WO2013191287A1 - アルコール酸化触媒及びそれを用いたアルコール酸化方法 - Google Patents

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好治 岩淵
正俊 澁谷
翔太 長澤
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国立大学法人東北大学
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    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to an alcohol oxidation catalyst and an alcohol oxidation method using the same.
  • the alcohol oxidation reaction that oxidizes alcohol to carbonyl compounds is one of the most basic reactions used in organic synthesis of high value-added compounds such as pharmaceuticals, agricultural chemicals, fragrances, and chemical products. Methods have been developed. However, the conventional method requires safety and environment such as heating to a high temperature, the need to use toxic and explosive oxidants, and heavy metal and other waste. Had problems with the load.
  • 2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl (2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl, hereinafter referred to as “TEMPO”) is toxic. Oxidation of alcohols can be carried out even on a large scale from the viewpoint that alcohols can be oxidized using various co-oxidants under extremely mild conditions from 0 ° C. to room temperature without using highly dangerous reagents. Has attracted attention as a catalyst.
  • Examples of the co-oxidant include an aqueous sodium hypochlorite aqueous solution (Pier Lucio Anelli et al., The Journal of Organic Chemistry, 1987, Vol. 52, which is inexpensive and environmentally friendly, which is also used in industrial processes. No. 12, p. 2559-2562 (Non-patent Document 1), iodobenzene diacetate (PhI (OAc)) having broad functional group coexistence applicable to alcohols having a double bond or an electron-rich aromatic ring. 2 ) (Antonella De Mico et al., The Journal of Organic Chemistry, 1997, Vol. 62, No. 20, p. 6974-6777 (Non-Patent Document 2)) and many other oxidizing agents can be used. It has been reported.
  • AZADO azaadamantane N-oxyl
  • ABNO 1-methyl-2-azaadamantane N-oxyl
  • N-oxyl compounds having a norazaadamantane skeleton 9-norazaadamantane N-oxyl, hereinafter referred to as “Nor-AZADO”
  • N-AZADO N-oxyl compounds having a norazaadamantane skeleton
  • TEMPO Catalytic activity And TEMPO has reported that oxidation of bulky secondary alcohol that does not proceed with oxidation can also proceed rapidly (Masutoshi Sugaya et al., Journal of the American Chemical). ⁇ Society, 2006, Vol. 128, No. 26, p.8412-8413 (Non-patent Document 3), Masatoshi Sugaya et al., Chemical Communications, 2009, No.
  • Non-patent Document 4 Masatoshi Sugaya et al., The Journal of Organic Chemistry, 2009, 74, 12, p. 4619-4622 (Non-patent Document 5), Masatoshi Sugaya et al., Synthesis, 2011, 21, p. 3418 -3425 (Non-Patent Document 6), Masaki Hayashi et al., Chemical and Pharmaceutical Britain, 2011 59, 12, p. 1570-1573 (Non-patent Document 7), pamphlet of International Publication No. 2006/001387 (Patent Document 1), JP-A 2009-114143 (Patent Document 2), JP-A 2008- No. 212853 (Patent Document 3), International Publication No. 2012/008228 (Patent Document 4)).
  • Non-patent Document 8 describes a compound in which two nitroxyl radicals are introduced into an azaadamantane skeleton, but this document describes nothing about using this compound as an alcohol oxidation catalyst. It has not been.
  • oxygen molecular oxygen
  • TEMPO TEMPO
  • N-oxyl compound (5-fluor-2-azaadamantane N-oxyl, hereinafter referred to as “5-F-AZADO”) in which a fluorine atom is introduced at the 5-position of AZADO.
  • Non-Patent Document 9 International Publication No. 2009/145323 pamphlet (Patent Document 5)
  • Patent Document 5 it is possible to quickly oxidize secondary alcohols or highly functionalized alcohols even under mild air oxidation conditions of normal temperature and normal pressure using oxygen as an oxidizing agent.
  • 5-F-AZADO is a compound into which a fluorine atom is introduced
  • the production process is complicated.
  • a fluorine atom into an azaadamantane skeleton a CH oxidation reaction using a heavy metal
  • the present invention has been made in view of the above-described problems of the prior art, and can exhibit sufficiently high catalytic activity in both secondary alcohol oxidation and air oxidation, and is easy to manufacture.
  • An object of the present invention is to provide an alcohol oxidation catalyst and an alcohol oxidation method using the same.
  • nitroxyl radical group at the 2-position of aza-adamantane skeleton (-NO ⁇ -) have, and, of the aza-adamantane skeleton 6
  • a heteropolycyclic N-oxyl compound in which the methylene carbon at the position is substituted with a heteroatom as an alcohol oxidation catalyst, the substrate is bulky even in air oxidation using oxygen as an oxidizing agent. It has been found that even an alcohol exhibits a sufficiently high alcohol oxidation catalytic activity.
  • the alcohol oxidation catalyst of the present invention is An alcohol oxidation catalyst that oxidizes alcohol, The following general formula (1):
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which may have a substituent, and a substituent. Any one selected from the group consisting of aromatic hydrocarbon groups having 6 to 10 carbon atoms, wherein X is a group containing a hetero atom (excluding a group represented by the following formula: —NO ⁇ —) ).
  • X in the general formula (1) is an oxygen atom and the following general formula (2): -NY- (2)
  • Y represents a group containing a sulfonyl group or an acyl group.
  • the alcohol oxidation method of the present invention is characterized in that alcohol is oxidized in the presence of the alcohol oxidation catalyst and the cooxidant of the present invention, and the cooxidant is more preferably oxygen. .
  • the alcohol is preferably a primary alcohol or a secondary alcohol, and the amount of the polycyclic N-oxyl compound added is 100 mol of all hydroxy groups in the alcohol.
  • the amount is preferably 0.001 to 150 moles.
  • an alcohol oxidation catalyst that can exhibit sufficiently high catalytic activity both in the oxidation of secondary alcohol and in air oxidation and that is easy to manufacture and an alcohol oxidation method using the same are provided. It becomes possible to provide.
  • the alcohol oxidation catalyst of the present invention is an alcohol oxidation catalyst that oxidizes alcohol,
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which may have a substituent, and a substituent.
  • X represents a group containing a hetero atom (excluding a group represented by the following formula: —NO ⁇ —) .
  • the polycyclic N-oxyl compound according to the present invention is a compound represented by the general formula (1).
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group.
  • the alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. Examples of such an alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, and an s-butyl group. Group, tert-butyl group, n-pentyl group and isopentyl group.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom or a methyl group, and more preferably a hydrogen atom, from the viewpoint of higher activity and easy synthesis.
  • R 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and an optionally substituted aromatic group having 6 to 10 carbon atoms. Any one selected from the group consisting of hydrocarbon groups is shown.
  • the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms may be linear or branched. For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl Group, s-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group and isopentyl group.
  • Examples of the aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms include groups containing an aromatic ring, such as a phenyl group, a tolyl group, a benzyl group, a phenethyl group, and a naphthyl group.
  • examples of the substituent include a hydroxyl group (—OH), an azide group (—N 3 ), and an acetylene group (—C 2 ).
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or a linear alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, more preferably a hydrogen atom or a methyl group, from the viewpoint of higher activity and easy synthesis. More preferred is a hydrogen atom.
  • R 2 is a straight chain having 1 to 5 carbon atoms.
  • a chain alkyl group or a group in which the terminal of the linear alkyl group is substituted with the above substituent is preferred, and such a linear alkyl group is more preferably an n-butyl group.
  • X represents a group containing a hetero atom.
  • the hetero atom include an oxygen atom (O), a nitrogen atom (N), a sulfur atom (S), and a phosphorus atom (P).
  • the polycyclic N- oxyl compounds according to the present invention is such -NO ⁇ a - group represented by (hereinafter referred to nitroxyl radical group) to the position of the 2-position and 6-position of aza-adamantane skeleton Even without two, sufficiently high catalytic activity can be exhibited both in the oxidation of the secondary alcohol and in the air oxidation.
  • a sulfur atom or a phosphorus atom is susceptible to oxidation, but from the viewpoint of being less susceptible to oxidation, an oxygen atom and the following general formula (2): -NY- (2) It is preferable that it is any one selected from the group consisting of groups represented by:
  • Y represents a group containing a sulfonyl group or an acyl group.
  • the group containing a sulfonyl group include a tosyl group and a mesyl group
  • examples of the acyl group include a benzoyl group, a pivaloyl group, and an acetyl group.
  • X is an oxygen atom or a group in which Y in the above general formula (2) is a tosyl group (tosylamide group) from the viewpoint that stability tends to be excellent under reaction conditions during synthesis. preferable.
  • the polycyclic N-oxyl compound according to the present invention can exhibit higher catalytic activity both in the oxidation of the secondary alcohol and in the air, and is easier to manufacture.
  • 6-oxa-2-azaadamantane N-oxyl hereinafter referred to as “6-oxa-2-azaadamantane N-oxyl”
  • R 1 and R 2 in the formula (1) are hydrogen atoms and X is an oxygen atom
  • Oxa-AZADO N-tosyl-2,6-diazaadamantane N′-oxyl
  • R 1 and R 2 in the formula (1) are hydrogen atoms and X is a tosylamide group
  • N-tosyl-2,6-diazaadamantane N' -oxyl optionally referred to as "N-Ts-AZADO”.
  • R 1 is water in the formula (1)
  • An atom R 2 is an alkyl group
  • X is oxygen atom 7 al
  • Such a polycyclic N-oxyl compound does not require introduction of a fluorine atom as a substituent unlike 5-F-AZADO, and thus can be easily produced without complicated steps.
  • a method for producing such a polycyclic N-oxyl compound from the viewpoint that the polycyclic N-oxyl compound of the present invention can be obtained more easily and reliably, The following general formula (3):
  • R 1 has the same meaning as R 1 in the general formula (1), Z represents a hydrogen atom, a benzyloxycarbonyl group, an alkyl group, a benzyl group, a group containing a sulfonyl group, Any one selected from the group consisting of groups is shown.
  • the azabicyclo [3.3.1] nonane compound represented by general formula (4) is cyclized with a group containing a hetero atom:
  • R 1 , R 2 and X are each independently synonymous with R 1 , R 2 and X in the general formula (1), and Z is in the general formula (3). Is synonymous with Z. ]
  • R 1 has the same meaning as R 1 in the general formula (1).
  • Z represents any one selected from the group consisting of a hydrogen atom, a benzyloxycarbonyl group, an alkyl group, a benzyl group, a group containing a sulfonyl group, and an acyl group.
  • the group containing a sulfonyl group include a tosyl group and a mesyl group
  • examples of the acyl group include a benzoyl group, a pivaloyl group, and an acetyl group.
  • the alkyl group include alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms. Among these, a tosyl group is preferable from the viewpoint that side reactions are unlikely to occur during the cyclization reaction and tend to be hardly decomposed.
  • Such an azabicyclo [3.3.1] nonane compound represented by the general formula (3) includes, for example, acetone dicarboxylic acid, glutaraldehyde or corresponding ⁇ -ketoaldehyde and ammonia as shown in the following reaction step.
  • Condensation reaction is performed using water as a raw material (a in the reaction step).
  • ZCl, ZBr, ZI) or anhydride (Z—O—Z) or the like can be used to substitute for Z (b in the reaction step).
  • the method for obtaining the polycyclic compound represented by the general formula (4) by cyclization of the azabicyclo [3.3.1] nonane compound with a group containing a hetero atom is not particularly limited.
  • the polycyclic compounds represented by (4) for example, when obtaining a polycyclic compound in which X is an oxygen atom and R 2 is a hydrogen atom, first, the azabicyclo [3.3.1] nonane is obtained. The carbonyl group of the compound is reduced to a hydroxy group at room temperature (about 25 ° C.) in the presence of an alkali metal hydride such as lithium aluminum hydride, nickel, platinum, copper, etc., and then iodine is added to the hydroxy group.
  • an alkali metal hydride such as lithium aluminum hydride, nickel, platinum, copper, etc.
  • iodobenzene diacetate PhI (OAc) 2
  • La in the presence of an oxidizing agent such as lead acetate (Pb (OAc) 4)
  • an oxidizing agent such as lead acetate (Pb (OAc) 4
  • Pb (OAc) 4 oxidizing agent
  • the intramolecular condensation method include a method of stirring using an incandescent bulb of 100 to 500 W under light irradiation from about 0 ° C. to about 25 ° C. while irradiating with light. A suitable example of this reaction step is shown below.
  • the carbonyl group of the azabicyclo [3.3.1] nonane compound is converted to hydroxyamine (NH 2 OH ⁇ HCl, NH 2 OH, NH 2 OH ⁇ 4) in the presence of pyridine at 60 ° C. for 4 to 10 hours.
  • the azabicyclo [3 3.1] The carbonyl group of the nonane compound is preferably reacted at a temperature of ⁇ 78 to in the presence of a Grignard reagent such as alkyllithium or alkylmagnesium (for example, n-butylLi), and optionally an additive such as CeCl 3.
  • a Grignard reagent such as alkyllithium or alkylmagnesium (for example, n-butylLi)
  • an additive such as CeCl 3.
  • the Grignard Examples of the reagent include BrMg—R 3 —OTHP (wherein R 3 is selected from the group consisting of an alkylene group having 1 to 5 carbon atoms and a divalent aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms).
  • OTHP represents a hydroxy group protected with a tetrahydropyranyl group
  • examples of R 3 include a butylene group and a group represented by —C 6 H 4 —C 2 H 4 —
  • An alkyl group having a hydroxy group as a substituent can be introduced by deprotection after intramolecular condensation using a Grignard reagent represented by the following formula: Furthermore, by substituting the obtained hydroxy group, an alkyl group having an azido group (—N 3 ) or an acetylene group (—C 2 ) as a substituent can be introduced.
  • a known method can be appropriately employed as a method of substituting the hydroxy group with an azide group (—N 3 ) or an acetylene group (—C 2 ).
  • Examples of such an oxidation method include urea-hydrogen peroxide adduct, sodium tungstate dihydrate (Na 2 WO 4 ⁇ 2H 2 O) in an organic solvent (for example, acetonitrile) solution of the polycyclic compound, Examples thereof include a method of adding an oxidizing agent such as NaOCl and stirring at room temperature of about 25 ° C. for 3 to 4 hours, and a method of blowing a gas containing active oxygen such as oxygen and ozone into the solution.
  • an oxidizing agent such as NaOCl
  • X is a polycyclic compound according to the present invention in which X is a group represented by the general formula (2).
  • a compound and a polycyclic compound having X as a nitroxyl radical group and having two nitroxyl radical groups in the molecule can be easily obtained in this way.
  • the polycyclic N-oxyl compound according to the present invention can be obtained by separating such a reaction product by column chromatography or the like.
  • the preferred embodiment of the method for producing a polycyclic N-oxyl compound according to the present invention has been described above by way of example.
  • the method for producing a polycyclic N-oxyl compound according to the present invention is not limited thereto.
  • the reaction conditions can be appropriately adjusted according to the raw materials and reaction system used, and if necessary, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography It may further include a step of isolation and purification using a known separation and purification means such as.
  • a solvent may be used as appropriate, and as such a solvent, a known solvent that does not adversely influence the reaction can be used, for example, aromatic hydrocarbons, aliphatic hydrocarbons, Examples include esters, ethers, aliphatic halogen hydrocarbons, alcohols, amides, organic acids, water, and the like. One of these may be used alone, or two or more may be used in combination. .
  • the solvent includes methanol, ethanol, propanol, isopropanol, n-butanol, ethyl acetate, butyl acetate, formic acid, acetic acid, hexamethylphosphoric amide, dimethylimidazolidinone, acetonitrile, N, N-dimethylformamide.
  • DMF dimethylacetamide
  • N-methylpiperidone dimethylsulfoxide
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • chloroform dichloromethane, 1,2-dichloroethane, methylene chloride, dioxane, toluene, benzene, xylene, hexane, cyclohexane, pentane, heptane, tetrahydrofuran (THF) ), Diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane, methylene chloride, and mixtures thereof.
  • the alcohol oxidation catalyst of the present invention contains the polycyclic N-oxyl compound and / or its derivative.
  • the polycyclic N-oxyl compound one kind may be contained alone, or two or more kinds may be contained in combination.
  • the derivative of the polycyclic N-oxyl compound includes a hydrate of the polycyclic N-oxyl compound represented by the formula (1), and a polycyclic N-oxyl compound represented by the formula (1).
  • the salt is preferably low-toxic, for example, a salt of a halogen atom with an anion (eg, Cl ⁇ , Br ⁇ , I ⁇ ), etc .; hydrochloride, hydrobromide, sulfate, formate , Acetate, propionate, fumarate, oxalate, maleate, citrate, succinate, tartrate, trifluoroacetate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfone
  • Inorganic acid salts and organic acid salts such as acid salts; alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; aluminum salts; ammonium salts, methylamine salts, ethylamine salts, trimethylamine Salt, triethylamine salt, aniline salt, pyridine salt, piperidine salt, picoline salt, ethanolamine salt, diethanolamine
  • the polycyclic N-oxyl compound and / or its derivative may be contained in an effective amount as a catalyst. It may further contain impurities derived from reagents used in the synthesis of N-oxyl compounds and / or derivatives thereof, impurities generated by purification, and the like.
  • the alcohol as a substrate may be a primary alcohol represented by the following general formula (5) or a secondary alcohol represented by the following general formula (6).
  • R 4 , R 5 , and R 6 each independently represent a substituent that does not adversely affect the oxidation reaction. Examples thereof include a branched alkyl group, an optionally substituted cyclic alkyl group, an optionally substituted aromatic group, and an optionally substituted heterocyclic group.
  • the alcohol according to the alcohol oxidation method of the present invention may be a polyhydric alcohol having a plurality of structural units represented by the general formulas (5) and (6) in the same molecule. From the viewpoint of proceeding more sufficiently, a monoalcohol having one hydroxy group is preferable.
  • alkyl group in the “linear or branched alkyl group which may be substituted” examples include, for example, an alkyl group having 1 to 16 carbon atoms, and among these, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms. Alkyl groups are preferred.
  • alkyl group examples include a methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, s-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, 2-methylbutyl group, neopentyl group, 1-ethylpropyl group, n-hexyl group, isohexyl group, 4-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 1-methylpentyl group, 3 , 3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 2-ethylbutyl Group, heptyl group, 1-methylhexyl group, 2-methylhexyl group
  • the substituent of the alkyl group is not particularly limited as long as it does not affect the oxidation reaction.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as methyl group, ethyl group, propyl group; methoxy group, ethoxy group, C1-C6 alkoxy groups such as propoxy groups; Halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine and iodine; C2-C6 alkenyl groups such as vinyl groups and allyl groups; Carbon numbers such as ethynyl groups and propargyl groups 2-6 alkynyl groups; hydroxy groups; optionally substituted amino groups; optionally substituted sulfonyl groups; cyano groups; nitroso groups; optionally substituted amidino groups; carboxy groups; 7 an alkoxycarbonyl group; an optionally substituted carbamoyl group; an aromatic group; an aromatic heterocyclic group; an acyl group (an optionally substituted alkylcarbonyl group) Sub
  • Examples of the cyclic alkyl group in the “optionally substituted cyclic alkyl group” include cycloalkyl groups having 3 to 7 carbon atoms such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cyclopeptyl group. .
  • examples of the substituent of the cyclic alkyl group include the same substituents as those in the “optionally substituted alkyl group”.
  • the aromatic group in the “optionally substituted aromatic group” includes, for example, a monocyclic or condensed polycyclic aromatic carbocyclic group, and specifically includes a phenyl group, a naphthyl group, Examples include an aryl group having 2 to 14 carbon atoms such as an anthryl group, an azulenyl group, a phenanthryl group, and an acenaphthylenyl group.
  • the heterocyclic ring in the “optionally substituted heterocyclic group” may be a 5-membered monocyclic ring, a 6-membered monocyclic ring, 6-5 or 6-6
  • An aromatic heterocycle having 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom as a heteroatom may be used.
  • Specific examples of such heterocyclic groups include furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiadi.
  • the alcohol oxidation method of the present invention even if the alcohol oxidation catalyst of the present invention is added to a mixture containing the alcohol as a reaction substrate, the alcohol in the solvent containing the alcohol oxidation catalyst of the present invention is used. May be added.
  • the mixing ratio of the alcohol oxidation catalyst and the alcohol is such that the addition amount of the polycyclic N-oxyl compound and / or its derivative contained in the alcohol oxidation catalyst is 100 mol of all hydroxy groups in the alcohol.
  • the amount is preferably 0.001 to 150 mol, more preferably 0.01 to 50 mol.
  • the addition amount of the polycyclic N-oxyl compound and / or derivative thereof is less than the lower limit, the reaction does not proceed, the reaction rate decreases, or the reaction tends to stop halfway, If the upper limit is exceeded, it tends to be difficult to control the reaction rate.
  • the polycyclic N-oxyl compound and / or derivative thereof may be added in a small amount of 0.01 to 5.0 mol with respect to 100 mol of all hydroxy groups in the alcohol. It is possible to obtain sufficient activity.
  • the alcohol oxidation method of the present invention it is preferable to oxidize the alcohol in the presence of a co-oxidant together with the alcohol oxidation catalyst.
  • the co-oxidant is a source of oxidizing ability to the alcohol oxidation catalyst of the present invention, and oxidizes a nitroxyl radical group in the polycyclic N-oxyl compound according to the present invention to an oxoammonium group. It refers to what can be done.
  • Such a co-oxidant can be appropriately selected from those generally used in an oxidation reaction using TEMPO, and is not particularly limited, and is not limited to peroxyacid, hydrogen peroxide, hypohalous acid. And salts thereof, perhalogenates and salts thereof, persulfates, halides, N-bromosuccinimides and other halogenating agents, trihalogenated isocyanuric acids, diacetoxyiodoalenes, oxygen, and mixtures thereof It is done.
  • the co-oxidant includes peracetic acid, m-chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide, sodium hypochlorite, lithium hypochlorite, potassium hypochlorite, calcium hypochlorite, Sodium bromite, lithium hypobromite, potassium hypobromite, calcium hypobromite, sodium hydrogen persulfate, sodium periodate, periodic acid, trichloroisocyanuric acid, tribromoisocyanuric acid, N-bromosuccinic acid Imide, N-chlorosuccinimide, chlorine, bromine, iodine, diacetoxyiodobenzene and oxygen are preferred.
  • the alcohol oxidation catalyst of the present invention can exhibit a sufficiently high catalytic activity against the alcohol even under mild air oxidation, and is only excellent in operability, safety and economy.
  • oxygen is particularly preferred among the co-oxidants. Note that such oxygen may be supplied in the state of air (usually an oxygen concentration of 18 to 21% by volume).
  • the amount of the co-oxidant added depends on the type of the co-oxidant and cannot be generally stated.
  • the co-oxidant is oxygen
  • the total amount of hydroxy groups in the alcohol is 100 mol.
  • the number of oxygen molecules is preferably 100 mol or more.
  • sodium hypochlorite when sodium hypochlorite is used as the co-oxidant, other co-oxidants such as alkali metal halides, quaternary ammonium salts, etc. are used for the purpose of further promoting the reaction. It is preferable to use a combination of additives.
  • what is used in combination with sodium hypochlorite is preferably tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, sodium bromide, potassium bromide, and mixtures thereof.
  • co-oxidant even when oxygen is used as the co-oxidant, it is preferable to use other co-oxidants such as copper chloride and iron chloride, and additives in combination for the purpose of further promoting the reaction.
  • additive it can select suitably from what is generally utilized by the air oxidation reaction which uses TEMPO.
  • nitrite compounds such as nitrite and nitrite; inorganic acids; carboxylic acids such as acetic acid, formic acid and propionic acid; bromine; transitions such as copper, iron and ruthenium Metals, and mixtures thereof, among which, from the viewpoint that reaction efficiency is more improved and activity tends to be higher, a mixture of sodium nitrite and acetic acid, a mixture of sodium nitrite and bromine, sodium nitrite And a mixture of iron chloride, copper chloride, and tert-butyl nitrite.
  • the mixture of sodium nitrite and an acetic acid for example, it is preferable that it is 180 mol or less in the total number of moles of a mixture with respect to 100 mol of said oxygen molecules.
  • a known solvent may be appropriately used within a range that does not impair the effects of the present invention.
  • solvents include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane and petroleum ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; dichloromethane, chloroform, Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane and carbon tetrachloride; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; formamide, dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide Amides such as dimethyl sulfoxide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; esters such as
  • aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, nitriles, halogenated hydrocarbons, esters, water, and mixtures thereof from the viewpoint that reaction efficiency tends to be further improved. More preferable are dichloromethane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, isopropyl acetate, water, and a mixed solution thereof, and dichloromethane, acetonitrile, dichloromethane-water mixed solution, acetonitrile-water mixed solution, toluene-water mixed solution, ethyl acetate are preferable. -A water mixed solution is more preferred.
  • a buffer may be further added within a range that does not inhibit the effect of the present invention.
  • buffering agents include alkali metal or alkaline earth metal carbonates, alkali metal or alkaline earth metal bicarbonates, alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, alkali metals or alkaline earth metals. Phosphates, alkali metal or alkaline earth metal acetates, and the like may be used alone or in combination of two or more.
  • sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, sodium acetate, and a phosphate are preferable. When these buffers are added, the amount added is preferably 500 mol or less with respect to 100 mol of the polycyclic N-oxyl compound and / or derivative thereof contained in the alcohol oxidation catalyst.
  • reaction temperature in the alcohol oxidation method of the present invention depends on the kind of the alcohol and the co-oxidant used, it cannot be generally specified, but is usually ⁇ 80 to 120 ° C. and 0 to 40 ° C. Is preferred.
  • reaction time depends on the reaction temperature and cannot be generally specified, but is usually 2 to 8 hours.
  • reaction pressure is not particularly limited, and is usually 10 5 to 3.4 ⁇ 10 6 Pa.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 40 ° C.
  • the reaction time is preferably 2 to 8 hours.
  • Such an alcohol oxidation method of the present invention can oxidize the alcohol.
  • the reaction product obtained by oxidation can be isolated by an isolation operation such as extraction, recrystallization, and column chromatography after completion of the reaction.
  • the compounds obtained in the comparative examples of each example are nuclear magnetic resonance analysis (NMR: 1 H-NMR, 13 C-NMR), infrared absorption analysis (IR), mass spectrometry (MS), high resolution mass spectrometry. Analysis was performed by the method (electron ionization) (HRMS (EI)) and elemental analysis (Anal.).
  • CDCl 3 was used as a solvent.
  • 9-Tosyl-9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-one was synthesized according to the reaction pathway shown in the above formula. That is, first, a 28% aqueous ammonia solution (19 mL, 274 mmol) was slowly added dropwise to an aqueous solution (200 mL) of acetone dicarboxylic acid (8.0 g, 54.8 mmol) over 15 minutes under ice cooling. A 50% glutaraldehyde aqueous solution (10 mL, 55.3 mmol) was slowly added dropwise thereto (one drop every 4 to 5 seconds), and the mixture was stirred at room temperature (25 ° C., the same applies hereinafter) for 24 hours. The stirred reaction solution was dried by lyophilization to obtain orange crude crystals. The obtained crude crystals were used for the next reaction without purification.
  • the organic layer is further washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and reduced in pressure.
  • the solvent was distilled off underneath.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 9-tosyl-9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-one (5.8 g, yield 36%) as white crystals.
  • 9-Tosyl-9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-ol was synthesized according to the reaction pathway shown in the above formula. Specifically, first, 9-tosyl-9-azabicyclo [3.3. Obtained in (1-1) above was added to a tetrahydrofuran solution (THF, 18 mL) of lithium aluminum hydride (194 mg, 5.12 mmol) under ice cooling. 1] A tetrahydrofuran solution (7 mL) of nonan-3-one (1.00 g, 3.41 mmol) was slowly added by cannulation. Subsequently, after stirring this at room temperature for 3 hours, ethyl acetate and water were added slowly slowly in order, and reaction was stopped.
  • N-tosyl-6-oxa-2-azaadamantane was synthesized according to the reaction route shown in the above formula. That is, first, 9-tosyl-9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-ol (560 mg, 1.90 mmol) obtained in (1-2) above was added to a cyclohexane (14 mL) solution at room temperature. , Iodine (723 mg, 2.85 mmol) and iodobenzene diacetate (PhI (OAc) 2 , 950 mg, 2.95 mmol) were added.
  • this reaction solution was ice-cooled, and stirred for 1 hour while irradiating light from a position of 5 to 10 cm from the reaction vessel using a 100V-100W incandescent bulb.
  • saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and 20% sodium thiosulfate were sequentially added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted and removed with ethyl acetate. The organic layer was further washed with saturated brine, and then dried over magnesium sulfate. Concentrated.
  • 6-oxa-2-azaadamantane N-oxyl (Oxa-AZADO) was synthesized. That is, first, bis (2-methoxyhydride) was added to a toluene solution (1.5 mL) of N-tosyl-6-oxa-2-azaadamantane (200 mg, 0.682 mmol) obtained in (1-3) above. Ethoxy) sodium aluminum (“Red-Al” manufactured by Sigma-Aldrich, 70% toluene solution, 0.95 mL, 3.41 mmol) was slowly added under ice-cooling, and then heated to reflux for 1.5 hours.
  • Red-Al manufactured by Sigma-Aldrich, 70% toluene solution, 0.95 mL, 3.41 mmol
  • the reaction liquid after heating to reflux was cooled to room temperature and diluted with diethyl ether, and water was carefully added thereto under ice-cooling, followed by Celite filtration.
  • the obtained filtrate was added with 10% hydrochloric acid to adjust the pH of the aqueous layer to 1, and then washed with diethyl ether.
  • a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to the aqueous layer to adjust the pH to 12, followed by extraction with chloroform.
  • the chloroform layer was dried over potassium carbonate and concentrated under reduced pressure.
  • 6-oxa-2-azaadamantane was made into an acetonitrile (MeCN) solution (3.4 mL), sodium tungstate dihydrate (112 mg, 0.341 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. . Subsequently, urea / hydrogen peroxide (urea peroxide or UHP (urea hydrogen peroxide), 256 mg, 2.73 mmol) was further added, followed by stirring at room temperature for 2 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution after stirring, and the organic layer extracted with chloroform was dried over potassium carbonate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 6-oxa-2-azaadamantane N-oxyl (Oxa-AZADO) (52 mg, 0.337 mmol, yield 50%) as yellow crystals.
  • MeCN acetonitrile
  • UHP urea hydrogen peroxide
  • 9-tosyl-9-azabicyclo [3.3.1] nonane-3-one oxime was synthesized according to the reaction pathway shown in the above formula. That is, first, 9-tosyl-9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-one (15.0 g, 51.2 mmol) obtained in the same manner as in (1-1) above in ethanol (EtOH) After adding pyridine (17 mL, 205 mmol) and hydroxylammonium chloride (11.0 g, 154 mmol) to the solution (85 mL) at room temperature, the reaction solution was stirred at 60 ° C. for 10 hours.
  • N, N′-ditosyl-2,6-diazaadamantane was synthesized according to the reaction pathway shown in the above formula. That is, first, N- (9-tosyl-9-azabicyclo [3.3.1] non-3-yl) tosylamide (5.50 g, 12.3 mmol) obtained in the above (2-2) To a solution of 2-dichloroethane (82 mL), iodine (1.56 g, 6.14 mmol) and iodobenzene diacetate (7.89 g, 24.5 mmol) were added at room temperature.
  • reaction solution was passed through the microreactor using a syringe pump at a flow rate of 0.3 mL / min, and light was irradiated from a position of 20 to 30 cm from the microreactor using a 100 V-100 W incandescent bulb. Subsequently, saturated sodium bicarbonate water and 20% sodium thiosulfate were sequentially added to the reaction solution, and the organic layer extracted with chloroform was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was recrystallized using a dichloromethane-methanol mixed solvent (1: 1), and N, N′-ditosyl-2,6-diazaadamantane (3.85 g, 8.62 mmol, yield 70%). Was obtained as colorless needle crystals. Furthermore, the mother liquor after recrystallization was purified using silica gel column chromatography to obtain N, N′-ditosyl-2,6-diazaadamantane (1.22 g) as a yellow amorphous.
  • N-tosyl-2,6-diazaadamantane N'-oxyl (N-Ts-AZADO) was synthesized according to the reaction route shown in the above formula. That is, first, to a toluene solution (10.0 mL) of N, N′-ditosyl-2,6-diazaadamantane (2.00 g, 4.48 mmol) obtained in (2-3) above was added bishydride. Sodium (2-methoxyethoxy) aluminum (“Red-Al” manufactured by Sigma-Aldrich, 70% toluene solution, 10.0 mL, 35.9 mmol) was slowly added under ice-cooling, and then heated to reflux for 1 hour.
  • Red-Al manufactured by Sigma-Aldrich, 70% toluene solution, 10.0 mL, 35.9 mmol
  • the reaction liquid after heating to reflux was cooled to room temperature and diluted with diethyl ether, and water was carefully added thereto under ice-cooling, followed by Celite filtration.
  • the obtained filtrate was added with 10% hydrochloric acid to adjust the pH of the aqueous layer to 1, and then washed with diethyl ether.
  • 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to the aqueous layer to adjust the pH to 12, and then sodium chloride was added until saturation, followed by stirring at room temperature for 30 minutes.
  • the organic layer extracted with chloroform was then dried over potassium carbonate and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained crude product was made into an acetonitrile solution (22 mL), sodium tungstate dihydrate (739 mg, 2.24 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. Subsequently, urea / hydrogen peroxide (urea peroxide or UHP) (3.36 g, 35.8 mmol) was further added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Next, urea / hydrogen peroxide (842 mg, 8.96 mmol) was added again, and the mixture was further stirred for 1.5 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution after stirring, and the organic layer extracted with chloroform was dried over potassium carbonate and concentrated under reduced pressure.
  • urea / hydrogen peroxide urea peroxide or UHP
  • N-Ts-AZADO IR, MS, HRMS (EI), Anal. The results are shown. The obtained N-Ts-AZADO was used as it was to evaluate the activity.
  • 2,6-Diazaadamantane-N, N′-dioxyl (DiAZADO) was synthesized according to the reaction route shown in the above formula. That is, first, bishydride hydride was added to a toluene solution (5.0 mL) of N, N′-ditosyl-2,6-diazaadamantane (1.00 g, 2.24 mmol) obtained in (2-3) above. Sodium (2-methoxyethoxy) aluminum (“Red-Al” manufactured by Sigma-Aldrich, 70% toluene solution, 6.2 mL, 22.4 mmol) was slowly added under ice-cooling, and then heated to reflux for 18 hours.
  • Red-Al manufactured by Sigma-Aldrich, 70% toluene solution, 6.2 mL, 22.4 mmol
  • the reaction liquid after heating to reflux was cooled to room temperature and diluted with diethyl ether, and water was carefully added thereto under ice-cooling, followed by Celite filtration.
  • the obtained filtrate was added with 10% hydrochloric acid to adjust the pH of the aqueous layer to 1, and then washed with diethyl ether.
  • 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to the aqueous layer to adjust the pH to 12, and then sodium chloride was added until saturation, followed by stirring at room temperature for 30 minutes.
  • the organic layer extracted with chloroform was then dried over potassium carbonate and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained crude product was made into an acetonitrile solution (11 mL), sodium tungstate dihydrate (369 mg, 1.12 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. Subsequently, urea / hydrogen peroxide (urea peroxide or UHP) (1.69 g, 17.9 mmol) was further added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Next, urea / hydrogen peroxide (422 mg, 4.48 mmol) was added again, and the mixture was further stirred for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution after stirring, and the organic layer extracted with chloroform was dried over potassium carbonate and concentrated under reduced pressure.
  • urea / hydrogen peroxide urea peroxide or UHP
  • the obtained residue was recrystallized from chloroform to obtain light yellow needle-like crystals of 2,6-diazaadamantane-N, N′-dioxyl (146 mg, 0.869 mmol) (DiAZADO).
  • the mother liquor after recrystallization was purified by column chromatography using amine silica gel to obtain yellow crystals of DiAZADO (19 mg, 0.113 mmol) (total yield 44%).
  • DiIRADO IR MS
  • HRMS Anal.
  • the results are shown.
  • the activity was evaluated using the obtained DiAZADO as a catalyst.
  • 9-Tosyl-3-normalbutyl-9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-ol was synthesized according to the reaction pathway shown in the above formula. That is, first, a septum was attached to a 2-necked eggplant flask containing cerium (III) chloride heptahydrate (209 mg, 0.561 mmol) and dried by heating under reduced pressure to obtain gray cerium (III) chloride anhydride. It was. After cooling to room temperature, tetrahydrofuran (1.4 mL) was added with a syringe under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • reaction solution was slowly added with a saturated aqueous ammonium chloride solution to quench the reaction, and the aqueous layer was extracted and removed with ethyl acetate. The organic layer was further washed with saturated brine, then dried over magnesium sulfate, and reduced pressure. Concentrated in The obtained residue was purified by silica gel column chromatography, and 9-tosyl-3-normalbutyl-9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-ol (55 mg, 0.157 mmol, 93% yield) was obtained. White crystals were obtained.
  • N-tosyl-7-normalbutyl-6-oxa-2-azaadamantane was synthesized according to the reaction route shown in the above formula. Specifically, first, 9-tosyl-3-normalbutyl-9-azabicyclo [3.3.1] nonan-3-ol (36.0 mg, 0.103 mmol) cyclohexane (3. 0) obtained in (3-1) above was used. 0.64 mL) solution was added iodine (39.3 mg, 0.155 mmol) and iodobenzene diacetate (PhI (OAc) 2 , 53.1 mg, 0.165 mmol) at room temperature.
  • RhI (OAc) 2 iodobenzene diacetate
  • this reaction solution was cooled with water and stirred for 40 minutes using a 100V-100W incandescent bulb while irradiating light from a position of 5 to 10 cm from the reaction vessel.
  • saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and 20% sodium thiosulfate were sequentially added to the reaction solution, and the aqueous layer was extracted and removed with ethyl acetate. The organic layer was further washed with saturated brine, and then dried over magnesium sulfate. Concentrated.
  • reaction mixture after heating to reflux was cooled to room temperature, and then sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (“Red-Al” manufactured by Sigma-Aldrich, 70% toluene solution, 0.41 mL, 1.46 mmol) was slowly added. And then heated to reflux for 1.25 hours.
  • the reaction liquid after heating to reflux was cooled to room temperature and diluted with diethyl ether, and water was carefully added thereto under ice-cooling, followed by Celite filtration. The obtained filtrate was added with 10% hydrochloric acid to adjust the pH of the aqueous layer to 1, and then washed with diethyl ether.
  • a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added to the aqueous layer to adjust the pH to 12, followed by extraction with chloroform.
  • the chloroform layer was dried over potassium carbonate and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained 7-normalbutyl-6-oxa-2-azaadamantane was made into an acetonitrile (MeCN) solution (1.5 mL), and then sodium tungstate dihydrate (48.2 mg, 0.146 mmol) was added, The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Subsequently, urea / hydrogen peroxide (urea peroxide or UHP, 109 mg, 1.16 mmol) was further added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • urea / hydrogen peroxide (59.0 mg, 0.580 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Thereafter, urea / hydrogen peroxide (59.0 mg, 0.580 mmol) was added every 2 hours, and stirring was performed twice. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction solution after stirring, and the organic layer extracted with chloroform was dried over potassium carbonate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography, and 7-normal butyl-6-oxa-2-azaadamantane N-oxyl (7-Bu-Oxa-AZADO) (23 mg, 0.109 mmol, yield 37%) was obtained as yellow crystals.
  • Conversion rate (%) (product amount / (residual base mass + product amount)) ⁇ 100 Calculated by The results are shown in Table 1 together with the reaction time.
  • the conversion rate and the reaction time are the same as in the case of using the catalyst having no alkyl group (Oxa-AZADO (Example 1)), and the alkyl group at the 7-position has a great influence on the catalytic activity. Not confirmed.
  • this makes it possible to impart further functionality to the alcohol oxidation catalyst such as a hydroxy group, an azide group (—N 3 ), and an acetylene group (—C 2 ) at the end of the alkyl group at the 7-position. It was confirmed that it was possible to introduce a simple group.
  • an oxidation reaction was performed using a sugar alcohol derived from fructose as a substrate according to the reaction pathway shown in the above formula. That is, the sugar alcohol (200 mg, 0.796 mmol) was used in place of l-menthol, the reaction time, and the number of moles of the catalyst obtained in each of the Examples, Reference Examples and Comparative Examples with respect to 100 moles of the substrate, respectively.
  • the reaction was conducted in the same manner as in the activity evaluation 1 except that the time and the number of moles shown in Table 3 were used.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, saturated aqueous sodium bicarbonate and 20% aqueous sodium thiosulfate solution were added, and the organic layer was extracted with ethyl acetate. Was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the product ketone.
  • Yield (%) (product amount / initial base mass) ⁇ 100 Calculated by The results are shown in Table 3 together with the reaction time and the amount of catalyst.
  • the catalyst of the present invention (Oxa-AZADO (Example 1), N-Ts-AZADO (Example 2)) is 5-F-AZADO (Comparative Example 5) and Similar to DiAZADO (Reference Example 1), it was confirmed that the reaction could be sufficiently advanced even if the amount of catalyst was reduced.
  • the alcohol oxidation reaction was performed according to the reaction route shown in the above formula. That is, the yield (%) was the same as in Activity Evaluation 2 except that alcohol (0.961 mmol) shown in Table 4 was used as a substrate instead of l-menthol and the reaction time was set to the time shown in Table 4, respectively. ) The results are shown in Table 4 together with the structure and reaction time of each substrate.
  • the catalyst of the present invention (Oxa-AZADO (Example 1), N-Ts-AZADO (Example 2)) is 5-F-AZADO (Comparative Example 5) and Similar to DiAZADO (Reference Example 1), not only benzyl alcohol (No. 1) and simple aliphatic alcohols (No. 2 to 7), but also alcohols having hetero atoms (No. 8 to 9) and sugar alcohols ( It was confirmed that a wide variety of alcohols such as No. 10 to 11), nucleic acid derivatives (No. 12), and amino alcohols derived from ⁇ -amino acids (No. 13) can be oxidized as substrates.
  • an oxidation reaction of p-methoxybenzyl alcohol was performed according to the reaction route shown in the above formula. That is, to the acetic acid solution (1.3 mL) of p-methoxybenzyl alcohol (181 mg, 1.31 mmol), the catalyst (2.02 mg, 0.0131 mmol) obtained in Example 1 and sodium nitrite (9. 04 mg, 0.131 mmol) was added and stirred at room temperature for 3 hours in an atmosphere.
  • reaction solution after the reaction was diluted with diethyl ether, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and 20% aqueous sodium thiosulfate were added, and the organic layer extracted with diethyl ether was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. And the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain p-methoxybenzaldehyde (169 mg, 1.24 mmol, yield 93%).
  • N-Cbz-1-prolinol (Cbz: benzyloxycarbonyl group) was performed according to the reaction route shown in the above formula. That is, N-Cbz-1-prolinol (> 99% ee (enantiomeric excess), 115 mg, 488 ⁇ mol) in acetonitrile solution (488 ⁇ L), acetic acid (56 ⁇ L, 976 ⁇ mol), catalyst obtained in Example 2 (1 .50 mg, 4.88 ⁇ mol) and sodium nitrite (3.40 mg, 48.8 ⁇ mol) were added, and the mixture was stirred at room temperature in an air atmosphere (balloon) for 4 hours.
  • reaction solution after the reaction was diluted with ethyl acetate, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and 20% aqueous sodium thiosulfate were added, and the organic layer extracted with ethyl acetate was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. And the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain N-Cbz-1-prolinal (> 99% ee (enantiomeric excess), 84 mg, 360 ⁇ mol, yield 74%).
  • a novel alcohol oxidation catalyst that can exhibit sufficiently high catalytic activity both in the oxidation of a secondary alcohol and in air and that is easy to manufacture and It becomes possible to provide an alcohol oxidation method using the same. Therefore, the present invention can be applied to the catalytic air oxidation reaction of alcohol, which is a means for environmentally synthesize high-value-added organic compounds such as pharmaceuticals, pharmaceutical raw materials, agricultural chemicals, cosmetics, and organic materials. Useful.

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Abstract

　アルコールを酸化せしめるアルコール酸化触媒であって、　下記一般式（１）：［式（１）中、Ｒ１は水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルキル基、及び置換基を有していてもよい炭素数６～１０の芳香族炭化水素基からなる群から選択されるいずれか１種を示し、Ｘはヘテロ原子を含む基（ただし、次式：－ＮＯ・－で表わされる基を除く）を示す。］ で表わされる多環式Ｎ－オキシル化合物及びその誘導体からなる群から選択される少なくとも１種を含有するアルコール酸化触媒。

Description

アルコール酸化触媒及びそれを用いたアルコール酸化方法
　本発明は、アルコール酸化触媒及びそれを用いたアルコール酸化方法に関する。
　アルコールをカルボニル化合物へ酸化せしめるアルコール酸化反応は、医薬、農薬、香料、化成品等の高付加価値化合物を有機合成する際に用いられる最も基本的な反応の１つであり、これまでに様々な手法が開発されてきている。しかしながら、従来の手法においては、高温に加熱する必要があったり、毒性や爆発性を有する酸化剤を使用する必要があったり、重金属等の廃棄物が大量に生じたりするといった、安全性や環境負荷の面からの問題を抱えていた。
　このような問題を背景として、近年では、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン１－オキシル（２，２，６，６－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ　１－ｏｘｙｌ、以下「ＴＥＭＰＯ」という。）が、毒性の高い危険な試薬を使うことなく、種々の共酸化剤を用いて０度から室温という極めて温和な条件下においてアルコールを酸化せしめることができるという観点から、大量スケールにおいてもアルコールの酸化を実施可能な触媒として注目を集めている。
　前記共酸化剤としては、例えば、工業プロセスでも利用される安価かつ環境調和性に優れた次亜塩素酸ナトリウム水溶液（Ｐｉｅｒ　Ｌｕｃｉｏ　Ａｎｅｌｌｉら、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、１９８７年、５２巻、１２号、ｐ．２５５９－２５６２（非特許文献１））、二重結合や電子豊富な芳香環を有するアルコールにも適用可能な広い官能基共存性を有するヨードベンゼンジアセテート（ＰｈＩ（ＯＡｃ）２）（Ａｎｔｏｎｅｌｌａ　Ｄｅ　Ｍｉｃｏら、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、１９９７年、６２巻、２０号、ｐ．６９７４－６９７７（非特許文献２））を始め、多くの酸化剤が利用できることが報告されている。
　さらに、最近、本発明者らは、アザアダマンタン骨格を有するＮ－オキシル（ニトロキシルラジカル）化合物（２－ａｚａａｄａｍａｎｔａｎｅ　Ｎ－ｏｘｙｌ（以下「ＡＺＡＤＯ」という）、及び、１－ｍｅｔｈｙｌ－２－ａｚａａｄａｍａｎｔａｎｅ　Ｎ－ｏｘｙｌ（以下「１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯ」という。））、アザビシクロ［３．３．１］ノナン骨格を有するＮ－オキシル化合物（９－ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．３．１］ｎｏｎａｎｅ　Ｎ－ｏｘｙｌ、以下「ＡＢＮＯ］という。）、ノルアザアダマンタン骨格を有するＮ－オキシル化合物（９－ｎｏｒａｚａａｄａｍａｎｔａｎｅ　Ｎ－ｏｘｙｌ、以下「Ｎｏｒ－ＡＺＡＤＯ」という。）といった多環式Ｎ－オキシル化合物が、ＴＥＭＰＯに比較して高いアルコール酸化触媒活性を有すること、及び、ＴＥＭＰＯでは酸化が進行しない嵩高い第２級アルコールの酸化も速やかに進行させることが可能であることを報告している（澁谷正俊ら、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー、２００６年、１２８巻、２６号、ｐ．８４１２－８４１３（非特許文献３）、澁谷正俊ら、ケミカル・コミュニケーションズ、２００９年、１３号、ｐ．１７３９－１７４１（非特許文献４）、澁谷正俊ら、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、２００９年、７４巻、１２号、ｐ．４６１９－４６２２（非特許文献５）、澁谷正俊ら、シンセシス、２０１１年、２１号、ｐ．３４１８－３４２５（非特許文献６）、林政樹ら、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリテン、２０１１年、５９巻、１２号、ｐ．１５７０－１５７３（非特許文献７）、国際公開第２００６／００１３８７号パンフレット（特許文献１）、特開２００９－１１４１４３号公報（特許文献２）、特開２００８－２１２８５３号公報（特許文献３）、国際公開第２０１２／００８２２８号パンフレット（特許文献４））。
　なお、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー、１９７４年、９６：２１巻、ｐ．６５５９－６５６８（非特許文献８）においては、アザアダマンタン骨格にニトロキシルラジカルが２つ導入された化合物が記載されているが、同文献には、この化合物をアルコール酸化触媒として用いることについて何ら記載されていない。
　また、アルコールの酸化反応に一般に使用される様々な酸化剤の中でも、酸素（分子状酸素）は、操作性・安全性・経済性に優れるのみならず、副生物として水のみを生成する酸化システムの構築が可能であることから、化学工業における環境保全の必要性が叫ばれている昨今において最も理想的な酸化剤であると位置づけられている。しかしながら、近年、ＴＥＭＰＯを触媒としたアルコールの空気酸化反応が数多く検討されているものの、その触媒活性は未だ十分なものではなく、第２級アルコールの酸化反応を速やかに進行させることも未だ困難であるという問題を有していた。
　これに対して、本発明者らは、ＡＺＡＤＯの５位にフッ素原子を導入したＮ－オキシル化合物（５－ｆｌｕｏｒｏ－２－ａｚａａｄａｍａｎｔａｎｅ　Ｎ－ｏｘｙｌ、以下「５－Ｆ－ＡＺＡＤＯ」という。）を触媒とした反応条件を報告している（澁谷正俊ら、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー、２０１１年、１３３巻、１７号、ｐ．６４９７－６５００（非特許文献９）、国際公開第２００９／１４５３２３号パンフレット（特許文献５））。この条件によれば、酸素を酸化剤とし、常温・常圧という温和な空気酸化条件においても、第２級アルコールや高度に官能基化されたアルコールを速やかに酸化せしめることが可能である。
　しかしながら、５－Ｆ－ＡＺＡＤＯはフッ素原子が導入された化合物であるため、製造工程が煩雑であり、特に、アザアダマンタン骨格にフッ素原子を導入する工程においては、重金属を用いるＣ－Ｈ酸化反応や低温条件において高価なフッ素剤を用いる反応を実施することが必要であり、触媒の大量供給を指向した合成経路による製造が困難であるという問題を有していた。
国際公開第２００６／００１３８７号パンフレット 特開２００９－１１４１４３号公報 特開２００８－２１２８５３号公報 国際公開第２０１２／００８２２８号パンフレット 国際公開第２００９／１４５３２３号パンフレット
Ｐｉｅｒ　Ｌｕｃｉｏ　Ａｎｅｌｌｉら、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、１９８７年、５２巻、１２号、ｐ．２５５９－２５６２ Ａｎｔｏｎｅｌｌａ　Ｄｅ　Ｍｉｃｏら、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、１９９７年、６２巻、２０号、ｐ．６９７４－６９７７ 澁谷正俊ら、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー、２００６年、１２８巻、２６号、ｐ．８４１２－８４１３ 澁谷正俊ら、ケミカル・コミュニケーションズ、２００９年、１３号、ｐ．１７３９－１７４１ 澁谷正俊ら、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、２００９年、７４巻、１２号、ｐ．４６１９－４６２２ 澁谷正俊ら、シンセシス、２０１１年、２１号、ｐ．３４１８－３４２５ 林政樹ら、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブリテン、２０１１年、５９巻、１２号、ｐ．１５７０－１５７３ Ｒａｓｓａｔら、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー、１９７４年、９６：２１巻、ｐ．６５５９－６５６８ 澁谷正俊ら、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー、２０１１年、１３３巻、１７号、ｐ．６４９７－６５００
　本発明は、上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、第２級アルコールの酸化においても、空気酸化においても、十分に高い触媒活性を発揮することができ、かつ、製造が容易なアルコール酸化触媒及びそれを用いたアルコール酸化方法を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、アザアダマンタン骨格の２位の位置にニトロキシルラジカル基（－ＮＯ・－）を有し、かつ、同アザアダマンタン骨格の６位の位置のメチレン炭素がヘテロ原子に置換されたヘテロ多環式Ｎ－オキシル化合物をアルコール酸化触媒として用いることにより、酸素を酸化剤とする空気酸化であっても、基質が嵩高い第２級アルコールであっても、十分に高いアルコール酸化触媒活性が発揮されることを見出した。
　さらに、本発明者らは、このようなヘテロ多環式Ｎ－オキシル化合物は、５－Ｆ－ＡＺＡＤＯのようにフッ素原子を置換基として導入する必要がないため、煩雑な工程を経なくとも容易に製造することが可能であることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明のアルコール酸化触媒は、
　アルコールを酸化せしめるアルコール酸化触媒であって、
　下記一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
［式（１）中、Ｒ１は水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルキル基、及び置換基を有していてもよい炭素数６～１０の芳香族炭化水素基からなる群から選択されるいずれか１種を示し、Ｘはヘテロ原子を含む基（ただし、次式：－ＮＯ・－で表わされる基を除く）を示す。］
で表わされる多環式Ｎ－オキシル化合物及びその誘導体からなる群から選択される少なくとも１種を含有することを特徴とするものである。
　さらに、本発明のアルコール酸化触媒としては、前記一般式（１）中のＸが酸素原子及び下記一般式（２）：
　　－ＮＹ－　　・・・（２）
［式（２）中、Ｙはスルホニル基を含む基又はアシル基を示す。］
で表わされる基からなる群から選択されるいずれか１種であることが好ましい。
　本発明のアルコール酸化方法は、前記本発明のアルコール酸化触媒及び共酸化剤の存在下でアルコールを酸化せしめることを特徴とするものであり、前記共酸化剤としては、酸素であることがより好ましい。
　また、本発明のアルコール酸化方法においては、前記アルコールが第１級アルコール又は第２級アルコールであることが好ましく、前記多環式Ｎ－オキシル化合物の添加量が前記アルコールにおける全ヒドロキシ基１００モルに対して０．００１～１５０モルであることが好ましい。
　本発明によれば、第２級アルコールの酸化においても、空気酸化においても、十分に高い触媒活性を発揮することができ、かつ、製造が容易なアルコール酸化触媒及びそれを用いたアルコール酸化方法を提供することが可能となる。
　以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。
　先ず、本発明のアルコール酸化触媒について説明する。本発明のアルコール酸化触媒は、アルコールを酸化せしめるアルコール酸化触媒であって、
　下記一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
［式（１）中、Ｒ１は水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルキル基、及び置換基を有していてもよい炭素数６～１０のアリール基からなる群から選択されるいずれか１種を示し、Ｘはヘテロ原子を含む基（ただし、次式：－ＮＯ・－で表わされる基を除く）を示す。］
で表わされる多環式Ｎ－オキシル化合物及びその誘導体からなる群から選択される少なくとも１種を含有するものである。
　［多環式Ｎ－オキシル化合物］
　本発明に係る多環式Ｎ－オキシル化合物は前記一般式（１）で表わされる化合物である。前記一般式（１）中、Ｒ１は水素原子又はアルキル基を示す。前記アルキル基としては、炭素数１～５のアルキル基が好ましく、このようなアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基が挙げられる。これらの中でも、Ｒ１としては、より活性が高くまた合成が容易であるという観点から、水素原子又はメチル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
　前記一般式（１）中、Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルキル基、及び置換基を有していてもよい炭素数６～１０の芳香族炭化水素基からなる群から選択されるいずれか１種を示す。前記炭素数１～５のアルキル基としては、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基が挙げられる。また、炭素数６～１０の芳香族炭化水素基としては、芳香環を含む基が挙げられ、例えば、フェニル基、トリル基、ベンジル基、フェネチル基、ナフチル基が挙げられる。さらに、前記置換基としては、水酸基（－ＯＨ）、アジ基（－Ｎ３）、アセチレン基（－Ｃ２）が挙げられる。これらの中でも、Ｒ２としては、より活性が高くまた合成が容易であるという観点からは、水素原子又は炭素数１～５の直鎖状アルキル基が好ましく、水素原子又はメチル基がより好ましく、水素原子がさらに好ましい。また、本発明のアルコール酸化触媒に固相への連結能や水溶性を付与することが可能な官能基を導入することができるという観点からは、Ｒ２としては、炭素数１～５の直鎖状アルキル基又は該直鎖状アルキル基の末端が前記置換基で置換された基であることが好ましく、このような直鎖状アルキル基としてはｎ－ブチル基がより好ましい。
　前記一般式（１）中、Ｘはヘテロ原子を含む基を示す。前記ヘテロ原子としては、酸素原子（Ｏ）、窒素原子（Ｎ）、硫黄原子（Ｓ）、リン原子（Ｐ）等が挙げられる。このようなヘテロ原子がアザアダマンタン骨格の６位の位置に組み込まれることにより、本発明の多環式Ｎ－オキシル化合物を触媒として用いると優れたアルコール酸化触媒活性が発揮される。ただし、Ｘとしては、次式：－ＮＯ・－で表わされる基を除く。本発明においては、本発明に係る多環式Ｎ－オキシル化合物がこのような－ＮＯ・－で表わされる基（以下、ニトロキシルラジカル基という）をアザアダマンタン骨格の２位と６位の位置に２つ有さなくとも、第２級アルコールの酸化においても、空気酸化においても、十分に高い触媒活性を発揮することができる。
　このようなＸとしては、硫黄原子やリン原子では酸化を受けやすいのに対して、酸化を受けにくい傾向にあるという観点から、酸素原子及び下記一般式（２）：
　　－ＮＹ－　　・・・（２）
で表わされる基からなる群から選択されるいずれか１種であることが好ましい。前記一般式（２）中、Ｙはスルホニル基を含む基又はアシル基を示す。前記スルホニル基（－ＳＯ２－）を含む基としては、トシル基、メシル基が挙げられ、前記アシル基としては、ベンゾイル基、ピバロイル基、アセチル基が挙げられる。これらの中でも、Ｘとしては、合成の際の反応条件下において安定性に優れる傾向にあるという観点から、酸素原子、上記一般式（２）中のＹがトシル基である基（トシルアミド基）が好ましい。
　また、本発明に係る多環式Ｎ－オキシル化合物としては、第２級アルコールの酸化においても、空気酸化においても、より高い触媒活性を発揮することができ、かつ、製造がより容易であるという観点から、前記式（１）中のＲ１及びＲ２が水素原子でありＸが酸素原子である６－オキサ－２－アザアダマンタンＮ－オキシル（６－ｏｘａ－２－ａｚａａｄａｍａｎｔａｎｅ　Ｎ－ｏｘｙｌ、以下場合により「Ｏｘａ－ＡＺＡＤＯ」という。）、前記式（１）中のＲ１及びＲ２が水素原子でありＸがトシルアミド基であるＮ－トシル－２，６－ジアザアダマンタンＮ’－オキシル（Ｎ－ｔｏｓｙｌ－２，６－ｄｉａｚａａｄａｍａｎｔａｎｅ　Ｎ’－ｏｘｙｌ、以下場合により「Ｎ－Ｔｓ－ＡＺＡＤＯ」という。）、前記式（１）中のＲ１が水素原子でありＲ２がアルキル基でありＸが酸素原子である７－アルキル－６－オキサ－２－アザアダマンタンＮ－オキシル（７－Ａｌｋｙｌ－６－ｏｘａ－２－ａｚａａｄａｍａｎｔａｎｅ　Ｎ－ｏｘｙｌ、以下場合により「７－Ａｌｋｙｌ－Ｏｘａ－ＡＺＡＤＯ」という。）が好ましい。
　このような多環式Ｎ－オキシル化合物は、５－Ｆ－ＡＺＡＤＯのようにフッ素原子を置換基として導入する必要がないため、煩雑な工程を経なくとも容易に製造することが可能である。このような多環式Ｎ－オキシル化合物を製造するための方法としては、より容易にかつ確実に本発明の多環式Ｎ－オキシル化合物を得られるという観点から、
　下記一般式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［式（３）中、Ｒ１は前記一般式（１）中のＲ１と同義であり、Ｚは、水素原子、ベンジルオキシカルボニル基、アルキル基、ベンジル基、スルホニル基を含む基、及びアシル基からなる群から選択されるいずれか１種を示す。］
で表わされるアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物を、ヘテロ原子を含む基で環化することにより下記一般式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式（４）中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、それぞれ独立に、前記一般式（１）中のＲ１、Ｒ２及びＸと同義であり、Ｚは、前記一般式（３）中のＺと同義である。］
で表わされる多環式化合物を得る工程と、
　前記多環式化合物を酸化することにより前記一般式（１）で表わされる多環式Ｎ－オキシル化合物を得る工程とを含む方法が好ましい。
　前記一般式（３）中、Ｒ１は前記一般式（１）中のＲ１と同義である。また、前記一般式（３）中、Ｚは水素原子、ベンジルオキシカルボニル基、アルキル基、ベンジル基、スルホニル基を含む基、及びアシル基からなる群から選択されるいずれか１種を示す。前記スルホニル基（－ＳＯ２－）を含む基としては、トシル基、メシル基が挙げられ、前記アシル基としては、ベンゾイル基、ピバロイル基、アセチル基が挙げられる。また、前記アルキル基としては、炭素数１～５のアルキル基が挙げられる。これらの中でも、環化反応の際に副反応がおこりにくく、分解されにくい傾向にあるという観点から、トシル基が好ましい。
　このような前記一般式（３）で表わされるアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物は、例えば、次の反応工程に示すように、アセトンジカルボン酸、グルタルアルデヒドもしくは対応するδ－ケトアルデヒド及びアンモニア水を原料として縮合反応を行う（反応工程中ａ）ことにより得られたビシクロ体のアミノ基中の水素原子を、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、トリエチルアミン等の存在下、Ｚのハロゲン化塩（例えばＺＣｌ、ＺＢｒ、ＺＩ）や無水物（Ｚ－Ｏ－Ｚ）等を用いてＺに置換する（反応工程中ｂ）ことにより得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　前記アザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物をヘテロ原子を含む基で環化することにより、前記一般式（４）で表わされる多環式化合物を得る方法としては特に制限されないが、前記一般式（４）で表わされる多環式化合物のうち、例えば、Ｘが酸素原子でありＲ２が水素原子である多環式化合物を得る場合には、先ず、前記アザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物のカルボニル基を水素化アルミニウムリチウム等の水素化アルミニウムアルカリ金属、ニッケル、白金、銅等の存在下、室温（２５℃程度）においてヒドロキシ基に還元し、次いで、ヨウ素を添加して前記ヒドロキシ基の水素原子をヨウ素化させた後、ヨードベンゼンジアセテート（ＰｈＩ（ＯＡｃ）２）、酢酸鉛（Ｐｂ（ＯＡｃ）４）等の酸化剤の存在下においてラジカル的に脱ヨウ素化させて分子内縮合させる方法が挙げられる。前記分子内縮合の方法としては、例えば、１００～５００Ｗの白熱電球を用いて０℃程度の氷冷下から２５℃程度の室温下において光照射を行いながら撹拌する方法が挙げられる。この反応工程の好適な一例を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　また、前記一般式（４）で表わされる多環式化合物のうち、例えば、Ｘが上記一般式（２）で表わされる基でありＲ２が水素原子である多環式化合物を得る場合には、例えば、先ず、６０℃で４～１０時間、ピリジンの存在下で前記アザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物のカルボニル基をヒドロキシアミン（ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ、ＮＨ２ＯＨ、ＮＨ２ＯＨ・Ｈ２ＳＯ４、ＮＨ２ＯＨ・ＣＨ３ＣＯＯＨ、ＮＨ２ＯＨ・Ｈ３ＰＯ４等）と反応させてオキシム基とし、次いで、氷冷下（０℃程度）で２～３時間、水素化ホウ素ナトリウム、酸化モリブデン等の存在下で前記オキシム基を還元してアミノ基とした後に前記アミノ基中の水素原子の一部をＹ（式（２）中のＹ）のハロゲン化塩（例えばＹＣｌ、ＹＢｒ、ＹＩ）等を用いてＹに置換し、次いで、ヨウ素を添加して前記アミノ基中の残りの水素原子をヨウ素化させた後、ヨードベンゼンジアセテート（ＰｈＩ（ＯＡｃ）２）、酢酸鉛（Ｐｂ（ＯＡｃ）４）等の酸化剤の存在下においてラジカル的に脱ヨウ素化させて分子内縮合させる方法が挙げられる。前記分子内縮合の方法としては、前述のとおりである。この反応工程の好適な一例を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　また、前記一般式（４）で表わされる多環式化合物のうち、例えば、Ｘが酸素原子であり、Ｒ２がアルキル基である多環式化合物を得る場合には、先ず、前記アザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物のカルボニル基を、アルキルリチウムやアルキルマグネシウム等のグリニャール試薬（例えばｎ－ブチルＬｉ）、及び必要に応じてＣｅＣｌ３等の添加剤の存在下、好ましくは温度－７８～－４０℃の範囲内においてヒドロキシ基及びアルキル基（例えばｎ－ブチル基）に還元し、次いで、ヨウ素を添加して前記ヒドロキシ基の水素原子をヨウ素化させた後、ヨードベンゼンジアセテート（ＰｈＩ（ＯＡｃ）２）、酢酸鉛（Ｐｂ（ＯＡｃ）４）等の酸化剤の存在下においてラジカル的に脱ヨウ素化させて分子内縮合させる方法が挙げられる。前記分子内縮合の方法としては、前述のとおりである。この反応工程の好適な一例を下記に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　なお、前記一般式（４）で表わされる多環式化合物のうち、例えば、Ｘが酸素原子であり、Ｒ２が置換基を有するアルキル基である多環式化合物を得る場合には、前記グリニャール試薬として、例えば、次式：ＢｒＭｇ－Ｒ３－ＯＴＨＰ（式中、Ｒ３は炭素数１～５のアルキレン基、炭素数６～１０の２価の芳香族炭化水素基からなる群から選択されるいずれか１種を示し、ＯＴＨＰはテトラヒドロピラニル基で保護されたヒドロキシ基を示す。Ｒ３としては、例えば、ブチレン基及び－Ｃ６Ｈ４－Ｃ２Ｈ４－で表される基等が挙げられる。）で表されるようなグリニャール試薬を用い、分子内縮合させた後に脱保護することによって、ヒドロキシ基を置換基として有するアルキル基を導入することができる。さらに、得られたヒドロキシ基を置換することにより、アジ基（－Ｎ３）やアセチレン基（－Ｃ２）を置換基として有するアルキル基を導入することができる。また、前記ヒドロキシ基をアジ基（－Ｎ３）やアセチレン基（－Ｃ２）に置換する方法としては、適宜公知の方法を採用することができる。
　このようにして得られた多環式化合物中のアミノ基（上記反応工程中、次式：－ＮＺ－で表わされるアミノ基）を酸化させてニトロキシルラジカル基とすることにより前記式（１）で表わされる本発明の多環式Ｎ－オキシル化合物を得ることができる。
　このような酸化方法としては、例えば、前記多環式化合物の有機溶媒（例えばアセトニトリル）溶液に尿素－過酸化水素付加物、タングステン酸ナトリウム２水和物（Ｎａ２ＷＯ４・２Ｈ２Ｏ）、ＮａＯＣｌ等の酸化剤を加えて２５℃程度の室温下で３～４時間撹拌する方法や、酸素やオゾン等の活性酸素を含む気体を前記溶液に吹き込む方法が挙げられる。
　また、前記本発明に係る多環式Ｎ－オキシル化合物の製造方法において、上記のようにアミノ基を酸化させると、例えば、上記反応工程中、次式：－ＮＹ－で表わされるアミノ基も一部酸化されるため、反応生成物中には、前記一般式（１）で表わされる多環式化合物のうち、Ｘが上記一般式（２）で表わされる基である本発明に係る多環式化合物と、前記Ｘがニトロキシルラジカル基であり、分子内にニトロキシルラジカル基を２つ有する多環式化合物とをこのように容易に得ることができる。なお、このような反応生成物をカラムクロマトグラフィー等により分離することにより本発明に係る多環式Ｎ－オキシル化合物を得ることができる。
　以上、本発明に係る多環式Ｎ－オキシル化合物の製造方法の好適な実施形態を例に挙げて説明したが、本発明の多環式Ｎ－オキシル化合物の製造方法はこれに限定されるものではなく、例えば、反応の条件は用いる原料や反応系に応じて適宜調整することができ、また、必要に応じて、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の分離精製手段を用いて単離精製する工程等をさらに含んでいてもよい。
　さらに、必要に応じて適宜溶媒を用いてもよく、このような溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない公知の溶媒を用いることができ、例えば、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、エステル類、エーテル類、脂肪族ハロゲン炭化水素類、アルコール類、アミド類、有機酸類、水等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの中でも、前記溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、ギ酸、酢酸、ヘキサメチルホスホリックアミド、ジメチルイミダゾリジノン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピペリドン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、塩化メチレン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、へキサン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘプタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、塩化メチレン、及びこれらの混合物が好ましい。
　本発明のアルコール酸化触媒としては、前記多環式Ｎ－オキシル化合物及び／又はその誘導体を含有するものである。前記多環式Ｎ－オキシル化合物としては、１種が単独で含有されていても２種以上が組み合わされて含有されていてもよい。
　また、前記多環式Ｎ－オキシル化合物の誘導体としては、前記式（１）で表わされる多環式Ｎ－オキシル化合物の水和物、前記式（１）で表わされる多環式Ｎ－オキシル化合物中のニトロキシルラジカル基に水素原子が結合してヒドロキシルアミノ基（次式：－ＮＯＨ－で表わされる基）となったヒドロキシルアミン化合物、前記ニトロキシルラジカル基がオキソアンモニウム基（次式：＝Ｎ＝Ｏ＋で表わされる基）となったオキソアンモニウムカチオン及びその塩が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　前記塩としては、低毒性のものが好ましく、例えば、ハロゲン原子の陰イオン（例えば、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－）等との塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等の無機酸塩及び有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩、メチルアミン塩、エチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、アニリン塩、ピリジン塩、ピペリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩等の窒素原子含有塩が挙げられる。
　本発明のアルコール酸化触媒としては、前記多環式Ｎ－オキシル化合物及び／又はその誘導体を触媒としての有効量含有していればよく、本発明の効果を阻害しない範囲内において、前記多環式Ｎ－オキシル化合物及び／又はその誘導体の合成に用いた試薬由来の不純物、精製により生じる不純物等をさらに含有していてもよい。
　次いで、本発明のアルコール酸化触媒を用いたアルコール酸化方法について説明する。本発明のアルコール酸化方法において、基質となるアルコールは下記一般式（５）で表わされる第１級アルコールであっても下記一般式（６）で表わされる第２級アルコールであってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　前記一般式（５）～（６）中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立に、酸化反応に悪影響を及ぼさない置換基を示し、例えば、置換されてもよい直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基、置換されてもよい環状アルキル基、置換されてもよい芳香族基、及び置換されてもよい複素環基が挙げられる。また、本発明のアルコール酸化方法に係るアルコールとしては、前記一般式（５）及び（６）で表わされる構造単位を同一分子内に複数有する多価アルコールであってもよいが、アルコール酸化反応がより十分に進行するという観点から、ヒドロキシ基を１つ有するモノアルコールであることが好ましい。
　前記「置換されてもよい直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基」におけるアルキル基としては、例えば、炭素数１～１６のアルキル基が挙げられ、これらの中でも、炭素数が１～８のアルキル基が好ましい。このようなアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル基、ネオペンチル基、１－エチルプロピル基、ｎ－へキシル基、イソへキシル基、４－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、１－メチルペンチル基、３，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、ヘプチル基、１－メチルへキシル基、２－メチルへキシル基、３－メチルへキシル基、４－メチルへキシル基、２－メチルヘプチル基、３－メチルヘプチル基、４－メチルヘプチル基、５－メチルヘプチル基、６－メチルヘプチル基、１－プロピルペンチル基、２－エチルへキシル基、及び５，５－ジメチルへキシル基が挙げられる。
　前記アルキル基の置換基としては、酸化反応に影響を及ぼさない限り特に制限はされず、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基等の炭素数１～６のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の炭素数１～６のアルコキシ基；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；ビニル基、アリル基等の炭素数２～６のアルケニル基；エチニル基、プロパルギル基等の炭素数２～６のアルキニル基；ヒドロキシ基；置換されていてもよいアミノ基；置換されていてもよいスルホニル基；シアノ基；ニトロソ基；置換されていてもよいアミジノ基；カルボキシ基；炭素数２～７のアルコキシカルボニル基；置換されていてもよいカルバモイル基；芳香族基；芳香族複素環基；アシル基（置換されていてもよいアルキルカルボニル基、置換されていてもよいアリールカルボニル基）が挙げられる。
　前記「置換されていてもよい環状アルキル基」における環状アルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロペプチル基等の炭素数３～７のシクロアルキル基が挙げられる。また、前記環状アルキル基の置換基としては、上記の「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様のものを挙げることができる。
　前記「置換されていてもよい芳香族基」における芳香族基としては、例えば、単環式若しくは縮合多環式の芳香族炭素環基が挙げられ、具体的には、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、アズレニル基、フェナントリル基、アセナフチレニル基等の炭素数が２～１４のアリール基が挙げられる。
　前記「置換されていてもよい複素環基」における複素環としては、５員環の単環式であっても、６員環の単環式であっても、６－５又は６－６の縮合環形式でありかつ複素原子として酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から選択される１～３の複素原子を有する芳香族複素環であってもよい。このような複素環基としては、具体的には、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、１，２，３－オキサジアジゾリル基、１，２，４－オキサジアゾリル基、１，３，４－オキサジアゾリル基、フラザニル基、１，２，３－チアジアゾリル基、１，２，４－チアジアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、テトラゾニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基等の単環式芳香族複素環基；ベンゾフラニル基、イソベンゾオキサリル基、１，２－ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾピラニル基、１，２－ベンゾイソチアゾリル基、１Ｈ－ベンゾトリアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、プリニル基、ブテリジニル基、カルバゾリニル基、α－カルボリニル基、β－カルボリニル基、γ－カルボリニル基、アクリジニル基、フェノキサジニル基、フェノチアジニル基、フェナジニル基、フェノキサチイニル基、チアントレニル基、フェナトリジニル基、フェナトロリニル基、インドリジニル基、ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジニル基、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジル基、イミダソ［１，２－ａ］ピリジル基、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジル基、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル基、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル基、１，２，４－トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジル基、１，２，４－トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジニル基等の８～１２員の縮合多環式芳香族複素環基等が挙げられる。また、前記芳香族基及び前記複素環基の置換基としては、上記の「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同様のものを挙げることができる。
　本発明のアルコール酸化方法としては、反応基質である前記アルコールを含有する混合物中に本発明のアルコール酸化触媒を添加するものであっても、本発明のアルコール酸化触媒を含有する溶媒中に前記アルコールを添加するものであってもよい。
　前記アルコール酸化触媒と前記アルコールとの混合比としては、前記アルコール酸化触媒中に含まれる前記多環式Ｎ－オキシル化合物及び／又はその誘導体の添加量が前記アルコールにおける全ヒドロキシ基１００モルに対して０．００１～１５０モルであることが好ましく、０．０１～５０モルであることがより好ましい。前記多環式Ｎ－オキシル化合物及び／又はその誘導体の添加量が前記下限未満である場合には、反応が進行しない、反応速度が低下する、あるいは反応が途中で停止するといった傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、反応速度を制御することが困難となる傾向にある。また、本発明においては、前記多環式Ｎ－オキシル化合物及び／又はその誘導体の前記添加量が前記アルコールにおける全ヒドロキシ基１００モルに対して０．０１～５．０モルと少量であっても十分な活性を得ることが可能である。
　本発明のアルコール酸化方法としては、前記アルコール酸化触媒と共に、共酸化剤の存在下において前記アルコールを酸化せしめることが好ましい。本発明において、共酸化剤とは、本発明のアルコール酸化触媒への酸化能の供給源であって、本発明に係る多環式Ｎ－オキシル化合物中のニトロキシルラジカル基をオキソアンモニウム基に酸化できるものを指す。
　このような共酸化剤としては、例えば、ＴＥＭＰＯを使用する酸化反応で一般に利用されているものから適宜選択することができ、特に制限はされず、過酸素酸、過酸化水素、次亜ハロゲン酸及びその塩、過ハロゲン酸及びその塩、過硫酸塩、ハロゲン化物、Ｎ－ブロモコハク酸イミド等のハロゲン化剤、トリハロゲン化イソシアヌル酸類、ジアセトキシヨードアレン類、酸素、及びこれらの混合物等が挙げられる。これらの中でも、前記共酸化剤としては、過酢酸、ｍ－クロロ過安息香酸、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸リチウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸カルシウム、次亜臭素酸ナトリウム、次亜臭素酸リチウム、次亜臭素酸カリウム、次亜臭素酸カルシウム、過硫酸水素ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸、トリクロロイソシアヌル酸、トリブロモイソシアヌル酸、Ｎ－ブロモコハク酸イミド、Ｎ－クロロコハク酸イミド、塩素、臭素、ヨウ素、ジアセトキシヨードベンゼン、酸素が好ましい。
　また、本発明のアルコール酸化触媒は、温和な条件の空気酸化であっても前記アルコールに対して、十分に高い触媒活性を発揮することができ、操作性・安全性・経済性に優れるのみならず、副生物として水のみを生成する酸化システムの構築が可能であるという観点からは、前記共酸化剤の中でも、酸素が特に好ましい。なお、このような酸素としては、空気（通常は酸素濃度１８～２１体積％）の状態で供給されてもよい。
　前記共酸化剤の添加量としては、前記共酸化剤の種類に依存するため一概には言えないが、例えば、前記共酸化剤が酸素である場合には、前記アルコールにおける全ヒドロキシ基１００モルに対して酸素分子が１００モル以上であることが好ましい。前記共酸化剤の添加量が前記下限未満である場合には、反応が進行しない、反応速度が低下する、あるいは反応が途中で停止するといった傾向にある。
　さらに、例えば、前記共酸化剤として次亜塩素酸ナトリウムを用いる場合には、反応をさらに促進させることを目的として、アルカリ金属のハロゲン化物等の他の共酸化剤や、四級アンモニウム塩等の添加剤をさらに組み合わせて用いることが好ましい。このように次亜塩素酸ナトリウムと組み合わせて用いるものとしては、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、及びこれらの混合物が好ましい。また、これらの添加量としては、前記次亜塩素酸ナトリウム１００モルに対して１０モル以下であることが好ましい。
　さらに、例えば、前記共酸化剤として酸素を用いる場合においても、反応をさらに促進させることを目的として、塩化銅、塩化鉄等の他の共酸化剤や、添加剤をさらに組み合わせて用いることが好ましい。前記添加剤としては、ＴＥＭＰＯを使用する空気酸化反応で一般に利用されているものから適宜選択することができる。このように酸素と組み合わせて用いるものとしては、例えば、亜硝酸塩、亜硝酸エステル等の亜硝酸化合物；無機酸；酢酸、蟻酸、プロピオン酸等のカルボン酸類；臭素；銅、鉄、ルテニウム等の遷移金属、及びこれらの混合物が挙げられ、中でも、反応効率がより向上し、活性がより高くなる傾向にあるという観点から、亜硝酸ナトリウム及び酢酸の混合物、亜硝酸ナトリウム及び臭素の混合物、亜硝酸ナトリウム及び塩化鉄の混合物、塩化銅、ｔｅｒｔ－ブチルナイトライトが好ましい。また、これらの添加量としては、例えば、亜硝酸ナトリウム及び酢酸の混合物を用いる場合には、前記酸素分子１００モルに対して混合物の全モル数で１８０モル以下であることが好ましい。
　さらに、本発明のアルコール酸化方法においては、本発明の効果を阻害しない範囲内において、公知の溶媒を適宜用いてもよい。このような溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチル等のエステル類；スルホラン；水が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　また、前記溶媒としては、反応効率がより向上する傾向にあるという観点から、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ニトリル類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、水、及びこれらの混合物が好ましく、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、水、及びこれらの混合溶液がより好ましく、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジクロロメタン－水混合溶液、アセトニトリル－水混合溶液、トルエン－水混合溶液、酢酸エチル－水混合溶液がさらに好ましい。
　また、本発明のアルコール酸化方法においては、本発明の効果を阻害しない範囲内において、緩衝剤をさらに添加してもよい。このような緩衝剤としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の重炭酸塩、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のリン酸塩、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の酢酸塩等が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、前記緩衝剤としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸塩が好ましい。これらの緩衝剤を添加する場合、その添加量としては、前記アルコール酸化触媒に含まれる多環式Ｎ－オキシル化合物及び／又はその誘導体１００モルに対して５００モル以下であることが好ましい。
　本発明のアルコール酸化方法における反応温度としては、前記アルコール及び用いる前記共酸化剤の種類に依存するため一概には言えないが、通常、－８０～１２０℃であり、０～４０℃であることが好ましい。また、反応時間としても、前記反応温度に依存するため一概には言えないが、通常、２～８時間である。さらに、反応圧力は特に制限されず、通常、１０５～３．４×１０６Ｐａである。
　また、例えば、前記共酸化剤が酸素である場合には、反応温度としては０～４０℃であることが好ましく、反応時間としては２～８時間であることが好ましい。本発明のアルコール酸化方法においては、酸素を酸化剤として、このような温和な条件下であっても十分に高い触媒活性を発揮することができる。
　このような本発明のアルコール酸化方法により、前記アルコールを酸化せしめることができる。また、酸化して得られた反応生成物は、反応終了後に抽出、再結晶、及びカラムクロマトグラフィー等の単離操作によって単離することができる。
　以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
　各実施例比較例において得られた化合物は、核磁気共鳴分析法（ＮＭＲ：１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲ）、赤外線吸収分析法（ＩＲ）、質量分析法（ＭＳ）、高分解能質量分析法（電子イオン化）（ＨＲＭＳ（ＥＩ））、元素分析法（Ａｎａｌ．）により分析した。なお、１Ｈ－ＮＭＲにおける多重度は、ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ（一重線）、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ（二重線）、ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ（三重線）、ｑ＝ｑｕｉｎｔｅｔ（四重線）、ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ（多重線）、ｄｄ＝ｄｏｕｂｌｅ　ｄｏｕｂｌｅｔ（ダブルダブレット）、ｂｒ　ｓ＝ｂｒｏａｄ　ｓｉｎｇｌｅｔ（ブロードシングレット）を示す。また、Ｊは結合定数を示す。なお、各ＮＭＲにおいては、ＣＤＣｌ３を溶媒として用いた。
　（実施例１）
　＜６－オキサ－２－アザアダマンタンＮ－オキシル（６－ｏｘａ－２－ａｚａａｄａｍａｎｔａｎｅ　Ｎ－ｏｘｙｌ、Ｏｘａ－ＡＺＡＤＯ）の合成＞
　（１－１）９－トシル－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－オンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　前記式に示す反応経路のとおり、９－トシル－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－オンを合成した。すなわち、先ず、アセトンジカルボン酸（８．０ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）溶液に２８％アンモニア水溶液（１９ｍＬ、２７４ｍｍｏｌ）を氷冷下１５分以上かけてゆっくり滴下した。ここに、５０％グルタルアルデヒド水溶液（１０ｍＬ、５５．３ｍｍｏｌ）をゆっくり（４～５秒に一滴）滴下した後、室温（２５℃、以下同じ。）において２４時間攪拌した。攪拌後の反応液を凍結乾燥にて乾燥させ、オレンジ色の粗結晶を得た。得られた粗結晶は精製することなく次の反応に用いた。
　得られた粗結晶（全量）のジクロロメタン（３１ｍＬ）及び水（６２ｍＬ）混合溶液に、室温下、炭酸ナトリウム（１９．０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷下においてｐ－トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ（Ｔｓ：トシル基）、１２．５ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３１ｍＬ）をゆっくりと加え、室温下４時間攪拌した。攪拌後の反応液を水（２００ｍＬ）で薄めて有機層を分離した後、酢酸エチルで水層を抽出して除き、有機層をさらに飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下において溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、９－トシル－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－オン（５．８ｇ、収率３６％）を白色結晶として得た。
　以下に得られた９－トシル－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－オンについての１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ、ＨＲＭＳ（ＥＩ）の結果を示す。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．７９－１．４６（ｍ，６Ｈ）．
　１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）：δ２０７．９、１４３．６、１３７．８、１２９．８、１２６．９、４９．６、４５．４、３０．４、２１．５、１５．８．
　ＩＲ（ｎｅａｔ［ｃｍ－１］）：１７０７、１３５１、１１６１、１０９０．
　ＭＳ［ｍ／ｚ〕：２９３（Ｍ＋）、１３８（１００％）．
　ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ３Ｓ：２９３．１０８６，ｆｏｕｎｄ：．２９３．１０６８。
　（１－２）９－トシル－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－オールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　前記式に示す反応経路のとおり、９－トシル－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－オールを合成した。すなわち、先ず、リチウムアルミニウムヒドリド（１９４ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（ＴＨＦ、１８ｍＬ）に、氷冷下、上記（１－１）で得られた９－トシル－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－オン（１．００ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（７ｍＬ）をカニュレーションでゆっくりと加えた。次いで、これを室温で３時間攪拌した後、酢酸エチル及び水を順次ゆっくりと加えて反応を停止させた。次いで、ここに飽和ロッシェル塩水溶液を加えて室温で３０分間攪拌し、酢酸エチルで水層を抽出して除き、有機層をさらに飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下において濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、９－トシル－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－オール（７１９ｍｇ、収率７１％）を白色結晶として得た。
　以下に得られた９－トシル－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－オールについての１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ、ＨＲＭＳ（ＥＩ）の結果を示す。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｑｔ，Ｊ＝１３．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．６２－１．３１（ｍ，８Ｈ）．
　１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）：δ１４２．８、１３８．９、１２９．６、１２６．７、６３．６、４７．１、３４．６、３０．３、２１．４、１３．７．
　ＩＲ（ｎｅａｔ［ｃｍ－１］）：３５１０、１３３５、１３１２、１１６２．
　ＭＳ［ｍ／ｚ］：２９５（Ｍ＋）、１４０（１００％）．
　ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３Ｓ：２９５．１２４２，ｆｏｕｎｄ：２９５．１２３３。
　（１－３）Ｎ－トシル－６－オキサ－２－アザアダマンタンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　前記式に示す反応経路のとおり、Ｎ－トシル－６－オキサ－２－アザアダマンタンを合成した。すなわち、先ず、上記（１－２）で得られた９－トシル－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－オール（５６０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（１４ｍＬ）溶液に、室温下、ヨウ素（７２３ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及びヨードベンゼンジアセテート（ＰｈＩ（ＯＡｃ）２、９５０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この反応液を氷冷し、１００Ｖ－１００Ｗの白熱電球を用いて、反応容器から５～１０ｃｍの位置より光照射を行いつつ１時間攪拌した。次いで、反応液に飽和重曹水及び２０％チオ硫酸ナトリウムを順次加え、酢酸エチルで水層を抽出して除き、有機層をさらに飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下において濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ－トシル－６－オキサ－２－アザアダマンタン（３８９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、収率７０％）の白色結晶、及び、９－トシル－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－オン（４７ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、収率８．５％）の白色結晶を得た。
　以下に得られたＮ－トシル－６－オキサ－２－アザアダマンタンについての１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ、ＨＲＭＳ（ＥＩ）の結果を示す。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．７５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）．
　１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）：δ１４３．２、１３８．３、１２９．７、１２７．０、６６．３、４７．２、３３．９、２１．５．
　ＩＲ（ｎｅａｔ［ｃｍ－１］）：１３４５、１１６５．
　ＭＳ［ｍ／ｚ］：２９３（Ｍ＋）、２９３（１００％）．
　ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ３Ｓ：２９３．１０８６，ｆｏｕｎｄ：２９３．１０８３。
　（１－４）６－オキサ－２－アザアダマンタンＮ－オキシル（Ｏｘａ－ＡＺＡＤＯ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　前記式に示す反応経路のとおり、６－オキサ－２－アザアダマンタンＮ－オキシル（Ｏｘａ－ＡＺＡＤＯ）を合成した。すなわち、先ず、上記（１－３）で得られたＮ－トシル－６－オキサ－２－アザアダマンタン（２００ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．５ｍＬ）に、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（シグマアルドリッチ社製「Ｒｅｄ－Ａｌ」、７０％トルエン溶液、０．９５ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を氷冷下ゆっくりと加え、その後１．５時間加熱還流した。加熱還流後の反応液を室温まで冷却後、ジエチルエーテルで希釈し、ここに氷冷下、注意深く水を加え、セライト濾過を行った。得られたろ液に１０％塩酸を加えて水層のｐＨを１にした後、ジエチルエーテルで洗浄した。次いで、前記水層に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１２にした後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を炭酸カリウムで乾燥させて減圧下において濃縮した。得られた６－オキサ－２－アザアダマンタンをアセトニトリル（ＭｅＣＮ）溶液（３．４ｍＬ）とした後、タングステン酸ナトリウム２水和物（１１２ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を加え、室温下、２０分間撹拌した。次いで、さらに尿素・過酸化水素（過酸化尿素又はＵＨＰ（ｕｒｅａ　ｈｙｄｒｏｇｅｎ　ｐｅｒｏｘｉｄｅ）、２５６ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温下２時間撹拌した。攪拌後の反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムを用いて抽出した有機層を炭酸カリウムで乾燥させ、減圧下において濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６－オキサ－２－アザアダマンタンＮ－オキシル（Ｏｘａ－ＡＺＡＤＯ）（５２ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、収率５０％）を黄色結晶として得た。
　以下に得られたＯｘａ－ＡＺＡＤＯのＩＲ、ＭＳ、ＨＲＭＳ（ＥＩ）、Ａｎａｌ．の結果を示す。得られたＯｘａ－ＡＺＡＤＯをそのまま触媒として活性評価を行った。
　ＩＲ（ｎｅａｔ［ｃｍ－１］）：１４４２、１３３８、１２８４、１０５７．
　ＭＳ［ｍ／ｚ〕：１５４（Ｍ＋）、１５４（１００％）．
　ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ８Ｈ１２ＮＯ２：１５４．０８６８，ｆｏｕｎｄ：１５４．０８５８．
　Ａｎａｌ．：Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ８Ｈ１２ＮＯ２：Ｃ，　６２．３２；Ｈ，　７．８４；Ｎ，　９．０８，ｆｏｕｎｄ：Ｃ，　６２．１４；Ｈ，　７．８３；Ｎ，　８．９６。
　（実施例２）
　＜Ｎ－トシル－２，６－ジアザアダマンタンＮ’－オキシル（Ｎ－ｔｏｓｙｌ－２，６－ｄｉａｚａａｄａｍａｎｔａｎｅ　Ｎ’－ｏｘｙｌ、Ｎ－Ｔｓ－ＡＺＡＤＯ）の合成＞
　（２－１）９－トシル－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－オンオキシムの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　前記式に示す反応経路のとおり、９－トシル－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－オンオキシムを合成した。すなわち、先ず、上記（１－１）と同様にして得られた９－トシル－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－オン（１５．０ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）のエタノール（ＥｔＯＨ）溶液（８５ｍＬ）に、室温下、ピリジン（１７ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）及び塩化ヒドロキシルアンモニウム（１１．０ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を加えた後、この反応液を６０℃で１０時間攪拌した。次いで、室温まで冷却後、飽和重曹水を加え、減圧下においてエタノールを留去した後の残渣から酢酸エチルで水層を抽出して除き、有機層をさらに飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下において濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、９－トシル－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－オンオキシム（１５．５ｇ、５０．３ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色結晶として得た。
　以下に得られた９－トシル－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－オンオキシムについての１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ、ＨＲＭＳ（ＥＩ）の結果を示す。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ９．１６（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．３２（ｂｒ　ｓ，２Ｈ）、３．１４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．７８－１．４６（ｍ，６Ｈ）．
　１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）：δ１５７．１、１４３．２、１３８．２、１２９．７、１２６．９、４８．７、４７．９、３５．１、３０．８、２９．９、２８．５、２１．４、１６．３．
　ＩＲ（ｎｅａｔ［ｃｍ－１］）：３２４２、１３５０、１１６２．
　ＭＳ［ｍ／ｚ］：３０８（Ｍ＋）、２９１（１００％）．
　ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓ：３０８．１１９５，ｆｏｕｎｄ：３０８．１１８３。
　（２－２）Ｎ－（９－トシル－９－アザビシクロ［３．３．１］ノン－３－イル）トシルアミドの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　前記式に示す反応経路のとおり、Ｎ－（９－トシル－９－アザビシクロ［３．３．１］ノン－３－イル）トシルアミドを合成した。すなわち、先ず、上記（２－１）で得られた９－トシル－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－オンオキシム（１．００ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（ＭｅＯＨ）溶液（１６ｍＬ）に三酸化モリブデン（ＶＩ）（７９２ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を加えて室温下で３０分間攪拌した後、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（３６９ｍｇ、９．７５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、そのまま氷冷下において攪拌した。次いで、薄層クロマトグラフィーを用いて原料である９－トシル－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－オンオキシムの消失を確認した後、氷冷下、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（３．１１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を加え、さらに一時間攪拌を続けた。攪拌後の反応液をセライトろ過した後、減圧下において溶媒を留去し、残渣を水及び酢酸エチルで薄め、酢酸エチルで水層を抽出して除き、有機層をさらに飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下において濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ－（９－トシル－９－アザビシクロ［３．３．１］ノン－３－イル）トシルアミド（１．１８ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色結晶として得た。
　以下に得られたＮ－（９－トシル－９－アザビシクロ［３．３．１］ノン－３－イル）トシルアミドについての１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ、ＨＲＭＳ（ＥＩ）の結果を示す。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、４．１６（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）、３．０４（ｄｏｕｂｌｅ　ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝１８．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，６Ｈ）、２．１５（ｔｄ，Ｊ＝１０．２，６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．５１－１．４２（ｍ，３Ｈ）、１．３０（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，２．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．１５（ｍ，２Ｈ）．
　１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）：δ１４３．３、１４３．０、１３８．６、１３７．９、１２９．７、１２９．６、１２６．８、１２６．６、４６．９、４５．９、３２．７、３０．３、２１．５、１４．１．
　ＩＲ（ｎｅａｔ［ｃｍ－１］）：３２７９、１３３１、１１６２．
　ＭＳ［ｍ／ｚ〕：４４８（Ｍ＋）、２９３（１００％）．
　ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓ２：４４８．１４９０，　ｆｏｕｎｄ：４４８．１４９４。
　（２－３）Ｎ，Ｎ’－ジトシル－２，６－ジアザアダマンタンの合成
　前記式に示す反応経路のとおり、Ｎ，Ｎ’－ジトシル－２，６－ジアザアダマンタンを合成した。すなわち、先ず、上記（２－２）で得られたＮ－（９－トシル－９－アザビシクロ［３．３．１］ノン－３－イル）トシルアミド（５．５０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（８２ｍＬ）溶液に、室温下、ヨウ素（１．５６ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）及びヨードベンゼンジアセテート（７．８９ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この反応液をシリンジポンプを用いて０．３ｍＬ／ｍｉｎの流速でマイクロリアクターへ通しつつ、１００Ｖ－１００Ｗの白熱電球を用いて、マイクロリアクターから２０～３０ｃｍの位置より光照射を行った。次いで、反応液に飽和重曹水及び２０％チオ硫酸ナトリウムを順次加え、クロロホルムで抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄し，硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下において濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン－メタノール混合溶媒（１：１）を用いて再結晶させ、Ｎ，Ｎ’－ジトシル－２，６－ジアザアダマンタン（３．８５ｇ、８．６２ｍｍｏｌ、収率７０％）を無色針状結晶として得た。さらに、再結晶後の母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、Ｎ，Ｎ’－ジトシル－２，６－ジアザアダマンタン（１．２２ｇ）を黄色のアモルファスとして得た。
　以下に得られたＮ，Ｎ’－ジトシル－２，６－ジアザアダマンタンについての１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ、ＨＲＭＳ（ＥＩ）の結果を示す。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ）、４．２０（ｓ，４Ｈ）、２．４１（ｓ，６Ｈ）、１．７４（ｍ，８Ｈ）．
　１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）：δ１４３．４、１３８．０、１２９．８、１２６．９、４７．０、３３．０、２１．５．
　ＩＲ（ｎｅａｔ［ｃｍ－１］）：１３４１、１１６６．
　ＭＳ［ｍ／ｚ〕：４４６（Ｍ＋）、４４６（１００％）．
　ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ２：４４６．１３３４，ｆｏｕｎｄ：４４６．１３２０。
　（２－４）Ｎ－トシル－２，６－ジアザアダマンタンＮ’－オキシル（Ｎ－Ｔｓ－ＡＺＡＤＯ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　前記式に示す反応経路のとおり、Ｎ－トシル－２，６－ジアザアダマンタンＮ’－オキシル（Ｎ－Ｔｓ－ＡＺＡＤＯ）を合成した。すなわち、先ず、上記（２－３）で得られたＮ，Ｎ’－ジトシル－２，６－ジアザアダマンタン（２．００ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０．０ｍＬ）に、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（シグマアルドリッチ社製「Ｒｅｄ－Ａｌ」、７０％トルエン溶液、１０．０ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）を氷冷下ゆっくりと加え、その後１時間加熱還流した。加熱還流後の反応液を室温まで冷却後、ジエチルエーテルで希釈し、ここに氷冷下、注意深く水を加え、セライト濾過を行った。得られたろ液に１０％塩酸を加えて水層のｐＨを１にした後、ジエチルエーテルで洗浄した。次いで、前記水層に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１２にした後、塩化ナトリウムを飽和するまで加え、室温下で３０分間攪拌した。次いで、クロロホルムで抽出した有機層を炭酸カリウムで乾燥させ、減圧下において濃縮した。得られた粗収物をアセトニトリル溶液（２２ｍＬ）とした後、タングステン酸ナトリウム２水和物（７３９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温下、３０分間撹拌した。次いで、さらに尿素・過酸化水素（過酸化尿素又はＵＨＰ）（３．３６ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温下４時間撹拌した。次いで、再び尿素・過酸化水素（８４２ｍｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を加え、さらに１．５時間攪拌した。攪拌後の反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムを用いて抽出した有機層を炭酸カリウムで乾燥させ、減圧下において濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ－トシル－２，６－ジアザアダマンタンＮ’－オキシル（Ｎ－Ｔｓ－ＡＺＡＤＯ）（２２３ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ、収率１６％）の乳白色結晶、及び、２，６－ジアザアダマンタンＮ，Ｎ’－ジオキシル（ＤｉＡＺＡＤＯ）（７９ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、収率１０％）の黄色結晶を得た。
　以下に得られたＮ－Ｔｓ－ＡＺＡＤＯのＩＲ、ＭＳ、ＨＲＭＳ（ＥＩ）、Ａｎａｌ．の結果を示す。得られたＮ－Ｔｓ－ＡＺＡＤＯをそのまま触媒として活性評価を行った。
　ＩＲ（ｎｅａｔ［ｃｍ－１］）：１３４３、１１６１、６８６．
　ＭＳ［ｍ／ｚ］：３０７（Ｍ＋，１００％）．
　ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ１９Ｎ２Ｏ３Ｓ：３０７．１１１６、ｆｏｕｎｄ：３０７．１０９８．
　Ａｎａｌ．：Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ１５Ｈ１９Ｎ２Ｏ３Ｓ：Ｃ，　５８．６１；Ｈ，　６．２３；Ｎ，　９．１１，ｆｏｕｎｄ：Ｃ，　５８．６１；Ｈ，　６．２３；Ｎ，　８．９１。
　（参考例１）
　＜２，６－ジアザアダマンタンＮ，Ｎ’－ジオキシル（２，６－ｄｉａｚａａｄａｍａｎｔａｎｅ　Ｎ，Ｎ’－ｄｉｏｘｙｌ、ＤｉＡＺＡＤＯ）の合成＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　前記式に示す反応経路のとおり、２，６－ジアザアダマンタン－Ｎ，Ｎ’－ジオキシル（ＤｉＡＺＡＤＯ）を合成した。すなわち、先ず、上記（２－３）で得られたＮ，Ｎ’－ジトシル－２，６－ジアザアダマンタン（１．００ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５．０ｍＬ）に、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（シグマアルドリッチ社製「Ｒｅｄ－Ａｌ」、７０％トルエン溶液、６．２ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を氷冷下ゆっくりと加え、その後１８時間加熱還流した。加熱還流後の反応液を室温まで冷却後、ジエチルエーテルで希釈し、ここに氷冷下、注意深く水を加え、セライト濾過を行った。得られたろ液に１０％塩酸を加えて水層のｐＨを１にした後、ジエチルエーテルで洗浄した。次いで、前記水層に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１２にした後、塩化ナトリウムを飽和するまで加え、室温下で３０分間攪拌した。次いで、クロロホルムで抽出した有機層を炭酸カリウムで乾燥させ、減圧下において濃縮した。得られた粗収物をアセトニトリル溶液（１１ｍＬ）とした後、タングステン酸ナトリウム２水和物（３６９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温下、３０分間撹拌した。次いで、さらに尿素・過酸化水素（過酸化尿素又はＵＨＰ）（１．６９ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を加え、室温下２時間撹拌した。次いで、再び尿素・過酸化水素（４２２ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間攪拌した。攪拌後の反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムを用いて抽出した有機層を炭酸カリウムで乾燥させ、減圧下において濃縮した。得られた残渣をクロロホルムで再結晶させ、２，６－ジアザアダマンタン－Ｎ，Ｎ’－ジオキシル（１４６ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）（ＤｉＡＺＡＤＯ）の薄黄色針状結晶を得た。再結晶後の母液をアミンシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、ＤｉＡＺＡＤＯ（１９ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の黄色結晶を得た（総収率４４％）。
　以下に得られたＤｉＡＺＡＤＯのＩＲ、ＭＳ、ＨＲＭＳ（ＥＩ）、Ａｎａｌ．の結果を示す。得られたＤｉＡＺＡＤＯをそのまま触媒として活性評価を行った。
　ＩＲ（ｎｅａｔ［ｃｍ－１］）：１４２３、１１４３．
　ＭＳ［ｍ／ｚ］：１６８（Ｍ＋，１００％）．
　ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ８Ｈ１２Ｎ２Ｏ２：１６８．０８９９、ｆｏｕｎｄ：１６８．０８９１．
　Ａｎａｌ．：Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ８Ｈ１２Ｎ２Ｏ２：Ｃ，　５７．１３；Ｈ，　７．１９；Ｎ，　１６．６６，ｆｏｕｎｄ：Ｃ，　５６．８６；Ｈ，　７．１３；Ｎ，　１６．５２。
　（実施例３）
　＜７－ノルマルブチル－６－オキサ－２－アザアダマンタンＮ－オキシル（７－ｎ－Ｂｕｔｙｌ－６－ｏｘａ－２－ａｚａａｄａｍａｎｔａｎｅ　Ｎ－ｏｘｙｌ、７－Ｂｕ－Ｏｘａ－ＡＺＡＤＯ）の合成＞
　（３－１）９－トシル－３－ノルマルブチル－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－オールの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　前記式に示す反応経路のとおり、９－トシル－３－ノルマルブチル－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－オールを合成した。すなわち、先ず、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（２０９ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）を入れた２頸ナスフラスコにセプタムを取り付け、減圧下熱して乾燥させ，灰色の塩化セリウム（ＩＩＩ）無水物を得た。これを室温まで冷却した後、氷冷下、テトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）をシリンジで加え、室温で１時間攪拌した。その後、これを－７８℃まで冷却し、ここにノルマルブチルリチウム（１．５６Ｍヘキサン溶液、３２７μＬ、０．５１０ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと加え、そのままの温度で３０分攪拌した。次いで、上記（１－１）と同様にして得られた９－トシル－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－オン（５０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２．０ｍＬ）をシリンジを用いてゆっくりと加え、そのまま－７８℃で２．５時間攪拌した。続いて、反応液にゆっくりと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応をクエンチし、酢酸エチルで水層を抽出して除き、有機層をさらに飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下において濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、９－トシル－３－ノルマルブチル－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－オール（５５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、収率９３％）の白色結晶を得た。
　以下に得られた９－トシル－３－ノルマルブチル－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－オールについての１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲ、ＭＳ、ＨＲＭＳ（ＥＩ）の結果を示す。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、２．６７（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．６、１４．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５（ｓ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、１Ｈ）１．２３（ｍ、８Ｈ）、０．８７（ｍ、３Ｈ）．
　１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）：δ１４２．７、１３８．９、１２９．５、１２６．９、６７．８、４７．９、４７．４、４７．１、４０．８、４０．６、２９．０、２８．９、２４．７、２２．９、２１．４、１５．１，１３．９　ＩＲ（ｎｅａｔ［ｃｍ－１］）：３５０２、１３１７、１１６８．
　ＭＳ［ｍ／ｚ］：３５１（Ｍ＋）、２９４（１００％）．
　ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ３Ｓ：３５１．１８６８，ｆｏｕｎｄ：３５１．１８９０。
　（３－２）Ｎ－トシル－７－ノルマルブチル－６－オキサ－２－アザアダマンタンの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　前記式に示す反応経路のとおり、Ｎ－トシル－７－ノルマルブチル－６－オキサ－２－アザアダマンタンを合成した。すなわち、先ず、上記（３－１）で得られた９－トシル－３－ノルマルブチル－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－オール（３６．０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（０．６４ｍＬ）溶液に、室温下、ヨウ素（３９．３ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）及びヨードベンゼンジアセテート（ＰｈＩ（ＯＡｃ）２、５３．１ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この反応液を水冷し、１００Ｖ－１００Ｗの白熱電球を用いて、反応容器から５～１０ｃｍの位置より光照射を行いつつ４０分攪拌した。次いで、反応液に飽和重曹水及び２０％チオ硫酸ナトリウムを順次加え、酢酸エチルで水層を抽出して除き、有機層をさらに飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下において濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ－トシル－７－ノルマルブチル－６－オキサ－２－アザアダマンタン（２６．１ｍｇ、０．０７４９ｍｍｏｌ、収率７３％）の無色油状物を得た。
　以下に得られたＮ－トシル－７－ノルマルブチル－６－オキサ－２－アザアダマンタンについての１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ、ＨＲＭＳ（ＥＩ）の結果を示す。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｓ、１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｓ、６Ｈ）、１．３４－１．１７（ｍ、６Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）．
　１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）：δ１４３．２、１３８．３、１２９．７、１２７．０、７０．７、６６，９、４７．８、４１．８、３７．８、３３．４、２４．３、２３．１、２１．５、１４．０．
　ＩＲ（ｎｅａｔ［ｃｍ－１］）：１３４８、１１５７．
　ＭＳ［ｍ／ｚ］：３４９（Ｍ＋）、３４９（１００％）．
　ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ１９Ｈ２７ＮＯ３Ｓ：３４９．１７１２，ｆｏｕｎｄ：３４９．１７０６。
　（３－３）７－ノルマルブチル－６－オキサ－２－アザアダマンタンＮ－オキシル（７－Ｂｕ－Ｏｘａ－ＡＺＡＤＯ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　前記式に示す反応経路のとおり、７－ノルマルブチル－６－オキサ－２－アザアダマンタンＮ－オキシル（７－Ｂｕ－Ｏｘａ－ＡＺＡＤＯ）を合成した。すなわち、先ず、上記（３－２）で得られたＮ－トシル－７－ノルマルブチル－６－オキサ－２－アザアダマンタン（１０２ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（０．６１ｍＬ）に、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（シグマアルドリッチ社製「Ｒｅｄ－Ａｌ」、７０％トルエン溶液、０．４１ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を氷冷下ゆっくりと加え、その後０．７５時間加熱還流した。加熱還流後の反応液を室温まで冷却後、さらに水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（シグマアルドリッチ社製「Ｒｅｄ－Ａｌ」、７０％トルエン溶液、０．４１ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、その後１．２５時間加熱還流した。加熱還流後の反応液を室温まで冷却後、ジエチルエーテルで希釈し、ここに氷冷下、注意深く水を加え、セライト濾過を行った。得られたろ液に１０％塩酸を加えて水層のｐＨを１にした後、ジエチルエーテルで洗浄した。次いで、前記水層に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１２にした後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を炭酸カリウムで乾燥させて減圧下において濃縮した。得られた７－ノルマルブチル－６－オキサ－２－アザアダマンタンをアセトニトリル（ＭｅＣＮ）溶液（１．５ｍＬ）とした後、タングステン酸ナトリウム２水和物（４８．２ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加え、室温下、３０分間撹拌した。次いで、さらに尿素・過酸化水素（過酸化尿素又はＵＨＰ、１０９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温下３時間撹拌した。さらに尿素・過酸化水素（５９．０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を加え，室温下２時間撹拌した。以降２時間ごとに尿素・過酸化水素（５９．０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌する操作を２回行った。攪拌後の反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムを用いて抽出した有機層を炭酸カリウムで乾燥させ、減圧下において濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、７－ノルマルブチル－６－オキサ－２－アザアダマンタン　Ｎ－オキシル（７－Ｂｕ－Ｏｘａ－ＡＺＡＤＯ）（２３ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、収率３７％）を黄色結晶として得た。
　以下に得られた７－Ｂｕ－Ｏｘａ－ＡＺＡＤＯのＩＲ、ＭＳ、ＨＲＭＳ（ＥＩ）、Ａｎａｌ．の結果を示す。得られた７－Ｂｕ－Ｏｘａ－ＡＺＡＤＯをそのまま触媒として活性評価を行った。
　ＩＲ（ｎｅａｔ［ｃｍ－１］）：２９４９、１３３４．
　ＭＳ［ｍ／ｚ］：２１０（Ｍ＋）、２１０（１００％）．
　ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ１２Ｈ２０ＮＯ２：２１０．１４９４，ｆｏｕｎｄ：２１０．１４９６．
　Ａｎａｌ．：Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ１２Ｈ２０ＮＯ２：Ｃ，　６８．５４；Ｈ，　９．５９；Ｎ，　６．６６，ｆｏｕｎｄ：Ｃ，　６８．６２；Ｈ，　９．６６；Ｎ，　６．６３。
　（比較例１）
　２，２，６，６－テトラメチルピペリジン１－オキシル（ＴＥＭＰＯ）を触媒として活性評価を行った。
　（比較例２）
　２－アザアダマンタンＮ－オキシル（ＡＺＡＤＯ）を触媒として活性評価を行った。なお、ＡＺＡＤＯは、国際公開第２００９／０６６７３５号パンフレットに記載の方法に従って製造した。
　（比較例３）
　１－メチル－２－アザアダマンタンＮ－オキシル（１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯ）を触媒として活性評価を行った。なお、１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯは、国際公開第２００６／００１３８７号パンフレットに記載の方法に従って製造した。
　（比較例４）
　９－ノルアザアダマンタンＮ－オキシル（Ｎｏｒ－ＡＺＡＤＯ）を触媒として活性評価を行った。なお、Ｎｏｒ－ＡＺＡＤＯは、国際公開第２０１２／００８２２８号パンフレットに記載の方法に従って製造した。
　（比較例５）
　５－フルオロ－２－アザアダマンタンＮ－オキシル、（５－Ｆ－ＡＺＡＤＯ）を触媒として活性評価を行った。なお、５－Ｆ－ＡＺＡＤＯは、国際公開第２００９／１４５３２３号パンフレットに記載の方法に従って製造した。
　＜活性評価１＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　先ず、前記式に示す反応経路のとおり、ｌ－メントールを基質として酸化反応を行った。すなわち、ｌ－メントール（１８４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の酢酸（ＡｃＯＨ、１Ｍ）溶液に、実施例１～２、参考例１、及び比較例１～５において得られた触媒が基質１００モルに対して１モルとなるように、亜硝酸ナトリウムが基質１００モルに対して１０モルとなるように、それぞれ添加し、室温において、表１に示す反応時間、空気（酸素濃度２０体積％、以下同じ）雰囲気（ｂａｌｌｏｏｎ）で反応させた。
　次いで、反応後の反応液を５μｌとり、アセトン１ｍｌで希釈したものをサンプルとし、このサンプルについてガスクロマトグラフィー（カラム：ＨＰ－５（３０×０．３２ｍｍ（ｉ．ｄ）；Ａｇｉｌｅｎｔ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）、機器：Ａｇｉｌｅｎｔ　７８９０　ＧＣ　ｓｙｓｔｅｍ、製造社：Ａｇｉｌｅｎｔ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、水素炎イオン検出器（ＦＩＤ）：２７０℃、インジェクション：２５０℃、キャリアーガス：ヘリウム、キャリアーガス速度：２５ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：７０℃　（２分間）、昇温条件：２０℃／ｍｉｎで２１０℃まで昇温後２１０℃で１分間）を用いて得られたピークから残存基質エリア面積（残存基質量）、生成したケトン及び／又はアルデヒドのエリア面積（生成物量）を求め、変換率を次式：
　　変換率（％）＝（生成物量／（残存基質量＋生成物量））×１００
により算出した。結果を反応時間と共に表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
　また、実施例１、３において得られた触媒について、前記ｌ－メントールの酢酸溶液としてｌ－メントール（１５０ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）の酢酸溶液を用い、反応時間をそれぞれ表２に示す時間としたこと以外は上記と同様にして活性評価を行い、変換率を算出した。得られた結果を反応時間と共に表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
　表１に示した結果から明らかなように、嵩高いｌ－メントールを基質とした空気雰囲気下において、ＴＥＭＰＯ（比較例１）を触媒として用いた場合には反応が全く進行せず、１－Ｍｅ－ＡＺＡＤＯ（比較例３）を触媒として用いた場合でも反応が非常に遅いことが確認された。また、ＡＺＡＤＯ（比較例２）、Ｎｏｒ－ＡＺＡＤＯ（比較例４）を触媒として用いた場合には、変換率はある程度高い値を示すものの、反応の明らかな減速が確認された。他方、本発明の触媒（Ｏｘａ－ＡＺＡＤＯ（実施例１）、Ｎ－Ｔｓ－ＡＺＡＤＯ（実施例２））を触媒として用いた場合には、反応の失速がほとんど起こらずに酸化反応が進行し、５－Ｆ－ＡＺＡＤＯ（比較例５）やＤｉＡＺＡＤＯ（参考例１）と同程度の十分に高い触媒活性が発揮されることが確認された。さらに、表２に示した結果から明らかなように、アザザダマンタン骨格の７位の位置にアルキル基を有する本発明の触媒（７－Ｂｕ－Ｏｘａ－ＡＺＡＤＯ（実施例３））を用いた場合においても、アルキル基を有さない触媒（Ｏｘａ－ＡＺＡＤＯ（実施例１））を用いた場合と同様の反応の変換率及び反応時間であり、７位の位置のアルキル基が触媒活性に大きな影響を及ぼさないことが確認された。また、これにより、７位の位置のアルキル基の末端にヒドロキシ基、アジ基（－Ｎ３）及びアセチレン基（－Ｃ２）等の、アルコール酸化触媒に更なる機能性を付与することが可能な基を導入することが可能であることが確認された。
　＜活性評価２＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　先ず、前記式に示す反応経路のとおり、フルクトースから誘導した糖アルコールを基質として酸化反応を行った。すなわち、ｌ－メントールに代えて前記糖アルコール（２００ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）を用い、反応時間、並びに、各実施例、参考例及び比較例において得られた触媒の基質１００モルに対するモル数を、それぞれ表３に示す時間及びモル数としたこと以外は上記活性評価１と同様にして反応させた。
　次いで、薄層クロマトグラフィーを用いて反応が完結又は停止したことを確認した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水及び２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下において濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物であるケトンを得た。得られたケトンのモル数（生成物量）及び反応に用いた基質のモル数（初期基質量）から、収率を次式：
　　収率（％）＝（生成物量／初期基質量）×１００
により算出した。結果を反応時間及び触媒量とあわせて表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
　表３に示した結果から明らかなように、本発明の触媒（Ｏｘａ－ＡＺＡＤＯ（実施例１）、Ｎ－Ｔｓ－ＡＺＡＤＯ（実施例２））は、５－Ｆ－ＡＺＡＤＯ（比較例５）やＤｉＡＺＡＤＯ（参考例１）と同様に、触媒量を減じても反応を十分に進行させることが可能であることが確認された。
　＜活性評価３＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　前記式に示す反応経路のとおり、アルコールの酸化反応を行った。すなわち、ｌ－メントールに代えて表４に示すアルコール（０．９６１ｍｍｏｌ）をそれぞれ基質として用い、反応時間をそれぞれ表４に示す時間としたこと以外は上記活性評価２と同様にして収率（％）を求めた。結果を各基質の構造及び反応時間とあわせて表４に示す。
　但し、表４中、ａは触媒量が基質１００モルに対して３モルとなるように添加したことを示し、ｂは触媒量が基質１００モルに対して５モルとなるように添加したことを示し、ｃは１Ｍ酢酸に代えて０．４Ｍ酢酸を用いたことを示し、ｄは１Ｍ酢酸に代えて基質に対して２モル当量の酢酸と１Ｍアセトニトリルとの混合溶液を用いたことを示す。なお、表４中、Ｍｅはメチル基を示し、Ｐｈはフェニル基を示し、Ｂｚはベンゾイル基を示し、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を示し、ＴＢＳはｔ－ブチルジメチルシリル基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
　表４に示した結果から明らかなように、本発明の触媒（Ｏｘａ－ＡＺＡＤＯ（実施例１）、Ｎ－Ｔｓ－ＡＺＡＤＯ（実施例２））は、５－Ｆ－ＡＺＡＤＯ（比較例５）やＤｉＡＺＡＤＯ（参考例１）と同様に、ベンジルアルコール（Ｎｏ．１）や単純な脂肪族アルコール（Ｎｏ．２～７）のみならず、ヘテロ原子を有するアルコール（Ｎｏ．８～９）や糖アルコール（Ｎｏ．１０～１１）、核酸誘導体（Ｎｏ．１２）、αアミノ酸由来のアミノアルコール（Ｎｏ．１３）等の幅広いアルコールを基質として酸化せしめることができることが確認された。
　＜活性評価４＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　先ず、前記式に示す反応経路のとおり、ｐ－メトキシベンジルアルコールの酸化反応を行った。すなわち、ｐ－メトキシベンジルアルコール（１８１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１．３ｍＬ）に、実施例１において得られた触媒（２．０２ｍｇ、０．０１３１ｍｍｏｌ）、及び、亜硝酸ナトリウム（９．０４ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を添加し、室温において、空気雰囲気（ｂａｌｌｏｏｎ）で３時間撹拌した。次いで、反応後の反応液をジエチルエーテルで希釈し、飽和重曹水及び２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、ジエチルエーテルを用いて抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下において溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｐ－メトキシベンズアルデヒド（１６９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。
　以下に得られたｐ－メトキシベンズアルデヒドについての１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ、ＨＲＭＳ（ＥＩ）の結果を示す。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ９．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）．
　１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）：δ１９０．７、１６４．６、１３１．９、１２９．９、１１４．２、５５．５．
　ＩＲ（ｎｅａｔ［ｃｍ－１］）；１６８３．
　ＭＳ［ｍ／ｚ〕：１３６（Ｍ＋）、１３５（１００％）．
　ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃａｌｃｄ．　ｆｏｒ　Ｃ８Ｈ８Ｏ２：１３６．０５２４，ｆｏｕｎｄ：１３６．０５１８。
　＜活性評価５＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　先ず、前記式に示す反応経路のとおり、Ｎ－Ｃｂｚ－ｌ－プロリノール（Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル基）の酸化反応を行った。すなわち、Ｎ－Ｃｂｚ－ｌ－プロリノール（＞９９％ｅｅ（エナンチオマー過剰率）、１１５ｍｇ、４８８μｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（４８８μＬ）に、酢酸（５６μＬ、９７６μｍｏｌ）、実施例２において得られた触媒（１．５０ｍｇ、４．８８μｍｏｌ）、及び、亜硝酸ナトリウム（３．４０ｍｇ、４８．８μｍｏｌ）を添加し、室温において、空気雰囲気（ｂａｌｌｏｏｎ）で４時間撹拌した。次いで、反応後の反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水及び２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルを用いて抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下において溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ－Ｃｂｚ－ｌ－プロリナール（＞９９％ｅｅ（エナンチオマー過剰率）、８４ｍｇ、３６０μｍｏｌ、収率７４％）を得た。なお、エナンチオマー過剰率はキラルＨＰＬＣを用いて決定した（ＣＨＩＲＡＬＰＡＣ　ＡＤ－Ｈ（Ｄａｉｃｅｌ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社製）、イソプロパノール：ヘキサン＝５：９５、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ）。
　以下に得られたＮ－Ｃｂｚ－ｌ－プロリナールについての１Ｈ－ＮＭＲ、１３Ｃ－ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ、ＨＲＭＳ（ＥＩ）の結果を示す。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：δ９．５９（ｓ，０．５Ｈ）、９．４９（ｓ，０．５Ｈ）、７．３８－７．３１（５Ｈ，ｍ）、５．１７（ＡＢ－ｑ，Ｊ＝１２，０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０（０．５Ｈ，ｂｒ－ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．０２（０．５Ｈ，ｂｒ－ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．１６－１．８１（ｍ，５Ｈ）．
　１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）：δ２００．０、１２８．５、１２８．１、１２８．０、６７．３、６５．２、６４．９、４７．３、４６．７、２７．８、２６．６、２４．５、２３．７．
　ＩＲ（ｎｅａｔ［ｃｍ－１］）：２８８２、１７３４、１６９９、１４１５、１３５６．
　ＭＳ［ｍ／ｚ］：２０４（［Ｍ－ＣＨＯ］＋）、９１（１００％）．
　ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃａｌｃｄ．　Ｃ１２Ｈ１４ＮＯ２：２０４．１０２５，ｆｏｕｎｄ：２０４．１０３３。
　以上説明したように、本発明によれば、第２級アルコールの酸化においても、空気酸化においても、十分に高い触媒活性を発揮することができ、かつ、製造が容易な新規のアルコール酸化触媒及びそれを用いたアルコール酸化方法を提供することが可能となる。したがって、本発明は、医薬品、医薬品原料、農薬、化粧品、有機材料等の高付加価値有機化合物を環境調和的に合成する手段であるアルコールの触媒的空気酸化反応に適用することができ、非常に有用である。

Claims (6)

  1. 　アルコールを酸化せしめるアルコール酸化触媒であって、
    　下記一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式（１）中、Ｒ１は水素原子又はアルキル基を示し、Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルキル基、及び置換基を有していてもよい炭素数６～１０の芳香族炭化水素基からなる群から選択されるいずれか１種を示し、Ｘはヘテロ原子を含む基（ただし、次式：－ＮＯ・－で表わされる基を除く）を示す。］
    で表わされる多環式Ｎ－オキシル化合物及びその誘導体からなる群から選択される少なくとも１種を含有するアルコール酸化触媒。
  2. 　前記一般式（１）中のＸが、酸素原子及び下記一般式（２）：
    　　－ＮＹ－　　・・・（２）
    ［式（２）中、Ｙはスルホニル基を含む基又はアシル基を示す。］
    で表わされる基からなる群から選択されるいずれか１種である請求項１に記載のアルコール酸化触媒。
  3. 　請求項１又は２に記載のアルコール酸化触媒及び共酸化剤の存在下でアルコールを酸化せしめるアルコール酸化方法。
  4. 　前記共酸化剤が酸素である請求項３に記載のアルコール酸化方法。
  5. 　前記アルコールが第１級アルコール又は第２級アルコールである請求項３又は４に記載のアルコール酸化方法。
  6. 　前記多環式Ｎ－オキシル化合物及び／又はその誘導体の添加量が前記アルコールにおける全ヒドロキシ基１００モルに対して０．００１～１５０モルである請求項３～５のうちのいずれか一項に記載のアルコール酸化方法。
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