PL201540B1 - Sposób wytwarzania wysokiej czystości N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylopropanamidu - Google Patents

Sposób wytwarzania wysokiej czystości N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylopropanamidu

Info

Publication number
PL201540B1
PL201540B1 PL356894A PL35689402A PL201540B1 PL 201540 B1 PL201540 B1 PL 201540B1 PL 356894 A PL356894 A PL 356894A PL 35689402 A PL35689402 A PL 35689402A PL 201540 B1 PL201540 B1 PL 201540B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
cyano
hydroxy
trifluoromethylphenyl
methylpropanamide
fluorophenylthio
Prior art date
Application number
PL356894A
Other languages
English (en)
Other versions
PL356894A1 (pl
Inventor
Michał Odrowąż-Sypniewski
Bożena Cichy
Krzysztof Gabarski
Maryla Rasińska
Roman Balicki
Wiesław Szelejewski
Original Assignee
Inst Farmaceutyczny
Instytut Farmaceutyczny
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inst Farmaceutyczny, Instytut Farmaceutyczny filed Critical Inst Farmaceutyczny
Priority to PL356894A priority Critical patent/PL201540B1/pl
Priority to AU2003285838A priority patent/AU2003285838A1/en
Priority to PCT/PL2003/000112 priority patent/WO2004039769A1/en
Publication of PL356894A1 publication Critical patent/PL356894A1/pl
Publication of PL201540B1 publication Critical patent/PL201540B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Wysokiej czysto sci N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy- -2-metylopropanamid wytwarza si e na drodze utleniania N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2- -hydroksy-3-(4-fluorofenylotio)-2-metylo-propanamidu, stosuj ac jako czynnik utleniaj acy roztwór kom- pleksu nadtlenku wodoru z mocznikiem (UHP) w mieszaninie kwasu karboksylowego C 1 -C 4 i rozpusz- czalnika organicznego. N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2- -metylopropanamid jest znanym zwi azkiem o aktywno sci antyandrogennej. PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 201540 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 356894 (51) Int.Cl.
C07C 317/46 (2006.01) C07C 315/02 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 30.10.2002 (54) Sposób wytwarzania wysokiej czystość ( ) N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylopropanamidu
(43) Zgłoszenie ogłoszono: (73) Uprawniony z patentu: Instytut Farmaceutyczny,Warszawa,PL (72) Twórca(y) wynalazku:
04.05.2004 BUP 09/04 Michał Odrowąż-Sypniewski,Warszawa,PL
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: Bożena Cichy,Warszawa,PL Krzysztof Gabarski,Warszawa,PL Maryla Rasińska,Legionowo,PL Roman Balicki,Warszawa,PL
30.04.2009 WUP 04/09 Wiesław Szelejewski,Warszawa,PL
(74) Pełnomocnik: Ewa Krzywdzińska, Instytut Farmaceutyczny
(57) Wysokiej czystości N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylopropanamid wytwarza się na drodze utleniania N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2-hydroksy-3-(4-fluorofenylotio)-2-metylo-propanamidu, stosując jako czynnik utleniający roztwór kompleksu nadtlenku wodoru z mocznikiem (UHP) w mieszaninie kwasu karboksylowego C1-C4 i rozpuszczalnika organicznego. N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylopropanamid jest znanym związkiem o aktywności antyandrogennej.
PL 201 540 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania wysokiej czystości N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylopropanamidu na drodze utleniania N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2-hydroksy-3-(4-fluorofenylotio)-2-metylopropanamidu.
N-(4-Cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylopropanamid (wzór 1), znany pod nazwą międzynarodową bikalutamid, wykazuje aktywność antyandrogenną i jest stosowany w terapii nowotworów prostaty.
Z europejskiego opisu patentowego EP 0 100 172, publikacji w J. Med. Chem. 31, 885-887, (1988) oraz publikacji zgłoszenia międzynarodowego WO 01/00608, znanych jest szereg metod otrzymywania bikalutamidu, zarówno w postaci racemicznej jak i pojedynczych enancjomerów. We wszystkich tych metodach, niezależnie od zastosowanego związku wyjściowego, ostatni etap syntezy obejmuje reakcję utleniania N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylotio)-2-hydroksy-2-metylopropanamidu, zwanego dalej siarczkiem (wzór 2) do N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylopropanamidu, czyli sulfonu.
W rozwiązaniu znanym z EP 0 100 172 oraz J. Med. Chem. 1988, 31,954-959, sulfon otrzymuje się na drodze utleniania siarczku za pomocą kwasu m-chloronadbenzoesowego (MCPBA). Metoda ta, sprawdzająca się w warunkach laboratoryjnych, przeniesiona do skali technicznej wykazuje istotne wady. Odczynnik stosowany w reakcji utleniania posiada własności wybuchowe. Transport większych ilości tego odczynnika oraz praca z nim stanowi poważne zagrożenie. Poza tym jest on bardzo kosztowny.
Alternatywne sposoby utleniania siarczku do sulfonu opisane są w publikacji zgłoszenia WO 01/00608.
Jedna grupa opisanych metod opiera się na wykorzystaniu jako środka utleniającego stężonego 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru. Możliwe są różne warianty tej metody, obejmujące prowadzenie reakcji utleniania w obecności alifatycznego kwasu karboksylowego C1-C4, w wodnym środowisku alkalicznym w obecności organicznego rozpuszczalnika mieszającego się z wodą (alkohol C1-C4 i/lub acetonitryl) lub w rozpuszczalniku nie mieszającym się z wodą. W tym ostatnim przypadku stosuje się katalizator przeniesienia fazowego oraz sól metalu z grupy wanadowców lub chromowców.
Jako środek utleniający proponowane są także nieorganiczne sole nadtlenkowe, takie jak Oxone® (2KHSO5-KHSO4-K2SO4). Różne warianty tej metody obejmują prowadzenie reakcji w mieszaninie wody i rozpuszczalnika mieszającego się z wodą lub nie mieszającego się z wodą w obecności katalizatora przeniesienia fazowego.
Opisane w zgłoszeniu WO 01/00608 metody utlenienia siarczku do sulfonu pozwalają wprawdzie uniknąć niedogodności związanych ze stosowaniem kwasu m-chloronadbenzoesowego, jednak również nie są pozbawione wad.
Bikalutamid jest praktycznie nierozpuszczalny w wodzie (5 g/1000 ml w temperaturze 37°C). Równie słabo rozpuszczalny jest sulfotlenek, powstający jako produkt pośredni w reakcji utleniania siarczku do sulfonu. Prowadzenie reakcji utleniania w układzie jednofazowym, którego jeden ze składników stanowi woda, przy stężeniach reagentów optymalnych z punktu widzenia typowej technologii przemysłowej może powodować przedwczesne wytrącanie sulfonu wraz z zaokludowanym w nim nie przereagowanym produktem pośrednim - sulfotlenkiem. Zawartość sulfotlenku w finalnym sulfonie może dochodzić do 1-2% wagowych, co stanowi znaczne przekroczenie norm dopuszczalnych dla substancji farmaceutycznych. Zanieczyszczenie to jest niezwykle trudne do usunięcia z uwagi na zbliżone własności fizykochemiczne obu związków. Uzyskanie substancji o czystości farmaceutycznej wymaga wielokrotnej krystalizacji surowego produktu i nie zawsze jest skuteczne.
Z kolei prowadzenie reakcji w układzie heterofazowym narzuca konieczność stosowania katalizatorów przeniesienia fazowego oraz intensywnego mieszania zawartości reaktora, warunkującego szybkość procesu.
Wydajności uzyskiwane w przykładach ilustrujących zgłoszenie WO 01/00608 rzadko przekraczają 85%.
Powyższe problemy przezwycięża obecny wynalazek, w którym jako środek utleniający N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2-hydroksy-3-(4-fluorofenylotio)-2-metylopropanamid do N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylopropanamidu stosuje się roztwór kompleksu nadtlenku wodoru z mocznikiem (UHP) w mieszaninie kwasu karboksylowego C1-4 i rozpuszczalnika organicznego.
PL 201 540 B1
Kompleks nadtlenku wodoru z mocznikiem (H2O2'CO(NH2)2) jest tanim i bezpiecznym reagentem produkowanym w skali przemysłowej, który znajduje zastosowanie między innymi jako dodatek do środków piorących.
Optymalną szybkość reakcji utleniania N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2-hydroksy-3-(4-fluorofenylotio)-2-metylopropanamidu zapewnia, oprócz temperatury prowadzenia procesu, odpowiednie medium reakcyjne stanowiące mieszaninę kwasu karboksylowego C1-C4 i rozpuszczalnika organicznego, w którym siarczek ulega utlenieniu do sulfonu z taką szybkością, że bikalutamid ulega wytrąceniu z roztworu dopiero po całkowitym przereagowaniu przejściowego sulfotlenku, dzięki czemu zawiera minimalne ilości zanieczyszczeń.
Odpowiednie medium reakcyjne stanowi mieszanina kwasu i rozpuszczalnika organicznego, w której stosuje się 1-5 części objętościowych kwasu karboksylowego na 1 część objętościową rozpuszczalnika organicznego.
Szczególnie odpowiednie rozpuszczalniki organiczne stanowią rozpuszczalniki mieszające się z wodą, korzystnie wybrane z grupy obejmującej między innymi tetrahydrofuran, dioksan, acetonitryl, alkohol C1-C4, aceton, keton metylowoetylowy, formamid, N,N-dialkiloformamid, piperydon, N-alkilopiperydon, pirolidon, oraz sulfolan.
Szczególnie korzystne medium reakcyjne stanowi mieszanina kwasu mrówkowego i tetrahydrofuranu.
Jakkolwiek najbardziej korzystne dla wysokiej czystości produktu finalnego jest stosowanie do utleniania bezwodnego kwasu mrówkowego, to przebiegu procesu nie zakłóca wprowadzanie kwasu zawierającego do 15-20% wagowych wody.
Istotny parametr procesu według wynalazku stanowi ponadto stopień rozcieńczenia mieszaniny reakcyjnej. Optymalny przebieg reakcji zapewnia użycie wyjściowego N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2-hydroksy-3-(4-fluorofenylotio)-2-metylopropanamidu w ilości 1 część wagowa na 3 do 20 części objętościowych rozpuszczalników.
UHP stosuje się w ilości co najmniej stechiometrycznej w stosunku do wyjściowego siarczku, korzystnie 2-4 równoważników molowych na 1 mol N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2-hydroksy-3-(4-fluorofenylotio)-2-metylopropanamidu.
Zgodnie z wynalazkiem, N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2-hydroksy-3-(4-fluorofenylotio)-2-metylopropanamid rozpuszcza się w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze pokojowej, dodaje kwas organiczny, a następnie wprowadza w jednej lub kilku porcjach kompleks UHP, utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej w zakresie 25-40°C. Surowy produkt wyodrębnia się z układu reakcyjnego przez zwykłe rozcieńczenie mieszaniny reakcyjnej wodą i odsączenie osadu. Ilość zanieczyszczeń w otrzymanym surowym produkcie nie przekracza 0,1-0,3% wagowych, w związku z czym zasadniczo nie wymaga on dalszego oczyszczania. Ewentualnie surowy osad można poddać jednokrotnej krystalizacji z mieszaniny aceton - woda dla usunięcia zanieczyszczeń mechanicznych. Wydajności czystego produktu wynoszą ponad 90%, korzystnie od 95% do 98%.
Zastosowanie do reakcji utleniania kompleksu nadtlenku wodoru z mocznikiem w połączeniu z kwasem karboksylowym pozwala wyeliminować ryzyko związane z operowaniem wybuchowym odczynnikiem utleniającym, jest bardziej ekonomiczne oraz nie generuje kłopotliwego w utylizacji oraz uciążliwego dla środowiska odpadu - kwasu m-chlorobenzoesowego. Sposób według wynalazku umożliwia także wyeliminowanie problemu związanego z wprowadzeniem wody do układu. W konsekwencji, bez konieczności dodatkowego oczyszczania, otrzymuje się substancję farmaceutyczną o wysokim stopniu czystości.
Wynalazek ilustrują następujące, nie ograniczające jego zakresu, przykłady wykonania.
P r z y k ł a d 1
N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2-hydroksy-3-(4-fluorofenylotio)-2-metylopropanamid (3,93 g; 9,86 mmoli) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (7 ml) i dodano 85% kwas mrówkowy (33 ml). Dodano UHP (3,72 g, 39,5 mmoli), po czym, ciągle mieszając, utrzymywano temperaturę mieszaniny reakcyjnej w granicach 27-35°C. Po godzinie zaprzestano chłodzenia i pozostawiono, kontynuując mieszanie, na noc w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 450 ml wody, odsączono wydzielony osad, przemywano wodą do uzyskania obojętnego odczynu przesączu i wysuszono. Otrzymano 4,1 g sulfonu (wyd. 96%), zanieczyszczonego 0,08% wag. sulfotlenku (według HPLC).
T. t. 189-191°C.
Analiza elementarna dla C18H14N2O4SF4:
obl. (%) C 50,23, H 3,28, N 6,51, S 7,45, F 17,66.
znal. (%) C 50,24, H 3,01, N 6,70, S 7,41, F 17,82.
PL 201 540 B1
IR (pastylka KBr), cm’1: 3580, 3485, 3338, 3114, 2991, 2230, 1690, 1592, 1516, 1329, 1132, 1053, 841,578.
1H-NMR (200 MHz), δ (ppm): 1,42 (s, 3H), 3,73, 3,97 (AB, 2H, 2J = 14,7 Hz), 6,43 (s, 1H), 7,337,43 (m, 2H), 7,90-8,13 (m, 2H), 8,10 (d, 1H, J12 = 8,6 Hz), 8,23 (dd, 1H, J21 = 8,6 Hz i J23 « 2 Hz), 8,44 (d, 1H, Ja,2 « 2Hz), 10,40 (bs, 1H).
P r z y k ł a d 2
N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2-hydroksy-3-(4-fluorofenylotio)-2-metylopropanamid (5 g; 12 mmoli) rozpuszczono w etanolu (12 g) i dodano 100% kwas mrówkowy (40 g). W ciągu godziny dodawano porcjami 3,0 g (36 mmoli) UHP, utrzymując temperaturę 25-35°C. Całość mieszano dodatkowo przez godzinę, dodano 60 ml wody, odsączono osad produktu, przemywając go wodą. Otrzymano 4,9 g sulfonu (wydajność: 90%).
P r z y k ł a d 3
Postępując analogicznie jak w przykładzie 2, ale stosując dimetyloformamid (10 ml) i kwas mrówkowy 90% (40 g), otrzymano sulfon z wydajnością 92%.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania wysokiej czystości N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylopropanamidu na drodze utleniania N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2-hydroksy-3-(4-fluorofenylotio)-2-metylopropanamidu, znamienny tym, że jako czynnik utleniający stosuje się roztwór kompleksu nadtlenku wodoru z mocznikiem (UHP) w mieszaninie kwasu karboksylowego C1-C4 i rozpuszczalnika organicznego.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik organiczny mieszający się z wodą.
  3. 3. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że rozpuszczalnik organiczny wybrany jest z grupy obejmującej tetrahydrofuran, dioksan, acetonitryl, alkohol C1-C4, aceton, keton metylowoetylowy, formamid, N,N-dialkiloformamid, piperydon, N-alkilopiperydon, pirolidon oraz sulfolan.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się 1-5 części objętościowych kwasu karboksylowego na 1 część objętościową rozpuszczalnika organicznego.
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że reakcję utleniania prowadzi się w mieszaninie kwasu mrówkowego i tetrahydrofuranu.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się 2-4 równoważników molowych UHP na 1 mol N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2-hydroksy-3-(4-fluorofenylotio)-2-metylopropanamidu.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się 1 część wagową N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2-hydroksy-3-(4-fluorofenylotio)-2-metylopropanamidu na 3 do 20 części objętościowych rozpuszczalników.
PL356894A 2002-10-30 2002-10-30 Sposób wytwarzania wysokiej czystości N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylopropanamidu PL201540B1 (pl)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL356894A PL201540B1 (pl) 2002-10-30 2002-10-30 Sposób wytwarzania wysokiej czystości N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylopropanamidu
AU2003285838A AU2003285838A1 (en) 2002-10-30 2003-10-28 A process for the production of highly pure n-(4-cyano-3-trifluoromethylphenyl)-3-(4-fluorophenylthio)-2-hydroxy-2-methylpropanamide
PCT/PL2003/000112 WO2004039769A1 (en) 2002-10-30 2003-10-28 A process for the production of highly pure n-(4-cyano-3­trifluoromethylphenyl)-3-(4-fluorophenylthio)-2-hydroxy-2­methylpropanamide

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL356894A PL201540B1 (pl) 2002-10-30 2002-10-30 Sposób wytwarzania wysokiej czystości N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylopropanamidu

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL356894A1 PL356894A1 (pl) 2004-05-04
PL201540B1 true PL201540B1 (pl) 2009-04-30

Family

ID=32227929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL356894A PL201540B1 (pl) 2002-10-30 2002-10-30 Sposób wytwarzania wysokiej czystości N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylopropanamidu

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU2003285838A1 (pl)
PL (1) PL201540B1 (pl)
WO (1) WO2004039769A1 (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007013094A2 (en) * 2005-04-15 2007-02-01 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for preparation of antiandrogen compound
CA2513356A1 (en) * 2005-07-26 2007-01-26 Apotex Pharmachem Inc. Process for production of bicalutamide
CZ299577B6 (cs) * 2005-12-20 2008-09-03 Interpharma Praha, A. S. Zpusob výroby vysoce cistého 4-kyano-3-trifluoromethyl-N-(3-p-fluorfenylsulfonyl-2-hydroxy-2-methylpropionyl) anilinu

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE28864T1 (de) * 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.

Also Published As

Publication number Publication date
PL356894A1 (pl) 2004-05-04
AU2003285838A1 (en) 2004-05-25
WO2004039769A1 (en) 2004-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6001831A (en) Process for producing quinazoline derivatives
CN113754647B (zh) 一种砜吡草唑及其中间体的合成方法
AU707177B2 (en) Process for the preparation of a halosubstituted aromatic acid
US7993614B2 (en) Method for recovering tungsten
PL201540B1 (pl) Sposób wytwarzania wysokiej czystości N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylopropanamidu
EP1679306B1 (en) Process for producing bicalutamide and method of purifying intermediate therefor
US7244865B2 (en) Process for preparing benzhydrylthioacetamide
WO2012042532A1 (en) Process for preparing bicalutamide
WO2001029004A1 (en) Oxidation process for the preparation of intermediates useful in the synthesis of diarylpyridines
EP1777216A1 (en) A process for the preparation and purification of bicalutamide
US20070027211A1 (en) Process for production of bicalutamide
IE42289B1 (en) Process for the preparation of 6-tert.-butyl-3-mercapto-4-amino 1,2,4-triazin-5(4h)-one
US20080177109A1 (en) Novel Process for Preparation of Bicalutamide
US4461918A (en) Process for producing pentachloronitrobenzene from hexachlorobenzene
KR840001373B1 (ko) 2-디메틸아미노-1.3-디티오시안산염프로판의 제조법
US6077971A (en) Method for purifying homocystine
US20040106829A1 (en) Process for the synthesis of modafinil
EP1466910A1 (en) Process for producing 2-cyanoimino-1,3-thiazolidine
US4670561A (en) Process for obtaining hydrochloric salts of 2, 5, 6-triamino-4 (1h)-pyrimidinone
EP1698619A1 (en) Process for producing 2-halogenobenzamide compound
KR100537385B1 (ko) 소듐 티오퓨로에이트의 제조방법
PL94610B1 (pl) Sposob wytwarzania kwasu 3,3'-dwutiodwupropanosulfonowego 1,1'
JPH11246517A (ja) ホモシスチンの精製方法
CZ2005793A3 (cs) Zpusob výroby vysoce cistého 4-kyano-3-trifluoromethyl-N-( 3-p-fluorfenylsulfonyl-2-hydroxy-2-methylpropionyl) anilinu

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20101030