PL201540B1 - Sposób wytwarzania wysokiej czystości N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylopropanamidu - Google Patents
Sposób wytwarzania wysokiej czystości N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylopropanamiduInfo
- Publication number
- PL201540B1 PL201540B1 PL356894A PL35689402A PL201540B1 PL 201540 B1 PL201540 B1 PL 201540B1 PL 356894 A PL356894 A PL 356894A PL 35689402 A PL35689402 A PL 35689402A PL 201540 B1 PL201540 B1 PL 201540B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cyano
- hydroxy
- trifluoromethylphenyl
- methylpropanamide
- fluorophenylthio
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- GCGWWKKSGPETMI-UHFFFAOYSA-N n-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(4-fluorophenyl)sulfanyl-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CSC1=CC=C(F)C=C1 GCGWWKKSGPETMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N urea hydrogen peroxide Chemical compound OO.NC(N)=O AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 10
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 N-alkylpiperidone Chemical compound 0.000 claims description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 5
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 abstract 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 10
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 5
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 4
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical group [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Wysokiej czysto sci N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy- -2-metylopropanamid wytwarza si e na drodze utleniania N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2- -hydroksy-3-(4-fluorofenylotio)-2-metylo-propanamidu, stosuj ac jako czynnik utleniaj acy roztwór kom- pleksu nadtlenku wodoru z mocznikiem (UHP) w mieszaninie kwasu karboksylowego C 1 -C 4 i rozpusz- czalnika organicznego. N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2- -metylopropanamid jest znanym zwi azkiem o aktywno sci antyandrogennej. PL PL PL PL
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 201540 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 356894 (51) Int.Cl.
C07C 317/46 (2006.01) C07C 315/02 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 30.10.2002 (54) Sposób wytwarzania wysokiej czystość ( ) N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylopropanamidu
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: | (73) Uprawniony z patentu: Instytut Farmaceutyczny,Warszawa,PL (72) Twórca(y) wynalazku: |
| 04.05.2004 BUP 09/04 | Michał Odrowąż-Sypniewski,Warszawa,PL |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | Bożena Cichy,Warszawa,PL Krzysztof Gabarski,Warszawa,PL Maryla Rasińska,Legionowo,PL Roman Balicki,Warszawa,PL |
| 30.04.2009 WUP 04/09 | Wiesław Szelejewski,Warszawa,PL |
| (74) Pełnomocnik: Ewa Krzywdzińska, Instytut Farmaceutyczny |
(57) Wysokiej czystości N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylopropanamid wytwarza się na drodze utleniania N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2-hydroksy-3-(4-fluorofenylotio)-2-metylo-propanamidu, stosując jako czynnik utleniający roztwór kompleksu nadtlenku wodoru z mocznikiem (UHP) w mieszaninie kwasu karboksylowego C1-C4 i rozpuszczalnika organicznego. N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylopropanamid jest znanym związkiem o aktywności antyandrogennej.
PL 201 540 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania wysokiej czystości N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylopropanamidu na drodze utleniania N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2-hydroksy-3-(4-fluorofenylotio)-2-metylopropanamidu.
N-(4-Cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylopropanamid (wzór 1), znany pod nazwą międzynarodową bikalutamid, wykazuje aktywność antyandrogenną i jest stosowany w terapii nowotworów prostaty.
Z europejskiego opisu patentowego EP 0 100 172, publikacji w J. Med. Chem. 31, 885-887, (1988) oraz publikacji zgłoszenia międzynarodowego WO 01/00608, znanych jest szereg metod otrzymywania bikalutamidu, zarówno w postaci racemicznej jak i pojedynczych enancjomerów. We wszystkich tych metodach, niezależnie od zastosowanego związku wyjściowego, ostatni etap syntezy obejmuje reakcję utleniania N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylotio)-2-hydroksy-2-metylopropanamidu, zwanego dalej siarczkiem (wzór 2) do N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylopropanamidu, czyli sulfonu.
W rozwiązaniu znanym z EP 0 100 172 oraz J. Med. Chem. 1988, 31,954-959, sulfon otrzymuje się na drodze utleniania siarczku za pomocą kwasu m-chloronadbenzoesowego (MCPBA). Metoda ta, sprawdzająca się w warunkach laboratoryjnych, przeniesiona do skali technicznej wykazuje istotne wady. Odczynnik stosowany w reakcji utleniania posiada własności wybuchowe. Transport większych ilości tego odczynnika oraz praca z nim stanowi poważne zagrożenie. Poza tym jest on bardzo kosztowny.
Alternatywne sposoby utleniania siarczku do sulfonu opisane są w publikacji zgłoszenia WO 01/00608.
Jedna grupa opisanych metod opiera się na wykorzystaniu jako środka utleniającego stężonego 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru. Możliwe są różne warianty tej metody, obejmujące prowadzenie reakcji utleniania w obecności alifatycznego kwasu karboksylowego C1-C4, w wodnym środowisku alkalicznym w obecności organicznego rozpuszczalnika mieszającego się z wodą (alkohol C1-C4 i/lub acetonitryl) lub w rozpuszczalniku nie mieszającym się z wodą. W tym ostatnim przypadku stosuje się katalizator przeniesienia fazowego oraz sól metalu z grupy wanadowców lub chromowców.
Jako środek utleniający proponowane są także nieorganiczne sole nadtlenkowe, takie jak Oxone® (2KHSO5-KHSO4-K2SO4). Różne warianty tej metody obejmują prowadzenie reakcji w mieszaninie wody i rozpuszczalnika mieszającego się z wodą lub nie mieszającego się z wodą w obecności katalizatora przeniesienia fazowego.
Opisane w zgłoszeniu WO 01/00608 metody utlenienia siarczku do sulfonu pozwalają wprawdzie uniknąć niedogodności związanych ze stosowaniem kwasu m-chloronadbenzoesowego, jednak również nie są pozbawione wad.
Bikalutamid jest praktycznie nierozpuszczalny w wodzie (5 g/1000 ml w temperaturze 37°C). Równie słabo rozpuszczalny jest sulfotlenek, powstający jako produkt pośredni w reakcji utleniania siarczku do sulfonu. Prowadzenie reakcji utleniania w układzie jednofazowym, którego jeden ze składników stanowi woda, przy stężeniach reagentów optymalnych z punktu widzenia typowej technologii przemysłowej może powodować przedwczesne wytrącanie sulfonu wraz z zaokludowanym w nim nie przereagowanym produktem pośrednim - sulfotlenkiem. Zawartość sulfotlenku w finalnym sulfonie może dochodzić do 1-2% wagowych, co stanowi znaczne przekroczenie norm dopuszczalnych dla substancji farmaceutycznych. Zanieczyszczenie to jest niezwykle trudne do usunięcia z uwagi na zbliżone własności fizykochemiczne obu związków. Uzyskanie substancji o czystości farmaceutycznej wymaga wielokrotnej krystalizacji surowego produktu i nie zawsze jest skuteczne.
Z kolei prowadzenie reakcji w układzie heterofazowym narzuca konieczność stosowania katalizatorów przeniesienia fazowego oraz intensywnego mieszania zawartości reaktora, warunkującego szybkość procesu.
Wydajności uzyskiwane w przykładach ilustrujących zgłoszenie WO 01/00608 rzadko przekraczają 85%.
Powyższe problemy przezwycięża obecny wynalazek, w którym jako środek utleniający N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2-hydroksy-3-(4-fluorofenylotio)-2-metylopropanamid do N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylopropanamidu stosuje się roztwór kompleksu nadtlenku wodoru z mocznikiem (UHP) w mieszaninie kwasu karboksylowego C1-4 i rozpuszczalnika organicznego.
PL 201 540 B1
Kompleks nadtlenku wodoru z mocznikiem (H2O2'CO(NH2)2) jest tanim i bezpiecznym reagentem produkowanym w skali przemysłowej, który znajduje zastosowanie między innymi jako dodatek do środków piorących.
Optymalną szybkość reakcji utleniania N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2-hydroksy-3-(4-fluorofenylotio)-2-metylopropanamidu zapewnia, oprócz temperatury prowadzenia procesu, odpowiednie medium reakcyjne stanowiące mieszaninę kwasu karboksylowego C1-C4 i rozpuszczalnika organicznego, w którym siarczek ulega utlenieniu do sulfonu z taką szybkością, że bikalutamid ulega wytrąceniu z roztworu dopiero po całkowitym przereagowaniu przejściowego sulfotlenku, dzięki czemu zawiera minimalne ilości zanieczyszczeń.
Odpowiednie medium reakcyjne stanowi mieszanina kwasu i rozpuszczalnika organicznego, w której stosuje się 1-5 części objętościowych kwasu karboksylowego na 1 część objętościową rozpuszczalnika organicznego.
Szczególnie odpowiednie rozpuszczalniki organiczne stanowią rozpuszczalniki mieszające się z wodą, korzystnie wybrane z grupy obejmującej między innymi tetrahydrofuran, dioksan, acetonitryl, alkohol C1-C4, aceton, keton metylowoetylowy, formamid, N,N-dialkiloformamid, piperydon, N-alkilopiperydon, pirolidon, oraz sulfolan.
Szczególnie korzystne medium reakcyjne stanowi mieszanina kwasu mrówkowego i tetrahydrofuranu.
Jakkolwiek najbardziej korzystne dla wysokiej czystości produktu finalnego jest stosowanie do utleniania bezwodnego kwasu mrówkowego, to przebiegu procesu nie zakłóca wprowadzanie kwasu zawierającego do 15-20% wagowych wody.
Istotny parametr procesu według wynalazku stanowi ponadto stopień rozcieńczenia mieszaniny reakcyjnej. Optymalny przebieg reakcji zapewnia użycie wyjściowego N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2-hydroksy-3-(4-fluorofenylotio)-2-metylopropanamidu w ilości 1 część wagowa na 3 do 20 części objętościowych rozpuszczalników.
UHP stosuje się w ilości co najmniej stechiometrycznej w stosunku do wyjściowego siarczku, korzystnie 2-4 równoważników molowych na 1 mol N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2-hydroksy-3-(4-fluorofenylotio)-2-metylopropanamidu.
Zgodnie z wynalazkiem, N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2-hydroksy-3-(4-fluorofenylotio)-2-metylopropanamid rozpuszcza się w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze pokojowej, dodaje kwas organiczny, a następnie wprowadza w jednej lub kilku porcjach kompleks UHP, utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej w zakresie 25-40°C. Surowy produkt wyodrębnia się z układu reakcyjnego przez zwykłe rozcieńczenie mieszaniny reakcyjnej wodą i odsączenie osadu. Ilość zanieczyszczeń w otrzymanym surowym produkcie nie przekracza 0,1-0,3% wagowych, w związku z czym zasadniczo nie wymaga on dalszego oczyszczania. Ewentualnie surowy osad można poddać jednokrotnej krystalizacji z mieszaniny aceton - woda dla usunięcia zanieczyszczeń mechanicznych. Wydajności czystego produktu wynoszą ponad 90%, korzystnie od 95% do 98%.
Zastosowanie do reakcji utleniania kompleksu nadtlenku wodoru z mocznikiem w połączeniu z kwasem karboksylowym pozwala wyeliminować ryzyko związane z operowaniem wybuchowym odczynnikiem utleniającym, jest bardziej ekonomiczne oraz nie generuje kłopotliwego w utylizacji oraz uciążliwego dla środowiska odpadu - kwasu m-chlorobenzoesowego. Sposób według wynalazku umożliwia także wyeliminowanie problemu związanego z wprowadzeniem wody do układu. W konsekwencji, bez konieczności dodatkowego oczyszczania, otrzymuje się substancję farmaceutyczną o wysokim stopniu czystości.
Wynalazek ilustrują następujące, nie ograniczające jego zakresu, przykłady wykonania.
P r z y k ł a d 1
N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2-hydroksy-3-(4-fluorofenylotio)-2-metylopropanamid (3,93 g; 9,86 mmoli) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (7 ml) i dodano 85% kwas mrówkowy (33 ml). Dodano UHP (3,72 g, 39,5 mmoli), po czym, ciągle mieszając, utrzymywano temperaturę mieszaniny reakcyjnej w granicach 27-35°C. Po godzinie zaprzestano chłodzenia i pozostawiono, kontynuując mieszanie, na noc w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 450 ml wody, odsączono wydzielony osad, przemywano wodą do uzyskania obojętnego odczynu przesączu i wysuszono. Otrzymano 4,1 g sulfonu (wyd. 96%), zanieczyszczonego 0,08% wag. sulfotlenku (według HPLC).
T. t. 189-191°C.
Analiza elementarna dla C18H14N2O4SF4:
obl. (%) C 50,23, H 3,28, N 6,51, S 7,45, F 17,66.
znal. (%) C 50,24, H 3,01, N 6,70, S 7,41, F 17,82.
PL 201 540 B1
IR (pastylka KBr), cm’1: 3580, 3485, 3338, 3114, 2991, 2230, 1690, 1592, 1516, 1329, 1132, 1053, 841,578.
1H-NMR (200 MHz), δ (ppm): 1,42 (s, 3H), 3,73, 3,97 (AB, 2H, 2J = 14,7 Hz), 6,43 (s, 1H), 7,337,43 (m, 2H), 7,90-8,13 (m, 2H), 8,10 (d, 1H, J12 = 8,6 Hz), 8,23 (dd, 1H, J21 = 8,6 Hz i J23 « 2 Hz), 8,44 (d, 1H, Ja,2 « 2Hz), 10,40 (bs, 1H).
P r z y k ł a d 2
N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2-hydroksy-3-(4-fluorofenylotio)-2-metylopropanamid (5 g; 12 mmoli) rozpuszczono w etanolu (12 g) i dodano 100% kwas mrówkowy (40 g). W ciągu godziny dodawano porcjami 3,0 g (36 mmoli) UHP, utrzymując temperaturę 25-35°C. Całość mieszano dodatkowo przez godzinę, dodano 60 ml wody, odsączono osad produktu, przemywając go wodą. Otrzymano 4,9 g sulfonu (wydajność: 90%).
P r z y k ł a d 3
Postępując analogicznie jak w przykładzie 2, ale stosując dimetyloformamid (10 ml) i kwas mrówkowy 90% (40 g), otrzymano sulfon z wydajnością 92%.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania wysokiej czystości N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylopropanamidu na drodze utleniania N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2-hydroksy-3-(4-fluorofenylotio)-2-metylopropanamidu, znamienny tym, że jako czynnik utleniający stosuje się roztwór kompleksu nadtlenku wodoru z mocznikiem (UHP) w mieszaninie kwasu karboksylowego C1-C4 i rozpuszczalnika organicznego.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik organiczny mieszający się z wodą.
- 3. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że rozpuszczalnik organiczny wybrany jest z grupy obejmującej tetrahydrofuran, dioksan, acetonitryl, alkohol C1-C4, aceton, keton metylowoetylowy, formamid, N,N-dialkiloformamid, piperydon, N-alkilopiperydon, pirolidon oraz sulfolan.
- 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się 1-5 części objętościowych kwasu karboksylowego na 1 część objętościową rozpuszczalnika organicznego.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że reakcję utleniania prowadzi się w mieszaninie kwasu mrówkowego i tetrahydrofuranu.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się 2-4 równoważników molowych UHP na 1 mol N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2-hydroksy-3-(4-fluorofenylotio)-2-metylopropanamidu.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się 1 część wagową N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2-hydroksy-3-(4-fluorofenylotio)-2-metylopropanamidu na 3 do 20 części objętościowych rozpuszczalników.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL356894A PL201540B1 (pl) | 2002-10-30 | 2002-10-30 | Sposób wytwarzania wysokiej czystości N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylopropanamidu |
| AU2003285838A AU2003285838A1 (en) | 2002-10-30 | 2003-10-28 | A process for the production of highly pure n-(4-cyano-3-trifluoromethylphenyl)-3-(4-fluorophenylthio)-2-hydroxy-2-methylpropanamide |
| PCT/PL2003/000112 WO2004039769A1 (en) | 2002-10-30 | 2003-10-28 | A process for the production of highly pure n-(4-cyano-3trifluoromethylphenyl)-3-(4-fluorophenylthio)-2-hydroxy-2methylpropanamide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL356894A PL201540B1 (pl) | 2002-10-30 | 2002-10-30 | Sposób wytwarzania wysokiej czystości N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylopropanamidu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL356894A1 PL356894A1 (pl) | 2004-05-04 |
| PL201540B1 true PL201540B1 (pl) | 2009-04-30 |
Family
ID=32227929
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL356894A PL201540B1 (pl) | 2002-10-30 | 2002-10-30 | Sposób wytwarzania wysokiej czystości N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylopropanamidu |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU2003285838A1 (pl) |
| PL (1) | PL201540B1 (pl) |
| WO (1) | WO2004039769A1 (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007013094A2 (en) * | 2005-04-15 | 2007-02-01 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | A process for preparation of antiandrogen compound |
| CA2513356A1 (en) * | 2005-07-26 | 2007-01-26 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for production of bicalutamide |
| CZ299577B6 (cs) * | 2005-12-20 | 2008-09-03 | Interpharma Praha, A. S. | Zpusob výroby vysoce cistého 4-kyano-3-trifluoromethyl-N-(3-p-fluorfenylsulfonyl-2-hydroxy-2-methylpropionyl) anilinu |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0100172B1 (en) * | 1982-07-23 | 1987-08-12 | Imperial Chemical Industries Plc | Amide derivatives |
-
2002
- 2002-10-30 PL PL356894A patent/PL201540B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-10-28 WO PCT/PL2003/000112 patent/WO2004039769A1/en not_active Ceased
- 2003-10-28 AU AU2003285838A patent/AU2003285838A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2003285838A1 (en) | 2004-05-25 |
| PL356894A1 (pl) | 2004-05-04 |
| WO2004039769A1 (en) | 2004-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113754647B (zh) | 一种砜吡草唑及其中间体的合成方法 | |
| AU707177B2 (en) | Process for the preparation of a halosubstituted aromatic acid | |
| PL201540B1 (pl) | Sposób wytwarzania wysokiej czystości N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylopropanamidu | |
| EP1679306B1 (en) | Process for producing bicalutamide and method of purifying intermediate therefor | |
| US7244865B2 (en) | Process for preparing benzhydrylthioacetamide | |
| WO2012042532A1 (en) | Process for preparing bicalutamide | |
| US7993614B2 (en) | Method for recovering tungsten | |
| ITMI992156A1 (it) | Processo di ossidazione per la preparazione di intermedi utili nella sintesi di diarilpiridine | |
| IE42289B1 (en) | Process for the preparation of 6-tert.-butyl-3-mercapto-4-amino 1,2,4-triazin-5(4h)-one | |
| EP1777216A1 (en) | A process for the preparation and purification of bicalutamide | |
| US4461918A (en) | Process for producing pentachloronitrobenzene from hexachlorobenzene | |
| KR970011007B1 (ko) | 하이드록시에틸술포닐니트로-및 하이드록시에틸술포닐아미노-벤조산 및 이들의 제조방법 | |
| KR840001373B1 (ko) | 2-디메틸아미노-1.3-디티오시안산염프로판의 제조법 | |
| US6077971A (en) | Method for purifying homocystine | |
| US20040106829A1 (en) | Process for the synthesis of modafinil | |
| US20070027211A1 (en) | Process for production of bicalutamide | |
| EP1466910A1 (en) | Process for producing 2-cyanoimino-1,3-thiazolidine | |
| US20080177109A1 (en) | Novel Process for Preparation of Bicalutamide | |
| US4670561A (en) | Process for obtaining hydrochloric salts of 2, 5, 6-triamino-4 (1h)-pyrimidinone | |
| RU2152389C1 (ru) | Способ получения нитрата 3,5-диамино-1,2,4-триазола | |
| EP1698619A1 (en) | Process for producing 2-halogenobenzamide compound | |
| KR100537385B1 (ko) | 소듐 티오퓨로에이트의 제조방법 | |
| JPH03128363A (ja) | ジスルフィド型サイアミン誘導体の製造方法 | |
| PL94610B1 (pl) | Sposob wytwarzania kwasu 3,3'-dwutiodwupropanosulfonowego 1,1' | |
| CZ2005793A3 (cs) | Zpusob výroby vysoce cistého 4-kyano-3-trifluoromethyl-N-( 3-p-fluorfenylsulfonyl-2-hydroxy-2-methylpropionyl) anilinu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20101030 |