FI83770C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara acylanilider. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara acylanilider. Download PDF

Info

Publication number
FI83770C
FI83770C FI832644A FI832644A FI83770C FI 83770 C FI83770 C FI 83770C FI 832644 A FI832644 A FI 832644A FI 832644 A FI832644 A FI 832644A FI 83770 C FI83770 C FI 83770C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
cyano
methyl
nitro
carbon atoms
Prior art date
Application number
FI832644A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI83770B (fi
FI832644A0 (fi
FI832644A (fi
Inventor
Howard Tucker
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10531878&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI83770(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of FI832644A0 publication Critical patent/FI832644A0/fi
Publication of FI832644A publication Critical patent/FI832644A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI83770B publication Critical patent/FI83770B/fi
Publication of FI83770C publication Critical patent/FI83770C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Description

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten asyylianili- dien valmistamiseksi
1 8 o 7 7 O
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten asyylianilidien valmistamiseksi, joilla on kaava _1
\ 0H
p2 7/ _nh-co-c-a1-x1-a2-r7 I
10 \z=J R6 jossa kaavassa R1 on syano, nitro, fluori, kloori, bromi tai jodi, tai alkyyli, alkoksi tai perfluorialkyyli, joissa kussakin on korkeintaan 4 hiiliatomia; 15 R2 on syano, nitro, fluori, kloori, bromi tai jodi, tai perfluorialkyyli, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia; R6 on alkyyli tai halogeenialkyyli, joissa on korkeintaan 4 hiiliatomia; A1 on alkyleeni, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia; 20 A2 on suora sidos tai alkyleeni, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia; X1 on rikki, sulfinyyli (-SO-) tai sulfonyyli (-S02-); R7 on alkyyli, alkenyyli, hydroksialkyyli tai sykloalkyy-li, joissa kussakin on korkeintaan 6 hiiliatomia, tai R7 25 on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka on valittu ryhmästä halogeeni, nitro ja syano, ja alkoksi ja alkyylitio, joissa kussakin on korkeintaan 4 hiiliatomia; tai R7 on 5- tai 6-jäseninen tyydyttämätön heterosyklinen rengas, joka si-30 sältää 1, 2 tai 3 heteroatomia, jotka ovat typpi tai rikki, joka heterosyklinen rengas voi olla yksirenkainen tai fuusioitunut bentsorenkaaseen, ja joka heterosyklinen rengas voi olla substituoimaton tai sisältää yhden halogeeniisi C1.4-alkyylisubstituentin. Näillä yhdisteillä on an-35 tiandrogeenisiä ominaisuuksia.
2 8:.770
Tunnetaan monia asyylianilidejä, joilla on antiand-rogeeninen vaikutus. Erityisesti yhdistettä, jolla on kaava 5 ,--v CH-.
f/ ^ ' 3
no2—(f y—NHCO-C-R
OH, CF3 3 10 jossa R on vety, ja joka yhdiste tunnetaan flutamidina, kehitetään käytettäväksi antiandrogeenina. Arvellaan, että flutamidi hapettuu in vivo vastaavaksi yhdisteeksi, jossa R on hydroksi.
Muita asyylianilideja, joilla on antiandrogeeninen 15 vaikutus, tunnetaan EP-julkaisuista 2309, 2892 ja 40 932 ja JP-patenttijulkaisuista 52-128 329.
Keksinnön mukaisessa asyylianilidijohdannaisessa on asymmetrinen hiiliatomi, nimittäin hiiliatomi, jossa on substituentit OH ja R6, ja täten se voi esiintyä raseemi-20 sessa muodossa tai optisesti aktiivisissa muodoissa. Keksintö käsittää asyylianilidijohdannaisen raseemiset muodot sekä kaikki optisesti aktiiviset muodot, joilla on antiandrogeeninen vaikutus; se, miten raseeminen yhdiste jaetaan optisesti aktiivisiin muotoihinsa ja miten jollakin 25 näistä muodoista mahdollisesti esiintyvä antiandrogeeninen vaikutus voidaan määrittää, on yleisesti tunnettua.
Soveltuva merkitys R1;lle mainitun ryhmän ollessa alkyyli tai R7:ssä olevalle alkyylisubstituentille, kun R7 on alkyylisubstituoitu fenyyli tai heterosyklinen ryhmä, 30 on esimerkiksi metyyli tai etyyli.
Soveltuva merkitys R1:lle sen ollessa alkoksi tai R7:ssä olevalle alkoksisubstituentille, kun R7 on alkoksi-substituoitu fenyyli tai heterosyklinen ryhmä, on esimerkiksi metoksi tai etoksi.
li 35 3 83770
Soveltuva merkitys R7:ssä olevalle alkyylitiosubs-tituentille, kun R7 on mainitun kaltaisella substituentil-la substituoitu fenyyli, on esimerkiksi metyylitio, tai etyylitio.
5 Soveltuva merkitys R7:ssä olevalle halogeenisubsti- tuentille kun R7 on halogeenisubstituoitu fenyyli tai he-terosyklinen ryhmä, on fluori, kloori, bromi tai jodi.
Soveltuva merkitys R6:lle sen ollessa alkyyli tai halogeenialkyyli on esimerkiksi metyyli, etyyli, n-propyy-10 li, fluorimetyyli, difluorimetyyli, trifluorimetyyli, pen-tafluorietyyli, kloorimetyyli, dikloorimetyyli tai tri-kloorimetyyli, R6 on edullisesti metyyli tai trifluorimetyyli, erityisen edullisesti metyyli.
Soveltuva merkitys A1:lie tai A2:lie mainitun ryh-15 män ollessa alkyleeni on esimerkiksi metyleeni, etyleeni, i etylideeni (CH3CH-), trimetyleeni, tetrametyleeni, 1-me- tyylietyleeni CH3 ch3 ( -(}jH-CH2 ) -, tai 2-metyylietyleeni ( -CH2-(!:H- ).
20
Soveltuva merkitys R7:lle kyseisen ryhmän ollessa alkyyli, alkenyyli, hydroksialkyyli tai sykloalkyyli, on esimerkiksi metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, allyyli, 2-metyyliprop-2-enyyli, 2-hydroksietyy-25 li, syklopentyyli tai sykloheksyyli.
Soveltuva merkitys R7:lle kyseisen ryhmän ollessa heterosyklinen ryhmä on esimerkiksi tienyyli, pyrrolyyli, pyridyyli, imidatsolyyli, tiatsolyyli, pyrimidinyyli, tia-diatsolyyli, triatsolyyli, bentsimidatsolyyli, bentsotiat-30 solyyli, indolyyli, bentsotienyyli, kinolyyli tai isokino-lyyli.
Rx:n ja R2:n merkitysten edulliset yhdistelmät ovat seuraavat: 35
4 8377C
__R^_Rf_
Trifluorimetyyli Nitro
Trifluorimetyyli Syaani 5 Kloori Kloori
Kloori Nitro
Kloori Syaani
Syaani Syaani 10 Edullisella keksinnön mukaisella asyylianilidilla on edellä ilmoitettu kaava, jossa R1 on syaani, nitro, trifluorimetyyli, kloori, metyyli tai metoksi, R2 on syaani, nitro, trifluorimetyyli tai kloori, R6 on on metyyli tai trifluorimetyyli, A1 on metyleeni, etyleeni tai etyli-15 deeni, X1 on rikki, sulfinyyli tai sulfonyyli, A2 on suo-ro sidos tai metyleeni ja R7 on alkyyli, alkenyyli, hyd-roksialkyyli tai sykloalkyyli, joissa kussakin on korkeintaan 6 hiiliatomia, tai fenyyli, joka on substituoimaton tai jossa on yksi fluori-, kloori-, syaani-, nitro-, me-20 toksi- tai metyylitiosubstituentti, tai tienyyli, imidat-solyyli, tiatsolyyli, bentsotiatsolyyli, tiadiatsolyyli, pyridyyli tai pyrimidinyyli, joka on substituoimaton tai jossa on yksi kloori-, bromi tai metyylisubstituentti.
Erityisen edullisella keksinnön mukaisella asyyli-25 anilidilla on edellä ilmoitettu kaava, jossa R1 on tri-fluorimetyyli, R2 on syaani tai nitro, R6 on metyyli, A1 on metyleeni, X1 on rikki, sulfinyyli tai sulfonyyli, A2 on suora sidos ja R7 on korkeintaan 3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, erityisesti etyyli, tai allyyli, fenyyli, p-30 fluorifenyyli, tiatsol-2-yyli, 4-metyylitiatsol-2-yyli, 5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli tai 2-pyridyyli.
Yksittäisiä keksinnön mukaisia asyylianilideja esitetään jäljempänä esimerkeissä.
Erityisen aktiivisia yhdisteitä ovat: 35 3-kloori-4-syaani-N-(3-etyylitio-2-hydroksi-2-metyylipro-pionyyli)-aniliini;
II
5 8377G
3- kloori-4-syaani-N- (3-etyylisulfonyyli-2-hydroksi-2-me-tyylipropionyyli)aniliini; 4- syaani-3-trifluorimetyyli-N-(2-hydroksi-2-metyyli-3-fe-nyylisulfonyylipropionyyli)aniliini; 5 4-syaani-3-trif luorimetyyli-N- (3-etyylisulfonyyli-2-hyd- roksi-2-metyylipropionyyli)aniliini; 4-nitro-3-trif luorimetyyli-N- ( 2-hydroksi-3-fenyylisulfo-nyyli-2-metyylipropionyyli)aniliini; 4-nitro-3-trifluorimetyyli-N-( 3-etyylisulfonyyli-2-hydrok-10 si-2-metyylipropionyyli)aniliini; 3- kloori-4-nitro-N-(2-hydroksi-3-fenyylitio-2-metyylipro-pionyyli)aniliini; 4- nitro-3-3-trifluorimetyyli-N-[2-hydroksi-2-metyyli-3-(tiatsol-2-yylitio)propionyyli]aniliini; 15 4-nitro-3-trifluorimetyyli-N-(3-allyylitio-2-hydroksi-2- metyy1ipropionyy1i)ani1i ini; 4-nitro-3-trifluorimetyyli-N-(3-p-fluorifenyylitio-2-hydroksi-2-metyylipropionyyli)aniliini; 4-nitro-3-trifluorimetyyli-N-[2-hydroksi-2-metyyli-3-(py-20 rid-2-yylitio)propionyyli]aniliini; 4-nitro-3-trif luorimetyyli-N- [2-hydroksi-2-metyyli-3-( 5-metyyli-1,3,4-tiadiatsol-2-yylitio)propionyyli]aniliini; 4-nitro-3-trifluorimetyyli-N-[2-hydroksi-2-metyyli-3-(4-metyylitiatsol-2-yylitio)propionyyli]aniliini; 25 4-nitro-3-trifluorimetyyli-N-[2-hydroksi-2-metyyli-3-(py- rid-2-yylisulfonyyli)propionyyli]aniliini; 4-nitro-3-trifluorimetyyli-N-(3-p-fluorifenyylisulfonyyli-2-hydroksi-2-metyylipropionyyli)aniliini, 4-syaani-3-trifluorimetyyli-N-[2-hydroksi-2-metyyli-3-30 (tiatsol-2-yylitio)propionyyli]aniliini; 4-syaani-3-trifluorimetyyli-N-[2-hydroksi-2-metyyli-3-(py-rid-2-yylitio)propionyyli]aniliini; 4-syaani-3-trifluorimetyyli-N-(2-hydroksi-2-metyyli-3-me-tyylitiopropionyyli)aniliini; 35 4-syaani-3-trif luorimetyyli-N- (3-p-f luorifenyylitio-2-hyd-
6 δ 3 7 / G
roksi-2-metyylipropionyyli)aniliini; ja 4-syaani-3-trifluorimetyyli-N-(3-p-fluorifenyylisulfonyy- li-2-hydroksi-2-metyylipropionyyli)aniliini; ja näistä viimeisenä mainittu on erityisen edullinen.
5 Keksinnön mukaiset asyylianilidit voidaan valmistaa millä tahansa kemiallisella menetelmällä, jonka tiedetään soveltuvan kemiallisesti analogisten yhdisteiden valmistukseen .
Eräs edullinen menetelmä keksinnön mukaisen asyyli-10 anilidin valmistamiseksi käsittää amiinin, jolla on kaava: R1 r2-^3~ NH2 15 jossa R^llä ja R2:lla on edellä ilmoitettu merkitys, reaktion hapon, jolla on kaava: H02C-C( OH )R6-A1-X1-A2-R7 20 jossa R6:lla, R7:llä, X1:llä, A1:llä ja A2:11a on edellä ilmoitettu merkitys, tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa.
Hapon soveltuva reaktiivinen johdannainen on esi-25 merkiksi happoanhydridi tai asyylihalogenidi, esimerkiksi asyylikloridi, tai mainitun hapon pienimolekyylinen alkyy-liesteri, esimerkiksi metyyli- tai etyyliesteri. Edullisesti reaktio tehdään N,N-dimetyyliasetamidiliuoksessa käyttäen reagoivana aineena asyylikloridia (valmistetaan 30 haposta ja tionyylikloridista).
Toinen edullinen menetelmä keksinnön mukaisen asyy-lianilidin, jossa X1 on rikki, valmistamiseksi käsittää kaavan: 35
II
7 83770 R2——NH-CO- Z1 5 jossa R^llä ja R2:lla on edellä ilmoitettu merkitys ja Z1:llä on kaava: _cr6I^-^chr11 10 jossa R6:lla on edellä ilmoitettu merkitys ja R11 on sellainen, että -CHR11 on -A1-, jonka merkitys on ilmoitettu edellä, mukaisen epoksidin reaktion tiolin kanssa, jolla 15 on kaava:
R7-A2-SH
jossa R7:llä ja A2:11a on edellä ilmoitettu merkitys.
20 Edellä mainittu reaktio suoritetaan edullisesti inertissä laimennusaineessa tai liuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, emäksen, esimerkiksi natriumhydri-din, ollessa läsnä.
Lähtöaineena käytettävä epoksidi voidaan valmistaa 25 vastaavasta tyydyttämättömästä asyylianilidista esimer kiksi perhapon avulla.
Kolmas edullinen menetelmä keksinnön mukaisen asyy-lianilidin valmistamiseksi, käsittää yhdisteen, jolla on kaava: R2_^y ^_nh-co-co-r6 1 jossa R1:llä, R2:lla ja R6:lla on edellä ilmoitettu mer- kitys, reaktion organometallisen yhdisteen kanssa, jolla on kaava:
8 8 3 7 7 C
R7 -A2 -X1 -A1 -M
5 jossa A1 :llä, A2 :11a, R7 :llä ja X1 :llä on edellä ilmoitettu merkitys ja M on metalliradikaali, esimerkiksi litium-radikaali .
Viimeksi mainittu reaktio suoritetaan edullisesti 10 inertissä liuottimessa, esimerkiksi dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, alhaisessa lämpötilassa, esimerkiksi -60°C:n ja -100°C:n välillä.
Keksinnön mukainen asyylianilidi voidaan myös valmistaa hydrolysoimalla vastaava asyylianilidi, josa hyd-15 roksiryhmän tilalla on asyloksi (esim. kamfanoyylioksi).
Keksinnön mukainen asyylianidili, jossa X1 on sul-finyyli tai sulfonyyli, voidaan valmistaa hapettamalla vastaava asyylianilidi, jossa X1 on rikki. Käytettävä hapetin ja käytettävät olosuhteet määräävät sen, saadaanko 20 sulfinyyli- vai sulfonyyliyhdiste. Niinpä hapetus natrium-metaperjodaatilla metanolissa huoneen lämpötilassa tai sen alapuolella muuttaa yleensä tioyhdisteen vastaavaksi sul-finyyliyhdisteeksi, ja hapetus perhapolla, esimerkiksi m-klooriperbentsoehapolla, metyleenikloridiliuoksessa huo-25 neen lämpötilassa tai sen yläpuolella muuttaa tioyhdisteen yleensä vastaavaksi sulfonyyliyhdisteeksi.
Keksinnön mukainen raseeminen asyylianilidi voidaan erottaa optisiksi isomeereikseen esteröimällä hydroksiryh-mä optisesti aktiivisella hapolla, esimerkiksi (-)-kamfaa-30 nihapolla, erottamalla näin saadut diastereoisomeeriset esterit jakokiteyttämällä tai edullisesti flash-kromato-grafiällä ja hydrolysoimalla sen jälkeen kumpikin erotettu esteri alkoholiksi. Vaihtoehtoisesti keksinnön mukainen optisesti aktiivinen asyylianilidi valmistaa käyttäen mitä 35 tahansa edellä kuvattua menetelmää ja optisesti aktiivista lähtöainetta.
Il 9 83770
Kuten edellä on mainittu, keksinnön mukaisella asyylianilidilla on antiandrogeenisia ominaisuuksia, joista on osoituksena sen kyky alentaa täysikasvuisen urosro-tan siemenrakkuloiden painoa annettaessa sitä suun kaut-5 ta 4 peräkkäisenä päivänä. Keksinnön mukaista asyylianili-dia voidaan siksi käyttää esimerkiksi pahan- tai hyvänlaatuisen eturauhastaudin tai androgeeniriippuvaisten sairaustilojen, kuten aknen, liikakarvaisuuden tai seborrean, hoidossa tasalämpöisillä selkärankaisilla, mm. ihmisellä. 10 Sitä voidaan myös käyttää ovulaation parantamiseen kotieläimillä .
Edullinen keksinnön mukainen asyylianilidi on jopa 10 kertaa aktiivisempi antiandrogeenina kuin tunnetut, kemiallisesti läheiset antiandrogeenit flutamidi ja hyd-15 roksiflutamidi. Sillä annoksella keksinnön mukaista asyy- lianilidia, joka saa aikaan antiandrogeenisen vaikutuksen, ei ilmene mitään myrkyllisyysoireita.
Keksinnön mukainen asyylianilidi voidaan antaa tasalämpöiselle eläimelle farmaseuttisen tai eläinlääke-20 tieteellisen koostumuksen muodossa, joka sisältää asyy-lianilidia yhdistettynä farmaseuttisesti hyväksyttävään laimennus- tai kantaja-aineeseen.
Koostumus voi olla muodossa, joka soveltuu suun kautta annettavaksi, kuten tablettina, kapselina, vesi-25 tai öljyliuoksena tai -suspensiona tai -emulsiona. Vaihtoehtoisesti se voi olla parenteraalisesti annettavaksi soveltuvan steriilin liuoksen tai suspension muodossa tai paikallisesti käytettävän salvan tai liuoksen muodossa tai peräaukon tai emättimen kautta annettavan peräpuikon muo-30 dossa.
Koostumus voi lisäksi sisältää yhtä tai useampaa muuta lääkeainetta, joina tulevat kysymykseen antiestro-geenit, esimerkiksi tamoksifeeni; aromataasi-inhibiitto-rit, esimerkiksi testolaktoni tai aminoglutetamidi; pro-35 gestiinit, esimerkiksi medroksiprogesteroniasetaatti; go-nadotropiinin erittymisen inhibiittorit, esimerkiksi da-
10 8377C
natsoli; LH-RH-analogit, esimerkiksi busereliini; solumyrkyt, esimerkiksi syklofosfamidi; antibiootit, esimerkiksi penisilliini tai oksitetrasykliini; ja tulehduksia ehkäisevät aineet, esimerkiksi paikalliseen käyttöön tarkoitet-5 tu fluosinoloniasetonidi.
Normaalisti tasalämpöiselle eläimelle annettava annos keksinnön mukaista asyylianilidia on 0,1 mg:n ja 125 mg:n välillä eläimen painokiloa kohden.
Seuraavassa taulukossa on esitetty tulokset tera-10 peuttisista vertailukokeista, joissa keksinnön mukaisten yhdisteiden antiandrogeenista vaikutusta verrattiin samanlaisen vaikutuksen omaavan tunnetun yhdisteen, flutamidin aktiivisuuteen. Yhdisteiden antiandrogeeninen vaikutus määritettiin seuraavalla tavalla: 15 Tutkittavaa yhdistettä annettiin oraalisesti nel jänä peräkkäisenä päivänä tietty annos urospuolisille rotille (viiden rotan ryhmä), joiden paino oli 170 - 190 g. Viidentenä päivänä eläimet surmattiin ja siemenrakkulat punnittiin. Myös samanikäisten ja samanpainoisten kontrol-20 lirottien (joita ei oltu käsitelty tutkittavilla yhdisteillä) siemenrakkulat punnittiin. Kontrollirottien sie-menrakkuloiden keskimääräistä painoa verrattiin tutkittavilla yhdisteillä käsiteltyjen rottien siemenrakkuloiden keskimääräiseen painoon, ja laskettiin tutkittavien yhdis-25 teiden aiheuttama prosentuaalinen inhibitio.
Tutkittavaa yhdistettä annettiin eläimille erilaisina annoksina, ja tulokset ilmoitettiin ED50-arvoina (annos, joka vähensi siemenrakkuloiden keskimääräistä painoa 50 %:illa kontrollieläimiin nähden).
Il 11 83770
Taulukko R\
/-\ 0H
2 // \\ ^112 7
R -V ')— NHCO-C-A -X -A -R
\=/ i‘ 5 R1 R1 2 R6 A1 X1 R7 ED50 _(mq/kg) CF3 N02 Me Me - - 2 10 (i.e. flutaraidi) CF3 N02 Me CH2 S Me 1,7 CF3 CN Me CH2 SO Et 1,3 CF3 N02 Me CH2 S fenyyli 1,0 CF3 N02 Me CH2 SO fenyyli 1,0 15 CF3 N02 Me CH2 S02 fenyyli 1,5 CF3 CN CF3 CH2 S fenyyli 0,7 CF3 CN CF3 CH2 SO fenyyli 0,3 CF3 CN Me CH2 S 4-fluorifenyyli 0,5 CF3 N02 Me CH2 S02 4-fluorifenyyli 0,4 20 CF3 CN Me CH2 SO2 4-f luorifenyyli 0,5 CF3 N02 Me CH2 S 4-kloorifenyyli 1,6 CF3 N02 Me CH2 S tiatsol-2-yyli 0,6 CF3 N02 Me CH2 S pyrid-2-yyli 0,9 CF3 CN Me CH~ S bentsotiatsol- 1,8 25 ^ 2-yyli CF NO Me CH S 5-metyyli-1,3,4- 1,4 tiadiatsol-2- yy li 2 (Kaikissa yhdisteissä A on suora sidos) i2 63770
Edellä mainitusta JP-patenttijulkaisusta 52-128 329 tunnetaan mm. yhdiste, jolla on kaava:
Me
_ / \ ^ NHCO-C-OH
[Oj iH2OE+
" ' I
Cl joka kyseisen JP-julkaisun mukaisista yhdisteistä tulee 10 rakenteeltaan lähimmäksi esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä. Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden keksinnöllisyyden osoittamiseksi antiandrogeeninen aktiivisuus testattiin edellä kuvatulla tavalla myös vertailu-yhdisteelle, joka oli muuten samanlainen kuin edellä mai-15 nittu JP-julkaisun mukainen 3,4-dikloorifenyyliyhdiste, paitsi että fenyylirengas oli 3-trifluorimetyyli-4-nitro-substituoitu, jolloin vertailuyhdisteellä oli seuraava kaava:
Me 20
^^^^NHCO-C-OH
"aT ch9oe+ °2K "y
CF
3 25
Vertailuyhdisteen ED-arvoksi saatiin yli 25 mg/kg (tutkitun yhdisteen aiheuttama siemenrakkuloiden painon prosen-tuaalin inhibitio oli 24 % tällä annoksella). Täten kysei-30 sen JP-julkaisun mukaisten yhdisteiden antiandrogeeninen aktiivisuus on huomattavasti heikompi kuin esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä, joilla se on useimmissa tapauksissa alle 2 mg/kg.
Esimerkki 1 35 Lisättiin tionyylikloridia (0,6 ml) samalla sekoittaen liuokseen, jossa oli 2-hydroksi-2-metyyli-3-fe- li i3 83770 nyylitiopropionihappoa (1,7 g) N,N-dimetyyliasetamidissa (40 ml) ja jota jäähdytettiin siinä määrin, että lämpötila pysyi -15°C:ssa, ja seosta sekoitettiin mainitussa lämpötilassa 15 min. Lisättiin 4-syaani-3-trifluorimetyy-5 lianiliinia (1,5 g), seosta sekoitettiin -15°C:ssa 30 min ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa 15 h, ja sitten seos kaadettiin veteen (800 ml). Seos uutettiin kuudesti di-etyylieetterillä (kukin erä 80 ml), ja uuttoliuokset yhdistettiin, pestiin perätysten (kukin erä 50 ml) kah-10 desti suolahapon 3 N vesiliuoksella, kerran kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kahdesti kyllästetyllä natrium-bikarbonaattiliuoksella ja vielä kerran kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Jäännös puhdis-15 tettiin kromatografisesti silikageelipylväässä (Merck 7734) käyttäen eluenttina metyleenikloridia. Tuote kiteytettiin tolueenin petrolieetterin (kp 60-80°C) seoksesta (5:1, v/v), ja näin saatiin 4-syaani-3-trifluorimetyyli-N-(2-hydroksi-2-metyyli-3-fenyylitiopropionyyli)aniliinia, 20 Sp. 81,5 - 8 3 °C.
Lähtöaineena käytetty 2-hydroksi-2-metyyli-3-fenyy-litiopropionihappo saatiin seuraavasti:
Tie A
Liuos, jossa oli metyyli-2,3-epoksi-2-metyylipro-25 pionaattia (4,06 g) tetrahydrofuraanissa (40 ml) lisättiin 20 minuutin aikana samalla sekoittaen suspensioon, jossa oli tiofenolia (7,7 g) ja natriumhydridiä (2,9 g 60 %:sta mineraaliöljydispersiota) tetrahydrofuraanissa (75 ml) ja joka oli suojattu typpikaasukehällä, ja seos-30 ta sekoitettiin huoneen lämpötilasa 15 min ja sen jälkeen 60°C:ssa 4 h, seos jäähdytettiin ja neutraloitiin lisäämällä pisaroittain liuosta, jossa oli väkevää rikki- i4 83770 happoa (0,5 ml) etanolissa (5 ml). Lisättiin seos, jossa oli kailumhydroksidia (10 g) veden (30 ml) ja etanolin (150 ml) seoksessa, ja seosta refluksoitiin 22 h. Orgaaniset liuottimet poistettiin haihduttamalla 5 alipaineessa, lisättiin vettä (50 ml), ja seos pestiin kahdesti diotyylieetterillä (kumpikin erä 25 ml) .
Vesiliuos tehtiin sitten happamaksi väkevällä suolahapon vesiliuoksella ja uutettiin neljästi dietyylieette-rillä (kukin erä 100 ml). Yhdistetyt uuttoliuokset pes-10 tiin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella (50 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, ja jäännös kiteytettiin petrolieetterin (kp 60-80°C) ja tolueenin seoksesta (5:1, v/v). Näin saatiin 2-hydrok-si-2-metyyli-3-fenyylitiopropionihappoa, sp. 95,5-97°C.
15 Esimerkki 2
Esimerkissä 1 kuvattu menetelmä toistettiin käyttäen lähtöaineina kussakin tapauksessa soveltuvaa ani-liima ja soveltuvaa 2-hydroksisubstituoitua alkaani-happoa. Näin saatiin seuraavassa taulukossa esitetyt 20 yhdisteet: , R1
OH
R2-(/ 'S-NHCO-C-A1-X1-A2-R7
\=r/ I
u --— ... , ---------,-— ! R1 R2 R6 A1 X1 A2 r7 I SP (°C) i 30 CF3 N02 CH3 CH2 S - fenyyli i 105-106 CF3 N02 CH3 CH2 S - i 2-nitrofenyyli 52-54 CF3 NO2 CH3JCH2 S - ! metyyJi 109-110 CF3 N02 CH3!ch2 S - : etyyli j(kumimainen) CF3 N02 CH3 ’CH2 S - : n-propyyli j(kumbnainen) 3 5 CF3 N02 CH3 CH2 S | - i isopropyyli j 66-68
II
R1 R2 R6 A1 X1 A2 R7 Sp (°C) 15 8 3770 CF3 CN CH^ CH2 S - etyyli (kumimainen) CF^ CN CH^ CH2 S - n-propyyli (kumimainen) CF3 CN CH 3 CH2 S - isopropyvli 98-100 5 CF3 CN CH3 CH2 S - metyyli 108,5-109,5 CN CN CH3 CH2 S - fenyyli 82-83,5
Cl Cl CH3 CH2 S - metyyli 90,5-91,5
Cl CN CH3 CH2 S - fenyyli 60-6 2
Cl CN CH, CH, S - etyyli 96-98 10 ^ N02 Cl CH3 CH2 S - fenyyli 77-78
Cl N02 CH3 CH2 S - fenyyli 88-90
Cl N02 CH3 CH2 s - etyyli (kumimainen)
Cl NO2 CH3 CH2 S - n-butyyli (kumimainen) 15 CH30 CN CH3 CH2 S - fenyyli (kumimainen) CH3 CN CH3 CH2 S - fenyyli 98-99 CF3 N02 CH3 CH2 S CH2 fenyyli 79-80 CF3 N02 CH3 CH2CH2 S - fenyyli (kumimainen) CF3 CN CH3 CH2CH2 S - fenyyli 115-116,5 20 CF3 CN CH3 CH2 S CH2 fenyyli 105-106
Cl CN CH3 CH2 S CH2 fenyyli 123-124 CF3 N02 CF3 CH2 S - fenyyli 139-140 CF3 N02 CF3 CH2 S - 4-kloorifenyyli 147-148 25 CF3 N02 CF3 CH2 S - 4-nitrofenyyli 145-146 CF3 N02 CF3 CH2 S - metyyli 82-85 CF3 N02 CF3 CH2 S - etyyli 79-81 CF2 N02 CF3 CH2 S - n-propyyli 67-68 30 CF3 N02 CF3 CH2 S - isopropyyli 88-89 cf3 cn cf3 ch2 s - fenyyii 143-144 CF3 CN CF3 CH, S - 4-kloorifanyyli 178-179 CF3 CN CF2 CH2 S - 120,5-122 35 CF3 CN CF3 CH2 S - Styyl1 119-120 R1 R2 R6 A1 X1 A2 R7 Sp (°C) 16 Z 7 7 Π CF3 CN CF3 CH2 S “ n-propyyli 88-90 CF3 CN CF3 CH2 S - isopropyyU 107-109 - Cl Cl CF3 CH2 S “ fenyyli 104
Cl Cl CF3 CH2 S - metyyli 84-85
Cl Cl CF3 CH2 S - etyyli 57-59
Cl Cl CF3 CH2 S - n-propyvli 60-61
Cl Cl CF3 CH-, S - iscprcpyyli 57-59 10 Cl CN CF3 CH2 S - fenyyli 152
Cl CN CF3 CH2 S - metyyli 121-122,,5
Cl CN CF3 CH2 S - etyyli 95-96
Cl CN CF3 CH2 S - n-propyyli 89-90
Cl CN CFt CHo S - isopropyyli 87-88 15 J *· CF3 NO-, CF3 CHt S CH2 fenyyli 120-121 CF3 CN CF3 CH2 S CH2 fenyyli 138-139
Cl Cl CF3 CH2 S CH2 fenyyli 145-146
Samalla tavalla valmistettiin myös yhdiste N-/j3-(2-20 bromi-4-fluorifenyyli)tio-2-hydroksi-2-metyylipropionyyli7- 4-syano-3-trifluorimetyylianiliini, sp. 165-166°C.
Kaikki lähtöaineina käytetyt aniliinit ovat tunnettuja yhdisteitä. 3-hydroksisubstituoidut alkaanihapot saatiin joko esimerkin 1 toisessa osassa kuvatulla mene-25 telmällä (tie A) tai jäljempänä kuvatulla menetelmällä (tie B) . Ne hapot, jotka ovat uusia ja karakterisoitiin sulamispisteen perusteella, esitetään jäljempänä olevassa taulukossa.
Tie B
30 1 , 1,1-trif1uori-3-fenyylitiopropan-2-onia (13,1 g) lisättiin pisaroittain samalla sekoittaen ja jäähdyttäen liuokseen, jossa oli kaliumsyanidia (4,4 g) vedessä (16 ml), sellaisella nopeudella, että seoksen lämpötila pysyi 0°C:n ja 5°C:n välillä. Lisättiin veden ja väkevän rikkihapon 35 seos (4:1, v/v; 17,1 ml) sellaisella nopeudella, että edellä mainittu lämpötila pysyi, ja seosta sekoitettiin sen jälkeen huoneen lämpötilassa 15 H, ja sitten se uutettiin kolmesti dietyy1ieetteri1lä (kukin erä 25 ml). Yhdis- i! i7 83 770 tetyt uuttoliuokset pestiin kolmesti vedellä (kukin erä 25 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa.
Näin saadun syaanihydriinin (3,0 g) ja väkevän 5 suolahapon vesiliuosta (30 ml) kuumennettiin suljetussa putkessa 110°C:ssa 6 h, sitten se jäähdytettiin ja kaadettiin jään sekaan. Vesiseos uutettiin neljästi dietyy-lieetterillä (kukin erä 25 ml), ja yhdistetyt eetteri-liuokset uutettiin kahdesti natriumbikarbonaatin kylläs-10 tietyllä vesiliuoksella (kukin erä 40 ml). Yhdistetyt uuttoliuokset tehtiin happamaksi suolahapon vesiliuoksella, ja sitten ne uutettiin kahdesti dietyylieetterillä (kukin erä 40 ml). Yhdistetyt uuttoliuokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, ja jäännös se-15 koitettiin petrolieetteriin (kp. 60-80°C). Seos suodatettiin, ja näin saatiin kiinteänä jäännöksenä 2-nydrok-si-3-fenyylitio-2-trifluorimetyylipropionihappoa, sp. 83-84°C.
OH
20 hococ-a1-x1-a2-r7 R6 R6 A1 X1 A2 R7 Tie Sp (°C) CH-> CH0 S - 2-nitrofenyyli B 85-88 25 J Δ . , . a 48-52
CH3 CH2 S - metyyli A
CH3 CH2 S - isopropyyli A 50-52 CH3 CH2 S CH2 fenyyli A 62-63 CF GH S - 4-nitrofenyyli B 169-171* 30 CP, CH, S - metyyli B 73-76 CF3 CH2 S - n-propyy li B 37-40 CF CH-, S - isopropyyli B 57-59 cf, ch, s ch, B 91'92 35 Karakterisointiin käytetyn disykloheksyyliamiinisuolan sp.
ie 6 3 770
Valmistustiessä B käytetyt tioalkanonit valmistettiin antamalla soveltuvan tiolin reagoida soveltuvan bromiketonin kanssa tavanomaisella tavalla (esimerkiksi siten, kuin on esitetty julkaisussa Zhur. Org.
5 Khim. 7 (1.971) 2221). Yhdisteet, jotka ovat uusia ja jotka karakterisoitiin, esitetään seuraavassa taulukossa: cf3coch2s-a2-r7 2 7 10 _R_Kp (°C/mmHg) 4-nitrofenyyli 84,5-86 (sp.) metyyli 39-47/100 n-propyyli 72-82/65 isopropyyli 75-85/87 ] Γ> C1I2 fonyylL 118-122/17
Esimerkki 3
Liuos, jossa oli etaanitiolia (0,45 ml) tetrahydro-furaanissa (5 ml), lisättiin pisaroittain samalla se- 20 koittaen suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (0,28 g 60 %:sta mineraaliöljydispersiota) tetrahydrofuraanissa (10 ml) ja jota pidettiin 0-5°C:ssa, ja sen jälkeen seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 min. Lisättiin pisaroittain liuos, jossa oli 3,4-dikloori-N-(2,3-epok-25 si-2-metyylipropionyyli)aniliinia (1,5 g) tetrahydrofu-raanissa (15 ml), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 h. Lisättiin vettä (50 ml), orgaaninen kerros erotettiin, ja vesikcrros uutettiin kahdesti dietyyli-eetterillä (kumpikin erä 25 ml). Yhdistetyt orgaaniset 30 liuokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin flash-kromatografialla käyttäen adsorbenttina silikageeliä (Merck 9385) ja eJuenttina etyyliasetaatin ja petro]i-eettoi Ln (kp 60-80°C) seosta (5:1, v/v), ja näin saa-35 ti in 3,4-dik.l oor i-N- (3-etyy .1 it io-2 -hydroksi-2-metyyli- i9 83770 propionyyli)-aniliinia, sp. 81-83°C- Lähtöaineena käytetty 3,4-dikloori-N-(2,3-epoksi-2-raetyylipropionyyli)aniliini saatiin seuraavasti:
Liuos, jossa oli 3,4-dikloorianiliinia (10 g) di-5 metyyliasetamidissa (25 ml), lisättiin pisaroittain samalla sekoittaen ja jäähdyttäen liuokseen, jossa oli meta-kryylikloridia (10 ml) dimetyyliasetamidissa (50 ml), sell. aisella nopeudella, että seoksen lämpötila ei ylittänyt 0°C:a, ja sen jälkeen seosta sekoitettiin huoneen 10 lämpötilassa 16 h, ja sitten se kaadettiin kylmään veteen (1 litra). Seos uutettiin viidesti dietyylieetterillä (kukin erä 100 ml), ja yhdistetyt uuttoliuokset kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin to-lueenin ja petrolieetterin (kp. 60-80°C) seoksesta (1:1, 15 v/v) -50°C:ssa, ja näin saatiin 3,4-dikloori-N-metakryy-lianiliinia, sp. 120-122°C.
m-klooriperbentsoehappoa (3,4 g) lisättiin pisaroittain kiehuvaan liuokseen, jossa oli 3,4-dikloori-N-metakryylianiliinia (2,2 g) ja 4-metyyli-2,6-di-t-bu-20 tyylifenolia (0,05 g) 1,1,1-trikloorietaanissa (75 ml), ja seosta refluksoitiin 4 h, seos jäähdytettiin ja pestiin perätysten (kukin erä 25 ml) kerran natriumsulfii-tin kyllästetyllä vesiliuoksella, kahdesti kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja kerran kyllästetyllä 25 natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti pylväässä adsorbenttina silikageeli (Merck 7734) käyttäen eluenttina etyyliasetaatin ja petrolieetterin (kp 60-80°C) seosta (1:1, v/v). Tuote ki-30 teytettiin petrolieetteristä (kp 60-80°C), ja näin saatiin 3,4-dikloori-N-(2,3-epoksi-2-metyylipropionyyli)-aniliinia, sp. 90-92°C.
Esimerkki 4
Esimerkissä 3 kuvattu menetelmä toistettiin kayt-35 täen lähtöaineina soveltuvaa tiolia ja soveltuvaa N-(2,3-epoksi-2-metyylipropionyyli)-aniliinia, ja niin saatiin seuraavassa taulukossa esitetyt yhdisteet: 2o 8 3 7 7 0 R1
\ OH
r2-Q-nhco-c-ch2-s-r7 CH3 5 R1 R2 R7 Sp (°C)
Cl Cl tiatsol-2-yyli 105-107
Cl Cl pyrimidin-2-yyli 103-105 CF3 N02 2-kloorifenyyli 98-100 2^0 C'F3 3-kloori fenyyli 132-133 CF3 N02 4-kloorifcnyyli 101-103 CF3 N02 4-i‘luorifcnyyli 112-113 CF3 N02 4-syaanifenyyli 108-111 CF3 N02 4-nitrofenyyli 139-141 ^ CF3 N02 4-metoksifenyyli 120-121 CF3 no2 4-metyylitiofenyyli 111-112 CF3 N02 n-pentyyli (öljy) CF3 N02 2-hydroksietyyli (öljy) CF-j NO? allyyli 80-81
7 Q _ 7 Q
20 CF3 N02 2-metyyliallyyli CF? NO? syklopentyyli 87-88,5 1 S S - 1 7 7 CF3 N02pyrid-2-yyli CF3 N02 pyrid-3-yyli 149-150 CF3 N02 pyrid-4-yyli 193-195 25 CF3 N02 6-klooripyrid-2-yyli 159-162 KT_ , . 131-132 CF3 NO2 tiatsol-2-yyli _ 1-, i· 160 — 162 CF3 N02 4—metyylitiatsol —2—yyli CF3 N02 5-metyyli-l,3,4-tiadi-atsol-2-yyli
Ί 7 7 — 1 7 Q
30 CF3 CN 4-kloorifenyyli CF3 CN 4-fluorifenyyli 116 117 CF3 CN 4-metyylitiofenyyli 125-126 137-139 CF3 CN pyrid-2-yyli CF3 CN pyrid-3-yyli 135-136 35 CF3 CN 5-klooripyrid-2-yyli 113-115 CF3 CN tien-2-yyli 101-103 CF3 CN tiatsol-2-yyli 107-109 li R1 R2 R7_Sp (°C) 2i 63770 CF^ CN 4,5-dihydrotiatsol-2-yyli 110-111 CF^ CN l-metyyli-imidatsol-2-yyli 112 CF^ CN bentstiatsol-2-yyli 178-180 5 CF3 CN pyrimidin-2-yyli 120-121
Vastaavasti käyttäen soveltuvaa tiolia ja soveltuvaa N-(2,3-epoksi-2-metyylibutyryyli)aniliinia saatiin 4-syaani-3-trifluorimetyyli-N-/(2SR,3SR)-3-p-fluorifenyy-10 litio-2-hydroksi-2-metyylibutyryyli/aniliini, sp. 114-116°C, ja 4-nitro-3-trifluorimetyyli-N-/(2SR, 3SR)-2-hydroksi-2-metyyli-3-fenyylitiobutyryyli/aniliini, sp. 143-145°C.
Lähtöaineina käytetyt N-(2,3-epoksi-2-metyyli-propionyyli)- tai N-(2,3-epoksi-2-metyylibutyryyli)ani-15 liini saatiin muodostamalla epoksidi soveltuvasta N-meta-kryyli- tai N-metyylikrotonyy]ianiliinista samanlaisella menetelmällä kuin se, jota kuvattiin esimerkin 3 toisessa osassa. N-metakryyli-4-nitro-3-trifluorimetyyliani-liinin sp. oli 102-104°C ja vastaavan epoksiyhdisteen 20 sp. oli 119-121°C; 4-syaani-N-metakryyli-3-trifluori- metyylianiliinin sp. oli 137-139°C ja vastaavan epoksiyhdisteen sp. oli 149-150°C; N-(2-metyylikrotonyyli)-4-nitro-3-trifluorianiliinin sp. oli 65-67°C ja vastaavan epoksiyhdisteen sp. oli 99-102°C; 4-syaani-N-(2-metyyli-25 krotonyyli)-3-trifluorianiliinin sp. oli 127-128°C ja vastaavan epoksiyhdisteen sp. oli 100-103°C.
^/Kaksi viimeksi mainittua happoa ovat tigliinihapon (=t.rans-2-metyyli-2-buteenihappo) eikä angelikahapon (=cis-2-metyyli-2-buteenihappo) johdannaisia/.
30 Esimerkki 5
Liuos, jossa oli natriumperjodaattia (0,407 g) vedessä (15 ml), lisättiin pisaroittain samalla sekoittaen liuokseen, jossa oli 4-syaani-3-t.rifluorimetyyli-N-(3-etyylitio-2-hydroksi-2-trifluorimetyylipropionyyli)-35 aniliinia (0,6 g) metanolissa (25 ml), ja seosta sekoi- 22 r, 7 '/ 7 p O O / / 0 tettiin huoneen lämpötilassa 48 h, ja sitten se suodatettiin. Kiinteä aine pestiin metanolilla (25 md), ja seos suodatettiin, ja yhdistetyt suodokset haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Jäännös liuotettiin etyyliase-5 taattiin (150 ml), ja liuos pestiin perätysten vedellä (15 ml), natriumsulfiitin kyllästetyllä vesiliuoksella (25 ml) ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella (25 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Jäännös käsiteltiin kromato-10 grafisesti käyttäen adsorbenttina silikageeliä (Merck 7734) ja eluenttina etyyliasetaatin ja petrolieetterin (kp 60-80°C) seosta (1:1, v/v) , ja haihduttamal. 1 a sovel tuvat. eluaattijakeet saatiin molemmat 4-syaani-3-tri-fluorimetyyli-N-(3-etyylisulfinyyli-2-hydroksi-2-tri-15 fluorimetyylipropionyyli)-aniliinin diastereoisomeerit. Niiden sulamispisteet olivat 141-143°C (polaarisempi isomeeri) ja 160-162°C (vähemmän polaarinen isomeeri).
Edellä kuvattu menetelmä toistettiin käyttäen lähtöaineena soveltuvaa tiopropionyylianiliinia, ja 20 niin saatiin seuraavassa taulukossa esitetyt yhdisteet: R1
/ \\ °H
25 R2 U —NHCO-C-CH -SO-R7 w ;« R1 R2 R^ R7 Diastereoiso- Sp (°C) __ meeri___ 30 CF^ NO2 CH ^ fenyyli polaarisempi 126,5-127,5 CF^ CN CH^ fenyyli polaarisempi 164-165 CF^ CN CF^ fenyyli seos 175-176 CF ^ CN CH^ etyyli seos 110-112 11 23 83770
Esimerkki 6
Liuos, jossa oli m-klooriperbentsoehappoa (0,40 g) metyleenikloridissa (80 ml), lisättiin 30 minuutin aikana samalla sekoittaen liuokseen, jossa oli 4-syaani-3-3 tri f1uorimetyyJi-N-(2-hydroksi-3-£enyylitio-2-trifluo-rimotyylipropionyyli)aniliinia (0,38 g) metyleenikloridissa (100 ml), ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 h. Lisättiin natriumsulfiittigeelin 10-%: sta (w/v) vesiliuosta (15 ml), seosta sekoitettiin, ja 10 orgaaninen kerros erotettiin, pestiin perätysten kahdesti natriumkarbonaatin 10 %:sella (w/v) vesiliuoksella (kumpikin erä 15 ml) ja kerran natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella (15 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 15 etyyliasetaatin ja petrolieetterin (kp 60-80°C) seokseen (1:1, v/v), ja liuos käsiteltiin kromatografisesti pylväässä käyttäen adsorbenttina silikageeliä (Merk 7734) ja eluonttina etyyliasetaatin ja petrolieetterin (kp 60-80°C) seosta (1:1, v/v). Näin saatiin 4-syaani-3-tri-20 fluorimetyyli-N-(2-hydroksi-3-fenyylisulfonyvli-2-tri-fluorimetyylipropionyyli)-aniliinia, sp. 175-176°C.
Edellä kuvattu menetelmä toistettiin käyttäen lähtöaineena soveltuvaa tiopropionyylianiliinia, ja niin saatiin seuraavassa taulukossa esitetyt yhdisteet: 25
R1 OH
'S. ^ | R2--(/ 'S—nhco-c-ch9-so9r7
30 \=/ I
R6 R1 R2 R6 R7_Sp (°c) 24 δ 3 770 CF3 N02 CH3 fenyyli 149-151 CF3 N02 CH3 4-fluorifenyyli 188-189 CF3 N02 CH3 pyrid-2-yyli 148-150 5 CF3 N02 CH3 etyyli 135-136 CF3 N02 CH3 n-propyyli 118-119 CF3 N02 CH3 n-pentyyli 104-105 CF3 CN CH3 fenyyli 172-173,5 CF3 CN CH3 4-fluorifenyyli 189-191 10 CF3 CN CH3 etyyli 116-113 CF3 CN CH3 n-propyyli 117-119 CF3 CN CF3 etyyli 164-165
Cl N02 CH3 etyyli 145-146
Cl N02 CH3 n-butyyli 116-118 15 C1 CN Ch3 etyyli f 135-136 CH30 CN CH3 fenyyli 172-173
Esimerkki 7 (-)-kamfaanihappokloridi (4,33 g) lisättiin pi-20 saroittain 5 minuutin aikana liuokseen, jossa oli 4-syaa-ni-3-trifluorimetyyli-N-(2-hydroksi-3-fenyylitio-2-tri-fluorimetyylipropionyyli)aniliinia pyridiinissä (35 ml), seosta kuumennettiin 95°C:ssa 150 min, ja sitten se haihdutettiin kuiviin. Lisättiin tolueenia (50 ml), ja 25 seos haihdutettiin jälleen kuiviin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (200 ml), ja liuos pestiin vedellä (30 ml) ja sen jälkeen kahdesti natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella (kumpikin erä 20 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alipainees-30 sa. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin (10 ml), ja liuos käsiteltiin kromatografisesti (flash-kromatogra-fia) käyttäen adsorbenttina silikageeliä (Merck 9385) ja eluenttina metyleenikloridia. Näin saatiin molemmat 4-syaani-3-trifluorimetyyli-N-/2-(-)-kamfanoyloksi-3-fenyy-35 litio-2-trifluorimetyylipropionyyli7~aniliinin diastereo-
II
25 83 770
isomeerit; vähemmän polaarisen sp oli 121-123°C ja polaarisemman sp 140-143°C
Seosta, jossa oli vähemmän polaarista isomeeriä (2,0 g) liuotettuna metanoliin (30 ml) ja natriumhydrok-sidin 4 %:sta (w/v) vesiliuosta (3,5 ml), sekoitettiin 5 huoneen lämpötilassa 30 min, ja sitten se haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (160 ml), ja liuos pestiin perätysten vedellä (25 ml), natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella (25 ml), suolahapon 2 N vesiliuoksella (15 ml), vedellä (25 ml) 10 ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella (25 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin (5 ml) ja käsiteltiin kromatografisesti (flash-kromatografia) käyttäen adsorbenttina silikageeliä (Merck 9385) ja eluenttina 15 mety]eenikloridia. Tuote kiteytettiin petrolieetteristä (kp. 60-80°C), ja niin saatiin (-)-4-syaani-3-trifluo-rimetyyli-N-(2-hydroksi-3-fenyylitio-2-trifluorimetyyli-propionyyli) aniliinia, sp. 156-157°C, = 43,8° (c = 1 %, metanoli).
20 Edellisessä kappaleessa kuvattu menetelmä tois tettiin käyttäen kamfaanihappoesterin polaarisempaa isomeeriä, ja saatu tuote kiteytettiin tolueenin ja petro-lieetterin (kp 60-8Q°C) seoksesta (5:1, v/v). Näin saatiin (+)-4-syaani-3-trifluorimetyyli-N-(2-hydroksi-3-25 fenyylitio-2-trifluorimetyylipropionyyli)aniliinia, sp.
159-160°C, = +45,5° (c = 1 %, metanoli).
Esimerkki 8
Esimerkissä 7 kuvattu menetelmä toistettiin käyttäen optisiin isomeereihin jaettavana yhdisteenä 4-syaa-30 ni-3-trifluorimetyyli-N-(3-p-fluorifenyylitio-2-hydroksi-2-metyylipropionyyli)aniliinia. Näin saatiin (-)-isomeeri , sp. 94-96°C, £p(7^ = -3,06° (c = 1 %, metanoli), ja ( + )-isomeeri, sp. 95-97°C, /_°^7^ = +2,42° (c = 1 %, metanoli) .
2« 83770
Esimerkki 9
Lisättiin n-butyylilitiumia (4,7 ml 1,6 M hek-saaniliuosta) 2 minuutin aikana samalla sekoittaen liuokseen, jossa oli metyylitiobentseeniä (0,82 ml) ja 1,4-5 diatsabisyk1o/2.2.2^oktaania (0,78 g) tetrahydrofuraa- nissa (20 ml) ja jota pidettiin -2°C:ssa käyttäen suoja-kaasuna argonia. Seoksen annettiin lämmetä +2°C:seen, sitä sekoitettiin ko lämpötilassa 2 h, jäähdytettiin 10 seos -65°C:een, ja lisättiin siihen 5 minuutin aikana liuos, jossa oli N-(3,4-dikloorifenyyli)-palorypälehappo-amidia (0,81 g) tetrahydrofuraanissa (5 ml). Seosta sekoitettiin, ja sen annettiin lämmetä -30°C:seen 90 minuutin kuluessa, lisättiin suolahapon 2 N vesiliuosta 15 (25 ml), tetrahydrofuraani poistettiin haihduttamalla alipaineessa, ja jäännös uutettiin kolmesti dietyyli-eetterillä (kukin erä 40 ml). Yhdistetyt uuttoliuokset pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, ja jäännös puhdis-20 tettiin flash-kromatografiaa käyttäen silikageelipylväässä (Merck 9385), eluenttina petrolieetterin (kp 60-80°C) ja etyyliasetaatin seos (5:2, v/v) . Tuote kiteytettiin petrolieetteristä (kp 60-80°C), ja niin saatiin 3,4-di-kloori-N-(2-hvdroksi-2-metyyli-3-fenyylitiopropionyyli)-25 aniliinia, sp. 85-86°C.
Edellä kuvattu menetelmä toistettiin käyttäen me-tyylitiobentseenin asemesta lähtöaineena 4-bromi-2-me-tyylisulfonyylitiofeenia. Näin saatiin N-/3-(4-bromitien-30 2-yylisulfonyyli) -2-hydroksi-2-metyyl.ipropionyyli7-3,4- dikloorianiliinia, sp. 170-171°C.
Esimerkki 10
Liuos, jossa oli N-metyylianiliinia (0,38 ml) tetrahydrofuraanissa (2 ml), lisättiin samalla sekoit-35 taen suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (0,17 g - 50 %:sta mineraaliöljydispersiota) tetrahydrofuraanissa (4 ml) ja jonka suojana oli argonkaasukehä, seosta se- 1 27 83 770 koitettiin huoneen lämpötilassa 1 h, ja siihen lisättiin pisaroittain liuos, jossa oli N-(2,3-epoksi-2~ metyylipropionyyli)-4-nitro-3-trifluorimetyylianiliinia (1,0 g) tetrahydrofuraanissa (10 ml). Seosta sekoitet-5 tiin huoneen lämpötilassa 16 h ja sen jälkeen 100°C:ssa 1 h, seos jäähdytettiin ja siihen lisättiin vettä (50 ml). Seos uutettiin kolmesti etyyliasetaatilla (kukin erä 30 ml), ja yhdistetyt uuttoliuokset pestiin natriumklo-ridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin ja haih-10 dutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografi-sesti pylväässä käyttäen adsorbenttina silikageeliä (Merck 7734) ja eluenttina etyyliasetaatin ja petroli-eetterin (kp. 60-80°C) seosta (1:1, v/v), ja niin saatiin N-(2-hydroksi-2-metyyli-3-N-metyylianiliinipropio-15 nyyli)-4-nitro-3-trifluorimetyylianiliinia, sp. 121-124°C.

Claims (10)

  1. 28 8 3 77ΰ
  2. 1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten asyylianilidien valmistamiseksi, joilla on kaava 5 R ' y \ oh r2—^)- nh-co-c-a1-x1-a2-r7 I W/ ^ 10 jossa kaavassa R1 on syano, nitro, fluori, kloori, bromi tai jodi, tai alkyyli, alkoksi tai perfluorialkyyli, joissa kussakin on korkeintaan 4 hiiliatomia;
  3. 15 R2 on syano, nitro, fluori, kloori, bromi tai jodi, tai perfluorialkyyli, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia; R6 on alkyyli tai halogeenialkyyli, joissa on korkeintaan 4 hiiliatomia; A1 on alkyleeni, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia;
  4. 20 A2 on suora sidos tai alkyleeni, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia; X1 on rikki, sulfinyyli (-SO-) tai sulfonyyli (-S02-); R7 on alkyyli, alkenyyli, hydroksialkyyli tai sykloalkyy-li, joissa kussakin on korkeintaan 6 hiiliatomia, tai R7 25 on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka on valittu ryhmästä halogeeni, nitro ja syano, ja alkoksi ja alkyylitio, joissa kussakin on korkeintaan 4 hiiliatomia; tai R7 on 5- tai 6-jäseninen tyydyttämätön heterosyklinen rengas, 30 joka sisältää 1, 2 tai 3 heteroatomia, jotka ovat typpi tai rikki, joka heterosyklinen rengas voi olla yksiren-kainen tai fuusioitunut bentsorenkaaseen, ja joka heterosyklinen rengas voi olla substituoimaton tai sisältää yhden halogeeni- tai C^-alkyylisubstituentin, 35 tunnettu siitä, että li 29 8 3 770 a) amiinin, jolla on kaava r\___ nh2 jossa R^llä ja R2:lla on edellä ilmoitettu merkitys, annetaan reagoida hapon kanssa, jolla on kaava
  5. 10 H02C-C(0H)R6-A1-X1-A2-R7 jossa R6:11a, R7:llä, X^-llä, A^llä ja A2:lla on edellä ilmoitettu merkitys, tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, tai 15 b) asyylianilidin valmistamiseksi, jossa X1 on rikki, epoksidin, jolla on kaava nh-co-z1 20 \ζζν jossa R^llä ja R2:lla on edellä ilmoitettu merkitys ja Z^llä on kaava 25 0 — CR6-—CHR11 jossa R6:lla on edellä ilmoitettu merkitys ja R11 on sel-30 lainen, että -CHR11- on -A1-, joka on määritelty edellä, annetaan reagoida tiolin kanssa, jolla on kaava R7-A2-SH 35 jossa R7:llä ja A2:11a on edellä ilmoitettu merkitys; tai 30 83770 c) yhdisteen, jolla on kaava R^— 6 2 /7\V__ NH-CO-CO-R6
  6. 5 R jossa R^llä, R2:lla ja R6:lla on edellä ilmoitettu merkitys, annetaan reagoida organometallisen yhdisteen kanssa, jolla on kaava 10 R7-A2-X1-A1-M jossa A1:llä, A2:lla, R7:llä ja X1:llä on edellä ilmoitetut merkitys ja M on metalliradikaali; minkä jälkeen 15 i) asyylianilidi, jossa hydroksiryhmän paikalla kaavassa (I) on asyylioksiryhmä, hydrolysoidaan, ii) asyylianidili, jossa X1 on sulfinyyli tai sul-fonyyli, valmistetaan haluttaessa hapettamalla vastaava asyylianidili, jossa X1 on rikki; 20 iii) raseeminen asyylianidili erotetaan haluttaes sa optisiksi isomeereikseen esteröimällä hydroksiryhmä optisesti aktiivisella hapolla, erottamalla näin saadut diastereoisomeeriset esterit ja hydrolysoimalla sitten kumpikin erotettu esteri alkoholiksi,
  7. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on syaani, nitro, trifluorimetyyli, kloori, metyyli tai metoksi, R2 on syaani, nitro, tri-fluorimetyyli tai kloori, R6 on metyyli tai trifluorime-30 tyyli, A1 on metyleeni, etyleeni tai etyylideeni, X1 on rikki, sulfinyyli tai sulfonyyli, A2 on suora sidos tai metyleeni ja R7 on alkyyli, alkenyyli, hydroksialkyyli tai sykloalkyyli, joissa kussakin on korkeintaan 6 hiili-atomia, tai fenyyli, joka on substituoimaton tai jossa on 35 1 fluori-, kloori-, syaani-, nitro-, metoksi- tai metyy- li 3i 83770 litiosubstituentti, tai tienyyli, imidatsolyyli, tiatso-lyyli, bentsotiatsolyyli, tiadiatsolyyli, pyridyyli tai pyrimidinyyli, joka on substituoimaton tai jossa on 1 kloori-, bromi tai metyylisubstituentti.
  8. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on trifluorimetyyli, R2 on syaani tai nitro, R6 on metyyli, A1 on metyleeni, X1 on rikki, sulfinyyli tai sulfonyyli, A2 on suora sidos ja R7 on al-10 kyyli, jossa on korkeintaan 3 hiiliatomia, tai allyyli, fenyyli, p-fluorifenyyli, tiatsol-2-yyli, 4-metyylitiat-sol-2-yyli, 5-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli tai 2-pyri-dyyli.
  9. 4. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen mene-15 telmä, tunnettu siitä, että käytetään lähtöaineita, joissa R1 on syano, hydroksiryhmä voi olla korvattu asyylioksilla, R6 on metyyli, A1 on metyleeni, X1 on rikki tai sulfonyyli. A2 on suora sidos ja R7 on p-fluorifenyy-li, minkä jälkeen, lähtöaineen sisältäessä asyylioksi-20 ryhmän, se hydrolysoidaan hydroksiryhmäksi, ja Xx:n ollessa rikki, yhdiste hapetetaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa X1 on sulfonyyli.
  10. 32 B3 770
FI832644A 1982-07-23 1983-07-20 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara acylanilider. FI83770C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8221421 1982-07-23
GB8221421 1982-07-23

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI832644A0 FI832644A0 (fi) 1983-07-20
FI832644A FI832644A (fi) 1984-01-24
FI83770B FI83770B (fi) 1991-05-15
FI83770C true FI83770C (fi) 1991-08-26

Family

ID=10531878

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI832644A FI83770C (fi) 1982-07-23 1983-07-20 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara acylanilider.

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4636505A (fi)
EP (1) EP0100172B1 (fi)
JP (2) JPS5933250A (fi)
AT (1) ATE28864T1 (fi)
AU (1) AU556328B2 (fi)
CA (1) CA1249823A (fi)
CS (1) CS399991A3 (fi)
DE (1) DE3372965D1 (fi)
DK (1) DK322783D0 (fi)
ES (4) ES8601106A1 (fi)
FI (1) FI83770C (fi)
GR (1) GR79232B (fi)
HK (1) HK92690A (fi)
HU (1) HU191296B (fi)
IE (1) IE55941B1 (fi)
IL (1) IL69217A (fi)
LU (1) LU88769I2 (fi)
MX (1) MX9203451A (fi)
NL (1) NL950029I2 (fi)
NO (2) NO164974C (fi)
NZ (1) NZ204995A (fi)
PT (1) PT77087B (fi)
ZA (1) ZA835182B (fi)

Families Citing this family (301)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54115075A (en) * 1978-02-28 1979-09-07 Cho Lsi Gijutsu Kenkyu Kumiai Plasma etching method
FR2540495B1 (fr) * 1983-02-07 1986-02-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de o-mercaptopropanamide et de ses homologues, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus
GB8617652D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
GB8617653D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
US4921941A (en) * 1987-07-01 1990-05-01 Schering Corporation Orally active antiandrogens
US4970303A (en) * 1988-02-03 1990-11-13 Xoma Corporation Linking agents and methods
US4895715A (en) * 1988-04-14 1990-01-23 Schering Corporation Method of treating gynecomastia
US5204337A (en) * 1988-10-31 1993-04-20 Endorecherche Inc. Estrogen nucleus derivatives for use in inhibition of sex steroid activity
US5364847A (en) * 1989-03-10 1994-11-15 Endorecherche Inhibitors of sex steroid biosynthesis and methods for their production and use
ZA924811B (en) * 1991-06-28 1993-12-29 Endorecherche Inc Controlled release systems and low dose androgens
GB9214120D0 (en) * 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
GB9305295D0 (en) * 1993-03-15 1993-05-05 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
GB9310095D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
CA2181358A1 (en) * 1994-01-21 1995-07-27 Nancy M. Gray Methods and compositions for treating androgen-dependent diseases using optically pure r-(-)-casodex
DE4420777A1 (de) 1994-06-15 1995-12-21 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 4-Fluorthiophenol
AU696788B2 (en) * 1994-06-27 1998-09-17 Neutron Therapies Inc. Boron-containing hormone analogs and methods of their use in imaging or killing cells having hormone receptors
US6995284B2 (en) 2000-08-24 2006-02-07 The University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
US20050038110A1 (en) * 2000-08-24 2005-02-17 Steiner Mitchell S. Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7205437B2 (en) * 1996-11-27 2007-04-17 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators
US20090264534A1 (en) * 1996-11-27 2009-10-22 Dalton James T Selective androgen receptor modulators
US7759520B2 (en) 1996-11-27 2010-07-20 University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
US7518013B2 (en) 2000-08-24 2009-04-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators
US6071957A (en) 1996-11-27 2000-06-06 The University Of Tennessee Research Corporation Irreversible non-steroidal antagonist compound and its use in the treatment of prostate cancer
AU7604798A (en) * 1997-05-30 1998-12-30 University Of Tennessee Research Corporation, The Non-steroidal agonist compounds and their use in male hormone therapy
US6019957A (en) * 1997-06-04 2000-02-01 The University Of Tennessee Research Corporation Non-steroidal radiolabeled agonist/antagonist compounds and their use in prostate cancer imaging
DE19746512A1 (de) 1997-10-22 1999-04-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Arylmercaptanen durch Hydrierung von Diaryldisulfiden
GB9804648D0 (en) 1998-03-06 1998-04-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9805520D0 (en) 1998-03-17 1998-05-13 Zeneca Ltd Chemical compounds
US20040176470A1 (en) * 1998-05-07 2004-09-09 Steiner Mitchell S. Method for treatment and chemoprevention of prostate cancer
GB9811427D0 (en) 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2000012461A1 (en) * 1998-08-28 2000-03-09 Smithkline Beecham Corporation Process for making 2-amino-5-cyanophenol
US6184249B1 (en) 1998-12-18 2001-02-06 Biophysica, Inc. Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes
US6472415B1 (en) * 1998-12-18 2002-10-29 Biophysica, Inc. Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes
HU223950B1 (hu) 1999-06-10 2005-03-29 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás a racém, valamint az R-(-)- és S-(+)-N-[4-ciano-3-(trifluor-metil)-fenil]-3-[(4-fluor-fenil)-szulfonil]-2-hidroxi-2-metil-propánsavamid előállítására
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
IL148111A0 (en) 1999-09-04 2002-09-12 Astrazeneca Ab Substituted n-phenyl 2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluoropropanamide derivatives which elevate pyruvate dehydrogenase activity
WO2001017955A2 (en) 1999-09-04 2001-03-15 Astrazeneca Ab Hydroxyacetamidobenzenesulphonamide derivatives
EP1214287B1 (en) 1999-09-04 2008-07-02 AstraZeneca AB Amides as inhibitors for pyruvate dehydrogenase
US6713454B1 (en) * 1999-09-13 2004-03-30 Nobex Corporation Prodrugs of etoposide and etoposide analogs
CA2387570A1 (en) * 1999-10-19 2001-04-26 Nobex Corporation Methods of asymmetrically synthesizing enantiomers of casodex, its derivatives and intermediates thereof
US6593492B1 (en) * 1999-10-27 2003-07-15 Nobex Corporation Resolution of intermediates in the synthesis of substantially pure bicalutamide
GB9930839D0 (en) * 1999-12-30 2000-02-16 Pharmacia & Upjohn Spa Process for treating gynecomastia
GB0012293D0 (en) * 2000-05-23 2000-07-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
GB0012291D0 (en) * 2000-05-23 2000-07-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
TWI270545B (en) 2000-05-24 2007-01-11 Sugen Inc Mannich base prodrugs of 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives
US6828458B2 (en) 2000-05-25 2004-12-07 Biophysica, Inc. Topical antiandrogen for hair loss and other hyperandrogenic conditions
GB0016426D0 (en) * 2000-07-05 2000-08-23 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
US6998500B2 (en) 2000-08-24 2006-02-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7855229B2 (en) 2000-08-24 2010-12-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating wasting disorders with selective androgen receptor modulators
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7026500B2 (en) * 2000-08-24 2006-04-11 University Of Tennessee Research Foundation Halogenated selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
KR20030061783A (ko) 2000-08-24 2003-07-22 더 유니버시티 오브 테네시 리서치 코포레이션 선택적 안드로겐 수용체 조절제 및 이들의 사용 방법
US8445534B2 (en) 2000-08-24 2013-05-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating androgen decline in aging male (ADAM)-associated conditions with SARMs
US20040260108A1 (en) * 2001-06-25 2004-12-23 Dalton James T. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7919647B2 (en) 2000-08-24 2011-04-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
IL154425A0 (en) 2000-08-24 2003-09-17 Univ Tennessee Res H Corp Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US20030232792A1 (en) * 2000-08-24 2003-12-18 Dalton James T. Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6838484B2 (en) 2000-08-24 2005-01-04 University Of Tennessee Research Foundation Formulations comprising selective androgen receptor modulators
US7645898B2 (en) 2000-08-24 2010-01-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
US8008348B2 (en) 2001-12-06 2011-08-30 University Of Tennessee Research Foundation Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
US20070173546A1 (en) * 2000-08-24 2007-07-26 Dalton James T Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
BR0114277A (pt) 2000-09-21 2004-12-21 Bristol Myers Squibb Co Processo para a preparação de compostos de n-(fenil substituìda)-3-alquil-,aril-e heteroarilsulfonil-2-hidróxi-2-alquil-e-haloalquilp ropanamida
EP3406249A1 (en) 2001-02-19 2018-11-28 Novartis AG Treatment of breast tumors with a rapamycin derivative in combination with an aromatase inhibitor
RU2003128971A (ru) * 2001-02-27 2005-03-10 Астразенека Аб (Se) Фармацевтический препарат
US6479692B1 (en) 2001-05-02 2002-11-12 Nobex Corporation Methods of synthesizing acylanilides including bicalutamide and derivatives thereof
KR20080091866A (ko) 2001-05-16 2008-10-14 노파르티스 아게 Ν-｛5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐｝-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 및 화학치료제를 포함하는 배합물
US6737550B2 (en) * 2001-06-13 2004-05-18 Biogal Gryogyszergyar Rt. Process for preparing rac-bicalutamide and its intermediates
US7102026B2 (en) * 2001-06-13 2006-09-05 Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság Process for preparing and isolating rac-bicalutamide and its intermediates
US20060287282A1 (en) * 2001-06-25 2006-12-21 Steiner Mitchell S Compositions comprising a SARM ad GnRH agonist or a GnRH antagonist, and methods of use thereof
AU2002322493A1 (en) * 2001-07-10 2003-01-29 Ams Research Corporation Surgical kit for treating prostate tissue
US20060004042A1 (en) * 2001-08-23 2006-01-05 Dalton James T Formulations comprising selective androgen receptor modulators
SE0103424D0 (sv) * 2001-10-15 2001-10-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation
AT410545B (de) * 2001-11-07 2003-05-26 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von chiralen alpha-hydroxycarbonsäuren
GB0128510D0 (en) * 2001-11-28 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
IL162340A0 (en) 2001-12-06 2005-11-20 Gtx Inc Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
US20070161608A1 (en) * 2001-12-06 2007-07-12 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating muscle wasting
US8853266B2 (en) 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
CN1602299A (zh) 2001-12-13 2005-03-30 住友化学工业株式会社 比卡鲁胺晶体及其制造方法
CN101732298B (zh) * 2002-02-07 2012-09-19 田纳西大学研究基金会 用sarms治疗良性前列腺增生
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
WO2003074450A2 (en) 2002-02-28 2003-09-12 The University Of Tennessee Research Corporation Radiolabeled selective androgen receptor modulators and their use in prostate cancer imaging and therapy
CN1639110A (zh) * 2002-02-28 2005-07-13 田纳西大学研究基金会 卤代乙酰胺和叠氮化物取代的化合物及其使用方法
US7772433B2 (en) 2002-02-28 2010-08-10 University Of Tennessee Research Foundation SARMS and method of use thereof
KR101088352B1 (ko) * 2002-02-28 2011-11-30 유니버시티 오브 테네시 리서치 파운데이션 다치환된 선택적 안드로겐 수용체 조절자 및 이를 사용하는 방법
US7803970B2 (en) 2002-02-28 2010-09-28 University Of Tennessee Research Foundation Multi-substitued selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
DE60324416D1 (de) 2002-05-16 2008-12-11 Novartis Ag Verwendung von edg rezeptor bindenden wirkstoffen für die krebstherapie
US7741371B2 (en) 2002-06-17 2010-06-22 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
EA009199B1 (ru) 2002-06-17 2007-12-28 Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн N-мостиковые селективные модуляторы андрогенных рецепторов и способы их применения
CA2492138C (en) 2002-07-12 2011-01-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. N-phenyl-(2r,5s)dimethylpiperazine derivative
US20040063782A1 (en) * 2002-09-27 2004-04-01 Westheim Raymond J.H. Bicalutamide forms
US6818766B2 (en) * 2002-10-02 2004-11-16 Synthon Bv Process for making bicalutamide and intermediates thereof
US20040197928A1 (en) * 2002-10-15 2004-10-07 Dalton James T. Method for detecting selective androgen receptor modulators
CN1726193A (zh) * 2002-10-15 2006-01-25 田纳西大学研究基金会 杂环选择性雄激素受体调节剂及其使用方法
WO2004035738A2 (en) 2002-10-15 2004-04-29 University Of Tennessee Research Foundation Methylene-bridged selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
EP1558232A4 (en) * 2002-10-15 2008-07-02 Gtx Inc TREATMENT OF FAT SUPPORT WITH SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS
US20060276539A1 (en) * 2002-10-16 2006-12-07 Dalton James T Treating Androgen Decline in Aging Male (ADAM)- associated conditions with SARMS
WO2004035739A2 (en) * 2002-10-16 2004-04-29 Gtx, Inc. Treating androgen decline in aging male (adam)-associated conditions with sarms
US20040087810A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 Dalton James T. Irreversible selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
PL201541B1 (pl) * 2002-10-30 2009-04-30 Inst Farmaceutyczny Sposób wytwarzania N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2,3-epoksy-2-metylopropanamidu
PL201540B1 (pl) * 2002-10-30 2009-04-30 Inst Farmaceutyczny Sposób wytwarzania wysokiej czystości N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylopropanamidu
US8309603B2 (en) 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
WO2004062612A2 (en) * 2003-01-13 2004-07-29 Gtx Inc. Large-scale synthesis of selective androgen receptor modulators
US7332525B2 (en) 2003-01-17 2008-02-19 Castle Erik P Method of treatment of prostate cancer and composition for treatment thereof
US20050020675A1 (en) * 2003-02-21 2005-01-27 Parthasaradhi Reddy Bandi Bicalutamide polymorphs
US20040167103A1 (en) * 2003-02-24 2004-08-26 Dalton James T. Haloacetamide and azide substituted compounds and methods of use thereof
CA2517390C (en) 2003-02-27 2012-01-17 Wisconsin Alumni Research Foundation Chroman-derived anti-androgens for treatment of androgen-mediated disorders
US20050008691A1 (en) * 2003-05-14 2005-01-13 Arturo Siles Ortega Bicalutamide compositions
JP2007521224A (ja) * 2003-06-25 2007-08-02 テバ ジョジセルジャール ザ−トケルエン ムケド レ−スベニュタ−ルシャシャ−グ Ｒａｃ−ビカルタミドの精製及び単離方法
KR20060035629A (ko) * 2003-06-27 2006-04-26 오리온 코포레이션 안드로젠 수용체 모듈레이터로 유용한 프로피온아마이드유도체들
FI20030958A0 (fi) * 2003-06-27 2003-06-27 Orion Corp Uusia yhdisteitä
CN100462353C (zh) * 2003-06-27 2009-02-18 奥赖恩公司 用作雄激素受体调节剂的丙酰胺衍生物
CA2532965C (en) 2003-07-22 2013-05-14 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
JP2005060302A (ja) * 2003-08-12 2005-03-10 Sumitomo Chemical Co Ltd Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの製造方法および安定化方法
CA2536349A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 6-cycloamino-2-quinolinone derivatives as androgen receptor modulator compounds
CN101721402B (zh) * 2003-10-14 2013-03-13 田纳西大学研究基金会 用选择性雄激素受体调节剂治疗骨相关病症
TW200523235A (en) * 2003-10-15 2005-07-16 Gtx Inc Anti-cancer compounds and methods of use thereof
RU2422450C2 (ru) 2003-11-19 2011-06-27 Метабазис Терапеутикс, Инк. Новые фосфорсодержащие тиромиметики
JP2007513998A (ja) 2003-12-16 2007-05-31 ジーティーエックス・インコーポレイテッド 選択的アンドロゲン受容体調節剤のプロドラッグ及びその使用方法
US20050250709A1 (en) * 2003-12-19 2005-11-10 Bionaut Pharmaceuticals Anti-neoplastic agents, combination therapies and related methods
AP2006003700A0 (en) 2004-02-13 2006-08-31 Warner Lambert Co Androgen receptor modulators
US8519158B2 (en) 2004-03-12 2013-08-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
RU2425838C2 (ru) 2004-04-07 2011-08-10 Новартис Аг Ингибиторы iap
WO2005100305A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Warner-Lambert Company Llc Androgen modulators
CA2562672C (en) 2004-04-22 2009-09-29 Warner-Lambert Company Llc 4-cyano-phenoxy derivatives as androgen modulators
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
US20110237664A1 (en) * 2004-06-07 2011-09-29 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
ATE552235T1 (de) * 2004-06-07 2012-04-15 Univ Tennessee Res Foundation Selektive androgen-rezeptor-modulator und anwendungsverfahren dafür
ITMI20041222A1 (it) 2004-06-17 2004-09-17 Cosma S P A Procedimento perfezionato per la sintesi di bicalutamide
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
JP4874965B2 (ja) 2004-07-08 2012-02-15 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アンドロゲン調節剤
KR101185662B1 (ko) 2004-07-14 2012-09-24 스미또모 가가꾸 가부시키가이샤 비칼루타미드의 결정 석출 방법
US20060258628A1 (en) * 2004-07-20 2006-11-16 Steiner Mitchell S Compositions comprising 5-alpha reductase inhibitors, and SARMs and methods of use thereof
EP1796688B1 (en) * 2004-09-02 2011-05-18 Bionaut Pharmaceuticals Inc Pancreatic cancer treatment using na+/k+ atpase inhibitors
WO2006029018A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-16 Bionaut Pharmaceuticals, Inc. Combinatorial chemotherapy treatment using na+/k+-atpase inhibitors
US20060135468A1 (en) * 2004-09-02 2006-06-22 Bionaut Pharmaceuticals, Inc. Treatment of refractory cancers using NA+/K+ ATPase inhibitors
US20070105790A1 (en) * 2004-09-02 2007-05-10 Bionaut Pharmaceuticals, Inc. Pancreatic cancer treatment using Na+/K+ ATPase inhibitors
US20080027010A1 (en) * 2004-09-02 2008-01-31 Bionaut Pharmaceuticals, Inc. Treatment of refractory cancers using Na+/K+-ATPase inhibitors
US20060135443A1 (en) * 2004-10-18 2006-06-22 Bionaut Pharmaceuticals, Inc. Use of Na*/K*-ATPase inhibitors and antagonists thereof
US20060159767A1 (en) * 2004-12-22 2006-07-20 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate bicalutamide formulations
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
WO2006077428A1 (en) 2005-01-21 2006-07-27 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US20080177109A1 (en) * 2005-03-29 2008-07-24 Usv Limited Novel Process for Preparation of Bicalutamide
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2006138347A2 (en) * 2005-06-17 2006-12-28 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
US7709516B2 (en) 2005-06-17 2010-05-04 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens
CA2513356A1 (en) * 2005-07-26 2007-01-26 Apotex Pharmachem Inc. Process for production of bicalutamide
GT200600430A (es) 2005-09-27 2007-05-21 Compuestos de carboxiamina y metodos de uso de los mismos
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
WO2007057457A2 (en) 2005-11-21 2007-05-24 Novartis Ag Neuroendocrine tumor treatment using mtor inhibitors
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
CA2635461A1 (en) * 2005-12-27 2007-07-05 Dabur Pharma Limited An improved process for preparation of bicalutamide
US8501814B2 (en) * 2006-03-03 2013-08-06 Orion Corporation Selective androgen receptor modulators
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
KR20160027254A (ko) 2006-03-29 2016-03-09 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 디아릴티오히단토인 화합물
BRPI0709749A2 (pt) 2006-04-05 2011-07-26 Novartis Ag combinaÇÕes de agentes terapÊuticos para tratamento de cÂncer
WO2007124252A2 (en) 2006-04-05 2007-11-01 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
WO2007128820A1 (en) 2006-05-09 2007-11-15 Novartis Ag Combination comprising an iron chelator and an anti-neoplastic agent and use thereof
US7550505B2 (en) * 2006-07-24 2009-06-23 University Of Delaware Pan-antagonists for the androgen receptor and androgen receptor mutants associated with anti-androgen withdrawal
AU2007287070C1 (en) 2006-08-24 2013-02-14 University Of Tennessee Research Foundation Substituted acylanilides and methods of use thereof
US10010521B2 (en) 2006-08-24 2018-07-03 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US20090286779A1 (en) 2006-09-29 2009-11-19 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as lipid kinase inhibitors
WO2008044033A1 (en) * 2006-10-11 2008-04-17 Astrazeneca Ab Amide derivatives
WO2008044041A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
ATE547394T1 (de) 2006-12-01 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1- aminderivate als cetp-hemmer für die behandlung von atherosklerose und herz-kreislauf- erkrankungen
US9232959B2 (en) 2007-01-02 2016-01-12 Aquabeam, Llc Multi fluid tissue resection methods and devices
US7882841B2 (en) 2007-01-02 2011-02-08 Procept Corporation Minimally invasive methods and devices for the treatment of prostate diseases
JP2010519209A (ja) 2007-02-15 2010-06-03 ノバルティス アーゲー 癌を処置するためのｌｂｈ５８９と他の治療剤の組み合わせ剤
US20080245375A1 (en) * 2007-04-05 2008-10-09 Medtronic Vascular, Inc. Benign Prostatic Hyperplasia Treatments
US9284345B2 (en) 2007-04-12 2016-03-15 Endorecherche, Inc. 17alpha-substituted steroids as systemic antiandrogens and selective androgen receptor modulators
WO2008154402A2 (en) 2007-06-06 2008-12-18 University Of Maryland, Baltimore Hdac inhibitors and hormone targeted drugs for the treatment of cancer
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
US20090076158A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched bicalutamide
CA2703635C (en) * 2007-10-26 2017-06-27 Michael E. Jung Diarylhydantoin compounds as androgen receptor modulators
JP5506702B2 (ja) 2008-03-06 2014-05-28 アクアビーム エルエルシー 流体流れ内を伝達される光学エネルギーによる組織切除および焼灼
CN102036953B (zh) 2008-03-24 2015-05-06 诺华股份有限公司 基于芳基磺酰胺的基质金属蛋白酶抑制剂
PL2260020T3 (pl) 2008-03-26 2015-01-30 Novartis Ag Hydroksamianowe inhibitory deacetylaz B
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
PL2391366T3 (pl) 2009-01-29 2013-04-30 Novartis Ag Podstawione benzimidazole do leczenia gwiaździaków
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
US9848904B2 (en) 2009-03-06 2017-12-26 Procept Biorobotics Corporation Tissue resection and treatment with shedding pulses
EP2424853B1 (en) 2009-04-10 2018-09-19 Istituto Scientifico Romagnolo Per Lo Studio E La Cura Dei Tumori (I.R.S.T.) S.R.L. Non-steroidal compounds for androgen receptor modulation, processes for the preparation and uses thereof
ITBO20090235A1 (it) * 2009-04-10 2010-10-11 Consiglio Nazionale Ricerche Composti per il trattamento del tumore alla prostata e procedimenti per la loro sintesi
SG176105A1 (en) 2009-06-26 2011-12-29 Novartis Ag 1, 3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of cyp 17
WO2011008543A2 (en) * 2009-06-29 2011-01-20 University Of Delaware Pan-antagonists for the androgen receptor and androgen receptor mutants associated with anti-androgen withdrawal
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EP2464649A1 (en) 2009-08-12 2012-06-20 Novartis AG Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
IN2012DN01453A (fi) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
CA2771936A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Novartis Ag Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators
JP2013504543A (ja) 2009-09-10 2013-02-07 ノバルティス アーゲー 二環ヘテロアリール類のエーテル誘導体
AR078793A1 (es) 2009-10-27 2011-12-07 Orion Corp Derivados de carboxamidas no esteroidales y acil hidrazona moduladores de receptores androgenicos de tejido selectivo (sarm), composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del cancer de prostata entre otros
WO2011054828A1 (en) 2009-11-04 2011-05-12 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives useful as mek inhibitors
CN102712648A (zh) 2009-11-25 2012-10-03 诺瓦提斯公司 双环杂芳基的与苯稠合的6元含氧杂环衍生物
WO2011064663A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Festuccia, Claudio Combination treatment employing belinostat and bicalutamide
US8614239B2 (en) 2009-12-08 2013-12-24 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
CN101759597B (zh) * 2009-12-31 2013-09-04 上海康鹏化学有限公司 2-三氟甲基-4-氨基苯腈的制备方法
MX2012008110A (es) * 2010-01-11 2012-10-03 Gtx Inc Metodos para tratar una disfuncion de glandula de meibomio.
CN102947275A (zh) 2010-06-17 2013-02-27 诺瓦提斯公司 哌啶基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物
JP2013528635A (ja) 2010-06-17 2013-07-11 ノバルティス アーゲー ビフェニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
FI20105806A0 (fi) 2010-07-15 2010-07-15 Medeia Therapeutics Ltd Uudet aryyliamidijohdannaiset, joilla on antiandrogeenisia ominaisuuksia
WO2012035078A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
WO2012042532A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Shilpa Medicare Limited Process for preparing bicalutamide
ES2634669T3 (es) 2011-02-08 2017-09-28 Halozyme, Inc. Composición y formulación lipídica de una enzima de degradación de hialuronano y uso de la misma para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
CN103492390A (zh) 2011-03-08 2014-01-01 诺瓦提斯公司 氟苯基双环杂芳基化合物
KR101958177B1 (ko) 2011-04-21 2019-03-15 오리온 코포레이션 안드로겐 수용체 조절성 카복스아미드
KR20140025492A (ko) 2011-04-28 2014-03-04 노파르티스 아게 17α-히드록실라제/C17,20-리아제 억제제
WO2012158707A1 (en) 2011-05-16 2012-11-22 Genzyme Corporation Use of cxcr4 antagonists
BR112013031201A2 (pt) 2011-06-09 2017-01-31 Novartis Ag derivados de sulfonamida heterocíclicos, composição farmacêutica os compreendendo, uso, processo para a fabricação de (r)-n-(4,5-difluoro-6-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)benzofuran-7-il)-1-(2,3-di-idroxipropil)ciclopropano-5 1-sulfonamida e kit
EP2721007B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Cyclohexyl isoquinolinone compounds
US8859535B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
JP2014518256A (ja) 2011-06-27 2014-07-28 ノバルティス アーゲー テトラヒドロ−ピリド−ピリミジン誘導体の固体形態および塩類
AU2012310168B2 (en) 2011-09-15 2015-07-16 Novartis Ag 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase
US8969341B2 (en) 2011-11-29 2015-03-03 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
JP6309454B2 (ja) 2011-11-30 2018-04-11 アストラゼネカ アクチボラグ 癌の併用処置
US20150148377A1 (en) 2011-12-22 2015-05-28 Novartis Ag Quinoline Derivatives
AU2012356083B2 (en) 2011-12-22 2015-01-22 Novartis Ag Dihydro-benzo-oxazine and dihydro-pyrido-oxazine derivatives
US20140350014A1 (en) 2011-12-23 2014-11-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
JP2015503518A (ja) 2011-12-23 2015-02-02 ノバルティス アーゲー Ｂｃｌ２と結合相手の相互作用を阻害するための化合物
MX2014007729A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
JP2015503519A (ja) 2011-12-23 2015-02-02 ノバルティス アーゲー Ｂｃｌ２と結合相手の相互作用を阻害するための化合物
US20140357666A1 (en) 2011-12-23 2014-12-04 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
TW201332953A (zh) 2012-01-13 2013-08-16 Medeia Therapeutics Ltd 具抗雄激素性質新芳醯胺衍生物
AR089701A1 (es) 2012-01-13 2014-09-10 Medeia Therapeutics Ltd Derivados de arilamida que tienen propiedades antiandrogenicas
KR102058886B1 (ko) 2012-01-13 2019-12-24 아란다 파르마 리미티드 항안드로겐 특성을 갖는 신규한 헤테로아릴아미드 유도체
US8815926B2 (en) 2012-01-26 2014-08-26 Novartis Ag Substituted pyrrolo[3,4-D]imidazoles for the treatment of MDM2/4 mediated diseases
EP2819599B1 (en) 2012-02-29 2018-05-23 Procept Biorobotics Corporation Automated image-guided tissue resection and treatment
WO2013149581A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
US20150057452A1 (en) * 2012-04-04 2015-02-26 Catylix, Inc. Selective androgen receptor modulators
AU2013204533B2 (en) 2012-04-17 2017-02-02 Astrazeneca Ab Crystalline forms
UY34807A (es) 2012-05-16 2013-12-31 Novartis Ag Derivados monocíclicos de heteroarilcicloalquil- diamina
EP2855483B1 (en) 2012-05-24 2017-10-25 Novartis AG Pyrrolopyrrolidinone compounds
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
KR102122941B1 (ko) 2012-07-13 2020-06-15 지티엑스, 인코포레이티드 선택적 안드로겐 수용체 조절자(sarms)를 이용한 안드로겐 수용체(ar) 양성 유방암의 치료 방법
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
WO2014027300A1 (en) 2012-08-13 2014-02-20 Novartis Ag Bicyclic heteroaryl cycloalkyldiamine derivatives as inhibitors of spleen tyrosine kinases (syk)
SG11201502452RA (en) 2012-10-02 2015-05-28 Epitherapeutics Aps Inhibitors of histone demethylases
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
RU2510392C1 (ru) * 2012-12-21 2014-03-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук (ИХР РАН) Сокристаллическая форма бикалутамида
WO2014115077A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Substituted purinone compounds
EP2948453B1 (en) 2013-01-22 2017-08-02 Novartis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
CN105431096B (zh) 2013-02-14 2018-07-31 普罗赛普特生物机器人公司 液体消融液体束眼外科手术的方法和装置
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
JP6514117B2 (ja) 2013-02-27 2019-05-15 エピセラピューティクス アーペーエス ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
CN105764436B (zh) 2013-09-06 2019-04-26 普罗赛普特生物机器人公司 利用致脱脉冲的用于消融组织的装置
KR20160060100A (ko) 2013-09-22 2016-05-27 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
US9682960B2 (en) 2013-12-19 2017-06-20 Endorecherche, Inc. Non-steroidal antiandrogens and selective androgen receptor modulators with a pyridyl moiety
CN103772238B (zh) * 2014-01-24 2017-03-22 苏州伊莱特新药研发有限公司 一类新的含酯基芳香丙酰胺化合物及其制备方法和用途
EP3122730B1 (en) 2014-03-28 2020-03-25 Calitor Sciences, LLC Substituted heteroaryl compounds and methods of use
AR099890A1 (es) 2014-03-31 2016-08-24 Epitherapeutics Aps Inhibidores de histona demetilasas
WO2015196144A2 (en) 2014-06-20 2015-12-23 England Pamela M Androgen receptor antagonists
CN106572864B (zh) 2014-06-30 2020-06-09 普罗赛普特生物机器人公司 流体射流组织切除和寒凝装置
CN104151197B (zh) * 2014-07-25 2017-02-22 苏州伊莱特新药研发有限公司 芳香丙酰胺类化合物及其制备方法和应用
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
WO2016016822A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Novartis Ag Combination therapy
WO2016033169A1 (en) 2014-08-27 2016-03-03 Epitherapeutics Aps Compounds and methods for inhibiting histone demethylases
JP2017532095A (ja) 2014-09-05 2017-11-02 プロセプト バイオロボティクス コーポレイション 標的器官画像の処理マッピングと一体化された医師制御組織切除
WO2016079521A1 (en) 2014-11-20 2016-05-26 University College Cardiff Consultants Limited Androgen receptor modulators and their use as anti-cancer agents
WO2016079522A1 (en) 2014-11-20 2016-05-26 University College Cardiff Consultants Limited Androgen receptor modulators and their use as anti-cancer agents
US10806720B2 (en) 2015-04-21 2020-10-20 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US9834507B2 (en) 2015-04-21 2017-12-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10093613B2 (en) 2015-04-21 2018-10-09 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10865184B2 (en) 2015-04-21 2020-12-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US9814698B2 (en) 2015-04-21 2017-11-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10654809B2 (en) 2016-06-10 2020-05-19 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10017471B2 (en) 2015-04-21 2018-07-10 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10035763B2 (en) 2015-04-21 2018-07-31 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
MX2017013565A (es) 2015-04-21 2018-02-19 Gtx Inc Ligandos degradadores selectivos del receptor androgénico (sard) y sus métodos uso.
US10441570B2 (en) 2015-04-21 2019-10-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) Ligands and methods of use thereof
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
US11230523B2 (en) 2016-06-10 2022-01-25 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
CN106748884B (zh) * 2016-12-13 2021-08-20 山西振东制药股份有限公司 一种比卡鲁胺中间体的制备方法
WO2019099311A1 (en) 2017-11-19 2019-05-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
JP7021356B2 (ja) 2017-12-21 2022-02-16 ヘフェイ インスティテューツ オブ フィジカル サイエンス， チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ ピリミジン誘導体系キナーゼ阻害剤類
EP3740468A4 (en) 2018-01-20 2021-10-06 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED AMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND METHOD OF USING
EP3876929A1 (en) 2018-11-05 2021-09-15 Pfizer Inc. Combination for treating cancer
CN109438297B (zh) * 2018-12-03 2021-05-14 昆明积大制药股份有限公司 雄激素受体拮抗剂、其制备方法及其应用
WO2022034504A1 (en) 2020-08-13 2022-02-17 Pfizer Inc. Combination therapy
CA3214316A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 Pfizer Inc. Combination of talazoparib and an anti-androgen for the treatment of ddr gene mutated metastatic castration-sensitive prostate cancer
WO2024074959A1 (en) 2022-10-02 2024-04-11 Pfizer Inc. Combination of talazoparib and enzalutamide in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133119A (en) * 1961-11-09 1964-05-12 Givaudan Corp Substituted acetanilides and propionanilides
US3995060A (en) * 1972-06-20 1976-11-30 Schering Corporation Antiandrogenic agents and method for the treatment of androgen dependent disease states
CH493198A (de) * 1968-05-06 1970-07-15 Ciba Geigy Schädlingsbekämpfungsmittel
FR2142803A1 (en) * 1971-06-25 1973-02-02 Scherico Ltd 3,4-disubstd anilides - having antiandrogenic activity
US3875229A (en) * 1972-11-24 1975-04-01 Schering Corp Substituted carboxanilides
US4144270A (en) * 1973-04-19 1979-03-13 Schering Corporation Substituted anilides as anti-androgens
US4329364A (en) * 1974-09-11 1982-05-11 Schering Corporation Antiandrogenic agents and methods for the treatment of androgen dependent disease states
US4039684A (en) * 1976-03-25 1977-08-02 Schering Corporation Method for treatment of canine seborrhea
JPS6044294B2 (ja) * 1976-04-15 1985-10-02 帝国臓器製薬株式会社 アニリド誘導体
US4139638A (en) * 1976-09-23 1979-02-13 Schering Corporation Methods for the treatment of hirsutism
EP0002309B1 (en) * 1977-10-12 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Acylanilides, process for their manufacture and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
US4191775A (en) * 1977-12-15 1980-03-04 Imperial Chemical Industries Limited Amide derivatives
NZ197008A (en) * 1980-05-22 1984-10-19 Ici Ltd Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
GR79232B (fi) 1984-10-22
JPS5933250A (ja) 1984-02-23
PT77087A (en) 1983-08-01
LU88769I2 (fr) 1996-11-05
ATE28864T1 (de) 1987-08-15
EP0100172A1 (en) 1984-02-08
NO164974B (no) 1990-08-27
AU1693783A (en) 1984-01-26
NZ204995A (en) 1985-08-30
IE831732L (en) 1984-01-23
FI83770B (fi) 1991-05-15
NO164974C (no) 1990-12-05
ES8607915A1 (es) 1986-06-01
US4636505A (en) 1987-01-13
AU556328B2 (en) 1986-10-30
IL69217A0 (en) 1983-11-30
ES539615A0 (es) 1986-06-01
ES539614A0 (es) 1986-06-01
EP0100172B1 (en) 1987-08-12
CA1249823A (en) 1989-02-07
NO832599L (no) 1984-01-24
NL950029I2 (nl) 1997-03-03
ES544189A0 (es) 1986-09-16
FI832644A0 (fi) 1983-07-20
ES8700231A1 (es) 1986-09-16
PT77087B (en) 1986-01-27
JPH02131462A (ja) 1990-05-21
NL950029I1 (fi) 1996-02-01
ES524392A0 (es) 1985-11-01
ES8601106A1 (es) 1985-11-01
IL69217A (en) 1987-03-31
NO1996014I1 (no) 1996-12-10
DE3372965D1 (en) 1987-09-17
HU191296B (en) 1987-02-27
DK322783D0 (da) 1983-07-13
JPH0432061B2 (fi) 1992-05-28
HK92690A (en) 1990-11-16
FI832644A (fi) 1984-01-24
MX9203451A (es) 1992-08-01
CS399991A3 (en) 1992-06-17
ES8607936A1 (es) 1986-06-01
ZA835182B (en) 1984-05-30
IE55941B1 (en) 1991-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI83770C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara acylanilider.
EP0253503B1 (en) Substituted anilides having antiandrogenic properties
NZ197008A (en) Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions
FR2958289A1 (fr) Procede de preparation de derives de 3-ceto-benzofurane
EP0317149A1 (en) Process for the synthesis of 3-thio-4-quinolone derivatives and intermediate compounds for use therein, and their use as medicaments
SK281184B6 (sk) Substituovaný sulfónamid, farmaceutická kompozícia na jeho báze a spôsob jeho prípravy
FR2804681A1 (fr) Compose antidiabetique et procede pour sa production
US6828446B2 (en) Aromatic thioether liver X-receptor modulators
IL87201A (en) Pharmaceutical preparations containing histomethane history and certain such new compounds
EP0189771A2 (en) (Isoxazol-3-yl)arylmethanones, a process for their preparation and their use as medicaments
FR2621038A1 (fr) Derives d'alcadienes, leurs preparations, les medicaments les contenant et produits intermediaires
BRPI0608922A2 (pt) uso de um composto, composto, composição farmacêutica, e, agente de supressão de ressorção óssea
EP0532602B1 (fr) Derives de benzothiazole, leur preparation et les medicaments les contenant
EP0073704B1 (fr) Nouveaux nitriles hétérocycliques, leur préparation et leur utilisation pour la préparation de médicaments
FR2576900A1 (fr) Derives de cyclohepto-imidazole 2-substitue, agents anti-ulcereux et procede pour leur preparation
DK166385B (da) Acylanilidderivater, en fremgangsmaade til fremstilling heraf samt et farmaceutisk eller veterinaert middel indeholdende disse
US3679695A (en) Certain thiazolylhaloalkavesulforanilides
EP0189080A2 (en) (1,2,4-Oxadiazol-3-YL)-arylmethanones, a process for their preparation and their use as medicaments
FI92483C (fi) Oksodibentsoksepiinijohdannaiset
EP0412014A1 (fr) Dérivés benzothiaziniques, leur préparation et leurs applications comme médicaments ou comme intermédiaires de synthèse de médicaments
KR790001382B1 (ko) 황함유 복소환 화합물의 제조방법
AU5257498A (en) Processes and intermediates for the preparation of oxazoline derivatives
EP0946503A1 (fr) Derives du nitromethylthiobenzene comme inhibiteurs de l'aldose reductase
JPS615063A (ja) ニトロジアリ−ルスルホキシド誘導体
GB2227746A (en) Nitromethane derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: ZENECA LIMITED

SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L66

Extension date: 20080720

ND Supplementary protection certificate (spc) granted
MA Patent expired

Owner name: ASTRAZENECA UK LIMITED