CS399991A3 - Amide derivatives - Google Patents

Amide derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS399991A3
CS399991A3 CS913999A CS399991A CS399991A3 CS 399991 A3 CS399991 A3 CS 399991A3 CS 913999 A CS913999 A CS 913999A CS 399991 A CS399991 A CS 399991A CS 399991 A3 CS399991 A3 CS 399991A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
hydroxy
aniline
trifluoromethyl
cyano
Prior art date
Application number
CS913999A
Other languages
English (en)
Inventor
Howard Tucker
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10531878&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS399991(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of CS399991A3 publication Critical patent/CS399991A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Description

7
Amidové deriváty
Oblast_Í££ÍHií^Z
Vynález se týká nových amidových derivátů a zejména se týká nových acylanilidů, které mají antiandrogenní vlastnosti.
Dosayadní_stav_techniky
Je známo mnoho acylanilidů, které mají antiandrogenní ú-činnost. Pro použití jako antiandrogen je zejména zkoumánasloučenina obecného vzorce
ve kterém R znamená atom vodíku. Tato sloučenina je známá podnázvem FLUTAMID. Má se za to, že flutamid je oxidován in vivona odpovídající sloučeninu, ve které R znamená hydroxyskupinu. . Jiné acylanilidy s antiandrogenní účinností jsou známé zevropských patentových spisů č. 2309, 2892 a 40932 a z japon-ského patentového spisu č. 52-128329.
Podstata.vynálezu
Předmětem vynálezu je acylanilid obecného vzorce I
ve kterémΏ1 znamená kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, nitro-skupinu, atom fluoru, chloru, bromu, jodu nebo vo-díku nebo alkylovou skupinu, alko :<y skup inu, alkano-ylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylovouskupinu, alkylsulfonoylovou skupinu, perfluoralkyls-vou skupinu, perflucralkylthioskupinu, perflucralkyl-sulfinylovou skupinu nebo perfluoralkylsulfonylovouskupinu, z nichž každá obsahuje až 4 atomy uhlíku,nebo fenylthioskupinu, fenylsulfinylovou skupinu ne-bo fenylsulfonylovou skupinu, R4 znamená kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, nitro-skupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu neboalkanoylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfiny-lovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, perfluor-alkylovou skupinu, perfluoralkylthioskupinu, perfluoralkylsulfinylovou skupinu nebo perfluoralkylsulfony-lovou skupinu, z nichž každá obsahuje až 4 atomy uh-líku, nebo fenylthioskupinu, fenylsulfinylovou sku-pinu nebo fenylsulfonylovou skupinu, je atom vodíku nebo atom halogenu, je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomyuhlíku nebo je spojen s R^, jak dále uvedeno, r5 je atom vodíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 15 atomy uhlíku, acyloxyskupina s 1 až 15 atomyuhlíku nebo je spojen s na oxykarbonylovou sku-pinu, takže tvoří společně s částí -ri-CO-C- moleku-ly oxazolidindionovou skupinu, znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ne-bo halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku z 3 8 nebo odpovídá obecnému vzorci -A* -R nebo obecnémuvzorci -A^-X^-A^-R^,
Ax a A* mají stejný nebo rozdílný význam a znamenají každýalkylenovou skupinu obsahující až do 6 atomů uhlíku, A , A·, a A? mají stejný nebo rozdílný význam a znamenají kaž-dý přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahujícíaž do 6 atomů uhlíku, 12 Σ a Σ mají stejný nebo rozdílný význam a znamenají každýatom kyslíku, atom síry, sulfinylovou skupinu (-S0-)sulfonylovou skupinu (-SO^-), iminoskupinu (-JTH-) nebo alkyliminoskupinu (-ÍTR^^-, kde R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku), R' a R- mají stejný nebo rozdílný význam a znamenají každýalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, hydroxyslky-lovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, z nichžkaždá obsahuje až 6 atomů uhlíku, nebo R? nebo R^ je fenylová skupina s jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, karboxysku-pinu, karbamoylovou skupinu a kyanoskupinu, dálealkylovou skupinu, alkoxvskupinu, alkanoylovouskupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylovou sku-pinu, alkylsulfonylovou skupinu, perfluoralkylo-vou skupinu, perfluoralkylthioskupinu, perfluor-alkylsulfinylovou skupinu, perfluoralkylsulfonylo-vou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a R-alkyl -karbamoylovou skupinu, z nichž každá obsahuje až4 atomy uhlíku, a fenylovou skupinu, fenylthiosku-pinu, fenylsulfinylovou skupinu a fenylsulfonylo-vou skupinu nebo 7 9 , ' R nebo R je naftylová skupina nebo R? nebo R^ je pěti- nebo šestičlenný heterocyklický nasy-cený nebo nenasycený kruh, který obsahuje jeden,dva nebo tři heteroatomy zvolené z atomů kyslíku,dusíku a síry, přičemž tento heterocykl může býtvytvořen z jediného kruhu nebo může být kondenzo-ván na benzenový kruh a přičemž tento heterocyklmůže být nesubstituovaný nebo substituovaný jednímnebo dvěma atomy halogenu, kyanoskupinami nebo ami-noskupinami nebo alkylovými skupinami, alkoxyskupi-nami, alkylthioskupinami, alkylsulfinylovýni skupi-nami nebo alkylsulfomylovými skupinami, z nichžkaždá obsahuje až 4 atomy uhlíku, nebo ozyskupinaminebo hydroxyskupinami nebo, když je dostatečně na-sycen, může být substituován jednou nebo dvěma ono-skupinami, a je fenylová skupina, naftylová skuoina nebo hetero·*79 cyklický kruh definovaný shora pro R' nebo R . >8
Derivát acylanilidu podle vynálezu obsahuje asymetrickýatom uhlíku, a sice atom uhlíku, na kterém jsou vázány sub-stituenty a R^, takže může existovat v racemické a v op-ticky aktivní formě. Do rozsahu vynálezu spadá jak racemickáforma derivátu acylanilidu, tak jeho opticky aktivní formy,které mají antiandrogenní účinnost. Je všeobecně známo, jakse může racemická sloučenina rozštěpit na své opticky aktiv-ní formy a jak lze stanovit antiandrogenní účinnost kteréko-liv z těchto forem. Výhodným významem pro r\ R^ nebo R^, když znamenají7 8 alkylovou skupinu, nebo pro alkylový substituent na R , Rnebo- R^, když R^, R® nebo R^ je fenylová skupina nebo hete-rocyklický kruh substituované alkylovou skupinou, je napří-klad methylová skupina nebo ethylová skupina. Výhodným významem pro r\ když znamená alkoxyskupinu, 7 8 9 7 8
nebo pro alkoxysubstituent na R , R nebo R , když R , R
Q nebo R^ je fenylová skupina nebo heterocyklický kruh sub-stituované alkoxyskupinou, je například methoxyskupina neboethoxyskupina. 12 Výhodným významem pro R nebo R , když znamenají alky-7 8 noylovou skuninu, nebo pro alkanoylový substituent na R , Ra *78 9 nebo R , když R , R nebo R5 je fenylová skupina substituova-ná alkanoylovou skupinou, je například formylová skupina ne-bo acetylová skupina. Výhodným významem pro R nebo R , když znamenají alkyl-thioskupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovouskupinu, perfluoralkylovou skupinu, perfluoralkylthioskupinu,perfluoralkylsulfinylovou skupinu nebo perfluoralkylsulfony-lovou skupinu nebo takový substituent na R , R nebo R , kdyžR , R nebo R7 je fenylová skupina nebo heterocyklický kruhobsahující takový substituent, je například methylthioskupina, - 6 - ethylthioskupina, methylsulfinylová skupina, methylsulfony-lová skupina, trifluormethylová skupina, pentafluorethylováskupina, trifluormethylthioskupina, trifluormethylsulfinylováskupina nebo trifluormethylsulfonylová skupina. z o
Vhodným významem pro R , když znamená atom halogenu ne-7 8 9 7 8 bo pro halogenový substituent na R , R nebo R , když R , Rq nebo R znamenají fenylovou skupinu nebo heterocyklický kruhsubstituované atomem halogenu, je atom fluoru, atom chloru,atom bromu nebo atom jodu. R je s výhodou atom vodíku nebo atom chloru, zejménaatom vodíku. R^ je s výhodou atom vodíku.
Vhodným významem pro alkoxykarbonylový substituent neboIT-alkylkarbamoylový substituent na R?, R^ nebo R^, když R?, R nebo R7 je fenylová skupina obsahující takový substituent,je například methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylováskupina nebo K-methylkarbamoylová skupina. 5
Vhodným významem pro R , když znamená alkomyskupinu, jenapříklad methoxyskupina, ethoxyskupina, propyloxyskupina,n-butyloxyskupina nebo decyloxyskupina. 5
Vhodným významem pro R , když znamená acyloxyskupinu,je například alkanoyloxyskupina nebo sroyloxyskupina, z nichžkaždá obsahuje až do 15 atomů uhlíku, například acetoxyskupi-na, propionyloxyskupina, dekanoyloxyskupina, dodekanoyloxysku-pina nebo benzoyloxyskupina. 5 R je s výhodou hydroxyskupina. Výhodným významem pro R^, když znamená alkylovou skupinunebo halogenalkylovou skupinu, je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, fluormethylová skupi-na, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, pen-tafluorethylová skupina, chlormethylová skupina, dichlorme-thylová skupina nebo trichlormethylová skupina, R je s vý-hodou methylová skupina nebo trifluormethylová SKupina, zej-ména methylová skupina.
Vhodným významem pro A^, A^, A^, A^ něho A^, když zna-menají alkylenovou skupinu, je například methylenová skupi-na, ethylenová skupina, ethylidenová skupina (CH^CH-), tri-methylenová skupina, tetraměthylenová skupina, 1-methylethy- ch3
I J lenová skupina (-CH-C^-), 2-methyiethylenová skupina CH? I -3 (-CH2CH-) nebo l,l,3-trimethylpropan-l,3-diylová skupina CH, CH,i 3 i 3 (-C-CHOCH-).i £ CH3
Vhodným významem pro R' nebo R*', když znamenají alkylovouskupinu, alkenylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu nebocykloalkylovou skupinu, je například methylová skupina, ethy-lová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n--butylová skupina, allylová skupina, 2-methylprop-2-enylováskupina, 2-hydrozyethylová skupina, cyklopentylová skupinanebo cyklohexylová skupina. 7 3 9 v
Vhodným významem pro R , R nebo R , když znamenají he-terocyklický kruh, je například furyl, thienyl, pyrrolyl, py-ridyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, tri-azolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, indolyl, benzothie-nyl, benzofuryl, chinolyl, isochinolyl nebo l,2-dihydro-2-o-xochinolyl. Ί ? Výhodná kombinace významů pro R a R je následující: trifluormethyl trifluormethyl chlor chlor chlor kyanoskupina nitroskupinakyanoskupinachlor nitroskupinakyanoskupinakyanoskupina Výhodný acylanilid podle vynálezu odpovídá shora uvede-nému obecnému vzorci I, ve kterém r! je kyanoskupina, nitroskupina, triíluormethyiová skupina, atom chloru, methylová skupina nebo metho-xyskupina, 2 R je kyanoskupina, nitroskupina, triíluormethyiová skupina nebo atom chloru, R3 i R4 znamenají atom vodíku, je hydronyskupina, je methylová skupina nebo triíluormethyiová skupina, je methylenová skupina, ethylenová skupina nebo e-thylidenová skupina, je atom kyslíku, atom síry, sulíinylová skupina, sul-fonylová skupina, iminoskupina nebo nethyliminoskupi-na, je přímá vazba nebo methylenová skupina a γ R je alkylová skupina, alkenylová skupina, hydroxyal- kylová skupina nebo cykloalkvlová skupina, z nichžkaždá obsahuje až 6 atomů uhlíku, nebo fenylová sku-pina, která je nesubstituovaná nebo substituovanájedním atomem fluoru nebo chloru, kyanoskupinou, ni-troskupinou, methoxyskupinou nebo methylthioskupinounebo thienylová, imidazolylová, thiazolylová, benzo-thiazolylová, thiadiazolylová, pyridylová nebo pyri-midinylová skupina, která je nesubstituovaná nebosubstituovaná jedním atomem chloru nebo bromu nebomethylovou skupinou.
Zvláště výhodný acylanilid podle vynálezu odpovídá sho-ra uvedenému obecnému vzorci I, ve kterém je trifluormethylová skupina, o R je kyanoskupina nebo nitroskupina, R^ i znamenají atom vodíku, c: R·' je hydroxyskupina, R je methylová skupina, A^ je methylenová skupina, je atom síry, sulfinylová skupina nebo sulfonylováskupina,
» 2 · ~ Z Z A je prima vazoa a γ R' je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo ally lová skupina, fenylová skupina, p-fluorfenylová sku - 10 plna, thiazol-2-ylová skupina, 4-methylthiazol-2-yl-ová skupina, 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylová sku-pina nebo 2-pyridylová skupina.
Charakteristické acylanilidy podle vynálezu jsou popsá-ny dále v příkladech provedení.
Zejména účinné jsou následující sloučeniny; 3-chlor-4-kyano-N-(3-ethylthio-2-hydroxy-2-methylpropionyl)-anilin, 3- chlor-4-kyano-H-(3-ethylsulfonyl-2-hydroxy-2-methylpropio-nyl)anilin, 4- kyano-3-trifluormethyl-í;T-(2-hydroxy-2-methyl-3-fenylsulfo-nylpropionyl)anilin, 4-kyano-3-trifluormethyl-LT-( 3-ethylsulfonyl-2-hydroxy-2-me-thylpropionyl)anilin, 4-nitro-3-trifluormethyl-^-(2-hydroxy-3-fenylsulfonyl-2-me-thylpropionyl)anilin, 4-nitro-3-trifluormethyl-íT-( 3-®thylsulfonyl-2-hydroxy-2-me-thylpropionyl)anilin, 3- c hlor-4 -nitro -ΪΤ-( 2-hydro;cy-3-f enylthio-2-me thylpropionyl) -anilin, 4- nitro-3-trifluormethyl-Ií-[2-hydrozy-2-methyl-3-(thiazol--2-ylthio)propionyl]anilin, 4-nitro-3-triíluormethyl-N-[3-allylthio-2-hydrozy-2-methyl-propionyl)anilin, 4-nitro-3-trif luormethyl-ÍI-( 3~p -f luorfenylthio— 2 -hydro xy-2--me thylpropionyl) anilin, 4-nitro-3-trifluormethyl-Ií-[2-hydroxy-2-methyl-3-(pyrid-2--ylthio)propionyl]anilin, 4-nitro-3-trifluormethyl-N-[2-hydrozy-2-methyl-3-( 5-methyl-”1,3»4-thiadiazol-2-ylthio)propionyl]anilin,4-nitro-3-trifluormethyl-í’i-[2-hydrony-2-methyl-3-(4-nethyl-thiazol-2-ylthio)propionylJanilin, - 11 4-nitro-3-trifluormethyl-I'í-[2-hydroxy-2-methyl-3-(pyrid-2--ylsulfonyl)propionyl]anilin, 4-nitro-3-trifluormethyl-N-( 3-p -fluorfenylsulfonyl-2-hydro-xy-2-methylpropionyl)anilin, 4-kyano-3-trifluormethyl-N-[2-hydroxy-2-methyl-3-(thiazol--2-ylthio)propionyl]anilin, 4-kyano-3-trifluormet hvl-IT-[2-hy droxy-2-me thyl-3-(pyrid-2--ylthio)propionyl]anilin, 4-kyano-3-trifluormethyl-H-( 2 -hydroxy-2 -methyl -3-methylthio-propionyl)anilin, 4-kyano -3-trifluormethyl-IT-( 3-p-f luorfenylthio-2-hydroxy-2--methylpropionyl) anilin, a 4-kyano-3-t rif1uorme thy1-N-(3-p-f 1uor fenylsulfonyl-2-hydro-xy-2-methylprop i onyl)anilin, z nichž poslední sloučenina je zvláště výhodná.
Acylanilidy podle vynálezu mohou být vyrobeny libovolnýmznámým chemickým postupem, vhodným pro výrobu analogickýchchemických sloučenin.
Jeden výhodný způsob výroby acylanilidu podle vynálezuspočívá v tom, že se nechá reagovat amin obecného' vzorce II
ve kterém R1, R2, R^ a R^ mají shora uvedený význam,s kyselinou obecného vzorce III 12 HOgC-CR^R^-A^-X^-A^-R^ (III), S β 7 1 1 2 ve kterém R , R , R , Xx, A a A mají shora uvedený výz-nam, nebo s reaktivním derivátem této kyseliny.
Vhodným reaktivním derivátem kyseliny je například an-hydrid kyseliny nebo acylhalogenid, například acylchlorid,nebo nižší alkylester uvedené kyseliny, například methyles-ter nebo ethylester. Reakce se s výhodou provádí v roztokuΝ,Ν-dimethylacetamidu za použití acylchloridu (připravenéhoz kyseliny a thionylchloridu) jako reakčního činidla.
Druhý výhodný způsob výroby acylanilidu podle vynálezu,ve kterém R^ je hydroxyskupina a X^ je atom síry nebo alkyl-iminoskupina, spočívá v tom, že se nechá reagovat epoxid o-becného vzorce IV
nr4-co-z1 (IV), τ o 3 Δ ") ve kterém R"1, R , Rj a R4 mají shora uvedený význam a Zx od-povídá obecnému vzorci "6 \ 11-CR° - CHR11 nebo -cr6oh-chri:lz2, kde R^ má shora uvedený význam, z2 je eliminovatelná skupina a - 13 - rH má takový význam, že -CHR^- odpovídá -A^- uve-denému shora,
s thiolem obecného vzorce V nebo s aminem obecného vzorce VI R7-A2-SH nebo R7-A2-NHR10 (V) (VI) kde R' a A mají shora uvedený význam,
2 V Z Výhodným významem pro Z je například atom halogenu nebosulfonyloxyskupina, například atom chloru, atom bromu, atomjodu , methansulfonyloxyskupina nebo p-toluensulfonyloxysku-pina. Shora uvedená reakce se provádí s výhodou v inertnímředidle nebo rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, a vpřítomnosti báze, například hydridu sodného.
Epoxid, použitý jako výchozí materiál, se může získatepoxidací, například perkyselinou, odpovídajícího nenasycené-ho acylanilidu.
Třetí výhodný způsob výroby acylanilidu podle vynálezu,ve kterém R^ je hydroxyskupina, spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII
(VII), T O /1 c*. ve kterém Rx, R , R, R4 a R° mají shora uvedený význam, - 14
s organokovovou sloučeninou obecného vzorce VIII R7^2-!1^1^ (VIII), 1 o 7 l ve kterém A , A , R' a Σ mají shora uvedený význam a M jeatom kovu, například atom lithia.
Tato reakce se s výhodou provádí v inertním rozpouš-tědle, například v diethyletheru nebo tetrahydrofuranu, přinízké teplotě, například v rozmezí od -60 °C do -100 °C.
Acylanilid podle vynálezu, ve kterém R a R jsou spo-lu spojeny na karbonylozyskupinu, to znamená oxazolidindion,se může připravit reakcí isokyanátu obecného vzorce ΙΣ
NCO (ΙΣ), ,12 3 ve kterém R , R a RJ mají shora uvedený význam, s esterem obecného vzorce Σ RO9C-CR6-A1-I1-A2-R7
I
OH (Σ), ve kterém R^, R7, , A^ a A2 mají shora uvedený význam a R je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, například methylová skupina nebo ethylová skupina. Tato reakce se s výhodouprovádí v organickémrozpouštědle, například v diethyletheru,při laboratorní teplotě. - 15 5
Acylanilid podle vynálezu, ve kterém R je hydroxyskupi-na, se může připravit hydrolýzou odpovídajícího acylanilidu,ve kterém R^ je acyloxyskupina, a acylanilid podle vynálezu,ve kterém R^ je hydroxyskupina a R^ je atom vodíku, se můžepřipravit hydrolýzou odpovídajícího oxazolidindionu, kterýse může připravit způsobem popsaným v předcházejícím odstav-ci.
Acylanilid podle vynálezu, ve kterém R^ je alkylováskupina, se může připravit alkylací odpovídajícího acylanili-du, ve kterém R^ je atom vodíku. - Acylanilid podle vynálezu, ve kterém R je acyloxysku- pina, se může připravit acylací odpovídajícího acylanilidu,c ve kterém R je nydroxyskupina. 4· 5
Oxazolidindion podle vynálezu, ve kterém R a R^ jsouspolu spojeny na karbonyloxyskupinu, se může připravit reak-cí odpovídajícího acylanilidu, ve kterém R^ je atom vodíku aR^ je hydroxyskupina, s fosgenem (COC^).
Acylanilid podle vynálezu, ve kterém Σ nebo Σ znamena-jí sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu nebo ve , i 2 kterém jeden nebo několik ze symbolů R“, R a substituentu naz .7
fenylové nebo heterocyklické skupině ve významu symbolů R
Q Q R nebo RJ znamená alkylsulfinylovou skupinu, perfluoralkyl- sulfinylovou skupinu, fenylsulfinylovou skupinu, alkylsulfo- nylovou skupinu, perfluoralkylsulfonylovou skupinu nebo fenyl- sulfonylovou skupinu, se může připravit oxidací odpovídajícího1 2 acylanilidu, ve kterém Σ nebo Σ je atom síry nebo ve kterém12 jeden nebo několik ze symbolů R , R a substituentu na fenylo-7 8 vé nebo heterocyklické skupině ve významu symbolů R , R neboo R znamená alkylthioskupinu, perfluoralkylthioskupinu nebo fe-ny lthio skup inu. V závislosti na oxidačním činidle a použitýchpodmínkách se získá bud sulfinylová nebo sulfonylová sloučeni- - 16 na. Tak například při oxidaci jodistanem sodným v methanolo-vém roztoku při laboratorní teplotě nebo při nižší teplotě,než je laboratorní teplota, obvykle dojde k převedení thio-sloučeniny na odpovídající sulíinylovou sloučeninu a při oxi-daci perkyselinou, například m-chlorperbenzoovou kyselinou,v methylenchloridovém roztoku při laboratorní teplotě nebopři teplotě vyšší, než je laboratorní teplota, dojde obvyk-le k převedení thiosloučeniny na odpovídající sulfonvlovousloučeninu. c
Racemický acylanilid podle vynálezu, ve kterém R^ je hy-droxyskupina, se může rozdělit na své optické izomery vytvo-řením esteru z hydroxyskupiny ve významu symbolu R^ s optic-ky aktivní kyselinou, například s (-)-kamfanovou kyselinou,oddělením takto získaných diastereoizomerních esterů frakčníkrystalizací nebo s výhodou ultrarychlou chromatografií a nás-ledující hydrolýzou každého z oddělených esterů na alkohol.Opticky aktivní acylanilid podle vynálezu se může též získatpoužitím kteréhokoliv ze shora popsaných způsobů z optickyaktivního výchozího materiálu.
Jak shora uvedeno, má acylanilid podle vynálezu antian-drogenní vlastnosti, což bylo prokázáno jeho schopností sní-žit hmotnost chámových žlázek dospělé samčí krysy při orál-ním podávání během 4 následujících dnů. Acylanilid podle vy-nálezu se proto může používat například pro léčení maligní-ho nebo benigního onemocnění prostaty nebo androgenně podmí-něných chorobných stavů, jako akné, hirsutismu nebo seborrhoeyu teplokrevných obratlovců včetně člověka. Kůže se též použí-vat ke zlepšení ovulace u domácích zvířat. Výhodný acylanilid podle vynálezu je až lOkrát účinnější jako antiandrogen než známé, chemicky příbuzné antiandrogenyflutamid a hydroxyflutamid. Při dávkách acylanilidu, při kte-rých se uplatňuje jeho antiandrogenní účinnost u krys, ne-byly pozorovány žádné symptomy toxicity. - 17 -
Acylanilid podle vynálezu může být podáván teplokrev-ným živočichům ve formě farmaceutického nebo veterinárníhoprostředku, který obsahuje acylanilid v kombinaci s farma-ceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Prostředek může být ve formě vhodné pro orální podáváníjako tablety, tobolky, vodný nebo olejový roztok, suspenzenebo emulze. Může být též ve formě sterilního roztoku nebosuspenze vhodné pro parenterální aplikaci nebo ve formě mas-ti nebo lotionu pro místní aplikaci nebo ve formě čípků proanální nebo vaginální aplikaci. . Prostředek může dále obsahovat jedno nebo více léčiv zesouboru zahrnujícího antiestrogeny, například tamoxifen, in-hibitory aromatázy, například testolakton nebo aminoglutetha-mid, progestiny, například medroxyprogesteronacetát, inhibi-tory sektrece gonatropinů, například danazol, LH-RH-analogy,například buserelin, cytotomické prostředky, například cyklo-fosfamid, antibiotika, například penicilín nebo ozytetracyk-lin, a protizánětlivé prostředky, například, zejména pro míst-ní použitíjfluocinolonacetonid.
Acylanilid podle vynálezu se bude podávat normálně te-plokrevným živočichům v dávce mezi 0,1 mg a 125 mg na kg tě-lesné hmotnosti. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 K roztoku 1,7 g 2-hydroxy-2-methyl-3-fenylthiopropionovékyseliny ve 40 ml Η,Η-dimethylacetamidu, ochlazenému na -15 °C,se za současného míchání přidalo 0,6 ml thionylchloridu tako-vou rychlostí, aby se teplota udržela na -15 °C, a směs semíchala při této teplotě 15 minut. Přidalo se 1,5 g 4-kyano- - 18 -3-trifluormethylanilinu, směs se míchala 30 minut při teplo-tě -15 °C a pak l5 hodin při laboratorní teplotě, načež sevlila do 800 ml vody. Pak se směs extrahovala šestkrát vždy80 ml diethyletheru a spojené extrakty se promyly postupně(pokaždé v dávkách po 50 ml) dvakrát vodnou 3N kyselinou chlo-rovodíkovou, jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodné-ho, dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sod-ného a ještě jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sod-ného, vysušily se síranem hořečnatým a odpařily do sucha zasníženého tlaku. Zbytek se vyčistil chroraatografií na sloupcisilikagelu (Merck 7734) s použitím methylenchloridu jako eluč-ního činidla. Produkt se nechal vykrystalovat ze směsi toluenua petroletheru o teplotě varu 60 až 80 °C v objemovém poměru5:1. Tímto způsobem se získal 4-kyano-3-trifluormethyl-N--(2-hydřoxy-2-methyl-3-fenylthiopropionyl)anilin o teplotětání 81,5 až 83 °C. 2-hydroxy-2-methyl-3-fenylthiopropionová kyselina, pou-žitá jako výchozí materiál, byla získána následovně:
Cesta A
Roztok 4,06 g methyl-(2,3-epoxy-2-methylpropionátu) ve40 ml tetrahydrofuranu se přidal v průběhu 20 minut k mícha-né suspenzi 7,7 g thiofenolu a 2,9 g 60% disperze hydridu sod-ného v minerálním oleji v 75 ml tetrahydrof uranu, která bylaudržována pod atmosférou dusíku, a směs se míchala l5 minutpři laboratorní teplotě, pak 4 hodiny při 60 °C, ochladila sea zneutralizovala přidáváním roztoku 0,5 ml koncentrované ky-seliny sírové v 5 ml ethanolu po kapkách. Přidal se roztok10 g hydroxidu draselného ve směsi 30 ml vody a 150 ml ethano-lu a směs se zahřívala pod zpětným chladičem k varu 22 hodin.Organická rozpouštědla se oddestilovala za sníženého tlaku,přidalo se 50 ml vody a směs se promyla dvakrát vždy 25 ml di-ethyletheru. Vodný roztok se pak okyselil koncentrovanou kyše- - 19 - linou chlorovodíkovou a extrahoval se čtyřikrát vždy 100 mldiethyletheru. Spojené extrakty se promyly 50 ml nasycenéhovodného roztoku chloridu sodného, vysušily se síranem horeč-natým a odpařily se do sucha. Zbytek se nechal vykrystalovtze směsi petroletheru o teplotě varu 60 až 80 °C a toluenuv objemovém, poměru 5 : 1» Tímto způsobem se získala 2-hydro-xy-2-methyl-3-fenylthiopropionová kyselina o teplotě tání95,’5 až' 97 °0. Příklad 2
Bostup popsaný v příkladu 1 byl zopakován s tím rozdí-lem, že byl použit odpovídající anilin a odpovídající 2-hy-droxy-substituovaná alkanová kyselina jako výchozí materiál.Bylý tak získány sloučeniny popsané v následující tabulce:
OH NHCO-C-A1-X1-A2-R7 R1 R2 E6 A1 X1 A2 E7 teplota tání(°G) Ň0? <CH3 0¾ s fenyl 105-106 ROp ch3 CHg s nitrofenyl 52-54 c?3 cpj ro2 ro2 ch3 CH3 0¾ 0¾ s s methyl ethyl 109-110 (guma) 20 R1 R2 R6 A1 X1 A2 R7 teplota tání(°C) C]?2 N02 CH3 CH2 S n-propyl (guma) cp3 no2 ch3 ch2 S - isopropyl 66-68 cp3 CN ch3 ch2 S - ethyl (guma) cp3 CN ch3 ch2 S - n-propyl (guma) CP^ Clí ch3 ch2 S - isopropyl 98-100 CP3 CN ch3 ch2 S - methyl 108,5-109,5 CN CN CH3 CHg S - fenyl 82-83,5 Cl Cl CH3 CH2 S - methyl 90,5-91,5 Cl CTÍ CH3 ch2 s - fenyl 60-62 Cl Clí CH3 ch2 s - ethyl 96-98 no2 Cl CH3 CHg s - fenyl 77-78 ci no2 ch3 ch2 s - fenyl 88-90 Cl R02 CH3 ch2 s - ethyl (guma) Cl no2 ch3 CHg s - n-butyl (guma) CH30 CN CE3 0¾ s - fenyl (guma) CH3 CN CH3 0¾ s - fenyl 98-99 CP3 N02 ch3 ch2 s ch2 fenyl 79-80 CP3 no2 ch3 CHgCHg s - fenyl (guma) CP3 CN CH3 CHgCHg s - fenyl 115-116,5 CP3 CN CH3 0¾ s 0¾ fenyl 105-106 Cl CN CH3 CHg s CHg fenyl 123-124 CP3 no2 ch3 ch2 0 « fenyl 118-119 CP3 CN ch3 0¾ 0 — fenyl (guma) CP3 no2 CP3 ch2 s - fenyl 139-140 CP3 no2 CP3 ch2 s - 4-chlorfenyl 147-148 CP3 no2 CP3 0¾ s - 4-nitrofenyl 145-146 CP3 no2 CP3 CHg s - methyl 82-85 CP3 no2 CP3 ch2 s - ethyl 79-81 CP3 no2 CP3 ch2 s - n-propyl 67-68 CP3 no2 CP3 0¾ s - isopropyl 88-89 CP3 CN CP3 ch2 s - fenyl 143-144 - 21 - R1 R2 R6 A1 X1 A2 teplota tání(°0) cp3 CN CP3 ch2 s 4-chlorfenyl 178-179 cp3 CN ch2 s - methyl 120,5-122 cp'3 CN CP3 ch2 s - ethyl 119-120 CP3 CN CP3 ch2 s - n-propyl 88-90 CP3 CN CP3 ch2 s - isopropyl 107-109 Cl‘ Cl CP3 CHg s - fenyl 104 Cl Cl CP3 ch2 s - methyl 84-85 Cl Cl CP3 ch2 s - ethyl 57-59 Cl Cl CP3 ch2 s - n-propyl 60-61 Cl Cl CP3 ch2 s - isopropyl 57-59 Cl CN CP3 ch2 s - fenyl 152 Cl CN CP3 CHg s - methyl 121-122,5 Cl CN CP3 0¾ s - ethyl 95-96 Cl CN CP3 CHg s - n-propyl 89-90 Cl CN CP3 CH2 s - isopropyl 87-88 CP3 no2 CP3 ch2 s CHg fenyl 120-121 CP3 CN CP3 CHg s CHO ch2 fenyl 138-139 Cl Cl CP3 0¾ s fenyl 145-146 Všechny aniliny použité jako výchozí materiály jsou známésloučeniny. 2-hydro3ysubstituované alkanové kyseliny byly zís-kány bud postupem popsaným ve druhé části příkladu 1 (cesta A)nebo níže popsaným postupem (cesta B). Ty kyseliny, které jsounové a které byly charakterizovány teplotou tání, jsou popsányv níže uvedené tabulce.
Cesta B K chlazenému roztoku 4,4 g kyanidu draselného v 16 ml vodyse za současného míchání přidalo po kapkách 13,1 g 1,1,1-tri-fluor-3-fenylthiopropan-2-onu takovou rychlostí, aby se teplota 22 směsi udržela mezi O 0 a 5 °C. Přidalo se 17,1 ml směsi vody akoncentrované kyseliny sírové v objemovém poměru 4 : 1 takovourychlostí, aby se udržela shora uvedená teplota, a směs se pakmíchala při laboratorní teplotě 15 hodin, načež se extrahovalatřikrát vždy 25 ml ethyletheru. Spojené extrakty se promyly třikrát vždy 25 ml vody, vysušily se síranem hořečnatým a odpařilyse do sucha za sníženého tlaku.
Takto získaná směs 3 g kyanhydrinu a 30 ml koncentrovanévodné kyseliny chlorovodíkové se zahřívala 6 hodin na 110 Cv zatavené trubici a pak se vlila na led. Vodná směs se extra-hovala čtyřikrát vždy 25 ml diethyletheru a spojené etherovéroztoky se extrahovaly dvakrát vždy 40 ml nasyceného vodnéhoroztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené extrakty se okyselíly vodnou kyselinou chlorovodíkovou a pak se extrahovaly dva-krát vždy 40 ml diethyletheru. Spojené extrakty se vysušilysíranem hořečnatým a odpařily se do sucha. Zbytek se rozmí-chal s petroletherem o teplotě varu 60 až 80 °C. Směs se zfil-trovala a jako pevný produkt se tak získala 2-hydroxy-3-fenyl-thio-2-trifluormethylpropionová kyselina o teplotě tání 83 až84 °C. - 23 -
OH ΗΟΟΟΟ-Α1-!1^2^7 R6 i1 X1 A2 R7 cesta teplota tání<°C) ch3 0¾ s 2-nitrofenyl B 85-88 ch’3 CHg s - methyl A 48-52 ch’3 0¾ s - isopropyl. A 50-52 ch‘3 0¾ s ch2 fenyl A 62-63 ch3 ch2 0 - fenyl A 128-130 CP3 0¾ s - 4-nitrofenyl B 169-171 x CP3 0¾ s - methyl B 73-76 CP3 0¾ s - n-propyl B 37-40 C?3 0¾ s - isopropyl B 57-59 CP3 ch2 s 0¾ fenyl B 91-92 x teplota tánírizování dicyklohexylaminové soli použitá k charakte-
Thioalkanony, použité při cestě B, byly připraveny reak-cí odpovídajícího thiolu s odpovídajícím bromketonem obvyklýmzpůsobem (například popsaným v Žur.org.Chim., 1971, 7, 2221).Ty thioalkanony, které jsou nové a byly charakterizovány, jsouuvedeny v následující tabulce: - 24 - CP3C0CH2S-A2-R7 R1 teplota varu (°CAPa) 4-nitrofenyl methyl n-propyl isopropyl fenyl 84,5-86 (teplota tání)39-47Λ3,372-82/8,775-85/11,6118-122/2,3 Příklad 3
Roztok 0,45 ml ethanthiolu v 5 ml tetrahydrofuranu se přidal po kapkách k míchané suspenzi hydridu sodného (0,28 g 60%disperze v minerálním oleji) τ 10 ml tetrahydrofuranu, kterábyla udržována na teplotě 0 až 5 °C a směs se pak míchala přilaboratorní teplotě 15 minut. Po. kapkách se přidal roztok 1,5 g 3,4-dichlor-N-(2,3-epoxy-2-methylpropionyl)anilinu v15 ml tetrahydrofuranu a směs se míchala 15 hodin při labo-ratorní teplotě. Přidalo se 50 ml vody, organická vrstva seoddělila a vodná vrstva se extrahovala dvakrát vždy 25 ml di-ethyletheru. Spojené organické roztoky se vysušily síranemhořečnatým a odpařily se do sucha za sníženého tlaku. Zbytekse vyčistil ultrarychlou chromatografií na silikagelu (Merck9385) s použitím směsi ethylacetátu a petroletheru o teplotěvaru 60 až 80 °C v objemovém poměru 1 : 1 jako elučního čini-dla. Produkt se nechal vykrystalovat ze směsi toluenu a pe-troletheru o teplotě varu 60 až 80 °C v objemovém poměru 5 : 1 a získal se tak 3,^-dichlor-^-(3-ethylthio-2-hydroxy-2-me-thylpropionyl)anilin o teplotě tání 81 až 83 °C. 3,4-dichlor-N-(2,3-epoxy-2-me thylpropionyl)anilin, pou-žitý jako výchozí materiál, byl získán následovně: - 25 -
Roztok 10 g 3,4-dichloranilinu v 25 ml dimethylaceta-midu se přidal po kapkách k míchanému, chlazenému roztoku10 ml methakryloylchloridu v 50 ml dimethylacetamidu tako-vou rychlostí, že vnitřní teplota směsi nepřekročila 0 °C,a směs se pak míchala l6 hodin při laboratorní teplotě, na-čež se vlila do 1 litru studené vody. Směs se extrahovalapětkrát vždy 100 ml diethyletheru a spojené extrakty se vy-sušily a odpařily do sucha. Odparek se nechal vykrystalovatpři teplotě -50 °C ze směsi toluenu a petroletheru o teplo-tě varu 60 až 80 °C v objemovém poměru 1:1a získal setak 3,4-dichlor-E-methakryloylanilin o teplotě tání 120 až122 °C. K vroucímu roztoku 2,2 g 3,4-dichlor-N-methakryloylani-linu a 0,05 g 4-methyl-2,6-di-terc.butylfenolu v 75 ml 1,1,1-trichlorethanu se přidalo po částech 3,4 g m-chlorperbenzo-ové kyseliny a směs se zahřívala 4 hodiny k varu pod zpětnýmchladičem, ochladila se a promyla postupně (pokaždé v dáv-kách po 25 ml) jednou nasyceným vodným roztokem siřičitanusodného, dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličítá-nu sodného a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sod-ného, vysušila se síranem hořečnatým a odpařila do sucha.Odparek se vyčistil chromatografií na sloupci silikagelu(Merck 7734) s použitím směsi ethylacetátu a petroletheru oteplotě varu 60 až 80 °C v objemovém poměru 1 : 1 jako eluč-ního činidla. Produkt se nechal vykrystalovat z petroletheruo teplotě varu 60 až 80 °C a získal se tak 3,4-dichlor-N--(2,3-epoxy-2-methylpropionyl)anilin o teplotě tání 90 až92 °C. Příklad 4
Postup, popsaný v příkladu 3, byl zopakován s použitímodpovídajícího thiolu a odpovídajícího H-(2,3-epoxy-2-methylpropiónyl)anilinu jako výchozích materiálů a byly získánysloučeniny uvedené v následující tabulce: - 26 -
R1 R2 R7 teplota tání(°0) Cl Cl thiazol-2-yl 105-107 Cl Cl pyrimidin-2-yl 103-105 c?3 ro2 2-chlorfenyl 98-100 cp3 ho2 3-chlorfenyl 132-133 CP3 K02 4-chlorfenyl 101-103 CP3 no2 4-fluorfenyl 112-113 °F3 ho2 4-kyanofenyl 108-111 CP3 ro2 4-nitrofenyl 139-141 CP3 ro2 4-methoxyfenyl 120-121 CP3 K02 4-methylthiofenyl 111-112 C?3 U02 n-pentyl (olej) CP3 U02 2-hydroxyethyl (olej) C?3 ho2 allyl 80-81 CP3 ho2 2-methylallyl 78-79 CP3 ro2 cyklopentyl 87-88,5 CP3 K02 pyrid-2-yl 155-157 CP3 ho2 pyrid-3-yl. 149-150 CP3- ho2 pyrid-4-yl 193-195 C?3 no2 6-chlorpyrid-2-yl 159-162 CP3 no2 thiazol-2-yl 131-132 CP3 ro2 4-methylthiazol-2-yl 160-162 - 27 - R1 R2 R7 teplota tání(°C) cp3 N02 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl 109-111 cp'3 CN 4-chlorfenyl 137-138 cp’3 CN 4-fluorfenyl 116-117 cp3 CN 4-methylthiofenyl 125-126 CP3 CN pyrid-2-yl 137-139 CP3 CN pyrid-3-yl 135-136 CP3 CN 5-chlorpyrid-2-y1 113-115 CP3 CN thien-2-yl 101-103 CP3 CN thiazol-2-yl 107-109 CP3 - CN 4,5-dihydrothiazol-2-yl 110-111 CP3 CN l-methylimidazol-2-yl 112 CP3 CN benzthiazol-2-yl 178-180 CP3 CN pyrimidin-2-yl 120-121 Podobně byly použitím odpovídajícího thiolu a odpovídá- jícího N-(2,3-epo2y-2-methylbutyryl)anilinu získány: 4-kyano-3-trifluormethyl-N-[(2SR,3RS)-3-p-flaorfenyl-thio-2-hydroxy-2-methylbutyryl]anilin, teplota tání 114 až116 °C a 4-nitro-3-trif luormethyl-N-E (2SR, 3RS) -2-hydrory-2-methyl-3-fenylthiobutyryl]anilin, teplota tání 143 až 145 °C. N-(2,3-epoxy-2-methylpropionyl nebo butyryl)aniliny, po-užité jako výchozí materiál, byly získány epoxidací odpovída-jícího N-methakryloyl nebo N-methylkrotonoylanilinu podobnýmpostupem, jaký je popsán ve druhé části příkladu 3. N-metha-kryloyl -4-nitro-3-trifluormethylanilin měl teplotu tání 102až 104 °C a odpovídající epoxysloučenina měla teplotu tání119 až 121 °C. - 28 - 4-kyano-Ií-methakryloyl-3-trifluormethylanilin měl te-plotu tání 137 až 139 °C a odpovídající epoxysloučenina mě-la teplotu tání 149 až 150 °C. N-(2-methylkrotonoyl)-4-nitro-3-trifluormethylanilinměl teplotu tání 65 až 67 °C a odpovídající epozysloučeninaměla teplotu tání 99 až 102 °C. 4-kyano-lI-( 2-methylkrotonoyl)-3-trif luormethylanilinměl teplotu tání 127 až 128 °C a odpovídající epoxyslouče-nina měla teplotu tání 100 až 103 C.
Poslední dvě sloučeniny jsou odvozeny od trans-tiglovékyseliny. Příklad 5 K roztoku 0,6 g 4-kyano-3-trifluormethyl-IT-(3-ethylthio--2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl)anilinu v 25 ml methanoluse za současného míchání přidal po kapkách roztok 0,407 g me-tajodistanu sodného v 15 ml vody a směs se míchala 48 při la-boratorní teplotě a pak se zfiltrovala. Pevný produkt se pro-myl methanolem (25 ml), směs se zfiltrovala a spojené fil-tráty se odpařily do sucha za sníženého tlaku. Odparek serozpustil ve 150 ml ethylacetátu a roztok se promvl postupně15 ml vody, 25 ml nasyceného vodného roztoku siřičitanu sod-ného a 25 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vy-sušily se síranem hořečnatým a odpařily do sucha za snížené-ho tlaku. Odparek se chromátografoval na silikagelu (Merck7734) s použitím směsi ethylacetátu a petroletheru (teplotavaru 60 až 80 °C) v objemovém poměru 1 : 1 jako elučního či-nidla a odpařením příslušných frakcí eluátu byly získány dvadiastereoizomery 4-kyaro-3-trifluormethyl-H-(3-ethylsulfinyl--2-hydrosy-2-trifluormethylpropionyl)anilinu, které měly te-plotu tání 141 až 143 °C (polárnější izomer) a 160 až 162 °C(méně polární izomer). - 29 -
Shora uvedený postup byl zopakován s použitím odpovídájícího thiopropionylanilinu jako výchozího materiálu a bylyzískány sloučeniny uvedené v následující tabulce:
R1 R2 R6 R7 diastereo- izomer teplota tán(°0) cp3 ho2 ch3 fenyl polárnější 126,5-127,5 cp'3 CH ch3 fenyl polárnější 164-165 cp‘3 CE cp3 fenyl smíšený 175-176 cp3 CN ch3 ethyl • smíšený 110-112 Příklad 6
Roztok 0,4 g m-chlorperbenzoové kyseliny v 80 ml methylenchloridu se přidal během 30 minut za současného mícháník roztoku 0,38 g 4-kyano-3-trifluormethyl-E-(2-hydroxy-3-fenylthio-2-trifluormethylpropionyl)anilinu ve 100 ml methy-lenchloridu a reakční směs se pak míchala 18 hodin při laboratorní teplotě. Přidalo se 15 ml 10% haot;./oh}em.vědnéhoroztoku gelu siřičitanu sodného, směs se míchala a organic-ká vrstvy se oddělila, promyla se postupně dvakrát vždy 15ml 10% hmot./obj. vodného roztoku uhličitanu sodného a jed-nou 15 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vy- - 30 - sušila se bezvodým síranem horečnatým a odpařila se do su-cha. Odparek se rozpustil ve směsi ethylacetátu a petrol-etheru (teplota varu 60 až 80 °C) v objemovém poměru 1 : 1a roztok se chromátografoval na sloupci silikagelu (Merck7734) s použitím směsi ethylacetátu a petroletheru (teplo-ta varu 60 až 80 °C) v objemovém poměru 1 : 1 jako eluční-ho činidla. Tímto způsobem se získal 4-kyano-3-trifluor-methyl-N-(2-hydrozy-3-fenylsulfonyl-2-trifluormethylpro-pionyl)anilin o teplotě tání 175 až 176 °C.
Shora uvedený postup byl zopakován s použitím odpovídájícího thiopropionylanilinu jako výchozího materiálu. Bylytak získány sloučeniny uvedené v následující tabulce:
R1 R2 H6 teplota tání(°0) —— ....... —— —.—------------ ----———— c?3 N02 CH3 fenyl 149-151 Cí*3 no2 CH3 3-fluorfenyl 188-189 01*2 no2 CH3 pyrid-2-yl 148-150 cp3 no2 CH3 ethyl 135-136 no2 CH3 n-propyl 118-119 CP3 ro2 ch3 n-pentyl 104-105 CP3 OH CH3 fenyl 172-173,5 0P3 CT CH3 4-fluorfenyl 189-191 - 31 - R1 R2 R6 R7 teplota tání(°0) c?3 CN CH3 ethyl 116-118 c?3 CN CH3 n-propyl 117-119 c?3 CN CP3 ethyl 164-165 Cl ho2 CH3 ethyl 145-146 Cl no2 CH3 n-butyl 116-118 Cl CN CH3 ethyl 135-136 CH3O CN CH3 fenyl 172-173 Příklad 7 £ roztoku 5,θ g 4-kyano-3-trifluormethyl-N-(2-hydro-xy-3-fenylthio-2-trifluormethylpropionyl)anilinu v 35 mlpyridinu se přidalo během 5 minut po částech 4,33 g (-)--kamfanoylchloridu a směs se zahřívala 150 minut na 95 °C,načež se odpařila do sucha. Přidalo se 50 ml toluenu asměs se znovu odpařila do sucha. Odparek se rozpustil v200 ml ethylacetátu a roztok se promyl 30 ml vody a pakdvakrát vždy 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysušil se síranem hořečnatým a odpařil do sucha zasníženého tlaku. Odparek se rozpustil v 10 ml methylenehloridu a roztok se podrobil ultrarychlé chromátografii na silikagelu (líerck 9385) s použitím methylenehíoridu jako e-lučního činidla. Tímto způsobem se získaly dva diastereo-izomery 4-kyano-3-trifluormethyl-N-[2-(-) -kamfanoyloxy-3--fenylthio-2-trifluormethylpropionyl)anilinu, z nichž méněpolární izomer měl teplotu tání 121 až 123 °C a polárnějšíizomer měl teplotu tání 140 až 143 °C.
Směs roztoku 2 g méně polárního izomeru v 30 ml methanolu a 3,5 ml 4% hmot./obj. vodného roztoku hydroxidu sod-ného se míchala 30 minut při laboratorní teplotě a pak se - 32 - odpařila do sucha za sníženého tlaku. Odparek se rozpustilve 160 ml ethylacetátu a roztok se promyl postupně 25 mlvody, 25 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, 15 ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové, 25 ml vody a 25ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysušil sesíranem hořečnatým a odpařil se do sucha. Odparek se roz-pustil v 5 ml methylenchloridu a podrobil se ultrarychléchromatografií na silikagelu (Merck 9385) s použitím me-thylenchloridu jako elučního činidla. Produkt se nechal vykrystalovat z petroletheru o teplotě varu 60 až 80 °C azískal se tak (-)-4-kyano-3-trifluormethyl-K-(2-hydrozy--3-fenylthio-2-trifluormethylpropionyl)anilin o teplotětání 156 až 157 °C, a 43,8 0 (c = 1% v methanolu).
Postup popsaný v předcházejícím odstavci byl zopako-ván s použitím polárnějšího izomeru kamfanoylesteru a zís-kaný produkt se nechal vykrystalovat ze směsi toluenu apetroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v objemovém pomě-ru 5 : 1. Tím byl získán (+)-4-kyano-3-trifluormethyl-N--(2-hydroxy-3-fenylthio-2-trifluormethylpropionyl) anilino teplotě tání 159 až 160 °C, [cC = + 45,5 0 (c = 1% vmethanolu). Příklad 8
Postup popsaný v příkladu 7 byl zopakován s použitím4-kyano-3-trifluormethyl-N-(3-p-fluorfenylthio-2-hydroxy--2-methylpropionyl)anilinu jako sloučeniny, která má býtrozštěpena. Tímto způsobem byl získán (-)-izomer o teplotětání 94 až 96 °C, [ oc ]|4 s -3,06 0 (C = 1% v methanolu) a(+)-izomer o teplotě tání 95 až 97 °C, [ = + 2,42 0 (c = 1% v methanolu). 33 - Příklad 9 K míchanému roztoku 0,82 ml methylthiobenzenu a 0,78 gl,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu v 20 ml tetrahydrofuranu,který byl udržován na teplotě -2 °C pod atmosférou argonu,se přidalo během 2 minut 4,7 ml 1,6 molárního roztoku n--butyllithia. Směs se nechala ohřát na teplotu +2 °C, mí-chala se při této teplotě 2 hodiny, ochladila se na -65 °Ca v průběhu 5 minut se přidal roztok 0,81 g N-(3,4-dichlor-fenyl)pyruvamidu v 5 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchalaa nechala se ohřát na -30 °C během 90 minut, přidalo se 25ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové, tetrahydrof uran se od-destiloval za sníženého tlaku a zbytek se extrahoval tři-krát vždy 40 ml diethyletheru. Spojené extrakty se promylynasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily se aodpařily do sucha. Odparek se vyčistil ultrarychlou chro-matografií na sloupci silikagelu (Merck 9385) s použitímsměsi petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) a ethylacetá-tu v objemovém poměru 5 s 2 jako elučního činidla. Produktse nechal vykrystalovat ze petroletheru o teplotě varu 60až 80 °C a získal se tak 3,4—dichlor-H-(2-hydroxy-2-methyl--3-fenylthiopropionyl)anilin o teplotě tání 85 až 86 °G.
Shora uvedený postup byl zopakován, přičemž bylo ja-ko výchozího materiálu použito 4-brom-2-methylsulfonylthio-fenu místo methylthiobenzenu. Byl tak získán N-[3-(4-brom-thien-2-ylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropionyl]-3,4-dichloranilin o teplotě tání 170 až 171 °C. Příklad 10
Roztok 0,38 ml H-methylanilinu ve 2 ml tetrahydrofu-ranu se přidal k míchané suspenzi hydridu sodného (0,17 g50% disperze v minerálním oleji) ve 4 ml tetrahydrofura-nu, která se udržovala pod atmosférou argonu, směs se mí- - 34 - chala 1 hodinu při laboratorní teplotě a po kapkách se při-dal roztok 1 g N-(2,3-epoxy-2-methylpropionyl)-4-nitro-3--trifluormethylanilinu v 10 ml tetrahydrofuranu. Směs semíchala 16 hodin při laboratorní teplotě, pak 1 hodinu při100 °C, načež se ochladila a přidalo se 50 ml vody. Směs seextrahovala třikrát vždy 30 ml ethylacetátu a spojené ex-trakty se promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodné-ho, vysušily se a odpařily do sucha. Odparek se vyčistilchromatografií na sloupci silikagelu (Merck 7734) s použi-tím směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až80 °0 v objemovém poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Tím-to způsobem se získal N-(2-hydroxy-2-methyl-3-N-methylani-linopropionyl)-4-nitro-3-trifluormethylanilin o teplotětání 121 až 124 °C.

Claims (10)

  1. - 35 - PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Acylanilid obecného vzorce I
    ve kterém znamená kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, nitro-skupinu, atom fluoru, chloru, bromu, jodu nebo vo-díku nebo alkylovou skupinu, alkorxy skup inu, alkano-ylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylovouskupinu, alkylsulfonoylovou skupinu, perfluoralkyle-vou skupinu, perfluoralkylthioskupinu, perfluoralkyl-sulfinylovou skupinu nebo perfluoralkylsulfonylovouskupinu, z nichž každá obsahuje až 4 atomy uhlíku,nebo fenylthioskupinu, fenylsulfinylovóu skupinu ne-bo fenylsulfonylovou skupinu, R znamená kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, nitro- skupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu neboalkanoylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfiny-lovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, perfluor-alkylovou skupinu, perfluoralkylthioskupinu, perfluoralkylsulfinylovou skupinu nebo perfluoralkylsulfony-lovou skupinu, z nichž každá obsahuje až 4 atomy uh-líku, nebo fenylthioskupinu, fenylsulfinylovóu sku-pinu nebo fenylsulfonylovou skupinu, - 36 - 3 R je atom vodíku nebo atom halogenu, R^ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo je spojen s R , jak dále uvedeno, R- je atom vodíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1až 15 atomy uhlíku, acyloxyskupina s 1 až 15 atomyuhlíku nebo je spojen s R^ na oxykarbonylovou sku-pinu, takže tvoří společně s částí -N-CO-C- moleku-ly oxazolidindionovou skupinu, znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ne-bo halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíkunebo odpovídá obecnému vzorci -A -R nebo obecnémuvzorci -A^-Z^-A^-R^, mají stejný nebo rozdílný význam a znamenají každýalkylenovou skupinu obsahující až do 6 atomů uhlíku, 2 3 5 A , Aa A^ mají stejný nebo rozdílný význam a znamenají kaž-dý přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahujícíaž do 6 atomů uhlíku, X1 a X2 mají stejný nebo rozdílný význam a znamenají každý atom kyslíku, atom síry, sulfinylovou skupinu (-S0-),sulfonylovou skupinu (-SCL·-), iminoskupinu (-NH-) ne-bo alkyliminoskupinu (-1IR3·0-, kde R10 znamená alkylo-vou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku), mají stejný nebo rozdílný význam a znamenají každýalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, hydroxyalky-lovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, z nichžkaždá obsahuje až 6 atomů uhlíku, nebo R' a R- R? nebo R^ je fenylová skupina s jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboi-u zahrnujícího atom - 37 - vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, karboxysku-pinu, karbamoylovou skupinu a kyanoskupinu, dálealkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkanoylovouskupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylovou sku-pinu, alkylsulfonylovou skupinu, perfluoralkylo-vou skupinu, perfluoralkylthioskupinu, perfluor-alkylsulfinylovou skupinu, perfluoralkylsulfonylo-vou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a N-alkyl-karbamoylovou skupinu, z nichž každá obsahuje až4 atomy uhlíku, a fenylovou skupinu, fenylthiosku-pinu, fenylsulfinylovou skupinu a fenylsulfonylo-vou skupinu nebo R? nebo R^ je naftylová skupina nebo R? nebo R^ je pěti- nebo šestičlenný heterocyklický nasy-cený nebo nenasycený kruh, který obsahuje jeden,dva nebo tři heteroatomy zvolené z atomů kyslíku,dusíku a síry, přičemž tento heterocykl může být.vytvořen z jediného kruhu nebo může být kondenzo-ván na benzenový kruh a přičemž tento heterocyklmůže být nesubstituovaný nebo substituovaný jednímnebo dvěma atomy halogenu, kyanoskupinami nebo ami-noskupinami nebo alkylovými skupinami, alkoxyskupi-nami, alkylthioskupinami, alkylsulfinylovými skupi-nami nebo alkylsulfonylovými skupinami, z nichžkaždá obsahuje až 4 atomy uhlíku, nebo oxyskupinaminebo hydroxyskupinami nebo, když je dostatečně na-sycen, může být substituován jednou nebo dvěma oxo-skupinami, a O R je fenylová skupina, naftylová skupina nebo hetero- 7 9 cyklický kruh definovaný shora pro R nebo R .
  2. 2. Acylanilid podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kte- rém - 38 - r! je kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, atom chloru, methylová skupina nebo metho-xyskupina, 2 R je kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina nebo atom chloru, 3 4 R i R znamenají atom vodíku, 5 R je hydroxyskupina, R^ je methylová skupina nebo trifluormethylová skupina, A^ je methylenová skupina, ethylenová skupina nebo e- thylidenová skupina, je atom kyslíku, atom síry, sulfinylová skupina, sul-fonylová skupina, iminoskupina nebo methyliminoskupi-na, 2 A je přímá vazba nebo methylenová skupina a R je alkylová skupina, alkenylová skupina, hydroxyal- kylová skupina nebo cykloalkylová skupina, z nichžkaždá obsahuje až 6 atomů uhlíku, nebo fenylová sku-pina, která je nesubstituovaná nebo substituovanájedním atomem fluoru nebo chloru, kyanoskupinou, ni-troskupinou, methoxyskupinou nebo methylthioskupinou,nebo thienylevá, imidazolylová, thiazolylová, benzo-thiazolylová, thiadiazolylová, pyridylová nebo pyri-midinylová skupina, která je nesubstituovaná nebosubstituovaná jedním atomem chloru nebo bromu nebomethylovou skupinou.
  3. 3. Acylanilid podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterémr1 je trifluormethylová skupina, - 39 - p R je kyanoskupina nebo nitroskupina, R^ i znamenají atom vodíku, κ R^ je hydroxyskupma, R je methylová skupina, A1 je methylenová skupina, χΐ je atom síry, sulfinylová skupina nebo sulfonylová skupina, o A je přímá vazba a R^ je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo ally- lová skupina, fenylová skupina, p-fluorfenylová sku-pina, thiazol-2-ylová skupina, 4-methylthiazol-2-yl-ová skupina, 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylová sku-pina nebo 2-pyridylová skupina.
  4. 4. Sloučenina 3-chlor-4-kyano-H-(3-ethylthio-2-hydroxy- -2-methylpropionyl)anilin, 3- chlor-4-kyano-H-(3-ethylsulfonyl-2-hydrozy-2-methylpropio-nyl)anilin, 4- kyano-3-trifluormethyl-R-(2-hydroxy-2-methyl-3-fenylsulfo-nylpropionyl)anilin, 4-kyano-3-trifluormethyl-H-(3-ethylsulfonyl-2-hydroxy-2-me-thylpropionyl)anilin, 4-nitro-3-trifluormethyl-N-(2-hydroxy-3-fenylsulfonyl-2-me-thylpropionyl)anilin, 4-nitro-3-trifluormethyl-lí-(3-ethylsulfonyl-2-hydroxy-2-me-thylpropionyl)anilin, 3-chlor-4-nitro-N-(2-hydroxy-3-fenylthio-2-methylpropionyl)-anilin, - 40 4-nitro-3-trifluorniethyl-N-[2-hydroxy-2-niethyl-3-( thiasol--2-ylthio)propionyl]anilin, 4-nitro-3-trifluormethyl-N-[3-allylthio-2-hydroxy-2-methyl-propionyl)anilin, 4-nitro-3-trifluormethyl-N-(3-p-í,luorfenylthio-2-hydroxy-2--methylpropionyl)anilin, 4-nitro-3-trifluormethyl-N-[2-hydroxy-2-methyl-3-(pyrid-2--ylthio)propionyl]anilin, 4-nitro-3-trifluormethyl-W-[2-hydroxy-2-methyl-3-(5-methyl--1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)propionyl]anilin,4-nitro-3-trifluormethyl-N'-[2-hydroxy-2-methyl-3-(4-methyl-thiazol-2-ylthio)propionyl]anilin, 4-nitro-3-trifluormethyl-N-[2-hydrozy-2-methyl-3-(pyrid-2--ylsulfonyl)propionyl]anilin, 4-nitro-3-trifluormethyl-N-(3-p-fluorfenylsulfonyl-2-hydro-xy-2-methylpropionyl)anilin, 4-kyano-3-trifluormethyl-M-[2-hydroxy-2-nethyl-3-(thiazol--2-ylthio)propionyl]anilin, 4-kyano-3-trifluormethyl-!í-[2-hydro2y-2-methyl-3-(pyrid-2--ylthio)propionyl]anilin, 4-kyano-3-trifluormethyl-l·T-(2-hydroxy-2-methyl-3-methylthio-propionyl)anilin, 4-kyano-3-trifluormethyl-U-(3-p-fluorfenylthio-2-hydroxy-2--methylpropionyl)anilin.
  5. 5. Sloučenina 4-kyano-3-trifluormethyl-M-(3-p-fluorfe-nylsulfonyl-2-hydroxy-2-methylpropionyl)anilin.
  6. 6. Způsob výroby acylanilidu podle nároku 1, vyzna-čující se tím, že (a) se nechá reagovat amin obecného vzorce II (II), - 41 -
    ve kterém R1, R2, R^ a R^ mají význam uvedený v nároku 1, s kyselinou obecného vzorce III ^Θ-α^-Α1-^1-!2·*7 (III), ve kterém R5, R6, R7, X1, A1 a A2 mají význam uvedený vnároku 1, nebo s reaktivním derivátem této kyseliny, nebo (b) pro výrobu acylanilidu, ve kterém R^ je hydroxyskupinaa 2' je atom síry nebo alkylaminoskupina, se nechá reagovatepoxid obecného vzorce IV
    (IV), 1 2 ve kterém R , R ,odpovídá obecnému O Λ “1 R-5 a R4 mají význam uvedený shora a Zxvzorci - 42 - -CR - CHR 11 nebo -CR^OH-CHR^Z2, kde 6 R má shora uvedený význam, 2 Z je eliminovatelná skupina a R^ má takový význam, že -CHR^^- odpovídá významu -A^-uvedenému shora, s thiolem obecného vzorce· V nebo s aminem obecného vzorceVI R7-A2-SH nebo R7-A2-NHR10 (V) (VI) 7 2* 10 kde R' a A mají shora uvedený význam a R má význam uve-dený v nároku 1, nebo (c) pro výrobu acylanilidu, ve kterém R^ je hydrozyskupina,se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII
    (VII), ve kterém r\ R2, R-\ R^ a R^ mají shora uvedenýs organokovovou sloučeninou obecného vzorce VIII význam, (VIII), - 43 - 19 7 1 ve kterém A , A , R' a X mají shora uvedený význam a M jeatom kovu, nebo , λ 5 (d) pro výrobu acylanilidu, ve kterem R a R jsou spojenyna karbonylozyskupinu, se nechá reagovat isokyanát obecnéhovzorce IX
    ve kterém RJ 2 3 R a R mají shora uvedený význam, s esterem obecného vzorce X ro2c-cr6-a1-x1-a2-r7 (X), OH 6 7 112 z z ve kterém R , R', X , A a A mají shora uvedený význam aR je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, načež (i) se acylanilid, ve kterém R^ je hydrozyskupina, může při- Z Z z Z 5 pravit hydrolýzou odpovídajícího acylanilidu, ve kterém R jeacyloxyskupina, nebo (ii) se acylanilid, ve kterém R^ je hydrozyskupina a R^ je a-tom vodíku, může připravit hydrolýzou odpovídajícího ozazoli-dindionu, který se může připravit, jak popsáno shora v odstavci (d), nebo (iii) se acylanilid, ve kterém R^ je alkylová skupina, můžepřipravit alkylací odpovídajícího acylanilidu, ve kterém R^ - 44 je atom vodíku, nebo (iv) se acylanilid, ve kterém R^ je acyloxyskupina, múze při-pravit acylací odpovídajícího acylanilidu, ve kterém íc je hy-dromyskupina, nebo
    na nebo sulfonylová skupina nebo ve kterém jeden nebo několik
    fluoralkylsulfinylovou, fenylsulfinylovou, alkylsulfonylovou,perfluoralkylsulfonylovou nebo fenylsulfonylovou skupinu, mů-
    může rozdělit na své optické izomery vytvořením esteru z hy-droxyskupiny R^ s opticky aktivní kyselinou, oddělením taktozískaných diastereoizomerních esterů a následující hydrolý-zou každého z oddělených esterů na alkohol.
  7. 7. Farmaceutický nebo veterinární prostředek, vyzna-čující se tím , že obsahuje acylanilid podle náro-ku 1 ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo no-sičem.
  8. 8. Prostředek podle nároku 7, vyznačující setím, že je ve formě vhodné pro orální podávání jako tablety, - 45 - tobolky, jako vodný nebo olejový roztok, suspenze nebo emul-ze, nebo ve formě sterilního roztoku nebo suspenze vhodné proparenterální aplikaci, nebo ve formě masti nebo lotionu promístní aplikaci nebo ve formě čípků pro anální nebo vaginálníaplikaci.
  9. 9. Prostředek podle nároku 7, vyznačující setím , že obsahuje dále jedno nebo více léčiv zvolených zesouboru zahrnujícího antiestrogeny, inhibitory aromatázy, progestiny, inhibitory sekrece gonatropinů, LH-RH-analogy, cyto-toxické prostředky, antibiotika a protizánětlivé prostředky.
  10. 10. Způsob vytváření antiandrogenního účinku v teplokrev-ném živočichu, vyznačující se tím , že setomuto živočichu podává účinné množství acylanilidu podle ná-roku 1. Zastupuje
CS913999A 1982-07-23 1991-12-20 Amide derivatives CS399991A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8221421 1982-07-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS399991A3 true CS399991A3 (en) 1992-06-17

Family

ID=10531878

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS913999A CS399991A3 (en) 1982-07-23 1991-12-20 Amide derivatives

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4636505A (cs)
EP (1) EP0100172B1 (cs)
JP (2) JPS5933250A (cs)
AT (1) ATE28864T1 (cs)
AU (1) AU556328B2 (cs)
CA (1) CA1249823A (cs)
CS (1) CS399991A3 (cs)
DE (1) DE3372965D1 (cs)
DK (1) DK322783D0 (cs)
ES (4) ES8601106A1 (cs)
FI (1) FI83770C (cs)
GR (1) GR79232B (cs)
HK (1) HK92690A (cs)
HU (1) HU191296B (cs)
IE (1) IE55941B1 (cs)
IL (1) IL69217A (cs)
LU (1) LU88769I2 (cs)
MX (1) MX9203451A (cs)
NL (1) NL950029I2 (cs)
NO (2) NO164974C (cs)
NZ (1) NZ204995A (cs)
PT (1) PT77087B (cs)
ZA (1) ZA835182B (cs)

Families Citing this family (301)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54115075A (en) * 1978-02-28 1979-09-07 Cho Lsi Gijutsu Kenkyu Kumiai Plasma etching method
FR2540495B1 (fr) * 1983-02-07 1986-02-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de o-mercaptopropanamide et de ses homologues, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus
GB8617652D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
GB8617653D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
US4921941A (en) * 1987-07-01 1990-05-01 Schering Corporation Orally active antiandrogens
US4970303A (en) * 1988-02-03 1990-11-13 Xoma Corporation Linking agents and methods
US4895715A (en) * 1988-04-14 1990-01-23 Schering Corporation Method of treating gynecomastia
US5204337A (en) * 1988-10-31 1993-04-20 Endorecherche Inc. Estrogen nucleus derivatives for use in inhibition of sex steroid activity
US5364847A (en) * 1989-03-10 1994-11-15 Endorecherche Inhibitors of sex steroid biosynthesis and methods for their production and use
ZA924811B (en) * 1991-06-28 1993-12-29 Endorecherche Inc Controlled release systems and low dose androgens
GB9214120D0 (en) * 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
GB9305295D0 (en) * 1993-03-15 1993-05-05 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
GB9310095D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
CA2181358A1 (en) * 1994-01-21 1995-07-27 Nancy M. Gray Methods and compositions for treating androgen-dependent diseases using optically pure r-(-)-casodex
DE4420777A1 (de) 1994-06-15 1995-12-21 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 4-Fluorthiophenol
AU696788B2 (en) * 1994-06-27 1998-09-17 Neutron Therapies Inc. Boron-containing hormone analogs and methods of their use in imaging or killing cells having hormone receptors
US6995284B2 (en) 2000-08-24 2006-02-07 The University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
US20050038110A1 (en) * 2000-08-24 2005-02-17 Steiner Mitchell S. Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7205437B2 (en) * 1996-11-27 2007-04-17 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators
US20090264534A1 (en) * 1996-11-27 2009-10-22 Dalton James T Selective androgen receptor modulators
US7759520B2 (en) 1996-11-27 2010-07-20 University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
US7518013B2 (en) 2000-08-24 2009-04-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators
US6071957A (en) 1996-11-27 2000-06-06 The University Of Tennessee Research Corporation Irreversible non-steroidal antagonist compound and its use in the treatment of prostate cancer
AU7604798A (en) * 1997-05-30 1998-12-30 University Of Tennessee Research Corporation, The Non-steroidal agonist compounds and their use in male hormone therapy
US6019957A (en) * 1997-06-04 2000-02-01 The University Of Tennessee Research Corporation Non-steroidal radiolabeled agonist/antagonist compounds and their use in prostate cancer imaging
DE19746512A1 (de) 1997-10-22 1999-04-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Arylmercaptanen durch Hydrierung von Diaryldisulfiden
GB9804648D0 (en) 1998-03-06 1998-04-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9805520D0 (en) 1998-03-17 1998-05-13 Zeneca Ltd Chemical compounds
US20040176470A1 (en) * 1998-05-07 2004-09-09 Steiner Mitchell S. Method for treatment and chemoprevention of prostate cancer
GB9811427D0 (en) 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2000012461A1 (en) * 1998-08-28 2000-03-09 Smithkline Beecham Corporation Process for making 2-amino-5-cyanophenol
US6184249B1 (en) 1998-12-18 2001-02-06 Biophysica, Inc. Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes
US6472415B1 (en) * 1998-12-18 2002-10-29 Biophysica, Inc. Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes
HU223950B1 (hu) 1999-06-10 2005-03-29 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás a racém, valamint az R-(-)- és S-(+)-N-[4-ciano-3-(trifluor-metil)-fenil]-3-[(4-fluor-fenil)-szulfonil]-2-hidroxi-2-metil-propánsavamid előállítására
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
IL148111A0 (en) 1999-09-04 2002-09-12 Astrazeneca Ab Substituted n-phenyl 2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluoropropanamide derivatives which elevate pyruvate dehydrogenase activity
WO2001017955A2 (en) 1999-09-04 2001-03-15 Astrazeneca Ab Hydroxyacetamidobenzenesulphonamide derivatives
EP1214287B1 (en) 1999-09-04 2008-07-02 AstraZeneca AB Amides as inhibitors for pyruvate dehydrogenase
US6713454B1 (en) * 1999-09-13 2004-03-30 Nobex Corporation Prodrugs of etoposide and etoposide analogs
CA2387570A1 (en) * 1999-10-19 2001-04-26 Nobex Corporation Methods of asymmetrically synthesizing enantiomers of casodex, its derivatives and intermediates thereof
US6593492B1 (en) * 1999-10-27 2003-07-15 Nobex Corporation Resolution of intermediates in the synthesis of substantially pure bicalutamide
GB9930839D0 (en) * 1999-12-30 2000-02-16 Pharmacia & Upjohn Spa Process for treating gynecomastia
GB0012293D0 (en) * 2000-05-23 2000-07-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
GB0012291D0 (en) * 2000-05-23 2000-07-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
TWI270545B (en) 2000-05-24 2007-01-11 Sugen Inc Mannich base prodrugs of 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives
US6828458B2 (en) 2000-05-25 2004-12-07 Biophysica, Inc. Topical antiandrogen for hair loss and other hyperandrogenic conditions
GB0016426D0 (en) * 2000-07-05 2000-08-23 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
US6998500B2 (en) 2000-08-24 2006-02-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7855229B2 (en) 2000-08-24 2010-12-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating wasting disorders with selective androgen receptor modulators
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7026500B2 (en) * 2000-08-24 2006-04-11 University Of Tennessee Research Foundation Halogenated selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
KR20030061783A (ko) 2000-08-24 2003-07-22 더 유니버시티 오브 테네시 리서치 코포레이션 선택적 안드로겐 수용체 조절제 및 이들의 사용 방법
US8445534B2 (en) 2000-08-24 2013-05-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating androgen decline in aging male (ADAM)-associated conditions with SARMs
US20040260108A1 (en) * 2001-06-25 2004-12-23 Dalton James T. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7919647B2 (en) 2000-08-24 2011-04-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
IL154425A0 (en) 2000-08-24 2003-09-17 Univ Tennessee Res H Corp Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US20030232792A1 (en) * 2000-08-24 2003-12-18 Dalton James T. Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6838484B2 (en) 2000-08-24 2005-01-04 University Of Tennessee Research Foundation Formulations comprising selective androgen receptor modulators
US7645898B2 (en) 2000-08-24 2010-01-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
US8008348B2 (en) 2001-12-06 2011-08-30 University Of Tennessee Research Foundation Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
US20070173546A1 (en) * 2000-08-24 2007-07-26 Dalton James T Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
BR0114277A (pt) 2000-09-21 2004-12-21 Bristol Myers Squibb Co Processo para a preparação de compostos de n-(fenil substituìda)-3-alquil-,aril-e heteroarilsulfonil-2-hidróxi-2-alquil-e-haloalquilp ropanamida
EP3406249A1 (en) 2001-02-19 2018-11-28 Novartis AG Treatment of breast tumors with a rapamycin derivative in combination with an aromatase inhibitor
RU2003128971A (ru) * 2001-02-27 2005-03-10 Астразенека Аб (Se) Фармацевтический препарат
US6479692B1 (en) 2001-05-02 2002-11-12 Nobex Corporation Methods of synthesizing acylanilides including bicalutamide and derivatives thereof
KR20080091866A (ko) 2001-05-16 2008-10-14 노파르티스 아게 Ν-｛5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐｝-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민 및 화학치료제를 포함하는 배합물
US6737550B2 (en) * 2001-06-13 2004-05-18 Biogal Gryogyszergyar Rt. Process for preparing rac-bicalutamide and its intermediates
US7102026B2 (en) * 2001-06-13 2006-09-05 Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság Process for preparing and isolating rac-bicalutamide and its intermediates
US20060287282A1 (en) * 2001-06-25 2006-12-21 Steiner Mitchell S Compositions comprising a SARM ad GnRH agonist or a GnRH antagonist, and methods of use thereof
AU2002322493A1 (en) * 2001-07-10 2003-01-29 Ams Research Corporation Surgical kit for treating prostate tissue
US20060004042A1 (en) * 2001-08-23 2006-01-05 Dalton James T Formulations comprising selective androgen receptor modulators
SE0103424D0 (sv) * 2001-10-15 2001-10-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation
AT410545B (de) * 2001-11-07 2003-05-26 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von chiralen alpha-hydroxycarbonsäuren
GB0128510D0 (en) * 2001-11-28 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
IL162340A0 (en) 2001-12-06 2005-11-20 Gtx Inc Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
US20070161608A1 (en) * 2001-12-06 2007-07-12 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating muscle wasting
US8853266B2 (en) 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
CN1602299A (zh) 2001-12-13 2005-03-30 住友化学工业株式会社 比卡鲁胺晶体及其制造方法
CN101732298B (zh) * 2002-02-07 2012-09-19 田纳西大学研究基金会 用sarms治疗良性前列腺增生
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
WO2003074450A2 (en) 2002-02-28 2003-09-12 The University Of Tennessee Research Corporation Radiolabeled selective androgen receptor modulators and their use in prostate cancer imaging and therapy
CN1639110A (zh) * 2002-02-28 2005-07-13 田纳西大学研究基金会 卤代乙酰胺和叠氮化物取代的化合物及其使用方法
US7772433B2 (en) 2002-02-28 2010-08-10 University Of Tennessee Research Foundation SARMS and method of use thereof
KR101088352B1 (ko) * 2002-02-28 2011-11-30 유니버시티 오브 테네시 리서치 파운데이션 다치환된 선택적 안드로겐 수용체 조절자 및 이를 사용하는 방법
US7803970B2 (en) 2002-02-28 2010-09-28 University Of Tennessee Research Foundation Multi-substitued selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
DE60324416D1 (de) 2002-05-16 2008-12-11 Novartis Ag Verwendung von edg rezeptor bindenden wirkstoffen für die krebstherapie
US7741371B2 (en) 2002-06-17 2010-06-22 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
EA009199B1 (ru) 2002-06-17 2007-12-28 Юниверсити Оф Теннесси Рисерч Фаундейшн N-мостиковые селективные модуляторы андрогенных рецепторов и способы их применения
CA2492138C (en) 2002-07-12 2011-01-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. N-phenyl-(2r,5s)dimethylpiperazine derivative
US20040063782A1 (en) * 2002-09-27 2004-04-01 Westheim Raymond J.H. Bicalutamide forms
US6818766B2 (en) * 2002-10-02 2004-11-16 Synthon Bv Process for making bicalutamide and intermediates thereof
US20040197928A1 (en) * 2002-10-15 2004-10-07 Dalton James T. Method for detecting selective androgen receptor modulators
CN1726193A (zh) * 2002-10-15 2006-01-25 田纳西大学研究基金会 杂环选择性雄激素受体调节剂及其使用方法
WO2004035738A2 (en) 2002-10-15 2004-04-29 University Of Tennessee Research Foundation Methylene-bridged selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
EP1558232A4 (en) * 2002-10-15 2008-07-02 Gtx Inc TREATMENT OF FAT SUPPORT WITH SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS
US20060276539A1 (en) * 2002-10-16 2006-12-07 Dalton James T Treating Androgen Decline in Aging Male (ADAM)- associated conditions with SARMS
WO2004035739A2 (en) * 2002-10-16 2004-04-29 Gtx, Inc. Treating androgen decline in aging male (adam)-associated conditions with sarms
US20040087810A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 Dalton James T. Irreversible selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
PL201541B1 (pl) * 2002-10-30 2009-04-30 Inst Farmaceutyczny Sposób wytwarzania N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2,3-epoksy-2-metylopropanamidu
PL201540B1 (pl) * 2002-10-30 2009-04-30 Inst Farmaceutyczny Sposób wytwarzania wysokiej czystości N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylopropanamidu
US8309603B2 (en) 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
WO2004062612A2 (en) * 2003-01-13 2004-07-29 Gtx Inc. Large-scale synthesis of selective androgen receptor modulators
US7332525B2 (en) 2003-01-17 2008-02-19 Castle Erik P Method of treatment of prostate cancer and composition for treatment thereof
US20050020675A1 (en) * 2003-02-21 2005-01-27 Parthasaradhi Reddy Bandi Bicalutamide polymorphs
US20040167103A1 (en) * 2003-02-24 2004-08-26 Dalton James T. Haloacetamide and azide substituted compounds and methods of use thereof
CA2517390C (en) 2003-02-27 2012-01-17 Wisconsin Alumni Research Foundation Chroman-derived anti-androgens for treatment of androgen-mediated disorders
US20050008691A1 (en) * 2003-05-14 2005-01-13 Arturo Siles Ortega Bicalutamide compositions
JP2007521224A (ja) * 2003-06-25 2007-08-02 テバ ジョジセルジャール ザ−トケルエン ムケド レ−スベニュタ−ルシャシャ−グ Ｒａｃ−ビカルタミドの精製及び単離方法
KR20060035629A (ko) * 2003-06-27 2006-04-26 오리온 코포레이션 안드로젠 수용체 모듈레이터로 유용한 프로피온아마이드유도체들
FI20030958A0 (fi) * 2003-06-27 2003-06-27 Orion Corp Uusia yhdisteitä
CN100462353C (zh) * 2003-06-27 2009-02-18 奥赖恩公司 用作雄激素受体调节剂的丙酰胺衍生物
CA2532965C (en) 2003-07-22 2013-05-14 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
JP2005060302A (ja) * 2003-08-12 2005-03-10 Sumitomo Chemical Co Ltd Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの製造方法および安定化方法
CA2536349A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 6-cycloamino-2-quinolinone derivatives as androgen receptor modulator compounds
CN101721402B (zh) * 2003-10-14 2013-03-13 田纳西大学研究基金会 用选择性雄激素受体调节剂治疗骨相关病症
TW200523235A (en) * 2003-10-15 2005-07-16 Gtx Inc Anti-cancer compounds and methods of use thereof
RU2422450C2 (ru) 2003-11-19 2011-06-27 Метабазис Терапеутикс, Инк. Новые фосфорсодержащие тиромиметики
JP2007513998A (ja) 2003-12-16 2007-05-31 ジーティーエックス・インコーポレイテッド 選択的アンドロゲン受容体調節剤のプロドラッグ及びその使用方法
US20050250709A1 (en) * 2003-12-19 2005-11-10 Bionaut Pharmaceuticals Anti-neoplastic agents, combination therapies and related methods
AP2006003700A0 (en) 2004-02-13 2006-08-31 Warner Lambert Co Androgen receptor modulators
US8519158B2 (en) 2004-03-12 2013-08-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
RU2425838C2 (ru) 2004-04-07 2011-08-10 Новартис Аг Ингибиторы iap
WO2005100305A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Warner-Lambert Company Llc Androgen modulators
CA2562672C (en) 2004-04-22 2009-09-29 Warner-Lambert Company Llc 4-cyano-phenoxy derivatives as androgen modulators
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
US20110237664A1 (en) * 2004-06-07 2011-09-29 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
ATE552235T1 (de) * 2004-06-07 2012-04-15 Univ Tennessee Res Foundation Selektive androgen-rezeptor-modulator und anwendungsverfahren dafür
ITMI20041222A1 (it) 2004-06-17 2004-09-17 Cosma S P A Procedimento perfezionato per la sintesi di bicalutamide
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
JP4874965B2 (ja) 2004-07-08 2012-02-15 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アンドロゲン調節剤
KR101185662B1 (ko) 2004-07-14 2012-09-24 스미또모 가가꾸 가부시키가이샤 비칼루타미드의 결정 석출 방법
US20060258628A1 (en) * 2004-07-20 2006-11-16 Steiner Mitchell S Compositions comprising 5-alpha reductase inhibitors, and SARMs and methods of use thereof
EP1796688B1 (en) * 2004-09-02 2011-05-18 Bionaut Pharmaceuticals Inc Pancreatic cancer treatment using na+/k+ atpase inhibitors
WO2006029018A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-16 Bionaut Pharmaceuticals, Inc. Combinatorial chemotherapy treatment using na+/k+-atpase inhibitors
US20060135468A1 (en) * 2004-09-02 2006-06-22 Bionaut Pharmaceuticals, Inc. Treatment of refractory cancers using NA+/K+ ATPase inhibitors
US20070105790A1 (en) * 2004-09-02 2007-05-10 Bionaut Pharmaceuticals, Inc. Pancreatic cancer treatment using Na+/K+ ATPase inhibitors
US20080027010A1 (en) * 2004-09-02 2008-01-31 Bionaut Pharmaceuticals, Inc. Treatment of refractory cancers using Na+/K+-ATPase inhibitors
US20060135443A1 (en) * 2004-10-18 2006-06-22 Bionaut Pharmaceuticals, Inc. Use of Na*/K*-ATPase inhibitors and antagonists thereof
US20060159767A1 (en) * 2004-12-22 2006-07-20 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate bicalutamide formulations
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
WO2006077428A1 (en) 2005-01-21 2006-07-27 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US20080177109A1 (en) * 2005-03-29 2008-07-24 Usv Limited Novel Process for Preparation of Bicalutamide
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
US7709517B2 (en) 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2006138347A2 (en) * 2005-06-17 2006-12-28 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
US7709516B2 (en) 2005-06-17 2010-05-04 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens
CA2513356A1 (en) * 2005-07-26 2007-01-26 Apotex Pharmachem Inc. Process for production of bicalutamide
GT200600430A (es) 2005-09-27 2007-05-21 Compuestos de carboxiamina y metodos de uso de los mismos
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
WO2007057457A2 (en) 2005-11-21 2007-05-24 Novartis Ag Neuroendocrine tumor treatment using mtor inhibitors
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
CA2635461A1 (en) * 2005-12-27 2007-07-05 Dabur Pharma Limited An improved process for preparation of bicalutamide
US8501814B2 (en) * 2006-03-03 2013-08-06 Orion Corporation Selective androgen receptor modulators
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
KR20160027254A (ko) 2006-03-29 2016-03-09 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 디아릴티오히단토인 화합물
BRPI0709749A2 (pt) 2006-04-05 2011-07-26 Novartis Ag combinaÇÕes de agentes terapÊuticos para tratamento de cÂncer
WO2007124252A2 (en) 2006-04-05 2007-11-01 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
WO2007128820A1 (en) 2006-05-09 2007-11-15 Novartis Ag Combination comprising an iron chelator and an anti-neoplastic agent and use thereof
US7550505B2 (en) * 2006-07-24 2009-06-23 University Of Delaware Pan-antagonists for the androgen receptor and androgen receptor mutants associated with anti-androgen withdrawal
AU2007287070C1 (en) 2006-08-24 2013-02-14 University Of Tennessee Research Foundation Substituted acylanilides and methods of use thereof
US10010521B2 (en) 2006-08-24 2018-07-03 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US20090286779A1 (en) 2006-09-29 2009-11-19 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as lipid kinase inhibitors
WO2008044033A1 (en) * 2006-10-11 2008-04-17 Astrazeneca Ab Amide derivatives
WO2008044041A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
ATE547394T1 (de) 2006-12-01 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1- aminderivate als cetp-hemmer für die behandlung von atherosklerose und herz-kreislauf- erkrankungen
US9232959B2 (en) 2007-01-02 2016-01-12 Aquabeam, Llc Multi fluid tissue resection methods and devices
US7882841B2 (en) 2007-01-02 2011-02-08 Procept Corporation Minimally invasive methods and devices for the treatment of prostate diseases
JP2010519209A (ja) 2007-02-15 2010-06-03 ノバルティス アーゲー 癌を処置するためのｌｂｈ５８９と他の治療剤の組み合わせ剤
US20080245375A1 (en) * 2007-04-05 2008-10-09 Medtronic Vascular, Inc. Benign Prostatic Hyperplasia Treatments
US9284345B2 (en) 2007-04-12 2016-03-15 Endorecherche, Inc. 17alpha-substituted steroids as systemic antiandrogens and selective androgen receptor modulators
WO2008154402A2 (en) 2007-06-06 2008-12-18 University Of Maryland, Baltimore Hdac inhibitors and hormone targeted drugs for the treatment of cancer
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
US20090076158A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched bicalutamide
CA2703635C (en) * 2007-10-26 2017-06-27 Michael E. Jung Diarylhydantoin compounds as androgen receptor modulators
JP5506702B2 (ja) 2008-03-06 2014-05-28 アクアビーム エルエルシー 流体流れ内を伝達される光学エネルギーによる組織切除および焼灼
CN102036953B (zh) 2008-03-24 2015-05-06 诺华股份有限公司 基于芳基磺酰胺的基质金属蛋白酶抑制剂
PL2260020T3 (pl) 2008-03-26 2015-01-30 Novartis Ag Hydroksamianowe inhibitory deacetylaz B
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
PL2391366T3 (pl) 2009-01-29 2013-04-30 Novartis Ag Podstawione benzimidazole do leczenia gwiaździaków
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
US9848904B2 (en) 2009-03-06 2017-12-26 Procept Biorobotics Corporation Tissue resection and treatment with shedding pulses
EP2424853B1 (en) 2009-04-10 2018-09-19 Istituto Scientifico Romagnolo Per Lo Studio E La Cura Dei Tumori (I.R.S.T.) S.R.L. Non-steroidal compounds for androgen receptor modulation, processes for the preparation and uses thereof
ITBO20090235A1 (it) * 2009-04-10 2010-10-11 Consiglio Nazionale Ricerche Composti per il trattamento del tumore alla prostata e procedimenti per la loro sintesi
SG176105A1 (en) 2009-06-26 2011-12-29 Novartis Ag 1, 3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of cyp 17
WO2011008543A2 (en) * 2009-06-29 2011-01-20 University Of Delaware Pan-antagonists for the androgen receptor and androgen receptor mutants associated with anti-androgen withdrawal
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EP2464649A1 (en) 2009-08-12 2012-06-20 Novartis AG Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
IN2012DN01453A (cs) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
CA2771936A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Novartis Ag Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators
JP2013504543A (ja) 2009-09-10 2013-02-07 ノバルティス アーゲー 二環ヘテロアリール類のエーテル誘導体
AR078793A1 (es) 2009-10-27 2011-12-07 Orion Corp Derivados de carboxamidas no esteroidales y acil hidrazona moduladores de receptores androgenicos de tejido selectivo (sarm), composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del cancer de prostata entre otros
WO2011054828A1 (en) 2009-11-04 2011-05-12 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives useful as mek inhibitors
CN102712648A (zh) 2009-11-25 2012-10-03 诺瓦提斯公司 双环杂芳基的与苯稠合的6元含氧杂环衍生物
WO2011064663A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Festuccia, Claudio Combination treatment employing belinostat and bicalutamide
US8614239B2 (en) 2009-12-08 2013-12-24 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
CN101759597B (zh) * 2009-12-31 2013-09-04 上海康鹏化学有限公司 2-三氟甲基-4-氨基苯腈的制备方法
MX2012008110A (es) * 2010-01-11 2012-10-03 Gtx Inc Metodos para tratar una disfuncion de glandula de meibomio.
CN102947275A (zh) 2010-06-17 2013-02-27 诺瓦提斯公司 哌啶基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物
JP2013528635A (ja) 2010-06-17 2013-07-11 ノバルティス アーゲー ビフェニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
FI20105806A0 (fi) 2010-07-15 2010-07-15 Medeia Therapeutics Ltd Uudet aryyliamidijohdannaiset, joilla on antiandrogeenisia ominaisuuksia
WO2012035078A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
WO2012042532A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Shilpa Medicare Limited Process for preparing bicalutamide
ES2634669T3 (es) 2011-02-08 2017-09-28 Halozyme, Inc. Composición y formulación lipídica de una enzima de degradación de hialuronano y uso de la misma para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
CN103492390A (zh) 2011-03-08 2014-01-01 诺瓦提斯公司 氟苯基双环杂芳基化合物
KR101958177B1 (ko) 2011-04-21 2019-03-15 오리온 코포레이션 안드로겐 수용체 조절성 카복스아미드
KR20140025492A (ko) 2011-04-28 2014-03-04 노파르티스 아게 17α-히드록실라제/C17,20-리아제 억제제
WO2012158707A1 (en) 2011-05-16 2012-11-22 Genzyme Corporation Use of cxcr4 antagonists
BR112013031201A2 (pt) 2011-06-09 2017-01-31 Novartis Ag derivados de sulfonamida heterocíclicos, composição farmacêutica os compreendendo, uso, processo para a fabricação de (r)-n-(4,5-difluoro-6-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)benzofuran-7-il)-1-(2,3-di-idroxipropil)ciclopropano-5 1-sulfonamida e kit
EP2721007B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Cyclohexyl isoquinolinone compounds
US8859535B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
JP2014518256A (ja) 2011-06-27 2014-07-28 ノバルティス アーゲー テトラヒドロ−ピリド−ピリミジン誘導体の固体形態および塩類
AU2012310168B2 (en) 2011-09-15 2015-07-16 Novartis Ag 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase
US8969341B2 (en) 2011-11-29 2015-03-03 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
JP6309454B2 (ja) 2011-11-30 2018-04-11 アストラゼネカ アクチボラグ 癌の併用処置
US20150148377A1 (en) 2011-12-22 2015-05-28 Novartis Ag Quinoline Derivatives
AU2012356083B2 (en) 2011-12-22 2015-01-22 Novartis Ag Dihydro-benzo-oxazine and dihydro-pyrido-oxazine derivatives
US20140350014A1 (en) 2011-12-23 2014-11-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
JP2015503518A (ja) 2011-12-23 2015-02-02 ノバルティス アーゲー Ｂｃｌ２と結合相手の相互作用を阻害するための化合物
MX2014007729A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
JP2015503519A (ja) 2011-12-23 2015-02-02 ノバルティス アーゲー Ｂｃｌ２と結合相手の相互作用を阻害するための化合物
US20140357666A1 (en) 2011-12-23 2014-12-04 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
TW201332953A (zh) 2012-01-13 2013-08-16 Medeia Therapeutics Ltd 具抗雄激素性質新芳醯胺衍生物
AR089701A1 (es) 2012-01-13 2014-09-10 Medeia Therapeutics Ltd Derivados de arilamida que tienen propiedades antiandrogenicas
KR102058886B1 (ko) 2012-01-13 2019-12-24 아란다 파르마 리미티드 항안드로겐 특성을 갖는 신규한 헤테로아릴아미드 유도체
US8815926B2 (en) 2012-01-26 2014-08-26 Novartis Ag Substituted pyrrolo[3,4-D]imidazoles for the treatment of MDM2/4 mediated diseases
EP2819599B1 (en) 2012-02-29 2018-05-23 Procept Biorobotics Corporation Automated image-guided tissue resection and treatment
WO2013149581A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
US20150057452A1 (en) * 2012-04-04 2015-02-26 Catylix, Inc. Selective androgen receptor modulators
AU2013204533B2 (en) 2012-04-17 2017-02-02 Astrazeneca Ab Crystalline forms
UY34807A (es) 2012-05-16 2013-12-31 Novartis Ag Derivados monocíclicos de heteroarilcicloalquil- diamina
EP2855483B1 (en) 2012-05-24 2017-10-25 Novartis AG Pyrrolopyrrolidinone compounds
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
KR102122941B1 (ko) 2012-07-13 2020-06-15 지티엑스, 인코포레이티드 선택적 안드로겐 수용체 조절자(sarms)를 이용한 안드로겐 수용체(ar) 양성 유방암의 치료 방법
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
WO2014027300A1 (en) 2012-08-13 2014-02-20 Novartis Ag Bicyclic heteroaryl cycloalkyldiamine derivatives as inhibitors of spleen tyrosine kinases (syk)
SG11201502452RA (en) 2012-10-02 2015-05-28 Epitherapeutics Aps Inhibitors of histone demethylases
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
RU2510392C1 (ru) * 2012-12-21 2014-03-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук (ИХР РАН) Сокристаллическая форма бикалутамида
WO2014115077A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Substituted purinone compounds
EP2948453B1 (en) 2013-01-22 2017-08-02 Novartis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
CN105431096B (zh) 2013-02-14 2018-07-31 普罗赛普特生物机器人公司 液体消融液体束眼外科手术的方法和装置
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
JP6514117B2 (ja) 2013-02-27 2019-05-15 エピセラピューティクス アーペーエス ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
CN105764436B (zh) 2013-09-06 2019-04-26 普罗赛普特生物机器人公司 利用致脱脉冲的用于消融组织的装置
KR20160060100A (ko) 2013-09-22 2016-05-27 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
US9682960B2 (en) 2013-12-19 2017-06-20 Endorecherche, Inc. Non-steroidal antiandrogens and selective androgen receptor modulators with a pyridyl moiety
CN103772238B (zh) * 2014-01-24 2017-03-22 苏州伊莱特新药研发有限公司 一类新的含酯基芳香丙酰胺化合物及其制备方法和用途
EP3122730B1 (en) 2014-03-28 2020-03-25 Calitor Sciences, LLC Substituted heteroaryl compounds and methods of use
AR099890A1 (es) 2014-03-31 2016-08-24 Epitherapeutics Aps Inhibidores de histona demetilasas
WO2015196144A2 (en) 2014-06-20 2015-12-23 England Pamela M Androgen receptor antagonists
CN106572864B (zh) 2014-06-30 2020-06-09 普罗赛普特生物机器人公司 流体射流组织切除和寒凝装置
CN104151197B (zh) * 2014-07-25 2017-02-22 苏州伊莱特新药研发有限公司 芳香丙酰胺类化合物及其制备方法和应用
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
WO2016016822A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Novartis Ag Combination therapy
WO2016033169A1 (en) 2014-08-27 2016-03-03 Epitherapeutics Aps Compounds and methods for inhibiting histone demethylases
JP2017532095A (ja) 2014-09-05 2017-11-02 プロセプト バイオロボティクス コーポレイション 標的器官画像の処理マッピングと一体化された医師制御組織切除
WO2016079521A1 (en) 2014-11-20 2016-05-26 University College Cardiff Consultants Limited Androgen receptor modulators and their use as anti-cancer agents
WO2016079522A1 (en) 2014-11-20 2016-05-26 University College Cardiff Consultants Limited Androgen receptor modulators and their use as anti-cancer agents
US10806720B2 (en) 2015-04-21 2020-10-20 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US9834507B2 (en) 2015-04-21 2017-12-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10093613B2 (en) 2015-04-21 2018-10-09 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10865184B2 (en) 2015-04-21 2020-12-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US9814698B2 (en) 2015-04-21 2017-11-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10654809B2 (en) 2016-06-10 2020-05-19 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10017471B2 (en) 2015-04-21 2018-07-10 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10035763B2 (en) 2015-04-21 2018-07-31 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
MX2017013565A (es) 2015-04-21 2018-02-19 Gtx Inc Ligandos degradadores selectivos del receptor androgénico (sard) y sus métodos uso.
US10441570B2 (en) 2015-04-21 2019-10-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) Ligands and methods of use thereof
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
US11230523B2 (en) 2016-06-10 2022-01-25 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
CN106748884B (zh) * 2016-12-13 2021-08-20 山西振东制药股份有限公司 一种比卡鲁胺中间体的制备方法
WO2019099311A1 (en) 2017-11-19 2019-05-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
JP7021356B2 (ja) 2017-12-21 2022-02-16 ヘフェイ インスティテューツ オブ フィジカル サイエンス， チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ ピリミジン誘導体系キナーゼ阻害剤類
EP3740468A4 (en) 2018-01-20 2021-10-06 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED AMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND METHOD OF USING
EP3876929A1 (en) 2018-11-05 2021-09-15 Pfizer Inc. Combination for treating cancer
CN109438297B (zh) * 2018-12-03 2021-05-14 昆明积大制药股份有限公司 雄激素受体拮抗剂、其制备方法及其应用
WO2022034504A1 (en) 2020-08-13 2022-02-17 Pfizer Inc. Combination therapy
CA3214316A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 Pfizer Inc. Combination of talazoparib and an anti-androgen for the treatment of ddr gene mutated metastatic castration-sensitive prostate cancer
WO2024074959A1 (en) 2022-10-02 2024-04-11 Pfizer Inc. Combination of talazoparib and enzalutamide in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133119A (en) * 1961-11-09 1964-05-12 Givaudan Corp Substituted acetanilides and propionanilides
US3995060A (en) * 1972-06-20 1976-11-30 Schering Corporation Antiandrogenic agents and method for the treatment of androgen dependent disease states
CH493198A (de) * 1968-05-06 1970-07-15 Ciba Geigy Schädlingsbekämpfungsmittel
FR2142803A1 (en) * 1971-06-25 1973-02-02 Scherico Ltd 3,4-disubstd anilides - having antiandrogenic activity
US3875229A (en) * 1972-11-24 1975-04-01 Schering Corp Substituted carboxanilides
US4144270A (en) * 1973-04-19 1979-03-13 Schering Corporation Substituted anilides as anti-androgens
US4329364A (en) * 1974-09-11 1982-05-11 Schering Corporation Antiandrogenic agents and methods for the treatment of androgen dependent disease states
US4039684A (en) * 1976-03-25 1977-08-02 Schering Corporation Method for treatment of canine seborrhea
JPS6044294B2 (ja) * 1976-04-15 1985-10-02 帝国臓器製薬株式会社 アニリド誘導体
US4139638A (en) * 1976-09-23 1979-02-13 Schering Corporation Methods for the treatment of hirsutism
EP0002309B1 (en) * 1977-10-12 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Acylanilides, process for their manufacture and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
US4191775A (en) * 1977-12-15 1980-03-04 Imperial Chemical Industries Limited Amide derivatives
NZ197008A (en) * 1980-05-22 1984-10-19 Ici Ltd Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
GR79232B (cs) 1984-10-22
JPS5933250A (ja) 1984-02-23
PT77087A (en) 1983-08-01
LU88769I2 (fr) 1996-11-05
FI83770C (fi) 1991-08-26
ATE28864T1 (de) 1987-08-15
EP0100172A1 (en) 1984-02-08
NO164974B (no) 1990-08-27
AU1693783A (en) 1984-01-26
NZ204995A (en) 1985-08-30
IE831732L (en) 1984-01-23
FI83770B (fi) 1991-05-15
NO164974C (no) 1990-12-05
ES8607915A1 (es) 1986-06-01
US4636505A (en) 1987-01-13
AU556328B2 (en) 1986-10-30
IL69217A0 (en) 1983-11-30
ES539615A0 (es) 1986-06-01
ES539614A0 (es) 1986-06-01
EP0100172B1 (en) 1987-08-12
CA1249823A (en) 1989-02-07
NO832599L (no) 1984-01-24
NL950029I2 (nl) 1997-03-03
ES544189A0 (es) 1986-09-16
FI832644A0 (fi) 1983-07-20
ES8700231A1 (es) 1986-09-16
PT77087B (en) 1986-01-27
JPH02131462A (ja) 1990-05-21
NL950029I1 (cs) 1996-02-01
ES524392A0 (es) 1985-11-01
ES8601106A1 (es) 1985-11-01
IL69217A (en) 1987-03-31
NO1996014I1 (no) 1996-12-10
DE3372965D1 (en) 1987-09-17
HU191296B (en) 1987-02-27
DK322783D0 (da) 1983-07-13
JPH0432061B2 (cs) 1992-05-28
HK92690A (en) 1990-11-16
FI832644A (fi) 1984-01-24
MX9203451A (es) 1992-08-01
ES8607936A1 (es) 1986-06-01
ZA835182B (en) 1984-05-30
IE55941B1 (en) 1991-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS399991A3 (en) Amide derivatives
EP0253503B1 (en) Substituted anilides having antiandrogenic properties
US5409944A (en) Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US5817700A (en) Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5104889A (en) Thiazole derivatives
EP1246809B1 (en) 5-aryl-1h-1,2,4-triazole compounds as inhibitors of cyclooxygenase-2 and pharmaceutical compositions containing them
FI103111B (fi) Menetelmä proteolyyttisen entsyymin inhibiittoreina käyttökelpoisten s akkariinijohdannaisten valmistamiseksi
JPH10504542A (ja) 炎症処置用の置換チアゾール化合物
SK284114B6 (sk) Fenylheterocyklické deriváty, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutické prostriedky s ich obsahom
SK281184B6 (sk) Substituovaný sulfónamid, farmaceutická kompozícia na jeho báze a spôsob jeho prípravy
MX2013003360A (es) Inhibidores de metaloproteinasa de matriz.
NZ225488A (en) Nitromethane derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions
JP2003505367A (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としての３−アリールスルホニル−２−（置換メチル）プロパン酸誘導体
EP0889878A1 (en) Bisarylcyclobutene derivates as cyclooxygenase inhibitors
IE904522A1 (en) Pharmacologically Active Amide Carboxylate Derivatives
FR2576900A1 (fr) Derives de cyclohepto-imidazole 2-substitue, agents anti-ulcereux et procede pour leur preparation
CN109232426A (zh) 一种n－羟基－5－取代－1h－吡唑－3－甲酰胺化合物及其制备方法和用途
DK166385B (da) Acylanilidderivater, en fremgangsmaade til fremstilling heraf samt et farmaceutisk eller veterinaert middel indeholdende disse
US4110456A (en) 4-substituted-2-arylimidazoles
FR2693196A1 (fr) Dérivés de benzopyranone ou de benzothiopyranone, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant.
CA2022460A1 (fr) Derives benzothiaziniques, leur preparation et leurs applications comme medicaments ou comme intermediaires de synthese de medicaments
US4053482A (en) 1-methyl-2-(substituted thiomethyl)-5-nitro-imidazoles
KR800001418B1 (ko) 1-메틸-2-(페닐-옥시메틸)-5-니트로-이미다졸의 제조방법
WO1992021666A1 (fr) Derives de thiazole antagonistes de recepteurs a l&#39;angiotensine ii
CZ227799A3 (cs) Derivát nitromethylthiobenzenu jakožto inhibitor aldosreduktázy, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje