DK166385B - Acylanilidderivater, en fremgangsmaade til fremstilling heraf samt et farmaceutisk eller veterinaert middel indeholdende disse - Google Patents

Description

DK 166385 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte acylanilider med formlen I, der har antiandrogene egenskaber. Opfindelsen angår desuden en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I samt et farmaceutisk eller veterinært mid-5 del indeholdende disse forbindelser.

Der kendes mange acylanilider, som har antiandrogen virkning. Især forbindelsen med formlen 10 ch3

NO o-(/ \-NHCO-C-R

3-7 ! cf3 ch3 15 hvor R er hydrogen, hvilken forbindelse er kendt som FLUTA-MID, er under udvikling til brug som antiandrogen. Det anta-20 ges, at flutamid oxideres in vivo til den tilsvarende forbindelse, hvori R er hydroxy.

Andre acylanilider, der har antiandrogen virkning, er kendt fra EP-patentskrifterne nr. 2309, 2892 og 40932 samt fra 25 JP-patentskrift nr. 52-128329.

Hos forbindelserne ifølge EP-patentskriftet nr. 2309 er sub-stituenterne på am* 1 inoringen i flutamid erstattet med f.eks. cyanogrupper. Hos forbindelserne ifølge EP-patentskriftet nr. 30 2892 er en af methyl grupperne i flutamids isobutyramiddel erstattet med en trifluormethyl (CF3)-gruppe. Hos forbindel-serne ifølge EP-patentskriftet nr. 40932 er en af methylgrup-perne i isobutyramiddelen erstattet med en arylgruppe.

35 Ifølge den foreliggende opfindelse angives et acylanilid med formlen (I)

DK 166385 B

2

Ri R5 r2-^ \-NR4-CO-C-A.1-X1-A2-R7 (I) 5 r6 R3 hvor Ri er cyano, nitro, fluor, chlor, brom eller jod eller 10 alkyl, alkoxy eller perfluoralkyl hver med op til 4 kulstofatomer , hvor R2 er cyano, nitro, fluor, chlor, brom eller jod eller perfluoralkyl med op til 4 kulstofatomer, 15 hvor R3 er hydrogen, hvor R4 er hydrogen, 20 hvor R5 er hydroxy eller acyloxy med op til 15 kulstofatomer, hvor R6 er alkyl eller halogenalkyl med op til 4 kul stofatomer, hvor A1 er alkylen med op til 6 kul stof atomer, hvor A2 er en 25 direkte binding eller alkylen med op til 6 ku 1 stofatomer, hvor X1 er svovl, sulfinyl (-S0-) eller sulfonyl (-SO2-), hvor R? er alkyl, alkenyl, hydroxyalkyl eller cykloalkyl, hver med op til 6 kulstofatomer, eller R^ er phenyl, som bærer en, 30 to eller tre substituenter valgt blandt hydrogen, halogen, nitro og cyano, og alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl og alkylsul fonyl, hver med op til 4 ku 1 stof atomer^ eller R? er en 5- eller 6-leddet, mættet eller umættet heterocykli sk gruppe, som indeholder et eller to heteroatomer valgt blandt oxygen, 35 nitrogen og svovl, hvilken heterocykli ske gruppe kan være en enkelt ring eller kan være kondenseret til en benzoring, og hvilken heterocykli ske gruppe er usubstitueret eller bærer en

DK 166385 B

3 eller to halogen- eller al kylsubstituenter med op til 4 kulstofatomer.

Det vi ses, at acylani1 idderivatet ifølge opfindelsen har et 5 asymmetrisk kulstofatom, nemlig det kulstofatom, som bærer substi tuenterne R5 og R6, og det kan derfor eksistere i race-miske og optisk aktive former. Det skal forstås, at opfindelsen omfatter den racemi ske form af acylanilidderivatet og enhver optisk aktiv form, som har antiandrogen virkning, idet 10 det er almindelig viden, hvorledes en racemisk forbindelse kan opspaltes til dens optisk aktive former, og hvorledes en eventuel antiandrogen virkning hos en af disse former kan bestemmes .

15 En egnet værdi for Ri, når den er alkyl, eller for en alkyl-substituent i R7, når R7 er phenyl eller en heterocykli sk gruppe substitueret med alkyl, er f.eks. methyl eller ethyl.

En egnet værdi for Ri, når den er alkoxy, eller for en alkoxy-20 substituent i R7r når R7 er phenyl substitueret med alkoxy, er f.eks. methoxy eller ethoxy.

En egnet værdi for Ri eller R2, når den er perf1 uoral kyl, er f.eks. trif 1uormethyl eller pentafluorethyl.

25

En egnet værdi for en halogensubstituent i R7' når R7 er phenyl eller en heterocykli sk gruppe substitueret med halogen, er fluor, chlor, brom eller jod.

3Q En egnet værdi for R5, når den er acyloxy, er f.eks. alkanoy-loxy eller aroyloxy,· hver med op til 15 kulstof atomer, f.eks. acetoxy, propionyloxy, decanoyloxy, dedecanoy1oxy eller benzo-yloxy.

35 R5 er fortrinsvis hydroxy.

En egnet værdi for R6, når den er alkyl eller halogenalkyl, er f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, fluormethyl, difluormethyl, f 4

DK 1663B5B

trif1uormethyl, pentaf1uorethyl, ch1ormethy1, dichlormethyl eller trichlormethyl.

R5 er fortrinsvis methyl eller trif 1uormethyl, især methyl.

5

En egnet værdi for eller A2' når den er alkylen, er f.eks. methylen, ethylen, ethyliden (CH3CH-), trimethylen, tetra-

C

10 methylen, 1-methyl ethyl en {-CH-CH2-)» CH3 CH3 2-methyl ethyl en (-CHgCH- eller 1,1,3-trimethy1propan-1,3-15 ch3 ch3 I f diyl (-C-CH2CH-).

ch3 20 En egnet værdi for R7, når den er alkyl, alkenyl, hydroxyalkyl eller cykloalkyl, er f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, ally!, 2-methylprop-2-enyl, 2-hydroxyethyl, cy-klopentyl eller cyklohexyl.

25 En egnet værdi for R7, når den er heterocyklisk, er f.eks. fu-ryl, thienyl, pyrrolyl, pyridyl, imidazolyl, thiazolyl, pyri-midinyl, thiadiazolyl, triazolyl, benzimidazolyl, benzothiazo-lyl, indolyl, benzothienyl, benzofuryl, quinolyl, isoquinolyl eller l,2-dihydro-2-oxoquinolyl.

30 35

DK 166385 B

5

En foretrukken kombination af værdier for Ri og R2 er følgende:

Ri R2 5 Trifluormethyl Nitro

Trifluormethyl Cyano

Chlor Chlor

Chlor Ni tro

Chlor Cyano 10 Cyano Cyano

Et foretrukket acylanilid ifølge opfindelsen har den ovennævnte formel, hvori Ri er cyano, nitro, trifluormethyl, 15 chlor, methyl eller methoxy, R2 er cyano, nitro, trifluorme- thyl eller chlor, R3 og R4 begge er hydrogen, R® er hydroxy, R6 er methyl eller trifluormethyl, er methylen, ethylen eller ethyliden, er svovl, sulfinyl eller sulfonyl, A2 er en direkte binding eller methylen, og R^ er alkyl, alkenyl, 20 hydroxyalkyl eller cykloalkyl, hver med op til 6 kulstofatomer, eller phenyl, som er usubstitueret, eller som bærer en fluor-, chlor-, cyano-, nitro-, methoxy- eller methylthiosub-stituent, eller thienyl, imidazolyl, thiazolyl, benzothiazo-lyl, thiadiazolyl, pyridyl eller pyrimidinyl, som er usubsti-25 tueret, eller som bærer en chlor-, brom- eller methylsubstitu-ent.

Et særligt foretrukket acylanilid ifølge opfindelsen har den ovennævnte formel, hvori Ri er trifluormethyl, R2 er cyano 30 eller nitro, R3 og R4 begge er hydrogen, R5 er hydroxy, R6 er methyl, A* er methylen, er svovl, sulfinyl eller sulfonyl, A2 er en direkte binding, og R? er al kyl med op til 3 kulstofatomer, især ethyl, eller er ally!, phenyl, p-f1uorpheny1, thiazol-2-yl, 4-methylthiazol-2-yl, 5-methy1-1,3,4-thiadiazol-35 2-yl eller 2-pyridyl.

Konkrete acylanilider ifølge opfindelsen er beskrevet i det følgende i eksemplerne.

Øl

DK 166385 B

6 Særligt aktive forbindelser er 3-chlor-4-cyano-N-(3-ethylthio- 2- hydroxy-2-methylpropionyl)ani1 in, 3- chlor-4-cyano-N-(3-ethyl sulfonyl-2-hydroxy-2-methylpropio-nyl)anilin, 5 4-cyano-3-trifluormethyl-N-(2-hydroxy-2-methyl-3-phenylsulfo- ny1 propionyl)anilin, 4- cyano-3-tri fluormethyl-N-(3-ethylsulfonyl-2-hydroxy-2-me-thy1 propi ony1)ani 1 i n, 4-nitro-3-tri f1 uormethyl-N-(2-hydroxy-3-phenyl sulfonyl-2-me-10 thylpropionyl)ani1 in, 4-nitro-3-trifluormethyl-N-(3-ethylsulfonyl-2-hydroxy-2-me-thylpropionyl)ani1 in, 3- chlor-4-nitro-N-(2-hydroxy-3-phenylthio-2-methylpropionyl)-anilin, 15 4-nitro-3-trifluormethyl-N-[2-hydroxy-2-methy1-3-(thiazol-2- ylthi o)propionyl]anilin, 4- nitro-3-trifluormethyl-N-[3-allylthio-2-hydroxy-2-methy1propionyl ] an i 1 i n, 4-ni tro-trif 1 uormethy1-N-(3-p-f1 uorphenylthio-2-hydroxy-2-me-20 thylpropionyl)ani1 in, 4-ni tro-3-trif1 uormethyl-N-[2-hydroxy-2-methy1-3-(pyrid-2-yl-thio)propionyl]anilin, 4-nitro-3-trif 1 uormethy 1-N-[2-hydroxy-2-methyl-3-(5-methyl-1,3,4-thi adi azol-2-ylthi o)propi ony 1]ani1 i n, 25 4-ni tro-3-tri fluormethyl-N-[2-hydroxy-2-methyl-3-(4-methyl- thiazol-2-ylthio)propionyl]anilin, 4-ni tro-3-trif 1uormethyl-N-[2-hydroxy-2-methy1-3-(pyrid-2-ylsulfonyl)propionyl]anilin, 4-nitro-3-trifluormethyl-N-(3-p-f1uorphenyl sulfonyl)-2-hydro-30 xy-2-methyIpropionyl)ani1 in, 4-cyano-3-trifluormethyl-N-[2-hydroxy-2-methyl-3-(thiazol-2-ylthio)propionyl]anilin, 4-cyano-3-trifluormethyl-N-[2-hydroxy-2-methyl-3-(pyrid-2-yl-thio)propi onyl]ani1 i n, 35 4-cyano-3-trifluormethyl-N-(2-hydroxy-2-methyl-3-methylthio- propionyl)anilin, 4-cyano-3-triflourmethyl-N-(3-p-fluorphenylthio)-2-hydroxy-2-

DK 166385 B

7 methylpropionyl)ani 1 in og 4-cyano-3-trifluormethyl-N-(3-p-fluorphenylsulfony 1-2-hydroxy-2-methy1propionyl)anilin, 5 hvoraf den sidstnævnte især foretrækkes.

Acylani1iderne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved enhver kendt fremgangsmåde, der er kendt som egnet til fremstilling af kemisk-analoge forbindelser.

10

En fremgangsmåde (a) til fremstilling af et acylanilid ifølge opfindelsen omfatter reaktion af en amin med formlen R1 is 'y~\ R2 -Vi/— NHR4 R1 2 20 hvor Ri, R2, R1 og R* har de ovennævnte betydninger, med en syre af formlen H02C-CR3R6-A1-X1-A2-R7 25 hvor R3, R6, R7, X1, A1 og A2 har de ovennævnte betydninger, eller med et reaktionsdygtigt derivat af syren.

Et egnet reaktionsdygtigt derivat af en syre er f.eks. et sy-reanhydrid eller et syrehal ogen id, f.eks. et acylchlorid, el -30 ler en lavere alkylester af syren, f.eks. methyl- eller ethyl-esteren. Fortrinsvis udføres reaktionen i N,N-dimethy1aceta-midopløsning under anvendelse af acylchlorid (fremstillet af syren og thionylchlorid) som reaktionsmiddel.

5 En anden fremgangsmåde (b) til fremsti 11ing af et acylani1 id 2 ifølge opfindelsen, hvori R3 er hydroxy, og X* er svovl, om 3 fatter reaktion af et epoxid med formlen

DK 166385B

8 R1 r2 ^ ^- M^-CO-Z1 hvor Ri, R2, r3 Qg r4 har <je ovennævnte betydninger, og zl har formlen 10 /°\ -CRO - CHRll hvor R® har den ovennævnte betydning, og hvor RU er således, 15 at -CHRll-· er -A*- som ovenfor anført, med en thiol med formlen

R7-A2-SH

20 hvor R7 og A2 har de ovennævnte betydninger.

Epoxidet, der anvendes som udgangsmateriale, kan fås ved epo-xidation, f.eks. med en persyre, af det tilsvarende umættede acylani1 id.

25

En tredie fremgangsmåde (c) til fremstilling af et acylanilid ifølge opfindelsen, hvori R*5 er hydroxy, omfatter reaktion af en forbindelse med formlen R1 30 \ r2 /r \\—NR4-CO-CO-R6 R3

35 R

hvor Ri, R2, R3, R4 og R6 har de ovenfor anførte betydninger, med en organometal1 i sk forbindelse med formlen

DK 166385 B

g

Rf-AZ-Xi-Al-M

hvor Al, A2, R7 og χΐ har de ovennævnte betydninger, og M er j et metal radikal, f.eks. 1 ithiumradika1 et. ! 5

Sidstnævnte reaktion udføres fortrinsvis i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. diethylether eller tetrahydrofuran, ved en lav temperatur, f.eks. mellem -60 og -100°C

10 Et acylanilid ifølge opfindelsen, hvori R5 er hydroxy, kan fremstilles ved hydrolyse af det tilsvarende acylanilid, hvori R5 er acyloxy. j i

Et acylanilid ifølge opfindelsen, hvori r5 er acyloxy, kan 15 fremstilles ved acylering af det tilsvarende acylanilid, hvori R*> er hydroxy.

Et acylanilid ifølge opfindelsen, hvori X* er sulfinyl eller i i sulfonyl, eller hvori en substituent i phenyl gruppen R7 er al-20 kylsulfinyl eller er al kyl sulfony 1, kan fremstilles ved oxidation af det tilsvarende acylanilid, hvori χΐ er svovl, eller hvori en substituent i phenyl gruppen R7 er alkylthio. Oxidationsmidlet og de anvendte betingelser vil bestemme, om der fås en sulfinyl- eller en sulfonyl forbindel se. Oxidation med 2 5 natr i ummetaperjodat i methanol op løsning ved eller under labo- j ratorietemperatur vil således i almindelighed omdanne en thio-forbindelse til den tilsvarende sulf inylforbi ndel se, og oxidation med en persyre, f.eks. m-ch1orperbenzoesyre, i methy-lenchloridopløsning ved eller over 1aboratorietemperatur vil i 30 almindelighed omdanne en thioforbindeIse til den tilsvarende sulfonylforbindelse.

i

Et racemisk acylanilid ifølge opfindelsen, hvori R® er hydro- J

xy, kan skilles i de optiske isomere ved at danne en ester af ! 35 hydroxygruppen R^ med en optisk aktiv syre, f.eks. (-)-camp-hansyre, adskille de diastereoisomere estere, som derved fremkommer, ved fraktioneret krystallisation, eller fortrinsvis

DK 166385 B

10 ved lynkromatografi, og derefter hydrolysere hver separat ester til alkoholen. Alternativt kan et optisk aktivt acylani-1 id ifølge opfindelsen fås ved at anvende enhver af de ovenfor beskrevne fremgangsmåder på et optisk aktivt udgangsmateriale.

5

Som ovenfor nævnte har et acylanilid ifølge opfindelsen an-tiandrogene egenskaber, demonstreret ved dets evne til at nedsætte vægten af sædblærerne hos voksne hanrotter, når det administreres oralt i fire på hinanden følgende dage. Et acyla-10 nilid ifølge opfindelsen kan derfor anvendes til behandling af f.eks. maligne eller godartede prostatiske sygdomme eller af androgenafhængige sygdomstilstande, såsom acne, hirsutisme eller seborrhoea, hos varmblodede hvirveldyr, herunder mennesket. Det kan også anvendes til at bedre ovulation hos et hus-15 dyr.

Som det fremgår af det efterfølgende sammenligningsforsøg, er et foretrukket acylanilid ifølge opfindelsen op til 10 gange mere aktivt som antiandrogen end de kendte kemisk beslægtede 20 anti androgener flutamid og hydroxyflutamid. I en dosis af et acylanilid ifølge opfindelsen, som frembringer antiandrogen virkning, hos rotter, ses der ingen symptomer på giftighed.

Acylanilidet ifølge opfindelsen kan administreres til et varm-25 blodet dyr i form af et farmaceutisk eller veterinært middel, der omfatter acylanilidet sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærerstof.

Midlet kan være i en form egnet til oral dosering, såsom en 30 tablet, kapsel, vandig eller olieagtig opløsning eller suspension eller emulsion. Det kan alternativt være i form af en steril opløsning eller suspension, der er egnet til parenteral administration, eller det kan være i form af en salve eller lotion til topisk administration eller være i form af et sup-35 positorium til anal eller vaginal administration.

Midlet kan desuden indeholde et eller flere lægemidler valgt blandt anti-østrogener, f.eks. Tamoxifen, aromataseinhi bi to-

DK 166385 B

li rer, f.eks. Testolacton eller ami noglutethami d, progesti ner, f.eks. medroxyprogesteronacetat, inhibitorer af gonadrophinsekretion, f.eks. Danazol, LH-RH-analoge, f.eks. Buserelin, cy-totoksiske midler, f.eks. cyklophosphamid, antibiotika, f.eks.

5 penicillin eller oxytetracyklin, og anti-inflammatoriske midler, f.eks., især til topisk anvendelse, fluorcinolonacetonid.

Acylan i lidet ifølge opfindelsen vil normalt blive administreret til et varmblodet dyr i en dosis mellem 0,1 mg og 125 mg 10 pr. kg legemsvægt.

Opfindelsen illustreres af følgende eksempler.

EKSEMPEL 1.

15 -----------

Thionylchlorid (0,6 ml) blev sat til en omrørt opløsning af 2- hydroxy-2-methyl-3-phenylthiopropionsyre (1,7 g) i N,N-di-methy1acetamid (40 ml), som var afkølet til -15°C , med en 20 sådan hastighed, at temperaturen blev opretholdt, og blandingen blev omrørt ved denne temperatur i 15 minutter. 4-cyklo- 3- trif1uormethy1ani 1 in (1,5 g) blev tilsat, blandingen blev omrørt ved -15°C i 30 minutter og derefter ved laboratorietem-peratur i 15 timer og blev så hældt i vand (800 ml). Blandin- 25 gen blev ekstraheret seks gange med diethylether (80 ml hver | gang), og de forenede ekstrakter blev vasket i rækkefølge (50 ml portioner hver gang), to gange med vandig 3N-saltsyre, én gang med mættet vandig natriumchloridopløsning, to gange med mættet vandig natriumbicarbonatopløsning og igen én gang med 30 mættet vandig natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet til tørhed under reduceret tryk. Remanen- i sen blev renset ved kromatografi på en søjle af silicagel (Merck 7734) under anvendelse af methylenchlorid som eluant. Produktet blev krystalliseret af en 5:1 v/v-blanding af toluen 35 og petroleumsether (kogepunkt 60 - 80°C), og derved fremkom 4- cyano-3-trif 1uormethy!-N-(2-hydroxy-2-methyl-3-phenylthio-propionyl)-ani1 in, smeltepunkt 81,5 - 83°C.

DK 166385B

12 %a 2-hydroxy-2-methyl-3-phenylthiopropionsyren, der blev anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger:

Metode A: 5 ---------

En opløsning af methyl-2,3-epoxy-2-methylpropionat (4,06 g) i tetrahydrofuran (40 ml) blev i løbet af 20 minutter sat til en omrørt suspension af thiophenol (7,7 g) og natriumhydrid (2,9 10 g af en 60% dispersion i mineralolie) i tetrahydrof uran (75 ml), som blev holdt under en atmosfære af nitrogen, og blandingen blev omrørt ved 1aboratorietemperatur i 15 minutter og derefter ved 60°C i 4 timer, afkølet og neutraliseret ved dråbevis tilsætning af en opløsning af koncentreret svovlsyre 15 (0,5 ml) i ethanol (5 ml). En opløsning af kaliumhydroxid (10 g) i en blanding af vand (30 ml) og ethanol (150 ml) blev tilsat, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 22 timer. De organiske opløsningsmidler blev fjernet ved for dampning under reduceret tryk, vand (50 ml) blev tilsat, og 20 blandingen blev vasket to gange med diethylether (25 ml hver gang). Den vandige opløsning blev så syrnet med koncentreret vandig saltsyre og ekstraheret fire gange med diethylether (100 ml hver gang). De forenede ekstrakter blev vasket med mættet vandig natriumchloridopløsning (50 ml), tørret over 25 magnesiumsulfat og inddampet til tørhed, og remanensen blev krystalliseret af en 5:1 v/v-blanding af petroleumsether (kogepunkt 60 - 80°C) og toluen. Derved fremkom 2-hydroxy-2-methyl-3-phenylthiopropionsyre, smeltepunkt 95,5 - 97eC.

30 EKSEMPEL 2.

Fremgangsmåden i eksempel 1 blev gentaget med undtagelse af, at den ønskede anilin og den ønskede 2-hydroxysubstituerede 35 alkansyre blev anvendt som udgangsmaterialer. Derved fremkom de forbindelser, der er beskrevet i følgende tabel.

DK 166385 B

13 TABEL 1 R1 \ r2_^ ^-MHCO-C-A1-X1-A2 3-R7 R6 10 R1 R2 R6 A1 X1 A2 R7 Smp.

(°C) 15 _ CF3 N02 CHø CH2 s - phenyl 105-106 CF3 N02 CH3 CH2 S - 2-ni tropheny1 52-54 CF3 N02 CH3 CH2 S - methyl 109-110 20 CF3 N02 CH3 CH2 S - ethyl (gummi) CF3 N02 CH3 CH2 S - n-propyl (gummi) CF3 N02 CH3 CH2 S - isopropyl 66-68 CF3 CN CH3 CH2 S - ethyl (gummi) CF3 CN CH3 CH2 S - n-propyl (gummi) 25 CF3 CN CH3 CH2 S - isopropyl 98-100 CF3 CN CH3 CH2 S - methyl 108,5-109,5 i 30 ! 35 2 i 3 i DK 166385 6 14

Ri R2 R6 Al Xl A2 R7 Smp.

(°C) 5 CN CN CH3 CH2 S - phenyl 82-83,5

Cl Cl CH3 CH2 S - methyl 90,5-91,5

Cl CN CH3 CH2 S - phenyl 60-62 10 Cl CN CH3 CH2 S - ethyl 96-98 N02 Cl CH3 CH2 S - phenyl 77-78

Cl N02 CH3 CH2 S - phenyl 88-90

Cl N02 CH3 CH2 S - ethyl (gummi)

Cl N02 CH3 CH2 S - n-butyl (gummi) 15 CH30 CN CH3 CH2 S - phenyl (gummi) CH3 CN CH3 CH2 S - phenyl 98-99 CF3 N02 CH3 CH2 S CH2 phenyl 79-80 CF3 N02 CH3 CH2CH2 S - phenyl (gummi) CF3 CN CH3 CH2CH2 S - phenyl 115-116,5 20 CF3 CN CH3 CH2 S CH2 phenyl 105-106

Cl CN CH3 CH2 S CH2 phenyl 123-124 CF3 N02 CF3 CH2 S - phenyl 139-140 CF3 N02 CF3 CH2 S - 4-ch1orpheny1 147-148 CF3 N02 CF3 CH2 S - 4-nitropheny1 145-146 25 CF3 N02 CF3 CH2 S - methyl 82-85 CF3 N02 CF3 CH2 S - ethyl 79-81 CF3 N02 CF3 CH2 S - n-propyl 67-68 CF3 N02 CF3 CH2 s - isopropyl 88-89 CF3 CN CF3 CH2 S - phenyl 143-144 30 CF3 CN CF3 CH2 S - 4-chlorpheny1 178-179 CF3 CN CF3 CH2 S - methyl 120,5-122 CF3 CN CF3 CH2 S - ethyl 119-120 CF3 CN CF3 CH2 S - n-propyl 88-90 CF3 CN CF3 CH2 S - isopropyl 107-109 35 Cl Cl CF3 CH2 S - phenyl 104

Cl Cl CF3 CH2 S - methyl 84-85

DK 166385 B

15 pi p2 r6 A^ R7 Smp.

(°C) 5_____—-----

Cl Cl CF3 CH2 s " ethyl 57‘59

Cl Cl CFs CH2 S - n-propyl 60-61 C1 C1 cp3 CH2 s " isopropyl 57-59 10 Cl CN CF3 CH2 S - phenyl 152

Cl CN CF3 CH2 s - methyl 121-122,5

Cl CN CF3 CH2 S - ethyl 95-96

Cl CN CF3 CH2 S - n-propyl 89-90

Cl CN CF3 CH2 S - isopropyl 87-88 15 CF3 NO2 CF3 CH2 s CH2 phenyl 120-121 CF3 CN CF3 CH2 S CH2 phenyl 138-139

Cl Cl CF3 CH2 S CH2 phenyl 145-146 20

Alle alininerne, der blev anvendt som udgangsmateriale, er kendte forbindel ser. De 2-hydroxysubsti tuerede alkansyrer blev fremstillet enten ved fremgangsmåden beskrevet i anden del af eksempel 1 (metode A), eller ved fremgangsmåden, der er eksem-25 plificeret nedenfor (metode B). Disse syrer, som er hidtil ukendte, og som blev karakteriseret ved smeltepunkt, er be- j skrevet i nedenstående tabel.

Metode B: 30 --------- 1,1,1-trifluor-3-phenylthiopropan-2-on (13,1 g) blev sat dråbevis til en afkølet omrørt opløsning af kaliumcyanid (4,4 g) i vand (16 ml) med en sådan hastighed, at blandingens tempera-35 tur blev holdt mellem 0 og 5°C. En 4:1 v/v-b1 ånding af vand og koncentreret svovlsyre (17,1 ml) blev tilsat med en sådan hastighed, at ovennævnte temperatur blev opretholdt, og bian-

DK 166385B

16 dingen blev så omrørt ved 1aboratorietemperatur i 15 timer og derefter ekstraheret tre gange med diethylether (25 ml hver gang). De forenede ekstrakter blev vasket tre gange med vand (25 ml hver gang), tørret over magnesiumsulfat og inddampet 5 til tørhed under reduceret tryk.

En blanding af den således fremkomne cyanhydrin (3,0 g) og koncentreret vandig saltsyre (30 ml) blev opvarmet i et lukket rør til 110°C i 6 timer, afkølet og hældt på is. Den vandige 10 blanding blev ekstraheret fire gange med diethylether (25 ml hver gang), og de forenede etheriske opløsninger blev ekstraheret to gange med mættet vandig natriumbicarbonatopløsning (40 ml hver gang). De forenede ekstrakter blev syrnet med vandig saltsyre og derefter ekstraheret med diethylether (40 ml 15 hver gang). De forenede ekstrakter blev tørret over magnesium-sulfat og inddampet til tørhed, og remanensen blev omrørt med petroleumsether (kogepunkt 60 - 80°C). Blandingen blev filtreret, og derved fremkom som fast rest 2-hydroxy-3-phenylthio-2-trif1uormethylpropionsyre, smeltepunkt 83 - 84°C.

20 25 30 35

DK 166385B

17

TABEL 2 OH

HOCOC-A1-X1-A2-R7 5 r6 r6 ai X1 A2 R7 Metode Smp.

ro 10 ' CH3 CH2 s “ 2-nitrophenyl B 85-88 CH3 CH2 S - methyl A 48-52 CH3 CH2 S - isopropyl A 50-52 15 cH3 CH2 S CH2 phenyl A 62-63 CF3 CH2 S - 4-nitrophenyl B 169-171 x) CF3 CH2 S - methyl B 73-76 CF3 CH2 S - n-propyl B 37-40 CF3 CH2 S - isopropyl B 57-59 20 CF3 CH2 S CH2 phenyl B 91-92 x) Smeltepunkt af dicyklohexylaminsalt anvendt til karakteriser i ng.

25

Thioalkanonerne anvendt i metode B blev fremstillet ved reaktion af den ønskede thiol med den ønskede bromketon på sædvanlig måde (f.eks. som beskrevet i Zhur.org.Khim. 1971, 7 2221). De, der er hidtil ukendte, og som blev karakteriseret, er be-30 skrevet i følgende tabel.

35

DK 166385 B

18 TABEL 3 cf3coch2s-a2-r7 5 _________ A2 R7 Kp. (eC/mm Hg) 10 - 4-nitrophenyl 84,5-86 (smp.) methyl 39-47/100 n-propyl 72-82/65 isopropyl 75-85/87 CH2 phenyl 118-122/17 15 _ EKSEMPEL 3.

20

En opløsning af ethanthiol (0,45 ml) i tetrahydrofuran (5 ml) blev sat dråbevis til en omrørt suspension af natriumhydrid (0,28 g af en 60% dispersion i mineralolie) i tetrahydrofuran (10 ml), som blev holdt på 0 - 5°C, og blandingen blev så om-25 rørt ved laboratorietemperatur i 15 minutter. En opløsning af 3,4-dichlor-N-(2,3-epoxy-2-methylpropionyl )anilin (1,5 g) i tetrahydrofuran (15 ml) blev tilsat dråbevis, og blandingen blev omrøret ved laboratorietemperatur i 15 timer. Vand (50 ml) blev tilsat, det organiske lag blev fraskilt, og det van-3 0 dige lag blev ekstraheret to gange med diet hylet her (25 ml hver gang). De forenede organiske opløsninger blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet til tørhed under reduceret tryk. Remanensen blev renset ved lynkromatografi på silicagel (Merck 9385) under anvendelse af en 1:1 v/v blanding af ethylacetat 35 og petroleumsether (kogepunkt 60-80°C) som eluant. Produktet blev krystalliseret af en 5:1 v/v-blanding af toluen og petroleumsether (kogepunkt 60-80°C), og derved fremkom 3,4-dichlor-

DK 166385 B

19 N-(3-ethyl thi o-2-hydroxy-2-methyl prop i ony1)ani1 in, smeltepunkt 81-83 0 C.

3,4-dich1or-N-(2,3-epoxy-2-methyl propi ony1) ani1 i nen, der blev 5 anvendt som udgangsmateriale, blev fremstillet som følger:

En opløsning af 3,4-dichloranilin (10 g) i dimethylacetamid (25 ml) blev sat dråbevis til en omrørt afkølet opløsning af methacryloylchlorid (10 ml) i dimethylacetamid (50 ml) med en 10 sådan hastighed, at den indre temperatur af blandingen ikke oversteg 0°C, og blandingen blev så omrørt ved laboratorietem-peratur i 16 timer og derefter hældt i koldt vand (1 liter). Blandingen blev ekstraheret fem gange med diethylether (100 ml hver gang), og de forenede ekstrakter blev tørret og ind-15 dampet til tørhed. Remanensen blev krystalliseret af en 1:1 v/v-blanding af toluen og petroleumsether (kogepunkt 60-80°C) ved -50°C, og derved fremkom 3,4-dichlor-N-methacryloy1ani1 in, smeltepunkt 120 - 122°C.

20 m-chlorperbenzoesyre (3,4 g) blev sat portionsvis til en kogende opløsning af 3,4-dichlor-N-methacryloylchlorid (2,2 g) og 4-methyl-2,6-di-t-butylphenol (0,05 g) i 1,1,1-trichlor-ethan (75 ml), og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer, afkølet og vasket i rækkefølge (25 ml portio-25 ner hver gang), én gang med mættet vandig natriumsulfitopløs-ning, to gange med mættet vandig natriumbicarbonatopløsning og én gang med mættet natriumchloridopløsning, tørret over magnesiumsulfat og inddampet til tørhed. Remanensen blev renset ved kromatografi på en si 1icagel-søjle (Merck 7734) under anven-30 delse af en 1:1 v/v-blanding af ethylacetat og petroleumsether (kogepunkt 60-80*0) som eluant. Produktet blev krystalliseret af petroleumsether (kogepunkt 60-80°C), og derved fremkom 3,4-dichlor-N-(2,3-epoxy-2-methylpropionyl)anilin, smeltepunkt 9 0 - 9 2 0 C.

35

DK 166385 B

20 i a EKSEMPEL 4.

Den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under 5 anvendelse af den ønskede thiol og den ønskede N-(2,3-epoxy-2-methy1propionyl)an i 1 in som udgangsmaterialer, og derved fremkom de forbindelser, der er beskrevet i følgende tabel.

TABEL 4 10

R1 OH

R2 —1/ y- nhco-c-ch2-s-r7 15 V—-/ ch3 20 R1 R2 R7 Smp.

(°C) 25 Cl Cl thiazol-2-yl 105-107 * Cl Cl pyrimidin-2-yl 103-105 CF3 NO2 2-chlorpheny1 98-100 CF3 NO2 3-chlorphenyl 132-133 CF3 NO2 4-chlorpheny1 101-103 30 CF3 NO2 4-f1uorpheny1 112-113 CF3 NO2 4-cyanopheny1 108-111 35 21

DK 166385 B

R1 R2 R7 - Smp.

_LUL)_ 5 CF3 NO2 4-nitrophenyl 139-141 CF3 NO2 4-methoxypheny1 120-121 CF3 NO2 4-methylthiophenyl 111-112 CF3 NO2 n-pentyl (olie) CF3 NO2 2-hydroxyethyl (olie) 10 CF3 N02 ally! 80-81 CF3 N02 2-methylallyl 78-79 CF3 N02 cyklopentyl 87-88,5 CF3 N02 pyrid-2-yl 155-157 CF3 N02 pyrid-3-yl 149-150 15 CF3 N02 pyrid-4-yl 193-195 CF3 N02 6-chlor 159-162 CF3 N02 thiazol-2-yl 131-132 CF3 N02 4-methylthiazol-2-yl 160-162 CF3 N02 5-methyl-l,3,4-thiadiazol- 109-111 20 2-yl CF3 CN 4-chlorphenyl 137-138

Cf3 CN 4-f1uorphenyl 116-117 CF3 CN 4-methylthiophenyl 125-126 CF3 CN pyrid-2-yl 137-139 25 CF3 CN pyrid-3-yl 135-136 CF3 CN 5-chlorpyrid 113-115 CF3 CN thien-2-y1 101-103 CF3 CN thi azol-2-yl 107-109 CF3 CN 4,5-dihydrothiazol-2-yl 110-111 30 CF3 CN 1-methy1imidazo1-2-y1 112 CF3 CN benzthiazol-2-y1 178-180 CF3 CN pyrimidin-2-yl 120-121 35

DK 166385 B

22

Ved på lignende måde at anvende den ønskede thiol og den ønskede N-(2,3-epoxy-2-methylbutyryl)ani1 in fremkom: 4-cyano-3-tri fluormethyl-N-[(2SR,3RS)-3-p-fluorphenylthio-2-5 hydroxy-2-methylbutyryl]ani1 in, smeltepunkt 114-116°C, og 4-nitro-3-trif1 uormethyl-N-[(2SR,3RS)-2-hydroxy-2-methyl-3-phenylthiobutyryl]ani1 in, smeltepunkt 143-145°C.

N - (2,3-epoxy-2-methylpropionyl- eller -butyryl)ani1inerne, der 10 blev anvendt som udgangsmateriale, fremkom ved epoxidering af den ønskede N-methacry1oy1 eller N-methylcrotonoylani1 in på lignende måde som beskrevet i anden del af eksempel 3. N-methacryloyl-4-nitro-3-trif1 uormethy1anilin havde smeltepunktet 102-104°C, og den tilsvarende epoxyforbindelse havde 15 smeltepunktet 119 - 121eC.

4-cyano-N-methacryloyl-3-trif 1uormethy1ani1 in havde smeltepunktet 137-139°C, og den tilsvarende epoxyforbindelse havde smeltepunktet 149-150eC.

20 N-(2-methylcrotonoyl)-4-nitro-3-trif1uormethy 1 anil in havde smeltepunktet 65-67°C, og den tilsvarende epoxyforbindelse havde smeltepunktet 99-102°C.

2 5 4-cyano-N-(2-methylcrotonoy1)-3-tri f1 uormethyl ani lin havde smeltepunktet 127-128°C, og den tilsvarende epoxyforbindelse havde smeltepunktet 100-103°C.

(De to sidste forbindelser er afledt af trans-tiglinsyre, til 30 forskel fra cis-angelicasyre).

EKSEMPEL 5.

35 En opløsning af natriummetaperjodat (0,407 g) i vand (15 ml) blev sat dråbevis til en omrørt opløsning af 4-cyano-3-tri-f 1 uormethy1-N-(3-ethyl thi o-2-hydroxy-2-trif 1uormethy1 propio- 23

UK IbbJbb B

nyl)anilin (0,6 g) i methanol (25 ml), og blandingen blev omrørt ved 1 aboratorietemperatur i 48 timer og derpå filtreret. Det faste stof blev vasket med methanol (25 ml), og blandingen blev filtreret, og de forenede filtrater blev ind-5 dampet til tørhed under reduceret tryk. Remanensen blev opløst i ethylacetat (150 ml), og opløsningen blev vasket i rækkefølge med vand (15 ml), mættet vandig natriumsulfitopløsning (25 ml) og mættet vandig natriumchloridopløsning (25 ml), tørret over magnesiumsulfat og inddampet til tørhed under re-10 duceret tryk. Remanensen blev kromatograferet på silicagel (Merck 7734) under anvendelse af en ltl v/v-blanding af ethylacetat og petroleumsether (kogepunkt 60-80eC) som eluant, og de to diastereoisomere af 4-cyano-3-trifluormethyl-N-(3-ethyl-sulfinyl-2-hydroxy-2-trif1uormethylpropionyl)anilin fremkom 15 ved inddampning af de ønskede fraktioner af eluatet. Disse havde smeltepunkt 141-143°C (mest polære isomer) og 160-162°C (mindst polære isomer).

Den ovenfor beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under anven-20 delse af den ønskede thiopropionylani1 in som udgangsmateriale, og derved fremkom de forbindelser, der er beskrevet i følgende tabel.

25 30 35 TABEL 5 24

DK 166385 B

R1 OH

5 r2 ^_HHCO-C-CH2-SO-R7 S6 10

Ri r2 R6 R7 Diastereo- Smp.

isomer (° C) 15 CF3 NO2 CH3 phenyl Hest polare 126,5-127,5 CF3 CN CH3 phenyl Mest polære 164-165 CF3 CN CF3 phenyl Blandet 175-176 CF3 CN CH3 ethyl Blandet 110-112 20 EKSEMPEL 6.

En opløsning af m-chlorperbenzoesyre (0,40 g) i methylenchlo-25 rid (80 ml) blev sat til en omrørt opløsning af 4-cyano-3- tri f1uormethyl-N-(2-hydroxy-3-phenylthio-2-tri f1uormethylpro-pionyl)ani1 in (0,38 g) i methylenchlorid (100 ml) i løbet af 30 minutter, og reaktionsblandingen blev derpå omrørt ved la-boratorietemperatur i 18 timer. Vandig 10% w/v natruimsulfit-30 gel-opløsning (15 ml) blev tilsat, blandingen blev omrørt, og det organiske lag blev fraskilt, vasket i rækkefølge to gange med vandig 10% w/v natriumcarbonatopløsning (15 ml hver gang) og én gang med mættet vandig natriumchloridopløsning (15 ml), tørret over vandfri magnesiumsulfat og inddampet til tørhed. 35 Remanensen blev opløst i en 1:1 v/v-blanding af ethylacetat og petroleumsether (kogepunkt 60-80°C), og opløsningen blev kro-matograferet på en silicagel-søjle (Merck 7734) under anven- 25 DK Ί663ο5Β delse af en 1:1 v/v-blanding af ethylacetat og petroleumsether (kogepunkt 60-80°C) som eluant. Derved fremkom 4-cyano-3-tri-fluormethyl-N-(2-hydroxy-3-pheny1 sulfonyl-2-tri f1 uormethylpro-pionyl)ani1 in, smeltepunkt 175-176°C.

5

Den ovenfor beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under anvendelse af den ønskede thiopropionylani1 in som udgangsmateriale, og derved fremkom de forbindelser, der er beskrevet i følgende tabel.

10 15 20 25 30 35 TABEL 6 26

DK 166385 B

„1 OH

\~λ J

5 r2 _</ y—nhco-och2-so2r7 R6 10

Ri R2 R6 R7 Smp.

CC) 15 CF3 N02 CH3 phenyl 149-151 CF3 N02 CH3 4-f1uorpheny1 188-189 CF3 N02 CH3 pyrid-2-yl 148-150 CF3 N02 CH3 ethyl 135-136 CF3 N02 CH3 n-propyl 118-119 20 CF3 N02 CH3 n-pentyl 104-105 CF3 CN CH3 phenyl 172-173,5 CF3 CN CH3 4-f1uorpheny! 189-191 CF3 CN CH3 ethyl 116-118 CF3 CN CH3 n-propyl 117-119 25 CF3 CN CF3 ethyl 164-165

Cl N02 CH3 ethyl 145-146

Cl N02 CH3 n-butyl 116-118

Cl CN CH3 ethyl 135-136 CH3O CN CH3 phenyl 172-173 30 ________ 35 EKSEMPEL 7.

27

DK 166385 B

(-)-camphanoylchlorid (4,33 g) blev sat portionsvis i løbet af 5 5 minutter til en opløsning af 4-cyano-3-tri f1uormethy1-N-(2- hydroxy-3-phenylthio-2-trifluormethylpropionyl)anilin (5,8 g) i pyridin (35 ml), og blandingen blev opvarmet til 95°C i 150 minutter og derefter inddampet til tørhed. Toluen (50 ml) blev tilsat, og blandingen blev igen inddampet til tørhed. Rema-10 nensen blev opløst i ethylacetat (200 ml), og opløsningen blev vasket med vand (30 ml) og derefter to gange med mættet vandig natriumchloridopløsning (20 ml hver gang), tørret over magnesiumsulfat og inddampet til tørhed under reduceret tryk. Remanensen blev opløst i methylenchlorid (10 ml), og opløsningen 15 blev lynkromatograferet på silicagel (Merck 9385) under anvendelse af methylenchlorid som eluant. Derved fremkom de to diastereo i somere af 4-cyano-3-trif1uormethy1-N-[2-(-)-camphanoyl-oxy-3-phenyl thio-2-trif 1uormethyIpropionyljan i 1 i n, hvoraf den mindst polære isomere havde smeltepunkt 121-123°C, og den mest 20 polære isomere havde smeltepunkt 140-143°C.

En blanding af en opløsning af den mindst polære isomere (2,0 g) i methanol (30 ml) og vandig 4¾ w/v natriumhydroxidopløsning (3,5 ml) blev omrørt ved 1 aboratorietemperatur i 30 mi-25 nutter og derpå inddampet til tørhed under reduceret tryk. Remanensen blev opløst i ethylacetat (160 ml), og opløsningen blev vasket i rækkefølge med vand (25 ml), mættet vandig natriumchloridopløsning (25 ml), vandig 2N-saltsyre (15 ml), vand (25 ml) og mættet vandig natriumchloridopløsning (25 ml), 30 tørret over magnesiumsulfat og inddampet til tørhed. Remanensen blev opløst i methylenchlorid (5 ml) og 1ynkromatograferet på silicagel (Merck 9385) under anvendelse af methylenchlorid som eluant. Produktet blev krysta 11 i seret af petroleumsether (kogepunkt 60-80°C), og derved fremkom (-)-4-cyano-3-trifluor-35 methyl-N-(2-hydroxy-3-phenylthio-2-trifluormethylpropionyl)ani-1 i n,

DK 166385 B

28 smeltepunkt 156-157eC, [a]*3 = 43,8° (c = 1% i methanol) .

Fremgangsmåden, der er beskrevet i det foregående afsnit, blev 5 gentaget under anvendelse af den mest polære isomere af cam-phanoylesteren, og det fremkomne produkt blev krystalliseret af en 5:1 v/v-blanding af toluen og petroleumsether (kogepunkt 60-80eC). Derved fremkom (+)-4-cyano-3-trifluormethyl-N-(2-hy-droxy-3-pheny1thio-2-trif1 uormethyl propi ony1)-anilin, smelte-10 punkt 159-160°c, [a]*3 = +45,5° (c = 1% i methanol).

EKSEMPEL 8.

15 Fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel 7, blev gentaget under anvendelse af 4-cyano-3-trifluormethyl-N-(3-p-fluorphe-nylthio-2-hydroxy-2-methylpropionyl)ani1 in som den forbindelse, der skal opspaltes. Derved fremkom den (-)-isomere, smeltepunkt 94-96°C, [a]g4 = -3,06° (c = 1% i methanol), 20 og den (+)-isomere, smeltepunkt 95-97eC , [a]p4 = +2,42° (c = 1% i methanol).

EKSEMPEL 9.

25 n-butyl1 i thium (4,7 ml af en 1,6 molær opløsning i hexan) blev i løbet af 2 minutter sat til en omrørt opløsning af methyl- thiobenzen (0,82 ml) og 1,4-diazabicyklo[2,2,2]octan (0,78 g) i tetrahydrofuran (20 ml), som blev holdt på -2eC under en at-3 0 mosfære af argon. Blandingen fik lov at opvarme til +2°C, blev omrørt ved denne temperatur i 2 timer, afkølet til -65°C, og en opløsning af N-(3,4-dichlorphenyl)-pyruvamid (0,81 g) i tetrahydrof uran (5 ml) blev tilsat i løbet af 5 minutter. Blandingen blev omrørt og fik lov at opvarme til -30°C i 90 mi-3 5 nutter, vandig 2N-saltsyre (25 ml) blev tilsat, tetrahydrofu-ranen blev fjernet ved afdampning under reduceret tryk, og remanensen blev ekstraheret tre gange med diethylether (40 ml

DK 166385 B

29 hver gang). De forenede ekstrakter blev vasket med mættet vandig natriumchloridopløsning, tørret og inddampet til tørhed, og remanensen blev renset ved lynkromatografi på en silica-gel-søjle (Merck 9385) under anvendelse af en 5:2 v/v-blanding 5 af petroleumsether (kogepunkt 60-80°C) og ethylacetat som eluant. Produktet blev krystalliseret af petroleumsether (kogepunkt 60-80°C), og derved fremkom 3,4-dichlor-N-(2-hydroxy-2-methyl-3-phenylthiopropionyl)ani1 in, smeltepunkt 85-86eC.

10 Den ovenfor beskrevne fremgangsmåde blev gentaget under anvendelse af 4-brom-2-methylsulfonylthiophen som udgangsmateriale i stedet for methylthiobenzen. Derved fremkom N-[3-(4-bromthien-2-ylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropi onyl]-3,4-di-chloranilin, smeltepunkt 170-171°C.

15 EKSEMPEL 10.

Nærværende eksempel belyser måling af antiandrogen aktivitet 20 hos forbindelserne ifølge opfindelsen og til sammenligning hermed hos flutamid og hos et 3-ethoxypropanamid beslægtet med 3-ethoxypropanamiderne ifølge JP-patentskrift nr. 52-128329.

Metoden til måling af antiandrogenaktivitet var som følger: 25

Forbindelsen, der blev undersøgt, blev indgivet oralt på hver af fire efterfølgende dage i en given dosis til hvert dyr i en gruppe på 5 hanrotter med en vægt mellem 170 og 190 g. På den 5. dag blev dyrene aflivet, og vægtene af sædblærerne blev 30 bestemt. Vægtene af sædblærerne hos kontrol rotter med samme alder og vægt, hvilke rotter ikke var blevet behandlet med forbindelsen, blev også bestemt. Gennemsnitsvægten af sædblærerne hos kontrol rotterne blev sammenlignet med gennemsnitsvægten af sædblærerne hos de behandlede rotter, og den pro-35 centvise inhibering hos de behandlede rotter af kontrolvægten blev derpå beregnet. En række testdoser blev valgt, og den dosis, ved hvilken inhibering i de behandlede rotter var 50% 30

DK 166385B

(ED50) af gennemsnitsvægten af sædblærerne hos kontroldyrene, blev bestemt. EDsø-værdierne for et repræsentativt udvalg af forsøgsforbindelser ifølge opfindelsen og til sammenligning hermed den kendte forbindelse flutamid og et 3-ethoxypropan-5 amid er vist i de efterfølgende tabeller.

10 15 20 25 30 35 TABEL 7 31

DK Ί66385B

Ri_ OH

5 r2-^^^\-nhco-c-a1-x1-a2-r7 R -

Ri R2 R6 A* χΐ R7 ED50 Eksempel 10 (mg/kg) (Forbindelse nr. i tabel) > CF3 N02 Me Me - 2 (dvs. flutamid) CF3 N02 Me CH2 S Me 1,7 2 (3) 15 CF3 CN Me CH2 SO Et 1,3 5 (4) CF3 NQ2 Me CH2 S phenyl 1,0 2 (1) CF3 N02 Me CH2 SO phenyl 1,0 5 (1) CF3 N02 Me CH2 S02 phenyl 1,5 6 (1) 20 CF3 CN CF3 CH2 S phenyl 0,7 2 (35) CF3 CN CF3 CH2 SO phenyl 0,3 5 (3) CF3 CN Me CH2 S 4-f1uorpheny! 0,5 4 (23) 25 CF3 N02 Me CH2 S02 4-f1uorpheny1 0,4 6 (2) CF3 CN Me CH2 S02 4-fluorphenyl 0,5 6 (8) CF3 N02 Me CH2 S 4-chlorphenyl 1,6 4 (5) CF3 N02 Me CH2 S thiazol-2-yl 0,6 4 (19) 30 CF3 N02 Me CH2 S pyrid-2-yl 0,9 4 (15) CF3 CN Me CH2 S benzothiazol- 2-yl 1,8 4 (32) CF3 N02 Me CH2 S 5-methyl- 35 1,3,4-thiadia- zol-2-yl 1,4 4 (21) alle forbindelserne er A2 en direkte binding.

TABEL 8 32

DK 166385 B

R*_ OH

R2~~'{v^y nhc°-c-a1-x1-a2-R7 10 _ R1 R2 R6 A1 X1 R7 ED5 Eksempel (mg/kg) (Forbindelse nr. i 15 tabel) CF3 N02 Me GH2 0 Et (Ή 25 CF3 CN Me CH2 S Me 2,5 2 (10) CF3 CN CF3 CH2 S Me <2,5 2 (37) 20 Cl CN CF3 CH2 S Me <2,5 2 (47) CF3 CN CF3 CH2 S Et <2,5 2 (38)

Cl Cl CF3 CH2 S Et <2,5 2 (43) 25 CF3 CN CF3 CH2 S Prn <2,5 2 (39)

Cl Cl CF3 CH2 S Prn <2,5 2 (44)

Cl CN CF3 CH2 S Prn <2,5 2 (49) CF3 CN Me CH2 S Pr1' <2,5 2 (9) 30 CF3 N02 CF3 CH2 S Pr1 <2,5 2 (34) CF3 CN Me CH2 SO Et 1,3 5 (4) CF3 N02 Me CH2 S02 Et 1,4 6 (4) 35 CF3 CN Me CH2 S02 Et 1,1 6 (9) CF3 CN CF3 CH2 S02 Et <2,5 6 (11) 33

DK 166385 B

(i) Den første forbindelse er et 3-ethoxypropanamid, som er beslægtet med 3-ethoxypropanamiderne ifølge det før omtalte JP-patentskrift nr. 52-128329, idet den eneste forskel er, at det her undersøgte 3-ethoxypropanamid har 3-trif1uormethyl-4- 5 nitrosubstitution frem for 3,4-dichlorsubstitution i phenyl-ringen.

(ii) I alle forbindelserne er A2 en direkte binding.

10 15 20 25 30 35 TABEL 9 34

DK 166385B

5 R1 0B

E2 HHC0-C-41-X1-A2-R7 l6 10 „1 R2 R6 A^ X* R? ed50 Eksempel

R

(mg/kg) (Forbindelse nr. i tabel)

Cf3 NO2 Me CH2 S 4-cyanophenyl 10 4 (7) CF3 N°2 Me ch2 s 4-nitrophenyl 20 4 (8) cp3 NO2 Me CH2 S 4-methoxyphenyl 16 4 (9) 20 CF3 n02 Me ch2 s 4-methylthiophenyl 5 4 (10) CF3 CN Me CH2 s 2-thienyl 4 4 (28) CF3 NO2 Me CH2 S 6-chlorpyrid-2-yl 9 4 (18) 25 CF3 CN Me CH2 S 2-pyrimidinyl 9 4 (33) qP3 CN Me CH2 S 1-methylimidazol- 7 4 (31) 2-yl 30 CF3 CN Me CH2 S 4,5-dihydrothiazol- 6 4 (30) 2-yl I alle forbindelserne er A2 en direkte binding.

35 Af den ovenstående tabel 7 fremgår det, at EDsg-værdien for flutamid er 2 mg/kg, hvorimod forbindelserne ifølge opfindelsen har ED5o-værdier i intervallet 0,3-1,8 mg/kg.

Claims (10)

1. 5 Patentkrav.
2. 1. Acylanilid med formlen
3. 10 R* R5 R2-(/ 'γ._ nr4-co-c-a1-x1-a2-r7 R6 1 15 R3 hvor Ri er cyano, nitro, fluor, chlor, brom eller jod, eller alkyl, alkoxy eller perfluoralkyl, hver med op til 4 kulstof-20 atomer, hvor R2 er cyano, nitro, fluor, chlor, brom eller jod, eller perfluoralkyl med op til 4 kulstofatomer, 25 hvor R3 er hydrogen, hvor R4 er hydrogen, hvor R5 er hydroxy eller acyloxy med op til 15 kulstofatomer, 30 hvor R6 er alkyl eller halogenalkyl med op til 4 kul stofatomer, hvor Al er alkylen med op til 6 kulstofatomer, 35 hvor A2 er en direkte binding eller alkylen med op til 6 kulstofatomer , DK 166385 B hvor X* er svovl, sulfinyl (-S0-) eller sulfonyl (-SO^-), hvor R7 er alkyl, alkenyl, hydroxyalkyl eller cykloalkyl, hver med op til 6 kul stofatomer, eller R7 er phenyl, som bærer en, 5 to eller tre substituenter valgt blandt hydrogen, halogen, nitro og cyano, og alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl og al-kylsulfonyl, hver med op til 4 kul stofatomer, eller R7 er en 5- eller 6-leddet mættet eller umættet heterocykli sk gruppe, som indeholder en eller to heteroatomer valgt blandt oxygen, *10 nitrogen og svovl, hvilken heterocykli ske gruppe kan være en enkelt ring eller kan være kondenseret til en benzoring, og hvilken heterocykl iske gruppe er usubstitueret eller bærer en eller to halogensubstituenter eller al kylsubstituenter med op til 4 kulstofatomer. 15
4. 2. Acylanilid ifølge krav 1, kendetegnet ved, at r1 er cyano, nitro, trif1uormethyl, chlor, methyl eller me-thoxy, R2 er cyano, nitro, trifluormethyl eller chlor, R3 og R4 begge er hydrogen, R5 er hydroxy, R6 er methyl eller tri-20 fluormethyl, Al er methylen, ethylen eller ethyliden, Xl er svovl, sulfinyl eller sulfonyl, A2 er en direkte binding eller methylen, og R7 er alkyl, alkenyl, hydroxyalkyl eller cykloalkyl, hver med op til 6 kul stof atomer, eller phenyl, der er usubstitueret, eller som bærer én fluor-, chlor-, cyano-, 25 nitro-, methoxy- eller methylthiosubstituent, eller thienyl, imidazolyl, thiazolyl, benzothiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl eller pyrimidinyl, som er usubstitueret, eller som bærer én chlor-, brom- eller methylsubstituent.
5. 3. Acylanilid ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ri er trifluormethyl, R2 er cyano eller nitro, R3 og R4 begge er hydrogen, R^ er hydroxy, R6 er methyl, A* er methylen, X* er svovl, sulfinyl eller sulfonyl, A2 er en direkte binding, R7 er alkyl med op til 3 kul stofatomer, eller er allyl, phe-35 nyl, p-f1uorphenyl, thiazol-2-yl, 4-methylthiazol-2-yl, 5-me- thyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl eller 2-pyridyl. DK 166385 B
6. 4. Forbindelsen ifølge krav 1 3-chlor-4-cyano-N-(3-ethylthio- 2- hydroxy-2methylpropionyl)ani1 in, 3- chlor-4-cyano-N-(3-ethyl sulfonyl - 2-hydroxy-2-methy1 prop i ony 1) 5 anilin, 4- cyano-3-tri f1 uormethyl -N-(2-hydroxy-2-methyl-3-phenylsulfo-nylpropionyl)ani1 in, 10 4-cyano-3-trifluormethyl-N-(3-ethy 1 sulfony1-2-hydroxy-2-me- thyl propionyl)anilin, 4-nitro-3-trifluormethyl-N- (2-hydroxy-3-phenylsulfonyl-2-me-thylpropionyl)anilin, 15 4-ni tro-3-tri f1uormethyl - N-(3-ethylsulfonyl-2-hydroxy-2-me-thylpropionyl)anilin, 3- chlor-4-nitro-N-(2-hydroxy-3-phenyl thi o-2-roethyl propionyl)- 20 anilin, 4- nitro-3-trifluormethyl-N-[2-hydroxy-2-methyl-3-(thiazol-2-ylthiojpropionyl]anil in, 25 4-nitro-3-trifluormethyl-N-[3-al1y 1 thio-2-hydroxy-2-methylpro- pionyl)anilin, 4-nitro-3-trif1uormethyl-N-(3-p-fluorphenylthio-2-hydroxy-2-methylpropionyl)ani1 in, 30 4-nitro-3-trif1uormethyl-N-[2-hydroxy-2-methy1-3-(pyrid-2-ylthio)propionyl]ani1 in, 4-nitro-3-tri f1uormethyl-N-[2-hydroxy-2-methyl-3-(5-methyl-35 l,3,4-thiadiazol-2-ylthio)propionyl]anilin, 4-ni tro-3-trif1uormethyl-N-[2-hydroxy-2-methyl-3-(4-methyl-thiazol-2-ylthio)propionyl]ani1 in, DK 166385B 4-nitro-3-trifluormethyl-N-[2-hydroxy-2-methyl-3-(pyrid-2-ylsulfonyl)propionyl]anilin, 4-ni tro-3-tri fluormethy1-N-(3-p-f1uorphenylsulfony1-2-hydroxy-5 2-methylpropionyl)ani1 in, 4-cyano-3-trifluormethyl-N-[2-hydroxy-2-methyl-3-(thiazol-2- ylthio)propionyl]anilin, 10 4-cyano-3-tri f1uormethy1-N-[2-hydroxy-2-methyl-3-(pyrid-2- ylthio)propionyl]anilin, 4-cyano-3-tri f1 uormethyl-N-(2-hydroxy“2-methyl-3-methylthio-propionyl)ani1 in, 15 4-cyano-3~tri f1 uormethyl-N-(3-p-f luo r phenyl thi o-2-hydroxyzine t hyl propionyl)ani 1 i n.
7. 5. Forbindelsen 4-cyano-3-trif1uormethy!-N-(3-p-fluorphenyl-20 sulfony1-2-hydroxy-2-methylpropionyl)ani 1 i n.
8. 6. Fremgangsmåde til fremstilling af et acylanilid ifølge krav 1, kendetegnet ved, 25 (a) reaktion af en amin med formlen R1 R2-—NHR4 R3 hvor Ri, R2, R3 og R4 har den i krav 1 anførte betydning med 35 en syre af formlen ho2c-cr5r6-a1-x1-a2-r7 UK 100,380 d hvor R5, R6, R7, X7, Al og A2 har den i krav 1 anførte betydning, eller med et reaktionsdygtigt derivat af denne syre, eller 5 (b) til fremstilling af et acylanilid, hvor R5 er hydroxy, og χΐ er svovl, reaktion af et epoxid med formlen R1 10 r2 -(/ \-NR4-GO-Z1 Rd 15 hvor Ri , R2, R3 og R4 har de ovennævnte betydninger, og hvor Zl har formlen /0 -CR6 THRU 20 hvor r6 har den ovennævnte betydning, og hvor RU er således, at -CHR11- er -A*-f som ovenfor anført, med en thiol med formlen r7_a2-sh 25 hvor R7 og A2 har de ovenfor anførte betydninger, eller (c) til fremstilling af et acylanilid, hvori' R$ er hydroxy, reaktion af en forbindelse med formlen 30 35 DK 166385 B R1 R2 —{/ —NR4-CO-CO-R6 5 R3 hvor Ri, R2, R3, r4 0g r6 ftar cje ovennævnte betydninger, med en organometal1isk forbindelse med formlen 10 R1-A2-X1-A1-M hvor Al, A2, R1 og χΐ har de ovennævnte betydninger, og M er et metalradikal, hvorefter 15 (i) et acylanilid, hvor R5 er hydroxy, kan fremstilles ved hydrolyse af det tilsvarende acylanilid, hvori R5 er acyloxy, eller 20 (ii) et acylanilid, hvor R® er acyloxy, kan fremstilles ved acylering af det tilsvarende acylanilid, hvori R5 er hydroxy, eller (iii) et acylanilid, hvori χΐ er sulfinyl eller sulfonyl, 25 eller hvori en substituent i phenylgruppen R1 er alkylsulfinyl eller er alkylsulfonyl, perfluoralkylsulfonyl eller phenylsul-fonyl, kan fremsti.lles ved oxidation af det tilsvarende acylanilid, hvori X* er svovl, eller hvori en substituent i phenylgruppen R1 er alkylthio eller 30 (iv) et racemisk acylanilid, hvori R® er hydroxy, kan adskilles i de optiske isomere ved dannelse af en ester af hydroxy-gruppen R5 med en optisk aktiv syre, adskillelse af de fremkomne diastereoisomere estere og derefter hydrolyse af hver 35 ester separat til alkoholen. Farmaceutisk eller veterinært middel, kendetegnet ved, at det omfatter et acylanilid ifølge krav 1 sammen med et farmaceutisk anvendeligt fortyndingsmiddel eller bærerstof .
9. 8. Middel ifølge krav 7, kendetegnet ved, at det 5 er i en form egnet til oral dosering såsom en tablet, kapsel, vandig eller olieagtig opløsning eller suspension eller emulsion, eller i form af en steril opløsning eller suspension, der er egnet til parenteral administration, eller i form af en salve eller lotion til topisk administration, eller i form af 10 en suppositorie til anal eller vaginal administration.
10. 9. Middel ifølge krav 7, kendetegnet ved, at det desuden indeholder et eller flere lægemidler valgt blandt anti-østrogener, aromatase-inhibitorer, progestiner, inhibi- 15 torer af gonadotrophin-sekretion, LH-RH-analoge, cytotoksiske midler, antibiotika og ant i-i nf 1 ammatori ske midler. 20 25 30 35