inert, organisk opløsningsmiddel såsom en ether, f.eks. di-butylether, dioxan eller tetrahydrofuran, en alkanol, f.eks. ethanol eller propanol, et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen, toluen eller xylen, eller i acetonitril, dimethylformamid eller dimethyl-sulfoxid. Omsætningen kan udføres ved en temperatur mellem ca. stuetemperatur og reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Omsætningen udføres fortrinsvis ved tilbagesvalingstemperaturen. Såfremt der fraspaltes syre ved omsætningen, udføres denne hensigtsmæssigt i nærværelse af en base, f.eks. en tertiær amin såsom triethylamin, N-éthyl-N,N-diisopropylamin eller N,N-dimethylanilin.
De som udgangsforbindeiser anvendte forbindelser med den almene formel XI er kendte. Forbindelser med den almene formel X er hidtil ukendte. Forbindelser med den almene formel X kan f.eks. fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel Via
X X
R Y - Cl Via
hvor R, X, Y og n hver har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel XVI
R4 - NH2 XVI
4 hvor R har den ovenfor angivne betydning. Da der herved fraspaltes hydrogenchlorid, udføres omsætningen hensigtsmæssigt i nærværelse af en base eller under anvendelse af et overskud af aminen med den almene formel XVI. Omsætningen kan endvidere udføres analogt med omsætningen af en forbindelse med den almene formel VI med en forbindelse med den almene formel VII.
148323 11
Forbindelser med den almene formel XVI er kendte. Forbindelser med den almene formel Via, der for en dels vedkommende er hidtil ukendte, kan fremstilles analogt med fremstillingen af forbindelser med den almene formel VI.
Reduktionen af en carbonylgruppe i en forbindelse med den almene formel XII eller XIII udføres på i og for sig kendt måde.
Et amid med den almene formel XII eller XIII, dvs. en forbindelse, i hvilken carbonylgruppen er direkte bundet til nitrogenatomet, kan således reduceres ved behandling med metalhydrider såsom lithium-aluminiumhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid eller diboran. Dette udføres hensigtsmæssigt i et under reaktionsbetingelserne inert organisk opløsningsmiddel såsom ethere, f.eks. diethylether eller tetrahydrofuran, eller i diglyme ved en temperatur mellem ca. 0°C og reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur, fortrinsvis omkring stuetemperatur.
Reduktionen af andre carbonylgrupper, dvs. sådanne, der ikke er bundet direkte til nitrogenatomet, udføres ligeledes på i og for sig kendt måde. Reduktionen kan især udføres således, at der enten dannes den tilsvarende hydroxymethylengruppe, som derefter reduceres videre til methylengruppen, eller der direkte dannes methylen-gruppen.
Reduktionen til en hydroxymethylengruppe kan udføres ved behandling med et complext metalhydrid såsom et alkalimetalaluminiumhydrid eller et alkalimetalborhydrid.
Reduktionen under anvendelse af et alkalimetalaluminiumhydrid eller et alkalimetalborhydrid kan hensigtsmæssigt udføres ved stuetemperatur eller ved en temperatur over eller under stuetemperatur i et inert organisk opløsningsmiddel. Som eksempler på egnede opløsningsmidler til reduktionen med et alkalimetalaluminiumhydrid kan angives vandfri ethere såsom diethylether eller tetrahydrofuran, og ved reduktionen med et alkalimetalborhydrid kan anvendes alkanoler med 1-4 carbonatomer såsom methanol eller ethanol eller dioxan. Som alkalimetalaluminiumhydrid anvendes fortrinsvis lithiumaluminiumhydrid, og som alkalimetalborhydrid anvendes natriumborhydrid.
148323 12
Den videre reduktion af en hydroxymethylengruppe til en methylengruppe udføres på i og for sig kendt måde, især ved omdannelse til den tilsvarende sulfonsyreester eller til halogenidet og reduktion af denne eller dette med complexe metalhydrider. Reduktionen kan udføres analogt med den ovenfor beskrevne reduktion af carbonyl-grupper.
Den direkte reduktion af en carbonylgruppe til en methylengruppe kan udføres på i og for sig kendt måde under anvendelse af en Wolff-Kisn-ner-reduktion, dvs. ved omsætning af ketonen med hydrazin til fremstilling af den tilsvarende hydrazon og sønderdeling af hydrazonen under basiske betingelser.
De som udgangsforbindelser anvendte forbindelser med den almene formel XII og XIII er hidtil ukendte forbindelser.
Amider med den almene formel XII kan f.eks. fremstilles ved, at en
syre med den almene formel XVII
7<α,2>»\
R - c - Y - cr XVII
\
OH
hvor R, Y, X og n hver har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en amin med den almene formel VII
R4 R5 h " (i)-"ér 4 7 hvor R - R , Z og m hver har den ovenfor angivne betydning. Omsætningen kan hensigtsmæssigt udføres i nærværelse af en tertiær ami n såsom triethylamin og en halogencarboxylsyreester såsom chlormyre-syreisobutylester (blandet anhydridmetode) i et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, ved en temperatur mellem ca.
0 og ca. 30°C.
148323 13
Forbindelser med den almene formel XVII kan fremstilles analogt med den ovenfor beskrevne fremstilling af forbindelser med den almene formel VI ud fra forbindelser med den almene formel XVIII
0
Il
R - C - Y - C
\
OH
hvor R og Y hver har den ovenfor angivne betydning. Forbindelser med den almene formel XVIII tilhører en kendt forbindelsesklasse.
Ketoner med den almene formel XII kan fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. ved oxidation af de tilsvarende alkoholer. Oxidationen kan f.eks. udføres med complexet chromtrioxid/pyridin i py-ridin ved en temperatur mellem ca. -20°C og ca. stuetemperatur, fortrinsvis ved ca. 0°C.
Fremstillingen af amider med den almene formel XIII kan udføres på i og for sig kendt måde, f.eks. ved acylering af en forbindelse med den almene formel I, hvor R4 betegner hydrogen. Acyleringen kan f.eks. udføres med et halogenid af en lavere carboxylsyre i en tertiær amin, f.eks. pyridin, ved en tenperatur mellem ca. 0 og ca.
30°C, fortrinsvis omkring stuetemperatur-.
Omdannelsen af en forbindelse med den almene formel I, hvor X betegner svovl, til en forbindelse, hvor x betegner SO eller S02, kan udføres ved oxidation i et egnet opløsningsmiddel under anvendelse af persyrer såsom pereddikesyre, perphthalsyre eller m-chlorperben-zoesyre. Pereddikesyre kan f.eks. fremstilles in situ ud fra iseddike og hydrogenperoxid.
4
Resulterende forbindelser med den almene formel I, hvor R betegner hydrogen, kan alkyleres på i og for sig kendt måde, f.eks. under anvendelse af lavere alkylhalogenider. De pågældende forbindelser omsættes herved hensigtsmæssigt umiddelbart med alkylhalogenidet ved lavere temperatur.
Omdannelsen af en lavere alkoxy- eller benzyloxygruppe til en hydroxygruppe udføres på i og for sig kendt måde, f.eks. ved 148323 14 opvarmning med en koncentreret hydrogenhalogenidsyre, især konstant kogende brombr·' n^esyre
Forethringen eller forestringen af en tilstedeværende hydroxygruppe udføres på i og for sig kendt måde, f.eks. ved omsætning af et tilsvarende halogenid, f.eks. med et tilsvarende syrehalogenid eller en syreanhydrid.
Forbindelser med.den almene formel I kan omdannes til syreadditionssalte , f.eks. ved behandling med en uorganisk syre såsom en hydrogenhalogenidsyre, f.eks. saltsyre eller brombrintesyre, svovlsyre eller phosphorsyre eller med en organisk syre såsom oxalsyre, vinsyre, citronsyre eller methansulfonsyre. Blandt syreadditionssalte af forbindelser med den almene formel I foretrækkes farmaceutisk anvendelige forbindelser. Såfremt der ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fås et syreadditionssalt af en forbindelse med den almene formel I, kan et sådant salt på i og for sig kendt måde, f.eks. ved behandling med alkali, omdannes til den frie base, og denne kan om ønsket omdannes til et andet syreadditionssalt.
De forbindelser med den almene formel I, som indeholder et asymmetrisk carbonatom, kan foreligge i racemisk eller i optisk aktiv form, og den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af såvel de racemiske som de optisk aktive former. Et racemat kan på i og for sig kendt måde, f.eks. ved fraktioneret krystallisation af de tilsvarende salte med en optisk aktiv syre, om ønsket opspaltes i de optiske antipoder.
Forbindelser med den almene formel I og syreadditionssalte deraf har værdifulde coronardilaterende egenskaber og kan bl.a. anvendes til behandling af angina pectoris.
Den eoronardilaterende virkning kan bestemmes under anvendelse af følgende metode:
Til undersøgelsen anvendes bastardhunde med en vægt på 20 - 38 kg. Forsøgsdyrene narkotiseres med ca. 30 mg/kg pentcbarbital intravenøst, og narkosen opretholdes med chloralose-urethan. Dyrene får 148323 15 kunstigt åndedræt med lokalets luft. Efter åbning af thorax gøres der åbent ind til hjertet, og rundt om den venstre coronarartenes Ramus circumflexus lægges en forud justeret "Flow"-føler fra et elektromagnetisk "Flowmeter" til bestemmelse af den gennemstrømmende blodmængde. Vandopløselige præparater appliceres intravenøst opløst i en isotonisk kogsaltopløsning, og vanduopløselige præparater appliceres intravenøst i propylenglycol. Et præparats maksimale virkning beregnes efter hver dosering i procent af udgangsværdien og afbildes grafisk. Ved bestemmelse af coronargennemblødningen tages der især også hensyn til virkningstiden.
Fra de tyske fremlæggelsesskrifter nr. 1.154.810 og nr. 2.000.435 kendes forbindelser med lignende struktur. De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser adskiller sig imidlertid væsentligt fra de kendte forbindelser, især ved at indeholde gruppen
X X
\ / - c - hvori n og X har ovennævnte betydning, i stedet for gruppen
C=N
- C - H1' hvor R-*-1 er en carbonhydridgruppe. Fra nævnte fremlæggelsesskrifter kan bl.a. nævnes den forbindelse, der er bedst kendt under navnet Verapamil, nemlig 5-[(3,4-dimethoxyphenethyl)methylamino]-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-isopropylvaleronitril-hydrochlorid, såvel som det tilsvarende ethylendioxyderivat a-isopropyl-a-[(N-methyl-N-homoveratryl)-γ-aminopropyl]-3,4-ethylendioxyphenylacetonitril, der ligeledes som calciumantagonister har coronardilaterende egenskaber. Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen bevirker dog en højere maksimal coronargennemblødningsstigning end de kendte forbindelser, der endvidere også er belastet med en stærk og 148323 16 længe virkende hypotensiv og negativ-inotrop virkning, altså med bivirkninger, der kan virke negativt. Til forskel herfra har de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser ikke disse negative egenskaber, men udviser tværtimod gode antiarrhytmiske egenskaber ved god tolerabilitet.
I følgende tabel er der anført virkningsmaksima for en række forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen samt for den kendte forbindelse Verapamil.
Tabel
Forbindelse Maksimal coronargennem- Dosis, mg blødningsstigning , % intravenøst N-(3,4-Dimethoxyphenethyl)--N-methyl-3[2-(m-methoxy-phenyl) -m-dithian-2-yl] - propylamin-hydrochlorid 133 ‘ 1 N-(3,4-dimethoxyphenethyl)--N-methyl-3[2^(3,4,5-trimeth-oxyphenyl)-m-dithian-2-yl]- propylamin-hydrochlorid 140 1 N-(3,4-dimethoxyphenethyl)--N-methyl-3[2-(p-methoxy-phenyl)-m-dithian^-2-yl]- propylamin-hydrochlorid 223 1 N-(3,4-dimethoxyphenethyl)--N-methyl-3[2-(o-methoxy-phenyl)-m-dithian-2-yl]- propylamin-hydrochlorid 172 1 N-(3,4-dimethoxyphenethyl)--N-methyl-3[2-(p-chlorphe-nyl)-m-dithian-2-yl]propylamin-hydrochlorid 172 1 N-(3,4-dimethoxyphenethyl)--N-methyl-3[2-phenyl-m-di-thian-2-yl]-propylamin-hydrochlorid 241 3 148323 17
Tabel fortsat N-(p-chlorphenethyl)-N-methyl--3[2-phenyl-m-dithian-2-yl]-propylamin-1,1,3,3-tetraoxid- -hydrochlorid 132 1 N-(p-chlorphenethyl)-N-methyl--3[2-phenyl-m-dithian-2-yl]- propylamin-hydrochlorid 210 3 N-methyl-N-phenethyl-3[2-phe-ny1-m-dithian-2-y1]propylamin-hydrochlorid 155 3 N-(3,4-dimethoxyphenethyl)--N-methyl-3[2-(3,4-methylen-dioxyphenyl)-m-dithian-2- -yl]propylamin-hydrochlorid 145 1 N-(3,4-dimethoxyphenethyl)--N-methyl-3[2-(p-tolyl)-m--dithian-2-yl]propylamin- -hydrochlorid 130 1 N-(3,4-dimethoxyphenethyl)--N-methyl-3[2-(3,5-dimetho-xyphenyl)-m-dithian-2-yl]- propylamin-D-tartrat 145 1 N-(3,4-dimethoxyphenethyl)--N-methyl-3[2-(2-naphthyl)--m-dithian-2-y1]propylamin- -hydrochlorid 213 1 N-(3,4-dimethoxyphenethyl)--N-methyl-3[2-(p-fluorphe-nyl)-m-dithian-2-y1]propylamin-hydrochlorid 153 1 N-(3,4-dimethoxyphenethyl)--N-methyl-3[2-(m-bromphe-nyl)-m-dithian-2-y1]propylamin-1 , 1,3,3-tetraoxid- -hydrochlorid 185 0,3 N-(3,4-dimethoxyphenethyl)--N-methyl-3[2-(3,4-methy-lendioxyphenyl)-m-dithian--2-y1]propylamin-1,1,3,3- -tetraoxid-hydrochlorid 130 3 N-(3,4-dimethoxyphenethyl)--N-methyl-3[2-(p-tolyl)-m--dithian-2-yl]propylamin--1,1,3,3-tetraoxid-hydro- chlorid 290 3 148323 18
Tabel fortsat N-(3,4-dimethoxyphenethyl)--N-methyl-3[2-(m-nitrophe-nyl)-m-dithian-2-yl]propylamin-1 ,1,3,3-tetraoxid- -hydrochlorid 202 1 N- (3,4-dimethoxyphenethyl)--N-methyl-3[2-phenyl-m-di-thian-2-yl]ethylamin-hydro- chlorid 182 3 N-(3,4-dimethoxyphenethyl)--N-methyl-3[2-[p-(dimeth-ylamino)-phenyl ] -m-dithian- -2-yl]propylamin-hydrochlorid 130 3 rac.-a-/[(3,4-dimethoxyphenethyl) -methylaminolmethy.l/--2-(3,4-dimethoxyphenyl)--m-dithian-2-ethanol-D- -tartrat 140 3 N-(3,4-dimethoxyphenethyl)--N-methyl-3[2-(3,4-dimethoxyphenyl) -m-dithian-2-yl]- pentylamin-D-tartrat 208 3 N- (3,4-dimethoxyphenethyl)--N-methyl-3[2-(3,4-dimethoxyphenyl) -m-dithian-2-yl]- propylamin-hydrochlorid 138 1 N-(3,4-dimethoxyphenethyl)--N-methyl-3[2-(3,4-dimethoxyphenyl) -m-dithian-2-yl]-propylamin-1,1,3,3-tetra- oxid-hydrochlorid 230 3 N- (3,4-dimethoxyphenethyl)--N-ethyl-3[2-(3,4-dimethoxyphenyl) -m-dithian-2-yl]-propylamin-1,1,3,3-tetra- oxid-hydrochlorid 267 3 5-[(3,4-dimethoxyphenethyl)-methylamino]-2-(3,4-dimeth-oxyphenyl)-2-isopropylvale-ronitri1-hydrochlorid (Verapamil) 128 0,3 148323 19
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser og farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf kan som lægemidler anvendes i form af farmaceutiske præparater, som indeholder disse forbindelser i blanding med et til enteral eller parenteral applikation egnet farmaceutisk, organisk eller uorganisk inert bærestof såsom vand, gelatine, gummi arabicum, lactose, stivelse, magnesiums tearat, talkum, vegetabilske olier, polyalkylenglycoler eller vaseline. De farmaceutiske præparater kan foreligge i fast form, f.eks. i form af tabletter, dragéer eller kapsler, eller i flydende form, f.eks. i opløsninger, suspensioner eller emulsioner. Præparaterne er eventuelt steriliserede og/eller indeholder hjælpestoffer såsom konserverings-, stabiliserings-, befugtnings- eller emulgeringsmidler, salte til ændring af det osmotiske tryk eller pufferstoffer.
Den daglige dosis ved oral administration er mellem ca. 10 og 200 mg og ved intravenøs administration mellem ca. 1 og 20 mg.
De angivne doseringer skal dog kun opfattes som eksempler og kan ændres afhængigt af sværhedsgraden af det tilfælde, som skal behandles, og afhængigt af den behandlende læges vurdering.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler, mens de følgende fremstillinger illustrerer udgangsmaterialers fremstilling.
Fremstilling 1.
74,7 g 3,4-dimethoxybenzaldehyd opløses i 1250 ml chloroform, der tilsættes 50 ml 1,3-propandithiol og afkøles under omrøring ved 0°C. Der tilsættes 20 ml bortrifluoridetherat, og reaktionsblandingen lades henstå i 18 timer i køleskab. Derefter vaskes blandingen tre gange successivt med 500 ml af en 7%'s kaliumhydroxidopløsning og 500 ml af en 10%'s natriumchloridopløsning. De organiske ekstrakter forenes, tørres med magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen omkrystalliseres to gange af ether. Der fås 102,6 g 2-(3,4-di-methoxyphenyl)-m-dithian med smeltepunkt 99 - 101"C.
148323 20
De følgende dithianer kan fremstilles på analog måde: 2-(o-methoxyphenyl)-m-dithian med smeltepunkt 126 - 127°C (af CH2C12/ isopropylether), 2-phenyl-m-dithian med smeltepunkt 72 - 73°C ( af CH2Cl2/isopropyl-ether), 2-(p-chlorphenyl)-m-dithian med smeltepunkt 87 - 88eC (af GH2C12/ isopropylether), 2-(m-methoxyphenyl)-m-dithian med smeltepunkt 62 - 63°C (af isopropylether) , 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-m-dithian med smeltepunkt 88 - 89 ° C (af CH2Cl2/isopropylether), 2-(m-chlorphenyl)-m-dithian med smeltepunkt 63 - 64°C (af cyclohe-xan) , 2-(3,5-dimethoxyphenyl)-m-dithian med smeltepunkt 90 - 91°C (af cyclohexan), p-(m-dithian-2-yl)-Ν,Ν-dimethylanilin med smeltepunkt 118 - 119“C (af cyclohexan), 2-(m-nitrophenyl)-m-dithian med smeltepunkt 117 - 118°C (af CH2C12/ methanol), 2-(3,4-methylendioxyphenyl)-m-dithian med smeltepunkt 86 - 87°C (af cyclohexan), 2-p-tolyl-m-dithian med smeltepunkt 89 - 90°C (af ether/hexan), 2-(m-bromphenyl)-m-dithian med smeltepunkt 78 - 79°C (af cyclohexan), 2-(2-naphthyl)-m-dithian med smeltepunkt 110 - 111°C (af cyclohexan), 2-(2,4,5-trimethoxyphenyl)-m-dithian med smeltepunkt 156 - 157eC (af Cl^Cl^/methanol) , 2-(p-fluorphenyl)-m-dithian med smeltepunkt 105 - 106'C (af cyclohexan) , 2-(4-biphenylyl)-m-dithian med smeltepunkt 148 - 151'C (af tetrahydro-furan/cyclohexan), 2-(α,α,α-trifluor-p-tolyl)-m-dithian med smeltepunkt 103 - 104eC (af cyclohexan), 2-(1-naphthyl)-m-dithian med smeltepunkt 147 - 148°C (af cyclohexan), 2-(3-benzyloxy-4-methoxyphenyl)-m-dithian med smeltepunkt 168 -170°C (af cyclohexan), 2-(4-benzyloxy-3-methoxyphenyl)-m-dithian med smeltepunkt 118 - 119°C (af cyclohexan), 148323 21 2-(2-thienyl)-m-dithian med smeltepunkt 74 - 75eC (af cyclohexan), 2-(α,α,α-trifluor-m-tolyl)-m-dithian med smeltepunkt 69 - 71®C (af heptan), 2-(p-isopropylphenyl)-m-dithian med smeltepunkt 58 - 59®C (af hexan), 2-(3,4-xylyl)-m-dithian med kogepunkt 74 - 75°C (af petroleums-ether), 2-(3-butoxy-4-irøthoxyphenyl)-m-dii±ian med smeltepunkt 72 - 73°C (af cyclohexan), 2-(4-ethoxy-3-methoxyphenyl)-m-dithian med kogepunkt 88 - 90°C (af methylenchlorid og isopropylether), m-(m-dithian-2-yl)-benzonitril med kogepunkt 84 - 86°C (af isopropylether) , 6-m-dithian-2-y1-1,4-benzodioxan med kogepunkt 140 - 142®C (af methylenchlorid og isopropylether) og 2-(4-methoxy-m-tolyl)-m-dithian med kogepunkt 75 - 77°C (af cyclohexan) .
Fremstilling 2.
60 g 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian (fremstillet ifølge fremstilling 1) opløses i 470 ml iseddike, og ved stuetemperatur tilsættes 235 ml 30%'s hydrogenperoxid, hvorved opløsningens temperatur stiger indtil ca. 40°C. Opløsningen lades henstå natten over ved stuetemperatur. Derefter opvarmes blandingen i 2 timer ved 100°C. Efter afkøling til stuetemperatur frafiltreres det krystallinske bundfald, som vaskes med iseddike, tørres natten over i vakuum ved 60"C og derefter omkrystalliseres af acetonitril. Der fås 57,1 g 2-(3,4-dimethoxyphenyl)--m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid med smeltepunkt 243 - 245°C.
De følgende dithiolano- og dithianotetraoxider kan fremstilles analogt med den ovenfor beskrevne fremgangsmåde: 2-(m-bromphenyl)-m-dithian-1,1,3,4-tetraoxid med smeltepunkt 230 -231°C (af acetonitril), 2-(p-fluorphenyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid med smeltepunkt 283 -284°C (af acetonitril), 2-(m-nitrophenyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid med smeltepunkt 256 -257°C (af acetonitril), 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid med smeltepunkt 148323 22 >310°C (af acetonitril), 2-(2-naphthyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid med smeltepunkt 277 -278°C (af acetone/acetonitril), 2-p-tolyl-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid med smeltepunkt 284 - 285°C (af acetonitril), 2-(4-benzyloxy-3-methoxyphenyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid med smeltepunkt 220 - 223°C (af acetone/acetonitril), 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,3-dithiolan-l,1,3,3-tetraoxid med smeltepunkt 194 - 196°C (af acetone/acetonitril), 2-(3,4-methylendioxyphenyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid med smeltepunkt '* 300,eC (af acetone/acetonitril), 2-(2*-thienyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid med smeltepunkt >300*C (af acetone/acetonitril), 2-(3,4-dichlorphenyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid med smeltepunkt 254 - 255eC (af iseddike/vand), 2-(a, a,a-trifluor-m-tolyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid med smeltepunkt 239 - 242°C (af iseddike/vand), 2-(p-isopropylphenyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid med smeltepunkt 204 - 205‘"C (af acetonitril/ethanol) , 2-(3,4-xylyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid med smeltepunkt 268 -269°C (af acetonitril og methanol), 2-(3-butoxy-4-methoxyphenyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid med smeltepunkt 225 - 227°C (af iseddike/vand), 2-(4-ethoxy-3-methoxyphenyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid med smeltepunkt 242 - 244°C (af acetone/acetonitril), m- (m-dithian- 2' -y 1) -benzonitril-1 ^1^3^31 -tetraoxid med smeltepunkt 259 - 260"C (af iseddike/vand), 6-m-dithian-2,-yl-l,4-benzodioxan-l',1',3',3'-tetraoxid med smeltepunkt 232°C sønderdelihg (af iseddike/vand) og 2-(4-methoxy-m-tolyl)-m-dithian-11,1',31,3'-tetraoxid med smeltepunkt 225 - 221° Q, (af iseddike/vand) .
Eksempel 1.
I en sulfoneringskolbe afkøles under tilledning af argon 19,2 g 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian (fremstillet ifølge fremstilling 1) og 200 ml tetrahydrofuran til -60°C, og der tilsættes langsomt 33 ml butyllithium i hexan. Derefter omrørés blandingen i 2 timer ved -20°C.
148323 23 I løbet af 15 minutter tildryppes ved -70eC en opløsning af 18 g N-(3-chlorpropyl)-N-methyl-3,4-dimethoxy-phenylethylamin i 200 ml tetrahydrofuran. Blandingen lades derefter henstå i 18 timer ved -20°C i en dybfryser og i 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen hældes derefter på vand og ekstraheres tre gange med ether.
De etheriske ekstrakter ekstraheres derefter tre gange med 250 ml IN saltsyre. Til de sure ekstrakter sættes 3N natriumhydroxidopløsning indtil en pH-værdi over 12, og den udskilte olie ekstraheres med ether. De organiske ekstrakter tørres med magnesiumsulfat og inddampes. Den resulterende olie (30 g) opløses i ethylacetat, og der tilsættes etherisk HBr. Det udfældede bundfald omkrystalliseres af ethanol. Der fås N- (3,4-dimethoxyphenylethyl) -iJ-methyl-3 [2- (3,4-dimethoxyphenyl) --m-dithian-2-yl]propylamin-hydrobromid med smeltepunkt 170 - 172°C.
Analyse:
Beregnet for C2gH37N04S2-HBr: C 54,54 H 6,69 N 2,45 Br 13,95
Fundet: C 54,54 H 6,74 N 2,31 Br 14,05
Det som udgangsforbindelse anvendte N-(3-chlorpropyl)-N-methyl-3,4-di-methoxy-phenylethylamin kan fremstilles på følgende måde: 292,5 g N-methylhomoveratrylamin opløses i 1000 ml dimethylformamid, og der tilsættes 415 g vandfrit kaliumcarbonat. Blandingen omrøres ved 5°C, der tilsættes 237 g 1,3-bromchlorpropan i 500 ml dimethyl-formamid, og blandingen omrøres i 4 timer ved stuetemperatur og hældes derefter på 6 liter vand. Den udskilte olie ekstraheres tre gange med hver gang 2 liter ether. De organiske ekstrakter tørres med magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Den resulterende olie destilleres ved en temperatur mellem 69 og 70°C ved 0,005 mm Hg under anvendelse af en kviksølvdiffusionspumpe. Der fås 206,7 g N-(3-chlorpropyl)-N-methy1-3,4-dimethoxy-phenylethylamin med kogepunkt 69 - 70*C/ 0,005 mm Hg.
De følgende forbindelser kan fremstilles analogt med den ovenfor beskrevne fremgangsmåde: N- (3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methyl-3 [2- (m-methoxyphenyl) - m-dithian--2-yl]propylamin-hydrochlorid med smeltepunkt 113 - 115°C (af acetone).
148323 24 N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methyl-3[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)--m-dithian-2-yl]propylamin-hydrochlorid med smeltepunkt 147 - 150°C (af acetone), N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methyl-3[2-(p-methoxyphenyl)-m-di-thian-2-yl]propylamin-hydrochlorid med smeltepunkt 160 - 161°C (af acetone), N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methyl-3[2-(o-methoxyphenyl)-m-di-thian-2-yl]propylamin-hydrochlorid med smeltepunkt 151 - 152°C (af acetone), N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methyl-3[2-(p-chlorphenyl)-m-di-. thian-2-yl]propylamin-hydrochlorid med smeltepunkt 137 - 139°C (af acetone), N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methyl-3[2-phenyl-m-dithian-2-yl]-propylamin-hydrochlorid med smeltepunkt 170 - 172°C (af acetone), N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methyl-3[2-(3,4-methylendioxyphenyl)--m-dithian-2-ylJpropylamin-hydrochlorid med smeltepunkt 139 - 141°C (af acetone), N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methyl-3[2-(p-tolyl)-m-dithian-2-yl]-propylamin-hydrochlorid med smeltepunkt 139 - 141°C (af acetone), N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methyl-m-3[2-(m-chlorphenyl) -m-dithian--2-yl]propylamin-hydrochlorid med smeltepunkt 108 - 110°C (af acetone), N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methyl-3[2-(3,5-dimethoxyphenyl)--m-dithian-2-yl]propylamin-oxalat (1:1) med smeltepunkt 155 - 156"C (af acetone), N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methyl-3[2-(p-dimethylaminopheny1)--m-dithian-2-yl]propylamin-hydrochlorid med smeltepunkt 183 - 184°C (af acetone), N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methyl-3[2-(2,4,5-trimethoxyphenyl)--m-dithian-2-yl]propylamin-hydrochlorid med smeltepunkt 156 - 158eC (af acetone), N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methyl-3[2-(p-fluorphenyl)-m-di-thian-2-yl]propylamin-hydrochlorid med smeltepunkt 138 - 139eC (af acetone), N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methyl-3[2-(4-biphenylyl)-m-di-thian-2-yl]propylamin-oxalat (1:1) med smeltepunkt 167 - 169"C (af acetone), 148323 25 N-(p-chlorphenylethyl)-N-methyl-3[2-phenyl-m-dithian-2-yl]-propylamin-hydrochlorid med smeltepunkt 145 - 147 "C (af acetone), ud fra 2-phenyl-m-dithian og N-(3-chlorpropyl)-N-methyl-4-chlor-phenylethylamin, N-methyl-N-phenylethyl-3[2-phenyl-m-dithian-2-yl]propylamin-hydrochlorid med smeltepunkt 136 - 137°C (af acetone) ud fra 2-phenyl--m-dithian~og N-(3-chlorphenyl)-N-methylphenylethylamin (kogepunkt 78 - 80eC/0,001 mm Hg), N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methyl-2[2-phenyl-m-dithian-2-yl]-ethylamin-hydrochlorid med smeltepunkt 172 - 174"C (af acetone) ud fra 2-phenyl-m-dithian og N-(2-chlorethyl)-3,4-dimethoxy-N--methylphenylethylamin, N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methyl-3[2-(2-thienyl)-m-dithian-2-yl]-propylamin-hydrochlorid med smeltepunkt 138 - 140°C (af acetone), rac.N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N, fi-dimethyl-3[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-m-dithian-2-yl]propylamin-oxalat (1:1) med smeltepunkt 138 - 139°C (af acetone/ethylacetat), ud fra 2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-m-dithian og N-(3-chlor-2-methylpropyl)-N-methyl-3,4-dimethoxy-phenylethylamin og N- [4- (3,4-dimethoxyphenyl)butyl]-N-methyl-3[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-2-y1]propylamin.
Analyse:
Beregnet: C 64,70 H 7,95 N 2,69 Pundet: C 64,42 H 8,11 N 2,58
Eksempel 2.
35,2 g 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraOXid (fremstillet ifølge fremstilling 2) suspenderes i 180 ml absolut dioxan, og der tilsættes 2,53 g natrium. Blandingen koges i 20 timer under argon, hvorved natriummet fuldstændigt går i opløsning. Derefter tilsættes 27,2 g N-(3-chlorpropyl)-N-methyl-3,4-dimethoxy-phenylethylamin (fremstillet ifølge eksempel 1) ved stuetemperatur, og den uklare opløsning omrøres i 1 time ved stuetemperatur og koges i 3 timer under tilbagesvaling. Blandingen hældes på is-vand og ekstraheres tre gange med ethylacetat. Ethylacetatekstrakterne forenes og ekstraheres tre gange med IN saltsyre. De sure ekstrakter gøres alkaliske og ekstraheres tre gange med chloroform. Chloroformekstrakterne forenes, 148323 26 vaskes med vand, tørres med magnesiumsulfat og inddampes. Den krystallinske remanens omkrystalliseres af methanol, hvorved fås krystaller med smeltepunkt 143 - 145°C.
Til fremstilling af hydrochloridet opløses basen i acetone, og i et isbad tilsættes 20 ml dioxanisk hydrogenchlorid. Det krystallinske salt frafiltreres og omkrystalliseres af acetonitril-acetone (1:3).
Det resulterende N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methyl-3[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-2-yl]propylamin-1,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid tørres natten over i højvakuum ved 120'C. Der fås 38,9 g af et produkt med smeltepunkt 167 - 169eC.
.. Analyse:
Beregnet: C 52,74 H 6,47 N 2,36 Cl 5,99 S 10,83
Fundet: C 52,58 H 6,58 N 2,16 Cl 6,19 S 10,53.
De følgende forbindelser kan fremstilles analogt med den ovenfor beskrevne fremgangsmåde: N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methyl-3 [2- (2-naphthyl)-m-dithian-2-yl]--propylamin-l,l,3,3-tetraoxidoxalat (1:1) med smeltepunkt 190 - 191°C (af acetone/methanol), N- (3,4-dimethoxyphenylethyl) -N-methyl- 3 [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl)-m--dithian-2-yl]propylamin-l,l,3,3-tetraoxidoxalat (1:1) med smeltepunkt 146 - 148°C (af acetone/ethylacetat), N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methyl-3[2-(m-bromphenyl)-m-dithian-2--yl]-propylamin-1,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid med smeltepunkt 158 -160°C (af methanolisk HC1 og ethylacetat), N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methyl-3[2-(m-nitrophenyl)-m-dithian-2--yl]-propylamin-1,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid med smeltepunkt 212 -214°C (af acetone), N- (3,4-dimethoxyphenyl) - N-methyl-3 [2- (p-fluorphenyl) -m-dithian-2-pro-pylamin-1,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid med smeltepunkt 234 - 236°C (af methanol), N- (3,4-dimethoxyphenylethyl) -N-methyl- 3 [2-phenyl-m-dithian-2-yl]propylamin-1, 1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid med smeltepunkt 149eC (sønderdeling) (af methanol), 148323 27 N- (3,4-dimethoxyphenylethyl) - N-ethyl-3 [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -m-di-thian-2-yl]propylamin-l,1,3,3-tetraoxidoxalat (1:1) med smeltepunkt 177 - 179°C (af methanol og acetone), ud fra 2-(3,4-dimethoxyphenyl) --m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid og N- (3-chlorpropyl) - N-ethyl-3,4-dimethoxy--phenylethylamin, N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methyl-3[2-(4-isopropylphenyl)-m-di- thian-2-yl]propylamin-1,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid med smeltepunkt 225 - 227°C (af dioxanisk HCl/ethylacetat), N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methyl-3[2-(3-trifluormethylphenyl)--m-dithian-2-yl]propylamin-1,1,3,3-tetraoxidoxalat med smeltepunkt 128 - 130°C (af acetone), N-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methyl-3[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-di-thian-2-yl]propylamin-1,1,3,3-tetraoxid med smeltepunkt 140 - 150°C (af ether), N-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)butyl]-3[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-di- , thian-2-yl]propylamin-1,1,3,3-tetraoxid,
Analyse:
Beregnet : C 57,61 H 7,08 N 2,40 Fundet: C 57,78 H 7,10 N 2,39 N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methyl-3[2-(3,4-xylyl)-m-dithian-2-yl]-propylamin-1,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid med smeltepunkt 176 -178°C (af acetonitril), N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methyl-3[2-(3-butoxy-4-methoxyphenyl)--m-dithian-2-yl]propylamin-1,1,3,3-tetraoxid med smeltepunkt 84 - 85°C (af methanol/isopropylether).
N-(3-[21-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-2'-yl]propyl)-N-methyl--1,4-benzodioxan-6-ethylamin-l ^1^3^31 -tetraoxid-hydrochlorid med smeltepunkt 208 - 210eC (af acetonitril), N-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)butyl]-N-methyl-3[2-(p-isopropylphenyl)-m--dithian-2-yl]propylamin-1,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid med smeltepunkt 148 - 150°C (af ethylacetat/dloxanisk HCl), rac.-N-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylpropyl]-N-methyl-3[2-(3,4--dimethoxyphenyl)-m-dithian-2-yl]propylamin-1,1,3,3-tetraoxid med smeltepunkt 115 - 117eC, N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methyl-3[2-(4-ethoxy-3-methoxyphenyl)--m-dithian-2-yl]propylamin-1,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid med smeltepunkt 190 - 192°C (af acetonitril), 148323 28 m- [2'-(3-(3,4-dimethoxyphenylethyl)methylamino]propyl)-m-dithian-,-2,-yl]benzonitril-l',1',3',3'-tetraoxid-hydrochlorid med smeltepunkt 160“C (sønderdeling), N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methyl-3[2-(1,4-benzodioxan-6-yl)--m-dithian-2-y1]propylamin-1,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid med smeltepunkt 201 - 204°C, N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methyl-3[2-(4-methoxy-m-tolyl)-N--methyl-m-dithian-2-yl]propylamin-1,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid med smeltepunkt 146°C (sønderdeling) (af acetone), m-(2'-[3-([4- (3,4-dimethoxypheny1)butyl]methylamino) propyl] -m-di-thian-2*-yl)benzonitril-1',1',3',3'-tetraoxid-hydrochlorid med smeltepunkt 120 - 122“C (af vand) og N-methyl-N-(p-methylphenylethyl)-3[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-di-thian-2-yl]propylamin-1,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid med smeltepunkt 169 - 171°C (af acetone og ethylacetat).
Eksempel 3.
6,08 g 2-(3,4-methylendioxyphenyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid (fremstillet ifølge fremstilling 2) omrøres under argon med 25 ml absolut dimethylformamid, og der tilsættes 0,8 g af en 55%'s natrium-hydridsuspension. Blandingen lades reagere i 0,5 time ved stuetemperatur og i 1 time ved 40 °C. Efter afkøling til stuetemperatur tilsættes 4,8 g N-(3-chlorpropyl)-N-methyl-3,4-dimethoxy-phenylethyl-amin (fremstillet ifølge eksempel 1), og blandingen opvarmes i 16 timer ved 100°C. Den afkølede blanding hældes derefter på is og ekstraheres tre gange med ethylacetat. De organiske ekstrakter vaskes med vand, tørres med magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Den resulterende olie opløses i acetone, og der tilsættes 5 ml af en 6N dioxanisk hydrogenchloridopløsning. Det frafiltrerede bundfald omkrystalliseres af acetone. Der fås 7,5 g N-(3,4-dimethoxypheny1-ethyl) -N-methyl-3 [2- (3,4-methylendioxyphenyl)-m-dithian-2-yl]propylamin--1,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid med smeltepunkt 247 - 248°C.
Analyse:
Beregnet: C 52,12 H 5,95 N 2,43 Fundet: C 51,91 H 5,86 N 2,23.
29 148323
De følgende forbindelser kan fremstilles analogt med den ovenfor beskrevne fremgangsmåde: N- (3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methyl-3[2-p-tolyl~m-dithian-2-ylJ propyl-amin-l,l,3,3-tetraoxid-hydrochlorid med smeltepunkt 203 - 207eC (af acetonitril/acetone), N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methyl~3[2-(4-(benzyloxy)-3-methoxyphe-nyl)-m-dithian-2-yl]propylamin-1,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid med smeltepunkt 220 - 221“C (af ethanol), N- (3,4-dimethoxyphenylethyl) -N-methyl- 3 [2- (21 -thienyl) -m-dithian-2-yl·]--propylamin~l,l,3,3-tetraoxid-hydrochlorid med smeltepunkt 179 -182°C (af acetone), N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methyl-3[2-(3,4-dichlorphenyl)-m-di-thian-2-yl]propylamin-l,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid med smeltepunkt 175 - 177eC (af methanol) og N-(3/4-dimethoxyphenylethyl)-N-methyl-3[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m--dithian-2-yl]ethylamin-l,l,3,3-tetraoxidoxalat (1:1) med smeltepunkt 202 - 204°C (af acetone).
Eksempel 4.
10 g 3 ’ , 4'-dimethoxy-4-(methylveratrylamino)butyrophenon-hydrochlo-rid opløses i 50 ml chloroform, og der tilsættes 3,25 g 1,3-propan-dithiol. Til blandingen ledes ved stuetemperatur hydrogenchlorid.
Efter 24 timers henstand hældes blandingen på vand, gøres basisk med en 3N natriumhydroxidopløsning og ekstraheres med ether. Efter tørring og inddampning af opløsningsmidlet opløses den olieagtige remanens i acetone, og der tilsættes den ækvivalente mængde vandfri oxalsyre. Det krystallinske bundfald omkrystalliseres af acetone. Der fås N-methyl-N-veratryl-3[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-2-yl]-propylaminoxalat (1:1) med smeltepunkt 133 - 136°C.
Analyse:
Beregnet: C 57,12 H 6,57 N 2,47 Fundet: C 56,88 H 6,64 N 2,46.
Det som udgangsmateriale anvendte 3’,4'-dimethoxy-4-(methylveratrylamino) butyrophenon kan fremstilles på følgende måde: 148323 30 I en 1 liters rundkolbe anbringes 500 g polyphosphorsyre og 69 g veratro1. Der tilsættes i én portion 61 g 4-chlorsmøresyre, hvorved temperaturen stiger til 55°C. Efter 1 times omrøring hældes hele blandingen på is. Derefter ekstraheres blandingen med en blanding af ether og methylenchlorid (3:1). De organiske ekstrakter vaskes med vand og derefter med en mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, ekstraheres derefter med vand, tørres med magnesiumsulfat og inddampes i vakuum.
Den resulterende krystalgrød omkrystalliseres af ether. Der fås 62,9 g 3,4-dimethoxy-Y-chlorbutyrophenon med smeltepunkt 91 - 92°C.
Til 12 g 3,4-dimethoxy-Y-chlorbutyrophenon sættes 40 ml N-ethyl-N,N--diisopropylamin og 9 g N-methylhomoveratrylamin, og der omrøres i 6 timer ved 120°C. Efter inddampning af opløsningsmidlet i vakuum behandles den viskose masse med ether og natriumhydroxidopløsning.
De organiske ekstrakter vaskes med vand og ekstraheres med IN saltsyre. De sure ekstrakter gøres derefter alkaliske og ekstraheres med ether. Etherekstrakterne forenes, tørres med natriumsulfat og inddampes. Det resulterende 3',4'-dimethoxy-4-(methylveratrylamino)butyro-phenon, som ifølge tyndtlagschromatografi er næsten rent, kan anvendes uden yderligere rensning.
De følgende forbindelser kan fremstilles analogt med den ovenfor beskrevne fremgangsmåde: N-(3,4-dimethoxyphenylethy1)- N-methyl-3 [ 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m--dithian-2-yl]butylaminoxalat (1:1) med smeltepunkt 134 - 136"C (af acetone), ud fra 1,3-propandithiol og 5-[(3,4-dimethoxyphenylethyl)--methylamino]-3',4'-dimethoxyvalerophenon (hydrochloridet har smeltepunkt 165 - 166°C) , som fås ud fra 3,4-dimethoxy-<5 -chlorvalerophenon og N-methylhomoveratrylamin, N- (3,4-dime thoxypheny lethyl) -N-methyl-3 [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -m-di-thian-2-yl]pentylaminoxalat (1:1) med smeltepunkt 109 - lll'C (af acetone) ud fra 1,3-propandithiol og 6-[(3,4-dimethoxyphenylethyl)-me-thylamino]-3',4'-dimethoxyhexanophenon (hydrochloridets smeltepunkt 128 - 129eC), som fås ud fra 6-chlor-3',4'-dimethoxyhexanophenon og N-methylhomoveratrylamin, N-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)propyl]-N-methyl-3[2-(3,4-dimethoxyphenyl)--m-dithian-2-yl]propylamin-oxalat (1:1) med smeltepunkt 116 - 118“C (af acetone) ud fra 1,3-propandithiol og 3',4'-dimethoxy-4-(T3,4-di- 148323 31 methoxyphenyl)propyl]methylamino)butyrophenon, som fås ud fra 3.4- dimethoxy-y-chlorbutyrophenon og 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-N--methylpropylamin, N-methyl-N-(a-methylphenylethyl)-3[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian--2-yl]propylamin-oxalat (1:1) med smeltepunkt 131 - 132®C (af acetone/ ethylacetat), ud fra 1,3-propandithiol og 4-[(3,4-dimethoxy-a-methyl-phenylethy1)methylamino]-3',4'-dimethoxybutyrophenon, som fås ud fra 3.4- dimethoxy-Y-chlorbutyrophenon og N,a-dimethyl-p-phenylethylamin (kogepunkt = 130 - 140°/20 mm Hg), og N- (3,4-dimethoxyphenyl ethyl) -N-methy1-3 [2- (3,4-dimethoxyphenyl) -1,3--dithiolan-2-yl]propylaminoxalat (1:1) med smeltepunkt 150 - 152eC (af acetone), ud fra 4-[(3,4-dimethoxyphenylethyl)methylamino]-3'^'-dime thoxybuty rophenon og 1,2-ethandithiol.
Eksempel 5.
Til 10,4 g 2-(3-chlorpropyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian--1,1,3,3-tetraoxid sættes 5,11 g N-methylhomoveratrylamin, 30 ml N-ethyl-N,N-diisopropylamin og 70 ml dimethylformamid. Opløsningen opvarmes ved 120"C i 6 timer. Efter inddampning behandles remanensen på analog måde som beskrevet i eksempel 3. Der fås N-(3,4-dimethoxy-ph enylethyl)-N-methy1-3[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-2-yl]propyl-amin-l,l,3,3-tetraoxid-hydrochlorid med smeltepunkt 167 - 169°C.
De følgende forbindelser kan fremstilles analogt med den ovenfor beskrevne fremgangsmåde: N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methy1-3[2-phenyl-m-dithian-2-yl]propyl-amin-l,l,3,3-tetraoxid-hydrochlorid med smeltepunkt 149°C (sønderdeling, af methanol), N-(p-chlorphenylethyl) -N-methyl-3[2-pheny1-m-dithian-2-yl]propylamin--1,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid med smeltepunkt 246 - 249°C (søndeling, af methanol/methylenchlorid), N-methyl-N-phenylethyl-3[2-phenyl-m-dithian-2-yl]propylamin-1,1,3,3-te-traoxid-hydrochlorid med smeltepunkt 165 - 167.°C (af acetone), N-methy1-N-veratryl-3(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-2-yl]propylamin- -1,1,3,3-tetraoxid med smeltepunkt 137 - 139°C (af acetone/ethanol) og 148323 32 N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-3[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-2-yl]--propylamin-l,l,3,3-tetraoxid-hydrochlorid med smeltepunkt 130 -132°C (af acetone).
Det ovenfor som udgangsforbindelse anvendte 2-(3-chlorpropyl)-2-(3,4--dimethoxyphenyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid kan fremstilles på følgende måde: 10,9 q 3,4-dimethoxy-Y-chlorbutyrophenon (fremstillet ifølge eksempel 4) opløses i 120 ml chloroform, og ved stuetemperatur tilsættes 5 ml 1,3-propandithiol og 1 ml bortrifluoridetherat. Efter 1 times omrøring ved stuetemperatur vaskes chloroformopløsningen tre gange med vand, tre gange med en IN natriumhydroxidopløsning og tre gange med vand. De organiske faser tørres med magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Den olieagtige remanens opløses straks ved 0 - 5°C i 500 ml chloroform, og der tilsættes 45,7 g fast m-chlorperbenzoesyre på en sådan måde, at reaktionstemperaturen ikke stiger over 5°C. Blandingen lades derefter henstå i 64 timer i køleskab. Den organiske fase vaskes tre gange med en IN natriumhydroxidopløsning og tre gange med vand, tørres med magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen Omkrystalliseres af methylenchlorid/isopropylether. Der fås 2-(3-chlorpropyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetra-oxid med smeltepunkt 183 - 184°C.
Det ovenfor som udgangsmateriale anvendte 2-(3-chlorpropyl)-2-phenyl--m-dithian-l,l,3,3-tetraoxid kan fremstilles på følgende måde: 19,63 g 2-phenyl-m-dithian opløses i 300 ml tetrahydrofuran. Ved en temperatur på -70°C tildryppes langsomt under tilledning af argon 43,5 ml af en opløsning af butyllithium i hexan. Blandingen omrøres ved -20°C i i alt 1,5 timer. Den resulterende røde opløsning sættes ved -70°C til en opløsning af 15,74 g 1,3-bromchlorpropan i 250 ml absolut tetrahydrofuran. Den resulterende opløsning lades henstå i 1 time ved -20°C og i 1 time ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet inddampes i vakuum, og den olieagtige remanens optages i ether. Den etheriske fase vaskes med en IN natriumhydroxidopløsning og med vand, tørres med magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Det resulterende 2-(3-chlorpropyl)-2-phenyl-m-dithian peroxideres ved 0 - 5“C med m-chlorperbenzoesyre i chloroform på analog måde som beskrevet i det foregående afsnit. Der fås efter omkrystallisation af ethyl-acetat 2-(3-chlorpropyl)-2-phenyl-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid med smeltepunkt 182°C.
148323 33
Eksempel 6.
3,76 g 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(2,3-epoxypropyl)-m-dithian-1,1,3,3--tetraoxid opvarmes under tilbagesvaling under argon i 18 timer med 50 ml ethanol, 30 ml chloroform og 1,95 g N-methylhomoveratrylamin. Efter afdampning af opløsningsmidlet chromatograferes remanensen på silicagel med chloroform/ethanol (98:2). Den resulterende olie opløses 1 acetone, og der tilsættes en ækvivalent mængde vandfri oxalsyre. Bundfaldet frafiltreres og omkrystalliseres af methanol/acetone. Det resulterende rac.-a-[(3,4-dimethoxyphenylethyl)-methylamino]- -2[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-2-y1]ethanol-1,1,3,3-tetraoxid-oxalat (1:1) krystalliserer med 1 mol acetone og smelter ved 162 - 164°C.
Analyse:
Beregnet: C 51,73 H 6,30 N 1,95 Fundet: C 51,68 H 6,53 N 2,00.
Det som udgangsmateriale anvendte 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(2,3-epoxypropyl) -m-dithian-1, 1,3, 3-tetraoxid kan fremstilles på følgende måde: 9,6 g 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid (fremstillet ifølge fremstilling 2) opløses i 35 ml dimethylformamid, og under omrøring under argon tilsættes ved stuetemperatur 1,2 g natriumhydrid. Suspensionen omrøres i yderligere 0,5 time ved 40®C og afkøles derefter, og der tilsættes 2,8 g epi'chlorhydrin. Derefter opvarmes blandingen i 16 timer ved 100°C. Efter afkøling til stuetemperatur hældes suspensionen på vand, og det olieagtige produkt ekstraheres med chloroform. Efter inddampning af opløsningsmidlet chromatograferes remanensen på silicagel med chloroform/ethanol (98:2).. Det resulterende 2 —(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(2,3-epoxypropyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid omkrystalliseres af methylenchlorid/ethanol og har smeltepunkt 175 - 176 °C.
Eksempel 7.
3,65 g 2- (3-chlorpropyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-1,3-dio-xid, 7,8 g N-methylhomoveratrylamin og 20 ml dimethylsulfoxid opvar 148323 34 mes under argon i 16 timer ved 50°C. Derefter hældes opløsningen i 200 ml vand og gøres stærkt alkalisk. Overskydende N-methylhomovera-trylamin ekstraheres med ether. Den alkaliske opløsning ekstraheres derefter med methylenchlorid. Methylenchloridekstrakterne tørres derefter over magnesiumsulfat. Efter afdampning af opløsningsmidlet optages remanensen i acetone, og der tilsættes dioxanisk hydrochlo-rid, indtil en pH-værdi på ca. 2. Den krystallinske remanens omkrystalliseres af acetone/acetonitril, hvorved fås N-(3,4-dimethoxy-phenylethyl)-N-methyl-3[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-2-yl]propyl-amin-l,3-dioxid-hydrochlorid med smeltepunkt 148 - 149“C (diastereomer-blanding).
Den som udgangsforbindelse anvendte 2-(3-chlorpropyl)-2-(3,4-dimetho-xyphenyl)-m-dithian-l,3-dioxid kan fremstilles på følgende måde: 76,9 g 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian (fremstillet ifølge fremstilling 1) opløses i 900 ml absolut tetrahydrofuran, opløsningen afkøles til -70eC, og der tilsættes 128 ml af en butvllithiumopløsning på en sådan måde, at temperaturen ikke stiger over -60°C. Blandingen holdes derefter i 2 timer ved -20°C, hvorved dannes et bundfald.
Derefter afkøles blandingen til -70"C, og der tilsættes 47,3 g 1,3-bromchlorpropan i 750 ml absolut tetrahydrofuran. Blandingen holdes derefter i 1 time ved -20“C og i 1 time ved stuetemperatur. Derefter afdampes tetrahydrofuranet, og remanensen optages i ether og ekstraheres. Efter afdampning af opløsningsmidlet fås 2-(3-chlorpropyl)--2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian.
55,25 g 2-(3-chlorpropyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian opløses i 500 ml iseddike. Under omrøring tildryppes ved 5°C i løbet af 2 timer en opløsning af 34 g 30%'s hydrogenperoxid i 300 ml iseddike. Blandingen lades derefter henstå i 60 timer ved stuetemperatur og inddampes derefter i vakuum ved 40 °C. Den resulterende olie chromatograferes på 1,5 kg silicagel med chloroform/ethanol (først 98:2, derefter 95:5). Der fås efter omkrystållisation af acetonitril 2-(3-chlorpropyl)-2--(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-l,3-dioxid med smeltepunkt 163 -164“C (diastereomerblanding).
Eksempel 8.
På analog måde som beskrevet i eksempel 6 fremstilles ud fra 2-(3,4-dime- 148323 35 thoxyphenyl)-2-- (2,3-epoxypropyl)-m-dithian og N-methylhomovera-trylamin rac.-a-[(3,4-dimethoxyphenylethyl)-methylamino]-methyl-2 [2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-2-yl]ethanol. Det tilsvarende hydrobromid krystalliseres af acetonitril/ethylacetat og smelter ved 97 - 99°C.
Det som udgangsmateriale anvendte 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(2,3--epoxypropyl)-m-dithian kan på analog måde som beskrevet i eksempel 7 fremstilles ud fra 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian (fremstillet ifølge fremstilling 1) under anvendelse af epichlorhydrin i stedet for 1,3-bromchlorpropan.
Eksempel 9.
3,4 g lithiumaluminiumhydrid opvarmes under tilbagesvaling i 60 ml tetrahydrofuran. Derefter tilsættes dråbevis 14,7 g N-(3,4-dimethyl-phenylethyl)-3[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-2-yl]propionamid i 80 ml tetrahydrofuran. Den resulterende suspension opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer og afkøles derefter til O'C, og der tilsættes forsigtigt 50 ml af en mættet natriumsulfatopløsning. Blandingen filtreres, og opløsningen fortyndes med vand og ekstraheres med ether.
De etheriske ekstrakter vaskes med IN natriumhydroxidopløsning og derefter med vand, tørres med magnesiumsulfat og inddampes. Den olie-agtige remanens chromatograferes på silicagel med chloroform/ethanol (95:5). Den resulterende base opløses i acetone, og der tilsættes den ækvivalente mængde vandfri oxalsyre. Det resulterende bundfald omkrystalliseres af methanol/acetone. Det resulterende N-(3,4-dimethoxyphenylethyl) -3 [2-(3,4-dimethoxyphenyl) -m-dithian-2-yl]propylamin--oxalat (1:1) smelter ved 186 - 188“C.
Analyse:
Beregnet: C 57,12 H 6,57 N 2,67 Fundet: C 56,97 H 6,73 N 2,39.
Det som udgangsmateriale anvendte N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-3[2--(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-2-yl]propionamid kan fremstilles på følgende måde: 148323 36
Til 50 g 3-veratroylpropionsyre i 400 ml chloroform og 22,7 g 1,3--propandithiol sættes under omrøring hydrogenchlorid indtil mætning. Efter 3 timers forløb ved stuetemperatur inddampes opløsningen til 50 ml og fortyndes med ether. Opløsningen ekstraheres tre gange med 5%'s natriumcarbonat. De basiske faser forenes og gøres sure med koncentreret saltsyre. Det udfældede produkt ekstraheres med ether/ methylenchlorid (1:3). De organiske ekstrakter tørres og inddampes. Remanensen omkrystalliseres af ethanol, hvorved fås 2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-m-dithian-2-propionsyre med smeltepunkt 134 - 135°C.
13,2 g 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-2-propionsyre, 4 g triethyl-amin og 180 ml tetrahydrofuran afkøles til 0°C, og der tilsættes dråbevis i løbet af 10 minutter 5,44 g chlormyresyreisobutylester i 80 ml tetrahydrofuran. Derefter' holdes blandingen i 3 timer ved stuetemperatur, og derefter tilsættes ved 0°C 7,25 g homoveratrylamin i 40 ml tetrahydrofuran. Suspensionen lades henstå i 48 timer ved 3°C og inddampes derefter, og der tilsættes vand og ekstraheres med ether/ methylenchlorid (3:1). De etheriske ekstrakter vaskes med vand, na-triumhydrogencarbonat, IN vinsyre og vand. Den organiske fase tørres med magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen krystalliseres ved 0°C af methylenchlorid/ether. Der fås N-(3,4-dimethyloxyphenyl-ethyl)-3[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-2-yl]propionamid med smeltepunkt 135 - 136°C.
På analog måde som beskrevet ovenfor kan N-(3,4-dimethoxyphenyl-e thyl)-3[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methy1-m-dithian-2-y1]propylamin-hy-drobromid fremstilles. Smeltepunkt 170 - 172°C (af ethanol).
Eksempel 10.
0,5 g 2-['(3-[2"-(3,4-dimethoxyphenyl)-m~dithian-2"-yl]-propyl) --methylamino]-31,4'-dimethoxyacetophenon-1",1",3",3"-tetraoxid opløses i 15 ml ethanol og 30 ml tetrahydrofuran, og der tilsættes 50 mg natriumborhydrid. Efter 16 timers omrøring sættes 15 ml IN saltsyre og derefter 12 ml IN natriumhydroxid til blandingen. Tetra-hydrofuranet afdampes, og remanensen ekstraheres med methylenchlorid.
De organiske ekstrakter vaskes med vand, tørres med magnesiumsulfat 148323 37 og inddampes i vakuum. De resulterende krystaller omkrystalliseres af methanol, hvorved fås 0,3 g a-([(3-[2'-(3,4-dimethoxyphenyl)-m--dithian-2,-yl]propyl)-methylamino]methyl)veratrylalkohol-l' ,1^3^3^ -tetraoxid. Smeltepunkt 132 - 133“C.
Det som udgangsmateriale anvendte 2-[(3-[2"-(3,4-dimethoxyphenyl)--m-dithian-2"-yl]-propyl)-methylamino]-3',4'-dimethoxyacetophenon--1",1",3",3"-tetraoxid kan fremstilles ved omsætning af 2-(3-chlor-propyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-1,1,3,3-tetraoxid og o)-methylamino-3,4-dimethoxyacetophenon. Smeltepunkt 140eC (sønderdeling, af acetone).
Eksempel 11.
10 g N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methyl--m-dithian-2-pentylamin (fremstillet ifølge eksempel 4) opløses i 50 ml iseddike og behandles ved stuetemperatur med 20 ml 30%'s hydro-genperoxid. Efter 3 timers forløb opvarmes blandingen i 3 timer til 35°C og derefter i 18 timer til 40°C. Opløsningen hældes derefter på vand, gøres basisk med natriumhydroxid og ekstraheres med methy-lenchlorid. Efter fjernelse af opløsningsmidlet chromatograferes remanensen på silicagel med en blanding af chloroform/methanol/mæt-tet ammoniak (97:3). Det resulterende produkt opløses i acetone, og der tilsættes den ækvivalente mængde oxalsyre. Det resulterende bundfald omkrystalliseres af acetone/methanol. Der fås N-(3,4-dimethoxyphenylethyl ) -N-methyl-5 [2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-methy1-m-di-thian-2-yl]pentylamin-l,l,3,3-tetraoxid-oxalat (1:1) med smeltepunkt 189 -191eC.
Analyse:
Beregnet: C 53,48 H 6,43 N 2,08 Fundet: C 53,37 H 6,50 N 1,87.
De følgende forbindelser kan fremstilles analogt med den ovenfor beskrevne fremgangsmåde: 148323 38 N- (3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methy1-4[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m--dithian-2-yl]butylamin-l,l,3,3-tetraoxid-oxalat med smeltepunkt 161 - 163eC (af acetone/methanol), (base: 123 - 126°C (af ethanol)) ud fra N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methy1-4[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N--methyl-m-dithian-2-yl]butylamin (fremstillet ifølge eksempel 4 ) , N-[3-(3,4-dimethoxyphenyl)propyl]-N-methy1-3[2-(3,4-dimethoxyphenyl)--m-dithian-2-yl]propylamin-1,1,3,3-tetraoxid-hydrobromid med smeltepunkt 138 - 140°C (af acetonitril/ethylacetat). ud fra N-[3-(3,4--dimethoxyphenyl)propyl]-N-methy1-3[2-(3,4-dimethoxyphenyl-m-dithian--2-yl]propylamin (fremstillet ifølge eksempel 4), rac.-N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N, 8-dimethyl-3[2-(3,4-dimethoxyphe-nyl-m-dithian-2-yl]propylamin-1,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid med smeltepunkt 183 - 185°C (af acetone/ethylacetat), ud fra rac.-N--(3,4-dimethoxyphenylethyl) -N, 8-dimethyl-3 [2-(3,4-dimethoxyphenyl) --m-dithian-2-yl]propylamin (fremstillet ifølge eksempel lj , og N-methy1-N-(α-methylphenylethyl)-3[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian--2-yl]propylamin-1,1,3,3-tetraoxid-hydrochlorid med smeltepunkt 185 -187°C (af acetone/ethylacetat), ud fra N-methyl-N-(α-methy1-phenyl-ethyl) -3[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-2-yl]propylamin (fremstillet ifølge eksempel 4).
Eksempel 12.
11,2 g 2-[4-(benzyloxy)-3-methoxyphenyl]-N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)--N-methyl-m-dithian-2-propylamin-l,1,3,3-tetraoxid (fremstillet ifølge eksempel 3) opvarmes i 2 minutter på et dampbad med 100 ml 48%'s brombrintesyre. Den vandige opløsning ekstraheres derefter- med ether, inddampes i vakuum og destilleres tre gange azeotropisk med ethanol/ benzen. Remanensen krystalliseres af acetone. Den resulterende krystallinske masse omkrystalliseres tre gange af methanol/åcetonitril, hvorved fås 4-[2'-(3-[(3,4-dimethoxyphenylethyl)methylamino]propyl)--m-dithian^'-yll^-methoxyphenol-l1,1',3',3'-tetraoxid-hydrobromid med smeltepunkt 192°C (sønderdeling).
Analyse:
Beregnet for c25H35N08S2‘HBr: C 48,23 H 5,83 N 2,25 • Fundet: C 48,12 H 5,93 N 2,07.
39 148323 På analog måde fås ud fra N-(2,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methyl--3 [2- [3- (benzyloxy) -4-methoxyphenyl]-m-dithian-2-yl]pro]ylamin-l,l,3,3-tetra-oxid 5-[2'-(3-[(3,4-dimethoxyphenylethyl)-methylamino]propyl)' -m-dithian-2 '-yl]-2-methoxyphen ol-l1,1',31,3'-tetraoxid-hydro-bromid med smeltepunkt 201°C (sønderdeling, af acetonitril).
Eksempel 13.
2 g 5-[2'-(3-[(3,4-dimethoxyphenylethyl)methylamino]propyl)-m-di-thian-2'-yl]-2-methoxyphenol-l',Γ1,3',3'-tetraoxid opløses i absolut pyridin, og der tilsættes et overskud af eddikesyreanhydrid. Efter 16 timers forløb ved stuetemperatur inddampes opløsningsmidlet, og remanensen chromatograferes på silicagel. 5-[2'-(3-[(3,4-dimethoxyphenylethyl) methylamino]propyl)-m-dithian-2'-yl]-2-methoxyphenyl-acetat-1',1',3',3'-tetraoxid i form af en tyk olie.
Analyse:
Beregnet: C 55,56 H 6,39 N 2,40 Fundet: C 55,22 H 6,41 N 2,23.
Eksempel 14.
Til 0,3 g N-methyl-3[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-2-yl]propylamin--1,1,3,3-tetraoxid sættes 0,16 g 3,4-dimethoxy-Ø-phenylethylchlorid, 5 ml N,N-diisopropyl-N-ethylamin og 1,5 ml dimethylformamid, og der opvarmes i 16 timer ved 130°C. Opløsningen fordeles derefter mellem vand og ethylacetat. Remanensen chromatograferes på silicagel, hvorved fås N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-methyl-3[2-(3,4-dimethoxyphen-yl)-m-dithian-2-yl]propylamin-l,1,3,3-tetraoxid med smeltepunkt 144°C (af methanol).
Den som udgangsmateriale anvendte N-methyl-3[2-(3,4-dimethoxyphenyl)--m-dithian-2-yl]propylamin-l,l,3,3-tetraoxid kan fremstilles på følgende måde: 3,95 g 2-(3-chlorpropyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-1,1,3,3--tetraoxid opløses i 50 ml dimethylformamid. Opløsningen afkøles til 148323 40 0°C, og der tilsættes 15 g methylamin. Der opvarmes i 18 timer ved 40eC under tryk. Opløsningen inddampes derefter, og krystalgrøden omkrystalliserés af en ringe mængde methanol. Der fås det ovenfor angivne produkt med smeltepunkt 164βC.
Eksempel 15.
1 g H- (3,4-dimethoxyphenylethy1) -312-(3,4-dimethoxyphenyl) -m-dithian--2-yl]propylamin (fremstillet ifølge eksempel 9) opløses i 20 ml absolut pyridin, og der tilsættes 200 ml eddikesyreanhydrid. Efter 18 timers, forløb inddampes opløsningsmidlet, og remanensen fordeles mellem ether og natriumcarbonat (5%). Efter inddampning af opløsningsmidlet fås en olie (1,2 g), som opløses i 20 ml absolut tetrahydrofu-ran. Denne opløsning dryppes langsomt til en suspension af 0,4 g lithiumaluminiumhydrid og 20 ml absolut tetrahydrofuran. Til blandingen sættes langsomt en koncentreret vandig natriumsulfatopløsning, og blandingen filtreres. Efter inddampning af opløsningsmidlet fordeles remanensen mellem ether og vand, og de organiske ekstrakter oparbej des. Den olieagtige remanens behandles i acetone/ethylacetat med oxalsyre, hvorved N-(3,4-dimethoxyphenylethyl)-N-ethy1-3[2-(3,4-dimethoxyphenyl )-m-dithian-2-y1]propylamin-1,1,3,3-tetraoxidoxalat med smeltepunkt 126 - 127°C udkrystalliserer.
Eksempel 16.
1 g homoveratrumsyre opløses i 15 ml absolut tetrahydrofuran, og der tilsættes 0,15 g triethylamin. Ved en temperatur på 0 - 5°C tildryp-pes langsomt 0,72 g chlormyresyreisobutylester, og blandingen omrøres i 1 time ved 5 - 10°C. Derefter tildryppes en opløsning af 1,63 g N-methyl-3[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian-2-yl]propylamin (fremstillet ud fra 2-(γ-chlorpropyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-m-dithian og methylamin på analog måde som beskrevet i eksempel 14) i 5 ml tetrahydrofuran. Blandingen lades henstå natten over ved stuetemperatur. Efter inddampning af opløsningsmidlet fordeles remanensen mellem IN saltsyre og'ether. De organiske ekstrakter vaskes med 5%*s natriumcarbo-natopløsning og vand. Efter tørring med magnesiumsulfat inddampes opløsningsmidlet. Den olieagtige remanens (1,5 g) opløses i 15 ml tetra-
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af l,3-dithiolanyl(2)-eller 1,3-dithianyl(2)-forbindelser med den almene formel I /-<CH2>n\ i R5 R - I - hvor R betegner en gruppe med den almene formel a eller b R1 R3^“ eller Qb a b 12 3 hvor R , R og R hver betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, benzyloxy, phenyl, nitro, trifluormethyl, hydroxy, cyano, di-lavere alkylamino eller lavere alkanoyloxy, eller to nabostillede grupper tilsammen betegner methylendioxy, ethylen- 4 dioxy eller butadien-l,3-ylen-l,4, R betegner hydrogen eller 5 6 7 lavere alkyl, R , R og R hver betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy, eller to nabostillede grupper sammen betegner ethylendioxy, X betegner svovl, SO eller S02, Y betegner en ligekædet eller forgrenet, eventuelt hydroxysubstitueret ali-phatisk carbonhydridkæde med 2-5 carbonatomer, Z betegner en 148323 ligekædet eller forgrenet, eventuelt hydroxysubstitueret aliphatisk carbonhydridkæde med 1-4 carbonatomer, m betegner 0 eller 1, og n betegner 2 eller 3, hvorhos de som "lavere" betegnede grupper indeholder 1-6 carbonatomer, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med den almene formel II /(CH2>n\ X X R C Η II hvor R, X og n hver har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel III R5 4 r r8 - Y - " - (Z)" VSi hvor R4 - R7, Y, Z og m hver har den ovenfor angivne betydning, O og R betegner en udtrædende gruppe, eller b) en forbindelse med den almene formel IV S f y=VH= “ -c -1 -" (z)" R7 4 7 hvor R, R - R , Y, Z og m hver har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel V HS - (CH„) - SH V λ n hvor n har den ovenfor angivne betydning, eller c) en forbindelse med den almene formel VI 148323 /(CH„) f 2'n' X X R - C Y - R8 VI Q hvor R, R , X, Y og n hver har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel VII «-»- <*>» R 4 7 hvor R - R , Z og m hver har den ovenfor angivne betydning, eller d) en forbindelse med den almene formel X / 2 \ r4 R - C - Y-N-H X 4 hvor R, R , X, Y og n hver har den ovenfor angivne betydning, omsættes med en forbindelse med den almene formel XI 5 8 hvor R - R , Z og m hver har den ovenfor angivne betydning, eller e) i en forbindelse med den almene formel XII eller XIII 4CH,)v R4 R5 ^ & » r' (ch2)\ r’4 / 2 n\ j R5 x x c=o I. β R - C - Y - N - (Z)m ^ XIII R7 4 7 148323 hvor R, R - R i X; Y; Z, m og n hver har den ovenfor angivne betydning, Y^ og Z1 hver betegner henholdsvis Y og Z eller en tilsvarende oxosubstitueret gruppe, idet mindst én af grupperne Y^ og Z dog indeholder én carbonylgruppe, og R' betegner et hydrogenatom eller en C1_5~alkylgruppe, reduceres carbonylgruppen, hvorefter en fremstillet forbindelse med den almene formel I, hvor X betegner et svovlatom, om ønsket oxideres til en forbindelse med den almene formel I, hvor X betegner SO eller SO-, en fremstillet 4 z forbindelse med den almene formel X, hvor R betegner hydrogen, om ønsket N-lavere alkyleres til en forbindelse med den almene formel 4 1. hvor R betegner C, --alkyl, en lavere alkoxy- eller benzyloxy- 1 2 3 gruppe for R , R eller R om ønsket omdannes til en hydroxygruppe, 12 3 en hydroxygruppe for R , R eller R om ønsket O-lavere alkyleres eller forestres med en lavere alkancarboxylsyre, og en vunden base om ønsket omdannes til et syreadditionssalt, hvorhos de som "lavere" betegnede grupper indeholder 1-6 carbonatomer.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles N-(3,4-dimethoxy-phenylethyl) -N-methyl-3 [2- (p-methoxyphenyl) -m-dithian-2-yl] prop-ylamin eller et syreadditionssalt deraf.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles N-(3,4-dimethoxy-phenylethyl)-N-methyl-3[2-phenyl-m-dithian-2-yl]propylamin eller et syreadditionssalt deraf.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles N-(p-chlorphenyl-ethyl)-N-methyl-3[2-phenyl-m-dithian-2-yl]propylamin eller et syreadditionssalt deraf.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles N-(3,4-dimethoxy-phenylethyl)-N-methyl-3[2-(2-naphthyl)-m-dithian-2-yl]propylamin eller et syreadditionssalt deraf.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK11179A DK150486C (da) | 1973-12-21 | 1979-01-10 | 1,3-dithiolanyl(2)- eller 1,3-dithianyl(2)-forbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af farmakologisk aktive andre 1,3-dithiolanyl(2)- eller 1,3-dithianyl(2)-forbindelser |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1803073A CH611614A5 (en) | 1973-12-21 | 1973-12-21 | Process for the preparation of heterocyclic compounds |
CH1803073 | 1973-12-21 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK668174A DK668174A (da) | 1975-08-25 |
DK148323B true DK148323B (da) | 1985-06-10 |
DK148323C DK148323C (da) | 1986-03-03 |
Family
ID=4429892
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK668174A DK148323C (da) | 1973-12-21 | 1974-12-19 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3-dithiolanyl(2)- eller 1,3-dithianyl(2)-forbindelser |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS595594B2 (da) |
AT (5) | AT344693B (da) |
AU (1) | AU511714B2 (da) |
BE (1) | BE823625A (da) |
CA (4) | CA1057295A (da) |
CH (3) | CH611614A5 (da) |
DD (1) | DD116829A5 (da) |
DE (2) | DE2460593C3 (da) |
DK (1) | DK148323C (da) |
ES (5) | ES433172A1 (da) |
FI (1) | FI67216C (da) |
FR (1) | FR2255064B1 (da) |
GB (3) | GB1489088A (da) |
HK (1) | HK43380A (da) |
HU (1) | HU170429B (da) |
IE (1) | IE40788B1 (da) |
IL (3) | IL46146A (da) |
LU (1) | LU71530A1 (da) |
NL (1) | NL158496B (da) |
NO (1) | NO142669C (da) |
PH (3) | PH19393A (da) |
SE (2) | SE415763B (da) |
YU (1) | YU39311B (da) |
ZA (1) | ZA747526B (da) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2515173A1 (fr) * | 1981-10-28 | 1983-04-29 | Delalande Sa | Nouveaux derives du benzaldehyde 3-4-diethere et leur procede de preparation |
JPS60142297U (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-20 | 株式会社豊田自動織機製作所 | フオ−クリフトにおける旋回型運転席の回転装置 |
JPS62171328U (da) * | 1986-04-23 | 1987-10-30 | ||
DE3642331A1 (de) * | 1986-12-11 | 1988-06-23 | Basf Ag | Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
US5434179A (en) * | 1989-06-06 | 1995-07-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for improving brain function using cholinesterase-inhibiting aminoketone compounds |
JP3878178B2 (ja) * | 2001-12-28 | 2007-02-07 | 武田薬品工業株式会社 | 排尿障害予防治療剤 |
US20100137403A1 (en) * | 2008-07-10 | 2010-06-03 | Scott Malstrom | Method for enhancing cognition or inhibiting cognitive decline |
-
1973
- 1973-12-21 CH CH1803073A patent/CH611614A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1974
- 1974-07-19 PH PH20012A patent/PH19393A/en unknown
- 1974-11-25 ZA ZA00747526A patent/ZA747526B/xx unknown
- 1974-11-28 IL IL46146A patent/IL46146A/xx unknown
- 1974-12-05 FI FI3527/74A patent/FI67216C/fi active
- 1974-12-09 IE IE2531/74A patent/IE40788B1/xx unknown
- 1974-12-17 PH PH16639A patent/PH13326A/en unknown
- 1974-12-18 CA CA216,313A patent/CA1057295A/en not_active Expired
- 1974-12-18 NL NL7416507.A patent/NL158496B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-12-18 YU YU3368/74A patent/YU39311B/xx unknown
- 1974-12-19 SE SE7416086A patent/SE415763B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-12-19 DD DD183214A patent/DD116829A5/xx unknown
- 1974-12-19 LU LU71530A patent/LU71530A1/xx unknown
- 1974-12-19 DK DK668174A patent/DK148323C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-12-20 GB GB23143/77A patent/GB1489088A/en not_active Expired
- 1974-12-20 BE BE151729A patent/BE823625A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-12-20 ES ES433172A patent/ES433172A1/es not_active Expired
- 1974-12-20 GB GB23144/77A patent/GB1489087A/en not_active Expired
- 1974-12-20 DE DE2460593A patent/DE2460593C3/de not_active Expired
- 1974-12-20 GB GB55146/74A patent/GB1489086A/en not_active Expired
- 1974-12-20 HU HUHO1757A patent/HU170429B/hu unknown
- 1974-12-20 NO NO744615A patent/NO142669C/no unknown
- 1974-12-20 DE DE2463173A patent/DE2463173C2/de not_active Expired
- 1974-12-20 JP JP49145875A patent/JPS595594B2/ja not_active Expired
- 1974-12-20 AT AT1022674A patent/AT344693B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-12-23 FR FR7442521A patent/FR2255064B1/fr not_active Expired
-
1976
- 1976-09-01 ES ES451135A patent/ES451135A1/es not_active Expired
- 1976-09-01 ES ES451137A patent/ES451137A1/es not_active Expired
- 1976-09-01 ES ES451134A patent/ES451134A1/es not_active Expired
- 1976-09-01 ES ES451136A patent/ES451136A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-07-19 PH PH20013A patent/PH13396A/en unknown
- 1977-08-29 IL IL52843A patent/IL52843A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-29 IL IL52844A patent/IL52844A0/xx unknown
-
1978
- 1978-01-06 AU AU32242/78A patent/AU511714B2/en not_active Expired
- 1978-01-19 AT AT38978A patent/AT350053B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-19 AT AT38778A patent/AT349012B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-19 AT AT38878A patent/AT349013B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-19 AT AT39178A patent/AT349014B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-04-27 SE SE7804879A patent/SE434746B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-06-15 CH CH654078A patent/CH620920A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-06-15 CH CH654178A patent/CH620921A5/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-03-26 CA CA324,130A patent/CA1086320A/en not_active Expired
- 1979-03-26 CA CA324,132A patent/CA1072966A/en not_active Expired
- 1979-03-26 CA CA324,131A patent/CA1079290A/en not_active Expired
-
1980
- 1980-08-14 HK HK433/80A patent/HK43380A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK169331B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive R(+)-carbazolderivater, nye R(+)-carbazolderivater, samt lægemidler, der indeholder disse forbindelser | |
FI83770C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara acylanilider. | |
FI77839B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva trifenylalkan- och alkenderivat. | |
IE50862B1 (en) | Sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
NO163618B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aryloksy- og aryltio-hydroksypropyl-piperazin-acetanilider. | |
DE69103991T2 (de) | Substituierte Sulfonamide, Verfahren zu deren Herstellung und die enthaltenden Heilmittel. | |
JP3732858B2 (ja) | Hivプロテアーゼ阻害剤としてのn−(3− アミノ−2− ヒドロキシブチル)スルホンアミド誘導体 | |
US4005141A (en) | Perfluoroalkylsulfonamidoaryl compounds | |
JPH0253762A (ja) | 新規スルホンアミドおよびこれを含有する、物質代謝機能病および血行障害治療薬 | |
CZ20013176A3 (cs) | Sloučenina vytvářející inhibitor metaloproteinasy, farmaceutický prostředek, způsob přípravy léčiva a léčivo | |
DK148323B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,3-dithiolanyl(2)- eller 1,3-dithianyl(2)-forbindelser | |
DK146386B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenylalkanolamin-forbindelser eller salte deraf | |
NZ242626A (en) | Substituted carboxylic acid derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
SU1106444A3 (ru) | Способ получени замещенных дибензооксепинов или их солей или оптических изомеров | |
US3906024A (en) | Perfluoroalkanesulfonamidoaryl compounds | |
PT984000E (pt) | Processo para a produção de derivados amina e compostos intermediários | |
PH26828A (en) | Benzonitrile derivatives pharmaceutical preparations and use thereof | |
US2774770A (en) | Sulfur-containing amines | |
CS208486B2 (en) | Method of making the new derivatives of the alcanolamines | |
US3574749A (en) | 1-(4-amidophenoxy)-3-amino-2-propanol derivatives | |
US4073797A (en) | Sulphur containing derivatives | |
US4164412A (en) | Perfluoroalkylsulfonamidoaryl compounds | |
US4652584A (en) | Acetylenic phenoxypropanol derivatives and pharmaceutical compositions for the treatment of hypertension | |
US4127588A (en) | Sulphur containing derivatives | |
KR790001382B1 (ko) | 황함유 복소환 화합물의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |