CS399991A3 - Amide derivatives - Google Patents

Amide derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS399991A3
CS399991A3 CS913999A CS399991A CS399991A3 CS 399991 A3 CS399991 A3 CS 399991A3 CS 913999 A CS913999 A CS 913999A CS 399991 A CS399991 A CS 399991A CS 399991 A3 CS399991 A3 CS 399991A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
hydroxy
aniline
trifluoromethyl
cyano
Prior art date
Application number
CS913999A
Other languages
English (en)
Inventor
Howard Tucker
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10531878&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS399991(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of CS399991A3 publication Critical patent/CS399991A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

7
Amidové deriváty
Oblast_Í££ÍHií^Z
Vynález se týká nových amidových derivátů a zejména se týká nových acylanilidů, které mají antiandrogenní vlastnosti.
Dosayadní_stav_techniky
Je známo mnoho acylanilidů, které mají antiandrogenní ú-činnost. Pro použití jako antiandrogen je zejména zkoumánasloučenina obecného vzorce
ve kterém R znamená atom vodíku. Tato sloučenina je známá podnázvem FLUTAMID. Má se za to, že flutamid je oxidován in vivona odpovídající sloučeninu, ve které R znamená hydroxyskupinu. . Jiné acylanilidy s antiandrogenní účinností jsou známé zevropských patentových spisů č. 2309, 2892 a 40932 a z japon-ského patentového spisu č. 52-128329.
Podstata.vynálezu
Předmětem vynálezu je acylanilid obecného vzorce I
ve kterémΏ1 znamená kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, nitro-skupinu, atom fluoru, chloru, bromu, jodu nebo vo-díku nebo alkylovou skupinu, alko :<y skup inu, alkano-ylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylovouskupinu, alkylsulfonoylovou skupinu, perfluoralkyls-vou skupinu, perflucralkylthioskupinu, perflucralkyl-sulfinylovou skupinu nebo perfluoralkylsulfonylovouskupinu, z nichž každá obsahuje až 4 atomy uhlíku,nebo fenylthioskupinu, fenylsulfinylovou skupinu ne-bo fenylsulfonylovou skupinu, R4 znamená kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, nitro-skupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu neboalkanoylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfiny-lovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, perfluor-alkylovou skupinu, perfluoralkylthioskupinu, perfluoralkylsulfinylovou skupinu nebo perfluoralkylsulfony-lovou skupinu, z nichž každá obsahuje až 4 atomy uh-líku, nebo fenylthioskupinu, fenylsulfinylovou sku-pinu nebo fenylsulfonylovou skupinu, je atom vodíku nebo atom halogenu, je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomyuhlíku nebo je spojen s R^, jak dále uvedeno, r5 je atom vodíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 15 atomy uhlíku, acyloxyskupina s 1 až 15 atomyuhlíku nebo je spojen s na oxykarbonylovou sku-pinu, takže tvoří společně s částí -ri-CO-C- moleku-ly oxazolidindionovou skupinu, znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ne-bo halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku z 3 8 nebo odpovídá obecnému vzorci -A* -R nebo obecnémuvzorci -A^-X^-A^-R^,
Ax a A* mají stejný nebo rozdílný význam a znamenají každýalkylenovou skupinu obsahující až do 6 atomů uhlíku, A , A·, a A? mají stejný nebo rozdílný význam a znamenají kaž-dý přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahujícíaž do 6 atomů uhlíku, 12 Σ a Σ mají stejný nebo rozdílný význam a znamenají každýatom kyslíku, atom síry, sulfinylovou skupinu (-S0-)sulfonylovou skupinu (-SO^-), iminoskupinu (-JTH-) nebo alkyliminoskupinu (-ÍTR^^-, kde R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku), R' a R- mají stejný nebo rozdílný význam a znamenají každýalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, hydroxyslky-lovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, z nichžkaždá obsahuje až 6 atomů uhlíku, nebo R? nebo R^ je fenylová skupina s jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, karboxysku-pinu, karbamoylovou skupinu a kyanoskupinu, dálealkylovou skupinu, alkoxvskupinu, alkanoylovouskupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylovou sku-pinu, alkylsulfonylovou skupinu, perfluoralkylo-vou skupinu, perfluoralkylthioskupinu, perfluor-alkylsulfinylovou skupinu, perfluoralkylsulfonylo-vou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a R-alkyl -karbamoylovou skupinu, z nichž každá obsahuje až4 atomy uhlíku, a fenylovou skupinu, fenylthiosku-pinu, fenylsulfinylovou skupinu a fenylsulfonylo-vou skupinu nebo 7 9 , ' R nebo R je naftylová skupina nebo R? nebo R^ je pěti- nebo šestičlenný heterocyklický nasy-cený nebo nenasycený kruh, který obsahuje jeden,dva nebo tři heteroatomy zvolené z atomů kyslíku,dusíku a síry, přičemž tento heterocykl může býtvytvořen z jediného kruhu nebo může být kondenzo-ván na benzenový kruh a přičemž tento heterocyklmůže být nesubstituovaný nebo substituovaný jednímnebo dvěma atomy halogenu, kyanoskupinami nebo ami-noskupinami nebo alkylovými skupinami, alkoxyskupi-nami, alkylthioskupinami, alkylsulfinylovýni skupi-nami nebo alkylsulfomylovými skupinami, z nichžkaždá obsahuje až 4 atomy uhlíku, nebo ozyskupinaminebo hydroxyskupinami nebo, když je dostatečně na-sycen, může být substituován jednou nebo dvěma ono-skupinami, a je fenylová skupina, naftylová skuoina nebo hetero·*79 cyklický kruh definovaný shora pro R' nebo R . >8
Derivát acylanilidu podle vynálezu obsahuje asymetrickýatom uhlíku, a sice atom uhlíku, na kterém jsou vázány sub-stituenty a R^, takže může existovat v racemické a v op-ticky aktivní formě. Do rozsahu vynálezu spadá jak racemickáforma derivátu acylanilidu, tak jeho opticky aktivní formy,které mají antiandrogenní účinnost. Je všeobecně známo, jakse může racemická sloučenina rozštěpit na své opticky aktiv-ní formy a jak lze stanovit antiandrogenní účinnost kteréko-liv z těchto forem. Výhodným významem pro r\ R^ nebo R^, když znamenají7 8 alkylovou skupinu, nebo pro alkylový substituent na R , Rnebo- R^, když R^, R® nebo R^ je fenylová skupina nebo hete-rocyklický kruh substituované alkylovou skupinou, je napří-klad methylová skupina nebo ethylová skupina. Výhodným významem pro r\ když znamená alkoxyskupinu, 7 8 9 7 8
nebo pro alkoxysubstituent na R , R nebo R , když R , R
Q nebo R^ je fenylová skupina nebo heterocyklický kruh sub-stituované alkoxyskupinou, je například methoxyskupina neboethoxyskupina. 12 Výhodným významem pro R nebo R , když znamenají alky-7 8 noylovou skuninu, nebo pro alkanoylový substituent na R , Ra *78 9 nebo R , když R , R nebo R5 je fenylová skupina substituova-ná alkanoylovou skupinou, je například formylová skupina ne-bo acetylová skupina. Výhodným významem pro R nebo R , když znamenají alkyl-thioskupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovouskupinu, perfluoralkylovou skupinu, perfluoralkylthioskupinu,perfluoralkylsulfinylovou skupinu nebo perfluoralkylsulfony-lovou skupinu nebo takový substituent na R , R nebo R , kdyžR , R nebo R7 je fenylová skupina nebo heterocyklický kruhobsahující takový substituent, je například methylthioskupina, - 6 - ethylthioskupina, methylsulfinylová skupina, methylsulfony-lová skupina, trifluormethylová skupina, pentafluorethylováskupina, trifluormethylthioskupina, trifluormethylsulfinylováskupina nebo trifluormethylsulfonylová skupina. z o
Vhodným významem pro R , když znamená atom halogenu ne-7 8 9 7 8 bo pro halogenový substituent na R , R nebo R , když R , Rq nebo R znamenají fenylovou skupinu nebo heterocyklický kruhsubstituované atomem halogenu, je atom fluoru, atom chloru,atom bromu nebo atom jodu. R je s výhodou atom vodíku nebo atom chloru, zejménaatom vodíku. R^ je s výhodou atom vodíku.
Vhodným významem pro alkoxykarbonylový substituent neboIT-alkylkarbamoylový substituent na R?, R^ nebo R^, když R?, R nebo R7 je fenylová skupina obsahující takový substituent,je například methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylováskupina nebo K-methylkarbamoylová skupina. 5
Vhodným významem pro R , když znamená alkomyskupinu, jenapříklad methoxyskupina, ethoxyskupina, propyloxyskupina,n-butyloxyskupina nebo decyloxyskupina. 5
Vhodným významem pro R , když znamená acyloxyskupinu,je například alkanoyloxyskupina nebo sroyloxyskupina, z nichžkaždá obsahuje až do 15 atomů uhlíku, například acetoxyskupi-na, propionyloxyskupina, dekanoyloxyskupina, dodekanoyloxysku-pina nebo benzoyloxyskupina. 5 R je s výhodou hydroxyskupina. Výhodným významem pro R^, když znamená alkylovou skupinunebo halogenalkylovou skupinu, je například methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, fluormethylová skupi-na, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, pen-tafluorethylová skupina, chlormethylová skupina, dichlorme-thylová skupina nebo trichlormethylová skupina, R je s vý-hodou methylová skupina nebo trifluormethylová SKupina, zej-ména methylová skupina.
Vhodným významem pro A^, A^, A^, A^ něho A^, když zna-menají alkylenovou skupinu, je například methylenová skupi-na, ethylenová skupina, ethylidenová skupina (CH^CH-), tri-methylenová skupina, tetraměthylenová skupina, 1-methylethy- ch3
I J lenová skupina (-CH-C^-), 2-methyiethylenová skupina CH? I -3 (-CH2CH-) nebo l,l,3-trimethylpropan-l,3-diylová skupina CH, CH,i 3 i 3 (-C-CHOCH-).i £ CH3
Vhodným významem pro R' nebo R*', když znamenají alkylovouskupinu, alkenylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu nebocykloalkylovou skupinu, je například methylová skupina, ethy-lová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n--butylová skupina, allylová skupina, 2-methylprop-2-enylováskupina, 2-hydrozyethylová skupina, cyklopentylová skupinanebo cyklohexylová skupina. 7 3 9 v
Vhodným významem pro R , R nebo R , když znamenají he-terocyklický kruh, je například furyl, thienyl, pyrrolyl, py-ridyl, imidazolyl, thiazolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, tri-azolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, indolyl, benzothie-nyl, benzofuryl, chinolyl, isochinolyl nebo l,2-dihydro-2-o-xochinolyl. Ί ? Výhodná kombinace významů pro R a R je následující: trifluormethyl trifluormethyl chlor chlor chlor kyanoskupina nitroskupinakyanoskupinachlor nitroskupinakyanoskupinakyanoskupina Výhodný acylanilid podle vynálezu odpovídá shora uvede-nému obecnému vzorci I, ve kterém r! je kyanoskupina, nitroskupina, triíluormethyiová skupina, atom chloru, methylová skupina nebo metho-xyskupina, 2 R je kyanoskupina, nitroskupina, triíluormethyiová skupina nebo atom chloru, R3 i R4 znamenají atom vodíku, je hydronyskupina, je methylová skupina nebo triíluormethyiová skupina, je methylenová skupina, ethylenová skupina nebo e-thylidenová skupina, je atom kyslíku, atom síry, sulíinylová skupina, sul-fonylová skupina, iminoskupina nebo nethyliminoskupi-na, je přímá vazba nebo methylenová skupina a γ R je alkylová skupina, alkenylová skupina, hydroxyal- kylová skupina nebo cykloalkvlová skupina, z nichžkaždá obsahuje až 6 atomů uhlíku, nebo fenylová sku-pina, která je nesubstituovaná nebo substituovanájedním atomem fluoru nebo chloru, kyanoskupinou, ni-troskupinou, methoxyskupinou nebo methylthioskupinounebo thienylová, imidazolylová, thiazolylová, benzo-thiazolylová, thiadiazolylová, pyridylová nebo pyri-midinylová skupina, která je nesubstituovaná nebosubstituovaná jedním atomem chloru nebo bromu nebomethylovou skupinou.
Zvláště výhodný acylanilid podle vynálezu odpovídá sho-ra uvedenému obecnému vzorci I, ve kterém je trifluormethylová skupina, o R je kyanoskupina nebo nitroskupina, R^ i znamenají atom vodíku, c: R·' je hydroxyskupina, R je methylová skupina, A^ je methylenová skupina, je atom síry, sulfinylová skupina nebo sulfonylováskupina,
» 2 · ~ Z Z A je prima vazoa a γ R' je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo ally lová skupina, fenylová skupina, p-fluorfenylová sku - 10 plna, thiazol-2-ylová skupina, 4-methylthiazol-2-yl-ová skupina, 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylová sku-pina nebo 2-pyridylová skupina.
Charakteristické acylanilidy podle vynálezu jsou popsá-ny dále v příkladech provedení.
Zejména účinné jsou následující sloučeniny; 3-chlor-4-kyano-N-(3-ethylthio-2-hydroxy-2-methylpropionyl)-anilin, 3- chlor-4-kyano-H-(3-ethylsulfonyl-2-hydroxy-2-methylpropio-nyl)anilin, 4- kyano-3-trifluormethyl-í;T-(2-hydroxy-2-methyl-3-fenylsulfo-nylpropionyl)anilin, 4-kyano-3-trifluormethyl-LT-( 3-ethylsulfonyl-2-hydroxy-2-me-thylpropionyl)anilin, 4-nitro-3-trifluormethyl-^-(2-hydroxy-3-fenylsulfonyl-2-me-thylpropionyl)anilin, 4-nitro-3-trifluormethyl-íT-( 3-®thylsulfonyl-2-hydroxy-2-me-thylpropionyl)anilin, 3- c hlor-4 -nitro -ΪΤ-( 2-hydro;cy-3-f enylthio-2-me thylpropionyl) -anilin, 4- nitro-3-trifluormethyl-Ií-[2-hydrozy-2-methyl-3-(thiazol--2-ylthio)propionyl]anilin, 4-nitro-3-triíluormethyl-N-[3-allylthio-2-hydrozy-2-methyl-propionyl)anilin, 4-nitro-3-trif luormethyl-ÍI-( 3~p -f luorfenylthio— 2 -hydro xy-2--me thylpropionyl) anilin, 4-nitro-3-trifluormethyl-Ií-[2-hydroxy-2-methyl-3-(pyrid-2--ylthio)propionyl]anilin, 4-nitro-3-trifluormethyl-N-[2-hydrozy-2-methyl-3-( 5-methyl-”1,3»4-thiadiazol-2-ylthio)propionyl]anilin,4-nitro-3-trifluormethyl-í’i-[2-hydrony-2-methyl-3-(4-nethyl-thiazol-2-ylthio)propionylJanilin, - 11 4-nitro-3-trifluormethyl-I'í-[2-hydroxy-2-methyl-3-(pyrid-2--ylsulfonyl)propionyl]anilin, 4-nitro-3-trifluormethyl-N-( 3-p -fluorfenylsulfonyl-2-hydro-xy-2-methylpropionyl)anilin, 4-kyano-3-trifluormethyl-N-[2-hydroxy-2-methyl-3-(thiazol--2-ylthio)propionyl]anilin, 4-kyano-3-trifluormet hvl-IT-[2-hy droxy-2-me thyl-3-(pyrid-2--ylthio)propionyl]anilin, 4-kyano-3-trifluormethyl-H-( 2 -hydroxy-2 -methyl -3-methylthio-propionyl)anilin, 4-kyano -3-trifluormethyl-IT-( 3-p-f luorfenylthio-2-hydroxy-2--methylpropionyl) anilin, a 4-kyano-3-t rif1uorme thy1-N-(3-p-f 1uor fenylsulfonyl-2-hydro-xy-2-methylprop i onyl)anilin, z nichž poslední sloučenina je zvláště výhodná.
Acylanilidy podle vynálezu mohou být vyrobeny libovolnýmznámým chemickým postupem, vhodným pro výrobu analogickýchchemických sloučenin.
Jeden výhodný způsob výroby acylanilidu podle vynálezuspočívá v tom, že se nechá reagovat amin obecného' vzorce II
ve kterém R1, R2, R^ a R^ mají shora uvedený význam,s kyselinou obecného vzorce III 12 HOgC-CR^R^-A^-X^-A^-R^ (III), S β 7 1 1 2 ve kterém R , R , R , Xx, A a A mají shora uvedený výz-nam, nebo s reaktivním derivátem této kyseliny.
Vhodným reaktivním derivátem kyseliny je například an-hydrid kyseliny nebo acylhalogenid, například acylchlorid,nebo nižší alkylester uvedené kyseliny, například methyles-ter nebo ethylester. Reakce se s výhodou provádí v roztokuΝ,Ν-dimethylacetamidu za použití acylchloridu (připravenéhoz kyseliny a thionylchloridu) jako reakčního činidla.
Druhý výhodný způsob výroby acylanilidu podle vynálezu,ve kterém R^ je hydroxyskupina a X^ je atom síry nebo alkyl-iminoskupina, spočívá v tom, že se nechá reagovat epoxid o-becného vzorce IV
nr4-co-z1 (IV), τ o 3 Δ ") ve kterém R"1, R , Rj a R4 mají shora uvedený význam a Zx od-povídá obecnému vzorci "6 \ 11-CR° - CHR11 nebo -cr6oh-chri:lz2, kde R^ má shora uvedený význam, z2 je eliminovatelná skupina a - 13 - rH má takový význam, že -CHR^- odpovídá -A^- uve-denému shora,
s thiolem obecného vzorce V nebo s aminem obecného vzorce VI R7-A2-SH nebo R7-A2-NHR10 (V) (VI) kde R' a A mají shora uvedený význam,
2 V Z Výhodným významem pro Z je například atom halogenu nebosulfonyloxyskupina, například atom chloru, atom bromu, atomjodu , methansulfonyloxyskupina nebo p-toluensulfonyloxysku-pina. Shora uvedená reakce se provádí s výhodou v inertnímředidle nebo rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, a vpřítomnosti báze, například hydridu sodného.
Epoxid, použitý jako výchozí materiál, se může získatepoxidací, například perkyselinou, odpovídajícího nenasycené-ho acylanilidu.
Třetí výhodný způsob výroby acylanilidu podle vynálezu,ve kterém R^ je hydroxyskupina, spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII
(VII), T O /1 c*. ve kterém Rx, R , R, R4 a R° mají shora uvedený význam, - 14
s organokovovou sloučeninou obecného vzorce VIII R7^2-!1^1^ (VIII), 1 o 7 l ve kterém A , A , R' a Σ mají shora uvedený význam a M jeatom kovu, například atom lithia.
Tato reakce se s výhodou provádí v inertním rozpouš-tědle, například v diethyletheru nebo tetrahydrofuranu, přinízké teplotě, například v rozmezí od -60 °C do -100 °C.
Acylanilid podle vynálezu, ve kterém R a R jsou spo-lu spojeny na karbonylozyskupinu, to znamená oxazolidindion,se může připravit reakcí isokyanátu obecného vzorce ΙΣ
NCO (ΙΣ), ,12 3 ve kterém R , R a RJ mají shora uvedený význam, s esterem obecného vzorce Σ RO9C-CR6-A1-I1-A2-R7
I
OH (Σ), ve kterém R^, R7, , A^ a A2 mají shora uvedený význam a R je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, například methylová skupina nebo ethylová skupina. Tato reakce se s výhodouprovádí v organickémrozpouštědle, například v diethyletheru,při laboratorní teplotě. - 15 5
Acylanilid podle vynálezu, ve kterém R je hydroxyskupi-na, se může připravit hydrolýzou odpovídajícího acylanilidu,ve kterém R^ je acyloxyskupina, a acylanilid podle vynálezu,ve kterém R^ je hydroxyskupina a R^ je atom vodíku, se můžepřipravit hydrolýzou odpovídajícího oxazolidindionu, kterýse může připravit způsobem popsaným v předcházejícím odstav-ci.
Acylanilid podle vynálezu, ve kterém R^ je alkylováskupina, se může připravit alkylací odpovídajícího acylanili-du, ve kterém R^ je atom vodíku. - Acylanilid podle vynálezu, ve kterém R je acyloxysku- pina, se může připravit acylací odpovídajícího acylanilidu,c ve kterém R je nydroxyskupina. 4· 5
Oxazolidindion podle vynálezu, ve kterém R a R^ jsouspolu spojeny na karbonyloxyskupinu, se může připravit reak-cí odpovídajícího acylanilidu, ve kterém R^ je atom vodíku aR^ je hydroxyskupina, s fosgenem (COC^).
Acylanilid podle vynálezu, ve kterém Σ nebo Σ znamena-jí sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu nebo ve , i 2 kterém jeden nebo několik ze symbolů R“, R a substituentu naz .7
fenylové nebo heterocyklické skupině ve významu symbolů R
Q Q R nebo RJ znamená alkylsulfinylovou skupinu, perfluoralkyl- sulfinylovou skupinu, fenylsulfinylovou skupinu, alkylsulfo- nylovou skupinu, perfluoralkylsulfonylovou skupinu nebo fenyl- sulfonylovou skupinu, se může připravit oxidací odpovídajícího1 2 acylanilidu, ve kterém Σ nebo Σ je atom síry nebo ve kterém12 jeden nebo několik ze symbolů R , R a substituentu na fenylo-7 8 vé nebo heterocyklické skupině ve významu symbolů R , R neboo R znamená alkylthioskupinu, perfluoralkylthioskupinu nebo fe-ny lthio skup inu. V závislosti na oxidačním činidle a použitýchpodmínkách se získá bud sulfinylová nebo sulfonylová sloučeni- - 16 na. Tak například při oxidaci jodistanem sodným v methanolo-vém roztoku při laboratorní teplotě nebo při nižší teplotě,než je laboratorní teplota, obvykle dojde k převedení thio-sloučeniny na odpovídající sulíinylovou sloučeninu a při oxi-daci perkyselinou, například m-chlorperbenzoovou kyselinou,v methylenchloridovém roztoku při laboratorní teplotě nebopři teplotě vyšší, než je laboratorní teplota, dojde obvyk-le k převedení thiosloučeniny na odpovídající sulfonvlovousloučeninu. c
Racemický acylanilid podle vynálezu, ve kterém R^ je hy-droxyskupina, se může rozdělit na své optické izomery vytvo-řením esteru z hydroxyskupiny ve významu symbolu R^ s optic-ky aktivní kyselinou, například s (-)-kamfanovou kyselinou,oddělením takto získaných diastereoizomerních esterů frakčníkrystalizací nebo s výhodou ultrarychlou chromatografií a nás-ledující hydrolýzou každého z oddělených esterů na alkohol.Opticky aktivní acylanilid podle vynálezu se může též získatpoužitím kteréhokoliv ze shora popsaných způsobů z optickyaktivního výchozího materiálu.
Jak shora uvedeno, má acylanilid podle vynálezu antian-drogenní vlastnosti, což bylo prokázáno jeho schopností sní-žit hmotnost chámových žlázek dospělé samčí krysy při orál-ním podávání během 4 následujících dnů. Acylanilid podle vy-nálezu se proto může používat například pro léčení maligní-ho nebo benigního onemocnění prostaty nebo androgenně podmí-něných chorobných stavů, jako akné, hirsutismu nebo seborrhoeyu teplokrevných obratlovců včetně člověka. Kůže se též použí-vat ke zlepšení ovulace u domácích zvířat. Výhodný acylanilid podle vynálezu je až lOkrát účinnější jako antiandrogen než známé, chemicky příbuzné antiandrogenyflutamid a hydroxyflutamid. Při dávkách acylanilidu, při kte-rých se uplatňuje jeho antiandrogenní účinnost u krys, ne-byly pozorovány žádné symptomy toxicity. - 17 -
Acylanilid podle vynálezu může být podáván teplokrev-ným živočichům ve formě farmaceutického nebo veterinárníhoprostředku, který obsahuje acylanilid v kombinaci s farma-ceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Prostředek může být ve formě vhodné pro orální podáváníjako tablety, tobolky, vodný nebo olejový roztok, suspenzenebo emulze. Může být též ve formě sterilního roztoku nebosuspenze vhodné pro parenterální aplikaci nebo ve formě mas-ti nebo lotionu pro místní aplikaci nebo ve formě čípků proanální nebo vaginální aplikaci. . Prostředek může dále obsahovat jedno nebo více léčiv zesouboru zahrnujícího antiestrogeny, například tamoxifen, in-hibitory aromatázy, například testolakton nebo aminoglutetha-mid, progestiny, například medroxyprogesteronacetát, inhibi-tory sektrece gonatropinů, například danazol, LH-RH-analogy,například buserelin, cytotomické prostředky, například cyklo-fosfamid, antibiotika, například penicilín nebo ozytetracyk-lin, a protizánětlivé prostředky, například, zejména pro míst-ní použitíjfluocinolonacetonid.
Acylanilid podle vynálezu se bude podávat normálně te-plokrevným živočichům v dávce mezi 0,1 mg a 125 mg na kg tě-lesné hmotnosti. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 K roztoku 1,7 g 2-hydroxy-2-methyl-3-fenylthiopropionovékyseliny ve 40 ml Η,Η-dimethylacetamidu, ochlazenému na -15 °C,se za současného míchání přidalo 0,6 ml thionylchloridu tako-vou rychlostí, aby se teplota udržela na -15 °C, a směs semíchala při této teplotě 15 minut. Přidalo se 1,5 g 4-kyano- - 18 -3-trifluormethylanilinu, směs se míchala 30 minut při teplo-tě -15 °C a pak l5 hodin při laboratorní teplotě, načež sevlila do 800 ml vody. Pak se směs extrahovala šestkrát vždy80 ml diethyletheru a spojené extrakty se promyly postupně(pokaždé v dávkách po 50 ml) dvakrát vodnou 3N kyselinou chlo-rovodíkovou, jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodné-ho, dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sod-ného a ještě jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sod-ného, vysušily se síranem hořečnatým a odpařily do sucha zasníženého tlaku. Zbytek se vyčistil chroraatografií na sloupcisilikagelu (Merck 7734) s použitím methylenchloridu jako eluč-ního činidla. Produkt se nechal vykrystalovat ze směsi toluenua petroletheru o teplotě varu 60 až 80 °C v objemovém poměru5:1. Tímto způsobem se získal 4-kyano-3-trifluormethyl-N--(2-hydřoxy-2-methyl-3-fenylthiopropionyl)anilin o teplotětání 81,5 až 83 °C. 2-hydroxy-2-methyl-3-fenylthiopropionová kyselina, pou-žitá jako výchozí materiál, byla získána následovně:
Cesta A
Roztok 4,06 g methyl-(2,3-epoxy-2-methylpropionátu) ve40 ml tetrahydrofuranu se přidal v průběhu 20 minut k mícha-né suspenzi 7,7 g thiofenolu a 2,9 g 60% disperze hydridu sod-ného v minerálním oleji v 75 ml tetrahydrof uranu, která bylaudržována pod atmosférou dusíku, a směs se míchala l5 minutpři laboratorní teplotě, pak 4 hodiny při 60 °C, ochladila sea zneutralizovala přidáváním roztoku 0,5 ml koncentrované ky-seliny sírové v 5 ml ethanolu po kapkách. Přidal se roztok10 g hydroxidu draselného ve směsi 30 ml vody a 150 ml ethano-lu a směs se zahřívala pod zpětným chladičem k varu 22 hodin.Organická rozpouštědla se oddestilovala za sníženého tlaku,přidalo se 50 ml vody a směs se promyla dvakrát vždy 25 ml di-ethyletheru. Vodný roztok se pak okyselil koncentrovanou kyše- - 19 - linou chlorovodíkovou a extrahoval se čtyřikrát vždy 100 mldiethyletheru. Spojené extrakty se promyly 50 ml nasycenéhovodného roztoku chloridu sodného, vysušily se síranem horeč-natým a odpařily se do sucha. Zbytek se nechal vykrystalovtze směsi petroletheru o teplotě varu 60 až 80 °C a toluenuv objemovém, poměru 5 : 1» Tímto způsobem se získala 2-hydro-xy-2-methyl-3-fenylthiopropionová kyselina o teplotě tání95,’5 až' 97 °0. Příklad 2
Bostup popsaný v příkladu 1 byl zopakován s tím rozdí-lem, že byl použit odpovídající anilin a odpovídající 2-hy-droxy-substituovaná alkanová kyselina jako výchozí materiál.Bylý tak získány sloučeniny popsané v následující tabulce:
OH NHCO-C-A1-X1-A2-R7 R1 R2 E6 A1 X1 A2 E7 teplota tání(°G) Ň0? <CH3 0¾ s fenyl 105-106 ROp ch3 CHg s nitrofenyl 52-54 c?3 cpj ro2 ro2 ch3 CH3 0¾ 0¾ s s methyl ethyl 109-110 (guma) 20 R1 R2 R6 A1 X1 A2 R7 teplota tání(°C) C]?2 N02 CH3 CH2 S n-propyl (guma) cp3 no2 ch3 ch2 S - isopropyl 66-68 cp3 CN ch3 ch2 S - ethyl (guma) cp3 CN ch3 ch2 S - n-propyl (guma) CP^ Clí ch3 ch2 S - isopropyl 98-100 CP3 CN ch3 ch2 S - methyl 108,5-109,5 CN CN CH3 CHg S - fenyl 82-83,5 Cl Cl CH3 CH2 S - methyl 90,5-91,5 Cl CTÍ CH3 ch2 s - fenyl 60-62 Cl Clí CH3 ch2 s - ethyl 96-98 no2 Cl CH3 CHg s - fenyl 77-78 ci no2 ch3 ch2 s - fenyl 88-90 Cl R02 CH3 ch2 s - ethyl (guma) Cl no2 ch3 CHg s - n-butyl (guma) CH30 CN CE3 0¾ s - fenyl (guma) CH3 CN CH3 0¾ s - fenyl 98-99 CP3 N02 ch3 ch2 s ch2 fenyl 79-80 CP3 no2 ch3 CHgCHg s - fenyl (guma) CP3 CN CH3 CHgCHg s - fenyl 115-116,5 CP3 CN CH3 0¾ s 0¾ fenyl 105-106 Cl CN CH3 CHg s CHg fenyl 123-124 CP3 no2 ch3 ch2 0 « fenyl 118-119 CP3 CN ch3 0¾ 0 — fenyl (guma) CP3 no2 CP3 ch2 s - fenyl 139-140 CP3 no2 CP3 ch2 s - 4-chlorfenyl 147-148 CP3 no2 CP3 0¾ s - 4-nitrofenyl 145-146 CP3 no2 CP3 CHg s - methyl 82-85 CP3 no2 CP3 ch2 s - ethyl 79-81 CP3 no2 CP3 ch2 s - n-propyl 67-68 CP3 no2 CP3 0¾ s - isopropyl 88-89 CP3 CN CP3 ch2 s - fenyl 143-144 - 21 - R1 R2 R6 A1 X1 A2 teplota tání(°0) cp3 CN CP3 ch2 s 4-chlorfenyl 178-179 cp3 CN ch2 s - methyl 120,5-122 cp'3 CN CP3 ch2 s - ethyl 119-120 CP3 CN CP3 ch2 s - n-propyl 88-90 CP3 CN CP3 ch2 s - isopropyl 107-109 Cl‘ Cl CP3 CHg s - fenyl 104 Cl Cl CP3 ch2 s - methyl 84-85 Cl Cl CP3 ch2 s - ethyl 57-59 Cl Cl CP3 ch2 s - n-propyl 60-61 Cl Cl CP3 ch2 s - isopropyl 57-59 Cl CN CP3 ch2 s - fenyl 152 Cl CN CP3 CHg s - methyl 121-122,5 Cl CN CP3 0¾ s - ethyl 95-96 Cl CN CP3 CHg s - n-propyl 89-90 Cl CN CP3 CH2 s - isopropyl 87-88 CP3 no2 CP3 ch2 s CHg fenyl 120-121 CP3 CN CP3 CHg s CHO ch2 fenyl 138-139 Cl Cl CP3 0¾ s fenyl 145-146 Všechny aniliny použité jako výchozí materiály jsou známésloučeniny. 2-hydro3ysubstituované alkanové kyseliny byly zís-kány bud postupem popsaným ve druhé části příkladu 1 (cesta A)nebo níže popsaným postupem (cesta B). Ty kyseliny, které jsounové a které byly charakterizovány teplotou tání, jsou popsányv níže uvedené tabulce.
Cesta B K chlazenému roztoku 4,4 g kyanidu draselného v 16 ml vodyse za současného míchání přidalo po kapkách 13,1 g 1,1,1-tri-fluor-3-fenylthiopropan-2-onu takovou rychlostí, aby se teplota 22 směsi udržela mezi O 0 a 5 °C. Přidalo se 17,1 ml směsi vody akoncentrované kyseliny sírové v objemovém poměru 4 : 1 takovourychlostí, aby se udržela shora uvedená teplota, a směs se pakmíchala při laboratorní teplotě 15 hodin, načež se extrahovalatřikrát vždy 25 ml ethyletheru. Spojené extrakty se promyly třikrát vždy 25 ml vody, vysušily se síranem hořečnatým a odpařilyse do sucha za sníženého tlaku.
Takto získaná směs 3 g kyanhydrinu a 30 ml koncentrovanévodné kyseliny chlorovodíkové se zahřívala 6 hodin na 110 Cv zatavené trubici a pak se vlila na led. Vodná směs se extra-hovala čtyřikrát vždy 25 ml diethyletheru a spojené etherovéroztoky se extrahovaly dvakrát vždy 40 ml nasyceného vodnéhoroztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené extrakty se okyselíly vodnou kyselinou chlorovodíkovou a pak se extrahovaly dva-krát vždy 40 ml diethyletheru. Spojené extrakty se vysušilysíranem hořečnatým a odpařily se do sucha. Zbytek se rozmí-chal s petroletherem o teplotě varu 60 až 80 °C. Směs se zfil-trovala a jako pevný produkt se tak získala 2-hydroxy-3-fenyl-thio-2-trifluormethylpropionová kyselina o teplotě tání 83 až84 °C. - 23 -
OH ΗΟΟΟΟ-Α1-!1^2^7 R6 i1 X1 A2 R7 cesta teplota tání<°C) ch3 0¾ s 2-nitrofenyl B 85-88 ch’3 CHg s - methyl A 48-52 ch’3 0¾ s - isopropyl. A 50-52 ch‘3 0¾ s ch2 fenyl A 62-63 ch3 ch2 0 - fenyl A 128-130 CP3 0¾ s - 4-nitrofenyl B 169-171 x CP3 0¾ s - methyl B 73-76 CP3 0¾ s - n-propyl B 37-40 C?3 0¾ s - isopropyl B 57-59 CP3 ch2 s 0¾ fenyl B 91-92 x teplota tánírizování dicyklohexylaminové soli použitá k charakte-
Thioalkanony, použité při cestě B, byly připraveny reak-cí odpovídajícího thiolu s odpovídajícím bromketonem obvyklýmzpůsobem (například popsaným v Žur.org.Chim., 1971, 7, 2221).Ty thioalkanony, které jsou nové a byly charakterizovány, jsouuvedeny v následující tabulce: - 24 - CP3C0CH2S-A2-R7 R1 teplota varu (°CAPa) 4-nitrofenyl methyl n-propyl isopropyl fenyl 84,5-86 (teplota tání)39-47Λ3,372-82/8,775-85/11,6118-122/2,3 Příklad 3
Roztok 0,45 ml ethanthiolu v 5 ml tetrahydrofuranu se přidal po kapkách k míchané suspenzi hydridu sodného (0,28 g 60%disperze v minerálním oleji) τ 10 ml tetrahydrofuranu, kterábyla udržována na teplotě 0 až 5 °C a směs se pak míchala přilaboratorní teplotě 15 minut. Po. kapkách se přidal roztok 1,5 g 3,4-dichlor-N-(2,3-epoxy-2-methylpropionyl)anilinu v15 ml tetrahydrofuranu a směs se míchala 15 hodin při labo-ratorní teplotě. Přidalo se 50 ml vody, organická vrstva seoddělila a vodná vrstva se extrahovala dvakrát vždy 25 ml di-ethyletheru. Spojené organické roztoky se vysušily síranemhořečnatým a odpařily se do sucha za sníženého tlaku. Zbytekse vyčistil ultrarychlou chromatografií na silikagelu (Merck9385) s použitím směsi ethylacetátu a petroletheru o teplotěvaru 60 až 80 °C v objemovém poměru 1 : 1 jako elučního čini-dla. Produkt se nechal vykrystalovat ze směsi toluenu a pe-troletheru o teplotě varu 60 až 80 °C v objemovém poměru 5 : 1 a získal se tak 3,^-dichlor-^-(3-ethylthio-2-hydroxy-2-me-thylpropionyl)anilin o teplotě tání 81 až 83 °C. 3,4-dichlor-N-(2,3-epoxy-2-me thylpropionyl)anilin, pou-žitý jako výchozí materiál, byl získán následovně: - 25 -
Roztok 10 g 3,4-dichloranilinu v 25 ml dimethylaceta-midu se přidal po kapkách k míchanému, chlazenému roztoku10 ml methakryloylchloridu v 50 ml dimethylacetamidu tako-vou rychlostí, že vnitřní teplota směsi nepřekročila 0 °C,a směs se pak míchala l6 hodin při laboratorní teplotě, na-čež se vlila do 1 litru studené vody. Směs se extrahovalapětkrát vždy 100 ml diethyletheru a spojené extrakty se vy-sušily a odpařily do sucha. Odparek se nechal vykrystalovatpři teplotě -50 °C ze směsi toluenu a petroletheru o teplo-tě varu 60 až 80 °C v objemovém poměru 1:1a získal setak 3,4-dichlor-E-methakryloylanilin o teplotě tání 120 až122 °C. K vroucímu roztoku 2,2 g 3,4-dichlor-N-methakryloylani-linu a 0,05 g 4-methyl-2,6-di-terc.butylfenolu v 75 ml 1,1,1-trichlorethanu se přidalo po částech 3,4 g m-chlorperbenzo-ové kyseliny a směs se zahřívala 4 hodiny k varu pod zpětnýmchladičem, ochladila se a promyla postupně (pokaždé v dáv-kách po 25 ml) jednou nasyceným vodným roztokem siřičitanusodného, dvakrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličítá-nu sodného a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sod-ného, vysušila se síranem hořečnatým a odpařila do sucha.Odparek se vyčistil chromatografií na sloupci silikagelu(Merck 7734) s použitím směsi ethylacetátu a petroletheru oteplotě varu 60 až 80 °C v objemovém poměru 1 : 1 jako eluč-ního činidla. Produkt se nechal vykrystalovat z petroletheruo teplotě varu 60 až 80 °C a získal se tak 3,4-dichlor-N--(2,3-epoxy-2-methylpropionyl)anilin o teplotě tání 90 až92 °C. Příklad 4
Postup, popsaný v příkladu 3, byl zopakován s použitímodpovídajícího thiolu a odpovídajícího H-(2,3-epoxy-2-methylpropiónyl)anilinu jako výchozích materiálů a byly získánysloučeniny uvedené v následující tabulce: - 26 -
R1 R2 R7 teplota tání(°0) Cl Cl thiazol-2-yl 105-107 Cl Cl pyrimidin-2-yl 103-105 c?3 ro2 2-chlorfenyl 98-100 cp3 ho2 3-chlorfenyl 132-133 CP3 K02 4-chlorfenyl 101-103 CP3 no2 4-fluorfenyl 112-113 °F3 ho2 4-kyanofenyl 108-111 CP3 ro2 4-nitrofenyl 139-141 CP3 ro2 4-methoxyfenyl 120-121 CP3 K02 4-methylthiofenyl 111-112 C?3 U02 n-pentyl (olej) CP3 U02 2-hydroxyethyl (olej) C?3 ho2 allyl 80-81 CP3 ho2 2-methylallyl 78-79 CP3 ro2 cyklopentyl 87-88,5 CP3 K02 pyrid-2-yl 155-157 CP3 ho2 pyrid-3-yl. 149-150 CP3- ho2 pyrid-4-yl 193-195 C?3 no2 6-chlorpyrid-2-yl 159-162 CP3 no2 thiazol-2-yl 131-132 CP3 ro2 4-methylthiazol-2-yl 160-162 - 27 - R1 R2 R7 teplota tání(°C) cp3 N02 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl 109-111 cp'3 CN 4-chlorfenyl 137-138 cp’3 CN 4-fluorfenyl 116-117 cp3 CN 4-methylthiofenyl 125-126 CP3 CN pyrid-2-yl 137-139 CP3 CN pyrid-3-yl 135-136 CP3 CN 5-chlorpyrid-2-y1 113-115 CP3 CN thien-2-yl 101-103 CP3 CN thiazol-2-yl 107-109 CP3 - CN 4,5-dihydrothiazol-2-yl 110-111 CP3 CN l-methylimidazol-2-yl 112 CP3 CN benzthiazol-2-yl 178-180 CP3 CN pyrimidin-2-yl 120-121 Podobně byly použitím odpovídajícího thiolu a odpovídá- jícího N-(2,3-epo2y-2-methylbutyryl)anilinu získány: 4-kyano-3-trifluormethyl-N-[(2SR,3RS)-3-p-flaorfenyl-thio-2-hydroxy-2-methylbutyryl]anilin, teplota tání 114 až116 °C a 4-nitro-3-trif luormethyl-N-E (2SR, 3RS) -2-hydrory-2-methyl-3-fenylthiobutyryl]anilin, teplota tání 143 až 145 °C. N-(2,3-epoxy-2-methylpropionyl nebo butyryl)aniliny, po-užité jako výchozí materiál, byly získány epoxidací odpovída-jícího N-methakryloyl nebo N-methylkrotonoylanilinu podobnýmpostupem, jaký je popsán ve druhé části příkladu 3. N-metha-kryloyl -4-nitro-3-trifluormethylanilin měl teplotu tání 102až 104 °C a odpovídající epoxysloučenina měla teplotu tání119 až 121 °C. - 28 - 4-kyano-Ií-methakryloyl-3-trifluormethylanilin měl te-plotu tání 137 až 139 °C a odpovídající epoxysloučenina mě-la teplotu tání 149 až 150 °C. N-(2-methylkrotonoyl)-4-nitro-3-trifluormethylanilinměl teplotu tání 65 až 67 °C a odpovídající epozysloučeninaměla teplotu tání 99 až 102 °C. 4-kyano-lI-( 2-methylkrotonoyl)-3-trif luormethylanilinměl teplotu tání 127 až 128 °C a odpovídající epoxyslouče-nina měla teplotu tání 100 až 103 C.
Poslední dvě sloučeniny jsou odvozeny od trans-tiglovékyseliny. Příklad 5 K roztoku 0,6 g 4-kyano-3-trifluormethyl-IT-(3-ethylthio--2-hydroxy-2-trifluormethylpropionyl)anilinu v 25 ml methanoluse za současného míchání přidal po kapkách roztok 0,407 g me-tajodistanu sodného v 15 ml vody a směs se míchala 48 při la-boratorní teplotě a pak se zfiltrovala. Pevný produkt se pro-myl methanolem (25 ml), směs se zfiltrovala a spojené fil-tráty se odpařily do sucha za sníženého tlaku. Odparek serozpustil ve 150 ml ethylacetátu a roztok se promvl postupně15 ml vody, 25 ml nasyceného vodného roztoku siřičitanu sod-ného a 25 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vy-sušily se síranem hořečnatým a odpařily do sucha za snížené-ho tlaku. Odparek se chromátografoval na silikagelu (Merck7734) s použitím směsi ethylacetátu a petroletheru (teplotavaru 60 až 80 °C) v objemovém poměru 1 : 1 jako elučního či-nidla a odpařením příslušných frakcí eluátu byly získány dvadiastereoizomery 4-kyaro-3-trifluormethyl-H-(3-ethylsulfinyl--2-hydrosy-2-trifluormethylpropionyl)anilinu, které měly te-plotu tání 141 až 143 °C (polárnější izomer) a 160 až 162 °C(méně polární izomer). - 29 -
Shora uvedený postup byl zopakován s použitím odpovídájícího thiopropionylanilinu jako výchozího materiálu a bylyzískány sloučeniny uvedené v následující tabulce:
R1 R2 R6 R7 diastereo- izomer teplota tán(°0) cp3 ho2 ch3 fenyl polárnější 126,5-127,5 cp'3 CH ch3 fenyl polárnější 164-165 cp‘3 CE cp3 fenyl smíšený 175-176 cp3 CN ch3 ethyl • smíšený 110-112 Příklad 6
Roztok 0,4 g m-chlorperbenzoové kyseliny v 80 ml methylenchloridu se přidal během 30 minut za současného mícháník roztoku 0,38 g 4-kyano-3-trifluormethyl-E-(2-hydroxy-3-fenylthio-2-trifluormethylpropionyl)anilinu ve 100 ml methy-lenchloridu a reakční směs se pak míchala 18 hodin při laboratorní teplotě. Přidalo se 15 ml 10% haot;./oh}em.vědnéhoroztoku gelu siřičitanu sodného, směs se míchala a organic-ká vrstvy se oddělila, promyla se postupně dvakrát vždy 15ml 10% hmot./obj. vodného roztoku uhličitanu sodného a jed-nou 15 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vy- - 30 - sušila se bezvodým síranem horečnatým a odpařila se do su-cha. Odparek se rozpustil ve směsi ethylacetátu a petrol-etheru (teplota varu 60 až 80 °C) v objemovém poměru 1 : 1a roztok se chromátografoval na sloupci silikagelu (Merck7734) s použitím směsi ethylacetátu a petroletheru (teplo-ta varu 60 až 80 °C) v objemovém poměru 1 : 1 jako eluční-ho činidla. Tímto způsobem se získal 4-kyano-3-trifluor-methyl-N-(2-hydrozy-3-fenylsulfonyl-2-trifluormethylpro-pionyl)anilin o teplotě tání 175 až 176 °C.
Shora uvedený postup byl zopakován s použitím odpovídájícího thiopropionylanilinu jako výchozího materiálu. Bylytak získány sloučeniny uvedené v následující tabulce:
R1 R2 H6 teplota tání(°0) —— ....... —— —.—------------ ----———— c?3 N02 CH3 fenyl 149-151 Cí*3 no2 CH3 3-fluorfenyl 188-189 01*2 no2 CH3 pyrid-2-yl 148-150 cp3 no2 CH3 ethyl 135-136 no2 CH3 n-propyl 118-119 CP3 ro2 ch3 n-pentyl 104-105 CP3 OH CH3 fenyl 172-173,5 0P3 CT CH3 4-fluorfenyl 189-191 - 31 - R1 R2 R6 R7 teplota tání(°0) c?3 CN CH3 ethyl 116-118 c?3 CN CH3 n-propyl 117-119 c?3 CN CP3 ethyl 164-165 Cl ho2 CH3 ethyl 145-146 Cl no2 CH3 n-butyl 116-118 Cl CN CH3 ethyl 135-136 CH3O CN CH3 fenyl 172-173 Příklad 7 £ roztoku 5,θ g 4-kyano-3-trifluormethyl-N-(2-hydro-xy-3-fenylthio-2-trifluormethylpropionyl)anilinu v 35 mlpyridinu se přidalo během 5 minut po částech 4,33 g (-)--kamfanoylchloridu a směs se zahřívala 150 minut na 95 °C,načež se odpařila do sucha. Přidalo se 50 ml toluenu asměs se znovu odpařila do sucha. Odparek se rozpustil v200 ml ethylacetátu a roztok se promyl 30 ml vody a pakdvakrát vždy 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysušil se síranem hořečnatým a odpařil do sucha zasníženého tlaku. Odparek se rozpustil v 10 ml methylenehloridu a roztok se podrobil ultrarychlé chromátografii na silikagelu (líerck 9385) s použitím methylenehíoridu jako e-lučního činidla. Tímto způsobem se získaly dva diastereo-izomery 4-kyano-3-trifluormethyl-N-[2-(-) -kamfanoyloxy-3--fenylthio-2-trifluormethylpropionyl)anilinu, z nichž méněpolární izomer měl teplotu tání 121 až 123 °C a polárnějšíizomer měl teplotu tání 140 až 143 °C.
Směs roztoku 2 g méně polárního izomeru v 30 ml methanolu a 3,5 ml 4% hmot./obj. vodného roztoku hydroxidu sod-ného se míchala 30 minut při laboratorní teplotě a pak se - 32 - odpařila do sucha za sníženého tlaku. Odparek se rozpustilve 160 ml ethylacetátu a roztok se promyl postupně 25 mlvody, 25 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, 15 ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové, 25 ml vody a 25ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysušil sesíranem hořečnatým a odpařil se do sucha. Odparek se roz-pustil v 5 ml methylenchloridu a podrobil se ultrarychléchromatografií na silikagelu (Merck 9385) s použitím me-thylenchloridu jako elučního činidla. Produkt se nechal vykrystalovat z petroletheru o teplotě varu 60 až 80 °C azískal se tak (-)-4-kyano-3-trifluormethyl-K-(2-hydrozy--3-fenylthio-2-trifluormethylpropionyl)anilin o teplotětání 156 až 157 °C, a 43,8 0 (c = 1% v methanolu).
Postup popsaný v předcházejícím odstavci byl zopako-ván s použitím polárnějšího izomeru kamfanoylesteru a zís-kaný produkt se nechal vykrystalovat ze směsi toluenu apetroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) v objemovém pomě-ru 5 : 1. Tím byl získán (+)-4-kyano-3-trifluormethyl-N--(2-hydroxy-3-fenylthio-2-trifluormethylpropionyl) anilino teplotě tání 159 až 160 °C, [cC = + 45,5 0 (c = 1% vmethanolu). Příklad 8
Postup popsaný v příkladu 7 byl zopakován s použitím4-kyano-3-trifluormethyl-N-(3-p-fluorfenylthio-2-hydroxy--2-methylpropionyl)anilinu jako sloučeniny, která má býtrozštěpena. Tímto způsobem byl získán (-)-izomer o teplotětání 94 až 96 °C, [ oc ]|4 s -3,06 0 (C = 1% v methanolu) a(+)-izomer o teplotě tání 95 až 97 °C, [ = + 2,42 0 (c = 1% v methanolu). 33 - Příklad 9 K míchanému roztoku 0,82 ml methylthiobenzenu a 0,78 gl,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu v 20 ml tetrahydrofuranu,který byl udržován na teplotě -2 °C pod atmosférou argonu,se přidalo během 2 minut 4,7 ml 1,6 molárního roztoku n--butyllithia. Směs se nechala ohřát na teplotu +2 °C, mí-chala se při této teplotě 2 hodiny, ochladila se na -65 °Ca v průběhu 5 minut se přidal roztok 0,81 g N-(3,4-dichlor-fenyl)pyruvamidu v 5 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchalaa nechala se ohřát na -30 °C během 90 minut, přidalo se 25ml 2N vodné kyseliny chlorovodíkové, tetrahydrof uran se od-destiloval za sníženého tlaku a zbytek se extrahoval tři-krát vždy 40 ml diethyletheru. Spojené extrakty se promylynasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušily se aodpařily do sucha. Odparek se vyčistil ultrarychlou chro-matografií na sloupci silikagelu (Merck 9385) s použitímsměsi petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) a ethylacetá-tu v objemovém poměru 5 s 2 jako elučního činidla. Produktse nechal vykrystalovat ze petroletheru o teplotě varu 60až 80 °C a získal se tak 3,4—dichlor-H-(2-hydroxy-2-methyl--3-fenylthiopropionyl)anilin o teplotě tání 85 až 86 °G.
Shora uvedený postup byl zopakován, přičemž bylo ja-ko výchozího materiálu použito 4-brom-2-methylsulfonylthio-fenu místo methylthiobenzenu. Byl tak získán N-[3-(4-brom-thien-2-ylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropionyl]-3,4-dichloranilin o teplotě tání 170 až 171 °C. Příklad 10
Roztok 0,38 ml H-methylanilinu ve 2 ml tetrahydrofu-ranu se přidal k míchané suspenzi hydridu sodného (0,17 g50% disperze v minerálním oleji) ve 4 ml tetrahydrofura-nu, která se udržovala pod atmosférou argonu, směs se mí- - 34 - chala 1 hodinu při laboratorní teplotě a po kapkách se při-dal roztok 1 g N-(2,3-epoxy-2-methylpropionyl)-4-nitro-3--trifluormethylanilinu v 10 ml tetrahydrofuranu. Směs semíchala 16 hodin při laboratorní teplotě, pak 1 hodinu při100 °C, načež se ochladila a přidalo se 50 ml vody. Směs seextrahovala třikrát vždy 30 ml ethylacetátu a spojené ex-trakty se promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodné-ho, vysušily se a odpařily do sucha. Odparek se vyčistilchromatografií na sloupci silikagelu (Merck 7734) s použi-tím směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu 60 až80 °0 v objemovém poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Tím-to způsobem se získal N-(2-hydroxy-2-methyl-3-N-methylani-linopropionyl)-4-nitro-3-trifluormethylanilin o teplotětání 121 až 124 °C.

Claims (10)

  1. - 35 - PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Acylanilid obecného vzorce I
    ve kterém znamená kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, nitro-skupinu, atom fluoru, chloru, bromu, jodu nebo vo-díku nebo alkylovou skupinu, alkorxy skup inu, alkano-ylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylovouskupinu, alkylsulfonoylovou skupinu, perfluoralkyle-vou skupinu, perfluoralkylthioskupinu, perfluoralkyl-sulfinylovou skupinu nebo perfluoralkylsulfonylovouskupinu, z nichž každá obsahuje až 4 atomy uhlíku,nebo fenylthioskupinu, fenylsulfinylovóu skupinu ne-bo fenylsulfonylovou skupinu, R znamená kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, nitro- skupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu neboalkanoylovou skupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfiny-lovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, perfluor-alkylovou skupinu, perfluoralkylthioskupinu, perfluoralkylsulfinylovou skupinu nebo perfluoralkylsulfony-lovou skupinu, z nichž každá obsahuje až 4 atomy uh-líku, nebo fenylthioskupinu, fenylsulfinylovóu sku-pinu nebo fenylsulfonylovou skupinu, - 36 - 3 R je atom vodíku nebo atom halogenu, R^ je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo je spojen s R , jak dále uvedeno, R- je atom vodíku, hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1až 15 atomy uhlíku, acyloxyskupina s 1 až 15 atomyuhlíku nebo je spojen s R^ na oxykarbonylovou sku-pinu, takže tvoří společně s částí -N-CO-C- moleku-ly oxazolidindionovou skupinu, znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ne-bo halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíkunebo odpovídá obecnému vzorci -A -R nebo obecnémuvzorci -A^-Z^-A^-R^, mají stejný nebo rozdílný význam a znamenají každýalkylenovou skupinu obsahující až do 6 atomů uhlíku, 2 3 5 A , Aa A^ mají stejný nebo rozdílný význam a znamenají kaž-dý přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu obsahujícíaž do 6 atomů uhlíku, X1 a X2 mají stejný nebo rozdílný význam a znamenají každý atom kyslíku, atom síry, sulfinylovou skupinu (-S0-),sulfonylovou skupinu (-SCL·-), iminoskupinu (-NH-) ne-bo alkyliminoskupinu (-1IR3·0-, kde R10 znamená alkylo-vou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku), mají stejný nebo rozdílný význam a znamenají každýalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, hydroxyalky-lovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu, z nichžkaždá obsahuje až 6 atomů uhlíku, nebo R' a R- R? nebo R^ je fenylová skupina s jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými ze souboi-u zahrnujícího atom - 37 - vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, karboxysku-pinu, karbamoylovou skupinu a kyanoskupinu, dálealkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkanoylovouskupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylovou sku-pinu, alkylsulfonylovou skupinu, perfluoralkylo-vou skupinu, perfluoralkylthioskupinu, perfluor-alkylsulfinylovou skupinu, perfluoralkylsulfonylo-vou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a N-alkyl-karbamoylovou skupinu, z nichž každá obsahuje až4 atomy uhlíku, a fenylovou skupinu, fenylthiosku-pinu, fenylsulfinylovou skupinu a fenylsulfonylo-vou skupinu nebo R? nebo R^ je naftylová skupina nebo R? nebo R^ je pěti- nebo šestičlenný heterocyklický nasy-cený nebo nenasycený kruh, který obsahuje jeden,dva nebo tři heteroatomy zvolené z atomů kyslíku,dusíku a síry, přičemž tento heterocykl může být.vytvořen z jediného kruhu nebo může být kondenzo-ván na benzenový kruh a přičemž tento heterocyklmůže být nesubstituovaný nebo substituovaný jednímnebo dvěma atomy halogenu, kyanoskupinami nebo ami-noskupinami nebo alkylovými skupinami, alkoxyskupi-nami, alkylthioskupinami, alkylsulfinylovými skupi-nami nebo alkylsulfonylovými skupinami, z nichžkaždá obsahuje až 4 atomy uhlíku, nebo oxyskupinaminebo hydroxyskupinami nebo, když je dostatečně na-sycen, může být substituován jednou nebo dvěma oxo-skupinami, a O R je fenylová skupina, naftylová skupina nebo hetero- 7 9 cyklický kruh definovaný shora pro R nebo R .
  2. 2. Acylanilid podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kte- rém - 38 - r! je kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, atom chloru, methylová skupina nebo metho-xyskupina, 2 R je kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina nebo atom chloru, 3 4 R i R znamenají atom vodíku, 5 R je hydroxyskupina, R^ je methylová skupina nebo trifluormethylová skupina, A^ je methylenová skupina, ethylenová skupina nebo e- thylidenová skupina, je atom kyslíku, atom síry, sulfinylová skupina, sul-fonylová skupina, iminoskupina nebo methyliminoskupi-na, 2 A je přímá vazba nebo methylenová skupina a R je alkylová skupina, alkenylová skupina, hydroxyal- kylová skupina nebo cykloalkylová skupina, z nichžkaždá obsahuje až 6 atomů uhlíku, nebo fenylová sku-pina, která je nesubstituovaná nebo substituovanájedním atomem fluoru nebo chloru, kyanoskupinou, ni-troskupinou, methoxyskupinou nebo methylthioskupinou,nebo thienylevá, imidazolylová, thiazolylová, benzo-thiazolylová, thiadiazolylová, pyridylová nebo pyri-midinylová skupina, která je nesubstituovaná nebosubstituovaná jedním atomem chloru nebo bromu nebomethylovou skupinou.
  3. 3. Acylanilid podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterémr1 je trifluormethylová skupina, - 39 - p R je kyanoskupina nebo nitroskupina, R^ i znamenají atom vodíku, κ R^ je hydroxyskupma, R je methylová skupina, A1 je methylenová skupina, χΐ je atom síry, sulfinylová skupina nebo sulfonylová skupina, o A je přímá vazba a R^ je alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo ally- lová skupina, fenylová skupina, p-fluorfenylová sku-pina, thiazol-2-ylová skupina, 4-methylthiazol-2-yl-ová skupina, 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylová sku-pina nebo 2-pyridylová skupina.
  4. 4. Sloučenina 3-chlor-4-kyano-H-(3-ethylthio-2-hydroxy- -2-methylpropionyl)anilin, 3- chlor-4-kyano-H-(3-ethylsulfonyl-2-hydrozy-2-methylpropio-nyl)anilin, 4- kyano-3-trifluormethyl-R-(2-hydroxy-2-methyl-3-fenylsulfo-nylpropionyl)anilin, 4-kyano-3-trifluormethyl-H-(3-ethylsulfonyl-2-hydroxy-2-me-thylpropionyl)anilin, 4-nitro-3-trifluormethyl-N-(2-hydroxy-3-fenylsulfonyl-2-me-thylpropionyl)anilin, 4-nitro-3-trifluormethyl-lí-(3-ethylsulfonyl-2-hydroxy-2-me-thylpropionyl)anilin, 3-chlor-4-nitro-N-(2-hydroxy-3-fenylthio-2-methylpropionyl)-anilin, - 40 4-nitro-3-trifluorniethyl-N-[2-hydroxy-2-niethyl-3-( thiasol--2-ylthio)propionyl]anilin, 4-nitro-3-trifluormethyl-N-[3-allylthio-2-hydroxy-2-methyl-propionyl)anilin, 4-nitro-3-trifluormethyl-N-(3-p-í,luorfenylthio-2-hydroxy-2--methylpropionyl)anilin, 4-nitro-3-trifluormethyl-N-[2-hydroxy-2-methyl-3-(pyrid-2--ylthio)propionyl]anilin, 4-nitro-3-trifluormethyl-W-[2-hydroxy-2-methyl-3-(5-methyl--1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)propionyl]anilin,4-nitro-3-trifluormethyl-N'-[2-hydroxy-2-methyl-3-(4-methyl-thiazol-2-ylthio)propionyl]anilin, 4-nitro-3-trifluormethyl-N-[2-hydrozy-2-methyl-3-(pyrid-2--ylsulfonyl)propionyl]anilin, 4-nitro-3-trifluormethyl-N-(3-p-fluorfenylsulfonyl-2-hydro-xy-2-methylpropionyl)anilin, 4-kyano-3-trifluormethyl-M-[2-hydroxy-2-nethyl-3-(thiazol--2-ylthio)propionyl]anilin, 4-kyano-3-trifluormethyl-!í-[2-hydro2y-2-methyl-3-(pyrid-2--ylthio)propionyl]anilin, 4-kyano-3-trifluormethyl-l·T-(2-hydroxy-2-methyl-3-methylthio-propionyl)anilin, 4-kyano-3-trifluormethyl-U-(3-p-fluorfenylthio-2-hydroxy-2--methylpropionyl)anilin.
  5. 5. Sloučenina 4-kyano-3-trifluormethyl-M-(3-p-fluorfe-nylsulfonyl-2-hydroxy-2-methylpropionyl)anilin.
  6. 6. Způsob výroby acylanilidu podle nároku 1, vyzna-čující se tím, že (a) se nechá reagovat amin obecného vzorce II (II), - 41 -
    ve kterém R1, R2, R^ a R^ mají význam uvedený v nároku 1, s kyselinou obecného vzorce III ^Θ-α^-Α1-^1-!2·*7 (III), ve kterém R5, R6, R7, X1, A1 a A2 mají význam uvedený vnároku 1, nebo s reaktivním derivátem této kyseliny, nebo (b) pro výrobu acylanilidu, ve kterém R^ je hydroxyskupinaa 2' je atom síry nebo alkylaminoskupina, se nechá reagovatepoxid obecného vzorce IV
    (IV), 1 2 ve kterém R , R ,odpovídá obecnému O Λ “1 R-5 a R4 mají význam uvedený shora a Zxvzorci - 42 - -CR - CHR 11 nebo -CR^OH-CHR^Z2, kde 6 R má shora uvedený význam, 2 Z je eliminovatelná skupina a R^ má takový význam, že -CHR^^- odpovídá významu -A^-uvedenému shora, s thiolem obecného vzorce· V nebo s aminem obecného vzorceVI R7-A2-SH nebo R7-A2-NHR10 (V) (VI) 7 2* 10 kde R' a A mají shora uvedený význam a R má význam uve-dený v nároku 1, nebo (c) pro výrobu acylanilidu, ve kterém R^ je hydrozyskupina,se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII
    (VII), ve kterém r\ R2, R-\ R^ a R^ mají shora uvedenýs organokovovou sloučeninou obecného vzorce VIII význam, (VIII), - 43 - 19 7 1 ve kterém A , A , R' a X mají shora uvedený význam a M jeatom kovu, nebo , λ 5 (d) pro výrobu acylanilidu, ve kterem R a R jsou spojenyna karbonylozyskupinu, se nechá reagovat isokyanát obecnéhovzorce IX
    ve kterém RJ 2 3 R a R mají shora uvedený význam, s esterem obecného vzorce X ro2c-cr6-a1-x1-a2-r7 (X), OH 6 7 112 z z ve kterém R , R', X , A a A mají shora uvedený význam aR je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, načež (i) se acylanilid, ve kterém R^ je hydrozyskupina, může při- Z Z z Z 5 pravit hydrolýzou odpovídajícího acylanilidu, ve kterém R jeacyloxyskupina, nebo (ii) se acylanilid, ve kterém R^ je hydrozyskupina a R^ je a-tom vodíku, může připravit hydrolýzou odpovídajícího ozazoli-dindionu, který se může připravit, jak popsáno shora v odstavci (d), nebo (iii) se acylanilid, ve kterém R^ je alkylová skupina, můžepřipravit alkylací odpovídajícího acylanilidu, ve kterém R^ - 44 je atom vodíku, nebo (iv) se acylanilid, ve kterém R^ je acyloxyskupina, múze při-pravit acylací odpovídajícího acylanilidu, ve kterém íc je hy-dromyskupina, nebo
    na nebo sulfonylová skupina nebo ve kterém jeden nebo několik
    fluoralkylsulfinylovou, fenylsulfinylovou, alkylsulfonylovou,perfluoralkylsulfonylovou nebo fenylsulfonylovou skupinu, mů-
    může rozdělit na své optické izomery vytvořením esteru z hy-droxyskupiny R^ s opticky aktivní kyselinou, oddělením taktozískaných diastereoizomerních esterů a následující hydrolý-zou každého z oddělených esterů na alkohol.
  7. 7. Farmaceutický nebo veterinární prostředek, vyzna-čující se tím , že obsahuje acylanilid podle náro-ku 1 ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo no-sičem.
  8. 8. Prostředek podle nároku 7, vyznačující setím, že je ve formě vhodné pro orální podávání jako tablety, - 45 - tobolky, jako vodný nebo olejový roztok, suspenze nebo emul-ze, nebo ve formě sterilního roztoku nebo suspenze vhodné proparenterální aplikaci, nebo ve formě masti nebo lotionu promístní aplikaci nebo ve formě čípků pro anální nebo vaginálníaplikaci.
  9. 9. Prostředek podle nároku 7, vyznačující setím , že obsahuje dále jedno nebo více léčiv zvolených zesouboru zahrnujícího antiestrogeny, inhibitory aromatázy, progestiny, inhibitory sekrece gonatropinů, LH-RH-analogy, cyto-toxické prostředky, antibiotika a protizánětlivé prostředky.
  10. 10. Způsob vytváření antiandrogenního účinku v teplokrev-ném živočichu, vyznačující se tím , že setomuto živočichu podává účinné množství acylanilidu podle ná-roku 1. Zastupuje
CS913999A 1982-07-23 1991-12-20 Amide derivatives CS399991A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8221421 1982-07-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS399991A3 true CS399991A3 (en) 1992-06-17

Family

ID=10531878

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS913999A CS399991A3 (en) 1982-07-23 1991-12-20 Amide derivatives

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4636505A (cs)
EP (1) EP0100172B1 (cs)
JP (2) JPS5933250A (cs)
AT (1) ATE28864T1 (cs)
AU (1) AU556328B2 (cs)
CA (1) CA1249823A (cs)
CS (1) CS399991A3 (cs)
DE (1) DE3372965D1 (cs)
DK (1) DK322783D0 (cs)
ES (4) ES524392A0 (cs)
FI (1) FI83770C (cs)
GR (1) GR79232B (cs)
HK (1) HK92690A (cs)
HU (1) HU191296B (cs)
IE (1) IE55941B1 (cs)
IL (1) IL69217A (cs)
LU (1) LU88769I2 (cs)
MX (1) MX9203451A (cs)
NL (1) NL950029I2 (cs)
NO (2) NO164974C (cs)
NZ (1) NZ204995A (cs)
PT (1) PT77087B (cs)
ZA (1) ZA835182B (cs)

Families Citing this family (311)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54115075A (en) * 1978-02-28 1979-09-07 Cho Lsi Gijutsu Kenkyu Kumiai Plasma etching method
FR2540495B1 (fr) * 1983-02-07 1986-02-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de o-mercaptopropanamide et de ses homologues, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus
GB8617653D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Amide derivatives
GB8617652D0 (en) * 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Acylanilide derivatives
US4921941A (en) * 1987-07-01 1990-05-01 Schering Corporation Orally active antiandrogens
US4970303A (en) * 1988-02-03 1990-11-13 Xoma Corporation Linking agents and methods
US4895715A (en) * 1988-04-14 1990-01-23 Schering Corporation Method of treating gynecomastia
US5204337A (en) * 1988-10-31 1993-04-20 Endorecherche Inc. Estrogen nucleus derivatives for use in inhibition of sex steroid activity
US5364847A (en) * 1989-03-10 1994-11-15 Endorecherche Inhibitors of sex steroid biosynthesis and methods for their production and use
ZA924811B (en) * 1991-06-28 1993-12-29 Endorecherche Inc Controlled release systems and low dose androgens
GB9214120D0 (en) * 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
GB9305295D0 (en) * 1993-03-15 1993-05-05 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
GB9310095D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
EP0748220A4 (en) * 1994-01-21 1997-09-10 Sepracor Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING ANDROGEN-DEPENDENT DISEASES USING OPTICALLY PURE R - (-) CASODEX
DE4420777A1 (de) 1994-06-15 1995-12-21 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 4-Fluorthiophenol
WO1996000090A1 (en) * 1994-06-27 1996-01-04 Ionix Corporation Boron-containing hormone analogs and methods of their use in imaging or killing cells having hormone receptors
US6071957A (en) 1996-11-27 2000-06-06 The University Of Tennessee Research Corporation Irreversible non-steroidal antagonist compound and its use in the treatment of prostate cancer
US20090264534A1 (en) * 1996-11-27 2009-10-22 Dalton James T Selective androgen receptor modulators
US7518013B2 (en) 2000-08-24 2009-04-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators
US7759520B2 (en) 1996-11-27 2010-07-20 University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
US6995284B2 (en) 2000-08-24 2006-02-07 The University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
US7205437B2 (en) * 1996-11-27 2007-04-17 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators
US20050038110A1 (en) * 2000-08-24 2005-02-17 Steiner Mitchell S. Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
AU7604798A (en) * 1997-05-30 1998-12-30 University Of Tennessee Research Corporation, The Non-steroidal agonist compounds and their use in male hormone therapy
AU7723198A (en) * 1997-06-04 1998-12-21 University Of Tennessee Research Corporation, The Non-steroidal radiolabeled agonist/antagonist compounds and their use in prostate cancer imaging
DE19746512A1 (de) 1997-10-22 1999-04-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Arylmercaptanen durch Hydrierung von Diaryldisulfiden
GB9804648D0 (en) 1998-03-06 1998-04-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9805520D0 (en) 1998-03-17 1998-05-13 Zeneca Ltd Chemical compounds
US20040186185A1 (en) * 1998-05-07 2004-09-23 Steiner Mitchell S. Method for treatment and chemoprevention of prostate cancer
GB9811427D0 (en) 1998-05-29 1998-07-22 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2000012461A1 (en) * 1998-08-28 2000-03-09 Smithkline Beecham Corporation Process for making 2-amino-5-cyanophenol
US6184249B1 (en) 1998-12-18 2001-02-06 Biophysica, Inc. Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes
US6472415B1 (en) 1998-12-18 2002-10-29 Biophysica, Inc. Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes
HU223950B1 (hu) 1999-06-10 2005-03-29 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás a racém, valamint az R-(-)- és S-(+)-N-[4-ciano-3-(trifluor-metil)-fenil]-3-[(4-fluor-fenil)-szulfonil]-2-hidroxi-2-metil-propánsavamid előállítására
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
DE60009319T2 (de) 1999-09-04 2005-03-31 Astrazeneca Ab Substituierte n-phenyl-2-hydroxy-2-methyl-3,3,3-trifluorpropanamid-derivative zur erhöhung der pyruvatdehydrogenaseaktivität
US6552225B1 (en) 1999-09-04 2003-04-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU6715200A (en) 1999-09-04 2001-04-10 Astrazeneca Ab Amides as inhibitors for pyruvate dehydrogenase
US6713454B1 (en) 1999-09-13 2004-03-30 Nobex Corporation Prodrugs of etoposide and etoposide analogs
IL149056A0 (en) * 1999-10-19 2002-11-10 Nobex Corp Methods of asymmetrically synthesizing enantiomers of casodex, its derivatives and intermediates thereof
AU2619501A (en) * 1999-10-27 2001-06-06 Nobex Corporation Resolution of intermediates in the synthesis of substantially pure bicalutamide
GB9930839D0 (en) * 1999-12-30 2000-02-16 Pharmacia & Upjohn Spa Process for treating gynecomastia
GB0012293D0 (en) * 2000-05-23 2000-07-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
GB0012291D0 (en) * 2000-05-23 2000-07-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
MY128449A (en) 2000-05-24 2007-02-28 Sugen Inc Prodrugs of 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives
US6828458B2 (en) 2000-05-25 2004-12-07 Biophysica, Inc. Topical antiandrogen for hair loss and other hyperandrogenic conditions
GB0016426D0 (en) * 2000-07-05 2000-08-23 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
US7026500B2 (en) 2000-08-24 2006-04-11 University Of Tennessee Research Foundation Halogenated selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US20040260108A1 (en) * 2001-06-25 2004-12-23 Dalton James T. Metabolites of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7919647B2 (en) 2000-08-24 2011-04-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US8445534B2 (en) 2000-08-24 2013-05-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating androgen decline in aging male (ADAM)-associated conditions with SARMs
US20070173546A1 (en) * 2000-08-24 2007-07-26 Dalton James T Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
US8008348B2 (en) 2001-12-06 2011-08-30 University Of Tennessee Research Foundation Treating muscle wasting with selective androgen receptor modulators
US20030232792A1 (en) * 2000-08-24 2003-12-18 Dalton James T. Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6998500B2 (en) 2000-08-24 2006-02-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
IL154425A0 (en) 2000-08-24 2003-09-17 Univ Tennessee Res H Corp Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
AU8523001A (en) * 2000-08-24 2002-03-04 Gtx Inc Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7855229B2 (en) 2000-08-24 2010-12-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating wasting disorders with selective androgen receptor modulators
US6838484B2 (en) 2000-08-24 2005-01-04 University Of Tennessee Research Foundation Formulations comprising selective androgen receptor modulators
US7645898B2 (en) 2000-08-24 2010-01-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
HUP0302930A3 (en) 2000-09-21 2006-02-28 Bristol Myers Squibb Co Process for the preparation n-(substituted phenyl)-3-alkyl-,aryl- and heteroaryl-sulfonil-2-hydroxy-2-alkyl- and haloalkylpropanamide compounds
EP3351246B8 (en) 2001-02-19 2019-09-18 Novartis Pharma AG Rapamycin derivative for the treatment of a solid tumor associated with deregulated angiogenesis
CZ20032225A3 (cs) * 2001-02-27 2003-11-12 Astrazeneca Ab Farmaceutická formulace
US6479692B1 (en) 2001-05-02 2002-11-12 Nobex Corporation Methods of synthesizing acylanilides including bicalutamide and derivatives thereof
PL392652A1 (pl) 2001-05-16 2010-12-06 Novartis Ag Kombinacja zawierająca N-{5-[4-(4-metylo-piperazyno-metylo)-benzoiloamido]-2-metylofenylo}-4-(3-pirydylo)-2-pirymidyno-aminę oraz środek chemoterapeutyczny, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz zestaw zawierający taką kombinację
US6737550B2 (en) * 2001-06-13 2004-05-18 Biogal Gryogyszergyar Rt. Process for preparing rac-bicalutamide and its intermediates
US7102026B2 (en) * 2001-06-13 2006-09-05 Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság Process for preparing and isolating rac-bicalutamide and its intermediates
US20060287282A1 (en) * 2001-06-25 2006-12-21 Steiner Mitchell S Compositions comprising a SARM ad GnRH agonist or a GnRH antagonist, and methods of use thereof
US7015253B2 (en) * 2001-07-10 2006-03-21 American Medical Systems, Inc. Regimen for treating prostate tissue and surgical kit for use in the regimen
US20060004042A1 (en) * 2001-08-23 2006-01-05 Dalton James T Formulations comprising selective androgen receptor modulators
SE0103424D0 (sv) * 2001-10-15 2001-10-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation
AT410545B (de) * 2001-11-07 2003-05-26 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von chiralen alpha-hydroxycarbonsäuren
GB0128510D0 (en) * 2001-11-28 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
US8853266B2 (en) 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
JP4605557B2 (ja) * 2001-12-06 2011-01-05 ユニバーシティ オブ テネシー リサーチ ファウンデーション 選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を用いた筋萎縮治療
US20070161608A1 (en) * 2001-12-06 2007-07-12 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating muscle wasting
IL162398A0 (en) * 2001-12-13 2005-11-20 Sumitomo Chemical Co A method for producing bicalutamide and a crystal thereof
HRP20040793A2 (en) * 2002-02-07 2006-10-31 Gtx Inc. Treating benign prostate hyperplasia with sarms
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
US7772433B2 (en) 2002-02-28 2010-08-10 University Of Tennessee Research Foundation SARMS and method of use thereof
ES2528764T3 (es) * 2002-02-28 2015-02-12 University Of Tennessee Research Foundation Moduladores selectivos multisustituidos del receptor de andrógeno y métodos de uso de los mismos
US7344700B2 (en) 2002-02-28 2008-03-18 University Of Tennessee Research Corporation Radiolabeled selective androgen receptor modulators and their use in prostate cancer imaging and therapy
JP2006506318A (ja) * 2002-02-28 2006-02-23 ユニバーシティ・オブ・テネシー・リサーチ・ファウンデーション ハロアセトアミド若しくはアジ化物置換化合物及びその使用方法
US7803970B2 (en) 2002-02-28 2010-09-28 University Of Tennessee Research Foundation Multi-substitued selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
JP5227492B2 (ja) 2002-05-16 2013-07-03 ノバルティス アーゲー 癌におけるｅｄｇレセプター結合剤の使用
US7741371B2 (en) 2002-06-17 2010-06-22 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
AU2003241583B2 (en) 2002-06-17 2009-05-21 University Of Tennessee Research Foundation N-bridged selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
PT1557411E (pt) 2002-07-12 2012-11-22 Astellas Pharma Inc Derivado de n-fenil-(2r,5s)dimetilpiperazina
US20040063782A1 (en) * 2002-09-27 2004-04-01 Westheim Raymond J.H. Bicalutamide forms
US6818766B2 (en) * 2002-10-02 2004-11-16 Synthon Bv Process for making bicalutamide and intermediates thereof
WO2004035738A2 (en) 2002-10-15 2004-04-29 University Of Tennessee Research Foundation Methylene-bridged selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US20040197928A1 (en) * 2002-10-15 2004-10-07 Dalton James T. Method for detecting selective androgen receptor modulators
EP1558232A4 (en) * 2002-10-15 2008-07-02 Gtx Inc TREATMENT OF FAT SUPPORT WITH SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS
WO2004035737A2 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 University Of Tennessee Research Foundation Heterocyclic selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
AU2003287079A1 (en) * 2002-10-16 2004-05-04 Gtx, Inc. Treating androgen decline in aging male (adam)-associated conditions with sarms
US20060276539A1 (en) * 2002-10-16 2006-12-07 Dalton James T Treating Androgen Decline in Aging Male (ADAM)- associated conditions with SARMS
US20040087810A1 (en) * 2002-10-23 2004-05-06 Dalton James T. Irreversible selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
PL201541B1 (pl) * 2002-10-30 2009-04-30 Inst Farmaceutyczny Sposób wytwarzania N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2,3-epoksy-2-metylopropanamidu
PL201540B1 (pl) * 2002-10-30 2009-04-30 Inst Farmaceutyczny Sposób wytwarzania wysokiej czystości N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylopropanamidu
US8309603B2 (en) 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
AU2004204800B8 (en) 2003-01-13 2011-05-26 University Of Tennessee Research Foundation Large-scale synthesis of selective androgen receptor modulators
US7332525B2 (en) * 2003-01-17 2008-02-19 Castle Erik P Method of treatment of prostate cancer and composition for treatment thereof
AU2003209667A1 (en) * 2003-02-21 2004-09-09 Hetero Drugs Limited Bicalutamide polymorphs
US20040167103A1 (en) * 2003-02-24 2004-08-26 Dalton James T. Haloacetamide and azide substituted compounds and methods of use thereof
US7709525B2 (en) 2003-02-27 2010-05-04 Wisconsin Alumni Research Foundation Chroman-derived anti-androgens for treatment of androgen-mediated disorders
US20050008691A1 (en) * 2003-05-14 2005-01-13 Arturo Siles Ortega Bicalutamide compositions
CA2529232A1 (en) * 2003-06-25 2005-02-03 Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag Process for purifying and isolating rac-bicalutamide
CN100462353C (zh) * 2003-06-27 2009-02-18 奥赖恩公司 用作雄激素受体调节剂的丙酰胺衍生物
DE602004026583D1 (de) * 2003-06-27 2010-05-27 Orion Corp Als androgenrezeptormodulatoren geeignete propionamidderivate
FI20030958A0 (fi) * 2003-06-27 2003-06-27 Orion Corp Uusia yhdisteitä
CA2532965C (en) 2003-07-22 2013-05-14 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
JP2005060302A (ja) * 2003-08-12 2005-03-10 Sumitomo Chemical Co Ltd Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの製造方法および安定化方法
US7816372B2 (en) * 2003-08-22 2010-10-19 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 6-cycloamino-2-quinolinone derivatives as androgen receptor modulator compounds
AU2004281708B2 (en) * 2003-10-14 2011-02-17 University Of Tennessee Research Foundation Treating bone-related disorders with selective androgen receptor modulators
TW200523235A (en) * 2003-10-15 2005-07-16 Gtx Inc Anti-cancer compounds and methods of use thereof
EP2428516A1 (en) 2003-11-19 2012-03-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
WO2005060647A2 (en) 2003-12-16 2005-07-07 Gtx, Inc. Prodrugs of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
WO2005060951A2 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Bionaut Pharmaceuticals, Inc. Anti-neoplastic agents, combination therapies and related methods
JP3997255B2 (ja) 2004-02-13 2007-10-24 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アンドロゲンレセプターモジュレーター
US8519158B2 (en) * 2004-03-12 2013-08-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
EP1735307B1 (en) 2004-04-07 2012-08-29 Novartis AG Inhibitors of iap
WO2005100305A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Warner-Lambert Company Llc Androgen modulators
EP1740533A1 (en) 2004-04-22 2007-01-10 Warner-Lambert Company LLC Androgen modulators
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
US20110237664A1 (en) * 2004-06-07 2011-09-29 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
GEP20094851B (en) * 2004-06-07 2009-12-10 The Univ Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
ITMI20041222A1 (it) 2004-06-17 2004-09-17 Cosma S P A Procedimento perfezionato per la sintesi di bicalutamide
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
EP1781598A1 (en) 2004-07-08 2007-05-09 Warner-Lambert Company LLC Androgen modulators
NZ552392A (en) 2004-07-14 2010-02-26 Sumitomo Chemical Co Method of crystallizing bicalutamide
US20060258628A1 (en) * 2004-07-20 2006-11-16 Steiner Mitchell S Compositions comprising 5-alpha reductase inhibitors, and SARMs and methods of use thereof
EP1789090A2 (en) * 2004-09-02 2007-05-30 Bionaut Pharmaceuticals, Inc. Combinatorial chemotherapy treatment using na+/k+-atpase inhibitors
US20080027010A1 (en) * 2004-09-02 2008-01-31 Bionaut Pharmaceuticals, Inc. Treatment of refractory cancers using Na+/K+-ATPase inhibitors
US20070105790A1 (en) * 2004-09-02 2007-05-10 Bionaut Pharmaceuticals, Inc. Pancreatic cancer treatment using Na+/K+ ATPase inhibitors
EP1796688B1 (en) * 2004-09-02 2011-05-18 Bionaut Pharmaceuticals Inc Pancreatic cancer treatment using na+/k+ atpase inhibitors
US20060135468A1 (en) * 2004-09-02 2006-06-22 Bionaut Pharmaceuticals, Inc. Treatment of refractory cancers using NA+/K+ ATPase inhibitors
EP1812010A2 (en) * 2004-10-18 2007-08-01 BTG International Limited Use of na+/ k+-atpase inhibitors and antagonists thereof
US20060159767A1 (en) * 2004-12-22 2006-07-20 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate bicalutamide formulations
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
RU2436575C2 (ru) * 2005-01-21 2011-12-20 Астекс Терапьютикс Лимитед Соединения для использования в фармацевтике
KR101346886B1 (ko) 2005-01-21 2014-01-02 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 제약 화합물
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
AU2005329762A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Usv Limited Process for preparation of bicalutamide
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
US7709517B2 (en) * 2005-05-13 2010-05-04 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
MX2007009784A (es) * 2005-06-17 2007-09-26 Ligand Pharm Inc Compuestos moduladores de receptores de androgenos y metodos.
US7709516B2 (en) 2005-06-17 2010-05-04 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens
CA2513356A1 (en) * 2005-07-26 2007-01-26 Apotex Pharmachem Inc. Process for production of bicalutamide
AR058065A1 (es) 2005-09-27 2008-01-23 Novartis Ag Compuestos de carboxiamina y uso de los mismos.composiciones farmaceuticas.
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
EP2275103B1 (en) 2005-11-21 2014-04-23 Novartis AG mTOR inhibitors in the treatment of endocrine tumors
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
CA2635461A1 (en) * 2005-12-27 2007-07-05 Dabur Pharma Limited An improved process for preparation of bicalutamide
US8501814B2 (en) * 2006-03-03 2013-08-06 Orion Corporation Selective androgen receptor modulators
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
KR101600230B1 (ko) 2006-03-29 2016-03-04 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 디아릴티오히단토인 화합물
KR20140020367A (ko) 2006-04-05 2014-02-18 노파르티스 아게 암을 치료하기 위한 ｂｃｒ-ａｂｌ/ｃ-ｋｉｔ/ｐｄｇｆ-ｒ ｔｋ 억제제를 포함하는 조합물
CN102671196B (zh) 2006-04-05 2014-12-03 诺华股份有限公司 用于治疗癌症的治疗剂的组合
KR20090007635A (ko) 2006-05-09 2009-01-19 노파르티스 아게 철 킬레이터 및 항-신생물 약제를 포함하는 조합물 및 그의용도
US7550505B2 (en) * 2006-07-24 2009-06-23 University Of Delaware Pan-antagonists for the androgen receptor and androgen receptor mutants associated with anti-androgen withdrawal
US10010521B2 (en) 2006-08-24 2018-07-03 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
KR101264820B1 (ko) 2006-08-24 2013-05-22 유니버시티 오브 테네시 리서치 파운데이션 치환된 아실아닐리드 및 그의 사용 방법
KR20090073121A (ko) 2006-09-29 2009-07-02 노파르티스 아게 Ｐｉ3ｋ 지질 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘
WO2008044033A1 (en) * 2006-10-11 2008-04-17 Astrazeneca Ab Amide derivatives
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2094643B1 (en) 2006-12-01 2012-02-29 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
EP3868323B1 (en) * 2007-01-02 2023-09-06 AquaBeam LLC Minimally invasive devices for the treatment of prostate diseases
US12290277B2 (en) 2007-01-02 2025-05-06 Aquabeam, Llc Tissue resection with pressure sensing
US9232959B2 (en) 2007-01-02 2016-01-12 Aquabeam, Llc Multi fluid tissue resection methods and devices
EP2491923A3 (en) 2007-02-15 2012-12-26 Novartis AG Combinations of therapeutic agents for treating cancer
US20080245375A1 (en) * 2007-04-05 2008-10-09 Medtronic Vascular, Inc. Benign Prostatic Hyperplasia Treatments
US9284345B2 (en) 2007-04-12 2016-03-15 Endorecherche, Inc. 17alpha-substituted steroids as systemic antiandrogens and selective androgen receptor modulators
EP2167090A4 (en) 2007-06-06 2010-08-25 Univ Maryland HDAC INHIBITORS AND HORMONE TREATMENT MEDICAMENTS
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
US20090076158A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched bicalutamide
WO2009055053A2 (en) 2007-10-26 2009-04-30 The Regents Of The University Of California Diarylhydantoin compounds as androgen receptor modulators
ES2769535T3 (es) 2008-03-06 2020-06-26 Aquabeam Llc Ablación de tejido y cauterización con energía óptica transportada en una corriente de fluido
PL2268612T3 (pl) 2008-03-24 2015-02-27 Novartis Ag Arylosulfonamidowe inhibitory metaloproteinaz macierzy
ES2519474T3 (es) 2008-03-26 2014-11-07 Novartis Ag Inhibidores de las desacetilasas B basados en hidroxamato
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
PT2391366E (pt) 2009-01-29 2013-02-05 Novartis Ag Benzimidazoles substituídos para o tratamento de astrocitomas
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
US9848904B2 (en) 2009-03-06 2017-12-26 Procept Biorobotics Corporation Tissue resection and treatment with shedding pulses
ITBO20090235A1 (it) * 2009-04-10 2010-10-11 Consiglio Nazionale Ricerche Composti per il trattamento del tumore alla prostata e procedimenti per la loro sintesi
EP2424853B1 (en) 2009-04-10 2018-09-19 Istituto Scientifico Romagnolo Per Lo Studio E La Cura Dei Tumori (I.R.S.T.) S.R.L. Non-steroidal compounds for androgen receptor modulation, processes for the preparation and uses thereof
WO2010149755A1 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Novartis Ag 1, 3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of cyp 17
WO2011008543A2 (en) * 2009-06-29 2011-01-20 University Of Delaware Pan-antagonists for the androgen receptor and androgen receptor mutants associated with anti-androgen withdrawal
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EP2464649A1 (en) 2009-08-12 2012-06-20 Novartis AG Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
MX2012002179A (es) 2009-08-20 2012-03-16 Novartis Ag Compuestos heterociclicos de oxima.
CA2771936A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Novartis Ag Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators
CN102596963A (zh) 2009-09-10 2012-07-18 诺瓦提斯公司 二环杂芳基的醚衍生物
AR078793A1 (es) 2009-10-27 2011-12-07 Orion Corp Derivados de carboxamidas no esteroidales y acil hidrazona moduladores de receptores androgenicos de tejido selectivo (sarm), composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del cancer de prostata entre otros
PE20121471A1 (es) 2009-11-04 2012-11-01 Novartis Ag Derivados de sulfonamida heterociclicos utiles como inhibidores de mek
WO2011064663A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Festuccia, Claudio Combination treatment employing belinostat and bicalutamide
JP2013512215A (ja) 2009-11-25 2013-04-11 ノバルティス アーゲー 二環式ヘテロアリールのベンゼン縮合６員酸素含有ヘテロ環誘導体
KR20120102750A (ko) 2009-12-08 2012-09-18 노파르티스 아게 헤테로시클릭 술폰아미드 유도체
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CN101759597B (zh) * 2009-12-31 2013-09-04 上海康鹏化学有限公司 2-三氟甲基-4-氨基苯腈的制备方法
KR20120115380A (ko) * 2010-01-11 2012-10-17 지티엑스, 인코포레이티드 마이봄선 기능 장애의 치료 방법
JP2013532149A (ja) 2010-06-17 2013-08-15 ノバルティス アーゲー ピペリジニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体
US20130090342A1 (en) 2010-06-17 2013-04-11 Novartis Ag Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
FI20105806A0 (fi) * 2010-07-15 2010-07-15 Medeia Therapeutics Ltd Uudet aryyliamidijohdannaiset, joilla on antiandrogeenisia ominaisuuksia
EP2627648A1 (en) 2010-09-16 2013-08-21 Novartis AG 17aHYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
WO2012042532A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Shilpa Medicare Limited Process for preparing bicalutamide
JP2014510045A (ja) 2011-02-08 2014-04-24 ハロザイム インコーポレイテッド ヒアルロナン分解酵素の組成物および脂質製剤ならびに良性前立腺肥大症の治療のためのその使用
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
CN103492390A (zh) 2011-03-08 2014-01-01 诺瓦提斯公司 氟苯基双环杂芳基化合物
CN103492372B (zh) 2011-04-21 2015-09-30 奥赖恩公司 调节雄激素受体的甲酰胺类化合物
EA023064B1 (ru) 2011-04-28 2016-04-29 Новартис Аг ИНГИБИТОРЫ 17α-ГИДРОКСИЛАЗЫ/C-ЛИАЗЫ
KR20210094672A (ko) 2011-05-16 2021-07-29 젠자임 코포레이션 Ｃｘｃｒ４ 길항제의 용도
MX2013014398A (es) 2011-06-09 2014-03-21 Novartis Ag Derivados de sulfonamida heterociclicos.
WO2012175520A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
WO2012175487A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
CN103608349A (zh) 2011-06-27 2014-02-26 诺瓦提斯公司 四氢-吡啶并-嘧啶衍生物的固体形式和盐
ES2691650T3 (es) 2011-09-15 2018-11-28 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como inhibidores de tirosina quinasa c-Met
CN104080787B (zh) 2011-11-29 2016-09-14 诺华股份有限公司 吡唑并吡咯烷化合物
PL2785349T5 (pl) 2011-11-30 2023-01-30 Astrazeneca Ab Kombinacja do leczenia nowotworu
US20150148377A1 (en) 2011-12-22 2015-05-28 Novartis Ag Quinoline Derivatives
HUE036953T2 (hu) 2011-12-22 2018-08-28 Novartis Ag 2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-származékok és rokon vegyületek, mint foszfoinozitid-3-kináz (PI3K) inhibitorok például reumatoid arthritis kezelésére
MX2014007725A (es) 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
AU2012355624A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
KR20140107575A (ko) 2011-12-23 2014-09-04 노파르티스 아게 Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물
EA201491264A1 (ru) 2011-12-23 2014-11-28 Новартис Аг Соединения для ингибирования взаимодействия bcl-2 с партнерами по связыванию
KR20140107573A (ko) 2011-12-23 2014-09-04 노파르티스 아게 Bcl2와 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물
TW201332953A (zh) 2012-01-13 2013-08-16 Medeia Therapeutics Ltd 具抗雄激素性質新芳醯胺衍生物
TW201332949A (zh) 2012-01-13 2013-08-16 Medeia Therapeutics Ltd 具抗雄激素性質新芳醯胺衍生物
NZ626715A (en) 2012-01-13 2016-07-29 Medeia Therapeutics Ltd Novel heteroarylamide derivatives having antiandrogenic properties
JO3357B1 (ar) 2012-01-26 2019-03-13 Novartis Ag مركبات إيميدازوبيروليدينون
EP3351196A1 (en) 2012-02-29 2018-07-25 Procept Biorobotics Corporation Automated image-guided tissue resection and treatment
RU2660354C2 (ru) 2012-04-03 2018-07-05 Новартис Аг Комбинированные продукты, содержащие ингибиторы тирозинкиназ, и их применение
US20150057452A1 (en) * 2012-04-04 2015-02-26 Catylix, Inc. Selective androgen receptor modulators
AU2013204533B2 (en) 2012-04-17 2017-02-02 Astrazeneca Ab Crystalline forms
US20130310387A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Novartis Ag Monocyclic Heteroaryl Cycloalkyldiamine Derivatives
WO2013175417A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Novartis Ag Pyrrolopyrrolidinone compounds
RU2717835C2 (ru) 2012-07-13 2020-03-26 Джи Ти Икс, ИНК. Способ лечения андроген-рецептор(ar)-положительных форм рака молочной железы с использованием селективных модуляторов андрогенных рецепторов (sarm)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
HK1209421A1 (en) 2012-08-13 2016-04-01 Novartis Ag Bicyclic heteroaryl cycloalkyldiamine derivatives as inhibitors of spleen tyrosine kinases (syk)
CN107434803B (zh) 2012-10-02 2020-05-05 吉利德科学公司 组蛋白去甲基化酶抑制剂
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
RU2510392C1 (ru) * 2012-12-21 2014-03-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук (ИХР РАН) Сокристаллическая форма бикалутамида
EP2948453B1 (en) 2013-01-22 2017-08-02 Novartis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
US9403827B2 (en) 2013-01-22 2016-08-02 Novartis Ag Substituted purinone compounds
JP6403695B2 (ja) 2013-02-14 2018-10-10 プロセプト バイオロボティクス コーポレイション アクアアブレーションアクアビーム眼科手術方法および装置
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
EP3170811A1 (en) 2013-02-27 2017-05-24 Gilead Sciences, Inc. Ethyl pyridine-4-carboxylate compound as inhibitor of histone demethylases
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
BR112016005036A2 (pt) 2013-09-06 2020-04-07 Procept Biorobotics Corp aparelho para ressecção de tecido guiada por imagem automatizada
SG11201600028YA (en) 2013-09-22 2016-02-26 Calitor Sciences Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
US9682960B2 (en) 2013-12-19 2017-06-20 Endorecherche, Inc. Non-steroidal antiandrogens and selective androgen receptor modulators with a pyridyl moiety
CN103772238B (zh) * 2014-01-24 2017-03-22 苏州伊莱特新药研发有限公司 一类新的含酯基芳香丙酰胺化合物及其制备方法和用途
US9394281B2 (en) 2014-03-28 2016-07-19 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
WO2015153498A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Epitherapeutics, Aps Inhibitors of histone demethylases
WO2015196144A2 (en) 2014-06-20 2015-12-23 England Pamela M Androgen receptor antagonists
JP6651471B2 (ja) 2014-06-30 2020-02-19 プロセプト バイオロボティクス コーポレイション 流体ジェット組織アブレーションおよび冷凝固（ａｑｕａｂｌａｔｉｏｎ）方法および装置
CN104151197B (zh) * 2014-07-25 2017-02-22 苏州伊莱特新药研发有限公司 芳香丙酰胺类化合物及其制备方法和应用
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
BR112017001695A2 (pt) 2014-07-31 2017-11-21 Novartis Ag terapia de combinação
EA201790154A1 (ru) 2014-08-27 2017-08-31 Джилид Сайэнс, Инк. Соединения и способы для ингибирования гистоновых деметилаз
EP4477143A3 (en) 2014-09-05 2025-03-19 PROCEPT BioRobotics Corporation Physician controlled tissue resection integrated with treatment mapping of target organ images
WO2016079521A1 (en) 2014-11-20 2016-05-26 University College Cardiff Consultants Limited Androgen receptor modulators and their use as anti-cancer agents
WO2016079522A1 (en) 2014-11-20 2016-05-26 University College Cardiff Consultants Limited Androgen receptor modulators and their use as anti-cancer agents
RU2724103C2 (ru) 2015-04-21 2020-06-22 Джи Ти Икс, ИНК. Селективные лиганды-разрушители андрогенных рецептов (sard) и способы их применения
US10654809B2 (en) 2016-06-10 2020-05-19 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US9834507B2 (en) 2015-04-21 2017-12-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10441570B2 (en) 2015-04-21 2019-10-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) Ligands and methods of use thereof
US10035763B2 (en) 2015-04-21 2018-07-31 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10017471B2 (en) 2015-04-21 2018-07-10 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10806720B2 (en) 2015-04-21 2020-10-20 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10865184B2 (en) 2015-04-21 2020-12-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
CN107709290B (zh) 2015-04-21 2023-02-28 Gtx公司 选择性雄激素受体降解剂(sard)配体和其使用方法
US10093613B2 (en) 2015-04-21 2018-10-09 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
JP2018527362A (ja) 2015-09-11 2018-09-20 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
US11230523B2 (en) 2016-06-10 2022-01-25 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
CN106748884B (zh) * 2016-12-13 2021-08-20 山西振东制药股份有限公司 一种比卡鲁胺中间体的制备方法
EP3710006A4 (en) 2017-11-19 2021-09-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE
EP3730483B1 (en) 2017-12-21 2023-08-30 Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Sciences Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors
WO2019143874A1 (en) 2018-01-20 2019-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
MA52642A (fr) 2018-05-14 2021-03-24 Nuvation Bio Inc Composés ciblant des récepteurs hormonaux nucléaires anticancéreux
WO2020051344A1 (en) 2018-09-05 2020-03-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (sard) ligands and methods of use thereof
EP3876929A1 (en) 2018-11-05 2021-09-15 Pfizer Inc. Combination for treating cancer
CN109438297B (zh) * 2018-12-03 2021-05-14 昆明积大制药股份有限公司 雄激素受体拮抗剂、其制备方法及其应用
JP2022529341A (ja) 2019-04-19 2022-06-21 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 化合物の結晶形、および化合物の結晶形を生成する方法
JP2022532342A (ja) 2019-05-14 2022-07-14 ニューベイション・バイオ・インコーポレイテッド 抗がん核内ホルモン受容体標的化化合物
US12404332B2 (en) 2020-03-13 2025-09-02 Research Development Foundation Methods for diagnosing and treating cancers
US20240000783A1 (en) 2020-08-13 2024-01-04 Pfizer Inc. Combination therapy
AU2022244439A1 (en) 2021-03-24 2023-09-28 Astellas Pharma Inc. Combination of talazoparib and an anti-androgen for the treatment of ddr gene mutated metastatic castration-sensitive prostate cancer
TWI883565B (zh) 2022-10-02 2025-05-11 美商輝瑞大藥廠 用於治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌之他拉唑帕尼及恩雜魯胺之組合
TW202425976A (zh) 2022-12-17 2024-07-01 美商輝瑞大藥廠 用於治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌之他拉唑帕尼及恩雜魯胺之組合
WO2025045058A1 (zh) * 2023-08-28 2025-03-06 中国药科大学 作为雄激素受体拮抗剂的化合物
WO2025067483A1 (zh) * 2023-09-28 2025-04-03 中国药科大学 酰胺类化合物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133119A (en) * 1961-11-09 1964-05-12 Givaudan Corp Substituted acetanilides and propionanilides
US3995060A (en) * 1972-06-20 1976-11-30 Schering Corporation Antiandrogenic agents and method for the treatment of androgen dependent disease states
CH493198A (de) * 1968-05-06 1970-07-15 Ciba Geigy Schädlingsbekämpfungsmittel
FR2142803A1 (en) * 1971-06-25 1973-02-02 Scherico Ltd 3,4-disubstd anilides - having antiandrogenic activity
US3875229A (en) * 1972-11-24 1975-04-01 Schering Corp Substituted carboxanilides
US4144270A (en) * 1973-04-19 1979-03-13 Schering Corporation Substituted anilides as anti-androgens
US4329364A (en) * 1974-09-11 1982-05-11 Schering Corporation Antiandrogenic agents and methods for the treatment of androgen dependent disease states
US4039684A (en) * 1976-03-25 1977-08-02 Schering Corporation Method for treatment of canine seborrhea
JPS6044294B2 (ja) * 1976-04-15 1985-10-02 帝国臓器製薬株式会社 アニリド誘導体
US4139638A (en) * 1976-09-23 1979-02-13 Schering Corporation Methods for the treatment of hirsutism
EP0002309B1 (en) * 1977-10-12 1982-12-01 Imperial Chemical Industries Plc Acylanilides, process for their manufacture and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
US4191775A (en) * 1977-12-15 1980-03-04 Imperial Chemical Industries Limited Amide derivatives
NZ197008A (en) * 1980-05-22 1984-10-19 Ici Ltd Acylanilide derivatives and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
NO832599L (no) 1984-01-24
DE3372965D1 (en) 1987-09-17
NZ204995A (en) 1985-08-30
MX9203451A (es) 1992-08-01
NO1996014I1 (no) 1996-12-10
ZA835182B (en) 1984-05-30
NL950029I2 (nl) 1997-03-03
AU1693783A (en) 1984-01-26
NL950029I1 (cs) 1996-02-01
PT77087B (en) 1986-01-27
DK322783D0 (da) 1983-07-13
US4636505A (en) 1987-01-13
ES539615A0 (es) 1986-06-01
IE831732L (en) 1984-01-23
JPS5933250A (ja) 1984-02-23
ES8607936A1 (es) 1986-06-01
FI832644A7 (fi) 1984-01-24
ATE28864T1 (de) 1987-08-15
IE55941B1 (en) 1991-02-27
JPH02131462A (ja) 1990-05-21
HU191296B (en) 1987-02-27
NO164974C (no) 1990-12-05
ES8607915A1 (es) 1986-06-01
AU556328B2 (en) 1986-10-30
IL69217A0 (en) 1983-11-30
ES8601106A1 (es) 1985-11-01
FI832644A0 (fi) 1983-07-20
ES539614A0 (es) 1986-06-01
LU88769I2 (fr) 1996-11-05
EP0100172A1 (en) 1984-02-08
EP0100172B1 (en) 1987-08-12
NO164974B (no) 1990-08-27
GR79232B (cs) 1984-10-22
JPH0432061B2 (cs) 1992-05-28
IL69217A (en) 1987-03-31
HK92690A (en) 1990-11-16
ES544189A0 (es) 1986-09-16
FI83770B (fi) 1991-05-15
FI83770C (fi) 1991-08-26
ES524392A0 (es) 1985-11-01
PT77087A (en) 1983-08-01
ES8700231A1 (es) 1986-09-16
CA1249823A (en) 1989-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS399991A3 (en) Amide derivatives
EP0253503B1 (en) Substituted anilides having antiandrogenic properties
US5409944A (en) Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US5817700A (en) Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5104889A (en) Thiazole derivatives
EP1246809B1 (en) 5-aryl-1h-1,2,4-triazole compounds as inhibitors of cyclooxygenase-2 and pharmaceutical compositions containing them
FI103111B (fi) Menetelmä proteolyyttisen entsyymin inhibiittoreina käyttökelpoisten s akkariinijohdannaisten valmistamiseksi
JPH10504542A (ja) 炎症処置用の置換チアゾール化合物
SK281184B6 (sk) Substituovaný sulfónamid, farmaceutická kompozícia na jeho báze a spôsob jeho prípravy
MX2013003360A (es) Inhibidores de metaloproteinasa de matriz.
AU747221B2 (en) Novel 3,4-diarylthiazolin-2-one or -2-thione derivatives, preparation methods and uses in therapy
US6822120B2 (en) Sulfone liver X-receptor modulators
JPS61189243A (ja) アルケン誘導体およびその製法
IL87201A (en) Pharmaceutical compositions comprising nitromethane derivatives and certain such novel compounds
AU2020397A (en) Bisarylcyclobutene derivates as cyclooxygenase inhibitors
JP2003505367A (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としての３−アリールスルホニル−２−（置換メチル）プロパン酸誘導体
IE904522A1 (en) Pharmacologically Active Amide Carboxylate Derivatives
FR2576900A1 (fr) Derives de cyclohepto-imidazole 2-substitue, agents anti-ulcereux et procede pour leur preparation
DK166385B (da) Acylanilidderivater, en fremgangsmaade til fremstilling heraf samt et farmaceutisk eller veterinaert middel indeholdende disse
US4110456A (en) 4-substituted-2-arylimidazoles
CA2022460A1 (fr) Derives benzothiaziniques, leur preparation et leurs applications comme medicaments ou comme intermediaires de synthese de medicaments
FR2693196A1 (fr) Dérivés de benzopyranone ou de benzothiopyranone, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant.
US4053482A (en) 1-methyl-2-(substituted thiomethyl)-5-nitro-imidazoles
HUP0002054A2 (hu) N-4-(nitro-metil-szulfonil)-fenil-alkánamid és -benzolszulfonamid-származékok, alkalmazásuk, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
WO1992021666A1 (fr) Derives de thiazole antagonistes de recepteurs a l&#39;angiotensine ii