PL201541B1 - Sposób wytwarzania N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2,3-epoksy-2-metylopropanamidu - Google Patents
Sposób wytwarzania N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2,3-epoksy-2-metylopropanamiduInfo
- Publication number
- PL201541B1 PL201541B1 PL356895A PL35689502A PL201541B1 PL 201541 B1 PL201541 B1 PL 201541B1 PL 356895 A PL356895 A PL 356895A PL 35689502 A PL35689502 A PL 35689502A PL 201541 B1 PL201541 B1 PL 201541B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cyano
- trifluoromethylphenyl
- epoxy
- acid anhydride
- dicarboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
Abstract
Sposób wytwarzania N-(4-cyjano-3-trifluoro- metylofenylo)-2,3-epoksy-2-metylopropanamidu polega na epoksydowaniu N-(4-cyjano-3-triflu- orometylofenylo)-2-metylopropenamidu przy u zyciu mieszaniny kompleksu nadtlenku wodo- ru i mocznika (UHP) z cyklicznym bezwodni- kiem kwasu dikarboksylowego przedstawionym wzorem 3, w którym podstawniki R 1 i R 2 s a takie same lub ró zne i oznaczaj a atom wodoru, alkil C 1-4 , aryl lub atom chlorowca lub z cyklicz- nym bezwodnikiem kwasu dikarboksylowego przedstawionego wzorem 4, w którym X ozna- cza atom wodoru, alkil C 1-4 , atom chlorowca, grup e nitrow a, cyjanow a lub fluorometylow a. N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2,3-epoksy- -2-metylopropanamid stanowi zwi azek po sredni do otrzymywania substancji o aktywno sci anty- androgennej. PL PL PL PL
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 201541 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 356895 (51) Int.Cl.
C07C 235/32 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 30.10.2002
Sposób wytwarzania
N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2,3-epoksy-2-metylopropanamidu
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 04.05.2004 BUP 09/04 | (73) Uprawniony z patentu: Instytut Farmaceutyczny,Warszawa,PL |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.04.2009 WUP 04/09 | (72) Twórca(y) wynalazku: Michał Odrowąż-Sypniewski,Warszawa,PL Łukasz Kaczmarek,Warszawa,PL Roman Balicki,Warszawa,PL Wiesław Szelejewski,Warszawa,PL |
(57) Sposób wytwarzania N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2,3-epoksy-2-metylopropanamidu polega na epoksydowaniu N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2-metylopropenamidu przy użyciu mieszaniny kompleksu nadtlenku wodoru i mocznika (UHP) z cyklicznym bezwodnikiem kwasu dikarboksylowego przedstawionym wzorem 3, w którym podstawniki R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, alkil C1-4, aryl lub atom chlorowca lub z cyklicznym bezwodnikiem kwasu dikarboksylowego przedstawionego wzorem 4, w którym X oznacza atom wodoru, alkil C1-4, atom chlorowca, grupę nitrową, cyjanową lub fluorometylową. N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2,3-epoksy-2-metylopropanamid stanowi związek pośredni do otrzymywania substancji o aktywności antyandrogennej.
PL 201 541 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2,3-epoksy-2-metylopropanamidu na drodze epoksydowania N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2-metylopropenamidu.
N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2,3-epoksy-2-metylopropanamid (wzór 1) stanowi związek pośredni do wytwarzania bikalutamidu, związku o aktywności antyandrogennej, stosowanego w terapii nowotworów prostaty.
Kilka sposobów otrzymywania bikalutamidu w postaci racemicznej ujawniono w europejskim opisie patentowym EP 0 100 172. Jedna z metod obejmuje wykorzystanie w dalszej syntezie N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2,3-epoksy-2-metylopropanamidu (wzór 1), otrzymywanego w reakcji epoksydowania N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2-metylopropenamidu przy użyciu kwasu m-chloronadbenzoesowego (MCPBA). Reakcję epoksydowania prowadzi się w temperaturze wrzenia w 1,1,1-trichloroetanie w obecnoś ci 4-metylo-2,6-di-tert-butylofenolu. Metoda ta, sprawdzają ca się w warunkach laboratoryjnych, przeniesiona do skali technicznej wykazuje istotne wady. Odczynnik stosowany w reakcji utleniania posiada własności wybuchowe. Transport większych ilości tego odczynnika oraz praca z nim stanowi poważne zagrożenie. Poza tym jest on bardzo kosztowny.
W ujawnionym w patencie EP 0 100 172 przykładzie eksperymentalnym, otrzymany surowy N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2,3-epoksy-2-metylopropanamid przed zastosowaniem w dalszych etapach syntezy poddaje się oczyszczaniu, najpierw na kolumnie chromatograficznej wypełnionej żelem krzemionkowym eluowanej octanem etylu i eterem naftowym, a następnie przez krystalizację z eteru naftowego.
Obecnie opracowano pozwalający uniknąć niedogodności związanych ze stosowaniem MPCBA oraz uciążliwego oczyszczania produktu sposób, w którym jako czynnik utleniający wiązanie podwójne N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2-metylopropenamidu do epoksydu stosuje się kompleks nadtlenku wodoru i mocznika (UHP) w mieszaninie z cyklicznym bezwodnikiem kwasu dikarboksylowego przedstawionym wzorem 3 albo 4.
Podstawniki R1 i R2 we wzorze 3 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, alkil C1-4, aryl lub atom chlorowca. Podstawnik X we wzorze 4 oznacza atom wodoru, alkil C1-4, atom chlorowca, grupę nitrową, cyjanową lub trifluorometylową.
Odpowiednie do stosowania w sposobie według wynalazku cykliczne bezwodniki kwasowe stanowią na przykład bezwodnik kwasu maleinowego lub bezwodnik kwasu ftalowego.
W rozwiązaniu według wynalazku stosuje się nadmiar molowy kompleksu nadtlenku wodoru i mocznika w stosunku do cyklicznego bezwodnika kwasu dikarboksylowego przedstawionego wzorem 3 albo 4. Stosunek molowy kompleksu nadtlenku wodoru i mocznika do bezwodnika kwasu karboksylowego wynosi od 1,1:1 do 6,0:1, korzystnie 4:1.
Stosunek molowy bezwodnika kwasu dikarboksylowego do olefiny w wyjściowej mieszaninie reakcyjnej korzystnie wynosi od 1:1 do 3:1, zwłaszcza 2:1.
Kompleks nadtlenku wodoru z mocznikiem (H2O2OO(NH2)2) jest tanim i bezpiecznym reagentem produkowanym w skali przemysłowej, który znajduje zastosowanie między innymi jako dodatek do środków piorących. Zastosowanie kompleksu nadtlenku wodoru z mocznikiem (UHP) w reakcji utleniania wiązania podwójnego N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2-metylopropenamidu do epoksydu pozwala wyeliminować ryzyko związane z operowaniem wybuchowym kwasem m-chloronadbenzoesowym, jest bardziej ekonomiczne oraz nie generuje kłopotliwego w utylizacji oraz uciążliwego dla środowiska odpadu - kwasu m-chlorobenzoesowego.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku wyjściowy N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2-metylopropenamid rozpuszcza się w temperaturze pokojowej w rozpuszczalniku organicznym nie ulegającym utlenianiu w warunkach reakcji. Odpowiednie rozpuszczalniki stanowią na przykład organiczne estry, węglowodory aromatyczne i cykliczne etery, na przykład octan etylu. Następnie do roztworu dodaje się kolejno cykliczny bezwodnik kwasowy oraz kompleks nadtlenku wodoru i mocznika (UHP), całość miesza w temperaturze 20-30°C, aż do całkowitego przereagowania propenamidu. Przebieg reakcji kontroluje się za pomocą TLC. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną zobojętnia się wodnym roztworem wodorotlenku, na przykład wodorotlenku sodu, produkt ekstrahuje się rozpuszczalnikiem nie mieszającym się z wodą, na przykład octanem etylu. Następnie, po rozdzieleniu faz i odparowaniu rozpuszczalnika, z warstwy organicznej wyodrębnia się surowy produkt, który oczyszcza się przez jednokrotną krystalizację z izopropanolu.
PL 201 541 B1
Rozwiązanie według wynalazku zapewnia uzyskanie N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2,3-epoksy-2-metylopropanamidu o wysokiej czystości, umożliwiającej jego bezpośrednie zastosowanie w następnym etapie syntezy bikalutamidu bez koniecznoś ci stosowania skomplikowanych metod oczyszczania.
Wynalazek ilustrują następujące, nie ograniczające jego zakresu, przykłady wykonania.
P r z y k ł a d 1
Do roztworu N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2-metylopropenamidu (10,2 g, 40,1 mmoli) i bezwodnika ftalowego (11,9 g, 80,3 mmoli) w octanie etylu (100 ml) dodano kompleks UHP (15,0 g, 159 mmoli) i mieszano przez 72 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór NaOH (6,4 g, 160 mmoli) w wodzie (25 ml). Po rozdzieleniu faz warstwę organiczną przemyto roztworem Na2SO3 (1 g) w wodzie (25 ml), a następnie wodą. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 10,2 g surowego produktu, który krystalizowano z izopropanolu. Wydajność 7,9 g (73%). T.t. 90-92°C.
IR (pastylka KBr): 3348, 3081, 2933, 2228, 1707, 1618, 1592, 1531, 1327, 1148, 906, 849, 748, 560 cm-1.
P r z y k ł a d 2
Do roztworu N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2-metylopropenamidu (10,2 g, 40 mmoli) i bezwodnika maleinowego (7,8 g, 80 mmoli) w octanie etylu (100 ml) dodano kompleks UHP (15,1 g, 160 mmoli) i mieszano przez 72 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną zobojętniono roztworem NaOH (6,4 g, 160 mmoli) w wodzie (25 ml). Po rozdzieleniu faz warstwę organiczną przemyto roztworem Na2SO3 (1 g), a następnie wodą. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 10,3 g surowego produktu, który krystalizowano z izopropanolu. Wydajność 8,1 g (75%).
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2,3-epoksy-2-metylopropanamidu na drodze epoksydowania N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2-metylopropenamidu, znamienny tym, że jako czynnik utleniający stosuje się mieszaninę kompleksu nadtlenku wodoru i mocznika (UHP) z cyklicznym bezwodnikiem kwasu dikarboksylowego przedstawionym wzorem 3, w którym podstawniki R1 i R2 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, alkil C1-4, aryl lub atom chlorowca lub z cyklicznym bezwodnikiem kwasu dikarboksylowego przedstawionym wzorem 4, w którym X oznacza atom wodoru, alkil C1-4, atom chlorowca, grupę nitrową, cyjanową lub fluorometylową.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kompleks nadtlenku wodoru i mocznika stosuje się w nadmiarze molowym w stosunku do cyklicznego bezwodnika kwasu dikarboksylowego.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosunek molowy kompleksu nadtlenku wodoru i mocznika do bezwodnika kwasu karboksylowego wynosi od 1,1:1 do 6,0:1, korzystnie 4:1.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek molowy bezwodnika kwasu dikarboksylowego do N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2-metylopropenamidu wynosi od 1:1 do 3:1.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosunek molowy bezwodnika kwasu dikarboksylowego do N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2-metylopropenamidu wynosi 2:1.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL356895A PL201541B1 (pl) | 2002-10-30 | 2002-10-30 | Sposób wytwarzania N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2,3-epoksy-2-metylopropanamidu |
| AU2003301681A AU2003301681A1 (en) | 2002-10-30 | 2003-10-28 | A process for the production of n-(4-cyano-3-trifluoromethylphenyl)-2,3-epoxy-2-methylpropanamide |
| PCT/PL2003/000111 WO2004039791A1 (en) | 2002-10-30 | 2003-10-28 | A process for the production of n-(4-cyano-3-trifluoromethylphenyl)-2,3-epoxy-2-methylpropanamide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL356895A PL201541B1 (pl) | 2002-10-30 | 2002-10-30 | Sposób wytwarzania N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2,3-epoksy-2-metylopropanamidu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL356895A1 PL356895A1 (pl) | 2004-05-04 |
| PL201541B1 true PL201541B1 (pl) | 2009-04-30 |
Family
ID=32227930
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL356895A PL201541B1 (pl) | 2002-10-30 | 2002-10-30 | Sposób wytwarzania N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2,3-epoksy-2-metylopropanamidu |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU2003301681A1 (pl) |
| PL (1) | PL201541B1 (pl) |
| WO (1) | WO2004039791A1 (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101616904B (zh) * | 2007-02-22 | 2012-11-14 | 株式会社Adeka | 用于烯烃类的环氧化的氧化剂组合物及烯烃类的环氧化方法 |
| CN106748884B (zh) * | 2016-12-13 | 2021-08-20 | 山西振东制药股份有限公司 | 一种比卡鲁胺中间体的制备方法 |
| CN112159372A (zh) * | 2020-10-22 | 2021-01-01 | 怀化宝华生物科技有限公司 | 一种比卡鲁胺的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0100172B1 (en) * | 1982-07-23 | 1987-08-12 | Imperial Chemical Industries Plc | Amide derivatives |
| US4590286A (en) * | 1985-10-28 | 1986-05-20 | Fmc Corporation | Process for epoxidizing an olefin |
| US5723636A (en) * | 1996-04-12 | 1998-03-03 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | Methyltrioxorhenium-urea hydrogen peroxide epoxidation of olefins |
-
2002
- 2002-10-30 PL PL356895A patent/PL201541B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-10-28 AU AU2003301681A patent/AU2003301681A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-28 WO PCT/PL2003/000111 patent/WO2004039791A1/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2003301681A1 (en) | 2004-05-25 |
| PL356895A1 (pl) | 2004-05-04 |
| WO2004039791A1 (en) | 2004-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108069869B (zh) | 一种Apalutamide的制备方法及其中间体 | |
| CN105801575B (zh) | 一种咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法 | |
| TW201831461A (zh) | 製備阿帕魯醯胺的方法 | |
| JP6225103B2 (ja) | ９−アザノルアダマンタンｎ−オキシル化合物及びその製造方法、並びに９−アザノルアダマンタンｎ−オキシル化合物を用いた有機分子酸化触媒及びアルコール類の酸化方法 | |
| CN113277993B (zh) | 一种Tafamidis及其衍生物的合成方法 | |
| CN105294653A (zh) | 富马酸沃诺拉赞的制备工艺 | |
| CN114380741B (zh) | 一种2-甲基喹啉类化合物的4号位烷基化衍生物的制备方法 | |
| JP5355893B2 (ja) | パントプラゾールナトリウムの製造方法 | |
| PL201541B1 (pl) | Sposób wytwarzania N-(4-cyjano-3-trifluorometylofenylo)-2,3-epoksy-2-metylopropanamidu | |
| WO2003097606A1 (en) | New method for the preparation of the anti-ulcer compounds omeprazole, lansoprazole and pantoprazole | |
| KR20010028547A (ko) | 설폭시드 화합물의 제조방법 | |
| CA2468426A1 (en) | Process for preparing n-(4'-cyano-3'-trifluoromethylphenyl)-3-(4"-fluorophenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropionamide | |
| CN109836383B (zh) | 一种制备3,4-二氢喹啉-2(1h)-酮类化合物的方法 | |
| CN108610306B (zh) | 一种2h-1,4-噻嗪-3(4h)-酮衍生物的合成方法 | |
| CN110577529A (zh) | N-(杂)芳基-7-氮杂吲哚的α-酮类化合物及制备方法 | |
| CN107663165A (zh) | 一种吲哚c‑3位置的c‑h键活化高效酯化的新方法 | |
| WO2013191287A1 (ja) | アルコール酸化触媒及びそれを用いたアルコール酸化方法 | |
| CN109320442B (zh) | 一种比卡鲁胺的合成方法 | |
| CN111718301B (zh) | 一种喹唑啉酮衍生物的合成方法 | |
| CN114507180B (zh) | 甲基取代的氮杂环化合物C(sp3)-H键自身脱氢烯基化的方法 | |
| CN108558878B (zh) | 一种喹叨啉及其衍生物的合成工艺 | |
| CN110128340B (zh) | 一种喹啉酮类化合物的合成方法 | |
| CN107628983B (zh) | 高手性纯度的阿普斯特 | |
| CN106674050B (zh) | 一种二苯甲酮取代异喹啉化合物的合成方法 | |
| CN114634433A (zh) | 一种含氟硫氰酸酯衍生物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20101030 |