HU191296B - Process for producing amid-derivatives - Google Patents

Process for producing amid-derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU191296B
HU191296B HU832531A HU253183A HU191296B HU 191296 B HU191296 B HU 191296B HU 832531 A HU832531 A HU 832531A HU 253183 A HU253183 A HU 253183A HU 191296 B HU191296 B HU 191296B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
compound
hydroxy
cyano
Prior art date
Application number
HU832531A
Other languages
English (en)
Inventor
Howard Tucker
Original Assignee
Imperial Chemical Industries Plc,Gb
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10531878&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU191296(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Imperial Chemical Industries Plc,Gb filed Critical Imperial Chemical Industries Plc,Gb
Publication of HU191296B publication Critical patent/HU191296B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új amid-származékok előállítására. A találmány szerint előállítható új acilanilid-vegyületek anti-androgén hatással rendelkeznek.
Eddig már számos anti-androgén hatással rendelkező acil-anilidet ismertettek. így például az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet Flutamide néven jelenleg vezetik be a gyógyászati gyakorlatba anti-androgén hatóanyagként. Feltételezés szerint a flutamid az élő szervezetben oxidáció révén a megfelelő, R helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakul.
Anti-androgén hatással rendelkező acil-anilideket ismertet a 2309, 2892 és 40 932 sz. európai szabadalmi leírás, továbbá az 52-128 329 és 77-128 329 sz. japán szabadalmi leírás.
A találmány szerint (II) általános képletű acil-anilideket állítunk elő — a képletben R' jelentése fluoratom, klóratojn, brómatom, jódatom, cianocsoport, nitrocsóport vagy legföljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy perfluor-alkilcsoport,
R2 jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, cianocsoport, nitrocsoport vagy legföljebb 4 szénatomos perfluor-alkil-csoport,
R3 hidrogénatomot jeleni,
R4 hidrogénatomot jelent,
Rs hidroxilcsoportot vagy legföljebb 12 szénatomos alkanoil- vagy cikloalkanoil-oxi-csoportot jelent,
R® legföljebb 4 szénatomos alkil- vagy halogénalkil-csoporlol jelent,
A' legföljebb 4 szénatomos álkiléncsoportot jelent, A2 vegyértékkötést vagy legföljebb 4 szénatomos alkiléncsoportot jelent,
X* kénatomot, szulfinilcsoportot vagy szulfonilcsoportot jelent, és
R7 legföljebb 6 szénatomos alkil-, alkenil-, hidroxialkil- vagy cikloalkilcsoportot jelent, vagy
R7 adott esetben egy vagy két halogénatommal, nitrocsoporttal, cianocsoporttal vagy legföljebb 4 szénatomos alkoxi-, alkil-tio-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, vagy
R7 naftalincsoportot jelent, vagy
R7 pirimidinil-, adott esetben' halogénatommal helyettesített piridil-, adott esetben 1 — 4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített tiazolil-, dihidrotiazolil-, tiadiazolil-, imidazolil- vagy benzotiazolilcsoport vagy tienilcsoportot jelent.
A (II) általános képletű vegyületek aszimmetriacentrumot tartalmaznak (az R5 és R® szubsztituenst hordozó szénatom aszimmetrikus), ennek megfelelően optikailag aktív izomerek és racém elegyek formájában létezhetnek. Oltalmi igényük a racém vegyületek és az anti-androgén hatással rendelkező, optikailag aktív izomerek előállítására egyaránt kiterjed. A racém elegyekből ismert rezolválási módszerekkel különíthetjük el az egyedi optikailag aktív izomereket, és a vegyületek anti-androgén hatását ismert módszerekkel vizsgálhatjuk.
R’ alkilcsoportként például metil- vagy etilcsoportot jelenthet. Az R7 helyén álló heterociklusos csoporthoz alkil-szubsztituensként például metil- vagy etilcsoport kapcsolódhat.
R’ alkoxiesoportként például metoxi- vagy etoxicsoportot jelenthet. Az R7 helyén álló fenilcsoporthoz alkoxi-szubsztituensként például metoxi- vagy etoxiesoport kapcsolódhat.
R1 vagy R2 perfluor-alkil-csoportként például trifluor-metil- vagy pentafluor-etil-csoportot jelenthet.
Az R7 helyén álló fenilcsoporthoz vagy heterociklub sós csoporthoz halogén-szubsztituensként például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom kapcsolódhat.
R5 alkanoil- vagy cikloalkanoil-oxi-csoportként például legföljebb 12 szénatomos alkanoil-oxicsoportot, így acetoxi-, propionil-oxi-, dekanoil-oxi-, dodekanoil-oxi-csoportot képviselhet.
R5 előnyösen hidroxilcsoportot jelent.
R* alkil- vagy halngcn-alkil-csoportként például metil-, etil-, η-propil-, fluor-meli!-, diíluor-metil-, trif1 g luor-metil-, pentafluor-etil-, klór-metil-, diklór-metilvagy triklór-metil-csoportot jelenthet. R® előnyösen metil- vagy trifluor-metil-csoportot, célszerűen.metilcsoportot jelent.
A' vagy A2 alkiléncsoportként például metilén-,
2Q etilén-, etilidén-, trimetilén-, l-metil-etilén-, 2-metiletilén-csoportot jelenthet.
R7 alkil-, alkenil- vagy cikloalkil-csoportként például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, allil-,
2-metil-pro-2-enil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoportot jelenthet.
25 Különösen előnyösek azok a a (11) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 és R2 egyidejűleg az I. táblázatban felsorolt csoportokat jelenti.
!l- -ψ
l. táblázat
R' R2*
trifluor-metil- nitro-
trifluor-metil- ciano-
klór- klór-
klór- nitro-
klór- ciano-
ciano- ciano-
Előnyösnek bizonyultak azok a (II) általános kép4 letű vegyületek, amelyek képletében 45 R1 klóratomot vagy ciano-, nitro-, trifluor-metil-, metil- vagy metoxiesoportot jelent,
R2 klóratomot vagy ciano-, nitro- vagy trifluormetil-csoportot jelent,
R3 és R4 hidrogénatomot jelent,
R5 hidroxilcsoportot jelent,
R® metil- vagy triíhior-mctil-csoportot jelent.
A' melilcn-, etilén- vagy elilidén-csoportot jelent, X’ kénatomot, szulfinilcsoportot vagy szulfonilcso55 portot jelent,
A2 vegyértékkötést vagy metiléncsoportot jelent, és R7 jelentése legföljebb 6 szenatomos alkil-, alkenil-, vagy cikloalkilcsoport, adott esetben egy fluor-, klór-, ciano-, nitro-, metoxi- vagy metil-tio_θ szubsztituenst hordozó fenilcsoport, vagy adott esetben egy metil-szubsztituenst hordozó imidazolil-, tiazolil-, benzotiazolil-, tiadiazolil-csoport, vagy piridil-, pirimidinil- vagy tienilcsoport.
Különösen előnyösek azok a (II) általános képletű g5 acil-anilidck, amelyek képletében R’ trifluor-metil-
191 196 csoportot, Rz ciano- vagy nitrocsoportot, R3 és R4 hidrogénatomot, R5 hidroxilcsoportot, R6 metilcsoportot, A' metiléncsoportot, X* kénatomot, szylfinilcsoportot vagy szulfonilcsoportot. A2 vegyértékkötést, R7 pedig legföljebb 3 szénatomos alkilcsoportol (célszerűen etilcsoportot) vagy allil-, fenil-, p-fluorfenil-, tiazol-2-il-, 4-metíl-tiazol-2-il-, 5-metil-1,3,4tiadiazol-2-il- vagy 2-piridil-csoportot jelent.
Kiemelkedően hatásosaknak bizonyultak a következő vegyületek:
- klór - 4 - ciano - N - (3 - etil - tio - 2 - hidroxi
- 2 - metil - propionil) - anilin,
- klór - 4 - ciano - N- [3 - (etil - szulfonil) - 2 hidroxi - 2 - metil - propionil] - anilin,
- ciano - 3 - (trifluor - metil) - N - [2 - hidroxi 2 - metil - 3 - (fenil - szulfonil) - propionil] - anilin,
- ciano - 3 - (trifluor - metil) - N - |3 - (etil szulfonil) - 2 - hidroxi - 2 - metil - propionil] - anilin, u* 4 - nitro - 3 - (trifluor - metil) - N - [2 - hidroxi - 3
Γ - (fenil - szulfonil) - 2 - metil - propionil] - anilin, # 4 - nitro - 3 - (trifluor - metil) - N - (3 - (etil szulfonil) - 2 - hidroxi - 2 - metil - propionil] - anilin,
- klór - 4 - nitro - N - [2 - hidroxi - 3 - (fenil - tio)
- 2 - metil - propionil] - anilin,
- nitro - 3 - (trifluor - metil) - N - (2 - hidroxi - 2
- metil - 3 -(tiazol - 2 - il - tio) - propiopil] - anilin,
- nitro - 3 - (trifluor - metil) - N - [3 - (allil - tio)
- 2 - hidroxi - 2 - metil - propionil] - anilin,
- nitro - 3 - (trifluor - metil) - N - [3 - (p - fluor
- fenil - tio) - 2 - hidroxi - 2 - metil - propionil] - anilin,
- nitro - 3 - (trifluor - metil) - N - (2 - hidroxi - 2
- metil - 3 - (pirid - 2 - il - tio) - propionil] - anilin,
- nitro - 3 - (trifluor - metil) - N - (2 - hidroxi - 2
- metil -3-(5- metil - 1,3,4 - tiadiazol - 2 - il - tio)
- propionil] - anilin,
- nitro - 3 - (trifluor - metil) - N - [2 - hidroxi - 2
- metil -3-(4- metil - tiazol - 2 - il - tio) - propionil]'
- anilin,
- nitro - 3 - (trifluor - metil) - N - [2 - hidroxi - 2
- metil - 3 - (pirid - 2 - il - szulfonil) - propionil] - anilin,
- nitro - 3 - (trifluor - metil) - N - $ - (p - fluor
- fenil - szulfonil) - 2 - hidroxi - 2 - metil - propionil]
- anilin,
- ciano - 3 - (trifluor - metil) - N - [2 - hidroxi 2 - metil - 3 - (tiazol - 2 - il - tio) - propionil] - anilin,
- ciano - 3 - (trifluor - metil) - N - [2 - hidroxi 2 - metil - 3 - (pirid - 2 - il - tio) - propionil] - anilin,
- ciano - 3 - (trifluor - metil) - N - [2 - hidroxi 2 - metil - 3 - (metil - tio) - propionil] - anilin,
- ciano - 3 - (trifluor - metil) - N - [3 - (p - fluor
- fenil - tio) - 2 - hidroxi - 2 - metil - propionil] - anilin, és
- ciano - 3 - (trifluor - metil) - N - [3 - (p - fluor
- fend - szulfonil) - 2 - hidroxi - 2 - metil - propionil]
- anilin.
A felsorolt vegyületek közöl kiemelkedően előnyös a 4 - ciano - 3 - (trifluor - metil) N - (3 - (p - fluor fenil - szulfonil) - 2 - hidroxi - 2 - metil - propionil] anilin.
A (11) általános képletű acil-anilidekel a rokonszerkezetö vegyületek előállítására alkalmas, ismert kémiai módszerekkel állíthatjuk elő.
Egy előnyös eljárásmód szerint a (l]I) általános képletű aminokat - a képletben R', R2, R3 és R4 jelentése a fenti - (IV) általános képletű savakkal — a képletben R\ R6, A1, X', A2 és R7 jelentése a fenti - vagy azok rcakciökcpes származékaival reagáltat5
A (IV) általános képletű savak reaketókepes származékai például a megfelelő savanhidridek, savhalogenidek (így savkloridok) vagy rövidszénláncú alkilészterek, így metil- vagy etil-észterek lehetnek. A re.jq akciót előnyösen Ν,Ν-dimetil-acetamidos oldatban hajtjuk végre; reagensként célszerűen a szabad sav és tionil-klorid reakciójával előállított savkloridot használunk fel.
Az R5 helyén hidroxilcsoportot cs X' helyén kén1 g atomot tartalmazó (II) általános képletű vegyűleteket úgy is előállíthatjuk, hogy az (V) általános képletű vegyűleteket — a képletben R', R2, R3és R4 jelentése :i fenti, Z1 pedig CRfl jCRll általános képletű csoportot jelent, és az utóbbi képletben R6 jelentése a fenti és a —CHR-csoport jelentése megegyezik A‘ jelentésével - (VI) általános képletű tíolokkal reagállatjuk — a képletben R7 és A2 jelentése a fenti.
A kiindulási anyagokként felhasznált (V) általános képletű vegyűleteket úgy állíthatjuk elő, hogy a meg2g felelő telítetlen acil-anilideket — például persavval — epoxidjaikká alakítjuk.
Az Rs helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyűleteket úgy is előállíthatjuk, hogy a (VII) általános képletű vegyűleteket - képlet3θ ben R’, R2, R\ R4 és R6 jelentése a fenti — (VIII) általános kcpletű szerves fémvcgyiilctekkcl - a képletben A1, A2, R7 és X’ jelentése a fenti, M pedig fématomot, például lítiumatomot jelent - reagáltatjuk.
A reakciót előnyösen közömbös oldószerben, péloc dául dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, alacsony hőmérsékleten (például -60 ’C és - 100 ”C közötti hőmérsékleten) hajtjuk végre.
Az R5 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános kcpletű acil-anilideket a megfelelő, R.5 helyén
4θ acil-oxi-csoporlot tartalmazó származékok hidrolízisével is előállíthatjuk. Az Rs helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyűleteket acilezéssel a megfelelő, R5 helyén acil-oxi-csoportot tartalmazó származékokká alakíthatjuk.
Azokat a (II) általános képletű vegyűleteket, amelyekben X’ szulfinil- vagy szulfonilcsoportot jelent, a megfelelő, X’ helyén kénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek oxidációjával is előállíthatjuk. A felhasznált oxidálószer jellegétől és a reakciókörülményektől függően az oxidálás során szulfinilvagy szulfonil-származék képződik. így például ha oxidálószerként metanol jelenlétében nátrium-metaperjodátot használunk fel, és a reakciót szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten vé55 gezzük, a tio-vegyületek rendszerint a megfelelő szulfinil-vegyületekké alakulnak; míg ha oxidálószerként pcrsaval (például m-klór-perbenzoesavat) használunk fel mctilén-kloridos oldalban, cs a reakciót szobahőmérsékleten vagy annál magasabb hőmérsékleten véβθ gezzük, a tio-vegyületekből általában a megfelelő szulfonil-vegyületek képződnek.
Az R5 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó racém (II) általános képletű acil-anilideket úgy rezolválhatjuk, hogy a hidroxil-csoporton optikailag aktív sav65 val, például (—)-kamfánsavval észtert képezünk, a
191 296 képződött diasztereoziomereket frakciónak kristályosítással vagy - előnyösen - kromatográfiás úton elkülönítjük egymástól, majd az egyedi észtereket a megfelelő alkoholokká hidrolizáljuk. Optikailag aktív acil-anilideket úgy is előállíthatunk, hogy a felsorolt reakciókban optikailag aktív kiindulási anyagokat vagy optikailag aktív reagenseket használunk fel.
Miként már korábban közöltük, á (II) általános kcpletű acil-anilidck anli-androgcn hatással rendelkeznek. Az anti-androgén hatást kifejlett him patkányokon vizsgáltuk; a hatásos vegyületek 4 egymást követő napon át orálisan adagolva csökkentették az állatok ondóhólyagjának súlyát. A (II) általános képletű acil-anilideket gyógyászatban például a jóindulatú és rosszindulatú prosztata-megbetegedések kezelésére, továbbá az androgén-színttől függő rendellenességek, például acnc, túlszőrösödcs vagy faggyúinirigytúltermelés kezelésére használhatjuk fel. A (II) általános képletű vegyületeket háziállatok ovulációjának serkentésére is alkalmazhatjuk.
A (II) általános képletű acil-anilidek előnyös képviselőinek anti-androgen aktivitása az ismert, rokonszerkezetű (lutamid vagy hidroxi-flutnmid hatásának tízszeresét is elérheti. Patkányokon végzett kísérletekben megállapítottuk, hogy a vegyületek a hatásos dózisban semmiféle toxikus mellékhatást nem idéznek elő.
A (II) általános képletű acil-anilideket a humán- és állatgyógyászatban gyógyászati készítmények formájában használjuk fel. A gyógyászati készítmények a hatóanyagon kívül ismert gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmaznak,
A gyógyászati készítmények orálisan adagolható gyógyszerformák, például tabletták, kapszulák, vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók vagy emulziók, parenterálisan adagolható készítmények, így steril oldatok vagy szuszpenziók, helyileg alkalmazható készítmények, például kenőcsök vagy balzsamok, vagy análisan vagy vaginálisan adagolható kúpok lehetnek.
A gyógyászati készítmények egy vagy több további gyógyhatású anyagot, például anti-ösztrogén hatóanyagot (így tamoxifent), aromatáz-inhibitort (így tcstolakton vagy amino-glutctajnidot), progcszlint (így medroxi-progeszteron-acetátot), gonadotropinszekréciót gátló anyagot (például danazolt), LH - RH analógot (például buserelint), citotoxikumot (például ciklofoszfamidot), antibiotikumot (például penicillint vagy oxi-tctraciklint) és/vagy gyulladásgátló hatóanyagot, például - elsősorban helyi felhasználás esetén - fluocinolon-acetonidot is tartalmazhatnak.
A (II) általános képletű acil-anilideket melegvérüeknek rendszerint 0,1-125 mg/kg-os dózisban adhatjuk be.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.
/. példa
1,7 g 2-hidroxi-2-mcliI-3-(fcnjl-tio)-propionsav 40 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készített, - 15 °C-os oldatába keverés közben 0,6 ml tionil-kloridot adagolunk olyan ütemben, hogy az oldat hőmérséklete ne haladja meg a — 15 °C-ot. A reagens beadagolása után az elegyet 15 percig - 15 °C-on keverjük, majd
1,5 g 4-ciano-3-(trifluor-metil)-anilint adunk hozzá. Az elegyet 30 percig - 15 °C-on, majd 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és ezután 800 ml vízbe. Az elegyet hatszor 80 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 50 ml 3 n vizes sósavoldattal, 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal, kétszer 50 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd ismét 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, megnézium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot Merck 7734 típusú szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként metilénkloridot használunk. A terméket 5 : 1 térfogatarányú loluol/pctrolélcr (forráspont-tartomány; 60 - 80 °C) Hegyből kristályosítjuk. 1,0 g 81,5 —83 °C-on olvadó 4 - ciano - 3 - (trilluor - metil) - N - [2 - hidroxi - 2 metil - 3 - (fenil-tio) - propionil] - anilint kapunk.
A kiindulási anyagként felhasznált 2-hidroxi-2metil-3-(fenil-tio)-propionsavat a következőképpen állítjuk elő:
„A módszer
7,7 g tio-fenol és 2,9 g nátrium-hidrid (60 %-os ásványolajos diszperzió) 75 ml tetrahidro-fúránnal készített szuszpenziójához keverés közben, nitrogén atmoszfrérában, 20 perc alatt 4,06 g 2,3-epoxi-2metil-propionsav-metil-észter 40 ml tetrahidro-furánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten, majd 4 órán át 60 °C-on keverjük, ezután lehűtjük, és az Hegybe semleges kémhatás eléréséig 5 ml etanol és 0,5 ml tömény kénsav elegyét csepegtetjük. Ezután az elegyhez 10 g kálium-hidrox:d 30 ml vízzel és 150 ml etanollal készített oldatát adjuk, és az elegyet 22 órán át visszafolyatás közben forraljuk, A szerves oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz 50 ml vizet adunk, és az elegyet kétszer 25 ml dietil-éterrel mossuk. Ezután a vizes oldatot tömény vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és négyszer 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 5 : 1 térfogatarányú petroléter (forráspont-tartomány 60-80 ’C)/toluol Hegyből kristályosíthatjuk. 95,5 — 97 'C-on olvadó 2 - hidroxi - 2 - metil - 3 - (feni! - tio) propionsavat kapunk.
2. példa
A 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a II. táblázatban felsorolt (Ila) általános képletű acil-anilideket a megfelelő anilin-vegyületekbő! és 2-hidroxiszubsztituált alkánkarbonsavakból.
A kiindulási anyagokként felhasznált anüinek mindegyike ismert vegyület. A 2-hidroxi-szubsztituált-alkánkarbonsnvakat az I. példában ismertetett „A” módszerrel, vagy a későbbiekben ismertetendő „B” módszerrel állíthatjuk elő. Az új karbonsavak olvadáspont-adatait a III. táblázatban közöljük.
191 296
II. táblázni
R' R2 R6 A* X' A2 R7Op. °C
CF, no2 CH, ch, s _ fenil- 105-106
CF, no2 CH, CHj s - 2-nitro-fcnil- 52 - 54
CF, no2 ch3 ch2 s - metil- 109-110
cf, no2 ch, ch2 s - etil- (gumi)
cf, no2 ch3 ch2 s - n-propil- (gumi)
cf, NOj ch3 CH2 s - izopropil- 66-68
CF, CN ch, CHj s - etil- (gumi)
CF, CN CH, CHj S - n-propil- (gumi)
cf3 CN CH, CHj S - izopropil- 98-100
cf3 CN ch3 CHj S - metil- 108,5- 109,5
CN CN ch3 CHj S - fenil- 82-83,5
Cl Cl ch, CHj S - metil- 90,5-91,5
Cl CN ch3 CHj S - fenil- 60-62
Cl CN ch3 CHj S - etil- 96-98
CF, CN CH, CHj S - 2-bróm-4-niior-fcnil- 165- 166
NO, Cl CH, CHj S - l'cnil- 77-78
Cl no2 CH, CHj S - fenil- 88-90
Cl NOj ch3 CHj S - etil- (gumi)
Cl no2 ch3 CHj s - n-butil- (gumi)
CH,0 CN CH, CHj s - fenil- (gumi)
CH, CN CH, CHj s - fenil- 98-99
CF, no2 CH, CHj s CHj fenil- 79-80
cf3 no2 CH,. CHjCHj s - fenil- (gumi)
cf, CN CH, C-HjCHj s - fenil- 115-116,5
cf3 CN CH, CHj s CHj fenil- 105-106
Cl CN CH, CHj s CHj fenil- 123-124
CF3 no2 CH, CHj s - fenil- 139- 140
cf3 no2 CF, CHj s - 4-klór-fenil- 147- 148
cf3 no2 CF, CHj s - 4-nilro-fcnil- 145-146
cf3 no2 CF, CHj s - metil- 82-85
cf, no2 CF, CHj s - etil- 79-81
cf, no2 CF, CHj s - n-propil- 67-68
CF, no2 CF, CHj s - izopropil- 88-89
CF, CN CF, CHj s - fenil- 143- 144
cf3 CN CF, CHj s - 4-klór-fenil- 178-179
cf3 CN CF, CHj s - metil- 120,5-122
cf3 CN CF, CHj s - etil- 119- 120
cf3 CN CF, CHj s - n-propil- 88-90
CF3 CN CF, CHj s - izopropil- 107-109
Cl Cl CF, CHj s - fenil- 104
Cl Cl CF, CHj s - metil- 84-85
Cl Cl CF, CHj s - etil- 57-59
Cl Cl CF, CHj s - n-propil- 60-61
Cl Cl CF, CHj s - izopropil- 57-59
Cl CN CF, CHj s - fenil- 152
Cl CN CF, CHj s - metil- 121-122,5
Cl CN CF, CHj s - etil- 95-96
Cl CN CF, CHj s - n-propil- 89-90
Cl CN CF, CHj s - izopropil- 87-88
CF, no2 CF, CHj s CHj fenil- 120- 121
CFj CN CF, CHj s CH, fenil- 138- 139
Cl Cl CF, CHj s CHj fenil- 145- 146
,,Β'' módszer
4,4 g kálium-cianid 16 ml vízzel készített oldatában keverés és hűtés közben 13,1 g 1,1,1-trifluor-3-(feniltio)-propan-2-ont csepegtetünk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 0 °C cs 5 °C közötti érték maradjon. Az elegyhez ugyanezen hőmérséklet tartásával 17,1 ml 4 : I térfogatarányú víz/tömény kénsav elegyet adagolunk, majd a reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet háromszor
191 296 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, háromszor 25 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk.
3,0 g, a fentiek szerint előállított ciánhidrin és 30 ml tömény vizes sósavoldat elegyét zárt csőben 6 órán át 110 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és jégre öntjük. A vizes elegyet négyszer 25 ml dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, és kétszer 40 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd kétszer 40 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot petroléterrel (forráspont-tartomány: 60-80 ’C) elkeverjük. Az elegyet szűrjük. Szilárd maradékként 83-84 ’C-on olvadó 2- hidroxi - 3 - 30 (fenil - tio) - 2 - (trifluor - metil) - propionsavat kapunk.
Az új (IVa) általános képletp karbonsavak fizikai állandóit a 111. táblázatban közöljük.
3. példa
0,28 g nátrium-hidrid (60 %-os ásványolajos diszperzió) 10 ml tetrahidro-furánnal készített szuszpenziójába 0-5 ’C-on, keverés közben 0,45 ml etán-tiol 5 5 nil tetrahidro-furánnal készített oldatát csepegtetjük, majd az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegybe 1,5 g 3,4-diklór-N-(2,3-epoxi-2-metilpropionil)-anilin 15 ml tetrahidro-furánnal készített oldatát csepegtetjük, és az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A rckcióelegyhez 50 ml vizet adunk, a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 25 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárit1 - juk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot Merck 9385 típusú szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként I : I lérfogatarányú etil-acetát/ petroléter (forráspont-tartomány: 60—80 ’C) elegyet használunk. A terméket 5 : 1 térfogatarányú tolul/ 2o petroléter (forráspont-tartomány: 60-80 ’C) Hegyiről kristályosítjuk. 1,26 g 81 -83 ’C-on olvadó 3,4 diklór - N - [3 - (etil - tio) - 2 - hidroxi - 2 - metil propionil] - anilint kapunk.
Hl. iábláza!
R6 A' X1 A2 R7 Eljárás-mód Op. ’C
CH, CHj S __ 2-nilro-fcnil- B 85-88
CH., CH, s - metil- Λ 48-52
CH, CH2 s - izopropil- A 50-52
CH, CH, s CH, fenil- A 62-63
CH, CHj 0 - fenil- A 128-130
CF, CHj s - 4-nilro-fenil- B 169-171*
CF, CHj s - metil- B 73-76
CF, CHj s - , n-propil- B 37-40
CF, CHj s - izopropil- B 57-59
CF, CHj s CH2 fenil- B 91-92
A „B” módszer szerinti eljárásban kiindulási anyagokként felhasznált tio-alkanonokat a megfelelő tiol és bróm-keton reakciójával állítjuk elő [lásd például Zhur.org. Khim. 7, 2221 (1971)]. Az új (IX) általános képletű tio-alkanonok fizikai állandóit a IV. táblázatban soroljuk fel.
IV. táblázat
A2 R7 Fp. ’C/Hgmm
4-nilro-feni!- 84,5-86 (op.)
- metil- )9-47/100
- n-propil- 72-82/65
- izopropil- 75-85/87
CHj fenil- 118-122/17
* A megfelelő diciklohexil-amin-sö olvadáspontja
A kiindulási anyagként felhasznált 3,4 - diklór - N (2,3 - epoxi - 2 - metil - propionil) - anilint a következőképpen állítjuk elő:
10 ml metakriloil-klorid 50 ml dimetil-acetamiddal készített oldatába keverés és hűtés közben 10 g 3,4diklór-anilin 25 ml dimetil-acetamiddal készített oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a reakcióelegy belső hőmérséklete ne haladja meg a 0 ’C-ot. Az elegyet ezután 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 liter hideg vízbe öntjük. Az elegyet ötször 100 ml dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot - 50 ’C-on 1 : 1 térfogatarányú toluol/petroléter (forrás55 pont-tartomány: 60-80 ’C) elegyből kristályosítjuk. 120- 122 ’C-on olvadó 3,4-diklór-N-metakriloilanilint kapunk.
2,2 g 3,4-diklór-N-mctakriloil-anÍlin és 0,05 g 4-metil-2,5-di-ter-butil-fenol 75 ml 1,1,1-triklór-etánnal qq készített oldatába forralás közben, részletekben 3,4 g m-klór-perbenzoesavat adagolunk. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és egymás után 25 ml telített vizes nátrium-szuifUoldattal. 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbo65 nát oldattal és 25 ml telített vizes nátrium-klorid ol-611
191 296
Ι2 dattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A maradékot Merck 7734 típusú szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként I : 1 térfogatarányú ctil-acctát/pctrolcter (forráspont-tartomány: 60-80 ’C) eíegyet használunk. A terméket petroléterből (forráspont-tartomány : 60 - 80 ’C) kristályosítjuk. 90 - 92 ’C-on olvadó 3,4 - diklór - N- (2,3 - epoxi - 2 - metil - propionil) - anilint kapunk.
4. példa
A 3. példában ismertetett eljárással állítjuk elő az V. táblázatban felsorolt (IIb) általános képletű vegyületeket a megfelelő tiolokból és N - (2,3 - epoxi - 2 metil - propionil) - anilinckből kiindulva.
V. táblázat
R’ R2 R7 Op. ’C
Cl Cl tiazol-2-iI- 105- 107
Cl Cl pirimídin-2-il- 103-105
CF, no2 2-klór-fenil- 98- 100
cf. no2 3-klór-fenil- 132-133
cf3 no2 4-klór-feniI 101-103
CF, no2 4-fluor-fenil- 112—113
cf3 no2 4-ciano-fctiil- 108-111
cf3 no2 4-nitro-fenil- 139-141
cf3 no2 4-metoxi-fenil- 120-121
cf, no2 4-(metil-tio)-fenil- 111-112
cf3 no2 n-pentil- (olaj)
CF, NOj 2-hidroxi-ctil- (olaj)*
CF, no2 allil- 80-81
CF, no2 2-metil-alIiI- 78-79
CF, no2 ciklopentil- 87-88,5
CF, no2 pirid-2-il- 155-157
CF, no2 pirid-3-il- 149-150
CF, no2 pirid-4-iI- 193-195
CF, no2 6-kIór-pirid-2-il 159-162
CF, no2 tiazol-2-il- 131-132
CF, no2 4-metil-tiazo!-2-il- 160- 162
CF, no2 5 - metil - 1,3,4 - tiadiazol - 2 - il - 109-111
CF, CN 4-klór-fenil- 137-138
CF, CN 4-fiuor-fcnil- 116-117
CF, CN 4 - (metil - tio) - fenil - 125-126
CF, CN pirid-2-il- 137- 139
CF, CN pirid-3-il- 135-136
CF, CN 5 - klór - pirid - 2 - il - 113-115
CF, CN tien-2-il- 101-103
CF, CN tíazol-2-il- 107- 109
CF, CN 4,5 - dihidro - tiazol - 2 il - 1 - metil - imidazol - 2 - il 110-111
CF, no2 112
CF, CN benzotiazol - 2 - il - 178-180
CF, CN pirimidin-2-ϊΙ- 120- 121
* NMR spektrum vonalai (CD,COCD3): 1,5 (s, 34), 2,6-3,2 (m, 44), 3,7 (m, 24), 4,1 és 5,5 (2s, 24), 8,0-8,5 (ni, 34), 10,0 (s, 14) ppm.
Hasonlóan állítjuk elő i megfelelő tiolokból és N (2,3 - epoxi - 2 - metil - buti ril) - anilinekből a következő vegyületeket: 4 - ciano - 3 - (trifiuor - metil) - N [(2SR.3RS) - 4 - (p - fluor - leni! - tio) - 2 - hidroxi 2 - metil - butiril) - anilin, op.: 114 — 116 ’C, és 4 n;tro - 3 - (trifiuor - metil) - N - [(2SR.3RS) - 2 hidroxi - 2 - metil - 4 - (fenil - tio) - butiril] - anilin, op:: 143-145 ’C.
A kiindulási anyagokként felhasznált N - [2,3 epoxi - 2 - metil - propionil - (vagy - butiril)] - anilineket a 3. példa második részében ismertetett eljárással, a megfelelő N - metakriloil-anilin vagy N-metii-krotonoil-anilin epoxidálásával állítjuk elő. A következő vegyületeket kapjuk:
N - metakriloil - 4 - nitro - 3 - (trifiuor - metil) anilin, op.: 102-104 ’C, a megfelelő epoxi-vegyület 119 — 121 ’C-on olvad;
- ciano - N - metakriloil - 3 - (trifiuor - metil) anilin, op.: 137- 139 ’C, a megfelelő epoxi-vegyület 149— 150 °C-on olvad;
N - (2 - metil - krotonoil) - 4 - nitro - 3 - (trifiuor
- metil) - anilin, op.: 65-67 ’C, a megfelelő epoxivegyület 99— 102 ’C-on olvad, és
- ciano - N - (2 - metil - krotonoil) - 3 - (trifiuor
- metil) - anilin, op.: 127-128 ’C, a megfelelő epoxivegyület 100—103 ’C-on olvad.
(Az utóbbi két vegyület a cisz-angelikasav helyett a transz-liglinsav származékának tekinthető.)
5. példa
0,6 g 4 - ciano - 3 - (trifiuor - metil) - N - [3 - (etil
- tio) - 2 - hidroxi - 2 - (trifiuor - metil) - propionil] anilin 25 ml metanollal készített oldatába keverés közben 0,407 g nátrium-mc t aperjodát 15 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A szilárd anyagot 25 ml metanollal mossuk, az eíegyet szűrjük, a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 150 ml etil-acetátban oldjuk, és az oldatot egymás után 15 ml vízzel, 25 ml telített vizes nátriumszullil-oklattal és 25 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az eíegyet magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot Merck 7734 típusú szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1 : 1 térfogatatányú etil-acctát/pctrolétcr (forráspont-tartomány: 60 — 80 ’C) elegyel használunk. A megfelelő eluátumfrakciók bepárlásával a 4 - ciano - 3 - (trifiuor - metil)
- N - [3 - (etil - szulfmil) - 2 - hidroxi - 2 - (trifluormetil) - propionil] - anilin két diaszlereoizomerjét kapjuk. A polárosabb izomer 141 - 143 ’C-on, a kevésbé poláros izomer 160-162 ’C-on olvad. 0,15 g polárosabb cs 0,26 g kevésbé poláros izomert kapunk.
Λ lenti eljárással állítjuk elő a megfelelő tio-propionil-anihilekből a VI. táblázatban felsorolt (11c) általános képletű vegyületeket.
6. példa
0,38 g 4 - ciano - 3 - (trifiuor - metil) - N - [2 - hidroxi
- 3 - (fenil - tio) - 2 - (trifiuor - metil) - propionil] anilin 100 ml metilén-kloriddal készített oldatához
-713
191 296
1-7. táblázat
R' R2 R6 R67 Diasztereo-izomer Op. ’C
CF, NO, CH, fenil- polárosabb 126,5- 127,5
CF, CN CH, fenil- polárosabb 164-165
CF, CN CF, l'cnil- elegy 175-176
CF, CN CF, etil- elegy 110-112
keverés közben. 30 pere alatt 0,40 g m-klór-pcrbcnzocsav 80 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 10 súly/térfogat%-os vizes nátrium-szulfit oldatot adunk, az elegyet keverjük, majd a fázisokat elválasztjuk egymástól. A szerves fázist egymás után kétszer 15 ml 10 sqly/térfogat%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal és 15 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lcpároljuk. A maradékot I : 1 térfogatarányú etil-acetát/petroléter (forráspont-tartomány: 60-80 °C) elegyben oldjuk, és az oldatot Merck 7734 típusú szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, Eluálószerként I : I tciTogatarányú ctil-acetát/pctroléter (forrásponttartomány: 60-80 ’C) elegyet használunk 0,34 g 175- 176 ’C-on olvadó 4- ciano - 3 - (trifluor- metil)
- N - [2 - hidroxi - 3 - (fenil - szulfonil) - 2 - (trifluor
- metil) - propionil] - anilint kapunk.
A fenti eljárással állítjuk elő a megfelelő tio-propionil-anilinekből a VII. táblázatban felsorolt (Hd) általános képletű vegyületeket.
VII. táblázat
R' R2 R6 R1 Op. ’C
CF, NO, CH, fenil- 149-151
CF, NO, CH, 4-fluor-fenil- 188- 189
CF, NO, CH, pirid-2-il- 148-150
CF, NO, CH, etil- 135- 136
CF, NO, CH, n-propil- 118-119
CF, NO, CH, n-pentil- 104- 105
CF, CN CH, fenil- 172- 173,5
CF, CN CH, 4-fluor-fenil- 189-191
CF, CN CH, etil- 116-118
CF, CN CH, n-propil- 117-119
CF, CN CF, etil- 164- 165
Cl NO, CH, etil- 145- 146
Cl NO, CH, n-butil- 116-118
Cl CN CH, etil- 135- 136
CH,0 CN CH, fenil- 172- 173
7. példa
5,8 g 4 - ciano - 3 - (trifluor-metil) - N - [2 - hidroxi - 3 -(fenil - tio) - 2 - (trifluor - metil) - propionil] - anilin 35 ml piridinnel készített oldatához 5 perc alatt, rész8 letekben 4,33 g (- )-kamfanoil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 150 percig 95 ’C-on tartjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékhoz 50 ml toluolt adunk, és az elegyet ismét bepároljuk. A maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk, és az oldatot 30 ml vízzel, majd kétszer 20 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az elegyet magnézium-szulfát fölött 2θ szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 10 ml metilén-kloridban oldjuk, és az oldatot Merck 9385 típusú szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként metilén-kloridot használunk. A 4 - ciano - 3 - (trifluor - metil) - N - [2 - (-) 25 kamfanoil - oxi - 3 - (fenil - tio) - 2 - (trifluor - metil)
- propionil] - anilin két diaszlcreoizomerjét kapjuk. A kevésbé poláros izomer (2 g) 121 — 123 ’C-on, a polárosabb izomer (1,6 g) 140—143 ’C-on olvad.
2,0 g, a fentiek szerint kapott kevésbé poláros izo30 mer 30 ml metanollal készített oldatához 3,5 ml 4 súly/térfogat%-os vizes nátrium-hidiOxid oldatot adunk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 160 ml etil-acetátban oldjuk, és azolda35 tol egymás után 25 ml vízzel, 25 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal, 15 ml 2 n vizes sósavoldattal, 25 ml vízzel, végül 25 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. Az elegyet magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml metilén-kloridban oldjuk, és Merck 9385 típusú szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként metilénkloridot használunk. A terméket petroléterböl (forráspont-tartomány: 60-80 ’C) kristályosítjuk. 1,16 g 156- 157 ’C-on olvadó (-)-4- ciano - 3 - (trifluor
- metil) - N - [2 - hidroxi - 3 - (fenil - tio) - 2 - (trifluor
- metil) - propionil] - anilint kapunk; [αβ3 = 43,8’ (c = I %, metanolban).
Az előző bekezdésben közöltek szerint járunk el, azonban a kamfanoil-észter polárosabb izomerjéből indulunk ki, és a terméket 5 : 1 térfogatarányú toluol/ petroléter (forráspont-tartomány: 60—80 ’C) elegyből kristályosítjuk. 0,65 g 159-160 ’C-on olvadó ( + )
- 4 - ciano - 3 - (trifluor - metil) - N - [2 - hidroxi - 3 -(fenil - tio) - 2 - (trifluor - metil) - propionil] - anilint kapunk; (α]έ3 = 45,5’ (c = 1 %, metanolban).
8. példa g0 4 - ciano - 3 - (trifluor - metil) - N - (3 - (p - fluor
- fenil - tio) - 2 - hidroxi - 2 - metil - propionil) - anilinl a 7. példában közöltek szerint rezolválunk. A (— )-izomer 94 - 96 °C-on olvad, (αβ4 = - 3,06’ (c = 1 %, metanolban), míg a ( + )-izomer 95-97 °C65 on olvad [u]£4 = +2,42’ (c = 1 %, metanolban).
-815
191 296
9. példa
0,82 ml metil-tio-benzol és 0,78 g 1,4-diazá-biciklo-, [2,2,2]oktán 20 ml tetrahidro-furánnal készített oldatához keverés közben, —2 ’C-on, argon atmoszférában 4,7 ml 1,6 mólos hexános n-butil-litium-oldatot adunk. Λ reakcióelegyet +2 ’C-ra hagyjuk melegedni, 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd -65 °C-ra hütjük, és az elegyhez 5 perc alatt 0,81 g N-(3,4-diklór-fenil)-piroszőlősav-amid 5 ml tetrahidro-furánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet keverés közben 90 perc alatt — 30 ’C-ra hagyjuk melegedni, ezután 25 ml 2 n vizes sósavoldatot adunk hozzá, cs a letrahidro-furánl csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot háromszor 40 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot Merck 9385 tipusú szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 5 : 2 térfogatarányú petroléter (forráspont-tartomány :60-80 ’C)/ etil-acetát elegyet használunk. A termeket petrolétcrből (forráspont-tartomány: 60 — 80 ’C) kristályosítjuk. 0,3 g 85-86 ’C-on olvadó 3,4 - diklór - N - [2 hidroxi - 2 - metil - 3 - (fenil - tio) - propionil] - anilint kapunk.
A fentiek szerint járunk cl, azonban mctil-tiobenzol helyett 4-bróin-3-(metiI-szulfonil)-tiofénből indulunk ki. Termékként 170-171 ’C-on olvadó N [3 - (4 - bróm - tien - 2 - il - szulfonil) - 2 - hidroxi 2 - metil - propionil] - 3,4 - diklór - anilint kapunk.
10. példa
A következő összetételű kapszulás készítményt állítjuk elő :
- ciano - 3 - (trifluor - metil) - N - [3 - (p - fluor
- fenil - szulfonil) - 2 - hidroxi - 2 - metil - propionil]
- anilin 10 mg/kapszula, 90 mg/kapszula talkum.
A komponenseket összekeverjük, cs a keveréket gyógyszerészeti kapszulákba töltjük.

Claims (5)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás a (II) általános képletű acil-anilidek előállítására - a képletben
    R* jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, cianocsoport, nitrocsoport vagy legföljebb 4 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy perfluor-alkilcsoport,
    R2 jelentése fluoratom, klóratom, brómatom, jódatom, cianocsoport, nitrocsoport vagy legföljebb 4 szénatomos perfluor-alkil-csoport,
    R3 hidrogénatomot jelent,
    R4 hidrogénatomot jelent,
    R5 hidroxilcsoportot vagy legföljebb 12 szénatomos alkanoil- vagy ciklo-alkanoil-oxi-csqportot jelent,
    R6 legföljebb 4 szénatomos alkil- vagy halogénalkil-csoportot jelent,
    A’ legföljebb 4 szénatomos alkiléncsoportot jelent, A2 vegyértékkötést vagy legföljebb 4 szénatomos alkiléncsoportot jelent.
    X1 kénatomot, szullinilcsoportot vagy szulfonilcsoportot jelent, és
    R7 legföljebb 6 szénatomos alkil-, alkenil-, hidroxialkil vagy cikloalkilcsoportol, adott esetben egy vagy kct halogénatommal, nitrocsoporttal, cianocsoporltal, legföljebb 4 szénatomos alkoxi-, alkil-tio-esoportlal szubsztituált fenilcsoportot, naflilesoportot, vagy pirimidinil-, adott esetben halogénatommal helyettesített piridil-, adott esetben 1 —4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített tiazolil-, dihidrotiazolil-, tiadiazolil-, imidazolil- vagy bcnzotiaz.olilcsoportot vagy tienilcsoportot jelent —, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (III) általános képletű amint - a képletben
    R’, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (IV) általános képletű savval - a képletben Rs, Re, A’, X', A2 és R7 jelentése a tárgyi kör szerinti - vagy egy rckcióképes származékával reagáltatunk; vagy bj R5 helyén hidroxilcsoportot és X' helyén kénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyűletek előállítására egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti, Z1 pedig —CR6—CR‘’H általános képletű x oz csoportot jelent, és az utóbbi képletben R6 jelentése a tárgyi kör szerinti és a —CHR11-csoport jelentése megegyezik A1 jelentésével - egy (VI) általános képletű tiollal reagáltatunk — a képletben R7 és A2 jelentése a tárgyi kör szerinti - ; vagy
    c) Rs helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyűletek előállítására egy (VII) általános képletű vegyületet — a képletben R’, R2, R3, R4 és R6 jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (VIII) általános képletű szerves fémvegyülettel - a képletben A', A2, R7 és X1 jelentése a tárgyi kör szerinti és M fématomot jelent — reagáltatunk;
    majd kívánt esetben (i) egy R5 helyén alkanoil- vagy cikloalkanoil-oxicsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet hidrolízissel egy megfelelő, R5 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy (ii) egy Rs helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületet acilezéssel egy megfelelő, R5 helyén alkanoil- vagy cikloalkanoil-oxi-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy (iii) egy X’ helyén kénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet egy megfelelő, X1 helyén szulfinil- vagy szulfoniiesoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületté oxidálunk, vagy (iv) egy R5 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó racém (II) általános képletű acil-anilidet egy optikailag aktív savval reagáltatunk, a kapott diasztereomer észtereket elválasztjuk egymástól, és az egyedi diasztercoizomcrckct megfelelő alkoholokká hidrolizáljuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (II) általános képletű acil-anilidek előállítására - a képletben R1 ciano-, nitro-, trifluor-metil-, metil- vagy metoxicsoportol vagy klóratomot jelent,
    R2 ciano-, nitro- vagy trifluor-metil-csoporíot vagy klóralomot jelent,
    R3 és R4 hidrogénatomot jelent,
    R! hidroxilcsoportot jelent,
    -917
    191 296
    R® metil- vagy trifluor-metil-csoportot jelent,
    A1 metilén-, etilén- vagy etilidéncsopoj-tot jelent,
    X1 kénatomot, szulfinilcsoportot vagy szulfonilcsoporlot jeleni,
    A2 vegyérlckkötést vagy metiléncsoporlot jelent, és R7 legföljebb 6 szénatomos alkil-, alkenil-, vagy cikloalkilcsoportot, adott esetben egy fluor-, klór-, ciano-, nitro-, metoxi- vagy metii-tio-szubsztituenst hordozó fenilcsoportot vagy adott esetben egy klór-, vagy szubsztituenst hordozó piridilcsoportot, vagy adott esetben metil szubsztituens! hordozó tiazolil-, benzotiazolil-, tridiazolil-, vagy imidazolilcsoportot, vagy tjenil- vagy pirimidinilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (III) általános képletü amint - a képletben
    R', R2, R3 cs R4 jelentése a tárgyi kör szerinti — egy (IV) általános képletíi savval — a képletben R®, A', X', A2 és R7 jelentése a tárgyi Jcör szerinti és R5 hidroxilcsoportot vagy legföljebb I2 szénatomos alkanoil- vagy cikloalkanoil-oxi-csoportot jelent vagy egy reakcióképes származékával reagáltatunk; vagy
    b) X' helyén kénatomot tartalmazó (ll) általános képletü vegyületek előállítására egy (V) általános képletü vegyületel - a képletben R', R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti, Z' pedig —CR®—CHR x oz általános képletü csoportot jelent, és az utóbbi képletben R® jelentése a tárgyi kör szerinti és a - CHRcsoport jelentése megegyezik A1 jelentésével - egy (VI) általános képletü tiollal reagáltatunk - a képletben R7 és A2 jelentése a tárgyi kör szerinti - ; vagy
    c) egy (VII) általános képletü vegyületet - a képletben R', R2, R3, R4 és R* jelentése a tárgyi kör szerinti
    - egy (VIII) általános kcpletű szerves fémvegyülcttel
    - a képletben A', A2, R7 és X' jelentése a tárgyi kör szerinti és M fématomot jelent - reagáltatunk;
    majd kívánt és szükséges esetben (i) egy R5 helyén alkanoil- vagy cikloalkanoil-oxicsoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületet hidrolízissel egy megfelelő, Rs helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (Π) általános képletü vegyületté alakítunk, vagy (ii) egy X' helyén kénatomol tartalmazó (II) általános képletü vegyületet egy megfelelő, X’ helyén szulfinil- vagy szulfonilcsoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületté oxidálunk, vagy (iii) egy raccm (II) általános képletü acil-anilidct egy optikailag aktív savval reagáltatunk, a kapott diasztereoizomer észtereket elválasztjuk egymástól, és az egyedi diasztereoizomereket megfelelő alkoholokká hidrolizáljuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (II) általános képletü acil-anilidek előállítására — a képletben R' trifluor-metil-csoportot jeleqt,
    R2 cianocsoportot vagy nilrocspporlot jelent,
    R3 és R4 hidrogénatomot jelent,
    Rs hidroxilcsoportot jelent,
    R® metilcsoportot jelent,
    A' metiléncsoportot jelent,
    X1 kenatomot, szulfinilcsoportot vagy szulfonilcsoportot jelent,
    A2 vegyértékkötést jelent, és
    R7 1-2 szénatomos alkil-, allil-, fenil-, p-fluor-fenil, tiazol-2-ϋ-, 4-metil-tiazol-2-il-, 5-metil-l,3,4tiadiazol-2-iI- vagy 2-piridil-csoportot képvisel, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (III) általános képletü amint - a képletben R‘, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti - egy (IV) általános képletü savval - a képletben Re, A’, X', A2 és R7 jelentése a tárgyi kör szerinti és R5 hidroxilcsoportot vagy legföljebb 12 szénatomos alkanoil- vagy cikloalkanoil-oxi-csoportot jelent — vagy egy reakcióképes származékával reagáltatunk; vagy
    b) X’ helyén kénatomot tartalmazó (II) általános képletü vegyületek előállítására egy (V) általános képletü vegyületet - a képletben R1, R2, R3és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti, Z’ pedig —C(CH3)—CH2 \ Λ / csoportot jelent - egy (VI) általános képletü tiollal reagáltatunk - a képletben R7 és A2 jelentése a tárgyi kör szerinti c)egy (VII) általános képletü vegyületet - a képletben R', R2, R’, R4 cs R® jelentése a tárgyi korszerinti
    - egy (VIII) általános kcpletű szerves fémvegyülettel
    - a képletben A', A2, R7 és X1 jelentése a tárgyi kör szerinti és M fématomot jelent - reagáltatunk;
    majd kívánt és szükséges esetben (i) egy R’ helyén alkanoil- vagy cikloalkanoil-oxicsoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületet hidrolízissel egy megfelelő, R5 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletü vegyületté alakítunk, vagy (ii) egy X' helyén kénatomot tartalmazó (II) általános képletü vegyületet egy megfelelő, X1 helyén szulfinil- vagy szulfonilcsoportot tartalmazó (II) általános képletíi vegyületté oxidálunk, vagy (iii) egy racém (II) általános képletü acil-anilidet egy optikailag aktív savval reagáltatunk, a kapott diasztereoizomer észtereket elválasztjuk egymástól, és az egyedi diasztereoizomereket megfelelő alkoholokká hidrolizáljuk.
  4. 4. Az I. igénypont szerinti eljárás (II) általános képletü acil-anilidek előállítására - a képletben R1 titflunr-metil-csoportot jelent,
    R2 cianocsoportot jelent,
    R3 és R4 hidrogénatomot jelent,
    R5 hidroxilcsoportot vagy legföljebb 12 szénatomos alkanoil- vagy cikloalkanoil-oxi-csoportot jelent,
    R® metilcsoportot jelent,
    A' metiléncsoportot jelent,
    X' kénatomot vagy szulfonilcsoportot jelent,
    A2 vegyértékkötést jelent, és R7 p-fiuor-fenil-csoportot jelent -, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (III) általános képletü amint - a képletben R', R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti - egy (IV) általános képletíi savval - a képletben R®, A1, X1, Λ2, R5 cs R7 jelentése a tárgyi kör szerinti — vagy egy reakcióképes származékával reagáltatunk; vagy
    b) X’ helyén kénatomot tartalmazó (II) általános képletü vegyületek előállítására egy (V) általános képletü vegyületet - a képletben R', R2, R3 és R4jelentése a tárgyi kör szerinti, Z1 pedig —C(CH3)—CH2
    -1019
    191 296 csoportot jelent - egy (VI) általános képletű tiollal reagáltatunk - a képletben R7 és A2 jelentése a tárgyi kör szerinti - ; vagy
    c) egy (VII) általános képletű vegyületet — a képletben R', R2, R3, R4 és Re jelentése a tárgyi kör szerinti
    - egy (VIII) általános képletű szerves fémvegyülettel
    - a képletben A', A2, R7 és X' jelentése a tárgyi kör szerinti és M fématomot jelent - reagáltatunk;
    majd kívánt cselben (i) egy R5 helyén alkanoil- vagy cikloalkanoil-oxicsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet hidrolízissel egy megfelelő, R5 helyén hidroxilcsoportol tartalmazó (II) általános képletű vegyületekké alakítunk, vagy (ii) egy R5 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet acilezéssel egy megfelelő, R5 helyén alkanoil- vagy cikloalkanoil-oxi-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületté alakítunk, vagy (iii) egy X1 helyén kénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet egy megfelelő, X1 helyén szulfonilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületté oxidálunk, vagy (iv) egy R5 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó racém (II) általános képletű vegyületet egy optikailag aktív savval reagáltatunk, a kapott diasztereoizomer észtereket elválasztjuk egymástól, cs az egyedi diasztereoizomcrckct megfelelő alkoholokká hidrolizáljuk.
  5. 5. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1-4. igénypontok bármelyike szerint előállított acil-anilidct — a képletben R', R2, R\ R4, R5, R6, R7, Λ', Λ2 cs X' jelentése az I. igénypontban megadott - adott esetben egyéb gyógyhatású anyaggal/anyagokkal együtt, a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU832531A 1982-07-23 1983-07-18 Process for producing amid-derivatives HU191296B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8221421 1982-07-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU191296B true HU191296B (en) 1987-02-27

Family

ID=10531878

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU832531A HU191296B (en) 1982-07-23 1983-07-18 Process for producing amid-derivatives

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4636505A (hu)
EP (1) EP0100172B1 (hu)
JP (2) JPS5933250A (hu)
AT (1) ATE28864T1 (hu)
AU (1) AU556328B2 (hu)
CA (1) CA1249823A (hu)
CS (1) CS399991A3 (hu)
DE (1) DE3372965D1 (hu)
DK (1) DK322783D0 (hu)
ES (4) ES8601106A1 (hu)
FI (1) FI83770C (hu)
GR (1) GR79232B (hu)
HK (1) HK92690A (hu)
HU (1) HU191296B (hu)
IE (1) IE55941B1 (hu)
IL (1) IL69217A (hu)
LU (1) LU88769I2 (hu)
MX (1) MX9203451A (hu)
NL (1) NL950029I2 (hu)
NO (2) NO164974C (hu)
NZ (1) NZ204995A (hu)
PT (1) PT77087B (hu)
ZA (1) ZA835182B (hu)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7199257B1 (en) 1999-06-10 2007-04-03 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Process for the synthesis of N-(4-cyano-3-trifluoromethylphenyl)-3-(4-fluorophenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropionamide

Families Citing this family (301)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54115075A (en) * 1978-02-28 1979-09-07 Cho Lsi Gijutsu Kenkyu Kumiai Plasma etching method
FR2540495B1 (fr) * 1983-02-07 1986-02-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de o-mercaptopropanamide et de ses homologues, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus
GB8617652D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
GB8617653D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
US4921941A (en) * 1987-07-01 1990-05-01 Schering Corporation Orally active antiandrogens
US4970303A (en) * 1988-02-03 1990-11-13 Xoma Corporation Linking agents and methods
US4895715A (en) * 1988-04-14 1990-01-23 Schering Corporation Method of treating gynecomastia
US5204337A (en) * 1988-10-31 1993-04-20 Endorecherche Inc. Estrogen nucleus derivatives for use in inhibition of sex steroid activity
US5364847A (en) * 1989-03-10 1994-11-15 Endorecherche Inhibitors of sex steroid biosynthesis and methods for their production and use
ZA924811B (en) * 1991-06-28 1993-12-29 Endorecherche Inc Controlled release systems and low dose androgens
GB9214120D0 (en) * 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
GB9305295D0 (en) * 1993-03-15 1993-05-05 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
GB9310095D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
JPH09508125A (ja) * 1994-01-21 1997-08-19 セプラコー，インコーポレイテッド 光学的純正ｒ−（−）−カソデックスを使用した男性ホルモン依存疾患治療のための方法と組成
DE4420777A1 (de) 1994-06-15 1995-12-21 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 4-Fluorthiophenol
AU696788B2 (en) * 1994-06-27 1998-09-17 Neutron Therapies Inc. Boron-containing hormone analogs and methods of their use in imaging or killing cells having hormone receptors
US7205437B2 (en) * 1996-11-27 2007-04-17 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators
US6071957A (en) 1996-11-27 2000-06-06 The University Of Tennessee Research Corporation Irreversible non-steroidal antagonist compound and its use in the treatment of prostate cancer
US7759520B2 (en) 1996-11-27 2010-07-20 University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
US20050038110A1 (en) * 2000-08-24 2005-02-17 Steiner Mitchell S. Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6995284B2 (en) 2000-08-24 2006-02-07 The University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
US7518013B2 (en) 2000-08-24 2009-04-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators
US20090264534A1 (en) * 1996-11-27 2009-10-22 Dalton James T Selective androgen receptor modulators
WO1998053826A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 The University Of Tennessee Research Corporation Non-steroidal agonist compounds and their use in male hormone therapy
AU7723198A (en) * 1997-06-04 1998-12-21 University Of Tennessee Research Corporation, The Non-steroidal radiolabeled agonist/antagonist compounds and their use in prostate cancer imaging
DE19746512A1 (de) 1997-10-22 1999-04-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Arylmercaptanen durch Hydrierung von Diaryldisulfiden
GB9804648D0 (en) 1998-03-06 1998-04-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9805520D0 (en) 1998-03-17 1998-05-13 Zeneca Ltd Chemical compounds
US20040186185A1 (en) * 1998-05-07 2004-09-23 Steiner Mitchell S. Method for treatment and chemoprevention of prostate cancer
GB9811427D0 (en) 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2003525856A (ja) * 1998-08-28 2003-09-02 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ２−アミノ−５−シアノフェノールの製法
US6472415B1 (en) * 1998-12-18 2002-10-29 Biophysica, Inc. Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes
US6184249B1 (en) 1998-12-18 2001-02-06 Biophysica, Inc. Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
JP2003508509A (ja) 1999-09-04 2003-03-04 アストラゼネカ アクチボラグ ピルビン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤としてのアミド
KR100692232B1 (ko) 1999-09-04 2007-03-09 아스트라제네카 아베 피루베이트 탈수소효소 활성을 증가시키는 치환된 ｎ-페닐2-히드록시-2-메틸-3,3,3-트리플루오로프로판아미드 유도체
ATE344237T1 (de) 1999-09-04 2006-11-15 Astrazeneca Ab Hydroxyacetamidobenzolsulfonamidderivate
US6713454B1 (en) 1999-09-13 2004-03-30 Nobex Corporation Prodrugs of etoposide and etoposide analogs
NZ518392A (en) * 1999-10-19 2004-02-27 Nobex Corp Methods of asymmetrically synthesizing enantiomers of casodex, its derivatives and intermediates thereof
IL149256A0 (en) * 1999-10-27 2002-11-10 Nobex Corp Resolution of intermediates in the synthesis of substantially pure bicalutamide
GB9930839D0 (en) * 1999-12-30 2000-02-16 Pharmacia & Upjohn Spa Process for treating gynecomastia
GB0012293D0 (en) * 2000-05-23 2000-07-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
GB0012291D0 (en) * 2000-05-23 2000-07-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
MY128450A (en) 2000-05-24 2007-02-28 Upjohn Co 1-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives
US6828458B2 (en) 2000-05-25 2004-12-07 Biophysica, Inc. Topical antiandrogen for hair loss and other hyperandrogenic conditions
GB0016426D0 (en) * 2000-07-05 2000-08-23 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
US7855229B2 (en) 2000-08-24 2010-12-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating wasting disorders with selective androgen receptor modulators
US20070173546A1 (en) * 2000-08-24 2007-07-26 Dalton James T Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
US7026500B2 (en) * 2000-08-24 2006-04-11 University Of Tennessee Research Foundation Halogenated selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
IL154425A0 (en) 2000-08-24 2003-09-17 Univ Tennessee Res H Corp Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7645898B2 (en) 2000-08-24 2010-01-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
US8445534B2 (en) 2000-08-24 2013-05-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating androgen decline in aging male (ADAM)-associated conditions with SARMs
PT1401801E (pt) * 2000-08-24 2007-02-28 Univ Tennessee Res Foundation Modulares selectivos de receptor de androgénio e métodos para a sua utilização
US7919647B2 (en) 2000-08-24 2011-04-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US20040260108A1 (en) * 2001-06-25 2004-12-23 Dalton James T. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6838484B2 (en) 2000-08-24 2005-01-04 University Of Tennessee Research Foundation Formulations comprising selective androgen receptor modulators
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6998500B2 (en) 2000-08-24 2006-02-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US20030232792A1 (en) * 2000-08-24 2003-12-18 Dalton James T. Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US8008348B2 (en) 2001-12-06 2011-08-30 University Of Tennessee Research Foundation Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
CA2423158A1 (en) * 2000-09-21 2002-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of n-(substituted phenyl)-3-alkyl-, aryl- and heteroarylsulfonyl-2-hydroxy-2-alkyl- and haloalkylpropanamide compounds
CZ307637B6 (cs) 2001-02-19 2019-01-23 Novartis Ag 40-O-(2-Hydroxyethyl)rapamycin jako jediná účinná látka při léčení
CZ20032225A3 (cs) * 2001-02-27 2003-11-12 Astrazeneca Ab Farmaceutická formulace
US6479692B1 (en) * 2001-05-02 2002-11-12 Nobex Corporation Methods of synthesizing acylanilides including bicalutamide and derivatives thereof
EP2253319A1 (en) 2001-05-16 2010-11-24 Novartis AG Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent.
AU2002312431A1 (en) * 2001-06-13 2002-12-23 Biogal Gyogyszergyar Rt. Novel process for preparing rac-bicalutamide and its intermediates
US7102026B2 (en) * 2001-06-13 2006-09-05 Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság Process for preparing and isolating rac-bicalutamide and its intermediates
US20060287282A1 (en) * 2001-06-25 2006-12-21 Steiner Mitchell S Compositions comprising a SARM ad GnRH agonist or a GnRH antagonist, and methods of use thereof
AU2002322493A1 (en) * 2001-07-10 2003-01-29 Ams Research Corporation Surgical kit for treating prostate tissue
US20060004042A1 (en) * 2001-08-23 2006-01-05 Dalton James T Formulations comprising selective androgen receptor modulators
SE0103424D0 (sv) * 2001-10-15 2001-10-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation
AT410545B (de) * 2001-11-07 2003-05-26 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von chiralen alpha-hydroxycarbonsäuren
GB0128510D0 (en) * 2001-11-28 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
US20070161608A1 (en) * 2001-12-06 2007-07-12 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating muscle wasting
MXPA04005519A (es) * 2001-12-06 2005-06-20 Gtx Inc Tratamiento del desgaste muscular con moduladores receptores de androgeno selectivos.
US8853266B2 (en) 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
AU2002354475B2 (en) * 2001-12-13 2008-08-14 Sumitomo Chemical Company, Limited Crystals of bicalutamide and process for their production
RS69704A (en) * 2002-02-07 2006-12-15 Gtx Inc. Treating bening prostate hyperplasia with sarms
AU2003217676B2 (en) 2002-02-22 2009-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7705182B2 (en) 2002-02-28 2010-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Multi-substituted selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
WO2003074450A2 (en) 2002-02-28 2003-09-12 The University Of Tennessee Research Corporation Radiolabeled selective androgen receptor modulators and their use in prostate cancer imaging and therapy
US7803970B2 (en) 2002-02-28 2010-09-28 University Of Tennessee Research Foundation Multi-substitued selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
CA2476657A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-12 The University Of Tennessee Research Corporation Haloacetamide and azide substituted compounds and methods of use thereof
US7772433B2 (en) 2002-02-28 2010-08-10 University Of Tennessee Research Foundation SARMS and method of use thereof
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
CA2483594C (en) 2002-05-16 2011-02-15 Novartis Ag Use of edg receptor binding agents in cancer
TW200407280A (en) 2002-06-17 2004-05-16 Univ Tennessee Res Foundation N-bridged selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7741371B2 (en) 2002-06-17 2010-06-22 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
EP1557411B1 (en) 2002-07-12 2012-10-17 Astellas Pharma Inc. N-phenyl-(2r,5s)dimethylpiperazine derivative
US20040063782A1 (en) * 2002-09-27 2004-04-01 Westheim Raymond J.H. Bicalutamide forms
US6818766B2 (en) * 2002-10-02 2004-11-16 Synthon Bv Process for making bicalutamide and intermediates thereof
AU2003287076C1 (en) * 2002-10-15 2010-03-04 University Of Tennessee Research Foundation Heterocyclic selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US20040197928A1 (en) * 2002-10-15 2004-10-07 Dalton James T. Method for detecting selective androgen receptor modulators
US20040224979A1 (en) * 2002-10-15 2004-11-11 Dalton James T. Treating obesity with selective androgen receptor modulators
CA2502209A1 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 University Of Tennessee Research Foundation Methylene-bridged selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
JP2006505564A (ja) * 2002-10-16 2006-02-16 ジーティーエックス・インコーポレイテッド Ｓａｒｍによる高齢男性のアンドロゲン減少に関連する病気の治療
US20060276539A1 (en) * 2002-10-16 2006-12-07 Dalton James T Treating Androgen Decline in Aging Male (ADAM)- associated conditions with SARMS
US20040087810A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 Dalton James T. Irreversible selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
PL201541B1 (pl) * 2002-10-30 2009-04-30 Inst Farmaceutyczny Sposób wytwarzania N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2,3-epoksy-2-metylopropanamidu
PL201540B1 (pl) * 2002-10-30 2009-04-30 Inst Farmaceutyczny Sposób wytwarzania wysokiej czystości N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylopropanamidu
US8309603B2 (en) 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
PT1592658E (pt) 2003-01-13 2013-06-25 Univ Tennessee Res Foundation Síntese em larga escala de modulador selectivo de receptor de androgénio
US7332525B2 (en) 2003-01-17 2008-02-19 Castle Erik P Method of treatment of prostate cancer and composition for treatment thereof
WO2004074350A2 (en) * 2003-02-21 2004-09-02 Hetero Drugs Limited Bicalutamide polymorphs
US20040167103A1 (en) * 2003-02-24 2004-08-26 Dalton James T. Haloacetamide and azide substituted compounds and methods of use thereof
EP1596857B1 (en) 2003-02-27 2008-10-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Pmcol for the treatment of prostate cancer
US20050008691A1 (en) * 2003-05-14 2005-01-13 Arturo Siles Ortega Bicalutamide compositions
CA2529232A1 (en) * 2003-06-25 2005-02-03 Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag Process for purifying and isolating rac-bicalutamide
DE602004026583D1 (de) * 2003-06-27 2010-05-27 Orion Corp Als androgenrezeptormodulatoren geeignete propionamidderivate
FI20030958A0 (fi) * 2003-06-27 2003-06-27 Orion Corp Uusia yhdisteitä
CN100462353C (zh) * 2003-06-27 2009-02-18 奥赖恩公司 用作雄激素受体调节剂的丙酰胺衍生物
CA2532965C (en) 2003-07-22 2013-05-14 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
JP2005060302A (ja) * 2003-08-12 2005-03-10 Sumitomo Chemical Co Ltd Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの製造方法および安定化方法
AU2004266160A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 6-cycloamino-2-quinolinone derivatives as androgen receptor modulator compounds
JP2007508386A (ja) * 2003-10-14 2007-04-05 ジーティーエックス・インコーポレイテッド 選択的アンドロゲン受容体調節剤による骨関連疾患の治療
TW200523235A (en) * 2003-10-15 2005-07-16 Gtx Inc Anti-cancer compounds and methods of use thereof
EP2428516A1 (en) 2003-11-19 2012-03-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
KR20060115325A (ko) 2003-12-16 2006-11-08 지티엑스, 인코포레이티드 선택적 안드로겐 수용체 모듈레이터의 프로드럭 및 그의이용 방법
WO2005060951A2 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Bionaut Pharmaceuticals, Inc. Anti-neoplastic agents, combination therapies and related methods
CA2554696C (en) 2004-02-13 2009-06-30 Warner-Lambert Company Llc Androgen receptor modulators
US8519158B2 (en) * 2004-03-12 2013-08-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
ME02125B (me) 2004-04-07 2013-04-30 Novartis Ag Inhibitori protein apoptoze (iap)
US7507860B2 (en) 2004-04-13 2009-03-24 Pfizer Inc. Androgen modulators
JP2007533726A (ja) 2004-04-22 2007-11-22 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アンドロゲンモジュレーター
AU2005251781C1 (en) * 2004-06-07 2008-02-21 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US20110237664A1 (en) * 2004-06-07 2011-09-29 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
ITMI20041222A1 (it) 2004-06-17 2004-09-17 Cosma S P A Procedimento perfezionato per la sintesi di bicalutamide
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
MXPA06015169A (es) 2004-07-08 2007-08-21 Warner Lambert Co Moduladores de androgenos.
ATE521590T1 (de) 2004-07-14 2011-09-15 Sumitomo Chemical Co Verfahren zur kristallisation von bicalutamid
US20060258628A1 (en) * 2004-07-20 2006-11-16 Steiner Mitchell S Compositions comprising 5-alpha reductase inhibitors, and SARMs and methods of use thereof
US20080027010A1 (en) * 2004-09-02 2008-01-31 Bionaut Pharmaceuticals, Inc. Treatment of refractory cancers using Na+/K+-ATPase inhibitors
US20070105790A1 (en) * 2004-09-02 2007-05-10 Bionaut Pharmaceuticals, Inc. Pancreatic cancer treatment using Na+/K+ ATPase inhibitors
ATE509630T1 (de) * 2004-09-02 2011-06-15 Bionaut Pharmaceuticals Inc Pankreaskrebsbehandlung mit na+/k+-atpase-hemmern
US20060135468A1 (en) * 2004-09-02 2006-06-22 Bionaut Pharmaceuticals, Inc. Treatment of refractory cancers using NA+/K+ ATPase inhibitors
EP1789090A2 (en) * 2004-09-02 2007-05-30 Bionaut Pharmaceuticals, Inc. Combinatorial chemotherapy treatment using na+/k+-atpase inhibitors
EP1812010A2 (en) * 2004-10-18 2007-08-01 BTG International Limited Use of na+/ k+-atpase inhibitors and antagonists thereof
US20060159767A1 (en) * 2004-12-22 2006-07-20 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate bicalutamide formulations
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
US20090036435A1 (en) 2005-01-21 2009-02-05 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical Compounds
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US20080177109A1 (en) * 2005-03-29 2008-07-24 Usv Limited Novel Process for Preparation of Bicalutamide
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0609191B8 (pt) * 2005-06-17 2021-05-25 Ligand Pharm Inc métodos e compostos moduladores de receptor de androgênio
US7709516B2 (en) 2005-06-17 2010-05-04 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens
CA2513356A1 (en) * 2005-07-26 2007-01-26 Apotex Pharmachem Inc. Process for production of bicalutamide
CA2623034A1 (en) 2005-09-27 2007-04-05 Novartis Ag Carboxyamine compounds and their use in the treatment of hdac dependent diseases
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
AU2006314444C1 (en) 2005-11-21 2018-01-04 Novartis Ag Neuroendocrine tumor treatment using mTOR inhibitors
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
WO2007074473A1 (en) * 2005-12-27 2007-07-05 Dabur Pharma Limited An improved process for preparation of bicalutamide
JP5373405B2 (ja) * 2006-03-03 2013-12-18 オリオン コーポレーション 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
SG10201408699TA (en) 2006-03-29 2015-02-27 Univ California Diarylthiohydantoin compounds
KR20140020367A (ko) 2006-04-05 2014-02-18 노파르티스 아게 암을 치료하기 위한 ｂｃｒ-ａｂｌ/ｃ-ｋｉｔ/ｐｄｇｆ-ｒ ｔｋ 억제제를 포함하는 조합물
MX2008012715A (es) 2006-04-05 2008-10-14 Novartis Ag Combinaciones de agentes terapeuticos para el tratamiento de cancer.
MX2008014292A (es) 2006-05-09 2008-11-18 Novartis Ag Combinacion que comprende un quelante de hierro y un agente anti-neoplastico, y uso de la misma.
WO2008013791A2 (en) * 2006-07-24 2008-01-31 University Of Delaware Pan-antagonists for the androgen receptor and androgen receptor mutants associated with anti-androgen withdrawal
US10010521B2 (en) 2006-08-24 2018-07-03 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
DK2054049T3 (en) 2006-08-24 2016-08-01 Univ Tennessee Res Found SUBSTITUTED ACYLANILIDES AND PROCEDURES FOR USING THEREOF
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US20090286779A1 (en) 2006-09-29 2009-11-19 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as lipid kinase inhibitors
WO2008044033A1 (en) * 2006-10-11 2008-04-17 Astrazeneca Ab Amide derivatives
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
US9232959B2 (en) 2007-01-02 2016-01-12 Aquabeam, Llc Multi fluid tissue resection methods and devices
ES2959025T3 (es) 2007-01-02 2024-02-19 Aquabeam Llc Dispositivos y procedimientos mínimamente invasivos para el tratamiento de enfermedades de la próstata
RU2009134223A (ru) 2007-02-15 2011-03-20 Новартис АГ (CH) Комбинация lbh589 с другими терапевтическими средствами, предназначенная для лечения рака
US20080245375A1 (en) * 2007-04-05 2008-10-09 Medtronic Vascular, Inc. Benign Prostatic Hyperplasia Treatments
US9284345B2 (en) 2007-04-12 2016-03-15 Endorecherche, Inc. 17alpha-substituted steroids as systemic antiandrogens and selective androgen receptor modulators
WO2008154402A2 (en) 2007-06-06 2008-12-18 University Of Maryland, Baltimore Hdac inhibitors and hormone targeted drugs for the treatment of cancer
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
US20090076158A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched bicalutamide
EP2620432A3 (en) 2007-10-26 2013-12-18 The Regents Of the University of California Diarylhydantoin compounds
EP2259742B1 (en) * 2008-03-06 2020-01-01 AquaBeam LLC Tissue ablation and cautery with optical energy carried in fluid stream
WO2009118292A1 (en) 2008-03-24 2009-10-01 Novartis Ag Arylsulfonamide-based matrix metalloprotease inhibitors
EA019033B1 (ru) 2008-03-26 2013-12-30 Новартис Аг Ингибиторы дезацетилазы в, основанные на гидроксамате
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
US20110281917A1 (en) 2009-01-29 2011-11-17 Darrin Stuart Substituted Benzimidazoles for the Treatment of Astrocytomas
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
US9848904B2 (en) 2009-03-06 2017-12-26 Procept Biorobotics Corporation Tissue resection and treatment with shedding pulses
WO2014127242A2 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Procept Biorobotics Corporation Aquablation aquabeam eye surgery methods and apparatus
WO2016037137A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Procept Biorobotics Corporation Physician controlled tissue resection integrated with treatment mapping of target organ images
ITBO20090235A1 (it) * 2009-04-10 2010-10-11 Consiglio Nazionale Ricerche Composti per il trattamento del tumore alla prostata e procedimenti per la loro sintesi
US8741951B2 (en) 2009-04-10 2014-06-03 CNR—Consiglio Nazionale Delle Ricerche Non-steroidal compounds for androgen receptor modulation
CA2765983C (en) 2009-06-26 2017-11-14 Novartis Ag 1,3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of cyp 17
WO2011008543A2 (en) * 2009-06-29 2011-01-20 University Of Delaware Pan-antagonists for the androgen receptor and androgen receptor mutants associated with anti-androgen withdrawal
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EA201200260A1 (ru) 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
IN2012DN01453A (hu) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
WO2011023677A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Novartis Ag Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators
MX2012002997A (es) 2009-09-10 2012-08-01 Novartis Ag Derivados de eter de los heteroarilos biciclicos.
AR078793A1 (es) 2009-10-27 2011-12-07 Orion Corp Derivados de carboxamidas no esteroidales y acil hidrazona moduladores de receptores androgenicos de tejido selectivo (sarm), composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del cancer de prostata entre otros
EA201200651A1 (ru) 2009-11-04 2012-12-28 Новартис Аг Гетероциклические сульфонамидные производные, применимые в качестве ингибиторов мек
US20120289501A1 (en) 2009-11-25 2012-11-15 Novartis Ag Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls
WO2011064663A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Festuccia, Claudio Combination treatment employing belinostat and bicalutamide
WO2011070030A1 (en) 2009-12-08 2011-06-16 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
AU2012265844A1 (en) 2009-12-08 2013-05-02 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
CN101759597B (zh) * 2009-12-31 2013-09-04 上海康鹏化学有限公司 2-三氟甲基-4-氨基苯腈的制备方法
RU2012134351A (ru) * 2010-01-11 2014-02-20 ДЖиТиЭкс, ИНК. Способы лечения дисфункции мейбомиевых желез
WO2016004071A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Procept Biorobotics Corporation Fluid jet tissue resection and cold coagulation (aquablation) methods and apparatus
CN102947274A (zh) 2010-06-17 2013-02-27 诺瓦提斯公司 联苯基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物
CN102947275A (zh) 2010-06-17 2013-02-27 诺瓦提斯公司 哌啶基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
FI20105806A0 (fi) * 2010-07-15 2010-07-15 Medeia Therapeutics Ltd Uudet aryyliamidijohdannaiset, joilla on antiandrogeenisia ominaisuuksia
JP2013537210A (ja) 2010-09-16 2013-09-30 ノバルティス アーゲー １７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤
WO2012042532A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Shilpa Medicare Limited Process for preparing bicalutamide
WO2012109387A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Halozyme, Inc. Composition and lipid formulation of a hyaluronan-degrading enzyme and the use thereof for treatment of benign prostatic hyperplasia
EP2673277A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
CN103492390A (zh) 2011-03-08 2014-01-01 诺瓦提斯公司 氟苯基双环杂芳基化合物
WO2012143599A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Orion Corporation Androgen receptor modulating carboxamides
CN103649073B (zh) 2011-04-28 2016-04-13 诺瓦提斯公司 17α-羟化酶/C17,20-裂合酶抑制剂
JP2014513727A (ja) 2011-05-16 2014-06-05 ジェンザイム・コーポレーション Ｃｘｃｒ４拮抗薬の使用
US8859586B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
EP2721008B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives as p53 (mdm2 or mdm4) inhibitors
EA201490164A1 (ru) 2011-06-27 2014-04-30 Новартис Аг Твердые формы и соли производных тетрагидропиридопиримидина
WO2013038362A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase
JP5992054B2 (ja) 2011-11-29 2016-09-14 ノバルティス アーゲー ピラゾロピロリジン化合物
AU2012321110B2 (en) 2011-11-30 2014-10-23 Astrazeneca Ab Combination treatment
US20150148377A1 (en) 2011-12-22 2015-05-28 Novartis Ag Quinoline Derivatives
CR20200286A (es) 2011-12-22 2020-09-23 Novartis Ag DERIVADOS DE DIHIDRO-BENZO-OXAZINA Y DIHIDRO-PIRIDO-OXAZINA (Divisional 2014-0294)
EA201491259A1 (ru) 2011-12-23 2014-11-28 Новартис Аг Соединения и композиции для ингибирования взаимодействия bcl2 с партнерами связывания
AU2012355624A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
CA2859862A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
KR20140107575A (ko) 2011-12-23 2014-09-04 노파르티스 아게 Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물
EA201491264A1 (ru) 2011-12-23 2014-11-28 Новартис Аг Соединения для ингибирования взаимодействия bcl-2 с партнерами по связыванию
TW201332953A (zh) 2012-01-13 2013-08-16 Medeia Therapeutics Ltd 具抗雄激素性質新芳醯胺衍生物
TW201332949A (zh) 2012-01-13 2013-08-16 Medeia Therapeutics Ltd 具抗雄激素性質新芳醯胺衍生物
ES2640119T3 (es) 2012-01-13 2017-10-31 Aranda Pharma Ltd Nuevos derivados de heteroarilamida que tienen propiedades antiandrogénicas
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
EP2819599B1 (en) 2012-02-29 2018-05-23 Procept Biorobotics Corporation Automated image-guided tissue resection and treatment
ES2894830T3 (es) 2012-04-03 2022-02-16 Novartis Ag Productos combinados con inhibidores de tirosina·cinasa y su uso
US20150057452A1 (en) * 2012-04-04 2015-02-26 Catylix, Inc. Selective androgen receptor modulators
AU2013204533B2 (en) 2012-04-17 2017-02-02 Astrazeneca Ab Crystalline forms
US20130310387A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Novartis Ag Monocyclic Heteroaryl Cycloalkyldiamine Derivatives
CN104321325B (zh) 2012-05-24 2016-11-16 诺华股份有限公司 吡咯并吡咯烷酮化合物
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
KR102238970B1 (ko) 2012-07-13 2021-04-09 지티엑스, 인코포레이티드 선택적 안드로겐 수용체 조절자(sarms)를 이용한 안드로겐 수용체(ar) 양성 유방암의 치료 방법
ES2576692T3 (es) 2012-08-13 2016-07-08 Novartis Tiergesundheit Ag Derivados bicíclicos de cicloalquildiamina de heteroarilo como inhibidores de las tirosina quinasas de bazo (SYK)
ES2654143T3 (es) 2012-10-02 2018-02-12 Gilead Sciences, Inc. Inhibidores de desmetilasas de histonas
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
RU2510392C1 (ru) * 2012-12-21 2014-03-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук (ИХР РАН) Сокристаллическая форма бикалутамида
WO2014115077A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Substituted purinone compounds
WO2014115080A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
CN105263906B (zh) 2013-02-27 2018-11-23 吉利德科学公司 组蛋白脱甲基酶的抑制剂
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
CN109965976B (zh) 2013-09-06 2022-05-31 普罗赛普特生物机器人公司 利用致脱脉冲的用于消融组织的装置
SG11201600028YA (en) 2013-09-22 2016-02-26 Calitor Sciences Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
US9682960B2 (en) 2013-12-19 2017-06-20 Endorecherche, Inc. Non-steroidal antiandrogens and selective androgen receptor modulators with a pyridyl moiety
CN103772238B (zh) * 2014-01-24 2017-03-22 苏州伊莱特新药研发有限公司 一类新的含酯基芳香丙酰胺化合物及其制备方法和用途
US9394281B2 (en) 2014-03-28 2016-07-19 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
EP3126345A1 (en) 2014-03-31 2017-02-08 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of histone demethylases
WO2015196144A2 (en) 2014-06-20 2015-12-23 England Pamela M Androgen receptor antagonists
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
CN104151197B (zh) * 2014-07-25 2017-02-22 苏州伊莱特新药研发有限公司 芳香丙酰胺类化合物及其制备方法和应用
ES2831416T3 (es) 2014-07-31 2021-06-08 Novartis Ag Terapia de combinación de un inhibidor de MET y un inhibidor de EGFR
BR112017003442A2 (pt) 2014-08-27 2017-11-28 Gilead Sciences Inc compostos e métodos para inibir histona desmetilases
WO2016079521A1 (en) 2014-11-20 2016-05-26 University College Cardiff Consultants Limited Androgen receptor modulators and their use as anti-cancer agents
WO2016079522A1 (en) 2014-11-20 2016-05-26 University College Cardiff Consultants Limited Androgen receptor modulators and their use as anti-cancer agents
US10035763B2 (en) 2015-04-21 2018-07-31 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US9834507B2 (en) 2015-04-21 2017-12-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10806720B2 (en) 2015-04-21 2020-10-20 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
AU2016252753A1 (en) 2015-04-21 2017-11-09 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US9815776B2 (en) 2015-04-21 2017-11-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10093613B2 (en) 2015-04-21 2018-10-09 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10017471B2 (en) 2015-04-21 2018-07-10 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10865184B2 (en) 2015-04-21 2020-12-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10441570B2 (en) 2015-04-21 2019-10-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) Ligands and methods of use thereof
US10654809B2 (en) 2016-06-10 2020-05-19 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
US11230523B2 (en) 2016-06-10 2022-01-25 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
CN106748884B (zh) * 2016-12-13 2021-08-20 山西振东制药股份有限公司 一种比卡鲁胺中间体的制备方法
WO2019099311A1 (en) 2017-11-19 2019-05-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
EP3730483B1 (en) 2017-12-21 2023-08-30 Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Sciences Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors
JP7450541B2 (ja) 2018-01-20 2024-03-15 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド 置換アミノピリミジン化合物及び使用方法
JP2022509917A (ja) 2018-11-05 2022-01-25 ファイザー・インク がんを処置するための組合せ
CN109438297B (zh) * 2018-12-03 2021-05-14 昆明积大制药股份有限公司 雄激素受体拮抗剂、其制备方法及其应用
JP2023537595A (ja) 2020-08-13 2023-09-04 ファイザー・インク 併用治療
CA3214316A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 Pfizer Inc. Combination of talazoparib and an anti-androgen for the treatment of ddr gene mutated metastatic castration-sensitive prostate cancer
WO2024074959A1 (en) 2022-10-02 2024-04-11 Pfizer Inc. Combination of talazoparib and enzalutamide in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer
WO2024127140A1 (en) 2022-12-17 2024-06-20 Pfizer Inc. Combination of talazoparib and enzalutamide in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133119A (en) * 1961-11-09 1964-05-12 Givaudan Corp Substituted acetanilides and propionanilides
US3995060A (en) * 1972-06-20 1976-11-30 Schering Corporation Antiandrogenic agents and method for the treatment of androgen dependent disease states
CH493198A (de) * 1968-05-06 1970-07-15 Ciba Geigy Schädlingsbekämpfungsmittel
FR2142803A1 (en) * 1971-06-25 1973-02-02 Scherico Ltd 3,4-disubstd anilides - having antiandrogenic activity
US3875229A (en) * 1972-11-24 1975-04-01 Schering Corp Substituted carboxanilides
US4144270A (en) * 1973-04-19 1979-03-13 Schering Corporation Substituted anilides as anti-androgens
US4329364A (en) * 1974-09-11 1982-05-11 Schering Corporation Antiandrogenic agents and methods for the treatment of androgen dependent disease states
US4039684A (en) * 1976-03-25 1977-08-02 Schering Corporation Method for treatment of canine seborrhea
JPS6044294B2 (ja) * 1976-04-15 1985-10-02 帝国臓器製薬株式会社 アニリド誘導体
US4139638A (en) * 1976-09-23 1979-02-13 Schering Corporation Methods for the treatment of hirsutism
EP0002309B1 (en) * 1977-10-12 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Acylanilides, process for their manufacture and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
US4191775A (en) * 1977-12-15 1980-03-04 Imperial Chemical Industries Limited Amide derivatives
NZ197008A (en) * 1980-05-22 1984-10-19 Ici Ltd Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7199257B1 (en) 1999-06-10 2007-04-03 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. Process for the synthesis of N-(4-cyano-3-trifluoromethylphenyl)-3-(4-fluorophenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropionamide

Also Published As

Publication number Publication date
FI83770C (fi) 1991-08-26
NL950029I2 (nl) 1997-03-03
AU556328B2 (en) 1986-10-30
ES8607936A1 (es) 1986-06-01
HK92690A (en) 1990-11-16
ES544189A0 (es) 1986-09-16
ES8607915A1 (es) 1986-06-01
NO832599L (no) 1984-01-24
JPH02131462A (ja) 1990-05-21
CA1249823A (en) 1989-02-07
ES524392A0 (es) 1985-11-01
US4636505A (en) 1987-01-13
ZA835182B (en) 1984-05-30
EP0100172A1 (en) 1984-02-08
LU88769I2 (fr) 1996-11-05
ES8601106A1 (es) 1985-11-01
PT77087A (en) 1983-08-01
GR79232B (hu) 1984-10-22
ES539614A0 (es) 1986-06-01
FI832644A (fi) 1984-01-24
CS399991A3 (en) 1992-06-17
ES8700231A1 (es) 1986-09-16
IE831732L (en) 1984-01-23
DE3372965D1 (en) 1987-09-17
NL950029I1 (hu) 1996-02-01
IE55941B1 (en) 1991-02-27
AU1693783A (en) 1984-01-26
NO164974C (no) 1990-12-05
IL69217A (en) 1987-03-31
PT77087B (en) 1986-01-27
JPH0432061B2 (hu) 1992-05-28
NO1996014I1 (no) 1996-12-10
NZ204995A (en) 1985-08-30
DK322783D0 (da) 1983-07-13
ATE28864T1 (de) 1987-08-15
FI832644A0 (fi) 1983-07-20
ES539615A0 (es) 1986-06-01
EP0100172B1 (en) 1987-08-12
NO164974B (no) 1990-08-27
FI83770B (fi) 1991-05-15
IL69217A0 (en) 1983-11-30
MX9203451A (es) 1992-08-01
JPS5933250A (ja) 1984-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU191296B (en) Process for producing amid-derivatives
EP0253503B1 (en) Substituted anilides having antiandrogenic properties
AU782971B2 (en) Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
EP0127902B1 (en) Aminomethyl oxooxazolidinyl benzene derivatives useful as antibacterial agents
US5817700A (en) Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors
ES2308562T3 (es) Compuestos de n-sulfonilaminobencil-2-fenoxiacetamida sustituidos.
SK281184B6 (sk) Substituovaný sulfónamid, farmaceutická kompozícia na jeho báze a spôsob jeho prípravy
AU2003245972B2 (en) Nitrooxyderivatives of cyclooxygenase-2 inhibitors
FI87769B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull fenoxiaettiksyra
JP2005514455A (ja) 芳香族チオエーテル肝臓ｘ受容体モジュレータ
JP4004541B2 (ja) Ｃｏｘ―２阻害剤のプロドラッグとしてのアルキル化スチレン
IL87201A (en) Pharmaceutical preparations containing histomethane history and certain such new compounds
EP0889878B1 (en) Bisarylcyclobutene derivates as cyclooxygenase inhibitors
JP2003505367A (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としての３−アリールスルホニル−２−（置換メチル）プロパン酸誘導体
US5159114A (en) Acat inhibitory benzanilides
US5411977A (en) Substituted 2,5-diaryl-4-isothiazolin-3-ones as antiinflammatory and antithrombotic agents
CN100417648C (zh) 2-硫代噻唑衍生物、其制备方法及含有其的药用组合物
DK166385B (da) Acylanilidderivater, en fremgangsmaade til fremstilling heraf samt et farmaceutisk eller veterinaert middel indeholdende disse
EP0946503B1 (fr) Derives du nitromethylthiobenzene comme inhibiteurs de l'aldose reductase
JPH02169583A (ja) ビニルチアゾール誘導体およびそれを有効成分とする薬剤
EP0501822A1 (en) Benzamide derivatives
JPH0812659A (ja) チアゾール誘導体及びこれを含有する医薬製剤
ZA200205707B (en) Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use.
MXPA99005879A (en) Nitromethylthiobenzene derivatives as inhibitors of aldose reductase

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: ZENECA LTD. OF IMPERIAL CHEMICAL HOUSE, GB

HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: ASTRAZENECA AB, SE