MXPA04006344A - Preventivos/remedios para la perturbacion de miccion. - Google Patents

Preventivos/remedios para la perturbacion de miccion.

Info

Publication number
MXPA04006344A
MXPA04006344A MXPA04006344A MXPA04006344A MXPA04006344A MX PA04006344 A MXPA04006344 A MX PA04006344A MX PA04006344 A MXPA04006344 A MX PA04006344A MX PA04006344 A MXPA04006344 A MX PA04006344A MX PA04006344 A MXPA04006344 A MX PA04006344A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
group
ring
substituent
compound
salt
Prior art date
Application number
MXPA04006344A
Other languages
English (en)
Inventor
Ikeuchi Motoki
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical filed Critical Takeda Pharmaceutical
Publication of MXPA04006344A publication Critical patent/MXPA04006344A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/41—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/07—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/08—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/91—Transferases (2.)
    • G01N2333/912—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • G01N2333/91205—Phosphotransferases in general
    • G01N2333/9121—Phosphotransferases in general with an alcohol group as acceptor (2.7.1), e.g. general tyrosine, serine or threonine kinases
    • G01N2333/91215—Phosphotransferases in general with an alcohol group as acceptor (2.7.1), e.g. general tyrosine, serine or threonine kinases with a definite EC number (2.7.1.-)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

La presente invencion se refiere a preventivos/remedios para la perturbacion de miccion, que contienen un compuesto que tiene un tanto un efecto inhibidor de la acetilcolinaesterasa y un efecto antagonista (1 que exhiben un excelente efecto de mejorar para la mejorar para mejorar la funcion de miccion de la vejiga (es decir, los efectos para mejorar la proporcion de flujo de orina y la eficacia de la miccion ) sin afectar la presion de la miccion y la presion sanguinea.

Description

PREVENTIVOS/REMEDIOS PARA LA PERTURBACION DE MICCION Campo de la Invención La presente invención se refiere a medicinas, más particularmente, a preventivos/remedios para la perturbación de micción.
Anteceden-bes de la Invención El padecimiento del tracto rinario es un término genérico para la anormalidad subjetiva u objetiva durante un proceso del almacenamiento de orina (almacenamiento urinario) a la excreción de orina (la micción) , y se clasifica en la perturbación del almacenamiento urinario (la incontinencia urinaria, frecuencia de micción etc.), y la perturbación de micción (la dificultad para la micción, el dolor para la micción, la obstrucción del tracto urinario etc.). A pesar de que se observa una reducción del padecimiento del tracto urinario en las personas jóvenes, con el progreso de una sociedad en envejecimiento, se reduce el padecimiento del tracto urinario en los ancianos, particularmente, la perturbación por micción, ínter alia, la dificultad para la micción acompañada con hiperplasia prostética benigna se ha vuelto recientemente, un gran problema social. La micción se controla mediante un sistema nervioso periférico compuesto del nervio del parasimpático tal como' el Ref . :156572 nervio pélvico, el nervio simpático tal como el nervio hipogástrico y el nervio somático tal como el nervio púdico, bajo el control del centro para la micción, se sugiere que varios neurotransmisores (por ejemplo, la acetilcolina, la noradrenalina, ATP, la sustancia P, neuropéptido Y, etc.) están involucrados en la micción. Como un agente terapéutico para la perturbación por micción, en particular, la dificultad para la micción, se usa una medicina para aumentar una fuerza de contracción del músculo de la vejiga (el músculo del detrusor) , o una medicina para relajar el músculo liso de la uretra aliviando la resistencia de la uretra. Como una medicina que actúa en el músculo de la vejiga y aumenta su fuerza de contracción, se usa un agonista de colina tal como el betanecol, y un inhibidor de acetilcolinesterasa tal como la distigmina. Sin embargo, por ejemplo, el betanecol constriñe o estrecha también el músculo de la vejiga a una fase de almacenamiento urinario y daña la función de almacenamiento urinaro de la vejiga, al mismo tiempo, tiene efectos secundarios tales como lagrimeo, exudación, trastorno gastrointestinal y dolor de barriga, y por consiguiente, está contraindicada para la mujer embarazada, úlcera digestiva, ileus orgánico, asma, e hipertiroidismo . No se han encontrado aún medicinas satisf ctorias. Como un inhibidor de la acetilcolinesterasa que tiene una acción de aumento de una fuerza de contracción del músculo de la vejiga, se conocen por ejemplo, la distigmina y la neostigmina. Puesto que el inhibidor de la acetilcolinesterasa potencia una acción de la acetilcolina que se libera a partir de un nervio pélvico terminal en la micción, aumenta la contracción de un músculo de la vejiga en la micción, y es un fármaco excelente en vista del mecanismo fisiológico de micción. Sin embargo, por ejemplo, mientras la distigmina contrae el músculo de la vejiga, contrae el músculo del esfínter de la uretra debido a su acción nicotínica fuerte y aumento de la resistencia de la uretra, que resulta en el deterioro de la eficacia de micción y de un efecto clínico insuficiente. Además, se señala como un riesgo de micción de presión alta.--Además, puesto que la neostigmina tiene una acción de duración corta, no se usa en la terapia (ver, por ejemplo, Documento 1 No de patente) . Se usa como una medicina para relajar el músculo liso de la uretra y aliviar la resistencia de la uretra, un antagonista del receptor ai tales como, tamsulosina, prazosina, alfuzosina, naftopidilo y urapidilo, y se informa que el antagonista tiene el efecto de mejorar el síntoma subjetivo tal como, sensibilidad de la orina residual y nocturia. Sin embargo, el antagonista tiene un efecto antihipertensivo tal como la hipotensión ortostática como un efecto secundario, por lo que debe prestarse atención a la terapia. Por otro parte, el documento 1 de Patente describe un inhibidor de la acetilcolinesterasa usado como un preventivo o un agente terapéutico para la perturbación por micción (dificultad para la micción) , y se informa que una proporción del flujo de la orina mejora considerablemente usando una combinación de un antagonista del receptor i y un inhibidor de la acetilcolinesterasa. Sin embargo, el uso concomitante de dos agentes no es satisfactorio con respecto a la terapia y economía terapéuticas, considerando el peso de un paciente al cual se administran los agentes, problemas del compuesto y similares. Además, se señala una posibilidad que exacerba los efectos secundarios y accidentes de muerte podría ocurrir por la interacción del fármaco debido al uso concomitante, por lo que debe prestarse suficiente atención a eso. Además, el compuesto de amina que tiene varias actividades farmacológicas se reportan como sigue: (1) el documento 2 de patente describe por ejemplo, compuestos de las siguientes fórmulas, como un inhibidor de la acetilcolinesterasa usado como un terapéutico para la demencia del tipo Alzheimer. (2) el documento 3 de patente describe por ejemplo, un compuesto de la siguiente fórmula, como un ligando s de usado como un terapéutico para la enfermedad nerviosa central. (3) el Documento 4 de patente describe por ejemplo, un compuesto de la siguiente fórmula, como un intermediario sintético para un compuesto que contiene azufre. (4) el Documento 5 de patente describe por ejemplo, compuesto de la siguiente fórmula, como un derivado de aminobutirofenonas usado como un tranquilizante. (5) el Documento 6 de patente describe por ejemplo, un compuesto de la siguiente fórmula, cuando un compuesto se usa como un agente antibacteriano. (6) el Documento 7 patente describe por ejemplo, un compuesto de la siguiente fórmula, como un. ligando del receptor 5-HT4. (7) Documento 2 que no es patente describe por ejemplo, un compuesto de la siguiente fórmula, como un antagonista del receptor 5-HT4. (8) el Documento 8 de patente describe por ejemplo, un compuesto de la siguiente fórmula, como un compuesto que tiene actividad promotora de la termogénesis y la actividad anti obesidad. (9) el Documento 9 de patente describe por ejemplo, un compuesto de la siguiente fórmula, como un inhibidor de la acetilcolinesterasa . (10) el Documento 10 patente describe por ejemplo, un compuesto de la siguiente fórmula, como un inhibidor de la acetilcolinesterasa usado como un terapéutico para la demencia del tipo Alzheimer. (11) el Documento 11 patente describe por ejemplo, un compuesto de la siguiente fórmula, como un inhibidor de la acetilcolinesterasa usado como un terapéutico para la demencia del tipo Alzheimer. (12) el Documento 12 patente describe por ejemplo, un compuesto de la siguiente fórmula, como un compuesto que se usa como un depresor o un antiarrítmico. (13) el Documento 13 de patente describe por ejemplo, un compuesto de la siguiente fórmula, como un inhibidor de la acetilcolinesterasa usado como un terapéutico para la demencia del tipo Alzheimer. (14) el Documento 14 de patente describe por ejemplo, un compuesto de la siguiente fórmula, como un inhibidor de la acetilcolinesterasa usado como un terapéutico para la demencia del tipo Alzheimer. (15) el Documento 15 de patente describe por ejemplo, un compuesto que tiene la siguiente fórmula, como un inhibidor de la acetilcolinesterasa usado como un terapéutico para la demencia del tipo Alzheimer. (16) el Documento 16 de patente describe por ejemplo, un compuesto que tiene la siguiente fórmula, como un inhibidor de la acetilcolinesterasa usado como un terapéutico para la demencia del tipo Alzheimer.
Sin embargo, un compuesto que tiene tanto actividad inhibidora de la acetilcolinesterasa como actividad antagonística del receptor ai y efectos de las mismas, como un agente preventivo o terapéutico para la perturbación por micción (dificultad para la micción) no se ha informado, sugerido o descrito en lo absoluto, hasta ahora. Además, como un método por evaluar a un agente terapéutico para la perturbación por micción acompañada con la hiperplasia prostática benigna in vivo, por ejemplo, los documentos 3 a 5 de la No-patente describen un método para medir la reducción de la presión intrauretral debido a la administración del fármaco usando un animal cargado con fenilefrina. Sin embargo, este método es un procedimiento para observar el cambio de la presión intrauretral, y no puede medir un flujo de orina en ese momento. Por otra parte, se conoce el estudio de flujo de presión como un método para valorar la presión intrauretral (o intravesical) y un flujo de orina al mismo tiempo. Existe por ejemplo, una descripción con respecto a la aplicación del estudio del flujo de Presión en un humano, en el documento 6 que no es patente. Además, los documentos 7 a 9 que no son patentes, describen el estudio del flujo de presión en un animal experimental. Sin embargo, estos documentos no describen un caso en el que se usa a un modelo animal cargado con fenilefrina, y la valoración de un agente terapéutico para la perturbación por micción acompañada con la hiperplasia prostática benigna no puede llevarse a cabo propiamente. [Documento 1 que no es patente] "Diagnosis and Therapy of Neurogenic Bladder" 2nd edition, Takamichi Hattori, Kosaku Yasuda, Igakushoin p.105-106, p.139 [Documento 2 que no es patente] Bxoorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1995, vol.5, P.2119-2122 [Documento 3 que no es patente] The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1999, vol.291, p.81 [Documento 4 que no es patente] The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2002. vol.300, p.487 [Documento 5 que no es patente] The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2002. vol.300, p.495 [Documento 6 que no es patente] The mechanics and hydrodynamics of the lower urinary tract, Medical physical handbooks. Bristol, 1980 .[Documento 7 que no es patente] The Journal of Urology, 1995, vol.154, p.580 [Documento 8 que no es patente] American Journal of Physiology, 1995, vol.269, p.98 [Documento 9 que no es patente] Neurourology and Urodynamics, 1996, vol.15, p.513 [Documento 1 de patente] EP-A 1118322 [Documento 2 de patente] EP-A 562832 [Documento 3 de patente] WO 95/131 [Documento 4 de patente] GB 1489080 [Documento 5 de patente] EE.UU. 4001312 [Documento 6 de patente] WO 01/25227 [Documento 7 de patente] WO 94/27965 [Documento 8 de patente] WO 98/46590 [Documento 9 de patente] JP-A 6-263733 [Documento 10 de patente] EP-A 487071 [Documento 11 de patente] EP-A 378207 [Documento 12 de patente] EP-A 30044 [Documento 13 de patente] EP-A 560235 [Documento 14 de patente] EP-A 567090 [Documento 15 de patente] EP-A 607864 [Documento 16 de patente] EP-A 655451 Descripción Detallada de la Invención Un objetivo de la presente invención es desarrollar un agente preventivo o terapéutico para la perturbación por micción, en particular, la dificultad para la micción que tiene un efecto terapéutico superior, conveniencia y un efecto secundario menor, en comparación con los compuestos conocidos, que tienen una actividad terapéutica para la perturbación por micción y el uso concomitante de la misma. Un objetivo adicional de la presente invención es, desarrollar un método más efectivo para evaluar a un agente terapéutico in vivo, para la perturbación por micción acompañada con la hiperplasia prostatica benigna. En vista de tales circunstancias, los presentes inventores indagaron e investigaron a un nuevo agente preventivo o terapéutico para la perturbación por micción, en particular, para la dificultad para la micción, que tiene una eficacia urinaria alta intensivamente estudiada y, como resultado, se encontró que los compuestos de amina de una estructura química peculiar están representados por la fórmula: 0 Ar — £ — L — Y en donde los significados de los símbolos respectivos son como se definieron recientemente, que tienen inesperadamente tanto una acción inhibidora de la acetilcolinesterasa y una acción antagonística del receptor ax en base a su estructura peculiar, que exhibe un excelente efecto para mejorar la función de micción de la vejiga (es decir, los efectos para mejorar la proporción de flujo de orina y la eficacia de la micción) y, al mismo tiempo, tienen inesperadamente el excelente efecto de prevenir o tratar la perturbación por micción, en particular, la dificultad para la micción sin afectar la presión de la micción y la presión sanguínea. Además, los presentes inventores encontraron que, en la valoración in vivo de estos compuestos, un agente terapéutico para la perturbación por micción acompañada de hiperplasia prostética benigna(BPH, por sus siglas en inglés) , se puede evaluar inesperadamente, simple y precisamente al aplicar un Estudio de Flujo a Presión a conejillos de indias cargados con un agonista (fenilefriña) . Con base en estos, la presente invención se finalizó. Esto es, la presente invención se refiere a: [1] un agente preventivo o terapéutico para perturbación de la micción, el cual comprende un compuesto que tiene tanto una acción inhibidora de acetilcolinesterasa como una acción de al antagonista, [2] El agente de conformidad al arriba mencionado [1] , el cual comprende un compuesto que tiene tanto una acción inhibidora de acetilcolinesterasa como una acción al antagonista representada por la fórmula: O Ar—C—L—Y (i) en donde Ar representa un grupo de anillo aromático condensado de 5- ó 6- miembros y el grupo de anillo aromático puede tener un substituyente, L representa un espaciador que puede tener una cadena de 1 hasta 10 de átomos los cuales pueden tener un substituyente, o puede formar un anillo con Ar, y Y representa un grupo amino el cual puede tener un substituyente o un grupo heterociclico que contiene nitrógeno el cual puede tener un substituyente, o una sal del mismo o un profármaco del mismo, [3] el agente de conformidad con el arriba mencionado [2] , en donde L es un grupo Ci_i0 alquileno el cual puede tener un substituyente, [4] el agente de conformidad con el arriba mencionado [1] , el cual es un agente preventivo o terapéutico para perturbación de la micción acompañado con hiperplasia prostática benigna, [5] el agente de conformidad con el arriba mencionado [1] , en donde un valor IC50 de cada una de las acciones inhibidoras de acet ilcolinesterasa y una acción de al antagonista del compuesto es una relación de alrededor de 1:100 hasta alrededor de 100:1, [6] el agente de conformidad con el arriba mencionado [1] , en donde un valor IC50 de cada una de las acciones inhibidoras de acetilcolinesterasa y una acción de al antagonista del compuesto es una relación de alrededor de 1:1 a alrededor de 30:1, [7] el agente de conformidad con el arriba mencionado [1] , el cual no exhibe la reducción de presión sanguínea a una dosis que muestra un efecto de mejora de la relación de flujo de orina, [8] el agente de conformidad con el arriba mencionado [7] , en donde una reducción de presión sanguínea después de la administración está dentro, de alrededor de 10% con relación a aquella antes de la administración a una dosis en la cual se mejora una relación de flujo de orina por alrededor de 20% o más con relación a aquella antes de la administración, [9] el agente de conformidad con el arriba mencionado [1] , el cual no exhibe la reducción de presión sanguínea a una dosis que muestra un efecto de mejora de la eficiencia de micción, [10] el agente de conformidad con el arriba mencionado [9] , en donde la reducción de presión sanguínea después de la administración está dentro de alrededor de 10% con relación a aquella antes de la administración, a una dosis en que se mejora la eficiencia de la micción por alrededor de 10% o más con relación a aquella antes de la administración, [11] el agente de conformidad con el arriba mencionado [1] , en donde no se acompaña de hipotensión ortoestát ica , [12] un método para prevenir o tratar perturbación de la micción, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto que tiene ambos de una acción inhibidora de acetilcolinesterasa y una acción de al antagonista a un mamífero, [13] El uso de un compuesto que tiene ambos de una acción inhibidora de acetilcolinesterasa y una acción de al antagonista para preparar un agente preventivo o terapéutico para perturbación de la micción, [14] Un compuesto representado por la fórmula: en donde Ari representa un grupo de anillo de benceno condensado di- hasta tetra-cíclico el cual puede tener un subst ituyente , Lx representa un grupo C .6 alquileno el cual puede tener un substituyente , L2 representa un grupo C2-4 alquileno el cual puede tener un substituyente , representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo el cual puede tener un substituyente, X representa un enlace, un átomo de oxígeno o NRla (en donde Rla representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo el cual puede tener un substituyente, un grupo acilo o un grupo heterocíclico el cual puede tener un substituyente) , y Ar2 representa un grupo de anillo aromático el cual puede tener un substituyente o Ar2 y R, ó Ar2 y L2 pueden enlazarse juntos hasta formar un anillo, o una sal del mismo, [15] el compuesto de conformidad con el arriba mencionado [14] , en donde Arx es un grupo representado por la fórmula: en donde el anillo A representa un anillo de benceno el cual puede tener un substituyente, el anillo B representa un anillo homociclico o un anillo heterocíclico el cual puede tener un substituyente, uno del anillo C y anillo D representa un anillo heterocíclico el cual puede tener un substituyente, el otro representa un anillo de 5 hasta 9 miembros el cual puede tener un substituyente, y al menos un anillo del anillo E, anillo F y anillo G representa un anillo heterocíclico el cual puede tener un substituyente y los otros anillos representan un anillo de 5 hasta 9-miembros los cuales pueden tener un substituyente, [16] el compuesto de conformidad con el arriba mencionado [14] , en donde Ari es un grupo representado por la fórmula : en donde el anillo A es como se define arriba, el anillo Ba representa un anillo homociclico o un grupo heterocíclico el cual puede tener un substituyente, los anillos C" y D" representan un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno los cuales pueden tener un substituyente respectivamente, R1 y R1' representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo el cual puede tener un substituyente, un grupo acilo o un grupo heterocíclico los cuales pueden tener un substituyente respectivamente, [17] el compuesto de conformidad con el arriba mencionado [16] , en donde el anillo A representa un anillo de benceno el cual puede tener 1 6 2 substituyentes seleccionados de aminosulfonilo , mono- o di-Ci_ 6alquilaminosulfonilo, carbamoilo y mono- o di-Ci-galquil-carbamoilo, el anillo Ba, el anillo C" y el anillo D" pueden tener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de Cx„ 6alquilo, Ci_6alquil-carbonilamino y Ci_6alquilsulfonilamino, respectivamente, y R1 y R1' representan (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo Cx-salquilo o un grupo C7. 16aralquilo, cada uno de los cuales puede tener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidroxi y carbonilo, o (3) una fórmula -(C=0)-R2', - (C=0) -NR2'R3' Ó -S02R2' [en donde R2' y R3' representan un átomo de hidrógeno, Ci-Salquilo o C6-.10arilo opcionalmente halogenado, respectivamente] , [18] el compuesto de conformidad con el arriba mencionado [14] , en donde R es un átomo de hidrógeno o un grupo ¾-4 alquilo, [19] el compuesto de conformidad con el arriba mencionado [14] , en donde La es un grupo C-5 alquileno, y L2 es un grupo C2-3 alquileno el cual puede tener fenilo, hidroxi o oxo, [20] el compuesto de conformidad con el arriba mencionado [14] , en donde "Ar2 es un grupo C6_i0 arilo, o un grupo heterocílico aromático de 5 o 6 miembros (opcionalmente condensado con un anillo de benceno) que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, cada uno de los cuales puede tener 1 hasta 3 substituyentes seleccionados de halógeno, nitro, hidroxi, 0?.e alquilo opcionalmente halogenado, Ci_e alcoxi opcionalmente halogenado y aminosulfonilo, , [21] el compuesto de conformidad con el arriba mencionado [14] , en donde el anillo formado al enlazar Ar2 y R juntos es un anillo representado por la fórmula: en donde, p y q representan un entero de 1 hasta 3, respectivamente, y el anillo H representa un anillo de benceno el cual puede tener 1 hasta 3 substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, Ci_6 alquilo opcionalmente halogenado y Ci-ß alcoxi opcionalmente halogenado, y el anillo formado al enlazar Ar2 y L2 juntos es un anillo representado por la fórmula: donde, r representa un entero de 0 hasta representa un entero de 1 hasta 3 y r+s es un entero de 2 hasta 5, y el anillo H representa un anillo de benceno el cual puede tener 1 hasta 3 substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, Ci_6 alquilo opcionalmente halogenado y Ci-6 alcoxi opcionalmente halogenado, [22] un compuesto representado por la fórmula: en donde Ar3 representa un grupo del anillo de benzimidazol, un grupo del anillo de quinazolina, un grupo del anillo de 1, 4-benzoxazina o grupo del anillo de benceno condensado triciclico hasta tetraciclico, cada uno de los cuales pueden tener un substituyente, L3 representa un grupo C2-jalquileno el cual puede tener un substituyente, y otros símbolos son como se definen, o una sal del mismo, [23] el compuesto de conformidad con el arriba mencionado [22] , en donde Ar3 es un grupo representado por la fórmula : en donde el anillo ? es como se define arriba, y el anillo C y el anillo D' representa un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno el cual puede tener un substituyente en una adición a un grupo oxo, respectivamente, [24] el compuesto de conformidad con el arriba mencionado [22] , en donde L3 es un grupo etileno, L2 es un grupo C2_3alguileno el cual puede tener fenilo, hidroxi o oxo, y X es un enlace o un átomo de oxígeno, [25] el compuesto de conformidad con el arriba mencionado [22] , en donde Ar2 es un grupo C6.10arilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros (opcionalmente condensado con un anillo de benceno) que contiene 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, el cual puede tener 1 hasta 3 substituyen es seleccionados de halógeno, nitro, hidroxi, Ci-galquilo opcionalmente halogenado, Cx-galco i opcionalmente halogenado y aminosulfonilo, y el anillo formado al enlazar Ar2 y L2 junto es un anillo representado por la fórmula: en donde respectivamente los símbolos son como se describen arriba, [26] un compuesto representado por la fórmula: (Ic) en donde Ar4 representa un grupo de anillos de benceno que tiene 1 ó 2 substituyentes seleccionados de aminosulfonilo, mono- o di-Ca-Salquilaminosulfonilo, Ci-galaj-dl-carbonila-iaino y (¼_ salquilsulfonilamino, y tener además opcionalmente 1 hasta 4 substituyentes, y los otros respectivos símbolos son como se definen arriba o una sal del mismo, [27] el compuesto de conformidad con el arriba mencionado [26] , en donde Ar4 es un grupo del anillo de benceno que tiene 1 ó 2 substituyentes seleccionados de aminosulfonilo, mono- o di-Ci-6alquilaminosulfonilo, Ci_ salquil-carbonilamino y Ci_6alquilsulfonilamino, y tiene además opcionalmente 1 ó 2 Ci-4alcoxi (s) , Li es un grupo C4_ 5alquileno, L2 es un grupo C2_3alquileno opcionalmente tiene hidroxi or oxo, R es un átomo de hidrógeno o un grupo Cx. 4alquilo, X es un enlace, y Ar2 es un grupo C6-io arilo o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros (opcionalmente condensado con un anillo de benceno) que ^contiene 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, el cual puede tener 1 hasta 3 substituyentes seleccionados de halógeno, nitro, hidroxi, opcionalmente halogenado Cj.-ealquilo, opcionalmente halogenado Ci-6 lco i y aminosulfonilo , [28] un compuesto representado por la fórmula: en donde n representa un entero de 1 ó 2, L4 representa un grupo C3.5alquileno el cual puede tener un substatuyente, y otros símbolos respectivos son como se definen arriba, o una sal del mismo, [29] el compuesto de conformidad con el arriba mencionado [28] , en donde R1 y R1' son un átomo de hidrógeno o un grupo Ci-6alquilo opcionalmente halogenado, respectivamente, L es un grupo C3-4alquileno, L2 es un grupo C2-3alquileno el cual puede tener hidroxi o oxo, R es un átomo de hidrógeno o un grupo C1.4alquilo, X es un enlace, y Ar2 es un grupo C6-10arilo, o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros (opcionalmente condensado con un anillo de benceno) que contiene 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo -de azufre, el cual puede tener 1 hasta 3 substituyentes seleccionados de halógeno, nitro, hidroxi, Ci-6alquilo opcionalmente halogenado, Ci-6 lcoxi opcionalmente halogenado y aminosulfonilo, [30] 8- (5- [ [2- (2-clorofenil) etil] amino] entanoil) -5, 6- dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolina-2 (1H) -ona o una sal del mismo, 5- [5- t [2- (2-clorofenil)etil. (metil) amino]pentanoil] -1,3-dimetil-1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona o una sal del mismo, l,3-dimetil-5- [5- ({2- [2-(trifluorometoxi) fenil] etil}amino) pentanoil] -1, 3-di idro~2H-bencimidazol-2-ona o una sal del mismo, 8-{5- [ [2- (2-metoxifenil) etil] (metil) amino] pentanoil} -5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,l-ij]quinolina-2 (1H) -ona o una sal del mismo, 8-{5- [ [2- (2-metoxifenil) etil] (metil) amino] pentanoil} -1-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo [4, 5, 1-ij] quinolina-2 (1H) -ona o una sal del mismo, l,3-dimetil-5- [5- ({2- [2- (trifluorometoxi) fenil] etil}amino) pentanoil] -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona o una sal del mismo, 8- (5- { [2- (2-clorofenil) etil] amino}pentanoil) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolina-2 (1H) -ona o una sal del mismo, o 5- (5-{ [2- (2-clorofenil) etil] amino} entanoil) -1, 3-dimetil-1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona o una sal del mismo, [31] un profármaco del compuesto de conformidad a cualquiera de' los arriba mencionados [14] , [22] , [26] y [28] o una sal del mismo, [32] un proceso para preparar el compuesto de conformidad con el arriba mencionado [14] , el cual comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula: en donde Zx representa un grupo de partida, y los otros símbolos respectivos son como se definen arriba, o una sal del mismo con un compuesto representado por la fórmula: en donde los símbolos respectivos son como se definen arriba, o una sal del mismo, [33] un proceso para preparar el compuesto representado por la fórmula: en donde ? representa un grupo de partida, y los otros símbolos respectivos son como se definen arriba, o una sal del mismo, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula: Arx-H en donde Ari es como se define arriba, o una sal del mismo con un compuesto representado por la fórmula: O II Z¿— C— L— Z1 en- donde Z2 representa un grupo de partida, y Zx y Li es como se define arriba, o una sal del mismo, [34] el proceso de conformidad con el arriba mencionado [33] , en donde se usa cloruro de zinc como un catalizador y se usa nitroalcano como un solvente, [35] una medicina que comprende el compuesto de conformidad a cualquiera de los arriba mencionados [14] , [22] , [26] y [28] , o una sal del mismo o un profármaco del mismo, [36] la mediciona de conformidad con el arriba mencionado [35], el cual es un agente preventivo o terapéutico para perturbación de la micción, [37] la medicina de conformidad con el arriba mencionado [35] , el cual es un agente preventivo o terapéutico para perturbación de la micción acompañado con hiperplasia prostética benigna, [38] la medicina de conformidad con el arriba mencionado [37] , el cual es un agente preventivo o terapéutico para perturbación de la micción debido a una baja actividad del detrusor, [39] un método para prevenir o tratar perturbación de la micción, el cual comprende administrar una cantidad efectva de un compuesto de conformidad a cualquiera de los arriba mencionados [14] , [22] , [26] y [28] o una sal del mismo o un profármaco del mismo a un mamífero, [40] el uso del compuesto de conformidad a cualquiera de los arriba mencionados [14] , [22] , [26] y [28] o una sal del mismo o un profármaco del mismo para preparar un agente preventivo o terapéutico para perturbación de la micción, [41] un método para selección de un compuesto que tiene un efecto preventivo o de tratamiento de perturbación de la micción por estudios de flujos de presión, el cual comprende usar un modelo animal cargado con una agonista a, [42] el método de selección de conformidad con el arriba mencionado [41] , en donde el agonista es fenilefrina, y [43] un compuesto que tiene un efecto preventivo o de tratamiento de perturbación de la micción que se obtiene por el método de separación por exclusión de conformidad con el arriba mencionado [41] , o una sal del mismo. Entre la perturbación de la micción por ejemplo, se considera el trastorno urinario acompañado con iperplasia prost tica benigna que resulta de la compresión de la uretra por una próstata con hipertrofia, y la constricción funcional de la próstata y la uretra debido a la facilitación del sistema nervioso simpático. En la terapia del mismo, la administración de un inhibidor solo de acetilcolinesterasa, esto es, la mejorar de una fuerza de contracción del músculo de la vejiga (músculo detrusor) en el estado de obstrucción de la uretra, está en riesgo de provocar micción de alta presión. Un antagonista del receptor a es un fármaco que mejora la contracción funcional de próstata y la urétera, y no hay riesgo de la micción a alta presión. Sin embargo, ya que el antagonista tiene básicamente una acción anti-hipertensora, un efecto lateral tal como la hipertensión ortoestática se acompaña. Por otro lado, "un compuesto que tiene una acción inhibidora de la acetilcolinesterasa y una acción antagonista (¾" (de aquí en adelante, abreviada como compuesto A en algunos casos) usada en el agente preventivo o terapéutico para la perturbación por micción de la presente invención, relaja el músculo liso de la uretra y mejora la resistencia a la uretra con base en la acción antagonista x y al mismo tiempo, mejora una fuerza de contracción del músculo de la vejiga (músculo detrusor) con base en la acción inhibidora de la acetilcolinesterasa. Por lo tanto, el agente preventivo o terapéutico para la perturbación por micción que contiene el compuesto A de la presente invención, tiene un riesgo menor de micción de alta presión en comparación con la administración solamente de un inhibidor de acetilcolinesterasa. Además, en comparación con la administración de un antagonista del receptor ± solamente, se muestran los efectos de mejora de la relación de flujo de orina y de una eficiencia de la micción a una dosis inferior y por esta razón, la influencia en la presión sanguínea es más pequeña. Luego, las ventajas del compuesto A usado en la presente invención para "una terapia de uso concomitante" de un antagonista del receptor x y un inhibidor de la acetilcolinesterasa se describirán. Generalmente, ya que la cinética de un fármaco en el cuerpo difiere de fármaco a fármaco, un entorno elaborado tal como el tiempo de administración, programa de administración y similares se requiere con objeto de obtener un efecto óptimo en la "terapia de uso concomitante" . Esto se vuelve una carga en un paciente al cual se le administra un fármaco y un médico, y al mismo tiempo, incrementa el problema de formar compuestos. Además, se ha encontrado recientemente que cuando se provoca una interacción de fármaco en el uso concomitante de fármacos, hay una posibilidad de potenciar el efecto lateral y puede suceder un accidente mortal en algunos casos . Por lo tanto, es necesario poner suficiente atención a la interacción de fármacos en terapia de uso concomitante. Por otro lado, ya que el compuesto A usado por la presente invención se puede administrar solo para suministrar tratamiento, se puede mejorar la carga a un paciente a administrarse y al médico y el problema de formar compuestos y adicionalmente, no hay riesgo de interacción de fármaco y asi, es más preferible en términos de tratamiento y economía terapéutica en comparación con la "terapia de uso concomitante" . Con referencia a la acción inhibidora de la acetilcolinesterasa poseída por el compuesto A usado en la presente invención, por ejemplo, en la inhibición de enzimas in vitro después mencionada prueba la) , un valor IC50 es preferiblemente de alrededor de 1 µ? o más pequeño y es más preferiblemente alrededor de 0.5 µ o más pequeño. Además, un receptor ax se clasifica en tres tipos de subtipos a1?, (IB y aiD (Pharmacological Revie s, 1995, 47, 267) , y se conoce que alrededor del 70% del receptor ¾ es un subtipo cciA en la próstata humana, y la contracción del músculo liso de la próstata humana se controla por un subtipo (IA (Journal of Urology, 1993, 150, 546; Molecular Pharmacology, 1994, 45, 703) . Con referencia a la acción antagonista ai que posee el compuesto A, por ejemplo, en la prueba Ib in vitro antes mencionada) , un valor IC50 de la actividad inhibidora de enlace del receptor a?¾ es preferiblemente alrededor de 1 µ? o más pequeña, más preferiblemente alrededor de 0.5 µ? o más pequeña. Con referencia al balance de ambas acciones en el compuesto A, la relación de los valores IC50 de una acción inhibidora de acetilcolinesterasa y una acción antagonista al ( iR.) de una prueba in vitro es preferiblemente, por ejemplo, alrededor de 1:1000 a alrededor de 1000:1, más preferiblemente de alrededor de 1:100 hasta alrededor de 100:1, y aun más preferiblemente alrededor de 1:20 a alrededor de 20:1. Se prefiere un compuesto que tenga una acción antagonista más fuerte cti de ambas acciones, y los ejemplos del mismo incluyen un compuesto que tiene una relación de valores IC50 de una acción inhibidora de la acetilcolinesterasa y una acción antagonista c¾ de alrededor de 1 : 1 hasta alrededor de 30:1. El balance de ambas acciones se puede evaluar más precisamente por una prueba in vivo.
Específicamente en la prueba 2 descrita más adelante, se prefiere que no haya influencia en la presión de la micción (no se incrementa la presión de la micción) , se muestran los efectos de mejora de la relación de flujo de orina y de una eficiencia de la micción (se mejora la relación de flujo de orina después de la administración por alrededor de 20% o más en comparación con antes de la administración y se mejora la eficiencia de la micción después de la administración por alrededor de 10% o más en comparación con antes de la administración) y no se tiene influencia en la presión sanguínea a una dosis que muestra efectos de mejora (reducción en la presión sanguínea después de la administración se encuentra dentro de alrededor de 10% con relación a antes de la administración) .
En cuanto al compuesto A usado en la presente invención, se pueden usar los compuestos que tienen cualquier estructura molecular con tal de que sean un compuesto que tiene una acción inhibidora de la acetilcolin esterasa y una acción antagonista a.? por sí misma. Entre otro se prefiere un compuesto de amina en el cual se substituye un átomo de hidrógeno del amoniaco con un grupo hidrocarburo. Más preferido es un compuesto de amina primaria, un compuesto de amina secundaria y un compuesto de amina terciaria. El compuesto A usado en la presente invención incluye un compuesto que se convierte a un compuesto que tiene la acción inhibidora de la acetxlcolinesterasa y una acción antagonista ai a convertirla en una sal, y un compuestos que se convierte al compuesto que tiene una acción inhibidora de la acetilcolinesterasa y una acción antagonista (¾ por reacción con una enzima o ácido gástrico bajo las condiciones fisiológicas en un cuerpo vivo tal como una sal o un profármaco de los compuestos (I) , (la) , (Ib) , (Ic) y (Id) descritos posteriormente. Específicamente, los siguientes compuestos son preferidos . Un compuesto representado por la fórmula: O Ar—C—L—Y (I) en donde Ar representa un grupo de anillo aromático opcionalmente condensado de 5 ó 6 miembros y el grupo de anillo aromático puede tener un substituyente, L representa un espaciador que puede tiener una cadena de 1 hasta 10 átomos que pueden tener un substituyente, o puede formar un anillo entre Ar, y Y representa un grupo amino el cual puede tener un substituyente o un anillo heterocxclico que contiene nitrógeno el cual puede tener un substituyente, (posteriormente, abreviadamente como un compuesto (I) en algunos casos) , o una sal del mismo. En la fórmula antes mencionada, los ejemplos de los "substituyentes" en "representa un grupo del anillo aromático opcionalmente condensado de 5 ó 6 miembros y el grupo de anillo aromático puede tener un substituyente" representado por Ar incluye (i) un grupo alquilo inferior opcionalmente halogenado, (ii) un átomo de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo etc.), (iii) un grupo inferior alquilendioxi (por ejemplo, el grupo d_3alquilendioxi tal como metilendioxi, etilendioxi, etc.), (iv) un grupo nitro, (v) un grupo ciano, (vi) un grupo hidroxi, (vii) un grupo alcoxi inferior opcionalmente halogenado, (viii) un grupo cicloalquilo (por ejemplo, un grupo C3-Scicloalquilo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.), (ix) un grupo alquiltio inferior opcionalmente halogenado, (x) un grupo amino, (xi) un grupo alquilamino mono-inferior (por ejemplo, un grupo mono-Ci_ealquilamino tal como metilamino, etilamino, propilamino, etc.), (xii) un grupo alquilamino di-inferior (por ejemplo, el grupo di-Ci_ 6alguilamino tal como dimetilamino, dietilamino, etc.), (xiii) un grupo amino cíclico de 5 hasta 7 miembros (por ejemplo un grupo amino cíclico de 5 hasta 7 miembros el cual puede tener 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre en una adición a un átomo de nitrógeno (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, piperidino, 1-piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, etc.) etc.), (xiv) un grupo alquil-carbonilamino inferior (por ejemplo, un grupo Ci_6alquil-carbonilamino tal como acetilamino, propionilamino, butirilamino, etc.), (xv) un grupo alquilsulfonilamino inferior (por ejemplo, un grupo Ci_6alquilsulfonilamino tal como metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, propilsulfonilamino, etc.), (xvi) un grupo alcoxi-carbonilo inferior (por ejemplo, un grupo (-Vgalcoxi-carbonilo tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, etc.), (xvii) un grupo carboxi, (xviii) un grupo alquil-carbonilo inferior (por ejemplo, un grupo Ci_ 6alquil-carbonilo tal como metilcarbonilo, etilcarbonilo, butilcarbonilo, etc.), (xix) un grupo cicloalguil-carbonilo (por ejemplo, un grupo C3-6cicloalquil-carbonilo tal como ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, etc.), (xx) un grupo carbamoilo, un grupo tiocarbamoilo, (xxi) un grupo alquil-carbamoilo mono-inferior (por ejemplo, un grupo ono-Ci-6alquil-carbamoilo tal como meti1carbamoilo, etilcarbamoilo, propilcarbamoilo, butilcarbamoilo, etc.), (xxii) un grupo alquil -carbamoilo di-inferior (por ejemplo, un grupo di-Ci_6alquil-carbamoilo tal como dietilcarbamoilo, dibutilcarbamoilo, etc.), (xxiii) un grupo alquilsulfonilo inferior (por ejemplo, un grupo Ci_6alquilsulfonilo tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, etc.) , (xxiv) un grupo cicloalquilsulfonilo (por ejemplo, C3_ 6cicloalquilsulfonilo tal como ciclopentilsulfonilo, ciclohexilsulfonilo, etc.), (xxv) un grupo fenilo, (xxvi) un grupo naftilo, (xxvii) un grupo alquilo mono-fenil-inferior (por ejemplo, un grupo mono-fenil -Ci-galquilo tal como bencilo, feniletilo, etc.), (xxviii) un grupo alquilo di-fenil-inferior (por ejemplo, un grupo di-fenil -Ci_6alquilo tal como difenilmetilo, difeniletilo, etc.), (xxix) un grupo alquil-carboniloxi mono-fenil -inferior (por ejemplo, un grupo mono-fenil -Ci-6 lquil -carboniloxi tal como fenilmetilcarboniloxi , feniletilcarboniloxi , etc.), (xxx) un grupo alquil -carboniloxi di-fenil-inferior (por ejemplo, un grupo di-fenil-Ci.6alquil-carboniloxi tal como difenilmetilcarboniloxi, difeniletilcarboniloxi, etc.), (xxxi) un grupo fenoxi, (xxxii) un grupo alquil-carbonilo mono-fenil-inferior (por ejemplo, un grupo mono-fenil-Ci-6alquil-carbonilo tal como fenilmetilcarbonilo, feniletilcarbonilo, etc.), (xxxiii) un grupo alquil-carbonilo di-fenil-inferior (por ejemplo, un grupo di-fenil-d-galquil-carbonilo tal como difenilmetilcarbonilo, difeniletilcarbonilo, etc.), (xxxiv) un grupo benzoilo, (xxxv) un grupo fenoxicarbonilo, (xxxvi) un grupo alquil-carbamoilo fenil- inferior (por ejemplo, un grupo fenil-Ci-ealquil-carbamoilo tal como fenil-metilcarbamoilo, fenil-etilcarbamoilo, etc.), (xxxvii) un grupo fenilcarbamoilo, (xxxviii) un grupo alquil -carbonilamino fenil-inferior (por ejemplo, un grupo fenil-Ci-6alquil-carbonilamino tal como fenil-metilcarbonilamino, fenil-etilcarbonilamino, etc.), (xxxix) un grupo alquilamino fenil -inferior (por ejemplo, un grupo fenil -Ci-6alquilamino tal como fenil -metilamino, fenil -etilamino etc.), (xxxx) un grupo alquilsulfonilo fenil-inferior (por ejemplo, un grupo fenil-Cx-salquilsulfonilo tal como fenil -metilsulfonilo, fenil-etilsulfonilo, etc.), (xxxxi) un grupo fenilsulfonilo, (xxxxii) un grupo alquilsulfinilo fenil -inferior (por ejemplo, un grupo fenil-Ci_6alquilsulfinilo tal como fenil-metilsulfinilo, fenil-etilsulfinilo, etc.), (xxxxiii) un grupo alquilsulfonilamino fenil-inferior (por ejemplo, un grupo fenil-Ci_ 6alquilsulfonilamino tal como fenil-metilsulfonilamino, fenil-etilsulfonilamino, etc.), (xxxxiv) un grupo fenilsulfonilamino, (xxxxv) un grupo amino-carbonil cíclico de 5 hasta 7 miembros (por ejemplo, un grupo amino-carbonilo cíclico de 5 hasta 7 miembros el cual puede tener 1 hasta 3 heteroatomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre además de un átomo de nitrógeno (por ejemplo, (1-pirrolidinil) carbonilo, piperidinocarbonilo, (1-piperazinil) carbonilo, morfolinocarbonilo, un grupo tiomorfolinocarbonilo, etc.) etc.)/ (xxxxvi) un grupo arainosulfonilo, (xxxxvii) un grupo alquilaminosulfonilo mono-inferior (por ejemplo, un grupo mono-Ca-ealguilaminosulfonilo tal como metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, propilaminosulfonilo, butilaminosulfonilo, etc.), (xxxxviii) un grupo di-alquilaminosulfonilo inferior (por ejemplo, un grupo di-Ci-6alquilaminosulfonilo tal como dietilaminosulfonilo, dibutilaminosulfonilo, etc.), (xxxxix) un grupo amino-sulfonil cíclico de 5 hasta 7 miembros (por ejemplo, un grupo amino-sulfonilo cíclico de 5 hasta 7 miembros el cual puede tener 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre en una adición a un átomo de nitrógeno (por ejemplo, (1-pirrolidinil) sulfonilo, piperidinosulfonilo, (1-piperazinil) sulfonilo, morfolinosulfonilo, un grupo tiomorfolinosulfonilo, etc.), (xxxxx) un grupo aminocarboniloxi , (xxxxxi) un grupo alquilaminocarboniloxi mono-inferior (por ejemplo, un grupo mono-Ci_ 6alquilaminocarboniloxi tal como metilaminocarboniloxi , etilaminocarboniloxi, propilaminocarboniloxi, etc.), (xxxxxii) un grupo di-alquilaminocarboniloxi inferior (por ejemplo, un grupo di-Ci_6alquilaminocarboniloxi tal como dimetilaminocarboniloxi, dietilaminocarboniloxi, etc.) y (xxxxxiii) un grupo amino-carboniloxi cíclico de 5 hasta 7 miembros (por ejemplo, un grupo amino-carboniloxi cíclico de 5 hasta 7 miembros el cual puede tener 1 hasta 3 heteroatomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre en una adición a un átomo de nitrógeno (por ejemplo, (l-pirrolidinil) carboniloxi, piperidinocarboniloxi , (l-piperazinil) carboniloxi, morfolinocarboniloxi , un grupo tiomorfolinocarboniloxi , etc.) (la porción del grupo fenilo en el grupo fenilo, un grupo naf ilo, un grupo alquilo mono-fenil-inferior, un grupo alquilo di-fenil-inferior, un grupo alquil-carboniloxi mono-fenil-inferior, un grupo alquil-carboniloxi di-fenil-inferior, un grupo fenoxi, un grupo alquil-carbonilo mono-fenil-inferior, un grupo alquil-carbonilo di-fenil-inferior, un grupo benzoilo, un grupo fenoxicarbonilo, un grupo alquil-carbamoilo fenil-inferior, un grupo fenilcarbamoilo, un grupo alquil-carbonilamino fenil-inferior, un grupo alquilamino fenil-inferior, un grupo alquilsulfonilo fenil-inferior, un grupo fenilsulfonilo, un grupo alquilsulfinilo fenil-inferior, un grupo alquilsulfonilamino fenil-inferior y un grupo fenilsulfonilamino de los antes mencionados (xxv) hasta (xxxxiv) puede además tener 1 hasta 4 substituyentes seleccionados de, por ejemplo, un grupo alquilo inferior (por ejemplo, Ci-galquilo tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, etc.), un grupo alcoxi inferior (por ejemplo, Ci-6alcoxi tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, etc.), un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, yodo, etc.), un grupo hidroxi, un grupo benciloxi, un grupo amino, un grupo alquilamino mono-inferior (por ejemplo, mono-Ci-6alquilamino tal como metilamino, etilamino, propilamino, etc.), un grupo alquilamino di-inferior (por ejemplo, di-Ci_6alquilamino tal como dimetilamino, dietilamino, etc.), un grupo nitro, un grupo alquil-carbonilo inferior (por ejemplo, Cx_6alquil-carbonilo tal como metilcarbonilo, etilcarbonilo, butilcarbonilo, etc.) , y un grupo benzoilo) . El "grupo del anillo aromático opcionalmente condensado de 5 ó 6 miembros" representado por Ar puede tener 1 hasta 4, preferiblemnte 1 ó 2 de estos substituyentes de (i) hasta (xxxxxiii) . Los ejemplos de los arriba mencionados un grupo alquilo inferior opcionalmente halogenado" incluye un grupo alquilo inferior (por ejemplo, un grupo Ci_6 alquilo tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, etc.) el cual puede tener 1 hasta 3 átomos de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, yodo, etc.), específicamente, metilo, clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2-bromoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, propilo, 3 , 3 , 3-trifluoropropilo, isopropilo, butilo, , 4 , -trifluorobutilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 5,5,5-trifluoropentilo, hexilo, y 6, 6, 6-trifluorohexilo . Los ejemplos de los arriba mencionados "grupo alcoxi inferior opcionalmente halogenado" incluyen un grupo alcoxi inferior (por ejemplo, el grupo Ci_6alcoxi tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, etc.) el cual puede tener 1 hasta 3 átomos de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, yodo, etc.), específicamente, metoxi, difluorometoxi , trifluorometoxi, etoxi , 2 , 2 , 2 -1rifluoroetoxi , propoxi , isopropoxi , butoxi , 4, ,4-trifluorobutoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi . -Los ejemplos de los arriba mencionados "un grupo alquiltio inferior opcionalmente halogenado" incluye un grupo alquiltio inferior (por ejemplo, un grupo Ci_6alquiltio tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, tert-butiltio, etc.) el cual puede tener 1 hasta 3 átomos de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, yodo, etc.), específicamente, metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4 , 4 , -trifluorobutiltio, isobutiltio, sec-butiltio, tert-butiltio, pentiltio, y hexiltio. Preferiblemente los ejemplos de los "substituyentes" en el "grupo del anillo aromático opcionalmente condensado de 5 ó 6 miembros y el grupo del anillo aromático pueden tener un substituyente" incluyen (i) un grupo amino, (ii) un grupo alquilamino mono-inferior (por ejemplo, un grupo mono-Ci-6alquilamino tal como metilamino, etilamino, propilamino, etc.), (iii) un grupo di -alquilamino inferior (por ejemplo, un grupo di-Ci-6alquilamino tal como dimetilamino, dietilamino, etc.), (iv) un grupo amino cíclico de 5 hasta 7 miembros el cual puede tener 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y átomo de azufre en una adición a un átomo de nitrógeno (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, piperidino, 1-piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, etc.) , (v) un grupo alquil-carbonilamino inferior (por éjemplo, un grupo Ci_6alquil-carbonilamino tal como acetilamino, propionilamino, butirilamino, etc.), (vi) un grupo alquilsulfonilamino inferior (por ejemplo, un grupo Ci_6alquilsulfonilamino tal como metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, propilsulfonilamino etc.), (vii) un alquilamino fenil-inferior (por ejemplo, fenil-Ci.6alquilamino tal como fenil-metilamino, fenil-etilamino, etc.), (viii) un grupo alquilsulfonilamino fenil-inferior (por ejemplo, un grupo fenil-Ci-6alquil-sulfonilamino tal como fenil-metilsulfonilamino, fenil-etilsulfonilamino etc.), (ix) un fenilsulfonilamino, (x) un átomo de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro etc.), (xi) un grupo alquilo inferior opcionalmente halogenado, (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, tert-butilo, trifluorometilo, etc.), (xii) un grupo alcoxi inferior opcionalmente halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, isopropoxi, tert-butoxi, trifluorometoxi, etc.), (xiii) un grupo aminosulfonilo, (xiv) un grupo alquilaminosulfonilo mono-inferior (por ejemplo, un grupo mono-Cx-galquilaminosulfonil tal como metilaminosulfonilo, eti1aminosulfonilo, opi1aminosulfonilo, buti1aminosulfonilo, etc.), (xv) un grupo di-alquilaminosulfonilo inferior (por ejemplo, un grupo di-Cx-6alquilaminosulfonilo tal como dietilaminosulfonilo, dibutilaminosulfonilo, etc.), (xvi) un grupo carbamoilo, (xvii) un grupo alquil-carbamoilo mono-inferior (por ejemplo, un grupo mono-Ci-6alquil-carbamoilo tal como metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, propilcarbamoilo, butilcarbamoilo, etc.), y (xviii) un grupo di-alquil-carbamoilo inferior (por ejemplo, un grupo di-Ci_ealquil-carbamoilo tal como dietilcarbamoilo, dibutilcarbamoilo, etc.). Particularmente, un grupo di-alquilamino inferior (por ejemplo, un grupo di-Ci_6alquilamino tal como dimetilamino, dietilamino, etc.), un grupo amino cxclico de 5 hasta 7 miembros el cual puede tener 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre en una adicón a un átomo de nitrógeno (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, piperidino, 1-piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, etc.), un grupo alcoxi inferior opcionalmente halogenado (por ejemplo, metoxi, etoxi, isopropoxi, tert-butoxi, trifluorometoxi, etc.), un grupo aminosulfonilo, un grupo alquilaminosulfonilo mono-inferior (por ejemplo, un grupo mono-Ci-6alquilaminosulfonilo tal como metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, propilaminosulfonilo, buti1aminosulfonilo., etc.), un grupo di-alquil-aminosulfonilo inferior (por ejemplo, un grupo di-Ci-6alquilaminosulfonilo tal como dietilaminosulfonilo, dibutilaminosulfonilo, etc.), un grupo carbamoilo, un grupo monoalguil-carbamoilo inferior (por ejemplo, un grupo mono-Ci-6alquil-carbamoilo tal como metilcarbamoilo, etilcarbamoiol, propilcarbamoilo, butilcarbamoilo, etc.), y un grupo dialquil-carbamoilo inferior . (por ejemplo, un grupo di-Ci_ 6alquil-carbamoilo tal como dietilcarbamoilo, dibutilcarbamoilo, etc.) son preferidos. Los ejemplos del "grupo de anillo aromático de 5 ó 6 miembros" en el "grupo de' anillo aromático opcionalmente condensado de 5 ó 6 miembros" representado por Ar incluyen un grupo fenilo (grupo de anillo de benceno) , y un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros. Los ejemplos del "grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros" incluyen grupos heterocíclicos aromáticos de 5 ó 6 miembros que contienen 1 o más (por ejemplo, 1 hasta 3) heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un. átomo de oxígeno además de los átomos de carbono. Los ejemplos específicos incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo , piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, y furazanilo. Cuando el "grupo de anillo aromático, de 5 ó 6 miembros" en el "grupo de anillo aromático opcionalmente condensado de 5 ó 6 miembros" representados por Ar es, por ejemplo, "un grupo fenilo el cual puede tener un substituyente" , los ejemplos de condensación del "grupo fenilo" incluyen: (a) el caso en donde el grupo fenilo es condensado con un anillo homocíclico monocíclico o un anillo heterocíclico, el cual puede tener un substituyente, (b) el caso en donde el grupo fenilo es condensado con un anillo homocíclico dicíclico o un anillo heterocíclico, el cual puede tener un substituyente, o es condensado con 2 anillos homocíclicos o heterocíclicos iguales o diferentes y (c) el caso en donde el grupo fenilo es condensado con un anillo homocíclico tricíclico el cual puede tener un substituyente . Los ejemplos del caso en donde un grupo fenilo en el "grupo fenilo opcionalmente condensado, y el grupo fenilo puede tener un substituyente" del arriba mencionado (a) es condensado con un anillo homocíclico monocíclico o un anillo heterocíclico incluyen un grupo representado por la fórmula : en donde el anillo A representa un anillo de benceno el cual puede tener un substituyente, y un anillo B representa un anillo homocíclico o un anillo heterocíclico el cual puede tener un substituyente. Los ejemplos de un substituyente de un anillo A incluyen los arriba mencionados "substituyentes" del "grupo del anillo aromático opcionalmente condensado de 5 ó 6 miembros" representados por Ar, y el número de substituyentes es 1 hasta 3. Los ejemplos del "anillo homocíclico" en el "anillo homocíclico el cual puede tener un substituyente" representado por el anillo B incluyen anillos carbocíclico' de 5 hasta 9 miembros (por ejemplo, benceno, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno, ciclohexadieno, cicloheptano, ciclohepteno, cicloheptadieno, etc.). Los ejemplos del "anillo heterocíclico" en el "anillo heterocíclico el cual puede tener un substituyente" representado por el anillo B incluye anillos heterocíclico no aromáticos de 4 hasta 14 miembros (preferiblemente 5 hasta 9 miembros) que contiene 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Los ejemplos específicos incluyen piridina, pirazina, pirimidina, imidazol, furano, tiofeno, dihidropiridina, diazepina, oxazepina, pirrolidina, piperidina, hexametilenimina, heptametilenimina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, 1,4-dioxano, piperazina, homopiperazina, tetra idrooxazepina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, pirazol, 1, 2 , 3-triazol, oxazol, oxazolidina, tiazol, tiazolidina, tiadiazolidina, tiadiazinona, isoxazol, imidazolina, imidazolidina, y hexahidropirimidina . Entre estos son preferidos el anillo heterocíclico no aromático de 5 hasta 9 miembros que contiene un heteroátomo o 2 heteroátomos del mismo o diferente (por ejemplo, pirrolidina, piperidina, hexametilenimina, heptametilenimina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, 1,4-dioxano, piperazina, homopiperazina, tetrahidrooxazepina, morfolina, tiomorfolina, imidazolina, tiadiazolidina, tiadiazinona, imidazolidina, hexahidropirimidina, etc.) son preferidos. En particular, (1) un anillo heterocíclico no aromático que contiene un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y (2) un anillo heterocíclico no aromático que contiene un átomo de nitróeno y un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre . En cuanto al "substituyente" en el anillo "homocíclico o el anillo heterocíclico los cuales pueden tener un substituyente" representado por el anillo B, por ejemplo, 1 hasta 5 seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo, etc.), (ii) un grupo nitro, (iii) un grupo ciano, (iv) un grupo oxo, (v) un grupo hidroxi, (vi) un grupo alquilo inferior (por ejemplo, un grupo C3.-6alquilo tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, sec-butilo, etc.), (vii) un grupo alcoxi inferior (por ejemplo, un grupo Ci-6alcoxi tal como metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi , butiloxi, etc.), (viii) un grupo alquiltio inferior (por ejemplo, un grupo Ci_ 6alquiltio tal como metiltio, etiltio, propiltio, etc.), (ix) un grupo amino, (x) un grupo alquilamino mono-inferior (por ejemplo, un grupo mono-C1-salquilamino tal como metilamino, etilamino, propilamino etc.), (xi) un grupo di-alquilamino inferior (por ejemplo, un grupo di-Cx-galquilamino tal como dimetilamino, dietilamino etc.), (xii) un grupo amino cíclico de 5 hasta 7 miembros el cual puede tener 1 hasta 3 hetero tomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre en una adicón a átomos de carbono y un átomo de nitrógeno (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, piperidino, 1-piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, etc.), (xiii) un grupo alquil-carbonilamino inferior (por ejemplo, un grupo Ci-6alquil-carbonilamino tal como acetilamino, propionilamino, butirilamino, etc.), (xiv) un grupo alquilsulfonilamino inferior (por ejemplo, un grupo Ci-6alquilsulfonilamino tal como metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, etc.), (xv) un grupo inferior alcoxi-carbonilo (por ejemplo, un grupo Ci_6alcoxi-carbonil tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, etc.), (xvi) un grupo carboxi, (xvii) un grupo alquilcarbonilo inferior (por ejemplo, un grupo Ci-6alguil-carbonilo tal como metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, etc.), (xviii) un grupo carbamoilo, (xix) un grupo mono-alquilcarbamoilo inferior (por ejemplo, un grupo mono-Cx-6alquil-carbamoilo tal como metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, etc.), (xx) un grupo alquilcarbamoilo diinferior (por ejemplo, el grupo di-Ci-ealquil-carbamoilo tal como dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etc.), (xxi) un grupo alquilsulfonilo inferior (por ejemplo, un grupo Ci_ 6alquilsulfonilo tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, etc.), (xxii) un grupo aminosulfonilo, (xxiii) un grupo alquilaminosulfonilo mono-inferior (por ejemplo, un grupo mono-Ci-6alquil-aminosulfonilo tal como metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, etc.), y (xxiv) un grupo di-alquilaminosulfonilo inferior (por ejemplo, un grupo di-Ci.6alquil-aminosulfonilo tal como dimetilaminosulfonilo, dietilaminosulfonilo, etc.) se usan. Inter alia, un grupo oxo, y un grupo alquilo inferior (por ejemplo, un grupo Ci-6alquilo tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,. isobutilo, tert-butilo, sec-butilo, etc.) son preferidos. Un grupo oxo, un grupo C^ealquilo, un grupo Ci_6alquil-carbonilamino y un grupo Ci_salquilsulfonilamino son particularmente preferidos . Cuando el anillo B es un átomo de nitrógeno en el anillo, por ejemplo, el anillo B puede tener un grupo representado por la fórmula: >N-RX en donde R1 representa un átomo de . hidrógeno, un grupo hidrocarburo el cual puede tener un substituyente, un grupo acilo, o un grupo heterocíclico el cual puede tener un substituyente, en el anillo. Además, el anillo B puede tener 1 hasta 3 de los substituyentes arriba mencionados (i) hasta (xxiv) . El "grupo hidrocarburo" en el "grupo hidrocarburo el cual puede tener un substituyente" representado por R1 representa un grupo obtenido por remover un átomo de hidrógeno de un compuesto de hidrocarburo y los ejemplos de los mismos incluyen los siguientes grupos alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, y un grupo aralquilo, y una combinación del mismo. Entre estos, son preferidos los grupos Ci-16 hidrocarburo . (1) un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo Ci-salquilo tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, sec-butilo, pentilo, hexilo, etc.) (2) un grupo alquenilo (por ejemplo, un grupo C2-6alguenilo tal como vinilo, alilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, sec-butenilo, etc.) (3) un grupo alquinilo (por ejemplo, un grupo C2-ealquinilo tal como propargilo, etinilo, butinilo, 1-hexinilo, etc.) (4) un grupo Cicloalquilo (por ejemplo, un grupo C3_ scicloalquilo tal como ciclopropílo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.) (5) un grupo hidrocarburo saturado inferior cíclico reticulado (por ejemplo, un grupo de hidrocarburo saturado C8-14 cíclico reticulado tal como biciclo [3.2.1] oct-2-ilo, biciclo [3.3.l]non-2-ilo, y adamantan-l-ilo, etc.) (6) un grupo arilo (por ejemplo, un grupo Ce_i4arilo tal como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo, 2-indenilo, 2-antrilo, etc., preferiblemente un grupo fenilo) (7) un grupo aralquilo (por ejemplo, un grupo C7. i6aralquilo tal como fenil-Ci-i0alquilo tal como bencilo, feniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo, fenilpentilo, fenilhexilo, etc.; naftil-C^alquilo tal como a-naftilmetil; difenil-Ca-3alguilo tal como difenilmetilo, difeniletil, etc.) (8) Un grupo aril-alquenilo (por ejemplo, un grupo C6. 14aril-C2-i2alquenilo tal como fenil-C2-i2alquenilo tal como estirilo, cinamilo, 4-fenil-2-butenilo, 4-fenil-2 -butenilo, etc.) (9) un grupo aril-C2.a2alquinilo (por ejemplo,un grupo C6. 14aril-C2-12alquinilo tal como fenil-C2-i2alguinilo tal como feniletinilo, 3-fenil-2-propinilo, 3-fenil-l-propinilo, etc.) (10) un grupo Cicloalquil-alquilo (por ejemplo, un grupo C3_7cicloalquil-C1-6alquilo tal como ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutiletilo, ciclopentiletilo, ciclohexiletilo, cicloheptiletilo, ciclopropilpropilo, ciclobutilpropilo ciclopentilpropilo, ciclohexilpropilo, cicloheptilpropilo ciclopropilbutilo, ciclobutilbutilo, ciclopentilbutilo, ciclohexilbutilo, cicloheptilbutilo, ciclopropilpentilo, ciclobut lpentilo, ciclopentilpentilo, ciclohexilpentilo, cic1oheptiIpentilo, ciclopropilhexilo, ciclobutilhexilo, ciclopentilhexilo, ciclohexilhexilo, etc.) (11) un grupo Aril-aril-Ci-i0alquilo (por ejemplo, bifenilmetilo, bifeniletilo, etc.) Preferiblemente los ejemplos del "grupo hidrocarburo" en el "grupo hidrocarburo el cual puede tener un substituyente" representada por R1 incluye un grupo Ci-6alquilo, un grupo C3. ecicloalquilo, y un grupo C7-16aralquilo . Más preferiblemente es un grupo C7.10aralquilo (por ejemplo, fenil-C1.4alquilo tal como bencilo, feniletilo, fenilpropilo, etc.). Los ejemplos del "substituyente" en el "grupo hidrocarburo el cual puede tener un substituyente" representado por R1 incluye 1 hasta 5 (preferiblemente 1 hasta 3) seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro, bromo, yodo, etc.), (ii) un grupo nitro, (iii) un grupo ciano, (iv) un grupo oxo, (v) un grupo hidroxi, (vi) un grupo (Cx-g) alquilo inferior opcionalmente halogenado, (vii) un grupo (Ci-6) alcoxi inferior opcionalmente halogenado, (viii) un grupo (Cx-6) alquiltio inferior opcionalmente halogenado, (ix) un grupo amino, (x) un grupo mono alquilamino inferior (por ejemplo, un grupo mono-Cx-6alguilctmino tal como metilamino, etilamino, propilamino etc.), (xi) un grupo alquilamino di-inferior (por ejemplo, un grupo di-Ci-6alquilamino tal como dimetilamino, dietilamino, etc.), (xii) un grupo amino cíclico de 5 hasta 7 miembros el cual puede tener 1 hasta 3 heteroatomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, piperidino, l-piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, etc.), (xiii) un grupo alquil-carbonilamino inferior (por ejemplo, un grupo Ci.6alquil-carbonilamino tal como acetilamino, propionilamino, butirilamino, etc.), (xiv) un grupo alquilsulfonilamino inferior (por ejemplo, un grupo Cx-6alquil-sulfonilamino tal como metilsulfonilamino, etilsulfonilamino etc.), (xv) un grupo alcoxi-carbonilo inferior (por ejemplo, un grupo Ci-6alcoxi-carbonilo tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, etc.), (xvi) un grupo carboxi, (xvii) un grupo alquil-carbonilo inferior (por ejemplo, un grupo Ci_ 6alquil-carbonilo inferior tal como metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, etc.), (xviii) un grupo carbamoilo, un grupo tiocarbamoilo, (xix) un grupo mono alquil-carbamoilo inferior (por ejemplo, un grupo mono-Ci-salquil -carbamoilo tal como metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, etc.), (xx) un grupo di-alquil-carbamoilo -inferior (por ejemplo, un grupo di-Ci-6alguil-carbamoil tal como dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etc.), (xxi) un grupo alquilsulfonilo inferior (por ejemplo, un grupo Ci_ 6alquilsulfonilo tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, etc.), (xxii) un grupo alquilo alcoxi-carbonil- inferior inferior (por ejemplo, un grupo Ci_6alquil-carbonil-Cx-Salquilo tal como metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo , tert -butoxicarbonilmetilo , metoxicarboniletilo, metoxicarbonilmetilo, metoxicarbonil (dimetil) metilo, etoxicarbonil (dimetil) metilo, tert-butoxicarbonil (dimetil) metilo, etc.), (xxiii) un grupo alquilo carboxi-inferior (por ejemplo, un grupo carboxi-Ci. 6alquilo tal como carboxilmetilo, carboxiletilo, carboxil (dimetil) metilo, etc.), (xxiv) un grupo heterocíclico el cual puede tener un substituyente, (xxv) un grupo C6-14arilo (por ejemplo, fenilo, naftilo, etc.), (xxvi) un grupo C7_iSaralquilo (por ejemplo, bencilo, etc.), (xxvii) un grupo ureido el cual puede tener un substituyente (por ejemplo, Ci_ 4alquilo, halógenoC1. alquilo, C6-ioaril° halógenoC6-10arilo, Ci_ alquil-C6-ioarilo, halógenoC1-4alquil-C6-ioarilo, Ci-4alcoxi-C6-10arilo, bencilo, etc.) (por ejemplo, ureido, 3-metilureido, 3-etilureido, 3-fenilureido, 3- (4-fluorofenil) ureido, 3- (2-metilfenil) ureido, 3- (4-metoxifenil) ureido, 3- (2,4-difluorofenil) ureido, 3- [3, 5 -bis (trifluorometil) fenil] ureido, 3-benciloureido, 3- (1-naftil) ureido, 3- (2-bifenilil) ureido, etc.), (xxviii) un grupo tioureido el cual puede tener un substituyente (por ejemplo, Ci_4alquilo, halógenoCi-4alquilo, Ce-ioarilo, halógenoC6_i0arilo, Ci-4alquil-C6-ioarilo, halógenoCi-4alquil-C6-i0arilo, Ci-4alcoxi-C6-ioarilo, bencilo, etc.) (por ejemplo, tioureido, 3-metiltioureido, 3-etiltioureido, 3-feniltioureido, 3 - (4-fluorofenil) tioureido, 3- (4-metilfenil) tioureido, 3- (4-metoxifenil) tioureido, 3- (2,4-diclorofenil) tioureido, 3-bencilotioureido, 3- (1-naftil) tioureido, etc.), (xxix) un grupo amidino el cual puede tener un substituyente (por ejemplo, 1 hasta 2 seleccionados de Ci_4alquilo, Ce-i0arilo, nitro-Ce_10arilo, etc.) (por ejemplo, amidino, I^-metilamidino, N1-eti1 midino, N1-fenilamidino, N^I^-dimetilamidino, N1,N2-dimetilamidino, N1-metil-l^-etilamidino, N ^-dietilamidino, N^metil-N1-fenilamidino, N^I^-di (4-nitrofenil) amidino, etc.), (xxx) un grupo guanidino el cual puede tener un substituyente (por ejemplo, 1 hasta 2 seleccionados de Ci-4alquilo, C3-i0arilo, nitro-Cg-ioarilo, etc.) (por ejemplo, guanidino, 3-metilguanidino, 3 ; 3 -dimetilguanidino, 3 , 3 -dietilguanidino, etc.), (xxxi) un grupo aminocarbonilo cíclico el cual puede tener un substituyente (por ejemplo, Ci-4alquilo, halógenoCi_ 4alquilo, Cs-ioarilo, halógenoC6.ioarilo, Ci-4alq .il-Cs-x0arilo, halógenoCi-alquil-C6-ioarilo, Ci-4alcoxi-C6-ioarilo, nitro-C6. i0arilo, bencilo, halógenobencilo, benzoilo, halógenobenzoilo, etc.) (por ejemplo, (1-pirrolidinil) carbonilo, piperidinocarbonilo, (4-metilpiperidino) carbonilo, (4-fenilpiperidino) carbonilo, (4-bencilopiperidino) carbonilo, ( -benzoilpiperidino) carbonilo, [4- (4-fluorobenzoil) piperidino] carbonilo, (4-metil-l-piperazinil) carbonilo, (4-fenil-l-piperazinil) carbonilo, [4- (4~nitrofenil) -1-piperazinil] carbonilo, (4-bencilo-l-piperazinil) carbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, etc.), (xxxii) un grupo aminotiocarbonilo el cual puede tener un substituyente (por ejemplo, 1 hasta 2 seleccionados de Ci-4alquilo, C6_10arilo, etc.) (por ejemplo, aminotiocarbonilo, metilaminotiocarbonilo, dimetilaminotiocarbonilo, etc.), (xxxiii) un grupo aminosulfonilo el cual puede tener un substituyente (por ejemplo, 1 hasta 2 seleccionados de Ci_ 4alquilo, C6-.aoarilo, etc.) (por ejemplo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, etc.), (xxxiv) un grupo fenilsulfonilamino el cual puede tener un substituyente (por ejemplo, 1 hasta 2 seleccionados de átomo de halógeno, Ci- alquilo, halógenoCi-4alquilo, Ci- alcoxi, nitro, Ci_4alquil-carbonilamino, etc.) (por ejemplo, fenilsulfonilamino, (4-metilfenil) sulfonilamino, (4-clorofenil) sulfonilamino, (2,5-diclorofenil) sulfonilamino, (4-metoxifenil) sulfonilamino, (4-acetilaminofenil) sulfonilamino, (4-nitrofenil) fenilsulfonilamino, etc.), (xxxv) un grupo sulfo, (xxxvi) un grupo sulfino, (xxxvii) un grupo sulfeno, (xxxviii) un grupo Ci_6alquilsulfo (por ejemplo, metilsulfo, etilsulfo, propilsulfo etc.), (xxxix) un grupo Ci_ salquilsulfino (por ejemplo, metilsulfino, etilsulfino, propilsulfino etc.), (xxxx) un grupo Ci-Salquilsulfeno (por ejemplo, metilsulfeno, etilsulfeno, propilsulfeno, etc.), (xxxxi) un grupo fosfono, (xxxxii) un grupo di-Ca-6alcoxifosforilo (por ejemplo, dimetoxifosforilo, dietoxifosforilo, dipropoxifosforilo, etc.), (xxxxiii) un grupo aminocarboniloxi, (xxxxxi) un grupo mono-alquilaminocarboniloxi inferior (por ejemplo, un grupo mono-Ci-6alquilaminocarboniloxi tal como metilaminocarboniloxi, etilaminocarboniloxi , propilaminocarboniloxi , etc . ) , (xxxxxii) un grupo di-alquilaminocarboniloxi inferior (por ejemplo, un grupo di-Ci-6alquilaminocarboniloxi tal como dimetilaminocarboniloxi, dietilaminocarboniloxi, etc.) y (xxxxxiii) un grupo amino-carboniloxi cíclico de 5 hasta 7 miembros (por ejemplo, un grupo amino-carboniloxi cíclico de 5 hasta 7 miembros el cual puede tener 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre en una adición a un átomo de nitrógeno (por ejemplo, (1-pirrolidinil) carboniloxi, piperidinocarboniloxi , (l-piperazinil) carboniloxi, morfolincarboniloxi, un grupo tiomorfolincarboniloxi, etc.) etc. ) . Entre estos, se prefieren un átomo de halógeno, un grupo Ci-g alquilo opcionalmente halogenado, un Ci_g alcoxi opcionalmente halogenado, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxi, un grupo Ci-6 alcoxi-carbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo aminotiocarbonilo, un grupo mono-Ci-6alquil-carbamoilo, un grupo di-Cx-Galquil-carbamoilo, un grupo amino, un grupo mono-Ci_6alquilamino, un grupo di-Ci-6alquilamino, un grupo amino cíclico de 5 hasta 7 miembros, un grupo Cx-salguil-carbonilamino, un grupo aminosulfonilo, un grupo mono-Ci_ealquilaminosulfonilo, un grupo di-Ci-ealquilaminosulfonilo, un grupo fenilsulfonilamino, y un grupo Ci-salquilsulfonilamino . Como el "grupo heterocíclico" en los arriba mencionados w (xxiv) grupo heterocíclico el cual puede tener un substituyente" , por ejemplo, se usan grupos obtenidos por remover un átomo de hidrógeno de 5 hasta 14-miembros (monoclclico o di- hasta tetra-cíclico) un anillo heterocíclico que contiene 1 hasta 6 (preferiblemente 1 hasta 4) heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre. Los ejemplos del grupo heterocíclico monocíclico incluyen grupos obtenidos por remover un átomo de hidrógeno de un anillo heterocíclico monocíclico tal como piridina, pirazina, pirimidina, imidazol, furano, tiofeno, dihidropiridina, diazepina, oxazepina, pirrolidina, piperidina, hexametilenimina, heptametilemimina, tetrahidrofurano, piperazina, homopiperazina, tetrahidrooxazepina, morfolina, tiomorfolina, pirrol, pirazol, 1, 2 , 3 -triazol , oxazol, oxazolidina, tiazol, tiazolidina, isoxazol, imidazolina, triazol, tiadiazol, oxadiazol, oxatiadiazol , triazina, y tetrazol . En cuanto al anillo heterocíclico dicíclico, por ejemplo, se usan los grupos obtenidos por remover un átomo de hidrógeno de anillos heterocíclico dicíclicos tales como indol, dihidroindol, isoindol, dihidroisoindol , benzofurano, dihidrobenzofurano, bencimidazol, benzoxazol, benzisoxazol , benzotiazol, indazol, quinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, tetrahidro-lH-1-benzazepina, tetrahidro-lH-2-benzazepina, tetrahidro-lH-3-benzazepina, tetrahidrobenzoxazepina, quinazolina, tetrahidroquinazolina, quinoxalina, tetrahidroquinoxalina, benzodioxana, benzodioxol, benzotiazina, y imidazopiridina. Los ejemplos del grupo heterocíclico tri- o tetra-cíclico incluyen grupos obtenidos por remover un átomo de hidrógeno de anillos heterocíclico tri- o tetra-cíclicos tales como acridina, tetrahidroacridina, pirrologuinolina, pirroloindol, ciclopentindol, y isoindolobenzazepina. Como el "grupo heterocíclico" , los grupos obtenidos por remover un átomo de hidrógeno de anillos monocíclico o dicíclico son preferidos. Los ejemplos del "substituyente" en el "grupo heterocíclico el cual puede tener un substituyente" incluyen "substituyentes" para el "anillo homocíclico o anillo heterocíclico el cual puede tener un substituyente" representado por el arriba mencionado anillo B, y el número de substituyentes es 1 hasta 5. Los ejemplos preferidos del "grupo hidrocarburo el cual puede tener un substituyente" representado por R1 incluyen un grupo C7.16aralquilo (preferiblemente bencilo etc.) el cual puede tener 1 hasta 5 substituyentes seleccionados de átomo de halógeno, Cx-galquilo, C;¡.-6alcoxi, nitro, ciano, carbamoilo, mono-Ci_6alquil-carbamoilo, di-Cx.galquil-carbamoilo, aminosulfonilo, mono-Ci-galquilaminosulfonilo, di-Ci_ 6alquilaminosulfonilo y hidroxi . Los ejemplos del "grupo acilo" representado por el arriba mencionado R1 incluyen los grupos acilo representados por las f rmulas : -(C=0)-R2, -(C=0)-OR2, - (C=0) -NR2R3, -S02-R2, -SO-R2, -S02-NR2R3, -(C=S)-OR2 o -(C=S) R2R3 en donde R2 y R3 representan (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo hidrocarburo el cual puede tener un substituyente o (iii) un grupo heterocíclico el cual puede tener un substituyente, respectivamente, o Ra y R3 pueden estar enlazados juntos con un átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo cíclico que contiene nitrógeno el cual puede tener un substituyente. Entre estos, son preferidos los grupos acilo representados por la fórmulas: -(C=0)-R2-, - (C=0) -NR2R3, -S02-R2 o -S02-NR2R3 [en donde los símbolos respectivos son como se definen arriba] . Los ejemplos del "grupo hidrocarburo el cual puede tener un substituyente" y el "grupo heterocíclico el cual puede tener un substituyente" representado por R2 o R3 incluye el mismo "grupo hidrocarburo el cual puede tener un substituyente" y "grupo heterocíclico el cual puede tener un substituyente" como aquel representado por el arriba mencionado R1. Los ejemplos del "grupo cíclico que contiene nitrógeno el cual puede tener un substituyente" formado por R2 y R3 incluyen (preferiblemente 5- hasta 7 miembros) los grupos heterocíclico saturados que contienen nitrógeno de 5 hasta 9 miembros, los cuales pueden tener 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno. Más específicamente los ejemplos incluyen grupos representados por las fórmulas : Los ejemplos del "substituyente" en el "grupo cíclico que contiene nitrógeno el cual puede tener un substituyente" incluye el mismo "substituyente" en el "anillo omocíclico o anillo heterocíclico el cual puede tener un substituyente" representado por el arriba -mencionado anillo B, y el número de substituyentes es 1 hasta 5. Los ejemplos preferidos de R2 y R3 incluyen (i) un átomo de hidrógeno, (ii) Ci-ealquilo opcionalmente halogenado, (iii) C6-ioarilo el cual puede tener 1 hasta 3 substituyentes seleccionados de Ci-ealquilo y Cx-ealcoxi, (iii) C7-i6aralquilo (por ejemplo, bencilo, etc.), y (iv) un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, piridilo, tienilo, furilo, etc . ) . Los ejemplos preferidos del "grupo acilo" representados por el arriba mencionado R1 incluyen formilo, Ci_6alquil-carbonilo opcionalmente halogenado (por ejemplo, acetilo, trifluoroacetilo, propionilo, etc.), carbonilo heterocíclico de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, piridilcarbonilo, tienilcarbonilo, furilcarbonilo, etc.), C6-i4aril-carbonilo (por ejemplo, benzoilo, 1-naftoilo, 2-naftoilo, etc.), C7- xearalquil-carbonilo (por ejemplo, fenilacetilo, 3-fenilpropionilo, etc.), Ci_6alquilsulfonilo opcionalmente halogenado (por ejemplo, metansulfonilo, trifluorometansulfonxlo, propilsulfonilo, etc.), C6. i4arilsulfonilo (por ejemplo, bencenosulfonilo, naftilsulfonilo, etc.), carbamoilo, mono-Ci-galquil-carbamoilo (por ejemplo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, etc.), Ci-salquil-carbamoilo (por ejemplo, dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etc.), aminosulfonilo, mono-Ci- 6alquilaminosulfonilo (por ejemplo, metilaminosulfonilo, eti1aminosulfonilo, etc.), y di-Ci_6alquilaminosulfonilo (por ejemplo, dimetilaminosulfonilo, dietilaminosulfonilo, etc.).
Los ejemplos preferidos de R1 incluyen átomos de nitrógeno, Ci_ealquilo, Ci-ealguil-carbonilo, carbamoilo, mono-Cx-salquil-carbamoilo, di-Ci_6alguil-carbamoilo, aminosulfonilo, mono-Ci-6alquilaminosulfonilo, y di-Ci-salquilaminosulfonilo . Los ejemplos específicos del grupo representado por la fórmula arriba mencionada: Incluyen grupos obtenidos por remover un átomo de hidrógeno de anillos de benceno condensado diclclico tal como naftaleno; tetrahidronaftaleno; indano; indeno; benzo [a] ciclohepteno; benzofurano tal como 2 , 3-dihidro-l-benzofuran, 1, 3-dihidro-2-benzofurano, etc.; cromano; 3,4-dihidro-lH-isocromeno; benzoxepina tal como 2,3,4,5-tetrahidro-l-benzoxepina, 1,3,4, 5-tetrahidro- -benzoxepina, 1,2, 4, 5-tetrahidro-3-benzoxepina, etc.; benzotiofeno tal como 2 , 3-dihidro-l-benzotiofeno, 1, 3-dihidro-2 -benzotiofeno, etc.; tiocromano; 3 , 4-dihidro-lH-isotiocromeno; benzotiepina tal como 2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-1-benzotiepina, 1, 3 , 4 , 5~tetrahidro-2-benzotiepina, l,2,4,5-tetrahidro-3-benzotiepina; 3,4-dihidro-2H-l-benzotiopirano; 2, 3-dihidro-lH-indol; y 1,2,3,4-tetrahidroquinolina; 2 , 3-dihidro-lH-isoindol ; 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; benzazepine tal como 2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepina, 2,3,4, 5-tetrahidro-lH-2-benzazepina, 2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-??-3-benzazepina; benzazocina tal como 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6-hexahidro-l-benzazocina, 1,2,3,4,5,6-hexahidro-2-benzazocina, 1,2,3,4,5, 6-hexahidro-3-benzazocina; benzazonina tal como 2,3,4,5,6, 7-hexahidro-??-1-benzazonina, 2,3,4,5,6, 7-hexahidro-1H-2-benzazonina, 2,3,4,5,6,7-hexahidro-lH-3-benzazonina, y 2 , 3 , 4, 5, 6 , 7-hexahidro-1H-4-benzazonina; benzoxazol tal como 2, 3-dihidrobenzoxazol; benzotiazol tal como 2 , 3-dihidrobenzotiazol ; benzisotiazol tal como 2, 3-dihidro-1, 2-benzisotiazol, y 1, 3-dihidro-2 , 1-benzisotiazol ; bencimidazol tal como 2 , 3 -dihidro-??-benciraidazol 1, 3-dihidro-2 , 1, 3-bensotiadiazol ; benzoxazina tal como 3 , -dihidro-lH-2 , 1-benzoxazina, 3, 4-dihidro-1H-2, 3-benzoxazina, 3 , 4-dihidro-2H-l , 2-benzoxazina, 3 , 4-dihidro-2H-1, 4-benzoxazina, 3 , 4-dihidro-2H-l , 3-benzoxazina, y 3,4-dihidro-2H-3 , 1-benzoxazina; benzotiazina tal como 3,4-di idro-lH-2 , 1-benzotiazina, 3 , 4-dihidro-lH-2 , 3 -benzotiazina, 3 , -dihidro-2H-1 , 2-benzotiazina, 3 , 4-dihidro-2H-1 , 4-benzotiazina, 3 , -dihidro-2H-l, 3-benzotiazina, y 3,4-dihidro-2H-3 , 1-benzotiazina; benzoisotiazina tal como 3 , 4-dihidro-2H-1, 2-benzoisotiazina, y 3 , 4-dihidro-1H-2 , 1-benzoisotiazina; 3 , 4-dihidro-lH-2 , 13-benzotiadiazina; benzodiazina tal como 1,2,3, -tetrahidrocinnolina, 1,2,3 , 4-tetrahidroftalazina, 1,2,3,4-tetrahidroquinazolina y 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina; benzoxatiina tal como 3 , -dihidro-1 , 2-benzoxatiina, 3 , -dihidro-2 , 1-benzoxatiina, 2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzoxatiina, 1, 4-dihidro-2 , 3-benzoxatiina, 4H-1,3-benzoxatiina, y 4H-3 , 1-benzoxatiina; 1 , 3-benzodioxol ; 1,3-benzoditiol ; benzodioxina tal como 3 , 4-dihidro-1,2-benzodioxina, 2, 3-dihidro-1, -benzodioxina, 1,4-dihidro-2, 3-benzodioxina, y 4H-1, 3-benzodioxina; benzditiina tal como 3, -dihidro-l, 2 -benzditiina, 2 , 3 -dihidro-1 , -benzditiina, 1, 4-dihidro-2 , 3-benzditiina, y 4H-1, 3-benzditiina; benzoxazepina tal como 2, 3, , 5-tetrahidro-l, 2-benzoxazepina, 2,3,4,5-tetrahidro-1, 3 -benzoxazepina, 2,3,4,5-tetrahidro-1 , 4-benzoxazepina, 2 ,3 , , 5-tetrahidro-l , 5-benzoxazepina, 1,3,4,5-tetrahidro-2 , 1-benzoxazepina, 1,3,4, 5-tetrahidror2 , 3-benzoxazepina, 1 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-2 , 4-benzoxazepina, 1,2,4,5-tetrahidro-3, 1-benzoxazepina, l,2,4,5-tetrahidro-3,2- - -benzoxazepina, y l,2,3,5-tetrahidro-4, 1-benzoxazepina; benzotiazepina tal como 2, 3, 4, 5-tetrahidro-l, 2-benzotiazepina, 2,3,4, 5-tetrahidro^1 , 4-benzotiazepina, 2,3,4, 5-tetrahidro-l , 5-benzotiazepina, 1,3,4, 5-tetrahidro- 2.1-benzotiazepina, 1,3,4, 5-tetrahidro-2 , 4-benzotiazepina, 1, 2 , 4, 5-tetrahidro-3 , 1-benzotiazepina, 1 , 2 , 4 , 5-tetrahidro- 3.2-benzotiazepina, y l,2,3,5-tetrahidro-4, 1-benzotiazepina; benzodiazepina tal como 2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-l,2-benzodiazepina, 2,3,4, 5-tetrahídro-lH-l , 3 -benzodiazepina, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1 , 4-benzodiazepina, 2,3,4, 5-tetrahidro- 1H-1, 5-benzodiazepina, 2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-2 , 3-benzodiazepina, y 2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-2 , 4-benzodiazepina; benzodioxepina tal como 4, 5-dihidro-l, 3-benzodioxepina, 4,5-dihidro-3H-1, 2-benzodioxepina, 2,3-dihidro-5H-1 , 4-benzodioxepina, 3 , 4-dihidro-2H-l, 5-benzodioxepina, 4,5-dihidro-lH-2 , 3-benzodioxepina, y 1, 5-dihidro-2,4-benzodioxepina; benzoditiepina tal como , 5-dihidro-lH-2 , 3-benzotiepina, 1 , 5-dihidro-2 , 4-benzoditiepina, 3 , 4-dihidro-2H- 1 , 5-benzoditiepina, y 2 , 3-dihidro-5H-l , 4-benzoditiepina; benzoxazocina tal como 3,4,5,6-tetrahidro-2H-l,5-benzoxazocina, y 3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2H-l, 6-benzoxazocina; benzotiazocina tal como 3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2H-l, 5-benzotiazocina, y 3 , 4 , 5 , G-tetrahidro-2H-l , 6-benzotiazocina; benzodiazocina tal como 1, 2 , 3 , 4 , 5 , 6-hexahidro-l , 6-benzodiazocina; benzoxatiocine tal como 2,3,4,5-tetrahidro-i, 6-benzoxatiocina; benzodioxocina tal como 2,3,4,5-tetrahidro-1, 6-benzodioxocina; benzotrioxepina tal como 1 , 3 , 5-benzotrioxepina, y 5H-1, , 4-benzotrioxepina; benzoxatiazepina tal como 3,4-dihidro-lH-5,2,l-benzoxatiazepina, 3, 4~dihidro-2H-5, 1, 2-benzoxatiazepina, 4,5-dihidro-3 , 1, -benzoxatiazepina, y 4 , 5-dihidro-3H-l, 2 , 5-benzoxatiazepina; benzoxadiazepina tal como 2,3,4,5-tetrahidro-1, 3 , 4-benzoxadiazepina; benztiadiazepina tal como 2 , 3 , , 5-tetrahidro-l , 3 , 5-benztiadiazepina; benzotriazepina tal como 2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-l, 2 , 5-benzotriazepina; 4,5-dihidro-1,3, 2-benzoxatiepina, 4, 5-dihidro-lH-2,3-benzoxatiepina, 3 , 4-dihidro-2H-1 , 5-benzoxatiepina, 4,5-dihidro-3H-l, 2-benzoxatiepina, 4 , 5-dihidro-3H-2 , 1-benzoxatiepina, 2 , 3-dihidro-5H-l, -benzoxatiepina, y 2,3-dihidro-5H-4 , 1-benzoxatiepina, inter alia, naftaleno, tetrahidronaftaleno, indano, indeno, 2 , 3 , , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina, 2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-2-benzazepina, 2,3-dihidro-lH-indol, 2,3,4, 5-tetrahidro-l, -benzoxazepina, 2,3-dihidro-l-benzofurano, cromano, 1, 3 -dihidro-2H-bencimidazol-2-ona, y 1 , 3-dihidro-2 , 1 , 3-benzotiadiazol . Los ejemplos preferidos de los casos en donde el anillo B es un anillo heterociclico que indure los grupos representados por la fórmula:. en donde el anillo B' representa un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 5 hasta 9 miembros el cual puede tener un substituyente, el anillo B" representa el anillo heterociclico que contiene oxigeno de 5 hasta 9 miembros los cuales puede tener un substituyente, y los otros símbolos respectivos son como se definen arriba. Los ejemplos del "anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 5 hasta 9 miembros" en el "anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 5 hasta 9 miembros el cual puede tener un substituyente" incluye anillos heterocíclicos que contiene nitrógeno de 5 hasta 9 miembros los cuales pueden tener 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre además de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno y anillo heterocíclicos que contienen nitrógeno no aromático de 5 hasta 9 miembros (por ejemplo, pirrolidina, piperidina, hexametilenimina, heptametilenimina, piperazina, homopiperazina, tetrahidrooxazepina, morfolina, tiomorfolina, hexahidropirimidina, imidazolidina, tiadiazolidina, etc.) son. preferiblemente usados. Los ejemplos del "substituyente" incluyen 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del mismo substituyente como "substituyente" en el "anillo homocíclico o anillo heterocíclico el cual puede tener un substituyente" representado por el arriba mencionado anillo B. Los ejemplos del "anillo heterocíclico que contiene oxígeno de 5 hasta 9 miembros" en el "anillo heterocíclico que contiene oxígeno de 5 hasta 9 miembros los cuales pueden tener un substituyente" incluyen anillos heterocíclicos que contienen oxígeno de 5 hasta 9 miembros los cuales puede contener 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de oxígeno y un átomo de azufre en una adicón a átomos de carbono y un átomo de oxígeno, y anillos heterocíclicos que contienen oxígeno no aromático de 5 hasta 9 miembros (por ejemplo, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, oxepano, etc.) son preferiblemente usados. Los ejemplos del "substituyente" incluyen 1 hasta 3 substituyentes seleccionados del mismo substituyente como aquel en el "anillo homocíclico o anillo heterocíclico el cual puede tener un substituyente" representado por el arriba mencionados anillo B, y preferiblemente son oxo, Cx-galquilo, Ci.galquil-carbonilamino, y Ci-6alquilsulfonilamino.
Entre los compuestos representados por la fórmula: más preferiblemente los ejemplos incluyen los grupos representados por la fórmulas: en donde el anillo Ba representa un anillo homociclico o un anillo heterociclico el cual puede tener un substituyente, R1' es como se define arriba para R1, y los otros símbolos son como se definen arriba. Los ejemplos del "substituyente" en el "anillo homociclico o anillo heterociclico el cual puede tener un substituyente" representado por el anillo Ba incluye 1 ó 2 substituyentes seleccionados de otros substituyentes luego un grupo oxo enrte el "substituyente" en el "anillo homocíclico o anillo heterocíclico el cual puede tener un substituyente" representado por el arriba mencionado anillo B. Es preferible que el anillo A sea un anillo de benceno el cual puede tener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de aminosulfonilo , mono- o di-Ci-6alquilaminosulfonilo , carbamoilo y mono- o di-Ci-6alquil-carbamoilo, el anillo Ba puede tener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de Cx_6alquilo, Ci-6alquil -carbonilamino y Ci_6alquilsulfonilamino, y R1 y R1' representan (1) un grupo Ci-6alquilo o un grupo C7-ie aralquilo, cada uno de los cuales pueden tener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidroxi y Ci-6alcoxi-carbonilo, o (2) formulas: - (C=0) -R2' , - (C=0) -NR2'R3' O -S02R2' [en donde R2' y R3' representan un átomo de hidrógeno, Ci-salquilo o C6-i0arilo opcionalmente halogenado], respectivamente. Los ejemplos específicos del caso donde el grupo fenilo en el "grupo fenilo opcionalmente condensado, y el grupo fenilo puede tener un substituyente" del arriba mencionado (b) es condensado con un anillo homocíclico dicíclico o el anillo heterocíclico el cual puede tener un substituyente, o es condensado con 2 anillos homocíclico monocíclicos iguales o diferentes o anillos heterocíclicos que incluyen grupos representados por la fórmula: en donde el anillo A es como se define arriba, y el anillo C y anillo D representa un anillo homociclico o un anillo heterociclico el cual puede tener un substituyente. Los ejemplos del "anillo homociclico" en el "anillo homociclico el cual puede tener un substituyente" representado por el anillo C o el anillo D incluye el mismo anillo homociclico como el "anillo homociclico" en el "anillo homociclico el cual puede tener un substituyente" representado por el anillo B. Los ejemplos del "anillo heterociclico" en el "anillo heterociclico el cual puede tener un substituyente" representado por el anillo C o el anillo D incluyen anillos heterociclicos de 5 hasta 9 miembros los cuales pueden tener 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre (por ejemplo, piridina, pirazina, pirimidina, imidazol, furano, tiofeno, dihidropiridina, diazepina, oxazepina, pirrolidina, piperidina, hexametilenimina, heptametilenimina, tetrahidrofurano, piperazina, homopiperazina, tetrahidrooxazepina, morfolina, tiomorfolina, hexahidropirimidina, imidazolidina, tiadiazolidina, etc.). Los ejemplos del "substituyente" en el "anillo homocíclico o el anillo heterocíclico opcionalmente tiene un substituyente" representado por el anillo C o el anillo D incluyen los mismos substituyentes como "substituyente" en el "anillo homocíclico o anillo heterocíclico los cuales pueden tener un substituyente" representado por el anillo B arriba mencionado . Específicamente los ejemplos de los grupos representados por la fórmula arriba mencionada: en donde los símbolos respectivos son como se definen arriba, incluyen grupos obtenidos por remover un átomo de hidrógeno de anillos de benceno condensados tricíclicos tal como antraceno, carbazol, 1, 2 , 3 , 4 , a, 9a-hexahidrocarbazol , 9, 10-dihidroacridina, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroacridina, 10,11-dihidro-5H-dibenz [b, f] azepina, 5, 6, 7, 12- tetrahidrodibenz [b,g] azocina, 6, ll-dihidro-5H-dibenz [b, e] azepina, 6, 7-dihidro-5H-dibenz [c, e] azepina, 5, 6, 11, 12-tetrahidrodibenz [b, f] azocina, dibenzofurano, 9H-xanteno, 10, 11-dihidrodibenz [b, f] oxepina, 6,11-dihidrodibenz [b, e] oxepina, 6, 7-dihidro-5H-dibenz [b,g] oxocina, dibenzotiofeno, 9H-tioxante.no, 10,11-dihidrodibenzo [b, f] tiepina 6 , 11-dihidrodibenzo [b, e] iepina, 6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b,g] tiocina, ???-fenotiazina, 10H-fenoxazina, 5, 10-dihidrofenazina, 10,11-dibenzo[b,f] [1,4] tiazepina, 10,11-dihidrodibenz [b, f] [1,4] oxazepina, 2,3,5,6,11, lla-hexahidro-lH-pirrolo [2 , 1-b] [3] benzazepina, 10, ll-dihidro-5H-dibenzo[b,e] [1 , 4] diazepina, 5,11-dihidrodibenz [b,e] [1 , 4] oxazepina, 5,11-dihidrodibenzo [b, f] [1,4] tiazepina, 10,ll-dihidro-5H-dibenzo[b,e] [1, 4] diazepina, y 1,2, 3, 3a, 8, 8a-hexahidropirrolo [2 , 3 -b] indol . Los ejemplos de los grupos representados por la fórmula arriba mencionada: en donde los símbolos respectivos son como se definen arriba, incluyen grupos obtenidos por remover un átomo de hidrógeno de anillos de benceno condensados tricíclicos tal como fenaleno, acenaftileno , 1H,3H-nafto [1 , 8-cd] [1 , 2] oxazina, nafto [1 , 8-de] -1 , 3-oxazina, nafto [1, 8-de] -1 , 2 -oxazina, 1,2, 2a,3, 4, 5-. hexahidrobenz [cd] indol , 2 , 3 , 3a, 4 , 5 , 6-hexahidro-lH-benzo [de] quinolina, 4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolina, 1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolina, 5,6-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolina, lH-pirrolo [3,2,1-ij ] quanazolina, 4H-imidazo [4 , 5 , 1-ij ] quinolina, 2,3,7,8-tetra idro [1 , 2 , 6] tiadiazino [4 , 3 , 2-hi] indol , 1,2,6,7-tetrahidro-3H, 5H-pirido [3 , 2 , 1-ij ] quinazolina, 2,3,8,9-"tetrahidro-7H- [1,2,6] tiadiazino [4 , 3 , 2-ij ] quinolina, 5,6-dihidro-??, H- [1,2,5] tiadiazolo [4,3, 2-ij ] quinolina, 1H, 5H-benzo [ij ] quinolizina, azepino [3 , 2 , 1-hi] indol , 1 , 2 , 4 , 5 , 6 , 7-hexahidroazepino [3 , 2 , 1-hi] indol , ' 1H-pirido [3 , 2 , 1- k] [1] benzazepina , 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-lH-pirido [3 , 2 , 1-jk] [1] benzazepina, 1 , 2 , 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro-lH-pirido [3 , 2 , 1-jk] [1] benzazepina, 2 , 3 -dihidro-??-benz [de] isoquinolina, 1, 2, 3, , a, 5,6,7-octahidronafto [1, 8-bc] azepina, y 2 , 3 , 5 , 6 , 7 , 8 -hexahidro- lH-pirido [3,2, 1-jk] [1] benzazepina. Los ejemplos específicos del grupo representado por la fórmula arriba mencionada: en donde los símbolos respectivos son como se definen arriba, incluyen grupos obtenidos por remover un átomo de hidrógeno de anillos de benceno condensado tricíclico tal como antraceno, 1, 2 , 3 , 5, 6, 7-hexahidrobenzo [1, 2-b:4, 5- b']dipirrol, y 1, 2, 3 , 5 , 6, 7-hexahidrociclopenta [f] indol .
Los ejemplos específicos del grupo representados por la fórmula arriba mencionada: en donde los símbolos respectivos son como se definen arriba, incluyen grupo obtenidos por remover el átomo de hidrógeno de anillos de benceno condensados tricíclicos tal como fenantroleno, 1 , 2 , 3 , 6, 7 , 8-hexahidrociclopenta [e] indol , y 2,3,4,7,8 , 9-hexahidro-lH-ciclopenta [f] quinolina. Entre estos, los grupos representados por la fórmulas: en donde el anillo C y el anillo D' representa un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 hasta 9-miembros el cual puede tener un substituyente, respectivamente, y los otros símbolos respectivos son como se definen arriba, son pref ridos. Entre estos, los grupos representados por la fórmula: en donde los símbolos respectivos son como se definen arriba, son adicionalmente preferidos. Los ejemplos del "anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 hasta 9 miembros el cual puede tener un substituyente" representado por el anillo C o el anillo D' incluyen el mismo "anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 hasta 9- miembros el cual puede tener un substituyente" como aquel representado por el anillo B' . Como el substituyente en un grupo oxo es preferido. Inter alia, los ejemplos más preferidos incluyen grupos representados por las fórmulas: en donde el anillo C" y el anillo D" representan un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno el cual puede tener un substituyente, y los otros símbolos son como se definen arriba. Los ejemplos del "substituyente" en el "anillo heterocíclico que contiene nitrógeno el cual puede tener un substituyente" representado por el anillo C" y el anillo D" incluyen l hasta 2 substituyentes seleccionados de, "substituyentes" otros de un grupo oxo en el "anillo homocíclico o anillo heterocíclico el cual puede tener un substituyente" representado por el anillo B. Aquí, es preferible que el anillo A sea un anillo de benceno el cual puede tener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de arainosulfonil, mono- o di-Ci-Salquilaminosulfonilo, carbamoilo y mono- o di-Ci-galquil-carbamoilo, anillo C" y anillo D" pueden tener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de Ca-6alquilo, Ci-6alquil-carbonilamino y Ci_5alquilsulfonilamino, y R1 es (1) un grupo Ci_6alquilo o un grupo C7-i6aralquilo, cada uno de los cuales pueden tener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidroxi y Ci.salcoxi-carbonilo, o (2) las fórmulas: - (C=0) -R2' , - (C=0) -NR2'R3' Ó -S02R2' ten donde R2' y R3' representan un átomo de hidrógeno, Ci_6alquilo opcionalmente halogenado o C6.10arilo] . Los ejemplos específicos de este caso en donde el grupo fenilo en el "grupo fenilo opcionalmente condensado, y el grupo fenilo pueden tener un substituyente" del arriba mencionado (c) es condensado con un anillo homocíclico tricíclico o un anillo heterocíclico el cual puede tener un substituyente incluye grupo representados por las fórmulas: en donde el anillo A es como se define arriba, y el anillo E, el anillo F y el anillo G representan un anillo homocíclico o un anillo heterociclico el cual puede tener un substituyente] . Los ejemplos del "grupo homocíclico o el grupo heterociclico, los cuales pueden tener un substituyente" representados por el anillo E, el anillo F o el anillo G incluyen el mismo "anillo homocíclico o anillo heterociclico los cuales pueden tener un substituyente" como aquel representado por el anillo C o anillo D. Entre estos, preferiblemente los ejemplos incluyen: (i) un grupo representado por la fórmula: en donde el anillo ?' , el anillo F' y el anillo G' representan un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 5 hasta 9 miembros el cual puede tener un substituyente, representa un enlace simple o un enlace doble, y los otros símbolos son como se definen arriba, (ii) un grupo obtenido por remover un átomo de hidrógeno de los anillos tal como fluoranteno, acefenantrileno, aceantrileno, trifenileno, pireno, criseno, naftaceno, preyadeno, benzo [a] antraceno, indeno [1, 2-a] indeno, ciclopent [a] fenantreno, pirido[l',2' : 1,2] imidazo [4, 5-b] quinoxalino, ??-2-oxapireno, y spiro [piperidine-4.9' -xanteno] , y dihidro, tetrahidro, hexahidro, octahidro, decahidro, compuestos de los mismos. Los ejemplos del "anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 hasta 9 miembros el cual puede tener un substituyente" representado por el anillo E' , el anillo F' y el anillo G' incluyen el mismo "anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 5 hasta 9 miembros el cual puede tener un substituyente" como aquel representado por el anill B' . Como el substituyente, un grupo oxo es preferido. Los ejemplos específicos del grupo representado por la fórmula arriba representada:- los símbolos respectivos son como se definen arriba, incluyen grupos obtenidos por remover un átomo de hidrógeno del anillo benceno condensado tetracíclico tales como 2H-isoindolo [2 , l-e]purina, 1H-pirazolo [ ' , 3 ' : 3 , 4] pirido [2 , l-a] isoindol , 1H-pirido [2' , 3 ' :4, 5] imidazo [2, 1-a] isoindol, 2H,6H-pirido [1' , 2 ' :3,4] imidazo [5, l-a] isoindol, lH-isoindolo [2,1-a] bencimidazol , IH-pirido [3 ' , ' : , 5]pirrolo [2 , l-a] isoindol,. 2H-pirido[4' ,3' : , 5] pirrólo [2, l-a] isoindol, lH-isoindolo [2 , 1-a]indol, 2H-isoindolo [1 , 2-a] isoindol, 1H-ciclopenta [ , 5] irimido [2 , 1-a] isoindol , 2H, 4H-pirano [4' , 3 ' :4 , 5] [1, 3] oxazino [2 , 3-a] isoindol , 2H-isoindolo [2 , 1-a] [3 , 1] enzoxazina, 7H-isoindolo [1,2-b] [1,3] enzoxazina, 2H-pirido [2 ' , 1' : 3 , 4]pirazino [2 , 1-a] isoindol , pirido [2 ' ,3' :4, 5] pirimido [2 , 1-a] isoindol, pirido[3' ,2' : 5 , 6] pirimido [2, 1-a] isoindol, . 1H-pirido [1' , 2 ' : 3 , 4] pirimido [2 , 1-a] isoindol , isoindolo [2 , 1-a] quinazolina, isoindolo [2 , 1-a] guinoxalina, isoindolo [1 , 2-a] isoguinolina, isoindolo [2 , 1-b] isoquinolina, isoindolo [2 , 1-a]quinolina, 6H-oxazino[3' ,4' :3,4] [1 , 4] diazepino [2 , 1-a]isoindol, azepino [2 ' , 1' : 3 ,4] irazino [2 , 1-a] isoindol , 2H,6H-pirido [2' , 1' :3 ,4] [1, 4] diazepino [2 , 1-a] isoindol, 1H-isoindolo [1,2-b] [1, 3 , 4] benzotriazepina, 2H-isoindolo [2 , 1-a] [1,3 ,4] benzotriazepina, isoindolo [2 , 1-d] [1, 4] benzoxazepina, 1H-isoindolo [2 , 1-b] [2 , 4] benzodiazepina, lH-isoindolo [2 , 1-c] [2, 3] benzodiazepina, 2H-isoindolo [1, 2-a] [2, 4] benzodiazepina, 2H-isoindolo [2 , 1-d] [1,4] benzodiazepina, 5H-indolo [2 , 1-b] [3] enzazepina, 2H-isoindolo [1, 2-a] [2] benzazepina, 2H-isoindolo [1, 2-b] [3] benzazepina, 2H-isoindolo [2 , 1-b] [2] benzazepina, 2H-isoindolo [1, 2-b] [1 , 3 , 4] benzoxadiazocina, isoindolo [2 , 1-b] [1, 2 , 6] benzotriazocina, y 5H-4, 8-metano-1H- [1,5] diazacicloundecino [1, 11-a] indol . Los ejemplos específicos del grupo representado por la fórmula de arriba mencionada: en donde los símbolos respectivos son como se definen arriba, incluyen grupos obtenidos por remover un átomo de hidrógeno de los anillos de benceno condensado tetracíclicos tales como 1H, H-pirrolo [3 ' , 2' :4, 5] irrólo [3, 2 , 1-ij ] quinolina, pirrólo [3 , 2 , 1-jk] carbazol , 1H-furo [2' ,3' :4,5]pirrolo [3,2,1-ij] quinolina, 1H,4H-ciclopenta [4,5] pirrólo [1,2 , 3-de] quinoxalina, 1H, 4H-ciclopenta [4, 5] pirrólo [3,2, 1-ij ] quinolina, pirido [3' ,4' : , 5] pirrólo [1, 2 , 3 -de] benzoxazina, [1,4] oxazino [2 , 3 , 4-jk] carbazol, 1H, 3H- [1,3] oxazino [5,4,3-jk]carbozol, pirido [3 ' , 4 ' : 4 , 5] pirrólo [1 , 2 , 3-de] [1, 4] benzotiazina, 4H-pirrolo [3 , 2 , 1-de] fenantridina, 4H,5H-pirido [3,2, 1-de] fenantridina, lH,4H-3a,6a-diazafluoroanteno, l-oxa-4 , 6a-diazafluoroanteno, 4-oxa-2,10b-diazafluoroanteno, l-tia-4, 6a-diazafluoroanteno, 1H-pirazino [3 , 2, 1-jk] carbazol, lH-indolo [3 , 2 , 1-de] [1, 5] aftiridina, benzo [b] irano [2 , 3 , 4-hi] indolizina, 1H, 3H-benzo [b] irano [3,4, 5-hi] indolizina, 1H, 4H-pirano[2' ,3' :4 , 5] pirrólo [3 , 2, 1-ij ] uinolina, 1H,3H-benzo [b] tiopirano [3, 4, 5-hi] indolizina, lH-pirido [3,2 , 1-. jk] carbazol, 4H-3-oxa-llb-azaciclohepta [jk] fluoreno, 2H-azepino ti' ,2' : 1, 2] irimidino [4 , 5-b] indol , 1H,4H-ciclohepta [4, 5] irrólo [1, 2 , 3 -de] quinoxalina, 5H-pirido[3' ,4' : , 5] irrólo [1,2, 3-ef] [1, 5] enzoxazepina, 4H-pirido [3' , ' : , 5] irrólo [3,2, 1-jk] [4, 1] benzotiazepina, 5H-pirido[3' ,4' :4,5]pirrolo[l,2,3-ef] [1 ,5] enzotiazepina, 5H-pirido[4' ,3' : , 5] irrólo [1,2, 3-ef] [1 , 5] benzotiazepina, [1,2,4] triazepino [6, 5, 4-jk] carbazol, [1,2, 4] triazepino [6,7,1-jk]carbazol, [1, 2 , 5] triazepino [3 , 4, 5-jk] carbazol, 5H- [1,4] oxazepino [2 , 3 , 4-jk] carbazol , ??- [1,4] tiazepino [2 , 3 , 4-jk] carbazol, [1, 4] diazepino [3 , 2 , 1-jk] carbazol, [1 , 4] diazepino [6, 7, 1-jk] carbazol , azepino [3,2, 1-jk] carbazol, lH-cicloocta[4,5]pirrolo[l,2,3-de]quinoxalina, y 1H-cicloocta [4 , 5] irrólo [3 , 2 , 1-i 3 quinolina . Los ejemplos específicos del grupo representados por la fórmula arriba mencionada: en donde los símbolos respectivos son como se definen arriba, incluyen grupos obtenidos por remover un átomo de hidrógeno de anillos de benceno condensados tetracíclicos tales como lH-indolo [1 , 2-a] bencimidazol , lH-indolo [1 , 2-b]indazol, pirrólo [2 ' , 1' : 3 , 4] pirazino [1, 2-a] indol , 1H,5H-pirrolotl' ,2' :4 , 5] irazino [1, 2-a] indol , 2H-. pirido[2' ,3' : 3 , 4] irrólo ti, 2-a] indol , 1H-pirrólo [2 ' ,3' : 3 , ] pirido [1, 2-a] inddl, lH-indolo [1, 2-a] indol, 6H-isoindolo [2 , 1-a] indol , 6H-indolo [1, 2-c] [1, 3] benzoxazina, lH-indolo [1,2-b] [1,2] benzotiazina, pirimido [4 ' , 5 ' :4, 5] irimido [1, 6-a] indol , pirazino[2' ,3' : 3, 4] pirido [1,2-a] indol, 6H-pirido [1' , 2 ' :3, 4] pirimido [1, 6-a] indol, indolo [1,2-b] cinnolina, indolo [1, 2-a] quinazolina, indolo [1,2-c] guinazolina, indolo [2 ,1-b] quinazolina, indolo [1,2-a] quinoxalina, indolo [1, 2-a] [1, 8] naftiridina, indolo [1,2-b] -2 , 6-naftiridina, indolo [1 , 2-b] [2 , 7] naftiridina, indolo[l,2-h] -1, 7-naftiridina, indolo [1, 2-b] isoquinolina, indolo [2,1-a] isoquinolina, indolo [1, 2-a] quinolina, 2H-6H-pirido[2' ,1' :3,4] [1 , 4] diazepino [1 , 2-a] indol , 1H-indolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina, 2H-indolo [1 , 2-d] [1 , 4]benzodiazepina, 2H-indolo [2 , 1-a] [2 , 3] benzodiazepina, 2H-indolo [2 , 1-b] [1, 3] benzodiazepina, . 1H-indolo [1 , 2-b] [2] benzazepina, 2H-indolo [1 , 2-a] [1] benzazepina, 2H-indolo [2, 1-a] [2] benzazepina, indolo [1, 2-e] [1, 5] benzodiazocina, y indolo[2,l-b] [3]benzazocina. Los ejemplos específicos del grupo representado por la fórmula arriba mencionada: en s respectivos son como se definen arriba, incluyen grupos obtenidos por remover un átomo de hidrógeno de anillos de benceno condensados tetracíclicos tales como lH-imidazo [1' , 2 ' : 1 , 2] pirido [3 , 4-b] indol, 1H-imidazo[l' ,2' : 1, 6] pirido [4 , 3-b] indol , 1H-imidazo[l' ,5' : 1,2] pirido [3, 4-b] indol, 1H-imidazo[l' ,5' -.1,6]pirido [4, 3-b] indol, 1H-pirido [2' ,1' : 2 , 3] imidazo [4, 5-b] indol, imidazo [4, 5-a] carbazol, imidazo [4, 5-c] carbazol, pirazolo [3 ,4-c] carbazol, 2H-pirazino [1' , 2 ' 1, 5] pirrólo [2 , 3-b] indol, 1H-pirrolo[l' ,2' : 1, 2] pirimido [4 , 5-b] indol , lH-indolizino [6 , 7-b]indol, lH-indolizino [8, 7-b] indol, indolo [2 , 3 -b] indol , indolo[3,2-b] indol, pirrólo [2 , 3-a] carbazol , pirrólo [2, 3-b] carbazol, pirrólo [2, 3-c] carbazol, pirrólo [3 , 2-a] carbazol , pirrólo [3, 2-b] carbazol, pirrólo [3,2-c] carbazol, pirrólo [3,4-a] carbazol, pirrólo [3 , -b] carbazol , pirrólo [3 , 4-c] carbazol , lH-pirido[3' ,4' : , 5] furo [3 , 2-b] indol, ??-furo [3 , 4-a] carbazol , IH-furo [3, -b] carbazol, 1H-furo [3 ,4-c] carbazol, 2H-furo[2,3-a] carbazol, 2H-furo [2 , 3 -c] carbazol , 2H-furo [3 , 2-a] carbazol , 2H-furo [3, 2-c] carbazol, lH-pirido [3 ' , 4 ' : 4 , 5] tieno [2 , 3 -b] indol, tieno [3 ' , 2 ' :5, 6] tiopirano [4 , 3-b] indol, tieno [3' , 4' : 5, 6] tiopirano [ ,¦ 3-b] indol, 1H- [1] benzotieno [2 , 3-b] indol , 1H- [1] benzotieno [3,2-b] indol , 1H-tieno [3,4-a] carbazol, 2H-tieno [2, 3-b] carbazol, 2H-tieno [3,2-a] carbazol, 2H-tieno [3 , 2 -b] carbazol, ciclopenta [4 , 5] pirrólo [2,3-f] guinoxalina, ciclopenta [5, 6]pirido [2 , 3-b] indol, pirido [2 ' , 3 ' 13 , 4] ciclopenta [1,2-b] indol , pirido [2 ' , 3 ' : , 5] ciclopenta [1 , 2 -b] indol , pirido [3 ' , 4 ' : 3 , ] ciclopenta [1,2 -b] indol , pirido [3 ' , 4 ' :4 , 5] ciclopenta [1, 2-b] indol, pirido [4' ,3' :4,5] ciclopenta [1,2 -b] indol, 1H-ciclopenta [5, 6] irano [2 , 3-b] indol, 1H-ciclopenta [5 , 6] tiopirano [4, 3-b] indol, ciclopenta [a] carbazol, ciclopenta [c] carbazol , indeno [1, 2-b] ndol, indeno[2,l-b] indol, [l,2,4]triazino[4' ,3' : 1 , 2] irido [3 , -b] indol , 1,3,5-triazinotl' ,2' : 1, 1] pirido [3, -b] indol, 1H- [l,4]oxazino [4' ,3' : 1 , 2] pirido [3 , 4-b] indol , 1H- [1,4] oxazino [4' ,3' : 1, 6] pirido [3 , 4-b] indol , 4H- [1, 3] oxazino [3 ' ,4' : 1, 2] pirido [3 , 4-b] indol, indolo[3,2-b] [l,4]benzoxazina, 1, 3-oxazino [6, 5-b] carbazol, 2H-pirimido[2' ,1' :2,3] [1 , 3] tiazino [5 , 6-b] indol, 2H- [1, 3] tiazino [3 ' ,2' : 1 , ] pirido [3 , -b] indol, 4H- [1,3] tiazino [3' ,4' : 1 , 2] pirido [3 , -b] indol , indolo [2, 3-b] [1,4] benzotiazina, indolo [3 , 2-b] [1 , 4] enzotiazina, indolo [3, 2-c] [2 , 1] benzotiazina, 1 , 4-tiazino [2 , 3-a] carbazol, [1,4] iazino [2 , -b] carbazol , [1,4] tiazino [2 , 3-c] carbazol, 1,4-tiazino [3, 2-b] carbazol, 1, 4-tiazino [3 , 2-c] carbazol , 1H-indolo [2 , 3-g] pteridina, 1H-indolo [3 , 2-g]pteridina, pirazino[l' ,2' : 1 , 2] pirido [3 , 4-b] indol, pirazino[l' ,2' : 1 , 2] pirido [4 , 3-b] indol, pirido [2 ' , 3 ' : 5, 6] irazino [2, 3-b] indol, pirido [3' ,2' : 5, 6] irazino [2, 3-b] indol, pirido [3 ' ,4' : 5 , 6] irazino [2 , 3 -b] indol , pirido[l' ,2' :li2]pirimido[4,5-b]indol, pirido[l' ,2' : 1, 2] pirirnido [5, 4-b] indol , pirido [2 ' , 1 ' : 2 , 3 ] irimido [ , 5 -b] indol , pirimido [1' ,2' : 1, 2] pirido [3, -b] indol, pirimido ti' ,2' : 1, 6] pirido [3, 4-b] indol, pirimido [5' ,4' : 5 , 6] pirano [2 , 3-b] indol , piridazino [4' , 5' : 5, 6] tiopirano [ , 5-b] indol , IH-indolo [3,2-c]cinnolina, 1H-indolo [2 , 3-b] quinoxalina, lH-pirazino [2 , 3-a]carbazol, lH-pirazino [2 , 3 -b] carbazol , lH-pirazino [2, 3-c]carbazol, lH-piridazino [3 , -c] carbazol, lH-piridazino [4, 5-b] carbazol, lH-pirimido [4, 5 -a] carbazol, lH-pirimido [4, 5-c] carbazol, lH-pirimido [5 , 4 -a] carbazol , lH-pirimido [5, 4-b] carbazol, lH-pirimido [5 , -c] carbazol , 7H-1,4-dioxino[2' ,3' :5,6] [1 , 2] dioxino [3 , 4-b] indol, 6H- [1,4] benzodioxino [2 , 3-b] indol , 6H- [1, 4] benzoditiino [2,3-b] indol, IH-indolo [2, 3-b] -1,5 -naftiridina, IH-indolo [2, 3-b] [1,6] naftiridina, IH-indolo [2, 3-b] [1, 8] naftiridina, IH-indolo^ , 3 -c] -1, 5 -naftiridina, IH-indolo [2 , 3 -c] [1,6] naftiridina, IH-indolo [2, 3-c] [1, 7] naftiridina, 1H-indolo t2 , 3-c] [1, 8] naftiridina, IH-indolo [3 , 2-b] -1, 5-naftiridina, IH-indolo [3 , 2-b] [1 , 7] naf iridina, IH-indolo [3, 2-b] [1, 8] naftiridina, IH-indolo [3 , 2-c] [1 , 8] naftiridina, indolo [2 , 3 -a] quinolizina, indolo [2 , 3-b] guinolizina, indolo [3 , 2 -a] quinolizina, indolo [3 , 2-b] uinolizina, pirano [4' , 3 ' : 5 , 6] pirido [3 , 4-b] indol , pirido [4 ' , 3 ' : 4 , 5] pirano [3 , 2-b] indol , pirado [4' , 3 ' : 5 , 6] pirano [2 , 3-b] indol , pirido [4' , 3 ' : 5, 6] pirano [3 ,4-b] indol, lH-indolo [2,3-c] isoguinolina, lH-indolo [3 , 2-c] isoquinolina, lH-indolo [2,3-c]quinolina, lH-indolo [3 , 2-c] quinolina, lH-pirido [2,3-a] carbazol, lH-pirido [2 , 3-b] carbazol , lH-pirido [2 , 3-c] carbazol, lH-pirido [3 , 2-a] carbazol, lH-pirido [3 , 2-b] carbazol, lH-pirido [3 , 2-c] carbazol, lH-pirido [3 , 4-a] carbazol, lH-pirido [3 , 4-b] carbazol , lH-pirido [3 , 4-c] carbazol, lH-pirido [4 , 3-a] carbazol , lH-pirido [4 , 3-b] carbazol, lH-pirido [4,3-c] carbazol, lH-quindolina, 1H-quininedolina, lH-pirano [3 ' , 4 ' : 5 , 6] irano [ , 3-b] indol , [1] benzopirano [2 , 3-b] indol , [1] benzopirano [3 , 2-b] indol, [1] benzopirano [3 , 4-b] indol , [1] benzopirano [4 , 3-b] indol , [2] benzopirano [ , 3-b] indol , pirano [2 , 3-a] carbazol, pirano [2, 3-b] carbazol, pirano [2 , 3-c] carbazol , pirano [3,2-a] carbazol, pirano [3 , 2-c] carbazol , pirano [3 ,4-a] carbazol, 1H-fosfinolino [4 , 3-b] indol , [1] benzotiopirano [2 , 3-b] indol , [1] benzotiopirano [3, 2-b] indol, [1] benzotiopirano [3 , 4-b] indol, [1] benzotiopirano [4, 3-b] indol, [2] benzotiopirano [ , 3-b] indol, ??-benzo [a] carbazol, ??-benzo [b] carbazol , 1H-benzo [c] carbazol, [1, 6, 2] oxatiazepino [2' ,3' : 1 : 2] irido [3 , 4-b] indol, ??-azepino [1' , 2 ' : 1, 2] pirido [3 , 4-b] indol, 1H-pirido [1' ,2' : 1, 2] azepino [4 , 5-b] indol , 2H-pirido [1' ,2' :1,2] zepino, [3,4-b] indol, 1H-pirido [3 ' ,2' : 5 , 6] oxepino [3 , 2-b] indol , 1H-pirido [ ' , 3 ' : 5 , 6] oxepino [3 , 2 -b] indol , 2H-pirido[2' ,3' : 5 , 6] oxepino [2, 3 -b] indol, 2H-pirido[2' ,3' .- 5 , 6] oxepino [3 , 2-b] indol, 2H-pirido [3 ' , 4' :5, 6] oxepino [ , 2-b] indol , pirido[2' ,3' :4,5] ciclohepta [1 , 2 -b] indol, pirido [3 ' , 2' :3,4] ciclohepta [1, 2-bJ indol, pirido[3' ,4' : 4, 5] ciclohepta [1, 2 -b] indol, pirido [3' , 4' :? , 6] ciclohepta [1, 2-b] indol, 2H-pirano [3 ' ,2' :2 , 3] azepino [4,5-b] indol, lH-indolo [3,2-b] [1,5] benzoxazepina, lH-indolo [3 , 2 -d] [1, 2] benzoxazepina, 1H-indolo [2 , 3-c] [1 , 5] benzotiazepina, [1, ] diazepino [2.3-a] carbazol, indolo [2 , 3-b] [1 , 5] benzodiazepina, indolo[2,3-d] [1, 3] benzodiazepina, indolo [3 , 2 -b] [1, 4] benzodiazepina, indolo [3 , 2-b] [1 , 5] benzodiazepina, indolo[3,2-d] [1, 3] benzodiazepina, indolo [3 , 2-d] [2, 3] benzodiazepina, indolo [2 , 3-a] [3] benzazepina, indolo [2 , 3-c] [1] benzazepina, indolo [2 , 3 -d] [1] benzazepina, indolo [2 , 3 -d] [2] benzazepina, indolo [3 , 2-b] [1] benzazepina, indolo [3 , 2 -c] [1] benzazepina, indolo [3 , 2-d] [1] benzazepina, 1H- indolo [2 , 1-b] [3] benzazepina, 1H- [l]benzoxepino[5,4-b] indol, 1H- [2] benzoxepino [ , 3-b] indol, 1H- [l]benzotiepino [4, 5-b] indol, 1H- [1] benzotiepino [5, -b] indol, benzo [3,4] ciclohepta [1,2-b] indol,. benzo [4, 5] ciclohepta [1,2-b] indol, benzo [5, 6] ciclohepta [1, 2-b] indol, benzo [6, 7] ciclohepta [1,2-b] indol, ciclohepta [b] carbazol , 4H- [1,5] oxazocino [5' , 4 ' : 1, 6]pirido [3 , 4-b] indol , azocino [1' , 2 ' : 1,2] pirido [3 , 4-b] indol, 2 , 6-metano-2H-azecino [4 , 3-b] indol, 3, 7-metano-3H-azecino [5, -b] indol, pirido [1' , 2' :1, 8] azocino [5,4-b] indol, pirido [4 ' , 3 ' : 6 , 7] oxocino [2 , 3 -b] indol , pirido [4' , 3 ' : 6, 7] oxocino [4, 3-b] indol, 1 , 5-metano-1H-azecino [3 , 4-b] indol, 2 , 6-metano-lH-azecino [5 , 4-b] indol, 1H-pirido [3 ' , 4 ' :5, 6] cicloocta [1, 2-b] indol, 1, 4-etanooxocino [3,4-b] indol, pirano [3 ' , 4' : 5 , 6] cicloocta [1 , 2-b] indol . 1H-indolo [2, 3-c] [1,2,5, 6]benzotetrazocina, lH-indolo [2 , 3-c] [1, 6] benzodiazocina, 6, 13b-metano-13bH-azecino [5,4-b] indol, oxocino [3 , 2 -a] carbazol, ??-benzo [g] cicloocta [b] indol , 6,3- (iminometano] -2H-1, -tiazonino [9, 8-b] indol, 1H,3H- [1,4] oxazonino [4' ,3' : 1, 2] pirido [3 , 4-b] indol, 2H-3 , 6-etanoazonino [5,4-b] indol, 2H-3, 7-metanoazacicloundecino [5,4-b] indol, 1H-6, 12b-etanoazonino [5,4-b] indol, indolo [3,2-e] [2] benzazonina, 5, 9-metanoazacicloundecino [5,4-b] indol, 3 , 6-etano-3H-azecino [5, 4-b] indol, 3 , 7-metano-3H-azacicloundecino [5,4-b] indol, pirano[4',3' : 8 , 9] azecino [5 , 4-b]indol, 1H-indolo [2 , 3-c] [1, 7] benzodiazecina, lH-indolo [3 , 2-e] [2]benzazecina, benzo [e] pirrólo [3 , 2-b] indol, benzo [e] irrólo [3 , 2-g] indol , benzo [e] irrólo [3 , 2, 1-hi] indol , benzo [e] pirrólo [3, 4-b] indol, benzo [g] pirrólo [3 , 4-b] indol, 1H-benzo [f] irrólo [1 , 2 -a] indol , IH-benzo [g] irrólo [1,2 -a] indol , 2H-benzo [e] irrólo [1, 2 -a] indol , IH-benzo [f]pirrólo [2,1-a] isoindol, IH-benzo [g] pirrólo [2 , 1-a] isoindol , 2H-benzo [e] pirrólo [2, 1-a] isoindol , isoindolo [6, 7, l-cde] indol, spiro [ciclohexano-l, 5' - [5H] irrólo [2, l-a] isoindol] , isoindolo [7,1 , 2-hi ] quinolina, 7, 11-metanoazocino [1,2-a] indol, 7 , 11-metanoazocino [2 , 1-a] isoindol, dibenz [cd, f] indol , dibenz [cd, g] indol , dibenz [d, f] indol , 1H-dibenz [e,g] indol, ??-dibenz [e,g] isoindol, nafto [1,2,3-cd] indol, nafto [1, 8-ef] indol, nafto [1, 8-fg] indol, nafto[3,2,l-cd]indol, ??-nafto [1, 2-e] indol, ??-nafto [1, 2-f] indol, lH-nafto[l,2-g] indol, lH-nafto[2, 1-e] indol, 1H-nafto [2, 3-e] indol, IH-nafto [1, 2-f] isoindol , ??-nafto [2 , 3-e]isoindol, spiro [IH-carbazol-l, 1' -ciclohexano] , spiro [2H-carbazol-2 , 1 ' -ciclohexano] , spiro [3H-carbazol-3 , 1' -ciclohexano] , ciclohepta [4 , 5] pirrólo [3 , 2-f] quinolina, ciclohepta [4 , 5] pirrólo [3 , 2-h] quinolina, azepino [ , 5-b] benz [e] indol, lH-azepino [1, 2 -a] benz [f] indol , 1H-azepino [2 , 1-a] benz [f] isoindol, benzo [e] ciclohepta [b] indol, y benzo [g] ciclohepta [b] indol . El ejemplo específico del grupo representado por la fórmula arriba mencionada: en donde los símbolos respectivos son como se definen arriba, incluyen grupos obtenidos por remover un átomo de hidrógeno de anillos de benceno condensados tetracíclicos tales como lH-dipirrolo [2 , 3- :3 ' , 2 ' , 1' -hi]indol, spiro [ciclopentano- 1 , 2 ' ( 1 ?) -pirrólo [3 , 2 , 1 -hi] indol] , spiro [imidazolidina-4 , i ' (2?) - [4H] pirrólo [3 , 2 , 1-ij ] quinolina] , pirido[2,3-b] pirrólo [3 , 2 , 1-hi] indol , pirido [4 , 3 -b] pirrólo [3,2,1-hi] indol, benzo [de] pirrólo [3 , 2 , 1-ij ] quinolina, 3H-pirrólo [3 , 2 , 1-de] acridina, lH-pirrolo [3 , 2 , 1-de] fenantridina, spiro [ciclohexano-1 , 6' - [6H] pirrólo [3 , 2 , 1- ij ] quinolina] , 4 , 9-metanopirrolo [3,2,1-lm] [1] benzoazocina, spiro [cicloheptano- 1 , 6 ' - [6H] irrólo [3,2, 1-ij ] quinolina] , IH-pirano [3,4-d] pirrólo [3, 2 , 1-jk] [1] benzazepina, 3H-benzo [b] pirrólo [3 , 2 , 1- k] [4 , 1] benzoxazepina , 7H-indolo [1 , 7-ab] [4 , 1] benzoxazepina, benzo [b] pirrólo [3 , 2 , 1-jk] [1 , ] benzodiazepina, indolo [1,7-ab] [1 , ] benzodiazepina, indolo [1 , 7-ab] [1] benzazepina, indolo [7 , 1-ab] [3] benzazepin , lH-ciclohept [d] [3,2,1-jk] [1] benzazepina, spiro [azepino [3 , 2 , 1-hi] indol-7 (4H) , 1' -cicloheptano] , 4H-5 , 11-metanopirrolo [3,2,1-no] [1] benzazacicloundecina , y spiro [azepino [3 , 2 , 1 -hi] indol-7 (4H) , 1' -ciclooctano] . Entre éstos, es un grupo adicionalmente preferido representado por la fórmula: Además, cuando el "grupo de anillo aromático" en el "grupo de anillo aromátio opcionalmente condensado de 5 ó 6 miembros" representado por Ar es, por ejemplo, "un grupo heterocíclico aromático", los ejemplos de fusión del "grupo heterocíclico aromático" incluye: (d) el caso en donde el grupo heterocíclico aromático es condensado con un anillo aromático monocíclico el cual puede tener un substituyente, y (e) el caso en donde el grupo heterocíclico aromático es condensado con un anillo aromático di- hasta tri-cíclico el cual puede tener un substituyente, o condensado con 2 anillos aromáticos monocxclicos iguales o diferentes. Los ejemplos específicos incluyen 1-, 2- ó 3- indolilo; 1-, 2- ó 3-isoindolilo; 2- ó 3-benzofuranilo; 2- ó 3-benzotiofuranilo; 1- 6 3-bencimidazolilo; 2 -benzoxazolilo; 2-benzotiazolilo,- l,2-benzisotiazol-3-ilo; 1, 2~benzisoxazol-3-ilo, 2-, 3- ó 4-quinolilo; 1-, 3- ó 4-isoguinolilo; 2- ó 3-quinoxalinilo; 1- ó 4-ftalazinilo; naftiridinilo tal como l,8-naftiridin-2-ilo, y 1, 5-naftiridin-3-ilo; 2- ó 4-quinazolinilo; 3- ó 4-cinolinilo; 9-acridinilo; 2-, 6- ó 8-purinilo; 2-, 4-, 6- ó 8-pteridinilo .
Los ej emplos preferidos de Ar incluyen grupos representados por la fórmula: en donde el anillo A' es como se definen por el anillo A, y los otros símbolos son como se definen arriba. En la presente, como anillo A y anillo A' , se prefiere un anillo de benceno el cual puede tener 1 hasta 4 substituyentes seleccionados de (i) halógeno (fluoro etc.), (ii) Ci-6alcoxi (metoxi etc.), (iii) halógenoCi-6alcoxi (trifluorometoxi) etc . ) , (iv) amino, (v) (mono o di) C. salquilamino (metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilaraino etc.), (vi) 1-pirrolidinilo, (vii) piperidino, (viii) 1-piperazinilo, (ix) N-metil-1-piperazinilo, (x) N-acetil-l-piperazinilo (xi) morfolino, (xii) hexametilenimino, (xiii) imidazolilo, (xiv) Ci_6alquilo (propilo etc.) el cual puede ser substituido con carboxi opcionalmente esterificado con Ci_6alquilo (metilo etc.), (xv) alquil-carbonilamino inferior (acetilamino etc.), (xvi) alquilsulfonilamino inferior (metilsulfonilamino etc.), (xvii) aminosulfonilo, (xviii) (mono o di) Ci_salquilaminosulfonilo, (xix) aminosulfonilo cíclico de 5 hasta 7 miembros ( (1-pirrolidinil) sulfonilo, piperidinosulfonilo, (1-piperazinil) sulfonilo, morfolinosulfonilo, etc.), (xx) carbamoilo, (xxi) (mono o di) Cx-salquilcarbamoilo, (xxi) amino-carbonilo cíclico de 5 hasta 7 miembros ( (1-pirrolidinil) carbonilo, piperidinocarbonilo, (1-piperazinil) carbonilo, morfolinocarbonilo, etc.), y (xxii) ciano. Más preferiblemente, el anillo A es un anillo de benceno el cual puede tener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de aminosulfonilo, mono- o di-Ci-salquilaminosulfonilo, carbamoilo y mono- o di-Ci-6alquil-carbamoilo, y el anillo A' es un anillo de benceno el cual tiene 1 ó 2 substituyentes seleccionados de aminosulfonilo, mono- o di-Ci-6alquilaminosulfonilo, Cx-galquil-carbonilamino y Ci-galquilsulfonilamino, y adicionalmente puede tener 1 hasta 4 substituyentes (por ejemplo, Ci_6 lcoxi etc.) . Además, es preferible que el anillo Ba, anillo C" y anillo D" pueden tener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de Ci_6alquilo, Ci_salquil-carbonilamino y Ci_6alquilsulfonilamino, y R1 y R1' son (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo QL-6alquilo o un grupo C7-16aralquilo, cada uno de los cuales pueden tener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidroxi y Ci-galcoxi-carbonilo , o (3) un grupo representado por las fórmulas: -(C=0)-R2', - (C=0) -NR2' -R3' ó -S02R2' [en donde R2' y R3' representa un átomo de hidrógeno, Ci-6alquilo o C3-ioarilo opcionalmente condensados, respectivamente], respectivamente. El "espaciador que tiene una cadena principal de 1 hasta 10 átomos" en el "espaciador que tiene una cadena principal de 1 hasta 10 átomos, los cuales pueden tener un substituyente" representado por L significa un intervalo en los cuales 1 hasta 10 átomos de una cadena principal son enlazados. En la presente, el "número de átomos de la cadena principal" se cuenta de manera que los átomos de la cadena principal son minímos. Por ejemplo, un número de átomos de 1 , 2-ciclopentileno se cuentan como 2, y un número de átomos de 1, 3-ciclopentileno se cuentan como 3. Los ejemplos del "espaciador que tiene una cadena principal de 1 hata 10 átomos, los cuales puede tener un substi uyente" incluye una combinación de 1 hasta 5, preferiblemente 1 hasta 3 grupos divalentes seleccionados de -0-, -S-, -C0-, -SO-, -S02-, -NR10- (R10 representan átomos de hidrógeno, Ci-io lquilo opcionalmente halogenado, Ci_salquil-carbonilo opcionalmente halogenado, Ci_6alquilsulfonilo opcionalmente halogenado) , un grupo hidrocarburo Ci_-10 no cíclico divalente el cual puede tener un substituyente, grupo hidrocarburo C3-9 cíclico divalente el cual puede tener un substituyente y un grupo heterocíclico divalente el cual puede tener un substituyente. Los ejemplos del "substituyente" en el "espaciador que tiene una cadena principal de 1 hasta 10 átomos, los cuales pueden tener un substituyente", que es, el "substituyente" en el "grupo hidrocarburo Ci_io no cíclico divalente el cual puede tener un substituyente" , el grupo hidrocarburo C3_9 cíclico divalente, el cual puede tener un substituyente" y el "grupo heterocíclico divalente, el cual puede tener un substituyente" incluye 1 hasta 5, preferiblemente 1 hasta 3 substituyentes seleccionados de átomos de halógeno (por ejemplo, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, etc.), oxo, Cx. 3alquilendioxi (por ejemplo, metilendioxi, etilendioxi etc.), nitro, ciano, Ci-6alcoxi opcionalmente halogenado, Ci_ 6alquiltio opcionalmente halogenado, hidroxi, amino, mono- o di-Ci_6alquilamino, formilo, carboxi, carbamdilo, tiocarbamoilo, Ci-Salquil-carbonilo opcionalmente halogenado, Cx-ealcoxi-carbonilo, mono- o di-Ci_6alquil-carbamoilo, Ci_ 6alquilsulfonilo opcionalmente halogenado, formilamino, Ci-6alquil-carboxamida opcionalmente halogenado, Ci_6a-lco i-carboxamida, Ci_salquilsulfonilamino, Ci-6alquil-carboniloxi, Ci-salcoxi-carboniloxi , mono-, di-Ci-Salquil-carbamoiloxi y fenilo. Entre estos, son preferidos el átomo de halógeno tal como flúor, oxo, hidroxi, y fenilo. Los ejemplos del "grupo hidrocarburo Ci-i0 no cíclico divalente" en el "grupo hidrocarburo Ci-i0 no cíclico divalente, el cual puede tener un substituyente" incluyen Ci_ loalguileno, C2-i0alquenileno, y C2-ioalquinileno . Los ejemplos del "Ci-aoalquileno" incluyen -CH2-, -(C¾)2- , -(CH2)3-, -(C¾)4-, r-(C¾)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)8-, - (CH2)9-, -(CH2)i0-, - (CH2)3CH(CH3) -, - (CH2) 4CH (CH3) - , (C¾)CHCH2-, - (CH3)CH(CH2)2-, y - (CH (CH3) ) 2- . Los ejemplos del "C2.i0alquenileno" incluyen -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2- , -CH2-CH2-CH=CH- , -CH=CH-CH=CH-, y -CH=CH-CH2-CH2-CH2- . Los ejemplos del "C2-ioalquinileno" incluyen -C=C-, -CH2-C=C-, -C¾-C=C-CH2-CH2- . Los ejemplos del "grupo hidrocarburo C3_3 cíclico divalente" en el "grupo hidrocarburo C3_s cíclico divalente, el cual puede tener un substituyente" incluye C3. gcicloalquileno, C3.9cicloalquenileno, y Cs-i4arileno (fenileno etc. ) . ejemplo del wC3-9cicloalquileno" incluyen: similares Los ejemplos del "C3-9cicloalquenileno" incluyen; y similares. Los ejemplos del "grupo heterocíclico divalente" en el "grupo heterocíclico divalente, el cual puede tener un substituyente" incluye grupos obtenidos por remover 2 átomso de hidrógeno de 4 hasta 14 miembros (preferiblemente, 5 hasta 9 miembros) anillos heterocíclicos aromáticos o no aromáticos que contienen 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Los ejemplos de tal anillo heterocíclico aromático o no-aromático incluyen los mismos anillos como aquellos ejemplificados para el "anillo heterociclico el cual puede tener un substituyente" representado por el anillo B arriba mencionado . Como L, se prefiere Ci-ioalquileno el cual puede tener un substituyente, ínter alia, un grupo C2.6alquileno el cual puede tener 1 hasta 4 substituyentes seleccionados de átomo de halógeno, hidroxi, oxo y fenilo son preferidos (por ejemplo, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-> -{CH2)e-, -CHFCH2-, -CHF{CH2)2-, -CHF(CH2)3-, -CHF(CH2)4-, -CF2CH2-, CF2(C¾)2-, -CF2(CH2)3-, -CF2(C¾)4, - (CH2) 3CH (CH3) - , (CH2)4CH(CH3) -, - (CH2)3CH(CF3) -, - (CH2) 4CH (CF3) - , - (CH3) CHC¾- , - (CH3)CH(CH2)2-, - (CH(CH3))2-, -CH2CH(0H)-, -C¾CO-, -(Ph)CHCH2-etc.) y además, C3.7cicloalquileno o una combinación de C3. ycicloalquileno y Ci-4alquileno (por ejemplo, ) es también preferido. Los ejemplos del anillo formado entre L y Ar incluyen 1-oxoindan-2-ilo, 1-oxo-l , 2 , 3 , -tetrahidronaftalen-2-ilo, 5-oxo-6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-benzo [a] ciclohepten-6-ilo, 2, 5-dioxo-1, 2,3,5,6, 7-hexahidroindeno [5, 6-d] imidazol-6-ilo, 2,5-dioxo-2 , 3 , 5-6, 7 , 8-hexa idro-lH-nafto [2, 3-d] imidazol-6-ilo, 2 , 5-dioxo-l, 2 ,3,5,6,7,8, 9-octahidrociclohepta [f] bencimidazol-6-ilo, 2, 8-dioxo-2, 3 , 4, 6, 7, 8 -hexahidro-lH-ciclopenta tg] quinazoliri-7-ilo, 2 , 9-dioxo-l , 2 , 3 , 4 , 6, 7, 8 , 9-octahidrobenzo [g] quinazolin-8-ilo, 2 , 10-dioxo- 2,3,4,6,7,8,9, 10-octahidro-lH-ciclohepta [g] qunazolin-9-ilo, 2 , 2-dioxido-5-oxo-3 , 5 , 6, 7-tetrahidro-lH-indeno [5 , 6-c] [1, 2 , 5] tiadiazol-6-ilo, 2 , 2-dioxido-5-oxo-l , 3 , 5, 6, 7 , 8-hexahidronafto [2 , 3-c] [1, 2 , 5] tiadiazol-6-ilo, 2 , 2-dioxido-5-oxo-3, 5, 6,7,8, 9-hexahidro-lH-ciclohepta [f] [2 , 1, 3] benzotiadiazol-6-ilo, 2 , 2-dioxido-8-oxo-1,3,4,6,7, 8-hexahidroindeno [5, 6-c] [1,2,6] tiadiazin-7-ilo, 2,2-dioxide-9-oxo-3,4, 6,7,8, 9-hexaiydro-lH-nafto [2,3-c] [1,2, 6] tiadiazin-8-ilo, y 2 , 2-dioxide-10-oxo- 1,3,4,6,7,8,9, 10-octahidrociclohepta [g] [2,1,3] benzotiadiazin-9-ilo. El ejemplo preferido incluye un anillo representado por la fórmula : en donde los símbolos son como se definen arriba, Los ejemplos del "grupo amino el cual puede tener un substituyente" representado por Y incluye un grupo representado por la fórmula: en donde R representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo el cual puede tener un substituyente, L2a representa un grupo Ci-4alquileno el cual puede tener un substituyente, X representa un enlace, un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno, y Ar2 representa grupo de anillo aromático el cual puede tener un substituyente, o Ar2 y R, o Ar2 y L2a se pueden enlazar juntos para formar un anillo. Los ejemplos del "grupo hidrocarburo los cual pueden tener un substituyente" representados por R incluyen los mismos grupos como "grupos hidrocarburo los cuales pueden tener un substituyente" representado por R1. Los . ejemplos del "subtituyente" en el "grupo hidrocarburo el cual puede tener un substituyente" representado por R incluye los mismos grupos como "substituyentes" en el "grupo hidrocarburo el cual puede tener un substituyente" representado por R1, y el número de substituyentes es 1 hasta 3. Los ejemplos del "grupo Ci.4alquileno los cuales pueden tener un substituyente" representados por L2a incluyen grupos que tienen el número de cadenas de carbono de 1 hasta 4 entre. "grupos Ci-njalquileno" ejemplificados por el "espaciador que tiene una cadena principal de 1 hasta 10 átomos, los cuales pueden tener un substituyente" representado por L. Los ejemplos del "substituyente" en el "grupo ¾_ 4alquileno el cual puede tener un substituyente" representado por L2a incluye los mismos grupos como "substituyentes" en el "espaciador que tiene una cadena principal de 1 hasta 10 átomso, los cuales pueden tener un substituyente" representado por L. Los ejemplos del "grupo hidrocarburo, el cual puede tener un substituyente", el "grupo acilo" y el "grupo heterocíclico el cual puede tener un substituyente" representado por Rla en el enlace "a, un átomo de oxígeno o NRla (Rl representa un átomo de hidógeno, un grupo hidrocarburo el cual puede tener un substituyente, un grupo acilo o un grupo heterocíclico los cuales pueden tener un substituyente) " representado por X incluyen los mismos grupos como aquellos en R1. Los ejemplos del "grupo del anillo aromático" en el "grupo de anillo aromático el cual puede tener un substituyente" representado por Ar2 incluye los mismos "grupos de anillo aromáticos opcionalmente condensado de 5 ó 6 miembros" representados por Ar. Los ejemplos del "substituyente" en el "grupo de anillo aromático el cual puede tener un substituyente" representado por Ar2 incluye los. mismos grupos como "substituyentes" en el "representa un grupo del anillo aromático opcxonalmente condensado de 5 ó 6 miembros, y el grupo de anillo aromático puede tener un substituyente" representado por Ar, y el número de substituyentes es 1 hasta 5. Los ejemplos del anillo formado por enlazar Ar2 y juntos incluyen anillos representados por la fórmula: en donde p y q representan un entero de 1 hasta 3, respectivamente, y el anillo H representa un anillo de benceno el cual puede tener 1 hasta 3 substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, Ca_6alquilo opcionalmente halogenado y Ci_ 6alcoxi opcionalmente halogenado. Los ejemplos del anillos formados por enlazar Ar2 y L2a incluyen anillos representados por la fórmula: en donde r representa un entero de 0 hasta 2, s representa un entero de 1 hasta 3, y r+s es un entero de 2 hasta 5, y el anillo H es como se define arriba. Los ejemplos del "grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno" en el "grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno el cual puede tener un substituyente" representado por Y incluye 5 hasta 9 miembros (preferiblemente, 5 hasta 7 miembros) , grupos heterocíclicos saturados que contiene nitrógeno los cuales pueden contener 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre en una adición de átomos de carbono y un átomo de nitrógeno. Los ejemplos específicos incluyen grupos representados por las fórmulas : Entre éstos, es preferiblemente un grupo cíclico de 6-miembros . Además, es preferiblemente un grupo representado por la fórmula: los -Oejem"plos del "substituyente" en el "grupo heterocíclico saturado con nitrógeno, el cual puede tener un substituyente" que incluye los mismos grupos como "substituyentes" en el "anillo heterociclico el cual puede tener un substituyente" representado por el anillo B arriba mencionado, y el numéro de substituyentes es 1 hasta 5. Además, el nitrógeno en el "grupo heterociclico saturado que contiene nitrógeno" del "grupo heterociclico saturado que contiene nitrógeno, el cual puede tener un substituyente" puede tener el mismo grupo como un grupo representado por la fórmula: —L2—X-Ar2 en donde los símbolos respectivos son como se definen arriba. Los ejemplos preferidos de Y incluyen grupos representados por las fórmulas: en donde los símbolos respectivos son como se definen arriba. En cuanto a R, (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo C1- el cual puede tener 1 a 3 substituyentes seleccionados de átomo de halógeno (preferiblemente fluoro etc.) e hidroxi, o (iii) un C7-i6aralquil (bencilo etc.) es preferible, y un átomo de hidrógeno o un grupo Ci_4alquil es más preferible.
En cuanto a L2a, un grupo C2-4alquileno el cual puede tener 1 a 4 substituyentes seleccionados de átomo de halógeno, hidroxi, oxo y fenilo (por ejemplo, -C¾) 2- , (C¾)3-, -(C¾)4-, -CHFCH2-, -CHF(CH2)2-, -CHF(C¾)3/ -CF2C¾-, -CF2(CH2)2-, -CF2(CH2)3-, - (CH3) CHCH2- , - (CH3) CH (CH2) 2- , (CH(CH3))2-, -CH2CH(0H)-, -C¾C0-, - (Ph) CHC¾- etc.) es preferible, un grupo C2-3alquileno el . cual puede tener hidroxi, oxo o fenilo (por ejemplo, -(CH2)2-, -(CH2)3-, (CH3)CHCH2-, -(Ph)CHCH2-, -CH2CH(0H)-, -CH2CO- etc.) es más preferible, y un grupo etileno group es el más preferido. En cuanto a X, un enlace, un átomo de oxígeno o NH es preferible, y un enlace es más preferible. Ejemplos preferidos de Ar2 incluyen: (1) (i) un grupo Cs_i0arilo (fenil etc.) o (ii) un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre (opcionalmente condensado con un anillo de benceno) (por ejemplo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, quinazolinilo, cinolinilo, acridinilo etc . ) , cada uno de los cuales puede tener 1 hasta 5 (preferiblemente 1 hasta 3) substituyentes seleccionados de halógeno (fluoro, cloro etc.), Ci_6alquil (metil, etil etc.), halógenoCi-.6alquil (trifluorometil etc.), hidroxi, Ci_6alcoxi (metoxi, etoxi etc.), halógenoCi_6alcoxi (trifluorometoxi, trifluoroetoxi etc.), nitro, amino, ciano, carbamoilo, carbamoilo el cual puede estar substituido con Ci_6alquil o amino, el cual puede estar substituido con formilo (NHCHO, NHC0NH2, NHCONHMe etc.), Cx-.3alquilen0di.0xi (metilenodioxi etc.), grupo aminocarboniloxi, el cual puede estar substituido con Ci_6alquil (aminocarboniloxi, metilaminocarboniloxi, etilaminocarboniloxi, dimetilaminocarboniloxi, dietilaminocarboniloxi etc.), aminocarboniloxi cíclico de 5 a 7 miembros ( (1-pirrolidinyl) carboniloxi, piperidinocarboniloxi etc.), aminosulfonil, mono-Ci-6alquilaminosulfonil y di-Ci_ 6alquilaminosulfonil, (2) el caso en donde Ar2 y R se ligan juntos para formar un anillo representado por la fórmula: en donde los símbolos se definen arriba, o (3) el caso en donde Ar? y 1¡2 se ligan juntos para formar un anillo representado por la fórmula: en donde los símbolos son como se definen arriba.
Ejemplos más preferidos de Ar2 incluyen (i) un grupo C6_ioaril (fenil etc.) o (ii) un grupo heterociclico aromático de 5 a 6 miembros (opcionalmente condensado con un anillo de benceno) que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre (tienilo, indolilo etc.)/ cada uno de los cuales puede, tener 1 hasta 3 substituyentes seleccionados de halógeno, nitro, hidroxi, Ci_6alquil opcionalmente -halogenado, Ci_6alcoxi opcionalmente halogenado y aminosulfonil . Más preferible, Y es un grupo representado por la fórmula : R \ I — — L— X— Ar2 en donde los símbolos respectivos son como se definen arriba.
El compuesto preferible (I) es un compuesto en donde Ar es un grupo representado por la fórmulas : en donde los símbolos son como se definen arriba, (el anillo A es preferiblemente un anillo de benceno, el cual puede tener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de aminosulfonil, mono- o di-Ci_6alquilaminosulfonil, carbamoilo y mono- o di-Ci_6alquil-carbamoilo, el anillo A' es preferiblemente un anillo de benceno que tiene 1 ó 2 substituyentes seleccionados de aminosulfonil, mono-or di-Ci-6alquilaminosulfonil , Cx-galquil -carbonilamino y Ci_ 6alquilsulfonilamino , y además puede tener 1 hasta 4 substituyentes (por ejemplo, Ci-6alcoxi etc.), anillo Ba, anillo C" y anillo D" pueden preferiblemente tener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de Ci-g-alquil, Ci_6alquil-carbonilamino y d-6alquilsulfonilamino, respectivamente, y R1 y R1' preferiblemente son (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo Ci-6alquil o un grupo C7-16aralquil (bencilo etc.) ¦ cada uno de los cuales puede tener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidroxi y Ci-6alcoxi -carbonilo, o (3) a group representado por la fórmula: - (C=0)-R2', - (C=0) -NR2'R3' O -S02R2' [en donde R2' y R3' representan un átomo de hidrógeno, opcionalmente halogenado Ci-6alquil o C6_10arí1 , respectivamente], respectivamente) ; L es (1) un grupo C2.6alquileno el cual puede tener 1 hasta 4 substituyentes seleccionados de átomo de halógeno, hidroxi, oxo y fenil (por ejemplo, -(CH2)2-, - (CH2)3-, -(CH2)4-, -(CHa)s-, -(CH2)6-, -CHFCH2-, -CHF(CH2)2-, -CHF(CH2)3-, -CHF(CH2)4-, -CF2CH2-, -CF2(CH2)2-, CF2(CH2)3-, -CF2(CH2)4-, - (CH2)3CH(CH3) - (CH2) 4CH (CH3) - , - (CH2)3CH(CF3) -, - (CH2)4CH(CF3) -, - (CH3 ) CHCH2- , (CH3)CH(CH2)2-, - (CH(CH3) )2-, -CH2CH (OH) - , ' -CH2C0-, (Ph)CHCH2- etc.), o (2) C3.7cicloalquileno o una combinación de C3.7cicloalquileno y Ci_ alquileno (por ej emplo, etc. ) ; Y es un grupo representado por las fórmulas: en donde los símbolos respectivos son como se definen arriba, R es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo Ci-4alquilo el cual puede tener 1 hasta 3 substituyentes seleccionados de a átomo de halógeno (por ejemplo, fluoro etc.) y hidroxi, o (iii) C7_i6aralquilo (bencilo etc.); L2a es un grupo C2-4alquileno, el cual puede tener 1 hasta 4 substituyentes seleccionados de átomo de halógeno, hidroxi, oxo y fenil (por ejemplo, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, - CHFCH2-, -CHF(CH2)2-, -CHF(CH2)3-, -CF2CH2-, -CF2(CH2)2-, - CF2(CH2)3-, -(CH3)CHCH2-, - (CH3) CH (CH2) 2-, - (CH (CH3) ) 2~, CH2CH(0H)-, -CH2CO-, -(Ph)CHCH2- etc.); X es un enlace, un átomo de oxígeno o NH; Ar2 es (1) (i) un grupo C6-ioarilo (fenilo etc.) o (ii) un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros (opcionalmente condensado con un anillo de benceno) que contiene 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre (por ejemplo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, quinazolinilo, cinolinilo, acridinilo etc.), cada uno de los cuales puede tener 1 hasta 5 (preferiblemente 1 hasta 3) substituyentes seleccionados de halógeno (fluoro, cloro etc.), Ci-6alquil (metil, etil etc.), halógenoCi_6alquil (trifluorometil etc.), hidroxi, Ci-ealcoxi (metoxi, etoxi etc, ) , halógenoC;¡.-6alcoxi (trifluorometoxi , trifluoroetoxi etc.), nitro, amino, ciano, carbamoilo, carbamoilo el cual puede estar substituido con (-Vgalquilo o amino el cual puede estar substituido con formilo (NHCHO, NHCONH2, NHCONHMe etc.), C1-3alquilenodioxi (metilenodioxi etc.), an aminocarboniloxi group el cual puede estar substituido con Ci-6alquil (aminocarboniloxi, metilaminocarboniloxi, etilaminocarboniloxi, dimetilaminocarboniloxi, dietilaminocarboniloxi etc.), 5- to 7 miembros cyclic aminocarboniloxi ( (1-pirrolidinilo) carboniloxi, piperidinocarboniloxi etc.), aminosulfonil , mono-Ci- 6alquilaminosulfonil y di-Ci_6alquilaminosulfonil, (2) el caso en donde Ar2 y R se ligan juntos para formar un anillo representado por la fórmula: en donde los símbolos son como se definen arriba, o (3) el caso en donde Ar2 y L2 se ligan juntos para formar un anillo representado por la fórmula: en donde los símbolos son como se definen arriba. Además, entre el compuesto (I), un compuesto representado por la fórmula: en donde Ari representa un grupo de anillo de benceno condensado bicílico o tetracíclico, el cual puede tener un substituyente, Li representa un grupo C4_6alquileno el cual 20 puede tener un substituyente, y los otros símbolos respectivos son como se definen arriba, (de aquí en adelante abreviados enn cuanto al compuesto (la) en algunos casos) o una sal del mismo es un compuesto novedoso. El "grupo de anillo de benceno condensado bicílico o 25 tetracíclico" en el "anillo de benceno condensado bicílico hasta tetraciclico el cual puede tener un substituyente" representado por Ari incluye los mismos grupos como aquellos ejemplificados con respecto al grupo de anillo de benceno condensado, ejemplificado como un ejemplo de condensación del - -"grupo fenilo", en el caso que el "grupo de anillo aromático de 5 ó 6 miembros" en el "grupo de anillo aromático de 5 ó 6 miembros opcionalmente condensado" representado por Ar es un "grupo fenilo". "substituyente" en el "grupo de anillo de benceno condensado bicíclico o tetraciclico el cual puede tener un substituyente" representado por Ari, incluye los mismos grupos como aquellos ejemplificados con respecto al "substituyente" en el "representa un grupo de anillo aromático opcionalmente condensado de 5 ó 6 miembros, y el grupo de anillo aromático puede tener un substituyente" representado por Ar. Ejemplos preferidos de ri incluyen grupos representados por las fórmulas: en donde los símbolos respectivos son como se definen arriba. Ejemplos más preferidos de Ari incluyen grupos representados por las fórmulas: en donde los símbolos son como se definen arriba. Aquí, en cuanto al anillo A, un anillo de benceno el cual puede tener 1 hasta 2 substituyentes seleccionados de (i) halógeno (fluoro etc.) , (ii) Ca-ealcoxi (metoxi etc.), (iii) halógenoCi-ealcoxi (trifluorometoxi etc.), (iv) amano, (v) (mono o di) Ci-6alquilamino (metilamino, etilamino, dime ilamino, dietilamino etc.), (vi) 1-pirrolidinilo, (vii) piperidino, (viii) 1-piperazinilo, (ix) N-metil-1-piperazinilo, (x) N-acetil-1-piperadinilo, (xi) morfolino, (xii) hexametilenoimino, (xiii) imidazolilo, (xiv) Cx-galquil (propil etc.) el cual puede estar substituido con carboxi opcionalmente esterificado con Ci-6alquil (metil etc.), (xv) alquilo inferior-carbonilamino (acetilamino etc.), (xvi) alquilo inferior sulfonilamino (metilsulfonilanri.no etc.), (xvii) aminosulfonil, (xviii) (mono o di) Ci-6alquilaminosulfonil , (xix) amino-sulfonil cíclico de 5 a 7 miembros ( (1-pirrolidinilo) sulfonil , piperidinosulfonil, (1-piperazinil) sulfonil, morfolinosulfonil etc.), . (xx) carbamoilo, (xxi) (mono o di) Ci-salquilcarbamoilo, (xxi) amino-carbonil cíclico de 5 a 7 miembros ( (1-pirrolidinilo) carbonilo, piperidinocarbonilo, (1-piperazinil) carbonilo, morfolinocarbonil etc.) y (xxii) ciano se prefiere. Más preferiblemente, el anillo A es un anillo de benceno el cual puede tener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de aminosulfonil, mono- o di-Ci-6alquilaminosulfonil , carbamoilo y mono- o di-Ci_6alquil-carbamoilo . Además, es preferible que el anillo Ba, anillo C" y anillo D" puedan tener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de Ci_ealquil, Ci-6alquil-carbonilamino y d-Salquilsulfonilamino, respectivamente, y R1 y R1' sean (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo Ci_6alquilo o un grupo C7-iSaralquilo, cada uno de los cuales puede tener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidroxi y Ci_6alcoxi-carbonilo, o (3) un grupo representado por la fórmula: - (C=0) -R2' , - (C=0) - R2'R3' O -S02R2' [en donde R2' y R3' representan un átomo de hidrógeno, . Ci_6alquil o C6-i0aril opcionalmente halogenado, respectivamente] . Los ejemplos del " grupo C4-.6alquileno el cual puede tener un substituyente" representado por Li incluye aquellos que tienen un número de cadenas de carbono de 4 hasta 6 entre el "grupo Cx-ioalquileno" ejemplificado con respecto al "espaciador que tiene una cadena principal de 1 hasta 10 átomos el cual puede tener un substituyente" representado por L. El "substituyente" en el grupo "C4.6alquileno el cual puede tener un substituyente" representado por Llr incluye los mismos grupos como aquellos ejemplificados con respecto al "substituyente" en el "espaciador que tiene una cadena principal de 1 hasta 10 átomos el cual puede tener un substituyente" representado por L. Los ejemplos preferibles incluyen 1 hasta 4 substituyentes seleccionados de átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo etc.), nitro, ciano, Cx-6alcoxi opcionalmente halogenado, e hidroxi.
Ejemplos preferidos de Li incluyen -(CH2)4-r -(CH2): (CH2)6-, -CHF(CH2)3-, -CHF(CH2)4-, -CF2(CH2)3-, -CF2(CH2)4 (CH2)3CH(CH3)-, -(CH2)4CH(CH3)-, - (CH2) 3CH (CF3) -, y (CH2)4CH(CF3)-. El compuesto (la) es preferiblemente un compuest donde A i es un grupo representado por las fórmulas : en donde los símbolos son como se definen arriba, (más preferiblemente un grupo representado por : en donde los símbolos son como se definen arriba) (anillo A es preferiblemente un anillo de benceno el cual puede tener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de aminosulfonil, mono- o di-Ci-ealquilaminosulfonil, carbamoilo y mono- o di-Ci_6alquil- carbamoilo, anilllo Ba, anillo C" y anillo D" pueden tener preferiblemente 1 ó 2 substituyentes seleccionados de Ci- 6alquil, Ci-ealquil-carbonilamino y Ci-6alquilsulfonilamino, respectivamente, y R1 y R1' son preferiblemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo Ci-6alquilo o un grupo C7_i6aralquilo (bencilo etc.) , cada uno de los cuales puede tener 1 6 2 substituyentes seleccionados de hidroxi y Ci_6alcoxi- carbonilo, o (3) un grupo representado por la fórmula: - (C=0)-R2', - (C=0) -NR2'R3' O -S02R2' [en donde R2' y R3' representan átomo de hidrógeno, Ci_6alquil o C6-ioaril opcionalmente halogenado, respectivamente] , respectivamente) ; Li es un grupo C4-5alquileno, el cual puede tener 1 ó 2 átomos de halógeno tal como -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CHF(CH2)3~, - CHF(CH2)4-, -CF2(CH2)3-, -CF2(CH2)4-, - (CH2) 3CH (CH3) y - (CH2) CH (CH3) - (preferiblemente grupo C4_5alquileno no substituido) / R es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo Ci_ alguilo, el cual puede tener 1 hasta 3 substituyentes seleccionados de átomo de halógeno (preferiblemente fluoro etc.) e hidroxi, o' (iii) C7-i6aralquil (bencilo etc.) (más preferiblemente, átomo de hidrógeno o un grupo C1_alquilo) ; L2 es un grupo C2-4alquileno, el cual puede tener 1 hasta 4 substituyentes seleccionados de átomo de halógeno, hidroxi, oxo y fenil (por ejemplo, -(CH2)2-, - (CH2) 3- / -(CH2)4-, CHFCH2-, CHF(CH2)2-, -CHF(CH2)3-, -CF2CH2-, -CF2(CH2)2-, CF2(CH2)3-, - (CH3)CHC¾-, - (CH3)CH(CH2)2-, - (CH (CH3) ) 2- , CH2CH(OH)-, -CH2CO-, -(Ph)CHCH2- etc.) (más preferiblemente, grupo C2-3alquileno el cual puede tener hidroxi, oxo o fenil) X es un enlace, un átomo de oxigeno o NH (más preferiblemente, un enlace) Ar2 es (1) (i) un grupo CS-io rilo (fenil etc.) o (ii) un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros (opcionalmente condensado con un anillo de benceno) que contiene 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre (por ejemplo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo-, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, quinazolinilo, . cinolinilo, acridinilo etc.),. cada uno de los cuales puede tener 1 hasta 5 (preferiblemente 1 hasta 3) substituyentes seleccionados de halógeno (fluoro, cloro etc.), Ci_6alquil (metil, etil etc.), halógenoCi-ealquil (trifluorometil etc.), hidroxi, Ci-6alcoxi (metoxi, etoxi etc.), halógenoCi-6alcoxi (trifluorometoxi, trifuloroetoxi etc.), nitro, amino, ciano, carbamoilo, carbamoilo el cual puede estar substituido con Ci_6alquil o amino el cual puede estar substituido con formilo (NHCHO, NHCONH2, NHCONHMe etc.), Ci_3alquilenodioxi (metilenodioxi etc.), an aminocarboniloxi group el cual puede estar substituido con Ci-ealquil (aminocarboniloxi, metilaminocarboniloxi, etilaminocarboniloxi, · dimetilaminocarboniloxi, dimetilaminocarboniloxi etc.), amino-carboniloxi cíclico de 5 a 7 miembros ( (1-pirrolidinilo) carboniloxi, piperidinocarboniloxi etc.), aminosulfonil, mono-Ci-5alquilaminosulfonil y di-Ci_6alquilaminosulfonil, (2) el caso en donde Ar2 y R- se ligan juntos para formar un anillo representado por la fórmula: en donde los símbolos son como se definen arriba, o (3) el caso en donde Ar2 y L2 se ligan juntos para formar un anillo representado por la fórmula: en donde los símbolos son como se definen arriba (Ar2 is más preferiblemente (i) un grupo Ce-ioarilo (fenil etc.) o (ii) un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros (opcionalmente condensado con un anillo de benceno) que contiene 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre (tienilo, indolilo etc.) , cada uno de los cuales puede tener 1 hasta 3 substituyentes seleccionados de halógeno, nitro, hidroxi, Ci_ 6alquilo opcionalmente halogenado, Ci-6alcoxi opcionalmente halogenado y aminosulfonil) . Además, entre el compuesto (I), un compuesto representado por la fórmula: en donde Ar3 representa un grupo de -anillo de bencimidazol, un grupo de anillo de quinazolina, un grupo de anillo de 1,4-benzoxazina o un grupo de anillo de benceno condensado tricíclico o tetracíclico, cada uno de los cuales puede tener un substituyente, L3 representa un grupo C2-¾alquileno el cual puede tener un substituyente, y los otros símbolos respectivos son como se definen arriba (de aquí en adelante, abreviado en cuanto al compuesto (Ib) en algunos casos) o una sal del mismo es un compuesto novedoso.
El "grupo de anillo de benceno condensado tricíclico o tetracíclico" en ele "grupo de anillo de benceno condensado tricíclico o tetracíclico el cual puede tener un substituyente" representado por Ar3 incluye los mismos grupos como aquellos e emplificados con respecto al grupo de anillo de benceno condensado ejemplificado como un ejemplo de fusión del "grupo fenilo" en el caso que el. "grupo de anillo aromático de 5 o 6 miembros" en el "grupo de anillo aromático opcionalmente condensado de 5 ó 6 miembros" representado por Ar es el "grupo fenilo" . El "substituyente" en el "grupo de anillo de bencimidazol, un grupo de anillo de quinazolina, un grupo de anillo de 1, 4-benzoxazina o un grupo de anillo de benceno condensado tricíclico o tetracíclico, cada uno de los cuales puede tener un substituyente" representado por Ar3 incluyen los mismos grupos como aquellos ejemplificados con respecto al "substituyente" en el "representa un grupo de anillo aromático opcionalmente condensado de 5 o 6 miembros, y el grupo de anillo aromático puede tener un substituyente" representado por Ar. Ejemplos del "grupo C2-4alquileno el cual puede tener un substituyente" representado por L3 incluyen aquellos que tienen un número de cadenas de carbono de 2 a 4 entre el "grupo Ci-i0alquileno" ejemplificado con respecto al "espaciador que tiene una cadena principal de 1 hasta 10 átomos el cual puede tener un substituyente" representado por L. El "substituyente" en el "grupo C2-4alquileno el cual puede tener un substituyente" representado por L3 incluyen los mismos grupos como aquellos ejemplificados con respecto al "substituyente" en el "espaciador que tiene una cadena principal de 1 hasta 10 átomos el cual puede tener un substituyente" representado por L. Los ejemplos preferibles incluyen 1 hasta 4 substituyentes seleccionados de átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo etc.), nitro, ciano, Ci_6alcoxi opcionalmente halogenado e hidroxi. Ejemplos preferidos de L3 incluyen un grupo C2-aalquileno el cual puede tener 1 6 2 átomos de halógeno, tal como - (CH2)2-, -{CH2)3-, -(CH2) 4-, -CHFCH2-, -CHF(CH2)2-, -CF2CH2-, y - CF2(CH2)2-. El compuesto (Ib) es preferiblemente un compuesto en donde Ar3 es un grupo representado por las fórmulas: en donde los simbolos respectivos son como se definen arriba (entre los grupos, es preferible que el anillo A sea no substituido, y el anillo C y D' no tienen substituyente diferente a un grupo oxo en las fórmulas) ; L3 es un grupo C2_3alquileno (más preferiblemente, grupo etileno) el cual puede tener 1 ó 2 tomos de halógeno, tal como -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CHFCH2-, -CHF(C¾)2-, -CF2CH2- y -CF2(CH2)2-; 1¡2 és un grupo C2_alquileno el cual puede tener 1 hasta 4 substituyentes seleccionados de átomo de halógeno, hidroxi, oxo y fenil,-tal como -(C¾)2-, -{CH2)3-, -CF2CH2-, -CF2(CH2)2-, - (CH3)CHCH2-, - (CH3)CH(CH2)2-, -CH2CH(OH)-, -CH2CO-, y - (Ph)CHCH2- (más preferiblemente, grupo C2-3alquileno el cual puede tener hidroxi, oxo o fenil) ; X es un enlace, un átomo de oxígeno o NH (más preferiblemente, enlace o átomo de oxígeno) ; Ar2 es (1) (i) un grupo Ce_i0arilo (fenil etc.) o (ii) un grupo heterocíclíco aromático de 5 ó 6 miembros (opcionalmente condensado con un anillo de benceno) que contiene 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre (por ejemplo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinílo, piridazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, quinazolinilo, cinolinilo, acridinilo etc.), cada uno de los cuales puede tener 1 hasta 5 (preferiblemente 1 hasta 3) substituyentes seleccionados de halógeno (fluoro, cloro etc.), Ci-ealquil (metil, etil etc.), halógenoCi_6alquil (trifluorometil etc.), hidroxi, Ci_6alcoxi (metoxi, etoxi etc.), halógenoCi-6alcoxi (trifluorometoxi, trifluoroetoxi etc.), nitro, amino, ciano, carbamoilo, carbamoilo el cual puede estar substituido con Ci_6alquil o amino, el cual puede estar substituido con formilo (NHCHO, NHCONH2, NHCONHMe etc.), Ci_3alquilenodioxi (metilenodioxi etc.), un grupo aminocarboniloxi el cual puede estar substituido con Ci_ 6alquil (aminocarboniloxi, metilaminocarboniloxi, etilaminocarboniloxi, dimetilaminocarboniloxi, dietilaminocarboniloxi etc.), amino-carboniloxi cíclico de 5 a 7 miembros ( ( l-pirrolidinilo) carboniloxi, piperidinocarboniloxi etc.), aminosulfonil, mono-Ci-6alquilaminosulfonil y di-Ci_6alquilaminosulfonil (más preferiblemente, (i) un grupo C6-ioarilo (fenil etc.) o (ii) un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros (opcionalmente condensado con un anillo de benceno) que contiene 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre (tienilo, indolilo etc.), cada uno de los cuales puede tener 1 hasta 3 substituyentes seleccionados de halógeno, nitro, hidroxi, opcionalmente halogenado Ci_6alquil, opcionalmente halogenado Ci-6alcoxi y aminosulfonil, o (2) Ar2 y L2 se ligan juntos para formar un anillo representado por la fórmula: en donde los símbolos son como se definen arriba. Además, entre el compuesto (I) , un compuesto representado por la fórmula: -— ' en donde Ar4 representa un grupo de anillo de benceno que tiene 1 ó 2 substituyentes seleccionados de aminosulfonil, mono- o di-Ci_6alquilaminosulfonil, Ci-6alquil-carbonilamino y Ci_6alquilsulfonilamino, y además puede tener 1 hasta 4 substituyentes, y los otros símbolos son como se definen arriba (de aquí en adelante, abreviado como el compuesto (Ic) en algunos casos) o una sal del mismo es un compuesto novedoso. El "substituyente" en el "grupo de anillo de benceno además puede tener 1 hasta 4 substituyentes" representado por Ar4 incluye los mismos grupos como aquellos ejemplificados con respecto al "substituyente" en el "representa un grupo de anillo aromático opcionalmente condensado de 5 ó 6 miembros, y el grupo de anillo aromático puede tener un substituyente" representado por Ar (con tal de que aminosulfonil, mono-or di-Cx-galquilaminosulfonil, Ci_6alquil-carbonilamino y Ci_ 6alquilsulfonilamino se excluyan) . El compuesto (Ic) es preferiblemente un compuesto en donde Ar4 es un grupo de anillo de benceno que tiene 1 ó 2 (más preferiblemente 1) substituyentes seleccionados de aminosulfonil , mono- o di-Ci-galquilaminosulfonil , <_V6alquil-carbonilamino y Ci.6alquilsulfonilamino, y además puede tener 1 ó 2 (más preferiblemente 1) Ci_4alcoxi; Li es un grupo C_salquileno el cual puede tener 1 ó 2 átomos de halógeno (preferiblemente, grupo C4_5alquileno no substituido), tal como -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CHF(C¾)3-, CHF(CH2)4-, -CF2(CH2)3-, -CF2(CH2)4-, - (CH2) 3CH (CH3) - , y -(CH2)4CH(CH3) -; es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo Ci-4alquilo el cual puede tener 1 hasta 3 substituyentes seleccionados de átomo de halógeno (preferiblemente fluoro etc . ) e hidroxi , o (iii) a C7-i6aralguil (bencilo etc.) (más preferiblemente, átomo de hidrógeno o grupo Ci-4alquilo) ; L2 es un grupo C2.alquileno el cual puede tener 1 hasta 4 substituyentes seleccionados de átomo de halógeno, hidroxi, oxo, y fenil (por ejemplo, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CHFCH2-, -CHF(CH2)2-, -CHF(CH2)3-, -CF2CH2-, -CF2(CH2)2-, -CF2(CH2)3-, - (CH3)CHCH2-, - (CH3) CH (CH2) 2- , - (CH (CH3) ) 2- , CH2CH(0H)-f -CH2CO-, -(Ph)CHC¾- etc.) (más preferiblemente, grupo C2-3alquileno el cual puede tener hidroxi o oxo) ; X es un enlace, un átomo de oxigeno o H (más preferiblemente un enlace) ; Ar2 es (1) (i) un grupo C6-ioarilo (fenilo etc.) o (ii) un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros (opcionalmente condensado con un anillo de benceno) que contiene 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre (por ejemplo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoqiunolilo, naftiridinilo, quinazolinilo, cinolinilo, acridinilo etc.), cada uno de los cuales puede tener 1 hasta 5 (preferiblemente 1 hasta 3) substituyentes seleccionados de halógeno (fluoro, cloro etc.), Ci-ealquil (metil, etil etc.), halógenoCi-Salquil (trifluorometil etc.), hidroxi, Ci_salcoxi (metoxi, etoxi etc.), halógenoCi-6alcoxi (trifluorometoxi , trifluoroetoxi etc.), nitro, amino, ciano, carbamoilo, . carbamoilo el cual puede estar substituido con Ci-Salquil o amino el cual puede estar substituido con formilo (NHCHO, HC0N¾, HCONHMe etc.), Ci_3alquilenodioxi (metilenodioxi etc.), un grupo aminocarboniloxi el cual puede estar substituido con Ci_ 6alquil (aminocarboniloxi, metilaminocarboniloxi, etilaminocarboniloxi, dimetilaminocarboniloxi, dietilaminocarboniloxi etc.), amino-carboniloxi cíclico de 5 a 7 miembros ( (l-pirrolidinilo) carboniloxi, piperidinocarboniloxi etc.), aminosulfonil , mono-Ci-, salquilaminosulfonil y di-Ci-galquilaminosulfonil , (2) el caso en donde Ar2 y R se ligan juntos para formar un anillo representado por la fórmula: en donde los símbolos son como se definen arriba, o (3) el caso en donde Ar2 y L2 se ligan juntos para formar un anillo representado por la fórmula: en donde los símbolos son como se definen arriba (Ar2 es más preferiblemente (i) un grupo C6-ioarilo (fenil etc.) o (ii) un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros (opcionalmente condensado con un anillo de benceno) que contiene 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre (tienilo, indolilo etc.), cada uno de los cuales puede tener 1 hasta 3 substituyentes seleccionados de halógeno, nitro, hidroxi, opcionalmente halogenado opcionalmente halogenado Ci_6alcoxi y aminosulfonil) . Además, entre el compuesto (I) , un compuesto representado por la fórmula: en donde n representa un entero de 1 ó 2, L4 representa un grupo C3.5alquileno, el cual puede tener un substituyente, y los otros símbolos son como se definen arriba (de aquí en adelante, abraviado como un compuesto (Id) en algunos casos) o una sal del mismo es un compuesto novedoso. Ejemplos del "grupo C3-5alquileno el cual puede tener un substituyente" representado por L4 incluyen aquellos que tienen un número de cadena de carbonos de 3 a 5 entre el "grupo Ci-ioalquileno" ejemplificado con respecto al "espaciador que tiene una cadena principal de 1 hasta 10 átomos el cual puede tener un substituyente" representado por L. El "substituyente" en el "grupo C3_5alquileno el cual puede tener un substituyente" representado por L4 incluyen los mismos grupos como aquellos ejemplificados con respecto al "substituyente" en el "espaciador que tiene una cadena principal de 1 hasta 10 átomos el cual puede tener un substituyente" representado por L. Los ejemplos preferibles incluyen 1 hasta 4 substituyentes seleccionados de átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo etc.), nitro, ciano, Cx_ealcoxi opcionalmente halogenado, e hidroxi .
El compuesto (Id) es preferiblemente un compuesto en donde R1 y R1 son un átomo de hidrógeno o un grupo Ci_5alquilo opcionalmente halogenado group (metil, etil, trifluorometil etc. ) ; L4 es un grupo C3.5alquileno (más preferiblemente grupo C3-4alquileno) el cual puede tener 1 ó 2 átomos de halógeno, tal como -(C¾)3-, -<C¾) -, -(C¾)5-, -CHF (CH2) 2- , -CHF(C¾)3-, -CF2(CH2)2-, -CF2(CH2)3-, - (CH2)2CH(CH3) -, y - (CH2) 3CH (CH3) - ) ; R es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo Ci-4alquilo el cual puede tener 1 hasta 3 substituyentes seleccionados de átomo de halógeno (preferiblemente fluoro etc.) y hidroxi, o (iii) C7-16aralquil (bencilo etc.) (más preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo Ca-4alquilo) ; L2 es un grupo C2-4alquileno el cual puede tener 1 hasta 4 substituyentes seleccionados de átomo de halógeno, hidroxi, oxo, y fenil (por ejemplo, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, CHFCH2-, -CHF(CH2)2-, -CHF(CH2)3-, -CF2C¾-, -CF2(C¾)2-, -CF2(C¾)3-, - (CH3)CHC¾-, - (CH3)CH(C¾)2-.- (CH(CH3) )2-, C¾CH(OH)-, -CH2CO-, -(Ph)CHCH2- etc.) (más preferiblemente grupo C2-3alquileno el cual puede tener hidroxi o oxo) ; X es un enlace, un átomo de oxígeno o H (más preferiblemente un enlace) ; Ar2 is (1) (i) un grupo CS-ioarilo (fenil etc.) o (ii) un grupo heterociclico aromático de 5 ó 6 miembros (opcionalmente condensado con un anillo de benceno) que contiene 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre (por ejemplo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo,. pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, quinazolinilo, cinolinilo, acridinilo etc.), cada uno de los cuales puede tener 1 hasta 5 (preferiblemente 1 hasta 3) substituyentes seleccionados de halógeno (fluoro, cloro etc.)/ Ci-galquil (metil, etil etc.), halógenoCi_6alquil (trifluorometil etc.), hidroxi, Ci-ealcoxi (metoxi, etoxi etc.), halógenoCi-6alcoxi (trifluorometoxi, trifluoroetoxi etc.), nitro, amino, ciano, carbamoilo, carbamoilo el cual puede estar substituido con Ci_6alquil o amino el cual puede estar substituido con formilo (NHCHO, NHC0NH2, NHCONHMe etc.), Ci_3alquilenodioxi (metilenodioxi etc.), un grupo aminocarboniloxi el cual puede estar substituido con Ci-6alquil (aminocarboniloxi, metilaminocarboniloxi, etilaminocarboniloxi, dimetilaminocarboniloxi, dietilaminocarboniloxi etc.), amino-carboniloxi cíclico de 5 a 7 miembros ( (1-pirrolidinilo) carboniloxi, piperidinocarboniloxi etc.), aminosulfonil, mono-Ci-6alquilaminosulfonil y di-Ci-6alquilaminosulfonil, (2) el caso en donde Ar2 y R se ligan juntos para formar un anillo representado por la fórmula: en donde los símbolos son como se definen arriba, o (3) el caso en donde Ar2 y L2 se ligan juntos para formar un anillo representado por la fórmula: en donde los símbolos son como se definen arriba (Ar2 es más preferiblemente (i) un grupo Ce-ioarilo (fenil etc.) o (ii) un grupo heterociclico aromático de 5 ó 6 miembros (opcionalmente condensado con un anillo de benceno) que contiene 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre (tienilo, indolilo etc.), cada uno de los cuales puede tener 1 hasta 3 substituyentes seleccionados de halógeno, nitro, hidroxi, Ci_ 6alquilo opcionalmente halogenado, Ci-6alcoxi opcionalmente halogenado y aminosulfonil) . Cuando el compuesto (I), (la), (Ib), (Ic) o (Id) (de aquí en adelante, referido como un compuesto B) es una sal, ejemplos de tal sal incluyen sales con una base inorgánica base, una sal de amonio, sales con una base orgánica, sales con un ácido inorgánico, sales con un ácido orgánico, y sales con un aminoácido básico o ácido. Ejemplos preferidos de la sal con una base inorgánica, incluyen sales de metales alcalinos tales como una sal de sodio y una sal de potasio; sales de metales alcalino-térreos tal como una sal de calcio, una sal de magnesio y una sal de bario; una sal de aluminio. Ejemplos preferidos de la sal con una base orgánica incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, y N,N-dibenciloetilenodiamina. Ejemplos preferidos de la sal con un ácido inorgánico, - -incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Ejemplos preferidos de la sal con un ácido orgánico, incluyen sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico y ácido p-toluensulfónico. Ejemplos preferidos de la sal con un aminoácido básico incluyen sales con arginina, lisina y ornitina, y ejemplos preferidos de la sal con un aminoácido ácido incluyen ácido aspártico y ácido glutámico. Entre estas sales, se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, cuando el compuesto B tiene un grupo functional ácido, puede ser una sal inorgánica tal como una sal de metal alcalino (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio etc.), y una sal de metal alcalino terreo (por ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario etc.), o una sal de amonio. Cuando el compuesto B tiene un grupo functional básico, puede ser una sal inorgánica tal como clorohidrato, sulfato, fosfato, y bromohidrato, o una sal orgánica tal como acetato, maleato, fumarato, succinato, metansulfonato, p-toluensulfonato, citrato, y tartarato. El compuesto B puede ser un anhídrido o un hidrato. En el caso de un hidrato, el compuesto B puede tener 0.1 hasta 5 moléculas de agua. Además, el compuesto B se puede . etiquetar con un elemento de isótopo (por ejemplo, 3H, 14C, 35S etc.). Cuando el compuesto B contiene un isómero óptico, un isómero estérico, un isómero posicional o un isómero rotacional, estos también están incluidos en el compuesto de la presente invención, y cada uno de los isómeros puede obtenerse como un compuesto sencillo por un método sinético o método de separación conocido per se. Por ejemplo, cuando el compuesto B tiene un isómero óptico, un isómero óptico resuleto del compuesto se incluye en el compuesto B . El isómero óptico puede prepararse por un método conocido per se. Específicamente, se puede obtener un isómero ópticamente activo, al usar un compuesto ópticamente activo en la síntesis, o al resolver ópticamente la mezcla final de isómeros racémicos con un método convencional. En cuanto a un método de resolución óptico, se usa un método conocido per se, por ejemplo, un método de recristalización fraccionada, un método de columna quiral y. un método de diastereómero que se describirá en detalle a continuación. 1) Método de recristalización fraccionada Un método de obtención de un isómero óptico libre, al formar una sal del compuesto racémico y un compuesto ópticamente activo (por ejemplo, ácido (+) -mandélico, ácido (-) -mandélico, ácido (+) -tartárico, ácido (-) -tartárico, (+) -1-fenetilamina, (-) -1-fenetilamina, cinchonina, (-)-cinchonidina, brucina etc) , separando este por un método de recristalización fraccionada y, si es necesario, por medio de una etapa de neutralización. 2) Un método de columna quiral Un método para separar un compuesto racémico o una sal del mismo al aplicar a una columna separadora del isómero óptico (columna quiral) . Por ejemplo, en el caso de cromatografía liquida, separar los isómeros ópticos al agregar una mezcla de isómeros ópticos a una columna quiral tal como ENENTIO-OVM (fabricada por Toso) o la serie quiral fabricada por Daicel, y desarrollar esta con agua, diversas soluciones amortiguadoras (por ejemplo, solución amortiguadora de fosfato) o un solvente orgánico (por ejemplo, etanol, isopropanol, acetonitrilo, ácido trifluoroacético, dietilamina) solas o una mezcla del mismo. Además en el caso de la cromatografía de gas se separan los isómeros ópticos al usar una columna quiral tal como CP-. Chirasil-DeXCB (fabricada por GL Science) . 3) Método del diastereómero . Un método de obtención de un isómero óptico al reaccionar químicamente una mezcla de compuestos racémicos con un reactivo ópticamente activo para dar una mezcla de diastereómeros, separar la substancia sencilla con medios de separación usuales (por ejemplo, recristalización fraccionada, método de cromatografía . etc.) y separar completamente una porción de reactivo ópticamente activo por tratamiento químico tal como reacción de hidrolización. Por ejemplo, cuando el compuesto B tiene un amino primario o secundario o hidroxi en una molécula, se puede obtener un diastereómero de éster o amido al someter el compuesto o un ácido orgánico ópticamente activo (por ejemplo, MTPA ácido [a-metoxi-a- (trifluorometil) fenilacético] , ácido (-)-metoxiacético, etc.) a una reacción de condensación. Por otro lado, cuando el compuesto B tiene un grupo de ácido carboxílico, se obtiene un diastereómero de amido o éster al someter el compuesto y una amina ópticamente activa o reactivo del alcohol a una reacción de condensación. El diastereómero separado se convierte en un isómero óptico del compuesto original al someterlo a hidrólisis cida o una reacción de hidrólisis en base. Un profarmaco del compuesto B se refiere a un compuesto que se convierte al compuesto B por una reacción por una enzima o ácido gástrico bajo una condición fisiológica in vivo, esto es, un compuesto que se cambia al compuesto B por oxidación enzimática, reducción o hidrólisis y un compuesto que se cambia al compuesto B por hidrólisis con ácido gástrico. Ejemplos de un profármaco de un compuesto B incluyen un compuesto en el cual se acila un grupo amino del compuesto B, se alquila o fosforila (por ejemplo, un compuesto en el cual un grupo amino del compuesto B se trata con eicosano, con alanil, con pentil amino carbonilo, con (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilo, con tetrahidrofuranilo, con pirrolidilmetilo, con pivaloiloximetilo, o con terbutilo) ; un compuesto en el cual, un grupo hidroxi del compuesto B se trata con acilo, se trata con alquilo, con fosforilo, o se convierte en un borato (por ejemplo, un compuesto en · el cual un grupo hidroxi del compuesto B se trata con acetilo, con palmitoilo, con propanoilo, con pivaloilo, con succinilo, con fumarilo, con alanilo, o con dimetilaminometilcarbonilo) ; y un compuesto en el cual un grupo carboxilo del compuesto B se esterifica o amida (por ejemplo, un compuesto en el cual un grupo carboxilo en el compuesto B se esterifica con etilo, se esterifica con fenilo, se esterifica con carboximetilo, se esterifica con dimetilaminometil, se esterifica con pivaloiloximetil , se esterifica con etoxicarboniloxietil, se esterifica con ftalidilo, se esterifica con 5-metil-2-oxo-l, 3 -dioxolen-4-il) metil , se esterifica con ciclohexiloxicarboniletil, se esterifica con metilamida) . Estos compuestos se pueden preparar a partir del compuesto B con un método conocido per se. Un profármaco del compuesto B puede ser un compuesto ge se convierta a un compuesto B bajo condiciones fisiológicas como se describe en "Development of Drugs" , volumen 7, Molecular Design, Hirokawa Shoten, 1990; páginas 163-198. Luego un proceso para la preparación de un compuesto (la) , (Ib) , (Ic) y (Id) se describirá. El compuesto (I) se prepara de acuerdo con el proceso para la preparación de (la), (Ib), (Ic) y (Id) a continuación. Los compuestos (la) , (Ib) y (Ic) se preparan por ejemplo, por un método del siguiente proceso A o del proceso B, y un compuesto (Ib) se prepara por ejemplo, al seguir el proceso C. En el proceso A hasta el proceso C, cuando se efectúa una reacción de alquilación, una reacción de hidrolización, una reacción de aminación, una reacción de esterificación, una reacción de amidación, una reacción de esterificación , una reacción de eterificación, una reacción de oxidación, una reacción de reducción, una reacción de aminación reductora, se efectúan estas reacciones de acuerdo con un método conocido per se. Los ejemplos de estos métodos describen los métodos de ORGANIC FU CTIONAL GROUP PREPARATIONS, 2a" edición, ACADEMIC PRESS INC., 1989;. Comprehesive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., 1989. En los siguientes procesos los compuestos (II), (II' ) , (II"), (III), (IV), (V), (VI), (VI'), (VI"), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), Y (XXI) puede formar una sal respectivamente. En cuanto a la sal por ejemplo, la sal del antes mencionado cuando el compuesto B es una sal se puede aplicar. Proceso A. Proceso para la preparación del compuesto (la) , (Ic) o (Id) por una reacción de acoplamiento del compuesto (II), (II' ) o (II") con el compuesto (III).
( II ) ( III ) ( la ) ( «' ) . ( i» ) ( Ic ) en donde i representa un grupo de partida, y otros símbolos respectivos son como se definen arriba. En cuanto el grupo de partida representado por Zi, por ejemplo, cloro, bromo, yodo) , Ci-6alguilsulfoniloxi , (por ejemplo, metansulfoniloxi , etansulfoniloxi, trifluorometansulfoniloxi) y C6-ioarilsulfoniloxi (por ejemplo, bencensulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi) se usan. En particular, son preferidos un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo etc) , y metansulfoniloxi . La reacción actual de acoplamiento se puede efectuar sin un solvente o al disolver o suspender los compuestos en un solvente adecuado tal como un solvente de hidrocarburo, un solvente de alcohol, un solvente de éter, un solvente de hidrocarburo halogenado, un solvente aromático, un solvente de nitrilo, un solvente de amida, un solvente de cetona, un solvente de sulfóxido, solvente de ácido carboxxlico o agua. Estos solventes se puede usar al mezclar dos o más a una relación adecuada. Preferiblemente se usa ningún solvente o un solvente de alcohol tal como etanol, un solvente aromático tal como tolueno , o un solvente de amida, tal como dimetil formamida . La reacción de acoplamiento actual se puede efectuar al agregar una base adecuada. Alternativamente, la base se puede usar como un solvente. Ejemplos de la base incluyen: 1) Una base fuerte tal como un hidruro de un metal alcalino o un metal alcalino térreo (por ejemplo, hidruro. de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de calcio etc) , amidas de un metal alcalino, o un metal alcalino térreo (por ejemplo, amida de litio, amida de sodio, diisopropilamida de litio, diciclohexilamida de litio, hexametildisilazida de litio, hexamatildisilazida de sodio, hexametildisilazida de potasio etc) y un alcóxido inferior de un metal alcalino o un metal alcalino térreo (por ejemplo, metóxido . de sodio, etóxido de sodio, terbutóxido de potasio etc.). 2) Bases inorgánicas tal como hidróxido de un metal alcalino, o metal alcalino térreo (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de bario etc.), carbonato de un metal alcalino o un metal alcalino térreo (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio etc.) y bicarbonato de un metal alcalino o un metal alcalino térreo (por ejemplo, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio) y 3) Bases orgánicas tales como aminas, tal como trietilamina, diisopropiletil amina y N-metilmorfolina amidinas tales como DBU (1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno) , y DBN (1, 5 -diazabicilo [4.3.0] ???-5-eno) ; compuestos heterocíclicos básicos tal como piridina, dimetilaminopiridina, imidazol y 2 , 6-lutidina . En cuanto a la base, las sales de metales alcalinos tales como carbonato de potasio y aminas tales como trietilamina, y diisopropil amina se prefieren. Con la reacción actual de acoplamiento, se puede substituir un átomo de hidrógeno del compuesto 3 con un átomo de metal por ejemplo, un metal alcalino tal como litio y sodio por adelantado. La reacción actual de acoplamiento se puede efectuar a 100°C hasta 300°C preferiblemente 0°C hasta 150°C. Un tiempo de reacción es de un minuto a un día. La reacción actual de acoplamiento se puede efectuar a una relación arbitraria del compuesto (II), (II' ) o (II'') y el compuesto (III) , y cualquiera de ellos de puede usar como un solvente . El compuesto (III) se puede preparar por un método conocido per se o un método similar a ello. Por ejemplo, el compuesto (III) se puede preparar por método descrito en Comprehensive Organic Transformation VIH Publishers Inc., 1989, más específicamente el método descrito en J. Org Chem. 24, 1106(1959), Bull. Chem. Soc . Jpn. 63, 1252(1990), Synth, Commun. 14, 1099(1984), Tetrahedron 49, 1870(1993), J. Heterociclic Chem. 28, 1587(1991), J. Org. Chem. 60, 1086(1995) o un método similar al mismo. El compuesto (II) o (II' ) se puede preparar por ejemplo, por un método tal como reacción Friedel-Crafts que se muestra a continuación.
?G,? + Z—C—L—?, »~ Ar—C—L—z1 ( IV ) ( V ) ( ? ) O O Ar4H + ¾—C-L-z, Ar4—C-L,—z, en donde Z2 representa un grupo de partida, y otros símbolos respectivos son como se definen arriba. En cuanto el grupo de partida representado por Z2 los mismo grupos de partida son aquellos Z± arriba mencionados que se puede aplicar. Se prefiere un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, etc.) o un grupo hidroxi . La reacción actual se puede preferiblemente efectuar al agregar un catalizador ácido, pero la reacción se puede efectuar sin agregar un catalizador ácido. En cuanto el catalizador ácido usado en la reacción, los ácidos minerales tal como ácido sulfúrico anhídrido fosfórico, y ácido polifosfórico, y ácidos de Le is tales como cloruro de aluminio, tetracloruro de estaño, tetracloruro de titanio, trifluoruro de boro, trietilalumino, cloruro de dietil aluminio, y cloruro de zinc se pueden usar. Los ejemplos, preferidos incluyen ácido polifosfórico, cloruro de aluminio, cloruro de dietil aluminio y cloruro de zinc. Un catalizador ácido se puede usar en un equivalente arbitrario usualmente 0.1 equivalente a 10 equivalente con relación al compuesto (IV) o compuesto (V) . Ocasionalmente se puede usar como un solvente un catalizador ácido. La reacción actual se puede efectuar sin un solvente, o al disolver o suspender reactivos en un solvente adecuado tal como un solvente de hidrocarburo, un solvente de éter un solvente de hidrocarburo halogenado, un solvente de hidrocarburo nitrado, un solvente aromático, un solvente de nitrilo, un solvente de amida, un solvente de cetona, un solvente de sulfóxido y un solvente de ácido carboxílico. Estos se pueden usar al mezclar dos o más a una relación adecuada. Preferiblemente por ejemplo, se usan ningún solvente, o un solvente de hidrocarburo halogenado, tal como diclorometano y 1, 2 dicloroetano, un solvente de hidrocarburo nitrado tal como nitrometano, un solvente aromático tal como nitrobenceno y disulfuro de carbono. La reacción actual se puede efectuar a -100°C hasta 300°C y usualmente 0°C hasta 150°C se prefiere. Un tiempo de reacción es por ejemplo, de 1 minuto a 3 días. La reacción actual se puede efectuar a un relación arbitraria del compuesto (IV) y el compuesto (V) , y cualquiera de ellos se puede usar como un solvente. El compuesto (IV) se puede preparar por un método conocido per se o un método similar al mismo. El compuesto (IV) se puede preparar por el método por ejemplo, descrito en Synthesis 10, 862 (1984), J. Chem. Soc. 1518 (1964), Synthesis 851 (1984), y JP-A-No. 9-124605 o método similar al mismo . El compuesto (V) se puede preparar por un método conocido per se o un método similar al mismo. El compuesto (V) se puede preparar por el método descrito en Org. Syn. Coll. Vol. 1, 12 (1941), Helv. Chem. Acta 42, 1653 (1959) o método similar al mismo. El compuesto (II) o (II' ) se puede preparar por un método diferente a la reacción antes mencionada de Friedel-Crafts. Ejemplos del método diferente a la reacción de Friedel-Crafts incluyen un método que utiliza un reactivo de metal orgánico tal como un método que utiliza un reactivo de aril magnesio descrito en Tetrahedron Lett. 27, 929(1986), J. Am. Chem. Soc. 70, 426 (1984), Synlett 3, 225 (1996), un método que utiliza un reactivo de zinc orgánico descrito en Tetrahedron 46, 6061(1990). Alternativamente por ejemplo, el compuesto (II) o (II' ) se puede preparar usando un método para síntesis de un derivado activo de metileno descito en JP-A 3-95143. El compuesto (II") puede prepararse, por ejemplo, mediante un método para introducir un sustituyente V en el compuesto (XII) para obtener el compuesto (XIII) , compuesto de acoplamiento (XIII) y el compuesto (XIV) , y eliminar el sustituyente V como se muestra abajo: en donde el sustituyente V representa un grupo que retira electrones, Z3 representa a grupo de partida, y los otros símbolos respectivos son como se definieron arriba. Al igual que el "grupo que retira electrones" representado por el sustituyente V, se usa por ejemplo, un grupo Ci-s alcoxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, etc.), un grupo C7.16 aralquiloxicarbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, etc.)/ un carboxilo, y un ciano. Se prefiere un Ci_4 alcoxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo etc.) . Al igual que el "grupo de partida" representado por Z3, pueden aplicarse los mismos grupos de partida como aquellos, por la ?? mencionada arriba. Se prefiere un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, etc.), un grupo p-toluenosulfoniloxi o un grupo metanosulfoniloxi . La reacción al "introducir un sustituyente V" puede llevarse a cabo sin solvente, o en un solvente adecuado. Puede usarse como "solvente" , los mismos solventes como "solventes" descritos en el proceso A mencionado arriba. Se prefiere por ejemplo, un no solvente, o un solvente de éter tal como el tetrahidrofurano, un solvente aromático tal como tolueno, y un solvente de amida tal como dimetilformamida. Como un precursor del sustituyente V en la presente reacción "en la que se introduce un sustituyente V" , se usa por ejemplo, éster de ácido carbónico (carbonato de dimetilo, etc.), éster de ácido halocarbónico (clorocarbonato de metilo) o dióxido de carbono. Alternativamente, la presente reacción "en la que se introduce un sustituyente V" puede llevarse a cabo añadiendo una base apropiada. Además, la base puede usarse como un solvente. Al igual que la "base", pueden usarse las mismas bases como "bases" descritas mediante el proceso A mencionado arriba. Se prefiere por ejemplo, hidruro de sodio, amida de sodio, y diisopro ilamida de litio. La presente reacción "en la que se introduce un sustituyente V" puede llevarse a cabo de -100°C hasta 300°C, se prefiere de 0°C hasta 150°C. El tiempo de la reacción es, por ejemplo, de 1 minuto hasta 1 día.
La reacción de acoplamiento del compuesto (XIII) y el compuesto (XIV) puede llevarse a cabo sin solvente o en un solvente adecuado. Al igual que el "solvente" , pueden usarse los mismos solventes como "solventes" descritos mediante el proceso A mencionado arriba. Por ejemplo, se prefiere un no solvente, o un solvente de éter tal como tetrahxdrofurano, un solvente aromático tal como tolueno, y un solvente de amida tal como dimetilformamida . Alternativamente, la presente "reacción de acoplamiento del compuesto (XIII) y el compuesto (XIV)" puede llevarse a cabo, añadiendo una base apropiada. Además, la base puede usarse como un solvente. Al igual que la "base", pueden usarse las mismas bases como "bases" descritas mediante el proceso A mencionado arriba. Sé prefieren por ejemplo, hidruro de sodio, amida de sodio, y amida diisopropil de litio . La presente "reacción de acoplamiento del compuesto (XIII) y el compuesto (XIV)" puede llevarse a cabo de -100°C hasta 300°C, se prefiere de 0°C hasta 150°C. El tiempo de reacción es, por ejemplo, de 1 minuto hasta 1 día. Una reacción "en la que se elimina un sustituyente V" puede llevarse a cabo sin un solvente o en un solvente adecuado. Al igual que el "solvente", pueden usarse los mismos solventes como "solventes" descritos mediante el proceso A mencionado arriba. Se prefiere por ejemplo, un no solvente, o un solvente de éter tales como diglima, un solvente aromático tal como xileno, un solvente de sulfoxido tales como sulfoxido de dimetilo y agua. Alternativamente, la presente reacción "en la que se elimina un sustituyente V" puede llevarse a cabo añadiendo un ácido apropiado o una sal. Además, el ácido puede usarse también como un solvente. Al igual que el "ácido", se prefiere un ácido mineral tal . como el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y el ácido p-toluenosulfónico. Al igual que la "sal", se usa por ejemplo, cloruro de sodio. La presente reacción "en la que se elimina un sustituyente" se lleva a cabo preferiblemente por calentamiento. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a la temperatura ambiente a 2-50°C. El tiempo de la reacción es, por ejemplo, de 1 minuto hasta 1 día. Por ejemplo, el compuesto (XII) puede prepararse de acuerdo al método, descrito en J. Org. Chem. 36, 2480 (1971) . A saber, por ejemplo, como se muestra abajo, el compuesto (XII) puede prepararse mediante un método para preparar el compuesto (XVIII) mediante la reacción Priedel-Crafts del compuesto (XVI) y el compuesto (XVII) , que convierten al compuesto (XVIII) en el compuesto (XIX) mediante la reacción por reducción, seguida por la halogenacion para obtener el compuesto (XX) , y llevar a cabo la reacción intramolecular Friedel-Crafts . Alternativamente, el compuesto (XII) puede prepararse también mediante la reacción intramolecular Friedel-Crafts del compuesto (XIX) . Alternativamente, el compuesto (XII) puede prepararse, por ejemplo, de acuerdo al método del Org. Syn. Coll. Vol.4, 898(1963). A saber, por ejemplo, el compuesto (XII) puede prepararse mediante la reacción Friedel-Crafts intramolecular tipo tándem (una tras otra) , del compuesto (XVI) y el compuesto (XXI) como se muestra abajo: en donde los símbolos respectivos son como se definieron arriba . La "reacción Friedel-Crafts del compuesto (XVI) y el compuesto (XVII)" puede llevarse a cabo mediante un método, de acuerdo a la antes mencionada "reacción Friedel-Crafts del compuesto (IV) y el compuesto (X)". En la reacción de "reducción" del compuesto (XVII) al compuesto (XIX) , puede usarse una reducción catalítica usando por ejemplo, un catalizador de paladio, reducción Clemmensen, descrita por ejemplo en Org. React . 22, 401 (1975), y por ejemplo, una reducción olf-Kishner, descrita en, Org. React. 4,378 (1948) . La reacción de "halogenación" del compuesto (XIX) al compuesto (XX) se llevó a cabo usando un reactivo usado para la halogenación tal como el cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y cloro. Alternativamente, puede usarse un reactivo de halogenación como solvente. La "reacción Friedel-Crafts intramolecular" del compuesto (XIX) al compuesto (XII) puede llevarse a cabo mediante un método de acuerdo a la "reacción Friedel-Crafts del compuesto (IV) y el compuesto (X) " . Al igual que el ácido Lewis, se prefiere el ácido polifosfórico . La "reacción Friedel-Crafts intramolecular" del compuesto (XX) al compuesto (XII) puede llevarse a cabo mediante un método de acuerdo a la "reacción Friedel-Crafts del compuesto (IV) y el compuesto (X) " . La preparación del compuesto (XII) mediante la "reacción Friedel-Crafts intramolecular tipo tándem" del compuesto (XVI) y el compuesto (XXI) puede llevarse a cabo mediante un método de acuerdo a la "reacción Friedel-Crafts del compuesto (IV) y el compuesto (X)".
[Proceso B] Proceso para preparar el compuesto (la) , (Ic) o (Id) mediante una reacción de acoplamiento del compuesto (VI) o (VI') y el compuesto (VII).
( VI ) ( VII ) ( la ) o Ar: L— NH + z— Lj-X— Ar2 ?G7 -L-N-L-X-Ar2 ^ / ( VI' ) ( VII ) ( Ic ) en donde los símbolos respectivos son como se definieron arriba. La presente reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo sin un solvente, o en un solvente apropiado. Al igual que el "solvente", pueden usarse los mismos solventes como "solventes" descritos mediante el proceso A mencionado arriba. Por ejemplo, el no solvente, o un solvente de alcohol tal como etanol, un solvente aromático tal como tolueno y un solvente de amida tal como dimetilformamida . · Alternativamente, la presente reacción de. acoplamiento puede llevarse a cabo añadiendo una base apropiada. Además, la base puede usarse también como un solvente. Al igual que la "base", pueden usarse las mismas bases como "bases" descritas mediante el proceso A mencionado arriba. Luego de la presente reacción de acoplamiento, un átomo de hidrógeno del compuesto (VI) o (VI'} puede sustituirse con un átomo metálico, por ejemplo, un metal alcalino tal como litio y sodio avanzado. La presente reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo de 100°C hasta 300°C, se prefiere de 0°C hasta 150°C. El tiempo de reacción es, por ejemplo, de 1 minuto hasta 1 día. La presente reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo en una proporción arbitraria a la del compuesto (VI) o (VI') y a la del compuesto (VII) , ya sea que se usen también como un solvente. El compuesto (VII) puede prepararse mediante un método conocido per se o un método similar del mismo. Los compuestos (VI), (VI') o (VI'') pueden prepararse, por ejemplo, mediante una reacción de acoplamiento del compuesto (II) o (II ') y el compuesto (VIII) anteriormente mencionados, como se muestra abajo.
?G,— U-L-21 + HZN-R Arr -LRNH ( ? ) ( VIII ) ( V! ) en donde los símbolos respectivos son como se definieron arriba. La presente reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo sin solventes o en un solvente apropiado. Al igual que el "solvente" , pueden usarse los mismos solventes como "solventes" descritos mediante el proceso A mencionado arriba. Se prefiere, por ejemplo, un no solvente, o un solvente de alcohol tal como etanol, un solvente aromático tal como tolueno, y un solvente de amida tal como el dimetil ormamida. Alternativamente, la presente reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo, añadiendo una base apropiada. Además, la base puede usarse también como a solvent . Como la "base" , pueden usarse las mismas bases, como "bases" descritas por el proceso A mencionado arriba. Luego de la presente reacción de acoplamiento, un átomo de hidrógeno del compuesto (VIII) puede sustituirse con un átomo metálico, por ejemplo, un metal alcalino tal como litio y sodio avanzados . La presente invención de acoplamiento, puede llevarse a cabo de -100°C hasta 300°C, se prefiere de 0°C hasta 150°C. El tiempo de reacción es, por ejemplo, de 1 minuto hasta 1 día.
La presente invención de acoplamiento, puede llevarse a cabo en una proporción arbitraria a la del compuesto (II) o (II' ) y a la del compuesto (VIII), ya sea que puedan usarse como un solvente. El compuesto (VIII) puede prepararse mediante el método descrito en Comprehensive Organic · Transformation VCH Publishers Inc., 1989, específicamente, una reacción de aminación reductiva descrita* en Organic Reactions (Org. Rxs . ) 14, 52 (1965), Synthesis 30(1972), una reacción de reducción de nitrilos descrita en Org. Rxs. 6, 469(1951), Chem. Pharm. Bull . 32, 873 (1984), una reacción de reducción de azida descrita en J. ed. Chem. 12, 658 (1969), J. Am. Chem. Soc. 73, 5865(1951), y un método de síntesis Gabriel descrito en Org. Syn. Coll. Vol.2, 83 (1943), J. Am. Chem. Soc. 72, 2786 (1950) . [Proceso C] Proceso para preparar el compuesto (Ib) mediante una reacción de acoplamiento del compuesto (IX) y el compuesto (VII) .
( IX ) ( Vil ) ( Ib ) en donde los símbolos respectivos son como se definieron arrib . La presente reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo de acuerdo al proceso A anteriormente mencionado. Específicamente, la presente reacción puede llevarse a cabo sin solvente, o en un solvente apropiado. Al igual que el "solvente", pueden usarse los mismos solventes como "solventes" descritos en el proceso A mencionado arriba. Se prefiere por ejemplo, un no solvente, o un solvente de alcohol tal como etanol , un solvente aromático tal como el tolueno, un solvente nitrilo tal como acetonitrilo, y un solvente amida tal como dimetilformamida . Alternativamente, la presente reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo añadiendo una base apropiada. Además, la base puede ser usada también como un solvente. Al igual que la "base" , pueden usarse las mismas bases como "bases" descritas mediante el proceso A mencionado arriba. El proceso A puede usarse. Se prefiere carbonato de potasio, trietilamida y diisopropiletilamina. Luego de la presente reacción de acoplamiento, un átomo de hidrógeno del compuesto (VI) o (VI'} puede sustituirse con un átomo metálico, por ejemplo, un metal alcalino tales como litio ? sodio avanzados. La presente reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo desde 100 °C hasta 300°C, se prefiere de 0°C hasta 150°C. El tiempo de reacción es, por ejemplo, de 1 minuto hasta 1 día. La presente reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo en una proporción arbitraria a la del compuesto (IX) y el compuesto (VII), ya sea que se usen también como un solvente . El compuesto (IX) puede prepararse por ejemplo, mediante un método tal como el compuesto (XI) mediante la reacción Friedel-Crafts del compuesto (IV) y el compuesto (X) , seguido por la subjecting a una reacción de desprotección como se muestra abajo.
C ) <x > ( XI ) Desprotección ( IX ) en donde W representa un grupo protector de amina, y los otros símbolos respectivos son como se definieron arriba. Al igual que el grupo protector de amina, pueden usarse por ejemplo, los grupos protectores descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera edición, Wiley-Interscience (1999) . Específicamente, ejemplos de los mismos incluyen grupos acilo tales como formilo, Ci-6 alquil-carbonilo que pueden tener un sustituyente (por ejemplo, acetilo, etilcarbonilo, trifluoroacetilo, cloroacetilo, etc . ) , benzoilo, Ci-e alquil -oxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t- butoxicarbonilo etc.), feniloxicarbonilo (por ejemplo, fenoxicarbonilo etc.), y C7-15 aralquiloxi-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fluoreniloxicarbonilo etc.), y grupos hidrocarburo tales como tritilo y ftaloilo. Inter alia, se prefiere, acetilo, trifluoroacetilo y benciloxicarbonilo. Z2 es preferiblemente un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo etc.) o un grupo hidroxi . La reacción Friedel Crafts del compuesto (IV) y el compuesto (X) pueden llevarse a cabo preferiblemente, añadiendo un catalizador ácido, y puede llevarse a cabo sin añadir un catalizador ácido. Al igual que el catalizador ácido usado en la reacción, se usan los mismos catalizadores ácidos como los usados en la preparación del compuesto (II) mencionado arriba. Ejemplos que se prefieren incluyen, ácido polifosfórico, cloruro de zinc. El catalizador ácido puede usarse en un equivalente arbitrario, usualmente a 0.1 equivalentes hasta 10 equivalentes relativos al compuesto (IV) o compuesto (X) . Ocasionalmente, el catalizador ácido puede ser usado también como un solvente.
Al igual que el solvente, pueden aplicarse algunos solventes como los usados en la preparación del compuesto (II) mencionado arriba. Ejemplos preferibles incluyen no solventes, o un solvente de hidrocarburo halogenado tal como dicloromet no, y 1 , 2-diclorometano, un solvente hidrocarburo nitrado tal como nitrometano, un solvente aromático tal como nitrobenceno, y disulfuro de carbono. La presente reacción puede llevarse a cabo de -100°C hasta 300°C, se prefiere usualmente de 0°C hasta 150°C. El tiempo de reacción es, por ejemplo, de 1 minuto hasta 3 días. La desprotección del compuesto (XI) puede llevarse a cabo de acuerdo al método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera edición, Wiley-Interscience (1999) . Específicamente, la desprotección se lleva a cabo mediante el tratamiento de ácido, hidrólisis alcalina o la reacción de reducción catalítica. El compuesto (X) puede prepararse mediante un método conocido per se o un método similar del mismo. Por ejemplo, el compuesto (X) puede prepararse mediante el método descrito en Chem. Pharm. Bull . , 41, 529 (1993) , y la EP-A-0, 378,207 o un método similar del mismo. Cuando los compuestos (la) hasta (Id) preparados mediante el [proceso A] hasta [proceso C] antes mencionados son aminas secundarias y terciarias, aquellos compuestos pueden aislarse y purificarse después de derivarse de otros derivados, si es necesario. Ejemplos preferidos de "otros derivados" incluyen compuestos en los cuales, la amina primaria o secundaria se protege con un grupo protector de amina general. Ejemplos del "grupo protector de amina general" incluye los grupos protectores descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera edición, Wiley-Interscience (1999) . Específicamente, los ejemplos incluyen un grupo acilo tal como formilo, Cx.e alquil-carbonilo que puede tener un sustituyente (por ejemplo, acetilo, etilcarbonilo, etc.), benzoilo, Cx.e alquil-oxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, ethoxycarbonilo, t-butoxicarbonilo etc.), feniloxicarbonilo (por " ejemplo, fenoxicarbonilo etc.), y C7.15 aralquiloxi-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fluoreniloxicarbonilo etc . ) , y grupos de hidrocarburos tales como tritilo y ftaloilo. Preferiblemente, se usa un grupo acetilo, un grupo benzoilo, un grupo t-butoxicarbonilo, y un grupo bencilo. "Otros derivados" purificados pueden derivarse de la amina secundaria o primaria original o una sal mediante la reacción de desprotección adecuada para cada una de ellas. Por ejemplo, la "reacción de desprotección" puede llevarse a cabo, de acuerdo al método, descrito en los grupos protectores anteriormente mencionados en Organic Synthesis, Tercera edición, Wiley-Interscience (1999) . Específicamente, la reacción de desprotección se lleva a cabo mediante un tratamiento ácido, hidrólisis alcalina o una reacción de reducción catalítica. Al igual que la "sal" en la "amina primaria o secundaria o una sal de la misma" , puede aplicarse la "sal" "cuando el compuesto B es una sal" antes mencionados. Los compuestos (la) a (Id) pueden prepararse mediante procesos distintos a los procesos mencionados. Por ejemplo, pueden prepararse mediante la reacción de aminación reductiva descrita en J. Am. Chem. Soc . 2897 (1971), Synthesis 135 (1976), Tetrahedron Lett. 5595 (1990), una reacción adicional de amina a epóxido descrita en Synth. Commun. 177 (1973) , Tetrahedron Lett. 4661 (1990), reacción de adición Michael de amina a un enlace doble conjugado descrita en Org. Rxs. 79 (1949), Organic Synthesis -Coll. Vol . 1, 196 (1941), una reacción de reducción de amina descrita en Synthesis 752 (1978), Org. Rxs. 303 (1942), o una reacción de Mannich descrita en Org. Rxs. 469 (1941), Angew. Chem. 265 (1956). Puesto que el compuesto (A) y el compuesto (B) usados en la presente invención tienen una toxicidad baja y exhiben efectos excelentes para mejorar la proporción del flujo urinario y una eficiencia de la micción y, al mismo tiempo, no influyen en una presión de micción y presión sanguínea, pueden usarse como un agente terapéutico o preventivo para una perturbación por micción de un mamífero tal como un humano y similares. Por ejemplo, pueden usarse como un agente terapéutico o preventivo para una perturbación por micción, en particular, dificultad de micción derivada de los siguientes 1) a 7) . 1) hiperplasia prostática benigna, 2) atresia cervical de vejiga, 3) vejiga neurogénica, 4) diabetes, 5) operación, 6) vejiga hipotónica, y 7) síndrome de Sjógren (ojos resecos, boca seca, resequedad vaginal, etc) . Más específicamente, aquellos compuestos pueden usarse como un agente terapéutico o preventivo para la dificultad de orinar debido a vejiga hipotéonica debido a la hiperplasia prostática benigna, vejiga hipotónica debido a la diabetes, vejiga hipotónica debido al padecimiento de nervios diabéticos, vejiga hipotónica idiopática (incluyendo aquellos derivados de la edad) vejiga hipotónica debido a la esclerosis múltiples, vejiga hipotéonica debido al mal de Parkinson, vejiga hipotónica debido al daño espinal, vejiga hipotónica posterior a la operación, vejiga hipotéonica debido al infarto cerebral, vejiga neurogénica debido a la diabetes, vejiga neurogénica debido a la enfermedad nerviosa deiabética, vejiga neurogénica debido a la esclerosis múltiple, vejiga neurogénica debido al mal de Parkinson, vej iga neurogénica debido al daño espinal y vej iga neurogénica debido al infarto cerebral . Además, el compuesto A y el compuesto B pueden usarse como un agente terapéutico o preventivo para la perturbación de la recolección urinaria tales como la uresiestesia amenazada debido a la actividad excesiva de la vejiga, polaquiuria, vejiga hipotónica acompañada con una actividad excesiva de la vejiga, e incontinencia urinaria. Además, el compuesto A y el compuesto B pueden usarse como un agente terapéutico o preventivo para el glaucoma. La presente invención proporciona también, un método de separación por exclusión de un compuesto que tiene efectos para prevenir o tratar la perturbación por micción o una sal de la misma mediante el estudio de flujo de presión, que comprende usar un modelo animal cargado con un agonista a. El método de selección de la presente invención puede realizarse midiendo la influencia de la sustancia' de prueba en la función de micción de la vej iga del modelo animal (proporción de flujo urinario máximo, presión interna de la vejiga, eficiencia de la micción, etc.) mediante el estudio del flujo de presión, en el caso cuando una sustancia de prueba se administra a un modelo animal cargado con un agonista o el caso en donde la sustancia de prueba no se administra al modelo animal. Ejemplos del "modelo animal" usado en el método de separación por exclusión de la presente invención incluye un mamífero no humano tales como, un conejo, un conejillo de indias, un hámster, una rata, un ratón, un gerbo, un perro y un mono. Los ejemplos preferidos incluyen un conejillo de indias (conejillo de indias macho Hartley) . La edad en una semana, peso corporal, presencia o ausencia del suministro de un modelo animal usadas en la presente invención, no se limitan particularmente, por lo que el modelo puede aplicarse a la separación por exclusión propuesta, éstas condiciones pueden cambiarse de manera apropiada. Un modelo animal cargado con un agonista a (preferiblemente fenilefrina) puede prepararse mediante un método conocido, por ejemplo, un método descrito en los documentos 3 a 5 que no son patente mencionados. Como una sustancia de prueba, un extracto de tejido y un sobrenadante de cultivo celular de un mamífero de sangre caliente (por ejemplo, ratón, rata, cerdo, vaca, oveja, mono, humano, etc.) se usan además para un compuesto sintético conocido, péptidos y proteínas. La medición de la función urinaria (proporción de flujo urinario máximo, presión interna de la vejiga, eficiencia de la micción, etc.) en el método de separación por exclusión de la presente invención puede realizarse de acuerdo a un método conocido, por ejemplo, el método descrito en los documentos 6 a 9 que no son patente . El método de selección en al presente invención, puede aplicarse efectivamente y útilmente a la separación por exclusión de un compuesto que tiene efectos para prevenir o tratar las alteraciones urinarias, en particular, las alteraciones urinarias acompañadas con hiperplasia prostética benigna, y un compuesto que tiene tanto una acción inhibidora de la esterasa acetilolina, y una acción antagonística x. Un agente terapéutico o preventivo para las alteraciones urinarias puede valorarse mediante la administración de aproximadamente 0.001 hasta 1000 mg/kg (se prefiere aproximadamente de 0.01 hasta 100 mg/kg) de la sustancia de prueba a un modelo animal cargado con un agonista en el método de separación por exclusión de la presente invención, e investigando los efectos terapéuticos de la sustancia de prueba usando efectos en una proporción de flujo urinario, una presión interna de la vejiga, y una eficiencia de la micción como un índice. Además, asi como se usó un modelo animal en la presente invención, puede usarse un animal normal (animal que no exhibe una patología). Sin embargo, por ejemplo, la función urinaria antes mencionada de la vejiga, puede medirse usando un animal que exhibe una patología tal como una perturbación de micción, hiperplasia prostática benigna, vejiga hipotónica, actividad excesiva de la vejiga, polaquiuria, incontinencia urinaria, neuropatía diabética, hipertensión, diabetes, obesidad, hiperlipemia, esclerosis arterial, úlcera gástrica, asma, padecimiento respiratorio obliterativo crónico, cáncer de ovario, padecimiento cerebrovascular, daño cerebral y daño espinal (por ejemplo, obesidad en ratas ( istar Fatty rat) ) . Cuando la función urinaria antes mencionada de la vej iga se mide en un animal que exhibe tal patología, está puede aplicarse efectivamente a la separación por exclusión de una sustancia médica para prevenir o tratar tal complejo. Sin embargo, éste puede aplicarse también a la separación por exclusión de una sustancia médica que es efectiva solamente para la patología antes mencionada (por ejemplo, padecimiento del tracto digestivo tal como la úlcera gástrica) que no influye en al función urinaria, ·? puede aplicarse a la separación por exclusión, con el propósito de excluir una sustancia de prueba que no influye en la función urinaria de una sustancia médica que va a ser seleccionada. Usando el método de selección, cuando una proporción de flujo urinaria se mejora mediante aproximadamente 20% o más y una eficiencia de la micción se mejora mediante aproximadamente 10% o más en el caso de la administración de una sustancia de prueba, comparada sin la administración de la sustancia de prueba, la sustancia de prueba puede ser determinada para un compuesto que tiene efectos para mejorar la función urinaria o una sal de la misma (referida más adelante, como el compuesto C) . Los compuestos A, B o C pueden formularse en una preparación, de acuerdo a los medios conocidos per se. El compuesto puede formularse en medicinas tales como tabletas (que incluyen tabletas revestidas con azúcar, tabletas revestidas con una película) , polvos, granulos, cápsulas (que incluyen cápsulas suaves) , soluciones inyectables, supositorios y agentes de liberación sostenida, como éstas, o mediante el mezclado apropiado con una cantidad apropiada de un portador f rmacéutic mente aceptable en una etapa en la' que se formula una preparación, y el compuesto pueda administrarse oralmente o parenteralmente de manera segura (por ejemplo, tópicamente, rectalmente, intravenosamente, etc) como una preparación. Ejemplos del portador farmacéuticamente aceptable usado en la preparación de la medicina, o el agente terapéutico o preventivo para la perturbación por micción de la presente invención incluye varias sustancias portadoras orgánicas e inorgánicas que se usan convencionalmente como un material de farmacia tales como excipientes, lubricantes, aglutinantes y agentes desintegrantes en preparaciones sólidas; solvente, solubilizadores, agentes de suspensión, isotónicos, amortiguadores y agentes mitigantes en las preparaciones líquidas. Si es necesario, pueden usarse aditivos tales como, antisépticos, antioxidantes, agentes de coloración, edulcolorantes, agentes de absorción y agentes humectantes. Ejemplos del excipiente incluye lactosa, azúcar blanca, D-manitol, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina y anhídrido de ácido silícico ligero.
Ejemplos del lubricante incluyen, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco y sílice coloidal. Ejemplos del aglutinante incluyen, celulosa cristalina, azúcar blanca, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón, sucrosa, gelatina, metilcelulosa, y carboximetilcelulosa de sodio. Ejemplos del agente desintegrante incluyen almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetil almidón de sodio y L-hidroxipropilcelulosa. Ejemplos del solvente incluyen agua para inyección, alcohol, propilen glicol, macrogol, aceite de ajonjolí y aceite de maíz . Ejemplos del solubilizador incluyen polietilen glicol, propilen glicol, D-mannitol, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, y citrato de sodio. Ejemplos del agente de suspensión incluyen surfactantes tales como esteariltrietanolamina, lauril sulfato de sodio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalkonio, cloruro de bencetonio y ácido monosteárico de glicerina; polímeros hidrofílicos tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, e hidroxipropilcelulosa.
Ejemplos del isotónico incluyen, glucosa, D-sorbitol, cloruro de sodio, glicerina, y D-manitol . Ejemplos del amortiguador incluyen, amortiguadores tales como, fosfato, acetato, carbonato, y citrato. Ejemplos del agente mitigante incluye, alcohol de bencilo. Ejemplos del antiséptico incluyen,, ásteres de ácido paraoxibenzoicos, clorobutanol , alcohol bencílico, alcohol fenetilo, ácido dehidroacético y ácido ascórbico. Ejemplos del antioxidante incluyen sulfito y ácido ascórbico. Un contenido del compuesto A, B o C usados en la medicina, o el agente preventivo o terapéutico para la perturbación por micción de la presente invención es aproximadamente de 0.1 hasta aproximadamente 100% en peso, en base al peso total del agente. Una dosis de la medicina, o el agente terapéutico o preventivo para la perturbación por micción de la presente invención difiere dependiendo de la administración al sujeto, la vía de administración y el padecimiento. Por ejemplo, la dosificación de un. agente terapéutico para la dificultad de orinar es aproximadamente 0.005 hasta 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0.05 hasta 500 mg, más preferiblemente de aproximadamente 0.5 hasta 200 mg como una dosis del ingrediente activo, como una preparación oral para un adulto (peso corporal aproximado, 60kg) . La preparación puede administrarse una vez o distribuyéndola varias veces al día. El compuesto A, B o C puede usarse en combinación con una medicina para tratar un padecimiento que provoca una perturbación por micción (por ejemplo, dificultad para orinar, etc.) o una medicina que se administra para tratar otros padecimientos pero que lo induce a una perturbación por micción (por ejemplo, dificultad para orinar, etc.) Ejemplos de "medicina. para tratar padecimientos provocados por la perturbación por micción" incluye un agente terapéutico para la hiperplasia prostática benigna, un agente terapéutico para el cáncer de próstata, un agente terapéutico para la cistitis crónica, un agente terapéutico para el estreñimiento, un agente terapéutico para el cáncer de intestino delgado, un agente terapéutico para el cáncer de ovario, un agente terapéutico para la diabetes, un agente terapéutico para el padecimiento cerebrovascular, un agente terapéutico para el daño espinal, un agente terapéutico para un tumor espinal, un agente terapéutico para la esclerosis múltiple, un agente terapéutico para el mal de Alzheimer que incluyen demencia, un agente terapéutico para el mal de Parkinson, un agente terapéutico para la parálisis supranuclear progresiva, un agente terapéutico para el síndrome de Guillain-Barré, un agente terapéutico para la anormalidad panautonómica, un agente terapéutico para la atropía olivotontocerebral y un agente terapéutico para el padecimiento de las vértebras cervicales. Ejemplos del agente terapéutico para la iperplasia prostética benigna incluyen, Aliestrenol, acetato de clormadinona, caproato de Gestonorona, Nomegestrol, Mepartricina, Finasteride, PA-109, y THE-320. Además, ejemplos del agente terapéutico para la perturbación por micción acompañada con hiperplasia prost tica benigna incluyen inhibidores de la a-reductasa tales como YM-31758, YM-32906, KF-20405, MK-0434, Finasteride, y CS-891. Ejemplos del agente terapéutico para el cáncer de próstata incluyen, Ifosfamida, Estramustina fosfato de sodio, Ciproterona, acetato de Clormadinona, Flutamida, Cisplatina, Lonidamina, Peplomicina, Leuprorelina, Finasterida, Triptorelin-DDS, Buserelina, Goserelin-DDS , Fenretinida, Bicalutamida, Vinorelbina, Nilutamida, Leuprolida-DDS, Deslorelina, Cetrorelix, Ranpirnasa, Leuprorelin-DDS, Satraplatina, Prinomastato, Exisulinda, Buserelin-DDS , y Abarelix-DDS . Ejemplos del agente terapéutico para la cistitis crónica incluye, clorhidrato de Flavoxato. Ejemplos del agente terapéutico para el estreñimiento incluyen Senósidos ?·?, y Fenovalina. Ejemplos del agente terapéutico para el cáncer intestino delgado incluyen Cromomicina A3 , Fluorouracilo, Tegafur y Krestina . Ejemplos del agente terapéutico para el cáncer del ovario incluyen Cromomicina A3, Fluorouracilo, clorhidrato de Bleomicina, y el acetato de Medroxiprogesterona . Ejemplos del agente terapéutico para la diabetes incluyen, fármaco que mejora la resistencia de la insulina, fármaco que acelera la secreción de insulina, agente de biguanida, insulina, inhibidor de la a-Glucosidasa, y el agonista del receptor de adrenalina. Ejemplos de fármacos que mejoran la resistencia a la insulina incluyen, pioglitazona o una sal de la misma (preferentemente el clorhidrato) , troglitazona, rosiglitazona o una sal de la misma (preferentemente el maleato) , JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13-1258, KRP-297, y CS-011. Ejemplos de fármacos que aceleran la secreción de insulina incluyen la preparación del sulfonilurea. Ejemplos específicos de la preparación del sulfonilurea incluyen tolbutamida, cloropropamida, tolazamida, acetohexamida, gliclopiramida y una sal de amonio de la misma, glibenclamida, gliclazida y glimepirida. Además, ejemplos del fármaco que acelera la secreción de insulina incluyen, repaglinida, nateglinida, KAD-1229, y JTT-608. Ejemplos del agente del biguanida incluyen metformina y buformina. Ejemplos de la insulina incluyen, insulina animal extraída del ganado, páncreas de cerdo; insulina de humano semi-sintética sintetizada enzimáticamente a partir de insulina, extraída del páncreas de cerdo, insulina de humano sintetizada mediante ingeniería genética usando Escherichia coli o levadura. Así como la insulina, el zinc de insulina incluye de 0.45 a 0.9(p/p)% de zinc; protaminoinsulina de zinc preparada a partir de cloruro de zinc, se usa sulfato de protamina e insulina. Además, la insulina puede ser un fragmento o derivativo de la misma (por ejemplo, SIN-l, etc . } . Ejemplos del inhibidor de la a-Glucosidasa incluye acarbosa, voglibosa, miglitola, emiglitato. Ejemplos del agonista del receptor de adrenalina ß3 incluyen, AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, SR-58611-A, CP-114271, y L-755507. Además, ejemplos del agente terapéutico para la diabetes incluyen, ergoset, pramlintida, leptina, y BAY-27-9955. Ejemplos del agente terapéutico para el padecimiento cerebrovascular incluyen Nicaraveno, fumarato de Benc.iclano, Eurnamonina, Plunarizina, Nilvadipina, Ibudilast, Argatroban, Nizofenona, Naftidrofurilo , Nicergolina, Nimodipina, Papaverolina, Alteplase, clorhidrato de Viquidilo Moxisilito, Pentoxifilina, mesilato de dihidroergotoxina, Lemildipina, Ciclielato, Xantinolnico inato, Febarbamato, Cinnarizina, Memantina, Ifenprodilo, clorhidrato de eclofenoxato, Ebseleno, Clopidogrel, Nebracetam, Edaravono, Clinprost-DDS, Vatanidipina, Aricrod, Dipiridamol . Ejemplos del agente terapéutico para el daño espinal incluyen, metilprednisolona, y matriz de injerto Dural . Ejemplos del agente terapéutico para el tumor espinal incluyen, clorhidrato de Nimustina. Ejemplos del agente terapéutico para la esclerosis múltiple incluye, Interferón-P-lb . Ejemplos del agente terapéutico para el mal de Alzheimer incluyendo la demencia, incluyen, Aniracetam, piroglutamato de arginina, Nefiractam, Nimodipina, Piracetam, Propentfillina, Vinpocetina, Indoloxazina, Vitamina E, Cinepazida, Memantina, malato de hidrógeno Lisurido, Pramiracetam, Znclopentixol , Protirelina, EGB-761, Acetil-L-carnitina, Fosfatidilserina, Nebracetam, Taltirelina, Colina alfoscerato, Ipidacrina, Talsaclidina, Cerebrolisina, Rofecoxib, ST-618, T-588, Tacrina, Pisostigmina-DOS, Huperzina A, Donepezil, Rivastigmina, Metrifonato y TAK-147, .
Ejemplos del agente terapéutico para el mal de Parkinson incluyen Talipexol, Amantadina, Pergolido, Bromocriptina, Selegilina, clorhidrato de mazaticol, Memantina, malato de hidrógeno lisurido, Trihexifenidilo, clorhidrato de Piroheptina, Tergurido, Ropinirol, Gangliosido-GMl, Droxidopa, Riluzol, Gabergolina, Entacapona, Rasagilina, Pramipexol, L-dopa-metiléster, Tolcapona, Remacemida, Dihidroergocriptina, Carbidopa, Selegilina-DDS, Apomorfina, Apomorfina-DDS , Etilevodopa, y Levodopa. Ejemplos del agente terapéutico para la parálisis supranuclear progresiva incluye L-dopa, carbidopa, bromocriptina, pergolida, lisurida y amitriptilina. Ejemplos del agente terapéutico para el síndrome de Guillain-Barré incluyen, agente del esteroide y la preparación TRH tal como protirelina. Ejemplos del agente terapéutico para la anormalidad panautónoma aguda incluyen, un agente esteroide, L-treo-DOPS, dihidrideergotamina y amezinio. Ejemplos del agente terapéutico para la atrofia olivopontocerebelar incluye la preparación de TRH, agente esteroide, midodrina, y amezinio. Ejemplos del agente terapéutico para el padecimiento de las vertebras cervicales incluyen un agente antiinflamatorio. Ejemplos del "fármaco que se administra para tratar otra enfermedad pero que induce la perturbación por micción" incluye un analgésico (morfina, clorhidrato de tramadol) , un relajante del músculo del esqueleto central (baclofen) , agente antimicótico de butirofenona (haloperidol , etc.), un agente terapéutico para la incontinencia urinaria*polaquiuria (antagonista de muscarina tal como, clorhidrato de oxibutinina, clorhidrato de propiverina, tolterodina, darifenacina, YM-905/YM-537 , el temiverina (NS-21) , KRP-197 y trospio; un relajante muscular liso como, clorhidrato de flavoxato; relajante muscular tal como NC-1800; agonista Beta2 tal como clenbuterol; abridor del canal de potasio tal como ZD-0947, NS-8, KW-7158, y WAY-151616; antagonista PGE2 tal como ONO-8711; agonista de receptor . vaniloide tal como resiniferatoxina y capsaina; antagonista de taciquinina tales como, TAK-637, S -48968 (saredutant) , y SB-223412 (talnerant) agonista opioide de delta) , antiespasmódico (butilbromuro de escopolamina, bromuro de butropio, bromuro de tiquizio, bromuro de timepidio, bromuro de propantelina) , un agente terapéutico para la úlcera del tracto digestivo ( olantil, Metapinina, cimetidina) , un agente terapéutico para el mal de Parkinson (clorhidrato de trihexifenidilo, biperideno, clorhidrato de mazaticol, levodopa) , un fármaco anti-histamina (difenhidramina, maleato de c1orofenilamina, clorhidrato de homoclorciclizina) , un antidepresivo tricíclico (clorhidrato de imipramina, clorhidrato de amitriptilina, clorhidrato de clomipramina, amoxapina, clorhidrato de desipramina) , agente antimicótico de fenotiazina (clorpromazina, propericiazina, levomepromazina, tioridazina) , un tranquilizante» para dormir-sedativo (benzodiazepina (diazepam, clordiazepóxido, clotiazepam,. estazolam) , un agente antiarrítmico (disopiramida) , un vasodilatador (clorhidrato de hidralazina) , un agente que mejora la circulación periférica cerebral (pentoxifilina) , un bronquiodilatador (teofilina, clorhidrato de efedrina, clorhidrato de metilefedrina) , un bloqueador de la ß-adrenalina (clorhidrato de propranolol) , fármaco frío (Danrich) , un relajante muscular del esqueleto periférico (dantroleno de sodio) , y un agente antitubercul r (isoniacida) . Cuando el compuesto A, B, o C se usa en combinación con el fármaco de uso concomitante mencionado, puede seleccionarse una dosis en base a una dosis clínica mínima recomendada, como un estándar, dependiendo de la administración al sujeto, edad y peso del sujeto al que se va a administrar, condición, tiempo de administración, método de administración, forma de dosificación, y una combinación de f rmacos . Una dosis para un paciente en particular depende de la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, método de administración, proporción de la excreción, una combinación de fármacos, y la magnitud de la enfermedad en un paciente que va a ser tratado en ese momento, tomando en consideración estos y otros factores . Típicamente, una dosis diaria individual con respecto a una combinación del compuesto A, B o C con al menos un tipo de un compuesto seleccionado a partir de remedios para distintos padecimientos o una sal de los mismos, se encuentra en un rango de aproximadamente una dosis clínica recomendada mínima de 1/50 para un nivel recomendado máximo con respecto a las circunstancias en las cuales se administran solas.
Mejor Condición para llevar a cabo la invención La invención presente se explicará en detalle abajo, por medio de los ejemplos, preparación de los ejemplos, y ejemplos experimentales, pero la presente invención no está limitada por los mismos, y puede modificarse sin aparatarse del alcance de la presente invención. "Temperatura ambiente" en los siguientes ejemplos de referencia se denota de 0 a 30°C. w%" significa el porcentaje en peso a menos que se indique otra cosa. Otras abreviaturas usadas en el presente texto indican los siguientes significados. s; sencillo d; doble t: triplete q: cuarteto m: multiplete abr: amplio J: constante de acoplamiento Hz : Hertz CDC13: deuterocloroformo DMS0-d6: sulfóxido de deuterodimetilo XH MR: resonancia magnética nuclear (normalmente, un compuesto libre se mide en CDCI3, y el clorhidrato se mide en DMSO-d6) IR: Espectro de absorción infrarrojo S : Espectro de masa (normalmente, se mide usando un método de ionización con bombardeo de electrones) En la presente especificación y dibujos, cuando una base y un aminoácido se denotan mediante una abreviatura, están basados mediante las abreviaturas convencionales de la técnica o la Nomenclatura Bioquímica de la Comisión de IUPAC-AUB, y los ejemplos se muestran abajo. Cuando un aminoácido puede tener un isómero óptico, denota u-n aminoácido L a menos que se indique otra cosa. ADN: ácido desoxirribonucleico DNAc: ácido desoxirribonucleico complementario A: adenina T: timina G: guanina C: citosina ATP: adenosina trifosfato EDTA: ácido etilendiaminotetraacético .
Ejemplos Ejemplo de Referencia 1 8- (5-Cloropentanoil) -1,2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1 il] gui olin-4-ona Cloruro de aluminio (55g, 410 mtnol) se agregó en porciones a una solución de 1, 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrólo [3 , 2 , 1-il] quinolin-4-ona (30.0 g) y cloruro 5-clorovalerilo (26.8 mi) en 1 , 2-dicloroetano (70 mi) bajo enfriamiento en hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se vació en hielo (500 g) , se extrajo con acetato etílico, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se recristalizó a partir del etanol-eter dietílico para dar un sólido amarillo pálido (36.5 g) . La recristalización adicional a partir del etanol-eter dietílico proporcionó el compuesto del título como cristales incoloros (32.4 g) que tienen un punto de fusión de 110-111°C. ¾ RMN (200MHz, CDCl3) d 1.80-2.00 (4H, m) , 2.72 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.85-3.15 (4H, m) , 3.23 (2H, t, J = 8.6Hz), 3.55-3.65 (2H, m) , 4.14 (2H, t, J = 8.6Hz), 7.68 (1H, s) , 7.72 (1H, s) . análisis elemental como Ci6Hi8Cl 02 valor de cálculo: C, 65.86; H, 6.22; N, 4.80. valor experimental: C, 66.29; H, 6.28; N, 4.82.
Ejemplo de Referencia 2 8- ('6-Bromohexanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1-il] quinolin-4-ona Al usar 1 , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-il] uinolin-4-ona (3.00 g) y cloruro de 6-bromohexanoilo (2,91 mi) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del título (3.94 g) se obtuvo como cristales blancos que tiene un punto de fusión de 97 hasta 98°C. ¾ Rffi (200MHz, CDC13) d 1.40-1.60 (2H, m) , 1.65-2.00 (4H, m) , 2.72 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.94 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.23 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.43 (2H, t, J = 7.0Hz), 4.14 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.68 (1H, s) , 7.72 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 3 8- (5-Cloropentanoil) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1-il] quinolin-2 (1H) -ona Al usar 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-il] quinolin-2 (IH) -ona (3.46 g) y cloruro de 5-clorovalerilo (3.4 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del título (3.78 g) se obtuvo como cristales amarillo pálido que tienen un punto de fusión de 89 hasta 90°C. ¾ RMN (400MHz, CDCl3) d 1.85-1.94 (4H, m) , 2.01-2.07 (2H, m) , 2.83 (2H, t, J = 6Hz) , 2.96 (2H, t, J = 7Hz), 3.55 (2H, s) , 3.60 (2H, d, J = 4Hz) , 3.74 (2H, d, J = 6 Hz) , 7.73 (2H, s) . IR (KBr) vcm"1: 1718, 1667, 1605, 1501, 1345, 1289, 1152.
Ejemplo de Referencia 4 8- (6-bromohexanoil) -5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-il] quinolin-2 (IH) -ona Al usar. 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-il] quinolin-2 (IH) -ona y cloruro de 6-bromohexanoilo de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del título (5.13 g) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 86 hasta 87°C.
¾ RMN (400MHz, CDC13) d 1.50-1.57 (2H, m) , 1.73-1.80 (2H,m) 1.88-1.96 (2H, m) , 2.01-2.07 (2H, m) , 2.83 (2H, t, J = 6Hz) 2.94 (2H, t, J = 7Hz) , 3.43 (2H, t, J = 7Hz) , 3.56 (2H, s) 3.74 (2H, d, J = 6Hz) , 7.73 (2H, s) . IR (KBr) vcm"1: 1711, 1674, 1602, 1496, 1350, 1276, 1162.
Ejemplo de Referencia 5 9- (5-Cloropentanoil) -2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3,2,1-il] quinolin-5-ona Al usar 2,3,6,7-tetrahidro-lH,5H-pirido[3,2,l-il] quinolin-5-ona y cloruro de 5-clorovalerilo de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del titulo (3.53 g) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 83-84°C. ¾ RMN (400MHz, CDC13) d 1.35-2.00 (6H, m) , 2.68 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.85 (2H, t, J = 6Hz) , 2.93 -2.98 (4H, m) , 3.59 (2H, t, J = 6Hz) , 3.89 (2H, d, J = 6Hz) , 7.63 (2H, d, J = 5.3Hz). IR (KBr) vcm.'1: 1675, 1602, 1365, 1301, 1156.
Ejemplo de Referencia 6 9- (6-Bromohexanoil) -2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3 , 2 , 1- il] quinolin-5-ona Al usar 2, 3 , 6 , 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3 , 2 , 1-il] quinolin-5-ona y cloruro de 6-bromohexanoilo de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del titulo (3.90 g) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 52-53°C. ¾ RM (400MHz, CDCl3)- d 1.50-1.57 (2H, m) , 1.73-1.80 (2H, m) , 1.89-2.00 (4H, m) , 2.68 (2H, t, J = 7Hz), 2.85 (2H, t, J = 6Hz) , 2.93-2.97 (4H, m) , 3.43 (2H, t, J = 6Hz) , 3.89 (2H, d, J = 6Hz), 7.62 (2H, d, J = 5.3Hz). IR (KBr) vcm"1: 1667, 1600, 1358, 1337, 1158.
Ejemplo de Referencia 7 6- (5-Cloropentanoil) -2H-1, -benzoxazin-3 (4H) -ona Al usar 2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (10.0 g) y cloruro de 5-clorovalerilo (12.5 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del titulo (12.0 g) se obtuvo como cristales incoloros. ¾ RMN (200MHz, CDC13) d 1.69-1.92 (4H, m) , 2.97 (2H, t, J =. 6.8Hz), 3.59 (2H, t, J = 6.1Hz), 4.71 (2H, s) , 7.03 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.52 (1H, d, J = 0.9Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.4, 2.2Hz) , 8.52 (1H, s) . análisis elemental como Ci3H1ClN03 valor de cálculo: C, 58.32; H, 5.27; N, 5.23. valor experimental: C, 58.06; H, 5.55; N, 4.96.
Ejemplo de Referencia 8 6- (6-Bromohexanoil) -2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona Al usar 2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (15.0 g) y cloruro de 6-bromohexanoilo (25.8 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de- Referencia 1, el compuesto del título (14.8 g) se obtuvo como cristales incoloros. 1H R N (200MHz, CDCl3) d 1.50-1.58 (2H, m) , 1.73-1.83 (2H, m) , 1.88-1.97 (2H, m) , 2.95 (2H, t, J = 4.8Hz), 3.44 (2H, t, J = 4.5Hz), 4.71 (2H, s) , 7.02 (1H, d, J = 5.4Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.4Hz), 7.61 (1H, dd, J = 5.6, 1.2Hz), 9.02 (1H, s) . análisis elemental como Ci4H16BrN03 valor de cálculo: C, 51.55; H, 4.94; N, 4.29. valor experimental: C, 52.14; H, 4.87; N, 4.32. EM m/z: 327 [M+H] + Ejemplo de Referencia 9 5- (5-Cloropentanoil) -1, 3 -dihidro-2H-benzimidazol-2-ona Al usar 1, 3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona (4.00 g) y cloruro de 5-clorovalerilo (9.24 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del titulo (4.36 g) se obtuvo como cristales incoloros. ¾ R (300MHz, DMSO-d6) d 1.76 (4H, m) , 2.99-3.04 (2H, m) , 3.65-3.69 (2H, m) , 7.00 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.48 (1H, s) , 7.67 (1H, dd, J = 8.2, 1.4Hz), 10.88 (1H, s) , 11.04 (1H, s) . EM m/z: 253 [M+H] + Ejemplo de Referencia 10 5- (5-Cloropentanoil) -1 , 3-dimetil-l, 3-dihidro-2H-benzimidazol 2-ona Al usar 1, 3-dimetil-l, 3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona (3.00 g) y cloruro de 5-clorovalerilo (5.74 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del título (3.67 g) se obtuvo como cristales incoloros .
¾ RMN (300MHz, DMSO-de) d .1.74-1.80 (4H, m) , 3.06-3.11 (2H, m) , 3.38 (6H, d, J = 3.4Hz), 3.68-3.72 (2H, m) , 7.26 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.3, 1.7Hz).
Ejemplo de Referencia 11 1- (l-Acetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il) -5-cloropentan-l-ona Al usar 1-acetilindolina (1.60 g) y cloruro de 5-clorovalerilo (1.70 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del título (1.26 g) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 90 hasta 91°C. XH RMN (400MHz, CDC13) d 1.84-1.88 (4H, m) , 2.26 (3H, s) , 2.97 (2H, t, J = 7Hz) , 3.24 (2H, t, J = 8Hz) , 3.58 (2H, t, J = 6Hz) , 4.12 (2H, t, J = 8Hz) , 7.82 (2H, br.d, J = 10Hz) , 8.23 (1H, d, J = 8Hz) . IR (KBr)vcm'1: 1666, 1603, 1488, 1442, 1398, 1336, 1235.
Ejemplo de Referencia 12 1- (l-Acetil-2 ,3-dihidro-lH-indol-5-il) -6-bromo-l-hexanona Al usar 1-acetilindolina y cloruro de 6-bromohexanoilo de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del título (1.27 g) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto- de fusión de 110 hasta 111°C. ¾ RMN (400MHz, CDCl3) d 1.49-1.57 (2H, m) , 1.72-1.79 (2H, m) , 1.88-1.95 (2H, xa) , 2.52 (3H, s) , 2.94 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.23 (2H, t, J = 8Hz) , 3.42 (2H, t, J = 6Hz), 4.12 (2H, t, J = 8Hz) , 7.82 (2H, br.d, J = 10Hz) , 8.23 (1H, d, J = 8Hz) . IR (KBr)vcnf1: 1665, 1600, 1487, 1440, 1390, 1322, 1257.
Ejemplo de Referencia 13 N- [5- (5-cloropentanoil) -2-metoxifenil] metansulfonamida Al usar N- (2 -metoxifenil) metansulfonamida (10.0 g) y cloruro de 5-clorovalerilo (7.05 mi) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del título (9.15 g) se obtuvo como cristales incoloros. ¾ RMN (300MHz, CDC13) d 1.80-1.95 (4H, m) , 2.98 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.00 (3H, s) , 3.58 (2H, t, J = 6.3Hz), 3.97 (3H, s) , 6.58 (1H, s) , 6.99 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.4, 1.8Hz), 8.11 (1H, d, J = 1.8Hz).
Ejemplo de Referencia 1 N- [5- (6-bromohexanoil) -2 -metoxifenil] metansulfonamida Al usar N- (2-metoxifenil) metansulfonamida (10.0 g) y cloruro de 6-bromohexanoilo (8.37 mi) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del título (9.80 g) se obtuvo como cristales incoloros. ½ RM (300MHz, D S0-d6) d 1.35-1.45 (2H, m) , 1.55-1.70 (2H, m) , 1.75-1.90 (2H, m) , 2.9.0-3.00 (5H, m) , 3.51 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.89 (3H, s) , 7.16 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.80-7.90 (2H, m) , 9.11 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 15 5-Cloro-l- (lH-indol-3-il) -1-pentanona Al usar indol (1.00 g) y cloruro de 5-clorovalerilo (1.68 mi) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1,. el compuesto del título (1.55 g) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de .165 hasta 167°C. ¾ RMN (300MHz, DMSO-d6) d 1.60-1.90 (4H, m) , 2.89 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.69 (2H, t, J = 6.1Hz), 7.10-7.30 (2H, m) , 7.40-7.50 (1H, m) , 8.10-8.25 (1H, m) , 8.34 (1H, d, J = 3.0Hz), 11.92 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 16 6-Bromo-l- (lH-indol-3-il) -1-hexanona Al usar indol (5.00 g) y cloruro de 6-bromohexanoilo (9.95 mi) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del titulo (9.65 g) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 150 hasta 151°C. ¾ RMN (300MHz, DMSO-ds) d 1.40-1.95 (6H, m) , 2.86 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.54 (2H, t, J = 6.8Hz), 7.10-7.30 (2H, m) , 7.40-7.50 (1H, m) , 8.15-8.25 (1H, m) , 8.34 (1H, d, J = 3.2Hz), 11.91 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 17 5-Cloro-l- (2-tienil) -1-pentanona Al usar tiofeno (1.00 mi) y cloruro de 5-clorovalerilo (1.63 mi) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del titulo (2.20 g) se obtuvo como un sólido amarillo pálido. XH RMN' (300MHz, CDCl3) d 1.80-2.00 (4H, m) , 2.96 (2H, t, J =7.2Hz), 3.58 (2H, t, J = 6.3Hz), 7.14 (1H, dd, J = 5.0, 3.6Hz), 7.64 (1H, dd, J = 5.0, 1.2Hz), 7.77 (1H, dd, J = 3.6, 1.2Hz) .
Ejemplo de Referencia 18 6-Bromo-l- (2-tienil) -1-hexanona Al usar tiofeno (5 mi) y cloruro de 6-bromohexanoilo (10.5 mi) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del título (12.8 g) se obtuvo como un sólido rojo pálido. XH RMN (200MHz, CDC13) d 1.40-2.00 (6H, m) , 2.93 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.42 (2H, t, J = 6.8Hz), 7.13 (1H, dd, J = 5.0, 3.6Hz), 7.63 (1H, dd, J = 5.0, 1.2Hz), 7.71 (1H, dd, J = 3.6, 1.2Hz) .
Ejemplo de Referencia 19 5-???-5- (4-oxo-l, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1-il] quinolin-8-il) pentil (2-feniletil) carbamato tert-butilico Una mezcla de 8- (5-cloropentanoil) -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-il] quinolin-4-ona (3.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y 2-feniletilamina (2.50 g) se agitó a 120°C durante 5 minutos. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, metanol (20 mi) y trietilamina (6.89 mi) se agregaron a la mezcla de reacción, y una solución de bicarbonato di-t-butílico (9.00 g) en metanol (10 mi) se agregó gota a gota, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, se agregó agua al residuo resultante, y se extrajo con acetato etílico. El extracto se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (solvente de elución; hexano : acetato etílico=l:l) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (3.00 g) . ½ RMN (200MHz, CDC13) d 1.44 (9H, s) , 1.45-1.80 (4H, m) , 2.71 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.75-3.00 (4H, m) , 3.01 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.05-3.30 (4H, m) , 3.30-3.45 (2H, m) , 4.12 (2H, t, J = 9.2Hz), 7.10-7.35 (5H, m) , 7.67 (1H, s) , 7.71 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 20 2- (2-metoxifenil) etil [5-oxo-5- (4-oxo-l , 2,5, 6-tetrahidro-4H- pirrolo [3 , 2 , 1-il] quinolin-8-il) entil] carbamato tert-butílico Al usar 8- (5-cloropentanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H- pirrólo [3 , 2 , 1-il] quinolin-4-ona (800 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y 2- (2-metoxifenil) etilamina (1.24 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (1.16 g) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. ¾ RMN (300MHz, CDC13) d 1.43 (9H, s), 1.45-1.75 (4H, m) , 2.71 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.75-3.00 (4H, m) , 3.01 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.05-3.30 (4H, m) , 3.30-3.40 (2H, m) , 3.82(3H, s) , 4.12 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.80-6.90 (2H, m) , 7.05-7.25 (2H, - m) , 7.67(1H, s) , 7.72 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 21 2- (3-metoxifenil) etil [5-oxo-5- (4-oxo-l , 2,5, 6-tetrahidro-4H- pirrolo [3,2, 1-il] quinolin-8-il) entil] carbamato tert-butílico Al usar 8- (5-cloropentanoil) -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-il] quinolin-4-ona (2.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y 2- (3-metoxifenil) etilamina (3.11 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (3.02 g) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. XH RMN (200MHz, CDCl3) d 1.45 (9H, s) , 1.50-1.80 (4H, m),2.71 (2H, t, J = 7.8Hz), '2.75-3.00 (4H, m) , 3.02 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.10-3.25 (4H, m) , 3.30-3.45 (2H, m) , 3.79 (3H, s) , 4.13 (2H, t, J = 8.2Hz), 6.65-6.85 (3H, m) , 7.20 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.67 (1H, s) , 7.72 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 22 2- (3 , -dimetoxifenil) etil [5-oxo-5- (4-oxo-l , 2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-il] quinolin-8-il) pentil] carbamato tert-butílico Al usar 8- (5-cloropentanoil) -1, 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-il] quinolin-4-ona (500 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y 2- (3 , 4-dimetoxifenil) etilamina (930 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del titulo (408 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. 1H RMN (200MHz, CDC13) d 1.45 (9H, s) , 1.45-1.80 (4H, m) , 2.71 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.75-3.00 (4H, m) , 3.02 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.05-3.30 (4H, m) , 3.30-3.40 (2H, m) , 3.86 (3H, s) , 3.87 (3H, s) , 4.13 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.65-6.85 (3H, m) , 7.67 (1H,S) ,' 7.71 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 23 2- (2-clorofenil) etil [5-oxo-5- (4-oxo-l, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrólo [3,2, l-il] quinolin-8-il) pentil] carbamato Al usar 8- (5-cloropentanoil) -1 , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrólo [3, 2, 1-il] quinolin-4-ona (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y 2- (2-clorofenil) etilamina (1.60 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (1.50 g) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. ½ RMN (200MHz, CDC13) d 1.41 (9H, s) , 1.50-1.80 (4H, m) , 2.71 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.80-3.35 (10H, m) , 3.41 (2H, t, J = 7.8Hz), 4.13 (2H,t, J= 8.2Hz), 7.00-7.40 (4H, m) , 7.67 (1H, s) , 7.72 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 24 2- (3-fluorofenil) etil [5-OXO-5- (4-oxo-l, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-il] quinolin-8-il) pentil] carbamato tert-butílico Al usar 8- (5-cloropentanoil) -1, 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-il] guinolin-4-ona (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y 2- (3-fluorofenil) etilamina (1.43 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (1.40 g) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. XH R N (200MHz, CDC13) d 1.44 (9H, s) , 1.50-1.80 (4H, m) , 2.71 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.75-3.30 (10H, m) , 3.39 (2H, t, J = 7.8Hz), 4.13 (2H,t, J = 8.2Hz), 6.80-7.05 (3H, m) , 7.15-7.30 (1H, m) , 7.68 (1H, s) , 7.72 (lH,s).
Ejemplo de Referencia 25 2- [3- (aminosulfonil) -4-metoxifenil] etil [5-oxo-5- (4-oxo-1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-il] quinolin-8-il) pentil] carbamato tert-butílico Al usar 8- (5-cloropentanoil) -1 , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-il] quinoiin-4-ona (800 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y 2- [3- (aminosulfonil) -4-metoxifenil] etilamina (1.89 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (605 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. XH RM (200MHz, CDCl3) d 1.40-1.80 (4H, m) , 1.44 (9H, s) , 2.70 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.80 (2H,t, J = 7.6Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.10-3.25 (2H,m), 3.22 (2H, t, J = 8.6Hz), 3.35 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.99 (3H, s) , 4.10 (2H,t, J = 8.8Hz), 5.30 (2H, s) , 6.98 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.20-7.45 (1H, m), 7.60-7.75 (3H, m) .
Ejemplo de Referencia 26 2- (2-metoxifenil) -1-metiletil [5-oxo-5- (4-oxo-l, 2 ,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-il] quinolin-8-il) entil] carbamato tert-butílico Al usar 8- (5-cloropentanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-il] quinolin-4-ona (500 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y 2- (2-metoxifenil) -1-metiletilamina (848 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (641 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. ¾ RM (200MHz, CDCl3) d 1.19 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.30-2.00 (9H. m) , 1.37 (9H, s) , 2.71 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.80-3.10 (6H, m) , 3.22 (2H, t,J = 8.4Hz), 3.82 (3H, s) , 4.13 (2H, t, J = 8.8Hz), 6.75-7.20 (2H, m) , 7.67 (lH,s), 7.71 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 27 6-???-6- (4-oxo-l, 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1-il] quinolin-8-il) hexil (2-feniletil) carbamato tert-butílico Al usar 8- (6-bromohexanoil) -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrólo [3 , 2 , 1-il] quinolin-4 -ona (500 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 2 y 2-feniletilamina (0.538 mi) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del titulo (450 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. ¾ RMN (300MHz, CDC13) d 1.25-1.60 (4H, m) , 1.44 (9H, s) , 1.65-1.80 (2H, m) , 2.71 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.75-2.90 (2H t?) , 2.90 (2H, t, J =7.5Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.05 3.45 (4H, m) , 3.22 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.12 (2H, t, J 8.4Hz), 7.10-7.35 (5H, m) , 7.67 (1H, a) , 7.71 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 28 2- (2-metoxifenil) etil [6-oxo-6- (4-oxo-l, 2 ,5., 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-il] guiñolin-8-il) hexil] carbamato tert-butxlico Al usar 8- (6-bromohexanoil) -1, 2 , 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-il] guiñolin-4-ona (1.50 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 2 y 2- (2-metoxifenil) etilamina (1.94 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (1.51 g) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. ¾ RMN (300MHz, CDCl3) d 1.25-1.60 (4H, m) , 1.43 (9H, s) , 1.65-1.80 (2H, m) , 2.71 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.75-2.90 (2H, m) , 2.90 (2H, t, J =7.5Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.05-3.45 (6H, m) , 3.82 (3H, s) , 4.12 (2H, t,J - 8.4Hz), 6.80-6.90 (2H, m) , 7.00-7.20 (2H, m) , 7.67 (1H, s) , 7.71 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 29 2- (3 -metoxifenil) etil [6-oxo-6- (4-oxo-l, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-il] quinolin-8-il) hexil] carbamato tert-butílico pirrólo [3 , 2 , 1-il] quinolin-4-ona (500 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 2 y 2- (3 -metoxifenil) etilamina (650 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (562 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. 1H RMN (300MHz, CDC13) d 1.25-1.60 (4H, m) , 1.45 (9H, s) , 1.74 (2H, tt, J = 7.5, 7.5Hz), 2.71 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.75-2.85 (2H, m) , 2.90 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.01 (2H, t, J= 7.8Hz), 3.05-3.45 (4H, m) , 3.22 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.79 (3H, s) , 4.12 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.70-6.85 (3H, m) , 7.20 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.67 (1H, s) , 7.71 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 30 2- ( -metoxifenil) etil [6-oxo-6- (4-oxo-l, 2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-il] quinolin-8-il) hexil] carbamato tert-butílico Al usar 8- (6-bromohexanoil) -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H- pirrolo [3 , 2 , 1-il] quinoiin-4-ona (700 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 2 y 2- (4-metoxifenil) etilamina (907 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (900 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. XH RMN (300MHz, CDC13) d 1.25-1.55 (4H, m) , 1.41 (9H, s) , 1.60-1.75 (2H, m) , 2.60-2.75 (4H, m) , 2.85 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.00-3.35 (4H, m) , 3.17 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.74 (3H, s) , 4.08 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.75- 6.80 (2H, m) , 7.00-7.10 (2H, m) , 7.63 (1H, s) , 7.67 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 31 2- (clorofenil) etil [6-oxo-6- (4-oxo-l, 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H- pirrolo [3 ,2 , 1-il] quinolin-8-il) hexil] carbamato tert-butílico pirrólo [3,2, 1-il] guinolin-4-ona (500 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 2 y 2- (clorofenil) etilamina (430 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del titulo (540 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. ¾ RM (300MHz, CDCl3) d 1.25-1.60 (4H, m) , 1.41 (9H, s) , 1.65-1.80 (2H, m) , 2.71 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.85-3.30 (4H, m) , 2.89 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.22 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.39 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.12 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.10-7.35 (4H, m) , 7.67 (1H, s) , 7.71 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 32 2- (3-fluorofenil) etil [6-oxo-6- (4-oxo-l , 2 , 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-il] quinolin-8-il) hexil] carbamato tert-butílico Al usar 8- (6-bromohexanoil) -1,2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-il] quinolin-4-ona (500 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 2 y 2- (3 -fluorofenil) etilamina (600 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (613 mg) se obtuvo como un aceite incoloro. XH RMN (300MHz, CDC13) d 1.25-1.60 (4H, m) , 1.44 (9H, s) , 1.74 (2H, tt, J = 7.5, 7.5Hz), 2.71 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.75-2.90 (2H, m) , 2.90 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.05-3.45 (2H, m) , 3.22 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.37 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.13 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.80-7.00 (3H, m) , 7.20-7.30 (1H, m) , 7.67 (1H, s) , 7.71 (1H, s) .
-Ejemplo de Referencia 33 2- (2-metoxifenil) -1-metiletil [6-oxo-6- (4-oxo-l, 2,5,6- tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-il] quinolin-8-il) hexil] carbattiato tert-butíl co Al usar-- 8- (6-bromohexanoil) -1 , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H- pirrólo [3, 2, 1-il] quinolin-4-ona (600 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 2 y 2- (2-metoxifenil) -1-metil etilamina (850 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (467 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. ¾ RMN (300MHz, CDC13) d 1.18 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.25-1.90 (6H, m) , 1.36 (9H, s) , 2.71 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.75-3.20 (5H, m) , 2.88 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.22 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.82 (3H, s) , 4.13 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.80-7.25 (4H, m) , 7.67 (1H, s) , 7.72 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 34 5-OXO-5- (4-oxo-l,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1-il] quinolin-8-il) pentil (3 -fenilpropil) carbamato tert-butíl Al usar 8- (5-cloropentanoil) -1 , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , l-il] quinolin-4-ona (500 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y 3-fenil-l-propilamina (694 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (660 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. ½ RM (200MHz, CDC13) d 1.20-2.00 (6H, m) , 1.43 (9H, s) , 2.60 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.71 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.93 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.8Hz) , 3.10-3.40 (6H, m) , 4.13 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.10-7.35 (5H, m) , 7.67 (1H, s) , 7.71 (1H( s) .
Ejemplo de Referencia 35 6-0x0-6- (4-oxo-l, 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1-il] quinolin-8-il) hexil (3-fenilpropil) carbamato tert-butílico Al usar 8- (6-bromohexanoil) -1,2 , 5, 6-tetrahidro-4H- pirrolo [3 , 2 , 1-il] quinolin-4-ona (700 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 2 y 3-feni1-1-propilamina (811 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (906 mg) se obtuvo como un aceite incoloro. E RMN (300MHz, CDCl3) d 1.20-1.60 (4H, . ra) , 1.44 (9H, s) , 1.74 (2H, tt, J = 7.5, 7.5Hz), 1.84 (2H, tt, J = 7.5, 7.5Hz), 2.59 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.71 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.90 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.10- 3.30 (6H, m) , 4.12 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.10-7.30 (5H, m) , 7.67 (1H, s) , 7.72 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 36 2- (2-metoxifenil) etil [5-oxo-5- (2 -oxo-1 , 2 , 5, 6-tetrahidro-4H- pirrolo [3,2, 1-il] quinolin-8-il) pentil] carbamato tert-butílico Al usar 8- (5-cloropentanoil) -5, 6-dihidro-4H- pirrolo [3 , 2 , 1-il] quinolin-2 (1H) -ona (293 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 3 y 2- (2-metoxifenil) etilamina (378 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (86 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. ¾ RMN (400MHz, CDC13) d 1.43 (9H, s) , 1.51-1.76 (4H, m),2.00-2.07 (2H, m) , 2.81 (4H, t, J = 6Hz), 2.88-2.96 (2H, m) , 3.10-3.25 (2H, m) , 3.32-3.41 (2H, m) , 3.54 (2H, s) , 3.74 (2H, t, J = 6Hz) , 3.82 (3H, s) , 6.83-6.89 (2H, m) , 7.09-7.21 (2H, m) , 7.73 (2H, s) .
Ejemplo de Referencia 37 2- (2-clorofenil) etil [5-oxo-5- (2-oxo-l, 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrólo [3 , 2 , 1-il] quinolin-8-il) pentil] carbamato tert-butílico Al usar 8- (5-cloropentanoil) -5 , 6-dihidro-4H-pirrólo [3 , 2, 1-il] quinolin-2 (1H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 3 y 2- (2 -clorofenil) etilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (147 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. ¾ RM (400MHz, CDC13) d 1.41 (9H, s) , 1.51-1.76 (4H, m) , 2.00-2.06 (2H, m) , 2.82 (2H, t, J = 6Hz) , 2.87-3.00 (4H, m) , 3.10-3.26 (2H, m) , 3.41 (2H, t, J = 7Hz) , 3.54 (2H, s) , 3.74 (2H, t, J = 6Hz) , 7.13-7.24 (3H, m) , 7.33 (1H, d, J = 7.2Hz), 7.73 (2H, s) .
Ejemplo de Referencia 38 5-???-5- (3 -oxo-2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3,2,1-il] quinolin-9-il) pentil (2-feniletil) carbamató tert-butílico Al usar 9- (5-cloropentanoil) -2,3, 6 , 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3 , 2 , 1-il] quinolin-5-ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 5 y 2-feniletilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del titulo (320 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. XH RM (400MHz, CDCl3) d 1.44 (9H, s) , 1.51-1.75 (4H, m) , 1.93-1.99 (2H, m) , 2.67 (2H, t, J = 6Hz) , 2.82-2.85 (4H, m) , 2.92-2.95 (4H, m) , 3.12-3.24 (2H, m) , 3.32-3.42 (2H, m) , 3.89 (2H, t, J = 6Hz) , 7.18-7.30 (5H, m) , 7.61 (2H, d, J = 5Hz) .
Ejemplo de Referencia 39 2- (2-metoxifenil) etil [5-oxo-5- (3-oxo-2, 3, 6, 7-tetrahidro-1H, 5H-pirido [3,2, 1-il] quinolin- -il) pentil] carbamato butílico Al usar 9- (5-cloropentanoil) -2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3 , 2 , quinolin-5-ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 5 y 2- (2 -metoxifenil) etilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (414 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. ¾ RMN(400MHz, CDC13) d 1.43 (9H, s), 1.51-1.76 (4H, m) , 1.93-1.99 (2H, m) , 2.67 (2H, t, J = 6Hz) , 2.82-2.85 (4H, m) , 2.91-2.95 (4H, m) , 3.13-3.25 (2H, m) , 3.31-3.42 (2H, m) , 3.82 (3H, s) , 3.89 (2H, t, J = 6Hz) , 6.83-6.89 (2H, m) , 7.07-7.21 (2H, m), 7.61 (2H, d, J = 5Hz) .
Ejemplo de Referencia 40 2- (2-clorofenil) etil [5-oxo-5- (3-OXO-2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3,2, 1-il] quinolin-9-il) pentil] carbamato tert-butílico Al usar 9- (5-cloropentanoil) -2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3, 2, 1-il] quinolin-5-ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 5 y 2- (2-clorofenil) etilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del titulo (385 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. 1H RM (400MHz, CDCl3) d 1.41 (9H, s), 1.51-1.76 (4H, m) , 1.93-1.99 (2H, m) , 2.67 (2H, t, J = 6Hz), 2.84 (2H, t, J = 6Hz) 2.94 (6H, t, J= 6.8Hz), 3.12-3.26 (2H, m) , 3.41 (2H, t, J 7Hz) , 3.89 (2H, t, J = 6Hz) , 7.13-7.19 (3H, m) , 7.33 (1H, c J = 7.2Hz), 7.62 (2H, d, J = 5Hz) .
Ejemplo de Referencia 41 5-???-5- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-il) pentil (2-feniletil) carbamato tert-butílico Al usar 6- (5-cloropentanoil) -2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 7 y 2-feniletilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro. ¾ R N (300MHz, CDCl3) d 1.44 (9H, m) , 1.58 (2H, m) , 1.65-1.7.5 (2H, m) , 2.81 (2H, m) , 2.90-2.94 (2H, m) , 3.15-3.22 (2H, m) , 3.37 (2H, m) , 4.69 (2H, s) , 6.99 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.16-7.30 (5H, m) , 7.58-7.61 (2H, m) , 9.36 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 42 2- (2-etoxifenil) etil [5-oxo-5- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-6-il) entil] carbamato Al usar 6- (5-cloropentanoil) -2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 7 y 2- (2-etoxifenil) etilamina de acuerdo con el . mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro. XH RMN (300MHz, CDCl3) d 1.42 (3H, t, J = 6.4Hz), 1.44 (9H, s) , 1.60-1.73 (4H, m) , 2.83-2.94 (4H, m) , 3.18-3.36 (4H, m) , 3.99-4.06 (2H, m) , 4.68 (2H, s) , 6.80-6.87 (2H, m) , 6.96-6.99 (1H, d, J = 6.6Hz) # 7.07-7.18 (2H, m) , 7.58-7.63 (2H, m) , 9.67 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 43 2- (2-fluorofenil) etil [5-oxo-5- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6-il) pentil] carbamato Al usar 6- (5-cloropentanoil) -2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 7 y 2 fluorofenil) etilamina de acuerdo con el mismo método aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro . ¾ RMN (300MHz, CDC13) d 1.42 (9H, m) , 1.52-1.78 (4H, m) , 2.82-2.96 (4H, m) , 3.25 (2H, m) , 3.36-3.43 (2H, xa) , 4.69 (2H, s) , 6.96-7.08 (3H, m) , 7.14-7.23 (2H, m) , 7.58-7.63 (2H, xa) , 9.16 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 44 2- (2-clorofenil) etil [5-oxo-5- (3 -oxo-3 , -dihidro-2H-l , 4-benzoxazin- 6-il) pentil] ca.?bamato tert-butílico Al usar 6- (5-cloropentanoil) -2H-1 , 4-benzoxazin-3 (4H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 7 y 2- (2-clorofenil) etilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro . XH RMN (200MHz, CDCI3) d 1.42 (9H, m) , 1.67 (4H, m) , 2.92 (4H, m) , 3.25 (2H, m) , 3.37-3.45 (2H, m) , 4.69 (2H, s) , 6.99 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.17 (3H, m) , 7.30-7.34 (1H, m) , 7.61-7.62 (2H, m) , 9.56 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 45 2- (3-metoxifenil) etil [5-oxo-5- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-6-il) pentil] carbamato tert-butxlico Al usar 6- (5-cloropentanoil) -2H-1 , 4-benzoxazin-3 (4H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 7 y 2- (3-metoxifenil) etilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro . ¾ RMN (200MHz, CDCl3) d 1.45 (9H, m) , 1.55-1.77 (4H, m) , 2.75-2.82(2H, m) , 2.88-2.95 (2H, m) , 3.22 (2H, m) , 3.37 (2H, m) , 3.79 (3H, s), 4.69 (2H, s) , 6.73-6.78 (3H, m) , 6.99 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.16-7.23 (1H, m) , 7.58-7.62 (2H, ra), 9.46 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 46 2- (3-etoxifenil) etil [5-oxo-5- (3 -oxo-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-6-il) pentil] carbamato tert-butílico Al usar 6- (5-cloropentanoil) -2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 7 y 2- (3-etoxifenil) etilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro. 1H RMN (200MHz, CDC13) d 1.40 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.45 (9H, S) , 1.55-1.77 (4H, m) , 2.74-2.81 (2H, m) , 2.88-2.95 (2H, m) , 3.21 (2H, m) , 3.36 (2H, m) , 4.01 (2H, q, J = 7Hz), 4.69 (2H, s) , 6.72-6.76 (3H, m) , 6.99 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.14-7.22 (1H, ra), 7.58-7.62 (2H, m) , 9.43 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 47 5- (l-acetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il) -5-oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butílico Al usar 1- (l-acetil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) -5-cloropentan-l-ona (280 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 11 y 2- (2-metoxifenil) etilamina (378 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (170 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. XH RMN (400MHz, CDC13) d 1.43 (9H, s) , 1.51-1.72 (4H, m) , 2.22 (3H, S) , 2.75-2.88 (2H, m) , 2.90-2.95 (2H, m) , 3.08-3.22 (4H, m) , 3.32-3.41 (2H, m) , 3.81 (3H, s) , 4.07 (2H, t, J 6.81-6.87 (2H, m) , 7.08-7.19 (2H, m) , 7.77-7.81 (2H, (1H, d, J = 8.5Hz) .
Ejemplo de Referencia 48 5- (l-acetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il) -5-oxopentil (2-feniletil) carbamato tert-b tílico Al usar 1- (l-acetil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) -5-cloropentan-l-ona (560 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 11 y 2-feniletilamina (606 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (290 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. *H RMN (400MHz, CDC13) d 1.44 (9H, s) , 1.51-1.74 (4H, m) , 2.25 (3H, s) , 2.75-2.88 (2H, m) , 2.89-2.96 (2H, m) , 3.05-3.27 (4H, m) , 3.30-3.43 (2H, m) , 4.11 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.15-7.30 (5H, m) , 7.79-7.83 (2H, m) , 8.22 (1H, d, J = 8.5Hz).
Ejemplo de Referencia 49 5- (l-acetil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) -5-oxopentil [2- (2-clorofenil) etil] carbamato tert-butílico Al usar 1- (l-acetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il) -5-cloropentan-l-ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 11 y 2- (2-clorofenil) etilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo pálido. ½ RMN (400MHz, CDC13) d 1.41 (9H, s) , 1.51-1.76 (4H, m) , 2.25 (3H, s) , 2.94 (4H, br.s), 3.12 (2H, br.s), 3.22 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.41 (2H, t, J = 7Hz) , 4.11 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.17 (3H, br.s), 7.33 (1H, d, J = 7.2Hz), 7.79-7.83 (2H, m) , 8.22 (1H, d, J = 8.5Hz) .
Ejemplo de Referencia 50 5- (2,3-dihidro-lH-indol-5-il) -5-oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butílico Una solución de hidróxido de potasio (0.22 g) en metanol (4 mi) se agregó a temperatura ambiente al 5- (l-acetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il) -5-oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butílico (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 47, y se calentó a reflujo durante 2 horas con agitación. El solvente se evaporó bajo presión reducida, se agregó agua al residuo resultante, y se extrajo con acetato etílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía, en gel de sílice (solvente de elución; hexano: acetato etílico = 1:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (700 mg) . ¾ R (400 Hz, CDC13) d 1.43 (9H, s) , 1.51-1.72 (4H, m) , 2.78-2.88 (4H, m) , 3.06 (2H, t, J = 8.5Hz), 3.08-3.24 (2H, m) , 3.32-3.39 (2H, m) , 3.65 (2H, t, J = 8.5Hz), 3.81 (3H, s) , 4.26 (1H, br.s), 6.52 (1H, d, J = 8Hz) , 6.82-6.88 (2H, m) , 7.08-7.20 (2H, m) , 7.69 (1H, d, J = 8Hz) , 7.72 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 51 5- (2,3-dihidro-l-metil-lH-indol-5-il) -5-oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butílico Carbonato de potasio (166 mg) y yoduro metílico (170 mg) se agregaron a una solución de 5- (2,3-dihidro-lH-indol-5-il) -5-oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butílico (362 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 50 en dimetilformamida (2 mi) , y la mezcla se agitó a 60 hasta 70°C durante 5 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, se agregó agua al residuo resultante, y se extrajo con acetato etílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (solvente de elución; hexano: acetato etílico = 1:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (125 mg) . ¾ RM (400MHz, CDC13) d 1.43 (9H, s) , 1.51-1.70 (4H, m) , 2.78-2.88 (4H, m) , 2.84 (3H, s) , 3.00 (2H, t, J = 8.5Hz), 3.08-3.24 (2H, m) , 3.31-3.40 (2H, m) , 3.48 (2H, t, J = 8.5Hz), 3.81 (3H, S) , 6.34 (1H, d, J = 8Hz) , 6.82-6.88 (2H, m) , 7.08-7.20 (2H, m) , 7.67 (1H, s) , 7.76 (1H, d, J = 8Hz) .
Ejemplo de Referencia 52 5- (l-etil-2,3-dihídro-lH-indol-5-il) -5-oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butílico usar 5- (2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il) -5-oxopentil [2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butxlico que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 50 y yoduro etílico de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 50, el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo pálido. ¾ RMN (400MHz, CDCl3) d 1.18 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.43 (9H, s) , 1.51-1.72 (4H, m) , 2.78-2.88 (4H, m) , 3.00 (2H, t, J = 8.5Hz) , '3.08-3.23 (2H, m) , 3.25 (2H, q, J = 7.4Hz), 3.31-3.41 (2H, m) , 3.52 (2H, t, J = 8.5Hz), 3.81 (3H, s) , 6.33 (1H, d, J = 8Hz), 6.82-6.88 (2H, m) , 7.08-7.20 (2H, m) , 7.67 (1H, s) , 7.74 (1H, d, J = 8Hz) .
Ejemplo de Referencia 53 5- [1- (3-hidroxipropil) -2 , 3 -dihidro-lH-indol-5-il] -5-oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butílico Al usar 5- (2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il) -5-oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butílico que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 50 y 3-bromo-1-propanol de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 50, el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo pálido.
¾ RM (400MHz, CDC13) d 1.43 (9H, s) , 1.51-1.70 (4H, m) , 1.75 (1H, br.s), 1.85 (2H, t, J = 6.7Hz), 2.78-2.88 (4H, m) , 3.01 (2H, t, J = 8.5Hz), 3.08-3.24 (2H, m) , 3.30-3.40 (2H, m) , 3.32 (2H, t, J = 6.7Hz), 3.54 (2H, t, J = 8.5Hz), 3.76 (2H, t, J = 7.6HZ), 3.82 (3H, s) , 6.39 (1H, d, J = 8Hz) , 6.82-6.88 (2H, m) , 7.08-7.20 (2H, m) , 7.67 (1H, s) , 7.73 (1H, d, J = 8Hz) .
Ejemplo de Referencia 54 [5- (5- t (tert-butoxicarbonil) [2- (2- y. metoxifenil) etil] amino] pentanoil) -2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il] acetato etílico Al usar 5- (2 ,3-dihidro-lH-indol-5-il) -5-oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butílico que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 50 y bromoacetato etílico de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 50, el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo pálido. ¾ R (400MHz, CDCl3) d 1.27 (3Hf t, J = 7Hz) , 1.43 (9H, s) , 1.51-1.73 (4H, m) , 2.75-2.88 (4H, m) , 3.08 (2H, t, J = 8.5Hz), 3.15-3.23 (2H, m) , 3.30-3.40 (2H, m) , 3.67 (2H, t, J = 8.5Hz), 3.81 (3H, s) , 3.96 (2H, s) , 4.20 (2H, q, J = 7Hz) , 6.29 (1H, d, J = 8Hz) , 6.82-6.88 (2H, ttl) , 7.08-7.20 (2H, m) , 7.70 (1H, S) , 7.73 (1H, d, J = 8Hz) .
Ejemplo de Referencia 55 5- [1- [ (etilamino) carbonil] -2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il] -5-oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butilico Isocianato etílico (85 mg) se agregó a una solución de 5- (2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) -5-oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butílico (362 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 50 en tetrahidrofurano (2 mi), y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, se agregó agua al residuo resultante, y se extrajo con acetato etílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (solvente de elución; hexano: acetato etílico = 1:1) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (254 mg) . aH RN(400 Hz, CD30D) d 1.22 (3H, t, J = 7Hz), 1.43 (9H, s) , 1.51-1.73 (4H, m) , 2.76-2.95 (4H, m) , 3.07-3.23 (4H, m) , 3.30-3.42 (4H, m) , 3.82 (3H, s) , 3.94 (2H, t, J = 8Hz), 4.70 (1H, br.s), 6.82-6.88 (2H, m) , 7.08-7.20 (2H, m) , 7.75 (1H, s) , 7.80 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.5Hz).
Ejemplo de Referencia 56 2- (3-fluorofenil) etil [5-oxo-5- (3-???-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzooxazin-6-il) pentil] carbamato tert-butílico Al usar 6- (5-cloropentanoil) -2H-l,4-benzooxazin-3 (4H) -ona que se obtiene en el -Ejemplo de Referencia 7 y 2- (3-fluorofenil) etilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro. XH RM (200MHz, CDCl3) d 1.44 (9H, s) , 1.52-1.76 (4H, m) , 2.81 (2H, m) , 2.91-2.95 (2H, m) , 3.14-3.23 (2H, m) , 3.38 (2H, m) , 4.69 (2H, s) , 6.87-7.01 (4H, m) , 7.20-7.25 (1H, m) , 7.59-7.61 (2H, m) , 9.40 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 57 2- (3-clorofenil) etil [5-oxo-5- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-l, 4 benzooxazin-6-il) pentil] carbamato tert-butílico Al usar 6- (5-cloropentanoil) -2H-1, 4-benzooxazin-3 (4H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 7 y 2- (3-clorofenil) etilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro. ¾ RMN(200MHz, CDCl3) d 1.44 (9H, s) , 1.58 (2H, m) , 1.68-1.73 (2H, m) , 2.79 (2H, m) , 2.90-2.95 (2H, m) , 3.14-3.23 (2H, m) , 3.37 (2H, m) , 4.69 (2H, s) , 6.98-7.05 (2H, m) , 7.17-7.21 (3H, m) , 7.59-7.61 (2H, m) , 9.46 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 58 5- (1 , 3-dimetil-2-oxo-2 , 3 -dihidro-lH-benzimidazol-5-il) -5-oxopentil (2-feniletil) carbamato tert-butílico Al usar 5- (5-cloropentanoil) -1, 3-dimetil-l, 3 -dihidro-2H-benzimidazol-2-ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 10 y 2-feniletilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro. ¾ RM (300MHz, CDC13) d 1.44 (9H, s) , 1.75-1.59 (4H, m) , 2.79-2.81 (2H, m) , 3.03-2.99 (2H, m) , 3.22-3.18 (2H, m) , 3.39-3.35 (2H, m) , 3.46 (3H, s) , 3.47 (3H, s) , 6.99 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.31-7.16 (5H, m) , 7.63 (1H, d, J = 1.2Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.4Hz) .
Ejemplo de Referencia 59 5- (1, 3-dimetil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il) -5 oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butílico Al usar 5- (5-cloropentanoil) -1, 3-dimetil-l, 3-dihidro-2H-benzimidazol-2 -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 10 y 2- (2-metoxifenil) etilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del. Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro. ¾ RMN (300MHz, CDC13) d 1.43 (9H, s) , 1.73-1.64 (4H, m) , 2.84-2.80 (2H, m) , 3.03-2.99 (2H, m) , 3.23-3.21 (2H, m) , 3.37-3.33 (2H, m) , 3.47 (6H, s) , 3.82 (3H, s) , 6.90-6.82 (2H, m) , 6.98 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.21-7.17 (2H, m) , 7.63 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.1Hz) Ejemplo de Referencia 60 2- (2-clorofenil) etil [5- (1, 3-dimetil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il) -5-oxopentil] carbamato tert-butílico Al usar 5- (5-cloropentanoil) -1, 3-dimetil-l, 3-di idro-2H-benzimidazol-2-ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 10 y 2- (2-clorofenil) etilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro. ¾ RMN (300MHz, CDCl3) d 1.74-1.41 (13H, m) , 3.01-2.94 (4H, m) , 3.24-3.15 (2H, m) , 3.44-3.39 (2H, m) , 3.46 (3H, s) , 3.47 (3H, s) , 6.99 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.17 (3H, m) , 7.35-7.32 (1H, m) , 7.63 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.1Hz).
Ejemplo de Referencia 61 5- (l-bencil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) -5-oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butílico usar 5- (2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) -5-oxopentil [2-metoxifenil) etil] carbaraato tert-butílico que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 50 y bromuro bencílico de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 51, el compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro. ¾ RM (400MHz, CDC13) d 1.43 (9H, s) , 1.51-1.68 (4H, m) , 2.85 (4H, br.s), 3.03 (2H, t, J = 8.3Hz), 3.07-3.20 (2H, m) , 3.34 (2H, br.s), 3.50 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.81. (3H, s) , 4.37 (2H, s) , 6.40 (1H, d, J = 8.3Hz), 6.82-6.88 (2H, m) , 7.08-7.20 (2H, m) , 7.26-7.36 (5H, m) , 7.70 (1H, s) , 7.74 (1H, d, J = 8.3Hz) .
Ejemplo de Referencia 62 5- (l-benzoil-2 , 3-dihidro-lH-indol-5~il) -5-oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butílico Al usar 5- (2 , 3 -dihidro-lH-indol-5-il) -5-oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butílico que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 50 y cloruro benzoílico de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 55, el compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro. ¾ RMN(400MHz, CDCl3) d 1.43 (9H, s), 1.51-1.70 (-4H, m) , 2.82 (2H, br.s), 2.93 (2H, br.s), 3.15 (2H, t, J = 8.5Hz), 3.21 (2H, br.s), 3.35 (2H, br.s), 3.82 (3H, s) , 4.13 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.82-6.88 (2H, m) , 7.09-7.20 (2H, m) , 7.44-7.57 (6H, m) , 7.75 (1H, br.s), 7.83 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 63 5- [1- (anilinocarbonil) -2 , 3 -dihidro-lH-indol-5-il] -5-oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butílico Al usar 5- (2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il) -5-oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butílico que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 50 e isocianato fenílico de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 55, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 136 hasta 137°C. ¾ RMN(400 Hz, CDCl3) d 1.43 (9H, s) , 1.51-1.70 (4H, m) , 2.82 (2H, br.s), 2.91 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.13-3.26 (4H, m) , 3.35 (2H, br.s), 3.81 (3H, s) , 4.11 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.36 (1H, s) , 6.82-6.88 (2H, m) , 7.08-7.20 (3H, m) , 7.33 (2H, t, J = 8.3Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.78 (1H, s) , 7.81 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.0Hz).
Ejemplo de Referencia 64 5-Cloro-l- (4-metoxifenil) -1-pentanona Al usar anisol (15.0 g) y cloruro de 5-clorovalerilo (18.0 ral) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (27.3 g) que tiene un punto de fusión de 67 hasta 68°C. ¾ EMN (300MHz, CDC13) d 1.80-1.95 (4H, m) , 2.90-3.00 (2H, m) , 3.55-3.60 (2H, m) , 3.86 (3H, s) , 6.90-7.00 (2H, m) , 7.90-8.00 (2H, m) . análisis elemental como Ci2H15Cl02 valor de cálculo: C, 63.58; H, 6.67; N, 0.00. valor experimental: C, 63.5?; H, 6.67; N, 0.00.
Ejemplo de Referencia 65 Cloruro 5- (5-Cloropentanoil) -2 -metoxibencensulfonxlico 5-Cloro-l- (4-metoxifenil) -1-pentanona (15.0 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 64 se agregó al ácido clorosulfónico (50 mi) en porciones bajo enfriamiento en hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 horas, la mezcla de reacción se agregó gota a gota a hielo molido (500 g) , se extrajo con acetato etílico, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título como cristales incoloros (7.63 g) que tienen un punto de fusión de 69 hasta 70°C. XH RM (200MHz, CDC13) d 1.80-2.00 (4H, m) , 2.95-3.05 (2H, m) , 3,55-3.65 (2H, m) , 4.15 (3H, s) , 7.22 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.33 (1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.2Hz). análisis elemental como C12Hi4Cl204S valor de cálculo: C, 44.32; H, 4.34; N, 0.00. valor experimental: C, 43.77; H, 4.36; N, 0.00.
Ejemplo de Referencia 66 5- (5-Cloropentanoil) -2-metoxibencensulfonamida Una solución de amoniaco acuoso al 25% se agregó gota a gota a una solución de cloruro 5- (5-cloropentanoil) -2-metoxibencensulfonílico (3.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 65 en tetrahidrofurano (50 mi) bajo enfriamiento en hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, el solvente se evaporó bajo presión reducida, se extrajo con acetato etílico, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título como cristales incoloros (2.54 g) que tiene un punto de fusión de 135 hasta 136°C. XH RMN (200MHz, D S0-d6) d 1.60-1.80 (4H, m) , 3.06 (2H, t, J = 6.2Hz), 3.69 (2H, t, J = 6.2Hz), 4.00 (3H, s) , 7.28 (2H, s) , 7.33 (1H, d, J = 8.8Hz) # 8.22 (1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.2Hz) . análisis elemental como C12Hi6ClN04S valor de cálculo: C, 47.14; H, 5.27; N, 4.58. valor experimental: C, 47.06; H, 5.25; N, 4.49.
Ejemplo de Referencia 67 5- (5-Cloropentanoil) -N-isopropil-2-metoxibencensulfonamida Al usar cloruro 5- (5-cloropentanoil) -2-metoxibencensulfonílico (3.50 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 65 e isopropilamina (1.90 mi) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 66, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (3.39 g) que tiene un punto de fusión de 122 hasta 124°C. ¾ RMN (200MHz, CDCl3) d 1.08 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.80-2.00 (4H, m) , 2.95-3.05 (2H, xa), 3.35-3.65 (3H, m) , 4.07 (3H, s) , 4.30-5.00 (1H, br) , 7.12 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.21 (1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.2Hz). análisis elemental como valor de cálculo: C, 51.79; H, 5.37; N, 4.03. valor experimental: C, 51.74; H, 6.37; N, 3.83.
Ejemplo de Referencia 68 5~Cloro-l- (2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il) -1-pentanona Al usar 2, 3-dihidro-l-benzofurano (24.5 9) y cloruro de 5-clorovalerilo (34.8 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (32.4 g) que tiene un punto de fusión de 56 hasta 57°C. ¾ RMN (300MHz, CDC13) d 1.80-2.00 (4H, m) , 2.90-3.00 (2H, m) , 3.25 (2H, t,. J = 8.7Hz), 3.55-3.65 (2H, m) , 4.66 (2H, t, J = 8.7Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8.2, 2.1Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.1Hz). análisis elemental como Ci3H15Cl02 valor de cálculo: C, 65.41; H, 6.33; N, 0.00. valor experimental: C, 65.18; H, 6.33; N, 0.00.
Ejemplo de Referencia 69 Cloruro 5- (5-Cloropentanoil) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-7-sulfonílico Al usar 5-cloro-l- (2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) -1-pentanona (10.0 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 68 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 65, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (4.93 g) que tiene un punto de fusión de 72 hasta 73°C. 1H RMN (200MHz, CDC13) d 1.80-2.00 (4H, m) , 2.90-3.05 (2H, m) , 3.41 (2H, t, J = 8.8Hz), 3.55-3.65 (2H, m) , 5.01 (2H, t, J = 8.8Hz), 8.15-8.20 (1H, m) , 8.25-8.30 (1H, m) . análisis elemental como Ci3H14Cl204S valor de cálculo: C, 46.30; H, 4.18; N, 0.00. valor experimental: C, 46.13; H, 4.17; N, 0.00.
Ejemplo de Referencia 70 5- (5-Cloropentanoil) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-7-sulfonamida Al usar cloruro 5- (5-cloropentanoil) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-7-sulfonílico (4.50 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 69 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 66, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (3.87 g) que tienen un punto de fusión de 134 hasta 136°C. ¾ RMN (200MHz, D S0-d6) d 1.65-1.85 (4H, m) , 3.02 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.32 (2H, t, J = 8.8Hz), 3.68 (2H, t, J = 7.0Hz), 4.82 (2H, t, J = 8.8Hz), 7.38 (2H, s) , 8.05-8.10 (2H, m) . análisis elemental como Ci3Hi6ClN0S valor de cálculo: C, 49.13; H, 5.07; N, 4.41. valor experimental : C, 48.96; H, 4.99; N, 4.15.
Ejemplo de Referencia 71 5- (5-Cloropentanoil) -N-isopropil-2 , 3 -dihidro-l-benzofuran-7-sulfonamida Al usar cloruro 5- (5-cloropentanoil) -2 , 3 -dihidro-l-benzofuran-7-sulfonxlico (4.50 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 69 e isopropilamina (3.80 mi) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 66, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (6.76 g) que tienen un punto de fusión de 103 hasta 104°C. ¾ RMN (200MHz, CDC13) d 1.11 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.80-2.00 (4H, m) , 2.90-3.05 (2H, m) , 3.34 (2H, t, J = 8.8Hz), 3.40- 3.65 (3H, m) , 4.71 (1H, d, J = 7.0Hz), 4.87 (2H, t, J = 8.8Hz), 8.00-8.10 (1H, m) , 8.20-8.25 (1H, m) . análisis elemental como Ci6H22N04SCl valor de cálculo: C, 53.40; H, 6.16; N, 3.89. valor experimental: C, 53.32; H, 6.16; N, 3.84.
Ejemplo de Referencia 72 5-Cloro-l- (2 , 2-dimetil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-6-il) -1- pentanona Al usar 2 , 2-dimetilcroman (19.7 g) y cloruro de 5- clorovalerilo (20.7 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (22.0 g) que tienen un punto de fusión de 50 hasta 51°C. ½ RMN (200MHz, CDC13) d 1.36 (6H, s), 1.80-1.95 (6H, m) , 2.82 (2H, t, J = 6.6Hz), 2.80-3.00 (2H, m) , 3.55-3.65 (2H, m) , 6.80 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.70-7.80 (2H, m) . análisis elemental como Ci6H21C102 valor de cálculo: C, 68.44; H, 7.68; N, 0.00. valor experiment l: C, 68.31; H, 7.54; N, 0.00.
Ejemplo de Referencia 73 Cloruro 6- (5-Cloropentanoil) -2 , 2-dimetil-8-cromansulfoníl Al usar 5-cloro-l- (2 , 2-dimetil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-6- il) -1-pentanona (5.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 72 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 65, el compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro (1.30 g) . ¾ RMN (200MHz, CDC13) d 1.50 (6H, s) , 1.75-2.10 (6H, m) , 2.85-3.05 (4H, m) , 3.55-3.65 (2H, m) , 8.60 (1H, s) , 8.33 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 74 6- (5-Cloropentanoil) -2 , 2-dimetil-8-cromansulfonamida 6- (5-cloropentanoil) -2 , 2-dimetil-8- cromansulfonílico (1.30 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 73 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 66, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (630 mg) que tienen un punto de fusión de 148 hasta 149°C. ¾ RMN (300MHz, CDC13) d 1.48 (6H, s) , 1.80-1.90 (4H, m) , 1.95 (2H, t, J = 6.9Hz), 2.91 (2H, t, J = 6.9Hz), 2.95-3.00 (2H, m) , 3.55-3.60 (2H, m) , 5.03 (2H, s) , 7.95-8.00 (1H, m) , 8.25-8.30 (1H, m) .
Ejemplo de Referencia 75 5-Cloro-l- (2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il) -1-pentanona Al usar 2 , 3 -dihidro- 1, -benzodioxina (10.0 g) y cloruro de 5-clorovalerilo (10.4 mi) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (15.1 g) que tienen un punto de fusión de 52 hasta 53°C. ¾ RMN (300MHz, CDC13) d 1.80-1.95 (4H, m) , 2.90-3.00 (2H, m) , 3.55-3.60 (2H, m) , 4.25-4.35 (4H, s) , 6.85-6.95 (1H, m) , 7.45-7.50 (2H, m) . análisis elemental como Ci3Hi5Cl03 valor de cálculo: C, 61.30; H, 5.94; N, 0.00. valor experimental: C, 61.26; H, 5.83; N, 0.00.
Ejemplo de Referencia 76 7- (5-Cloropentanoil) -2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxina-5-sulfonamida Al usar 5-cloro-l- (2 , 3-dihidro-l, -benzodioxin-6-il) -1-pentanona (9.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 75 y llev ndose a cabo el mismo proceso como aquellos de los Ejemplos de Referencia 65 y 66 sucesivamente, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (3.88 g) que tienen un punto de fusión de 141 hasta 142°C. ¾ R N (300MHz, CDCl3) d 1.80-1.95 (4H, m) , 2.94 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.58 (2H, t, J = 6.0Hz), 4.30-4.45 (2H, m) , 4.50-4.60 (2H, m) , 5.20 (2H, s) , 7.67 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.8Hz) . análisis elemental como C13H16CI O5S valor de cálculo: C, 46.78; H, 4.83; N, 4.20. valor experimental: C, 46.63; H, 4.83; N, 4.10.
Ejemplo de Referencia 77 trans-N- ({4- [ (4-Oxo-l , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1- il] quinolin-8-il) carbonil] ciclohexil}metil) acetamida El ácido trans-4- [ (Acetilamino) metilj iclohexanocarboxílico (12.1 g) se agregó en porciones a cloruro tionílico (25 mi) bajo enfriamiento en hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, cloruro tionílico se evaporó bajo presión reducida para dar cristales crudos- de cloruro trans-4- [ (acetilamino) metil] ciclohexanocarbonilo. Después, cloruro de aluminio (24.0 g) se agregó en porciones a una solución de los cristales crudos y 1 , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-il] quinolin-4-ona (12.1 g) en diclorometano (30 mi) bajo enfriamiento en hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 horas, la mezcla de reacción se vació en hielo (300 g) , se extrajo con acetato etílico, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título como cristales incoloros (12.9 g) que tienen un punto de fusión de 178 hasta 180°C. XH RMN (300MHz, CDCl3) d 1.05-1.20 (2H, m) , 1.45-1.60 (3H, m) , 1.70-2.05 (4H, m) , 2.01 (3H, s) , 2.72 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.10-3.30 (5H, m) , 4.13 (2H, t, J = 8.4Hz), 5.55-5.70 (1H, m) , 7.64 (1H, s) , 7.69 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 78 Clorohidrato trans-8-{ [4- (Aminometil) ciclohexil] carbonil} - 1,2,5 , 6-tetrahidro-4H-pírrolo [3 , 2, 1-il] quinolin- El ácido clorhídrico concentrado (100 mi) se agregó a trans-N- ( {4- [ (4-oxo-l,2 , 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1-il] quinolin-8-il) carbonil] ciclohexil }metil) acetamida (12.0 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 77, y la mezcla se agitó a 140°C durante 12 horas. El ácido clorhídrico se evaporó bajo presión reducida para dar polvos blancos. La recristalización adicional a partir del éter isopropílico-agua proporcionó el compuesto del título como cristales incoloros (9.40 g) que tienen un punto de fusión de 255 hasta 257°C. ¾ RMN (200MHz, DMS0-d6) d 1.00-1.95 (10H, m) , 2.50-2.75 (3H, m) , 2.98 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.18 (2H, t, J = 8.8Hz), 3.20-3.40 (1H, m) , 3.99 (2H, t, J = 8.8Hz), 7.72 (1H, s) , 7.73 (1H, s) , 7.90-8.20 (3H, br) .
Ejemplo de Referencia 79 2- (4-metoxifenil) etil [5-oxo-5- (4-oxo-l, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrólo [3 , 2, 1-il] quinolin-8-il) entil] carbamato tert-butílico Al usar 8- (5-cloropentanoil) -1,2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-il] quinolin-4-ona (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y 2- (4-metoxifenil) etilamina (1.06 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (1.23 g) se obtuvo como un aceite incoloro. ¾ RM (300MHz, CDCl3) d 1.45 (9H, s) , 1.50-1.95 (4H, m) , 2.65-2.80 (2H, m) , 2.71 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.85-3.00 (2H, m) , 3.01 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.05-3.40 (4H, m) , 3.21 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.78 (3H, s) , 4.12 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.00-7.15 (2H, m) , 7.66 (1H, s) , 7.70 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 80 2- (4-clorofenil) etil [5-oxo-5- (4-oxo-l, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-il] gui olin-8-il) pentil] carbamato tert-butílico Al usar 8- (5-cloropentanoil) -1 , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrólo [3, 2, 1-il] guiñolin- -ona (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y 2- (4-clorofenil) etilamina (1.06 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (941 mg) se obtuvo como un aceite incoloro. ¾ RM (300MHz, CDC13) d 1.43 (9H, s) , 1.50-1.95 (4H, m) , 2.65-2.85 (2H, m) , 2.71 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.85-3.00 (2H, m) , 3.01 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.05-3.45 (4H, m) , 3.22 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.13 (2H, t, J - 8.4Hz), 7.00-7.30 (4H, m) , 7.66 (1H, s) , 7.70 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 81 2- (3-clorofenil) etil [5-oxo-5- (4-oxo-l , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H- pirrolo [3 , 2 , 1-il] quinolin-8-il) pentil] carbamato tert-butílico Al usar 8- (5-cloropentanoil) -1 , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H- pirrolo [3 , 2 , 1-il] quinolin-4-ona (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y 2- (3-clorofenil) etilamina (1.06 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de • Referencia 19, el compuesto del título (1.19 g) se obtuvo como un aceite incoloro . ¾ RMN (300MHz, CDC13) d 1.43 (9H, s) , 1.50-1.90 (4H, m) , 2.65-2.85 (2H, ra), 2.70 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.85-3.00 (2H, m) , 3.01 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.05-3.25. (2H, m) , 3.21 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.36 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.12 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.00-7.20 (4H, m) , 7.65 (1H, s) , 7.70 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 82 2- (2 -hidroxifenil) etil [5-oxo-5- (4-oxo-l, 2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-il] quinolin-8-il) pentil] carbamato tert-butílico Una mezcla de 8- (5-cloropentanoil) -1 , 2 , 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-il] guiñolin-4-ona (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1, 2- (2-hidroxifenil) etilamina«bromohidrato (1.49 g) y diisopropiletilamina (1.16 mi) en dimetilformamida (1 mi) se agitó a 120°C durante 1 hora. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, metanol (10 mi) y trietilamina (1.43 mi) se agregaron a la mezcla de reacción, una solución de bicarbonato di-t-butílico (2.24 g) en metanol . (5 mi) se agregó gota a gota, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (solvente de elución; hexano: acetato etílico = 2:1), y el solvente se evaporó para dar el compuesto del título como cristales incoloros (687 mg) que tiene un punto de fusión de 154 hasta 155°C. 2H RMN (300MHz, CDCl3) d 1.48 (9H, s) , 1.55-1.85 (4H, m) , 2.71 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.83 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.94 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.15-3.35 (6H, m) , 4.12 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.70-7.15 (4H, m) , 7.66 (1H, s) , 7.70 (1H, s) , 7.40-7.65 (1H, br) . análisis elemental como C29H36N2O5*0.2H20 valor de cálculo: C, 70.19; H, 7.39; N, 5.65. valor experimental: C, 70.34; H, 7.35; N, 5.66.
Ejemplo de Referencia 83 2- (2 , 6-diclorofenil) etil [5-oxo-5- (4-oxo-l, 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-il] quinolin-8-il) pentil] carbamato tert-b Al usar 8- (5-cloropentanoil) -1, 2 , 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-il] quinolin-4-ona (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y 2- (2 , 6-diclorofenil) etilamina (650 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (1.08 g) se obtuvo como un aceite incoloro. ¾ R N (300MHz, CDCI3) d 1.42 (9H, s) , 1.50-1.80 (4H, m) , 1.80-1.95 (2H, m) , 2.71 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.85-3.65 (10H, m) , 4.13 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.10 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.25- 7.30 (2H, m) , 7.68 (1H, s) , 7.72 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 84 2- (2,3-dimetoxifenil)etil [5-oxo-5- (4-oxo-l , 2 , 5 , 6-tetrahidro- 4H-pirrolo [3,2, 1-il] quinolin-8-il)pentil] carbamato tert- Al usar 8- (5-cloropentanoil) -1 , 2 , 5 , 6-tetra idro-4H- pirrolo [3 , 2 , 1-il] quinolin-4-ona (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y 2- (2 , 3-dimetoxifenil) etilamina (620 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (1.13 g) se obtuvo como un aceite incoloro. aH RMN (300MHz, CDC13) d 1.46 (9H, s), 1.50-1.90 (6H, m) , 2.71 (2H, t, J = 7.8Hz) , 2.75-3.45 (10H, m) , 3.84 (3H, s) , 3.86 (3H, s) , 4.12 (2H, t, J = 8.4Hz) , 6.70-6.85 (2H, xa) , 6.98 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.67 (1H, s) , 7.72 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 85 5-???-5- (4-oxo-l, 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1- il] quinolin-8-il) entil [2- (2-tienil) etil] carbamato tert- butílico Al usar 8- (5-cloropentanoil) -1,2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,l-il]quinolin-4-ona (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y 2- (2-tienil) etilamina (435 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (1.44 g) se obtuvo como un aceite incoloro. XH RM (300MHz, CDC13) d 1.38 (9H, s) , 1.40-1.85 (6H, m) , 2.63 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.80-3.55 (10H, m) , 4.05 (2H, t, J = 7.2Hz), 6.70-6.80 (1H, m) , 6.80-6.90 (1H, m) , 7.00-7.10 (1H, m) , 7.61 (1H, s) , 7.65 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 86 5- (2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il) -5-oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butílico 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-6-il) -1-pentanona (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 75 y 2- (2-metoxifenil) etilamina (594 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (1.84 g) se obtuvo como un aceite incoloro . 2H RMN (300MHz, CDC13) d 1.43 (9H, s) , 1.50-2.00 (4H, m) , 2.75-3.60 (12H, m) , 3.82 (3H, s) , 6.80-7.25 (5H, m) , 7.60-7.65 (1H, m) , 7.79 (1H, dd, J = 8.2, 1.5Hz).
Ejemplo de Referencia 87 5- [3- (aminosulfonil) -4-metoxi enil] -5-oxopentil (2-feniletil) carbamato tert-butílico Al usar 5- (5-cloropentanoil) -2-metoxibencensulfonamida (900 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 66 y 2-feniletilamina (713 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (1.07 g) que tienen un punto de fusión de 121 hasta 122°C. XH RMN (300MHz, CDC13) d 1.30-1.75 (13H, m) , 2.75-2.85 (2H, m) , 2.90-3.00 (2H, m) , 3.05-3.25 (2H, m) , 3.36 (2H, t, J = 7.8Hz), 4.08 (3H, s) , 5.37 (2H, s) , 7.10 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.10-7.30 (5H, m) , 8.16 (1H, dd, J = 8.8, 2.1Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.1Hz) . análisis elemental como C25H34N2O6S valor de cálculo: C, 61.20; H, 6.99; N, 5.71. valor experimental: C, 61.20; H, 7.02; N, 5.66.
Ejemplo de Referencia 88 5- [3- (aminosulfonil) -4-metoxifenil] -5-oxopentil [2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butílico Al usar 5- (5-cloropentanoil) -2-metoxibencensulfonamida (800 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 66 y 2- (2-metoxifenil) etilamina- (792 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (740 mg) se obtuvo como un aceite incoloro. 2H RMN (200MHz, CDCl3) d 1.30-1.80 (13H, m) , 2.80 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.90-3.00 (2H, m) , 3.05-3.25 (2H, m) , 3.33 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.81 (3H, s) , 4.07 (3H, s) , 5.66 (2H, s) , 6.80-6.95 (2H, m) , 7.00-7.25 (3H, m) , 8.10-8.20 (1H, m) , 8.40-8.45 (1H, m) .
Ejemplo de Referencia 89 5- [3- (aminosulfonil) -4-metoxifenil] -5-oxopentil [2- (2- clorofenil) etil] carbamato tert-butílico Al usar 5- (5-cloropentanoil) -2-metoxibencensulfonamida (900 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 66 y 2-(2-clorofenil) etilamina (915 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (1.07 g) que tiene un punto de fusión de 113 hasta 114°C. XH R N (300MHz, CDC13) d 1.30-1.80 (13H, m) , 2.90-3.00 (4H, m) , 3.05-3.25 (2H, m) , 3.38 (2H, t, J = 7.6Hz), 4.09 (3H, s) , 5.43 (2H, s) , 7.05-7.40 (5H, m) , 8.16 (1H, dd, J = 8.7, 2.1Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.1Hz). análisis elemental como C25H33CI 2O6S valor de cálculo: C, 57.19; H, 6.33; N, 5.34. valor experimental: C, 57.07; H, 6.34; N, 5.22.
Ejemplo de Referencia 90 5- (3- [ (isopropilamino) sulfonil] -4-metoxifenil } -5-oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butílico Al usar 5- (5-cloropentanoil) -N-isopropil-2-metoxibencensulfonamida (800 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 67 y 2- (2 -metoxifenil) etilamina (696 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (1.36 g) se obtuvo como un aceite incoloro. ¾ RMN (200MHz, CDCl3) d 1.07 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.40-1.80 (13H, m) , 2.80-3.50 (9H, m) , 3.83 (3H, s) , 4.07 (3H, s) , 5.21 (1H, d, J = 7.2Hz), 6.80-6.95 (2H, m) , 7.05-7.25 (3H, m) , 8.20 (1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.2Hz).
Ejemplo de Referencia 91 2- (2-clorofenil) etil (5- {3- [ (isopropilamino) sulfonil] -4-metoxifenil }-5-oxopentil) carbamato tert-butílico Al usar 5- (5-cloropentanoil) -N-isopropil-2-metoxibencensulfonamida (800 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 67 y 2- (2-clorofenil) etilamina (716 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (1.28 g) se obtuvo como un aceite incoloro. XH RMN (200MHz, CDCl3) d 1.07 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.35-1.80 (13H, m) , 2.85-3.50 (9H, m) , 4.07 (3H, s) , 4.87 (1H, d, J = 6.8Hz), 7.05-7.40 (5H, m) , 8.20 (1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.2Hz) .
Ejemplo de Referencia 92 5- [7- (aminosulfonil) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il] -5-oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato .tert-butilico Al usar 5- (5-cloropentanoil) -2 , 3 -dihidro-l-benzofuran-7-sulfonamida (800 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 70 y 2- (2-metoxifenil) etilamina (762 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (990 mg) se obtuvo como un aceite incoloro. XH R (200MHz, CDCl3) d 1.20-1.80 (13H, m) , 2.75-3.00 (5H, m) , 3.05-3.40 (5H, m) , 3.82 (3H, s) , 4.87 (2H, t, J = 8.6Hz), 5.50 (2H, s) , 6.80-6.90 (2H, m) , 7.00-7.25 (2H, m) , 7.99 (1H, s) , 8.17 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 93 5- [7- (aminosulfonil) -2 , 3 -dihidro-l-benzofuran-5-il] -5-oxopentil [2- (2-clorofenil) etil] carbamato tert-butílico Al usar 5- (5-cloropentanoil) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-7-sulfonamida (800 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 70 y 2- (2-clorofenil)etilamina (784 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros (1.04 g) que tienen un punto de fusión de 114 hasta 115°C. XH RMN (200MHz, CDC13) d 1.25-1.80 (13H, m) , 2.80-3.45 (10H, m) , 4.90 (2H, t, J = 8.8Hz), 5.29 (2H, s) , 7.10-7.40 (4H, m) , 8.02 (1H, s) , 8.20 (1H, s) . análisis elemental como C26H33CI 2O6S valor de cálculo: C, 58.14; H, 6.19; N, 5.22. valor experimental: C, 57.93; H, 6.22; N, 5.12.
Ejemplo de Referencia 94 5-{7- [ (isopropilamino) sulfonil] -2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il} -5-oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butílico Al usar 5- (5-cloropentanoil) -N-isopropil-2 , 3 -dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamida (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 71 y 2- (2-metoxifenil) etilamina (841 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (1.00 g) se obtuvo como un aceite incoloro. ¾ R (300MHz, CDC13) d 1.09 (6H, d, J = 6.3Hz), 1.35-1.75 (13H, m) , 2.75-3.50 (11H, m) , 3.82 (3H, s) , 4.75-4.90 (3H, m) , 6.80-6.90 (2H, m) , 7.05-7.20 (2H, m) , 8.03 (1H, s) , 8.23 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 95 2- (2-clorofenil) etil (5-{7- [ (isopropilamino) sulfonil] -2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il}-5-oxopentil) carbamato tert-butílico Al usar 5- (5-cloropentanoil) -N-isopropil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-7 -sulfonamida (2.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 71 y 2- (2-clorofenil) etilamina (1.73 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (2.10 g) se obtuvo como un aceite incoloro.
¾ RMN (300MHz, CDC13) d 1.10 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.30-2.00 (13H, m) , 2.80-3.50 (11H, m) , 4.75-4.90 (3H, m) , 7.10-7.40 (4H, m) , 8.04 (1H, s) , 8.23 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 96 5- [8- (aminosulfonil) -2 , 2-dimetil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-6-5-oxopentil [2- (2-clorofenil) etil] carbamato tert-butílico Al usar 6- (5-cloropentanoil) -2 , 2-dimetil-8-cromansulfonamida (600 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 74 y 2- (2-clorofenil) etilamina (548 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del titulo (715 mg) se obtuvo como un aceite incoloro . XH RMN (200MHz, CDC13) d 1.30-1.90 (13H, m) , 1.47 (6H, s) , 1.93 (2H, t, J = 6.6Hz), 2.80-3.30 (8H, m) , 3.39 (2H, t, J = 6.6Hz), 5.26 (2H, s) , 7.10-7.40 (4H, m) , 7.92 (1H, s) , 8.26 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 97 5- [8- (aminosulfonil) -2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-6-il] -5- oxopentil (2-feniletil) carbamato tert-butílico Al usar 7- (5-cloropentanoil) -2 , 3 -dihidro-1, 4-benzodioxina-5-sulfonamida (800 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 76 y fenetilamina (582 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 19, el compuesto del título (1.05 g) se obtuvo como un aceite incoloro . XH RMN (300MHz, CDC13) d 1.35-1.80 (13H, m) , 2.75-2.95 (4H, m) , 3.05-3.25 (2H, m) , 3.35 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.30-4.40 (2H, m) , 4.45-4.55 (2H, m) , 5.40-5.50 (2H, m) , 7.10-7.35 (5H, m), 7.64 (1H, s) , 7.98 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 98 5- [8- (aminosulfonil) -2 , 3-dihidro-1 , 4-benzodioxin-6-il] -5-oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butílico Al usar 7- (5-cloropentanoil) -2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxina-5-sulfonamida (800 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 76 y 2- (2-metoxifenil) etilamina (726 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 19, el compuesto del titulo (820 mg) se obtuvo como un aceite incoloro . XH RMN (300MHz, CDCI3) d 1.35-1.75 (13H, m) , 2.80 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.85-3.00 (2H, m) , 3.05-3.25 (2H, m) , 3.32 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.82 (3H, s) , 4.30-4.40 (2H, m) , 4.45-4.55 (2H, m) , 5.31 (2H, s) , 6.80-7.20 (4H, m) , 7.67 (1H, s) , 8.01 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 99 5- [8- (aminosulfonil) -2 , 3-dihidro-l , -benzodioxin-6-il] -oxopentil [2- (2-clorofenil) etil] carbamato tert-butílico Al usar 7- (5-cloropentanoil) -2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxina-5-sulfonamida (800 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 76 y 2- (2-clorofenil) etilamina (746 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 19, el compuesto del titulo (1.08 g) se obtuvo como un aceite incoloro . ¾ RMN (300MHz, CDCl3) d 1.30-1.80 (13H, m) , 2.80-3.00 (4H, m) , 3.05-3.25 (2H, m) , 3.39 (2H, t, J = 7.2Hz), 4.30-4.40 (2H, m) , 4.45-4.55 (2H, m) , 5.25-5.50 (2H, m) , 7.05-7.40 (4H, m) , 7.66 (1H, a), 7.99 (1H, s) Ejemplo de Referencia 100 5- { 4 -metoxi - 3 - [ (metilsulfonil) amino] fenil} -5-oxopentil (2-feniletil) carbamato tert-butílico Al usar N- [5- (5-cloropentanoil) -2-metoxifenil]metansulfonamida (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 13 y fenetilamina (786 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (1.32 g) se obtuvo como un aceite incoloro . ½ N (200MHz, CDCl3) d 1.44(9H, s) , 1.50-1.90 (4H, m) , 2.75-3.45 (8H, m) , 2.99 (3H, s) , 3.96 (3H, s) , 6.80-7.00 (2H, m) , 7.10-7.35 (5H, m) , 7.75-7.85 (1H, m) , 8.05-8.15 (1H, m) .
Ejemplo de Referencia 101 5- {4-metoxi-3- [ (metilsulfonil) amino] fenil} -5-oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butílico Al usar N- [5- (5-cloropentanoil) -2 -metoxifenil] metansulfonamida (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 13 y 2- (2-metoxifenil) etilamina (1.42 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (550 mg) se obtuvo como un aceite incoloro. ¾ RMN (300MHz, CDCl3) d 1.43 (9H, s) , 1.50-1.80 (4H, m) , 2.75-3.40 (4H, m) , 2.99- (3H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.05-3.45 (4H, m) , 3.96 (3H, s) , 6.80-6.90 (3H, m) , 6.96 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.05-7.25 (2H, m) , 7.80 (1H, dd, J = 8.4, 1.8Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.8Hz) .
Ejemplo de Referencia 102 2- (2-clorofenil) etil (5- {4-metoxi-3- [ (metilsulfonil) amino] fenil} -5-oxopentil) carbamato tert-butílico usar N- [5- (5-cloropentanoil) metoxifenil]metansulfonamida (.1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 13 y 2- (2-clorofenil) etilamina (1.46 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (1.52 g) se obtuvo como un aceite incoloro. lH RMM (200MHz, CDC13) d 1.41 (9H, s) , 1.45-1.80 (4H, m) , 2.75-3.50 (6H, m) , 3.00 (3H, s) , 3.41 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.96 (3H, s) , 6.90-7.00 (2H, m) , 7.10-7.40 (4H, m) , 7.75-7.85 (1H, m) , 8.05-8.10 (1H, m) .
Ejemplo de Referencia 103 6-{4-metoxi-3- [ (metilsulfonil) amino] fenil} -6-oxohexil (2-feniletil) carbamato tert-butílico Al usar N- [5- (6-bromopentanoil) -2-metoxifenil] metansulfonamida (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 14 y fenetilamina (641 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (918 mg) se obtuvo como un aceite incoloro . ¾ RMN (300MHz, CDC13) d 1.30-1.90 (6H, ra) , 1.44 (9H, s) , 2.75-2.85 (2H, m) , 2.91 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.99 (3H, a), 3.00-3.20 (2H, m) , 3.30-3.45 (2H, m) , 3.96 (3H, s) , 6.90 (1H, s) , 6.97 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.15-7.30 (5H, m) , 7.81 (1H, dd, J = 8.4, 1.8Hz), 8.12 (1H, d, J = 1.8Hz).
Ejemplo de Referencia 104 6- {4-metoxi-3- [ (metilsulfonil) amino] fenil}-6-oxohexil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butílico Al usar N- [5- (6-bromopentanoil) -2-metoxifenil] metansulfonamida (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 14 y 2- (2-metoxifenil) etilamina (800 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (1.00 g) se obtuvo como un aceite incoloro. ¾ MN (300MHz, CDCl3) d 1.25-1.60 (4H, m) , 1.43 (9H, s) , 1.73 (2H, quinteto, J = 7.5Hz), 2.75-2.90 (2H, m) , 2.91 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.99 (3H, s) , 3.00-3.20 (2H, m) , 3.30-3.45 (2H, m) , 3.82 (3H, s) , 3.96 (3H, s) , 6.80-7.20 (6H, m) , 7.80 (1H, dd, J = 8.4, 1.8Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.8Hz).
Ejemplo de Referencia 105 2- (2-clorofenil) etil (6- {4-metoxi-3-[ (metilsulfonil) amino] fenil} -6-oxohexil) carbamato butílico Al usar N- [5- (6-bromopentanoil) -2-metoxifenil] metansulfonamida (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 14 y 2- (2-clorofenil) etilamina (823 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (1.03 g) se obtuvo como un aceite incoloro. ¾ RMN (300MHz, CDCl3) d 1.25-1.90 (6H, m) , 1.41 (9H, s) , 2.90-3.25 (6H, m) , 2.99 (3H, s) , 3.40 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.97 (3H, s) , 6.89 (1H, s) , 6.97 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.10- 7.40 (4H, m) , 7.80 (1H, dd, J = 8.4, 1.8Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.8Hz) .
Ejemplo de Referencia 106 5- (lH-indol-3-il) -5-oxopentil (2 -feniletil) carbamato tert- butílico Al usar 5-cloro-l- (lH-indol-3-il) -1-pen anona (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 15 y 2-feniletilamina (1.03 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (1.10 g) que tienen un punto de fusión de 100 hasta 108°C. lH R (300MHz, CDC13) d 1.44 (9H, s) , 1.50-2.10 (4H, m) , 2.70-2.90 (4H, m) , 3.05-3.25 (2H, m) , 3.30-4.45 (2H, m) , 7.10-7.45 (8H, m) , 7.70-7.90 (1H, m) , 8.35-8.45 (1H, m) , 9.05-9.35 (1H, br) .
Ejemplo de Referencia 107 5- (lH-indol-3-il) -5-oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butílico Al usar 5-cloro-l- (lH-indol-3-il) -1-pentanona (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 15 y 2- (2-metoxifenil) etilamina (1.28 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (901 mg) se obtuvo como un aceite incoloro. ¾ RMN (300MHz, CDC13) d 1.44 (9H, s), 1.50-1.80 (4H, m) 2.70-2.90 (4H, m) , 3.10-3.45 (4?,' m) , 3.65-3.85 (3H, m) 6.75-6.90 (2H, m) , 7.00-7.45 (5H, m) , 7.60-7.90 (1H, m) 8.35-8.40 (1H, m) , 9.70-10.00 (1H, br) .
Ejemplo de Referencia 108 2- (2-clorofenil) etil [5- (lH-indol-3-il) -5-oxopentil] carbamato tert-butílico Al usar 5-cloro-l- (lH-indol-3 -il) -1-pentanona (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 15 y 2- (2-clorofenil) etilamina (1.32 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (1.10 g) que tiene un punto de fusión de 97 hasta 99°C. XH RMN (300MHz, CDC13) d 1.42 (9H, s) , 1.50-1.80 (4H, m) , 2.70-3.50 (6H, m) , 3.41 (2H, t, J = 7.5Hz), 7.05-7.45 (7H, m) , 7.65-7.90 (1H, m) , 8.35-8.45 (1H, m) , 9.20-9.40 (1H, br) .
Ejemplo de Referencia 109 6- (lH-indol-3-il) -6-oxohexil (2-feniletil) carbamato tert-butílico Al usar 6-bromo-l- (lH-indol-3-il) -1-hexanona (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 16 y 2-feniletilamina (824 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (938 mg) que tienen un punto de fusión de 83 hasta 85°C. ¾ RMW (200MHz, CDC13) d 1.20-1.85 (6H, m) , 1.44 (9H, s) , 2.70-2.90 (4H, m) , 3.05-3.25 (2H, m) , 3.37 (2H, t, J = 7.5Hz), 7.10-7.45 (8H, m) , 7.75-7.85 (1H, m) , 8.35-8.45 (1H, m) , 8.90-9.30 (1H, br) .
Ejemplo de Referencia 110 6- (lH-indol-3-il) -6-oxohexil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato Al usar 6-bromo-l- (lH-indol-3-il) -1-hexanona (1.00 g). que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 16 y 2- (2-metoxifenil) etilamina (1.03 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (788 mg) que tienen un punto de fusión de 133 hasta 135°C. ¾ RN (200MHz, CDC13) d 1.20-1.85 (6H, m) , 1.43 (9H, s) , 2.70-2.90 (4H, m) , 3.05-3.25 (2H, m) , 3.34 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.79 (3H, s) , 6.75-6.90 (2H, m) , 7.00-7.45 (5H, ra), 7.75-7.85 (1H, m) , 8.35-8.45 (1H, m) , 9.15-9.40 (1H, br) .
Ejemplo de Referencia 111 2- (2-clorofenil) etil [6- (lH-indol-3-il) -6-oxohexil] carbamato tert-butílico Al usar 6-bromo-l- (lH-indol-3-il) -1-hexanona (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 16 y 2- (2- clorofenil) etilamina (1.03 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (788 mg) que tienen un punto de fusión de 104 hasta 105°C. XH RMN (200MHz, CDCl3) d 1.20 1.85 (6H, m) , 1.42 (9H, s) , 2.70-3.25 (6H, m) , 3.40 (2H, t, J = 7.2Hz), 7.05-7.45 (7H, m) , 7.70-7.90 .(1H, m) , 8.35-8.45 (1H, m) , 9.25-9.80 (1H, br) .
Ejemplo de Referencia 112 5-OXO-5- (2-tienil) pentil (2-feniletil) carbamato tert-butílico Al usar 5-cloro-l- (2-tienil) -1-pentanona (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 17 y 2-feniletilamina (1.19 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (1.08 g) que tienen un punto de fusión de 49 hasta 50°C. lH RM (300MHz, CDC13) d 1.44 (9H, s) , 1.45-1.80 (4H, 2.75-2.95 (4H, m) , 3.05-3.45 (4H, m) , 7.10-7.35 (6H, m) , (1H, dd, J = 5.0, 0.9Hz) f 7.71 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 113 2- (2-metoxifenil) etil [5-oxo-5- (2-tienil) pentil] carbamato tert-butllico Al usar 5-cloro-l- (2-tienil) -1-perit nona (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 17 y 2- (2-metoxifenil) etilamina (1.49 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (1.45 g) se obtuvo como un aceite incoloro. ¾ RM (300MHz, CDC13) d 1.43 (9H, s) , 1.43-1.85 (4H, m) , 2.75-2.95 (4H, ra), 3.05-3.45 (4H, m) , 3.82 (3H, s) , 6.80-6.90 (2H, m) , 7.05-7.25 (3H, m) , 7.60-7.75 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 114 2- (2-clorofenil) etil [5-oxo-5- (2-tienil) pentil] carbamato tert-butílico Al usar 5-cloro-l- (2-tienil) -1-pentanona (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 17 y 2- (2-clorofenil) etilamina (1.53 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (1.47 g) se obtuvo como un aceite amarillo pálido.
XH RMN (300MHz, CDCl3) d 1.41 (9H, s) , 1.45-1.80 (4H, m) 2.85-3.30 (4H, m) , 3.05-3.30 (2H, ra), 3.41 (2H, t, J 7.2Hz), 7.05-7.40 (5H, m) , 7.62 (1H, dd, J = 5.0, 0.9Hz) 7.71 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 115 6-0x0-6- (2-tienil) hexil (2-feniletil) carbamato tert-butxlico Al usar 6-bromo-l- (2-tienil) -1-hexanona (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 18 y 2 -feniletilamina (1.53 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del titulo (1.47 g) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. ¾ RMN (300MHz, CDC13) d 1.25-1.60 (4H, m) , 1.44 (9H, s) , 1.75 (2H, quinteto, J = 7.5Hz), 2.75-2.90 (2H, m) , 2.89 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.05-3.25 (2H, m) , 3.50-3.65 (2H, m) , 7.12 (1H, dd, J = 5.0, 3.6Hz), 7.15-7.35 (5H, m) , 7.61 (1H, dd, J = 5.0, 0.9Hz), 7.70 (1H, dd, J = 3.6, 0.9Hz).
Ejemplo de Referencia 116 2- (2-metoxifenil) etil [6-0x0-6- (2-tienil) hexil] carbamato tert- butílico Al usar 6-bromo-l- (2 -tienil) -1-hexanona (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 18 y 2- (2- metoxifenil) etilamina (1.16 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (884 mg) se obtuvo como un aceite incoloro. ¾ R (300MHz, CDCl3) d 1.20-1.65 (4H, m) , 1.43 (9H, s) , 1.70-1.85 (2H, m) , 2.75-2.90 (2H, m) , 2.89 (2H, t, J = 7.2H2), 3.05-3.25 (2H, m) , 3.25-3.40 (2H, m) , 3.82 (3H, s) , 6.83 (1H, d, J = 7.5Hz), 6.88 (1H, dd, J = 7.2, 0.9Hz), 7.05- 7.25 (2H, m) , 7.12 (1H, dd, J = 4.8, 3.9Hz), 7.62 (1H, dd, J = 4.8, 1.2Hz), 7.70 (1H, dd, J = 3.9, 1.2Hz).
Ejemplo de Referencia 117 2- (2-clorofenil) etil [6-oxo-6- (2-tienil) hexil] carbamato tert- butilico Al usar 6-bromo-l- (2-tienil) -1-hexanona (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 18 y 2- (2-metoxifenil) etilamina (1.19 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (1.07 g) se obtuvo como un aceite incoloro. ¾ RMN (300MHz, CDC13) d 1.25-1.65 (4H, m) , 1.43 (9H, s) , 1.65-1.85 (2H, m) , 2.80-3.25 (4H, m) , 2.89 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.40 (2H, t, J = 7.5Hz), 7.05-7.40 (5H, m) , 7.60-7.75 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 118 (±) -5-0x0-5- (4-oxo-l , 2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1-il] quinolin-8-il)pentil (1,2, , 4-tetrahidro-l-naftalenil) carbamato tert-butílico Al usar 8- (5-cloropentanoil) -1,2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-il] quinolin-4-ona (500 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y (±) -1 , 2 , 3 , 4- tetrahidro-1- naftalenilamina (755 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (528 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. XH RMN (200MHz, CDCI3) d 1.10-2.10 (19H, m) , 2.60-3.05 (9H, m) , 3.21 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.13 (2H, t, J = 8.8Hz), 7.00-7.20 (4H, m) , 7.60-7.70 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 119 (±) -1,2-difeniletil [5-oxo-5- (4-oxo-l, 2, 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrólo [3 , 2 , 1-il] quinolin-8-il) pentil] carbamato tert-butílico Al usar 8- (5-cloropentanoil) -1,2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, l-il] quinolin-4-ona (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y (±) -1,2-difeniletilamina (2.02 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (837 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. XH RMN (200MHz, CDC13) d 1.10-1.60 (6H, m) , 1.31 (9H, s) , 1.70-2.00 (2H, m) , 2.71 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.80-3.10 (3H, m) , 3.15-3.35 (3H, m) , 3.55-3.65 (1H, m) , 4.13 (2H, t, J = 8.8Hz), 7.10-7.40 (10H, m) , 7.60-7.75 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 120 5-Cloro-l- [3- (trífluoroacetil) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il] -1-pentanona Cloruro de aluminio (17 g, 130 mmol) se agregó en porciones a una solución de 3 - (trifluoroacetil) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina (15.0 g) y cloruro de 5-clorovalerilo (8.8 mi) en 1, 2-dicloroetano (40 mi) bajo enfriamiento en hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se vació en hielo (500 g) , se extrajo con acetato etílico, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se cristalizó del etanol-eter dietílico para dar un sólido amarillo pálido (15.2 g) . La recristalización adicional a partir del etanol-dietileter proporció cristales incoloros (13.2 g) como el compuesto del título. 1H RM (200MHz, CDGl3) d 1.87-1.91 (4H, m) , 2.97-3.08 (6H, m) , 3.59 (2H, t, J = 6.2Hz) # 3.70-3.81 (4H, m) , 7.26 (1H, s) , 7.75 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 121 5-Cloro-l- (2, 3, 4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il) -1-pentanona Carbonato de potasio (9.2 g, 66.3 mmol) se agregó a una solución de 5-cloro-l- [3- (trifluoroacetil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il] -1-pentanona (8.0 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 120 en metanol (40 mi) -agua (40 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 60 minutos, el solvente se evaporó bajo presión reducida, se agregó agua (100 g) , se extrajo con acetato etílico, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un aceite (6.9 g) . XH RMN (200MHz, CDCl3) d 1.88 (4H, m) , 2.35 (1H, br) , 2.97 (10H, m) , 3.58 (2H, m) , 7.16-7.20 (1H, m) , 7.69 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 122 1- (3-Acetil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il) -5-cloro-1-pentanona Cloruro acetílico (679µ1) se agregó a una solución de 5-cloro-1- (2 , 3 , 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il) -1-pentanona (2.2 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 121 y trietilamina (1.67 mi) en tetrahidrofurano (30 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 60 minutos, se agregó agua (50 g) , se extrajo con acetato etílico, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para dar un aceite (2.54 g) . 1H RMN (200MHz, CDCl3) d 1.89 (4H, m) , 2.19 (3H, s) , 2.99 (6H, m) , 3.59 (4H, m) , 3.74 (2H, m) , 7.21-7.27 (1H, m) , 7.74 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 123 5-Cloro-l- [3- (metilsulfonil) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il] -1-pentanona El cloruro Metilsulfonílico (804µ1) se agregó a una solución de 5-cloro-l- (2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7- il) -1-pentanona (2.4 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 121 y trietilamina (1.67 mi) en tetrahidrofurano (30 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 60 minutos, se agregó agua (50 g) , se extrajo con acetato etílico, y se lavó con una salmuera ^ssa& da.. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un sólido amarillo pálido (2.2 g) . La recristalización adicional a partir del etanol-eter dietilico proporcionó el compuesto del título como cristales incoloros (1.92 g). aH R N (200MHz, CDC13) d 1.89 (4H, m) , 2.80 (3H, s) , 2.99 (2H, m) , 3.08 (4H, m) , 3.46 (4H, m) , 3.59 (2H, m) , 7.23-7.25 (1H, m) , 7.74 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 124 7- (5-Cloropentanoil) -N-etil-1, 2, 4, 5-tetrahidro-3H-3 benzazepina-3 -carboxamida El isocianato etílico (781µ1) se agregó a una solución de 5-cloro-l- (2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il) -1-pentanona (2.3 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 121 en tetrahidrofurano (30 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 60 minutos, se agregó agua (50 g) , se extrajo con acetato etílico, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un sólido incoloro (2.2 g) . ¾ RMN (200MHz, CDC13) d 1.17 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.89 (4H, m) , 2.99 (6H, m) , 3.32 (2H, q, J = 7.0Hz), 3.56 (6H, m) , 4.47 (1H, m) , 7.19-7.23 (1H, m) , 7.71 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 125 1- (2-Acetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-7-isoquinolinil) -5-cloro-l-pen nona El cloruro de aluminio (24 g, 181 mmol) se agregó en porciones a una solución de 2-acetil-l, 2, 3,4-tetrahidroisoquinolina (15.0 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 121 y cloruro de 5-clorovalerilo (12.0 mi) en 1, 2-dicloroetano (50 mi) bajo enfriamiento en hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se vació en hielo (500 g) , se extrajo con acetato etílico, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un sólido amarillo pálido (14.2 g) . La recristalización adicional a partir del etanol-eter dietílico proporcionó el compuesto del título como cristales incoloros (12.5 g) . ¾ RMN (200MHz, DMSO-d6) d 1.76 (4H, m) , 2.09 (3H, s) , 2.86 (2H, t, J = 5.8Hz), 3.04 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.67 (4H, m) , 4.66 (2H, s) , 7.30 (1H, s) , 7.74 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 126 2 , 2 -dioxido 1 , 3-Dihidro-2 , 1, 3-benzotiadiazol Una solución de ortofenilendiamina (20 g) y sulfamida (20.4 g) en diglyme (200 mi) se agitó a 160°C durante 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, agua (200 g) se vació a ello, ácido clorhídrico se agregó hasta un pH 1, se extrajo con acetato etílico, y se lavó con ácido clorhídrico 1N. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un sólido café rojizo (14.2 g) . La recristalización adicional a partir del etanol-eter dietílico proporcionó el compuesto del título como cristales incoloros (13.2 g) . XH RMN (300MHz, DMS0-d6) d 6.77-6.91 (4H, m) , 10.95 (2H, s) .
Ejemplo de Referencia 127 2, 2 -dioxido 1, 3-Dimetil-l, 3-dihidro-2 , 1, 3-benzotiadiazol El hidruro de sodio (5 g) se agregó a una solución de 2,2-dioxido 1 , 3-dihidro-2 , 1, 3-benzotiadiazol (10 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 126 en dimetilformamida (100 mi) , la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregó yoduro metílico, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se vació agua (200 g) en la mezcla de reacción, se extrajo con acetato etílico, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un sólido café rojizo (9.9 g) . La recristalización adicional a partir de agua-acetato etílico proporcionó el compuesto del título como cristales incoloros (9-0 g) . ½ RMN (200MHz, CDCl3) d 3.28 (6H, s) , 6.74 (2H, q, J = 3.2Hz), 7.00 (2H, q, J = 3.4Hz).
Ejemplo de Referencia 128 5-Cloro-1- (2 , 2-dioxido-1, 3-dihidro-2 , 1, 3-benzotiadiazol-5- il) -1-pentanona Al usar 2,2-dióxido 1, 3-dihidro-2 , 1, 3-benzotiadiazol que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 126 y cloruro de 5- clorovalerilo de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros .
¾ R N (200MHz, CDCl3) d 1.75 (4H, m) , 3.03 (2H, t, J = 6.SHz), 3.68 (2H, t, J = 6.2Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.33 (1H, s) , 7.62 (1H, d, J = 8.4Hz), 11.54 (2H, br) .
Ejemplo de Referencia 129 5-Cloro-1- (1, 3-dimetil-2,2-dioxido-l, 3-dihidro-2, 1, 3-benzotiadiazol-5-il) -1-pentanona Al usar 1 , 3-dimetil-l , 3 -dihidro-2 , 1 , 3-benzotiadiazol 2,2-dióxido que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 127 y cloruro de 5-clorovalerilo de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros . ¾ RMN (200MHz, CDCl3) d 1.89 (4H, m) , 2.99 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.35 (6H, s) , 3.60 (2H, t, J = 6.2Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.39 (1H, s) , 7.69 (1H, d, J = 8.4Hz).
Ejemplo de Referencia 130 1,2,3 , 4-Tetrahidro-8-quinolinamina Una solución mezclada de 8-nitroquinolina (25.0 g) , oxido de platino (600 mg) y ácido acético glacial (300 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas bajo la atmósfera de hidrógeno a 5 atm. La mezcla de reacción se filtró a través de célite, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Después, la solución se extrajo con acetato etílico, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se evaporó bajo presión reducida, y se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el compuesto del título como un aceite café rojizo (15.2 g) . XH R N (200MHz, CDC13) d 1.96 (2H, quinteto, J = 2.6Hz), 2.76 (2H, t, J = 6.2Hz), 3.56 (3H, br) , 3.32 (2H, t, J = 5.6Hz)# 6.53 (3H, m) .
Ejemplo de Referencia 131 5, 6-Dihidro-4H-imidazo [4, 5, 1-il] quinolin-2 (1H) -ona Una suspensión de 1 , 1 ' -carbonildiimidazol en tetrahidrofurano se agregó a una solución de 1,2,3,4- tetrahidro-8-quinolinamina (10 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 130 en tetrahidrofurano (100 mi) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente a 4 horas . La mezcla de reacción se concentró para dar un sólido café (11 g) . La recristalización adicional a partir del agua-estato etílico proporcionó el compuesto del título como cristales incoloros (10 g) . ¾ RM (200MHz, CDCl3) d 2.00 (2H, t, J = 5.4Hz), 2.76 (2H, t, J = 5.8Hz), 3.69 (2H, t, J = 5.6Hz), 6.80 (3H, m) , 10.61 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 132 l-Metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo [4,5, 1-il] quinolin-2 (1H) -ona Hidruro de sodio (2.36 g) se agregó a una solución de 5, 6-dihidro-4H-imidazo [4, 5, 1-il] quinolin-2 (1H) -ona (10 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 131 en dimetilformamida (100 mi) , la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, yoduro metílico (3.68 mi) se agregó, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se vació agua (200 g) en la mezcla de reacción, se extrajo con acetato etílico, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un sólido amarillo pálido (9.7 g) . La recristalización adicional a partir del agua-acetato etílico proporcionó el compuesto del título como cristales incoloros (9.0 g) .
¾ RMN (200MHz, CDCl3) d 2.12 (2H, quinteto, J = 6.4Hz), 2.86 (2H, t, J = 6.2?.?) , 3.41 (3H, s) , 3.87 (2H, t, J = 5.8Hz), 6.79-7.04 (3H, m) .
Ejemplo de Referencia 133 8- (5-Cloropentanoil) -5, 6-dihidro-4H-imidazo [4,5,1-il] quinolin-2 (1H) -ona Al usar 5, 6-dihidro-4H-imidazo [4, 5, 1-il] quinolin-2 (1H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 131 y cloruro de 5-clorovalerilo de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros. ¾ RMN (200MHz, DMSO-d6) d 1.75 (4H, m) , 2.00 (2H, m) , 2.81 (2H, m) , 3.06 (2H, m) , 3.72 (4H, m) , 6.91 (1H, m) , 7.65 (1H, m) , 10.92 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 134 8- (5-Cloropentanoil) -l-metil-5, 6-di idro-4H-imidazo [4,5,1- il] quinolin-2 (1H) -ona Al usar l-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo [4,5,1-il] quinolin-2 (1H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 132 y cloruro de 5-clorovalerilo de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros. ¾ RM (200MHz, CDC13) d 1.85-1.93 (4H, ra), 2.09 (2H, m) , 2.88 (1H, m) , 3.00 (2H, m) , 3.23 (1H, m) , 3.45. (3H, s) , 3.59 (2H, t?) , 3.86 (2H, m) , 6.87 (1H, t, J = 8.4Hz), 7.62 (1H, t, J = 8.4Hz) .
Ejemplo de Referencia 135 Ácido 4- (l,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il) - -oxobutanoico Cloruro de aluminio (62 g, 462 mmol) se agregó en porciones a una mezcla de 1, 3-dime il-l, 3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona (25 g, 154 mmol) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 10 y ácido succínico anhídrido (15.4 g, 154 mmol) en dicloroetano. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se vació en hielo (500 g) , se extrajo con acetato etílico, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se cristalizó del etanol-eter dietílico para dar el compuesto del título como cristales incoloros (25.0 g) . ¾ RMN (200MHz, DMS0-ds) d 2.59 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.28 (2H, t, J = 6.2Hz), 3.36 (3H, s) , 3.38 (3H, s) , 7.24 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.73 (1H, s) , 7.78 (1H, d, J = 8.4Hz), 12.01 (1H, br) .
Ejemplo de Referencia 136 Ácido 4- (l,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-lH-benzimidazol il) butanóico Una solución de ácido 4- (1, 3-dimetil-2-oxo-2 , 3-dihidro- lH-benzimidazol-5-il) -4-oxobutanóico (25 g, 101 mmol) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 135, carbono en paladio al 10% (2 g) y ácido clorhídrico concentrado (3 mi) en ácido acético se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas bajo la atmósfera de hidrógeno a 5 atm. , y la mezcla de reacción se filtró a través de célite hasta remover el carbono en paladio. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se cristalizó del etanol-eter dietílico para dar el compuesto del título como cristales incoloros (20.0 g) . H RMN (200MHz, DMSO-d6) d 1.81 (2H, quinteto, J = 7.0Hz), 2.22 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.63 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.30 (3H, s) , 3.31 (3H, s), 6.86-7.05 (3H, m) , 12.01 (1H, br) .
Ejemplo de Referencia 137 1, 3-Dimetil-3, 6, 7, 8-tetrahidro-lH-nafto [2,3-d] imidazol-2 , 5-diona El cloruro oxalílico (7.0ml, 81 mmol) se agregó en porciones a una solución de ácido 4- ( 1 , 3 -dimetil-2 -oxo-2 , 3 -dihidro-lH-benzimidazol-5 -il) butanóico (20 g, 81 mmol)' que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 136 y dimetilformamida (1 mi) en tetrahidrof rano bajo enfriamiento en hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se concentró, el residuo de reacción se disolvió en nitroetano, y cloruro de aluminio (21.6 g, 162 mmol) se agregó en porciones bajo enfriamiento en hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se vació en hielo (500 g) , se extrajo con acetato etílico, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se cristalizó del etanol-eter dietílico para dar el compuesto del título como cristales incoloros (18.0 g) . lK RMN (200MHz, DMSO-de) d 2.15 (2H, quinteto, J = 6.6Hz), 2.67 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.43 (3H, s) , 3.44 (3H, s) , 6.79 (1H, s), 7.67 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 138 (+) -1, 3-dimetil-2 , 5-dioxo-2 , 3 , 5 , 6 , 7, 8-hexahidro-lH-nafto [2,3-d] imidazol-6-carboxilato etílico Hidruro de sodio aceitoso al 60% (6 g) se lavó con n-hexano (2x30 mi) , y el solvente se removió por decantación. Tetrahidrofurano (200 mi) y carbonato dietílico (9.8 g) subsecuentemente se agregaron a ello, y la mezcla se puso a reflujo suavemente. A la suspensión se agregó gota a gota una solución de 1 , 3 -dimetil-3 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-lH-nafto [2 , 3- d] imidazol-2 , 5-diona (10 g, 43.4 mmol) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 137 en tetrahidrofurano caliente tiempo que se mantiene a reflujo. La mezcla se pusó a reflujo durante 18 horas, y se permitió hasta enfriar, y luego ácido acético (18 mi) se agregó cuidadosamente gota a gota para descomponer excesivamente hidruro de sodio. Además, se agregó agua, se extrajo con acetato etílico, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se cristalizó del etanol-eter dietílico para dar el compuesto del título como cristales incoloros (7.0 g) . ¾ RMN (200MHz, DMSO-ds) d 1.21 (3H, t, J = 6.8Hz), 2.27 (2H, quinteto, J = 6.6Hz), 3.02 (2H, m) , 3.31 (3H, s) , 3.33 (3H, s) , 3.72 (1H, dd, J = 9.6, 5.8Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.0Hz), 7.09 (1H, s) , 7.55 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 139 (±) -6- (3-cloropropil) -1 , 3 -dimetil-2 , 5-dioxo-2 ,3,5,6,7,8-hexahidro-lH-nafto [2 , 3-d] imidazol-6-carboxilato etílico Hidruro de sodio aceitoso al 60% (832 mg) se agregó a una solución de (+) -1 , 3 -dimetil-2 , 5-dioxo-2 , 3 , 5 , 6 , 7 , 8-hexahidro- ??-nafto [2 , 3-d] imidazol -6 -carboxilato etílico (5.0 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 138 en dimetilformamida, y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 hora. l-Bromo-3 -cloropropano se agregó a ello, y la mezcla se agitó a 60°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se permitió hasta enfriar, y se agregó agua para descomponer excesivamente hidruro de sodio. Después, la mezcla se extrajo con acetato etílico, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido . EM m/z: 379 [ +H] + Ejemplo de Referencia 140 Etil (±) -6- (4-clorobutil) -1 , 3-dimetil-2 , 5-dioxo-2 , 3 , 5 , 6, 7 , 8-hexahidro-lH-nafto [2 , 3-d] imidazol-6-carboxilato Al usar (±) -1 , 3-dimetil-2 , 5-dioxo-2 , 3 , 5, 6 , 7, 8-hexahidro-??-nafto [2 , 3 -d] imidazol-6-carboxilato etílico que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 138 y l-bromo-4-clorobutano de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 139, el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo pálido. EM m/z: 393 [M+H] + Ejemplo de Referencia 141 (±) -6- (3-Cloropropil) -1, 3-dimetil-3, 6, 7, 8-tetrahidro-lH-nafto [2 , 3-d] imidazol-2 , 5-diona Una solución de (±) -6- (3-cloropropil) -1, 3-dimetil-2, 5-dioxo-2 ,3,5,6,7, 8-hexahidro-lH-nafto [2 , 3-d] imidazol-6-carboxilato etílico que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 139 en ácido clorhídrico concentrado (130 mi) se puso a reflujo a 130°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se permitió hasta enfriar, se neutralizó con carbonato de potasio, se extrajo con acetato etílico, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido. EM m/z: 307 [M+H] + Ejemplo de Referencia 142 (±) -6- (4-Clorobutil) -1 , 3-dimetil-3 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-lH nafto [2 , 3-d] imidazol-2 , 5-diona usar (±) -6- (4-clorobutil) -1, 3-dimetil-2 , 5-dioxo-2,3,5,6,7, 8-hexahidro-lH-nafto [2 , 3-d] imidazol-6-carboxilato etílico que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 140 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 141, el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo pálido. EM m/z: 321 [M+H] + Ejemplo de Referencia 143 (±) -5, 6-dimetoxi-l-oxo-2-indancarboxilato etílico Al usar 5 , 6-dimetoxi-l-índanona de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 138, el compuesto del título se obtuvo como cristales amarillo pálido que tienen un punto de fusión de 140 hasta 141°C. ¾ RM (200MHz, CDC13) d 1.32 (3H, t, J = 6.8Hz), 3.27 (1H, dd, J = 17.2, 8.0Hz), 3.45 (1H, dd, J = 17.2, 3.6Hz), 3.70 (1H, q, J = 3.6Hz), 3.91 (3H, s) , 3.99 (3H, s) , 4.27 (2H, q, J = 6.8Hz), 6.92 (1H, s) , 7.18 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 144 (±) -2- (3 -cloropropil) -5, 6-dimetoxi-l-oxo-2-indancarboxilato etílico Al usar (+) -5, 6-dimetoxi-l-oxo-2-indancarboxilato -etílico que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 143 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 139, el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo pálido. XH RMN (200MHz, CDCl3) d 1.22 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.73 (2H, m) , 2.00 (1H, m) , 2.24 (1H, m) , 2.98 (1H, d, J = 17.2Hz), 3.38 (1H, t, J = 6.6Hz), 3.54 (1H, t, J = 6.6Hz), 3.61 (1H, d, J = 17.2Hz), 3.91 (3H, s) , 3.99 (3H, s) , 4.17 (2H, q, J = 6.8Hz), 6.90 (1H, s) , 7.16 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 145 (±) -2- (3-clorobutil) -5, 6-dimetoxi-l-oxo-2-indancarboxilato etílico Al usar (±) -5 , 6-dimetoxi-l-oxo-2-indancarboxilato etílico que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 143 y 1-bromo-4-clorobutano. de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 139, el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo pálido.
¾ RM (200MHz, CDC13) d 1.23 (3Hf t, J = 7.6Hz), 1.30-1.46 (2H, m) , 1.75-1.94 (3H, m) , 2.14 (1H, m) , 3.00 (1H, d, J = 17.2Hz), 3.39 (1H, t, J = 6.6Hz), 3.51 (1H, t, J = 6.6Hz), 3.62 (1H, d, J = 17.2Hz), 3.91 (3H, s) , 3.99 (3H, s) , 4.18 (2H, q, J = 7.6Hz), 6.91 (1H, s) , 7.17 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 146 (±) -2- (3-Cloropropil) -5, 6-dimetoxi-l-indanona Al usar (±) -2- (3-cloropropil) -5, 6-dimetoxi-l-oxo-2-indancarboxilato etílico que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 144 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 141, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros . XH RMN (200MHz, CDC13) d 1.65 (2H, m) , 1.95 (2H, m) , 2.65-2.77 (2H, m) , 3.29 (1H, dd, J = 17.1, 7.8Hz) , 3.59 (2H, m) , 3.91 (3H, s) , 3.97 (3H, s) , 6.87 (1H, s) , 7.16 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 147 (±) -2- (4-Clorobutil) -5, 6-dimetoxi-l-indanona Al usar (±) -2- (3-clorobutil) -5, 6-dimetoxi-l-oxo-2-indancarboxilato etílico que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 145 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 141, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros. ¾ Rffl (200MHz, CDC13) d 1.42-1.98 (6H, m) , 2.62-2.79 (2H, m) , 3.28 (1H, dd, J = 17.2, 7.4Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.91 (3H, s) , 3.97 (3H, s) , 6.88 (1H, s) , 7.18 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 148 2- (2-clorofenil) etil [5- (2 , 2-dioxido-l , 3 -dihidro-2 , 1 , 3-benzothiazol-5-il) -5-oxopentil] carbamato tert-butílico Al usar 5-cloro-l- (2 , 2-dioxido-l, 3-dihidro-2, 1, 3-benzotiadiazol-5-il) -1-pentanona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 128 y 2- (2-clorofenil) etilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo pálido . EM m/z: 508 [M+H] + Ejemplo de Referencia 149 2- (2-clorofenil) etil [5- (1, 3-dimetil-2 , 2-dioxido-1, 3-dihidro- 2, l,3-benzotiadiazol-5-il) -5-oxopentil] carbamato tert-but lico Al usar 5-cloro-l- (1, 3-dimetil-2 , 2 -dioxido-1, 3-dihidro-2 , 1, 3-benzotiadiazol-5-il) -1-pentanona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 129 y 2- (2-clorofenil) etilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo pálido. ¾ RMN (200MHz, CDCl3) d 1.41 (9H, s) , 1.42-1.64 (4H, m) , 2.97 (4H, m) , 3.25 (2H, m) , 3.34 (3H, s) , 3.35 (3H, s) , 3.45 (2H, m) , 6.74 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.18-7.39 (5H, m) , 7.67' (1H, d, J = 8.4Hz) .
Ejemplo de Referencia 150 (±) -2- (2-clorofenil) etil [3- (1 , 3-dimetil-2 , 5-dioxo-2, 3, 5, 6, 7, 8-hexahidro-lH-nafto [2 , 3-d] imidazol-6-il) propil] carbamato tert-butilico Al usar (±) -6- (3 -cloropropil) -1, 3-dimetil-3 , 6, 7, 8-tetrahidro-lH-nafto [2 , 3 -d] iraidazol-2 , 5-diona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 141 y 2- (2 -clorofenil) etilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo pálido. ¾ Rffl (200MHz, CDC13) d 1.38 (9H, m) , 1.42-1.61 (4H, m) , 1.87 (2H, m) , 2.23 (1H, m) , 2.93-3.12 (4H, m) , 3.19 (2H, m) , 3.32 (2H, m) , 3.34 (3H, s) , 3.36 (3H, s) , 6.72 (1H, s) , 7.11-7.30 (4H, m) , 7.60 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 151 2- (lH-indol-3-il) etil [5-???-5- (4-oxo-l, 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2, 1-il] quinolin-8-il) pentil] carbamato tert-butílico Al usar 8- (5-cloropentanoil) -l,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrólo [3 , 2 , 1-il] quinolin-4-ona (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y triptamina (548 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (822 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RM (300MHz, CDC13) d 1.30-1.80 (13H, m) , 2.70 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.80-3.05 (6H, m) , 3.10-3.35 (4H, m) , 3.40-3.55 (2H m) , 4.12 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.95-7.25 (3H, m) , 7.36 (1H, d J = 7.8Hz), 7.60-7.75 (3H, m) , 8.10-8.30 (1H, br) .
Ejemplo de Referencia 152 (±) -2-hidroxi-2-feniletil [5-oxo-5- (4-oxo-l, 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-il] guiñolin-8-il) pentil] carbamato tert butilico Al usar 8- (5-cloropentanoil) -1 , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-il] quinolin-4-ona (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y (+) -2 -amino-l-feniletanol (470 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (1.29 g) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. XH RMN (200MHz, CDCl3) d 1.47 (9H, s) , 1.50-1.90 (4H, m) , 2.60-3.50 (13H, m) , 4.00-4.20 (2H, m) , 4.70-5.00 (1H, m) , 7.10-7.45 (5H, m) , 7.66 (1H, s) , 7.70 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 153 (±) -2-hidroxi-2- (3-hidroxifenil) etil [5-oxo-5- (4-oxo-l, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-il] quinolin-8-il) pentil] carbamato tert-butílico Al usar 8- (5-cloropentanoil) -1, 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-il] quinolin-4-ona (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y clorohidrato (±) -norfenilfriña (650 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 82, el compuesto del título (201 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ ffl (300MHz, CDC13) d 1.40-1.80 (4H, m) , 1.47 (9H, s) , 2.71 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.05-3.60 (7H, m) , 4.13 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.60-4.90 (1H, m) , 6.35-6.60 (1H, br) , 6.75 (1H, d, J = 8.5Hz), 6.80-6.90 (2H, m) , 7.18 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.66 (1H, s) , 7.70 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 154 6- (5-Cloropentanoil) -l-metil-3 , 4-dihidro-2 (1H) -quinolinone Al usar l-metil-3 , 4-dihidro-2 (1H) -quinolinona (1.3 g) y cloruro 3-clorovalerilo (1.49 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (930 mg) que tienen un punto de fusión de 62 hasta 63°C. ¾ RMN (400MHz, CDC13) d 1.84-1.94 (4H, m) , 2.69 (2H, t, J = 8Hz)/ 2.96-3.00 (4H, m) , 3.39 (3H, s) , 3.59 (2H, t, J = 6Hz) , 7.04 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.3, 1.5Hz) . IR (KBr) vcirf1: 1669, 1601, 1504, 1426,- 1351, 1304, 1205, 1123.
Ejemplo de Referencia 155 2- (2-cloro-4-fluorofenil) etil [5-oxo-5- (2-oxo-l, 2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-il] quinolin-8-il) pentil] carbamato tert-butilico Al usar 8- (5-cloropentanoil) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3 ,2, 1-il] quinolin-2 (1H) -ona (438 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 3 y (2- (2-cloro-4-fluorofenil) etilamina (573 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (452 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. XH RMN (400MHz, CDCl3) d 1.42 (9H, s) , 1.51-1.75 (4H, m) ,. 2.01-2.08 (2H, m) , 2.82 (2H, t, J = 6Hz) , 2.85-2.98 (4H, m) , 3.13-3.21 (2H, m) , 3.38 (2H, t, J = 7Hz), 3.54 (2H, s) , 3.74 (2H, t, J = 6Hz) , 6.91 (1H, dt, J = 2.7, 8.0Hz), 7.08-7.25 (2H, m) , 7.72 (2H, s) .
Ejemplo de Referencia 156 5- (l-acetil-2,3-dihidro-lH-indol-5-il) -5-oxopentil [2-cloro-4-fluorofenil) etil] carbamato tert-butílico Al usar 1- (l-acetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il) -5-cloropentan-l-ona (420 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 11 y 2- (2-cloro-4-fluorofenil) etilamina (573 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (554 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. ¾ RMN (400MHz, CDC13) d 1.41 (9H, s) , 1.51-1.73 (4H, m) , 2.25 (3H, s) , 2.94 (4H, br.s,), 3.13-3.25 (4H, m) , 3.38 (2H, t, J = 7Hz) , 4.11 (2H, t, J = 7Hz) , 6.91 (1H, dt, J = 2.5, 7.8Hz), 7.08-7.24 (2H, m) , 7.80 (1H, s) , 7.81 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.0Hz) .
Ejemplo de Referencia 157 2- (2-cloro-4-fluorofenil) etil [5- (l-metil-2-oxo-l , 2 , 3,4-tetrahidroquinolin-6-il) -5-oxopentil] carbamato tert-butílico Al usar 6- (5-cloropentanoil) -l-metil-3 , 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (420 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 154 y 2- (2-cloro-4-fluorofenil) etilamina (573 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (472 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. ¾ RMN (400MHz, CDCl3) d 1.42 (9H, s) , 1.51-1.73 (4H, m) , 2.68 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.95-2.99 (6H, m) , 3.13-3.21 (2H, m) , 3.36-3.40 (2H, m) , 3.39 (3H, s) , 6.91 (1H, dt, J = 2.5, 8.3Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.09-7.22 (2H, m) , 7.78 (1H, s) , 7.87 (1H, d, J = 8.3Hz).
Ejemplo de Referencia 158 5-???-5- (2-oxo-l, 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1-il] quinolin-8-il) entil{2- [2- (trifluorometoxi) fenil] etil} carbamato tert-butílico Al usar 8- (5-cloropentanoil) -5 , 6-dihidro-4H- pirrolo [3 , 2 , 1-il] quinolin-2 (1H) -ona (292 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia . 3 y 2- [2- (trifluorometoxi) fenil] etilamina (451 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (205 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. ¾ RMN (400MHz, CDCl3) d 1.42 (9H, s) , 1.51-1.72 (4H, m) , 2.02-2.34 (2H, m) , 2.80-2.90 (€H, m) , 3.13-3.20 (2H, m) , 3.38 (2H, br.s), 3.54 (2H, s) , 3.72-3.75 (2H, m) , 7.22 (4H, br.s), 7.72 (2H, s) .
Ejemplo de Referencia 159 5- (l-acetil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) -5-oxopentil {2- (trifluorometoxi) fenil] etil}carbamato tert-butilico cloropentan-l-ona (280 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 11 y 2- [2- (trifluorometoxi) fenil] etilamina (451 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto .del título (457 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. ¾ R N (400MHz, CDCl3) d 1.42 (9H, s) , 1.51-1.69 (4H, m) , 2.25 (3H, s) , 2.92-2.99 (4H, m) , 3.12-3.25 (4H, m) , 3.38 (2H, br.s), 4.09-4.15 (2H, m) , 7.19-7.32 (4H, m) , 7.80 (1H, s) , 7.82 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.3Hz).
Ejemplo de Referencia 160 5- (1-metil-2 -oxo-1 ,2,3, 4 -tetrahidroquinolin-6-il) -5-oxopentil{2- [2- (trifluorometoxi) fenil] etiljcarbamato butíl co Al usar 6- (5-cloropentanoil) -l-metil-3 , 4- dihidroquinolin-2 (1H) -ona (280 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 154 y 2- l^- ítrifluorometoxi) fenil] etilamina (451 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (442 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. ¾ RMN (400MHz, CDC13) d 1.42 (9H, s) , 1.51-1.73 (4H, m) , 2.68 (2H, t, J = 7.7Hz), 2.88-3.00 (6H, m) , 3.14-3.21 (2H, m) , 3.35-3.42 (2H, m) , 3.39 (3H, s) , 7.02 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.09-7.22 (2H, m) , 7.78 (1H, s) , 7.87 (1H, d, J = 8.3Hz).
Ejemplo de Referencia 1G1 5- (1, 3-dimetil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il) -5-oxopentil{2- [2- (trifluorometoxi) fenil] etiljcarbamato tert-butllico Al usar 5- (5-cloropentanoil) -1 , 3-dimetil -1 , 3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona (281 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 10 y 2- [2- (trifluorometoxi) fenil] etilamina (451 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (244 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. 2H RM (400MHz, CDC13) d 1.42 (9H, s) , 1.51-1.78 (4H, m) , 2.89 (2H, br.s), 3.01 (2H, br.s), 3.15-3.23 (2H, m) , 3.38 (2H, br.s), 3.46 (6H, s) , 6.98 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.23-7.30 (4H, ra) , 7.63 (1H, s) , 7.78 (1H, d, J = 8.0Hz).
Ejemplo de Referencia 162 3- (2-metoxifenil) propil [5-oxo-5- (2-oxo-l,2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-il] quinolin-8-il) pentil] carbamato tert-butílico Al usar 8- (5-cloropentanoil) -5-6-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-il] quinolin-2 (1H) -ona (292 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 3 y 3- (2-metoxifenil)propilamina (364 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (165 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. XH RMN (400MHz, CDC13) d 1.43 (9H, s) , 1.60 (2H, br.s), 1.67-1.74 (2H, m) , 1.76-1.84 (2H, m) , 2.00-2.06 (2H, m) , 2.58 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.82 (2H, t, J = 6.0Hz), 2.94 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.22 (4H, br.s), 3.54 (2H, s) , 3.74 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.81 (3H, s) , 6.84 (1H, d, J = 8.3Hz), 6.87 (1H, t, J = 7.5HZ), 7.12 (1H, d, J =.7.5Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.5Hz), 7.73 (2H, s) .
Ejemplo de Referencia 163 5- (l-acetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il) -5-oxopentil [3- (2-metoxifenil) ropil] carbamato tert-butílico Al usar 1- (l-acetil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) -5-cloropentan-l-ona (280 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 11 y 3- (2-metoxifenil)propilamina (364 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (417 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. 1H RM (400MHz, CDCl3) d 1.44 (9H, s) , 1.60 (2H, br.s), 1.67-1.72 (2H, m) , 1.76-1.84 (2H, m) , 2.25 (3H, s) , 2.58 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.93-2.96 (2H, m) , 3.23 (6H, br.s), 3.81 (3H, s) , 4.09-4.15 (2H, m) , 6.83 (1H, d, J = 8.3Hz), 6.87 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.81 (1H, s) , 7.82 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.1Hz) .
Ejemplo de Referencia 164 3- (2-metoxifenil)propil [5- (l-metil-2-oxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-il) -5-oxopentil] carbamato tert-butílico Al usar 6- (5-cloropentanoil) -l-metil-3 , 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (280 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 154 y 3- (2-metoxifenil) ropilamina (364 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (415 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. XH RM (400MHz, CDCl3) d 1.44 (9H, s) , 1.61 (2H, br.s), 1.68-1.75 (2H, m) , 1.77-1.84 (2H, m) , 2.58 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.68 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.95-2.98 (4H, m) , 3.21 (4H, br.s), 3.39 (3H, s) , 3.81 (3H, s) , 6.84 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.88 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.01 (1H, d, J = B.3Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.79 (1H, s) , 7.87 (1H, d, J = 8.3Hz) .
Ejemplo de Referencia 165 5- (1, 3-dimetil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il) -5-oxopentil [3- (2-metoxifenil) propil] carbamato tert-butílico Al usar 5- (5-cloropentanoil) -1, 3-dimetil-l, 3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona (281 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 10 y 3- (2-metoxifenil) propilamina (364 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (387 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. ¾ RMN (400MHz, CDCl3) d 1.44 (9H, s), 1.63 (2H, br.s), 1.70-1.85 (4H, m) , 2.58 (2H t, J = 7.8Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.25 (4H, br.s), 3.46 (6H, s) , 3.81 (3H, s) , 6.84 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.87 (1H, t, J = 7.3Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.63 (1H, S) , 7.78 (1H, d, J = 8.0Hz).
Ejemplo de Referencia 166 2- (2-etoxifenoxi) etil [5-oxo-5- (2-0X0-1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-il] quinolin-8-il) pentil] carbamato tert-butílico Al usar 8- (5-cloropentanoil) -5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-il] quinolin-2 (1H) -ona (292 mg) . que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 3 y 2- (2-etoxifenoxi) etilamina (399 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (211 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. XH RMN (400MHz, CDC13) d 1.42 (3H, t, J = 7Hz) , 1.45 (9H, s) , 1.61-1.75 (4H, m) , 2.00-2.06 (2H, m) , 2.81 (2H, t, J = 6Hz) , 2.94 (2H, br.d, J = 6.6Hz), 3.42 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.54 (2H, s) , 3.59-3.63 (2H, m) , 3.74 (2H, t, J = 6Hz), 4.03-4.08 (2H, m) , 4.12 (2H, q, J = 7Hz) , 6.89 (4H, br.s), 7.73 (2H, s) .
Ejemplo de Referencia 167 5- (l-acetil-2 , 3-dihidro-lH-indol~5-il) -5-oxopentil [2- (2-etoxifenoxi) etil] carbamato tert-butílico Al usar 1- (l-acetil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) -5-cloropentan-l-ona (280 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 11 y 2- (2-etoxifenoxi) etilamina (399 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del titulo (398 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. ?? R N (400MHz, CDC13) d 1.41 (3H, t, J=7Hz) , 1.45 (9H, s) , 1.61-1.72 (4H, m) , 2.25 (3H, s) , 2.95-2.97 (2H, m) , 3.22 (2H, t, J=8Hz) , 3.42 (2H, t, J=7Hz) , 3.58-3.68 (2H, m) , 4.03-4.06 (2H, m) , 4.11 (4H, q, J=7Hz) , 6.89 (4H, br.s), 7.79 (1H, s) , 7.82 (1H, d, J=8.3Hz), 8.22 (1H, d, J=8.3Hz).
Ejemplo de Referencia 168 2- (2-etoxifenoxi) etil [5- (l-metil-2-oxo-l, 2 ,3,4-tetrahidroquinolin-6-il) -5-oxopentil] carbamato tert-butilico Al usar 6- (5-cloropentanoil) -l-metil-3,4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (280 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 154 y 2- (2-etoxifenoxi) etilamina (399 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (425 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. XH RM (400MHz, CDCl3) d 1.43 (3H, t, J = 7Hz) , 1.45 (9H, s) , 1.70-1.76 (4H, m) , 2.68 (2H, t, J = 8.3Hz), 2.94-2.98 (4H, ra), 3.39 (3H, s) , 3.43 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.59-3.64 (2H, m) , 4.03-4.08 (2H, m) , 4.12 (2H, q, J = 7Hz) , 6.89 (4H, br.s), 7.01 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.78 (1H, s) , 7.88 (1H, d, J = 8.3Hz) .
Ejemplo de Referencia 169 5- (1, 3-dimetil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il) -5- oxopentil [2- (2-etoxifenoxi) etil] carbamato tert-butilico Al usar 5- (5-cloropentanoil) -1 , 3-dimetil-l , 3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona (281 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 10 y 2- (2-etoxifenoxi) etilamina (399 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (368 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. ¾ RMN (400MHz, CDCl3) d 1.42 (3H, t, J = 6.7Hz), 1.45 (9H, s) , 1.70-1.78 (4H, m) , 3.01-3.06 (2H, m) , 3.42-3.46 (2H, m) , 3.46 (6H, s) , 3.59-3.64 (2H, m) , 4.05 (2H, q, J = 6.7Hz), 4.10-4.15 (2H, m) , 6.89 (4H, br.s), 6.97 (1H, d, J = 8Hz) , 7.63 (1H, s) , 7.78 (1H, d, J = 8Hz) .
Ejemplo de Referencia 170 2- [ (2-etoxifenil) amino] etil [5-oxo-5- (2-oxo-l, 2 ,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-il] quinolin-8-il) pentil] carbamato tert-butílico usar 8- (5-cloropentanoil) -5, 6-dihidro-4H pirrólo [3 , 2 , 1-il] quinolin-2 (1H) -ona (584 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 3 y N- (2 -etoxifenil) etano-1, 2-diamina (793 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (611 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. XH RMN (400MHz, CDC13) d 1.42 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.47 (9H, s) , 1.63 (1H, br.s), 1.66-1.75 (4H, m) , .2.00-2.06 (2H, m) , 2.82 (2H, t, J = 6.1Hz), 2.92-2.98 (2H, m) , 3.23-3.33 (4H, m) , 3.44 (2H, br.s), 3.54 (2H, s) , 3.74 (2H, t, J = 6.1Hz), 4.05 (2H, br.s), 6.63 (2H, br.s), 6.74 (1H, d, J = 7.6Hz), 6.84 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.72 (1H, s) , 7.73 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 171 5- (l-acetil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) -5-oxopentil{2- [ (2 etoxifenil) amino] etil}carbamato tert-butílico Al usar 1- (l-acetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il) -5- cloropentan-l-ona (560 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 11 y N- (2-etoxifenil) etano-1, 2-diamina (793 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (695 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido.
¾ RMN (400MHz, CDC13) d 1.42 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.47 (9H, s) , 1.62 (1H, br.s), 1.67-1.74 (4H, m) , 2.26 (3H, s) , 2.93-2.97 (2H, m) , 3.21-3.25 (4H, m) , 3.31 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.43 (2H, br.s), 4.04 (2H, br.s), 4.12 (2H, q, J = 6.8Hz), 6.63 (2H, br.s), 6.74 (1H, d, J = 7.6Hz), 6.84 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.80 (1H, s) , 7.82 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.3Hz) .
Ejemplo de Referencia 172 5- (1, 3-dimetil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il) -5-oxopentil{2- [ (2-etoxifenil) amino] etil}carbamato tert-butílico Al usar 5- (5-cloropentanoil) -1, 3-dimetil-l, 3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona (562 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 10 y N- (2-etoxifenil) etano-1, 2-diamina (793 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (670 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. ?? RMN (400MHz, CDCI3) d 1.42 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.47 (9H, s) , 1.63 (1H, br.s), 1.71-1.80 (4H, m) , 3.00-3.05 (2H, m) , 3.27-3.33 (4H, m) , 3.42-3.49 (2H, m) , 3.46 (6H, s) , 4.04 (2H, br.s), 6.63 (2H, br.s), 6.74 (1H, d, J = 7.3Hz), 6.84 (1H, t, J = 7.3Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.62 (1H, s) , 7.78 (1H, d, J = 8.0Hz) .
Ejemplo de Referencia 173 8- [3- (l-Acetil-4-piperidinil)propanoil] -5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2, 1-il] quinolin-2 (1H) -ona Cloruro tionílico (5.6 mi) se -agregó gota a gota a una suspensión de ácido 3- (l-acetil-4-piperidinil) ropanóico (13.8 g) en diclorometano (50 mi) bajo enfriamiento en hielo. Después de agitar a la misma temperatura durante 30 minutos, la mezcla se concentró bajo presión reducida, 30 mi de hexano se agregó al residuo, y los cristales precipitados se filtraron y se secaron. Cloruro de aluminio (28 g) se agregó en porciones a una suspensión del cloruro ácido correspondiente resultante y 5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,l- il] quinolin-2 (1H) -ona (10 g) en 1 , 2-dicloroetano (50 mi) bajo enfriamiento en hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se vació en hielo (200 g) , se extrajo con acetato etílico, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se cristalizó del etanol-eter dietílico para dar el compuesto del título como cristales amarillo pálido (8.0 g) que tiene un punto de fusión de 119 hasta 120°C. 2H RMN (400MHz, CDCl3) d 1.08-1.24 (2H, m) , 1.55-1.81 (5H, m) , 2.00-2.10 (2H, m) , 2.09 (3H, s) , 2.53 (1H, d, t, J = 2.5, 13Hz), 2.83 (2H, t, J = 6.7Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.03 (1H, d, t, J = 2.5, 13Hz) , 3.56 (2H, s) , 3.75 (2H, t, J = 6.7Hz), 3.80 (1H, d, J = 7.5Hz), 4.61 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.73 (2H, s) . IR (KBr) vcm"1: 1713, 1634, 1341, 1152.
Ejemplo de Referencia 174 8- [3- (4-Piperidinil) propanoil] -5, 4-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-il] quinolin-2 (1H) -ona Ácido clorhídrico concentrado (150 mi) se agregó a 8- [3- (l-acetil-4-piperidinil) propanoil] -5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-il] quinolin-2 (1H) -ona (7.5 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 173, y la mezcla se agitó a 120°C durante 5 horas. El ácido clorhídrico se evaporó bajo presión reducida, H se ajustó a 12 con solución de hidróxido de sodio acuoso 1N, y se extrajo con acetato etílico (100 mi) tres veces . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó para dar . el compuesto del titulo como cristales amarillo pálido (3.48 g) que tienen un punto de fusión de 128 hasta 129°C. ¾ RMN (400MHz, CDC13) d 1.14 (1H, d, t, J = 4, 12Hz) , 1.17 (1H, d, t, J = 4, 12Hz) , 1.42-1.46 (1H, m) , 1.65-1.81 (5H, m) , 2.04 (2H, t, J = 7HZ) , 2.58 (2H, d, t, J = 2, 12Hz) , 2.83 (2H, t, J = 6Hz) , 2.94 (2H, t, J = 7Hz) , 3.07 (2H, br, d, J = 12Hz) , 3.55 (2H, s) , 3.74 (2H, t, J = 6Hz) , 7.73 (2H, s) . IR (KBr) van"1: 1708, 1660, 1603, 1339, 1156.
Ejemplo de Referencia 175 9- [3- (l-Acetil-4-piperidinil)propanoil] -2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro-1H, 5H-pirido [3,2, 1-il] quinolin-5-ona Al usar ácido 3- (l-acetil-4-piperidinil) propanóico (13.8 g) y 2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3, 2, 1-il] quinolin-5-ona (10.8 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 172, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (15.5 g) que tienen un punto de 2.92-2.96 (4H,m), 3.07 (2H, br, d, J = 12Hz) , 3.89 (2H, t, J = 6Hz),7.62 (2Hf d, J = 5Hz) . IR (KBr) vcirf1: 3442, 2905, 1673, 1588, 1361, 1164.
Ejemplo de Referencia 177 6- (5-Cloropentanoil) -3 , 4-dihidro-2 (1H) -quinazolina Al usar 3 , 4-dihidro-2 (1H) -quinazolina (4.0 g) y cloruro de 5-clorovalerilo (8.37 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros (3.9 g) . XH RMN (200MHz, DMSO-ds) d 1.73 (4H, m) , 2.96 (2H, t, J=7.0 Hz) , 3.67 (2H, t, J=6.4 Hz) , 4.38 (2H, s) , 6.83 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.01 (1H, s) , 7.75-7.80 (2H, m) , 9.44 (1H, s) . análisis elemental como Ci3H15ClN202 valor de cálculo: C, 58.54/ H, 5,67; N, 10.50. valor experimental: C, 58.47; H, 5.51; N, 10.39. EM m/z: 267 [M+H] + Ejemplo de Referencia 178 6- (5-Cloropentanoil) -1, 3-dimetil-3,4-dihidro-2 (1H) -quinazolina Al usar 1 , 3-dimetil-3 , -dihidro-2 (1H) -quinazolina (4.0 g) y cloruro de 5-clorovalerilo (6.46 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (3.5 g). ¾ R (300MHz, CDC13) d 1.91-1.87 (4H, m) , 2.99-2.94 (2H,m), 3.06 (3H, s) 3.35 (3H, s) , 3.61-3.57 (2H, m) , 4.43 (2H, s) , 6.87 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.4, 2.1Hz) .
Ejemplo de Referencia 179 8- (4-Clorobutanoil) -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1- il] quinolin-4-ona Al usar 1, 2 , 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-il] quinolin- 4-ona (20.0 g) y cloruro de 5-clorovalerilo (17.8 mi) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del título (23.0 g) se obtuvo como cristales incoloros que . tienen un punto de fusión de 123 hasta 124°C. XH RMN (200MHz, CDCl3) d 2.23 (2H, quinteto, J = 6.4Hz), 2. (2H, t, J = 7.6Hz), 3.04 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.13 (2H, t, J 6.4Hz), 3.24 (2H, t, J = 8.6Hz), 3.68 (2H, t, J = 6.4Hz 4.14 (2H, t, J = 8.6Hz), 7.70 (1H, s) , 7.75 (1H, s) . análisis elemental como Ci5Hi6ClN02 valor de cálculo: C, 64.87; H, 5.81; N, 5.04. valor experimental: C, 64.88; H, 5.72; N, 4.91.
Ejemplo de Referencia 180 bencil [4-oxo-4- (4-oxo-l, 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1-il] quinolin-8-il) butil] carbamato tert-butílico Al usar 8- (4-clorobutanoil) -1,2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,l-il]quinolin-4-ona (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 179 y bencilamina (1.16 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (526 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. ¾ RMN (200MHz, CDCl3) d 1.44 (9H, s) , 1.80-2.05 (2H, m) , 2.71 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.80-2.95 (2H, m) , 3.11 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.15-3.40 (4H, m) , 4.13 (2H, t, J = 8.8Hz), 4.45 (2H, s) , 7.20-7.40 (5H, m) , 7.64 (1H, s) , 7.68 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 181 2- (2-metoxifenil) etil [4-oxo-4- (4-oxo-l, 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrólo [3 , 2 , 1-il] quinolin-8-il) butil] carbamato tert-butílico Al usar 8- (4-clorobutanoil) -1 , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-il] quinolin-4-ona (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 179 y 2- (2-metoxifenil) etilamina (1.63 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (797 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. 1H RMN (200MHz, CDC13) d 1.41 (9H, s) , 1.85-2.00 (2H, m) , 2.71 (2H, t, J = 5.2Hz), 2.75-2.95 (4H, m) , 3.01 (2H, t, J = 5.2Hz), 3.15-3.45 (6H, m) , 3.83 (3H, s) , 4.13 (2H, t, J = 5.8Hz), 6.80-6.90 (2H, m) , 7.05-7.20 (2H, m) , 7.66 (1H, s) , 7.71 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 182 bencil [5-oxo-5- (4-oxo-l , 2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1- il] quinolin-8-il)pentil] carbamato tert-butílico Al usar 8- (5-cloropentanoil) -1, 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-il] guiñolin-4-ona (500 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y bencilamina (550 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (498 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. ¾ R N (200MHz, CDC13) d 1.40-1.90 (4H, m) , 1.45 (9H, s) , 2.71 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.80-3.35 (8H, m) , 4.00-4.50 (4H, m) , 7.15-7.40 (5H, m) , 7.66 (1H, s) , 7.70 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 183 2-metoxibencil [5-oxo-5- (4-oxo-l , 2 , 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-il] quinolin-8-il) pentil] carbamato tert-butílico Al usar 8- (5-cloropentanoil) -1,2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-il] quinolin-4-ona (500 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y 2-metoxibencilamina (704 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (524 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. ¾ RMN (200MHz, CDCl3) d 1.40-1.80 (4H, m) , 1.41 (9H, s) , 2.71 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.80-3.40 (8H, m) , 3.82 (3H, s) , 4.00-4.50 (4H, m) , 6.80-7.00 (2H, m) , 7.05-7.30 (2H, m) , 7.67 (1H, s) , 7.71 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 184 bencil [6-oxo-6- (4-oxo-l, 2 , 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1-il] guiñolin-8-il) hexil] carbamato tert-butílico Al usar 8- (6-bromohexanoil) -1,2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-il] quinolin-4-ona (700 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 2 y bencilamina (643 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (554 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. 1H RMN (200MHz, CDC13) d 1.10-1.80 (6H, m) , 1.45 (9H, s) , 2.71 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.68 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.10-3.30 (4H, m) , 4.13 (2H, t, J = 8.8Hz)., 4.42 (2H, s) , 7.15-7.40 (5H, m) , 7.67 (1H, s) , 7.71 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 185 2-metoxibencil [6-0x0-6- (4-oxo-l , 2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-il] quinolin-8-il) hexil] carbamato tert-butílico Al usar 8- (6-bromohexanoil) -1, 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,l-il]quinolin-4-ona (600 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 2 y 2-metoxibencilamina (704 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (486 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. ¾ RMN (300MHz, CDCl3) d 1.15-1.60 (4H, m) , 1.42 (9H, s) , 2.72 (2H, quinteto, J = 7.5Hz), 2.71 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.88 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.10-3.30 (4H, m) , 3.82 (3H, s) , 4.13 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.40-4.50 (2H, m) , 6.80-6.95 (2H, m) , 7.10-7.30 (2H, m) , 7.67 (1H, s) , 7.71 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 186 6-0x0-6- (3-???-3 , -dihidro-2H-l, -benzoxazin-6-il) hexil (2-feniletil) carbamato tert-butílico Al usar 6- (6-bromohexanoil) -2H-1 , 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 8 y 2-feniletilamina (800 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (842 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. ¾ RM (300MHz, CDCl3) d 1.20-1.85 (6H, m) , 1.47 (9H, s) , 2.75-2.95 (4H, m) , 3.00-3.25 (2H, m) , 3.30-3.45 (2H, m) , 4.68 (2H, s) , 7.00 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.10-7.35 (5H, m) , 7.50-7.65 (2H, m) , 8.90-9.25 (1H, br) .
Ejemplo de Referencia 187 2- (2-metoxifenil) etil [6-oxo-6- (3-oxo-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazin-6-il) hexil] carbamato tert-butílico Al usar 6- (6-bromohexanoil) -2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 8 y 2- (2-metoxifeniletilamina (925 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (974 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. ¾ RMN (200MHz, CDCl3) d 1.20-1.85 (6H, m> , 1.46 (9H, s) , 2.75-2.95 (4H, m) , 3.00-3.25 (2H, ra) , 3.30-3.45 (2H, m)., 3.82 (3H, s), 4.68 (2H, s) , 6.80-7.25 (5H, m) , 7.50-7.65 (2H, m) , 8.90-9.30 (1H, br) .
Ejemplo de Referencia 188 2- (2-clorofenil) etil [6-oxo-6- (3-oxo-3 , -dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-6-il) hexil] carbamato tert-butílico Al usar 6- (6-bromohexanoil) -2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 8 y 2- (2-clorofenil) etilamina (952 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, .el compuesto del título (974 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. XH RMN (200MHz, CDCl3) d 1.20-1.85 (6H, m) , 1.44 (9H, s) , 2.80-3.25 (6H, m) , 3.35-4.45 (2H, m) , 4.69 (2H, s) , 6.95-7.40 (5H, m) , 7.50-7.65 (2H, m) , 9.00-9.40 (1H, br) .
Ejemplo de Referencia 189 N-{5- [3- (l-acetil-4-piperidinil) propanoil] -2-metoxifenil} -2, 2,2-trifluoroacetamida Ácido 3- (l-acetil-4-piperidinil) propiónico (10.0 g) se agregó en porciones al cloruro tionilico (30 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, cloruro tionilico se evaporó bajo presión reducida para dar el producto crudo de cloruro 3- (l-acetil-4-piperidinil)propionilico. Cloruro de aluminio (20 g) se agregó en porciones a una suspensión del producto crudo y 2, 2 , 2-trifluoro-N- (2-metoxifenil) acetamida (10.0 g) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se vació en hielo (200 g) , se extrajo con acetato etílico, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (solvente de elución; acetato etílico) , y el solvente se evaporó para dar el compuesto del título como cristales incoloros (8.83 g) que tienen un punto de fusión de 77 hasta 79°C. XH RMN (200MHz, CDC13) d 1.00-1.30 (3H, m) , 1.50-1.90 (4H, m) , 2.09 (3H, s), 2.53 (1H, tt, J = 12.8, 2.8Hz), 2.90-3.05 (3H, m), 3.70-3.90 (1H, m) , 4.02 (3H, s) , 4.50-4.70 (1H, m) , 7.02 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz), 8.50-8.65 (1H, br) , 8.95 (1H, d, J = 2.2Hz).
Ejemplo de Referencia 190 3- (l-Acetil-4-piperidinil) -1- (3 -amino-4-metoxifenil) propanona Una suspensión de N-{5- [3- (l-acetil-4-piperidinil) ropanoil] -2-metoxifenil}-2 , 2, 2-triofluoroacetamida {3.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 189 en en solución acuosa de carbonato de potasio saturado (20 mi) , agua (10 mi) y metanol (30 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Metanol se evaporó bajo presión reducida, el residuo se extrajo con acetato etílico, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título como cristales incoloros (1.57 g) que tienen un punto de fusión de 101 hasta 103°C. XH RMN (200MHz, CDCl3) d 1.00-1.25 (3H, m) , 1.45-1.85 (4H, m) , 2.08 (3H, s) , 2.52 (1H, tt, J = 12.8, 3.0Hz), 2.85-3.10 (3H, m) , 3.70-3.90 (1H, m) , 3.91 (3H, s) , 3.90-4.00 (2H, br) , 4.50-4.70 (1H, m) , 6.80 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.30-7.45 (2H, m) . análisis elemental como C17H2 2O3 valor de cálculo: C, 67.08; H, 7.95; N, 9.20. valor experimental: C, 66.83; H, 7.73; N, 9.18.
Ejemplo de Referencia 191 Diclorohidrato 1- (3-Amino-4-metoxifenil) -3- (4-piperidinil) propanona Una solución de 3- (l-acetil-4-piperidinil) -1- (3-amino-4-metoxifenil) -1-propanona (500 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 190 en ácido clorhídrico concentrado (10 mi) se agitó a 130°C durante 6 horas. El solvente se evaporó, el residuo se filtró, y lavó sucesivamente con etanol y éter dietílico. Los cristales resultantes se secaron al aire para dar el compuesto del título como cristales incoloros (544 mg) que tienen un punto de fusión de 210°C (dec) . XH RM (300MHz, DMSO-de) d 1.25-1.45 (2H, m) , 1.50-1.65 (3H, m) , 1.75-1.90 (2H, m) , 2.70-2.90 (2H, m) , 2.97 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.15-3.25 (2H, m) ·, 3.94 (3H, s) , 7.00-9.50 2H, br) , 7.20 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.80-7.90 (2H, m) , 8.75-9.25 (3H, br) .
Ejemplo de Referencia 192 8- (3-Cloropropanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirxolo [3,2,1-il] quinolin-4-ona Al usar 1, 2 , 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-il] quinolin-4-ona (10.0 g) y cloruro 3-cloropropanoilo (6.06 mi) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del título (12.0 g) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 154 hasta 155°C. ¾ RMN (300MHz, CDCl3) d 2.72 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.23 (2H, t, J = 8.7Hz), 3.39 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.91 (2H, t, .J = 6.9Hz) # 4.13 (2H, t, J = 8.7Hz), 7.67 (1H, s) , 7.71 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 193 (±) -2,3-dihidro-lH-inden-l-il- [5-oxo-5- (4-oxo-l,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-il] quinolin-8-il) pentil] carbamato tert-butílico Al usar 8- (5-cloropentanoil) -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2, 1-il] quinolin-4-ona (500 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y (±) -2 , 3 -dihidro-lH-inden-1-ilamina (683 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (332 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. ¾ RMN (200MHz, CDCl3) d 1.20-2.10 (13H, m) , 2.60-3.10 (12H, m) , 3.10-3.30 (2H, m) , 3.50-3.65 (1H, m) , 4.00-4.20 (2H, m) , 7.10-7.30 (3H, m) , 7.60-7.80 (3H, m) .
Ejemplo de Referencia 194 2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il- [5-oxo-5- (4-oxo-l, 2 , 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-il] quinolin-8-il) entil] carbamato tert-butílico Al usar 8- (5-cloropentanoil) -1,2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrólo [3 , 2, 1-il] uinolin-4-ona (500 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y 2 , 3-dihidro-lH-inden-2-ilamina (683 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (461 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. ¾ RMN (200MHz, CDC13) d 1.42 (9H, s) , 1.50-1.75 (2H, m) , 1.80-2.00 (2H, m) , 2.72 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.80-3.30 (11H, m) , 3.50-3.65 (1H, m) , 4.00-4.20 (3H, m) , 7.05-7.20 (4H, p?) , 7.60-7.75 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 195 6- (5-Cloropentanoil) -3 , 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona Al usar 3 , -dihidroquinolin-2 (1?) -ona (2.94 g) y cloruro 5-cloropentanoilo (3.7 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (1.59 g) que tienen un punto de fusión de 145 hasta 146°C. XH RMN (400MHz, CDCl3) d 1.84-1.94 (4H, m) , 2.67 (2H, t, J = 6.4Hz), 2.96 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.05 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.59 (2H, t, J = 6.4Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.82 (1H, s) , 9.28 (1H, s) . IR (KBr) vcrrf1: 3273, 1680, 1604, 1361, 1314, 1227, 1145.
Ejemplo de Referencia 196 5-???-5- (2-oxo-l, 2, 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-il) pentil (2-feniletil) carbamato tert-butílico Al usar 6- (5-cloropentanoil) -3 , 4-dihidroquinolin-2 (1H) - ona (399 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 195 y 2-feniletilamina (454 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título {530 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. ¾ RMN (400MHz, CDCl3) d 1.44 (9H, s) , 1.51-1.73 (4H, m) , 2.68 (2H, t, J = 7Hz) , 2.75-2.86 (2H, m) , 2.88-2.98 (2H, m) , 3.03 (2H, t, J = 7Hz) , 3.08-3.24 (2H, m) , 3.32-3.42 (2H, m) , 6.87 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.18-7.30 (5H, m) , 7.79 (1H, d, J = 6Hz) , 7.80 (1H, s) , 9.09 (1H, br) .
Ejemplo de Referencia 197 2- (2-metoxifenil) etil [5-oxo-5- (2-oxo-l , 2 , 3 , 4- tetrahidroquinolin-6-il) pentil] carbamato tert-butílico Al usar 6- (5-cloropentanoil) -3 , 4-dihidroquinolin- 2 (1H) -ona (399 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 195 y 2- (2 -metoxifenil) etilamina (567 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (638 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. aH RM (400MHz, CDC13) d 1.43 (9H, s), 1.51-1.72 (4H, m) , 2.68 (2H, t, J = 8Hz), 2.78-2.88 (2H, m) , 2.89-2.97 (2H, m) , 3.03 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.08-3.28 (2H, m) , 3.30-3.42 (2H, m) , 3.82 (3H, s) 6.83 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.87-6.90 (2H, m) , 7.09-7.21 (2H, m) , 7.79 (1H, d, J = 6Hz), 7.80 (1H, s) 9.31 (1H, br) .
Ejemplo de Referencia 198 2- (2-clorofenil) etil [5-oxo-5- (2-oxo-l, 2 , 3 , 4- tetrahidroquinolin-6-il) pentil] carbamato tert-butílico Al usar 6 - (5 -cloropentanoil ) -3 , 4 -dihidroquinolin- 2 (lH)-ona (399 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 195 y 2- (2-clorofenil) etilamina (584 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (682 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. lH RMN (400MHz, CDC13) d 1.41 (9H, s) , 1.51-1.73 (4H, m) , 2.68 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.91-3.01 (4H, m) , 3.03 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.12-3.25 (2H, m) , 3.41 (2H, t, J = 7.3Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.17-7.20 (3H, m) , 7.33 (1H, d, J = 7Hz), 7.80 (1H, d, J = 6Hz) , 7.81 (1H, s) 9.01 (1H, br) .
Ejemplo de Referencia 199 6- (6-Bromohexano l) -3 , 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona Al usar 3 , 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (2.94 g) y cloruro de 6-bromohexanoilo (5.1 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros (1.62 g) que tienen un punto de fusión de 116 hasta 117°C. XH R N (400MHz, CDC13) d 1.50-1.57 (2H, m) , 1.73-1.79 (2H, m) , 1.88-1.96 (2H, m) , 2.69 (2H, t, J = 6.4Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.05 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.43 (2H, t, J = S.4Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.85 (1H, s) , 9.51 (1H, s) . IR (KBr) vcm"1: 3192, 3055, 1679, 1593, 1367, 1321, 1254.
Ejemplo de Referencia 200 2- (2-metoxifenil) etil [5- (l-metil-2-oxo-l, 2 ,3,4-tertahidroquinolin-6-il) -5-oxopentil] carbamato tert-butílico -l-metil-3 , 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (224 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 154 y 2- (2-metoxifenil) etilamina (266 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (230 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. ¾ RM (400MHz, CDCl3) d 1.43 (9H, s) , 1.51-1.76 (4H, m) , 2.68 (2H, t, J = 7Hz), 2.77-2.88 (2H, m) , 2.96 (4H, t, J = 7Hz) , 3.12-3.24 (2H, m) , 3.32-3.37 (2H, m) , 3.38 (3H, s) , 3.82 (3H, s) , 6.83-6.89 (2H, m) , 7.01 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.06-7.21 (2H, m) , 7.78 (1H, s) 7.87 (1H, d, J = 8Hz) .
Ejemplo de Referencia 201 2- (2-clorofenil) etil [5- (l-metil-2-oxo-l, 2 , 3 , 4-tertahidro-6-qui tert-butílico Al usar 6- (5-cloropentanoil) -l-metil-3 , 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (224 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 154 y 2- (2-clorofenil) etilamina (274 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título (244 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. XH RMN (400MHz, CDCl3) d 1.41 (9H, s) , 1.51-1.76 (4H, m) , 2.68 (2H, t, J = 7Hz) , 2.92-2.98 (6H, m) , 3.12-3.24 (2H, m) , 3.39 (3H, s) , 3.41 (2H, t, J = 7Hz) , 7.02 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.14-7.28 (3H, m) , 7.33 (1H, d, J = 7Hz) , 7.78 (1H, s,), 7.87 (1H, d, J = 8Hz) .
Ejemplo de Referencia 202 Ácido (±) -5- [ [2- (2-Clorofenil) etil] (metil) amino] hexanóico 4.75g (30 mmol) de 5-oxohexanoato etílico se colocó dentro de un matraz de cuatro cuellos 300 mi, y 100 mi de THP se agregó a ello hasta disolverlos. A temperatura ambiente, 5.1 g (30 mmol) de N-metil-2- (2-clorofenil) etilamina se agregó, y además 8.3 g (39 mmol) de NaBH(OAc)3 se agregó. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró, y cada 50ml de bicarbonato. de sodio al 6% se agregó al residuo para neutralizar. El aceite liberado se extrajo con acetato etílico (50 mi x 2) , se secó sobre MgS0 , y se concentró para dar (±)-[[2-(2-clorofenil) etil] (metil) amino] hexanoato 5-etílico como un aceite amarillo pálido (6.38 g) . ¾ R (400MHz, CDCl3) d 0.94 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.19-1.28 (1H, m) , 1.25 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.44-1.52 (1H, m) , 1.56-1.64 (2H, m) , 2.25 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.29 (3H, s) , 2.51-2.69 (3H, m) , 2.84-2.89 (2H, m) , 4.12 (2H, q, J = 7.0Hz), 7.12-7.25 (3H, m) , 7.32 (1H, dd, J = 7.6, 1.5Hz). IR (puro) vcm"1: 1735, 1652, 1476, 1249, 1177, 1053, 752. 6.2 g (20 mmol) de (±)-[[2-(2-clorofenil) etil] (metil) amino] hexanoato 5-etílico se colocó dentro de un matraz tipo berengena 100 mi, y EtOH (10 mi) se agregó hasta disolverlos. A temperatura ambiente, se agregó 1.35 g (24 mmol) de KOH disuelto en 10 mi de agua. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, EtOH se evaporó, 4 mi (24 mmol) de ácido clorhídrico 6N se agregó al residuo para neutralizar, se concentró hasta secarse, y 20ml de EtOH se agregó al residuo para disolverse. Los insolubles se filtraron completamente, y el filtrado se concentró hasta secarse para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (6.16 g) . ¾ RMN (400MHz, CDCl3) d 1.21 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.41-1.51 (1H, m) , 1.65-1.74 (2H,m), 1.99-2.01 (1H, m) , 2.24- 2.41 (2H, m) , 2.61(3H, s) , 2.92-3.04 (3?, m) , 3.20 (2?, t, J = 8.3Hz), 7.16-7.23 (2H, m) , 7.32-7.36 (2H, m) , 9.35 (1H, br) . IR (puro) vcm"1: 3418, 1718, 1630, 1476, 1398, 1053, 757.
Ejemplo de Referencia 203 5- (5-Cloropentanoil) -N-metil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-7- sulfonamida Al usar cloruro 5- (5-cloropentanoil) -2 , 3-dihidro-l- benzofuran-7-sulfonílico (5.06 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 69 y una solución metilamina-metanol al 40% (2.6 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 66, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (4.82 g) que tienen un punto de fusión de 120 hasta 121°C. *H RM (400MHz, CDC13) d 1.85-1.92 (4H, m) , 2.66 (3H, d, J = 5.4Hz), 2.98-3.01 (2H, m) , 3.35 (2H, t, J = 8.8Hz), 3.57-3.60 (2H, m) , 4.78 (1H, q, J = 5.4Hz), 4.88 (2H, t, J = 8.8Hz) , 8.06 (1H, s) , 8.22 (1H, s) . IR (KBr) vcm"1: 3326, 1664, 1603, 1586, 1480, 1383, 1357,. 1328, 1266, 1161, 1115, 868, 579.
Ejemplo de Referencia 204 5- (5-Cloropentanoil) -N,N-dimetil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-7-sulfonamida Al usar cloruro 5- (5-cloropentanoil) -2 , 3-duhidro-l-benzofuran-7-sulfonílico (5.06 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 69 y dimetilamina (3 mi) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 66, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (4.93 g) que tienen un punto de fusión de 113 hasta 114°C. ¾ RMN (400MHz, CDCl3) d 1.84-1.93 (4H, m) , 2.84 (6H, s) , 2.96-3.00 (2H, m) , 3.33 (2H, t, J = 8.8Hz), 3.57-3.60 (2H, m) , 4.83 (2H, q, J = 5.4Hz), 8.03 (1H, s) , 8.18 (1H, s) . IR (KBr) vcrrf1: 1681, 1603, 1479, 1462, 1422, 1340, 1264, 1154, 1119, 956, 710, 583.
Ejemplo de Referencia 205 5-Cloro-l- (2 , 3-dihidro-2 , 2-dimetil-l-benzofuran-5-il) entan 1-ona Al usar 2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidro-l-benzofurano (3.0 g) y cloruro de 5-clorovalerilo (3.4 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo fino (3.6 g) . ¾ RMN (400MHz, CDCl3) d 1.50 (6H, s) , 1.83-1.92 (4H, m) , 2.91-2.95 (2H, m) , 3.04 (2H, s) , 3.56-3.59 (2H, m) , 6.74 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.81 (1H, s) . IR (puro) vcirf1: 1674, 1607, 1490, 1441, 1372, 1245, 1225, 1094, 868 Ejemplo de Referencia 206 5-Cloro-l- (3 , 4-dihidro-2H-cromen-6-il)pentan-l-ona Al usar croman (5.40 g) y cloruro de 5-clorovalerilo (6.82 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo fino (7.9 g) . ¾ RMN (400MHz, CDC13) d 1.83-1.91 (4H, m) , 2.00-2.06 (2H, m) , 2.83 (2H, t, J = 6.6Hz), 2.91-2.96 (2H, m, ) 3.58 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.24 (2H, t, J = 5.2Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.70 (1H, s) , 7.71 (1H, d, J = 8.8Hz). IR (puro) van"1: 1675, 1606, 1577, 1499, 1317, 1247, 1162, 1133, 1118, 1060, 1005, 821.
Ejemplo de Referencia 207 Cloruro 6- (5-Cloropentanoil)croman-8-sulfonxlico - (3 , 4-dihidro-2H-cromen-6-il) pentan-1-ona (5.1 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 206 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 65, el compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro (3.57 g) . ¾ MN (400MHz, CDC13) d 1.85-1.94 (4H, ra), 2.14-2.19 (2H, m) , 2.93-3.00 (4H, m) , 3.59 (2H, t, J = 5.9Hz), 4.54 (2H, t, J = 5.6Hz), 8.03 (1H, s) , 8.33 (1H, s) . IR (puro) vcnf1: 1686, 1600, 1567, 1485, 1371, 1278, 1258, 1172, 1132, 1002, 579, 557.
Ejemplo de Referencia 208 6- (5-Cloropentanoil) -8-cromansulfonamida Al usar cloruro 6- (5-cloropentanoil) -8-cromansulfonílico (3.5 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 207 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 66, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (2.9 g) que tienen un punto de fusión de 168 hasta 169°C. XH RMN (400MHz, CDC13) d 1.67-1.80 (4H, m) , 1.97 (2H, t, J = 5.3Hz), 2.86 (2H, t, J = 6.1Hz), 3.00 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.1Hz), 4.36 (2H, t, J = 5.3Hz), 7.15 (2H, s) , 7.94 (1H, d, J = 1.8Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.8Hz). IR (KBr) vcm"1: 3376, 3272, 1695, 1599, 1482, 1459, 1419, 1309, 1244, 1137, 906, 744.
Ejemplo de Referencia 209 5- (2,3-dihidro-2,2-dimetil-l-benzofuran-5-il) -5-oxopentil [2- (2-clorofenil) etil] carbamato tert-butílico Al usar 5-cloro-l- (2 , 3-dihidro-2 , 2-dimetil-l-benzofuran-5-il)pentan-l-ona (543. mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 205 y 2- (2-clorofenil) etilamina (778 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo fino (612 mg) . ¾ RMN (400MHz, CDCl3) d 1.41 (9H, s) , 1.49 (6H, s) , 1.51-1.72 (4H, m) , 2.85-3.00 (4H, m) , 3.03 (2H, s) , 3.07-3.25 (2H, m) , 3.41 (2H, t, J = 7.3Hz), 6.73 (1H, d, J = 9.1Hz), 7.12-7.34 (4H, m) , 7.80 (2H, br.s) .
E emplo de Referencia 210 5- (3 , 4-dihidro-2H-cromen-6-il) -5-oxopentil [2-clorofenil) etil] carbamato tert-butílico Al usar 5-cloro-l- (3 , 4-dihidro-2H-cromen-6-il)pentan-l-ona (505 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 206 y 2- (2-clorofenil) etilamina (778 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo fino (793 mg) .
¾ RM (400MHz, CDCl3) d 1.41 (9H, s) , 1.51-1.73 (4H, m) , 2.01 (2H, t, J = 6Hz) , 2.82 (2H, t, J = 6Hz) , 2.85-3.01 (4H, m) , 3.07-3.23 (2H, m) , 3.41 (2H, t, J = 7Hz) , 4.23 (2H, q, J = 5.3Hz), 6.80 (1H, d, J = 9.1Hz), 7.12-7.34 (4H, m) , 7.70 (2H, br.s) .
Ejemplo de Referencia 211 5-{7- [ (metilamino) sulfonil] -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il} -5-oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butílico entanoil) -N-metil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-7-sulfonamida (664 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 203 y 2- (2-metoxifenil) etilamina (762 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro (864 mg) . ¾ RMN (400MHz, CDC13) d 1.43 (9H, s) , 1.50-1.73 (4H, m) , 2.65 (3H, d, J = 5.4Hz), 2.82 (2H, br.s), 2.95 (2H, br.s) , 3.08-3.23 (2H, m) , 3.31-3.37 (4H, m) , 3.83 (3H, s) , 4.81(1H, q, J = 5.4Hz), 4.86 (2H, t, J «¦ 8.8Hz), 6.83-6.89 (2H, m) , 7.09-7.21 (2H, m) , 8.04 (1H, d, J = 1.5Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.5Hz) .
Ejemplo de Referencia 212 5-{7- [ (metilamino) sulfonil] -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il} -5-oxopentil [2- (2-cloroifenil) etil] carbamato tert-butílico Al usar 5- (5-cloropentanoil) -N-metil-2 , 3 -dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamida (664 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 203 y 2- (2-clorofenil) etilamina (778 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (890 mg) que tienen un punto de fusión de 87 hasta 88°C. 1H RM (400MHz, CDC13) d 1.41 (9H, s) , 1.50-1.73 (4H, m) , 2.66 (3H, d, J = 5.4Hz), 2.95 (4H, br.s), 3.08-3.27 (2H, m) , 3.34 (2H, t, J = 8.8Hz), 3.41 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.78 (1H, q, J = 5.4Hz), 4.87 (2H, t, J = 8.8Hz), 7.13-7.29 (3H, m) , 7.33 (1H, d, J = 6.6Hz), 8.04 (1H, d, J = 1.2Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.2Hz) .
Ejemplo de Referencia 213 5- {7- [ (dimetilamino) sulfonil] -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il} - 5-oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butílico Al usar 5- (5-cloropentanoil) -N,N-dimetil-2 , 3-dihidro-l- benzofuran-7-sulfonamida (692 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 204 y 2- (2-metoxifenil) etilamina (762 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del titulo se obtuvo como un aceite incoloro (875 mg) . XH RMN (400MHz, CDC13) d 1.43 (9H, s) , 1.50-1.73 (4H, m) , 2.79-2.87 (2H, m) , 2.83(6H, s) , 2.94 (2H, br.s), 3.08-3.23 (2H, m) , 3.29-3.51 (4H, ra), 3.83 (3H, s) , 4.82 (2H, t, J = 8.8Hz), 6.83-6.88 (2H, m) , 7.09-7.21 (2H, m) , 8.01 (1H, d, J = 1.5Hz), 8.17 (1H, d, J = 1.5Hz).
Ejemplo de Referencia 214 2- (2-clorofenil) etil (5- {7- [ (dimetilamino) sulfonil] -2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il} -5-oxopentil) carbamato tert-butílico Al usar 5- (5-cloropentanoil) -N,N-dimetil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-7-sulfonamida (692 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 204 y 2 - (2-clorofenil) etilamina (778 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (960 mg) que tienen un punto de fusión de 86 hasta 87°C. ¾ RMN (400MHz, CDCl3) d 1.41 (9H, s) , 1.50-1.73 (4H, m) , 2.84 (6H, s) , 2.95 (4H, br.s), 3.08-3.25 (2H, m) , 3.32 (2H, t, J = 8.8Hz), 3.41 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.82 (2H, t, J = 8.8Hz), 7.13-7.29 (3H, m) , 7.33 (1H, d, J = 6.6Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.4Hz), 8.17 (1H, d, J = 1.4Hz).
Ejemplo de Referencia 215 5- [8- (aminosulfonil) -3 , 4-dihidro-2H-cromen-6-il] -5-oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-b tílico Al usar 6- (5-cloropentanoil) -8-cromansulfonamida (664 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 208 y 2- (2-metoxifenil) etilamina (762 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro (650 mg) . ¾ RM (400MHz, CDC13) 5 1.40 (9H, s) , 1.51-1.70 (4H, m) , 2.11 (2H, br.s), 2.79-2.89 (6H, m) , 3.07-3.23 (2H, m) , 3.33 (2H, t, J = 7.1Hz), 3.82 (3H, s) , 4.47 (2H, t, J = 5.1Hz), 5.29 (2H, s) , 6.83-6.88 (2H, m) , 7.06-7.20 (2H, m) , 7.89 (1H, s) , 8.27 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 216 tert-Butil 5- [8- (aminosulfonil) -3 , -dihidro-2H-cromen-6-il] -5-oxopentil [2- (2-clorofenil) etil] carbamato Al usar 6- (5-cloropentanoil) -8-cromansulfonamida (664 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 208 y 2- (2-clorofenil) etilamina (778 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro (677 mg) . aH R N (400MHz, CDC13) d 1.38 (9H, s) , 1.51-1.71 (4H, m) , 2.12 (2H, br.s), 2.89-2.93 (6H, m) , 3.11-3.21 (2H, m) , 3.39 (2H, br.s), 4.47 (2H, t, J = 5.1Hz), 5.23 (2H, s) , 7.13-7.34 (4H, m) , 7.90 (1H, s) , 8.27 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 217 5- (5-Cloropentanoil) -1-metil-l, 3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona y 6- (5-cloropentanoil) -1-metil-l, 3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona Al usar 1-metil-l, 3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona (4.45. g) y cloruro de 5-clorovalerilo (5.58 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, una mezcla del compuesto del título (1.5:1) se obtuvo como cristales incoloros (5.5 g) . ¾ RMN (400MHz, DMSO-de) d 1.67-1.81 (4H, m) , 2.99-3.05 (2H, m) , 3.30 (3HX3/5, s) , 3.32 (3HX2/5, s) , 3.61-3.69 (2H, m, ) , 7.03 (1HX2/5, d, J = 8.3Hz), 7.14 (1??3/5, d, J = 8.3Hz), 7.49 (1HX3/5, d, J = 1.5Hz), 7.64 (1HX2/5, d, J = 1.5Hz), 7.69 (1HX2/5, dd, J = 8.3, 1.5Hz), 7.73 (1??3/5, dd, J = 8.8, 1.5Hz), 11.09 (1HX3/5, s) , 11.23 (lHx2/5, s) .
Ejemplo de Referencia 218 2- (2-clorofenil) etil [5- (l-metil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il) -5-oxopentil] carbamato tert-butílico (A) y 2- (2-clorofenil) etil [5- (3-metil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il) -5-oxopentil] carbamato tert-butílico (B) Al usar una mezcla de 5- (5-cloropentanoil) -1-metil-l, 3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona y 6- (5-cloropentanoil) -1-metil-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona (1.60 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 217 y 2- (2-clorofenil) etilamina (2.33 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (1-metil compuesto (A): 1.0 g) que tienen un punto de fusión de 121 hasta 122°C y un aceite amarillo fino (3-metil compuesto (B) : 645 mg) . XH RMN (1-metil compuesto (A); 400MHz, CDC13) d 1.41 (9H s), 1.52-1.76 (4H, m) , 2.97 (4H, br.s), 3.14-3.25 (2H, m) , 3.42 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.45 (3H, s) , 6.98 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.16-7.33 (4H, m) , 7.75 (1H, s) , 7.77 (1H, d, J = 7.8Hz), 10.76-10.84 (1H, m) . ¾ RMN (3-metil compuesto (B) ; 400MHz, CDC13) d 1.41 (9H, s) , 1.52-1.76 (4H, m) , 2.95-3.01 (4H, m) , 3.15-3.25 (2H, m) , 3.42 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.48 (3H, s) , 7.15 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.16-7.34 (4H, m) , 7.65 (1H, s) , 7.76 (1H, d, J = 8.0Hz), 10.65 (1H, br.s) .
Ejemplo de Referencia 219 2- (2-cloro-4-hidroxifenil) etil [5- (l-metil-2-oxó-2 , 3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il) -5-oxopentil] carbamato tert-butílico (A) y 2- (2-cloro-4-hidroxifenil) etil [5- (3-metil-2 -oxo-2 , 3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il) -5-oxopentil] carbamato tert-butílico (B) Al usar una mezcla de 5- (5-cloropentanoil) -l-metil-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona y 6- (5-cloropentanoil) -1-metil-1, 3-di idro-2H-benzimidazol-2-ona (1.60 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 217 y bromohidrato 4- (2-aminoetil) -3-clorofenol (3.3 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 82, el compuesto del titulo se obtuvo como un aceite amarillo fino (1-metil compuesto (A) : 428 mg) y cristales incoloros (3-metil compuesto (B) : 290 mg) que tienen un punto de fusión de 157 hasta 158°C. XH RMN (1-metil compuesto (A); 400MHz, CDC13) d 1.41 (9H, s) , 1.51 (2H, br.s), 1.62-1.72 (2H, m) , 2.84-2.91 (4H, m) , 3.03-3.12 (2H, m) , 3.36 (2H, t, J = 7.1Hz), 3.45 (3H, s) , 6.72 (1H, d, J = 8.3Hz), 6.92 (1H, br.s), 6.97 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.67 (1H, br.s), 7.72 (1H, br.s), 7.77 (1H, d, J = 7.6Hz), 10.08-10.23 (1H, m) . ¾ RMN (3-metil compuesto (B) ; 400MHz, CDCl3) d 1.29 (9H, s) , 1.45-1.58 (4H, m) , 2.74 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.00 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.05-3.17 (2H, m) , 3.27 (2H, br.s), 3.32 (3H, s) , 6.65 (1H, dd, J = 8.3, 2.4Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.4Hz) , 7.04 (2H, br.d, J = 8.0Hz), 7.64 (1H, br.s), 7.69 (1H, d, J = 8.0Hz), 9.66 (1H, s) , 11.22 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 220 2- (2-cloro-4-hidroxifenil) etil [5- (1 , 3-dimetil-2-oxo-2 , 3 - dihidro-lH-benzimidazol-5-il) -5-oxopentil] carbamato tert-butílico Al usar 5- (5-cloropentanoil) -i, 3-dimetil-l, 3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona (562 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 10 y bromohidrato 4- (2-aminoetil) -3-clorofenol (l.lg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 82, el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo fino (272 mg) . XH RMN (400MHz, CDC13) d 1.40 (9H, s) , 1.60 (2H, br.S), 1.68-1.74 (2H, m) , 2.85 (2H, m) , 3.00 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.18 (2H, t, J = 7.3Hz) , 3.36 (2H, br.s), 3.46 (6H, s) , 6.70 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.90 (lH,br.s), 6.95-7.24 (3H, m) , 7.62 (1H, d, J = 1.7Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.0, 1.7Hz).
E emplo de Referencia 221 2,2-dióxido de l-Metil-5, 6-dihidro-lH, 4H- [1,2,5] tiadiazolo [4 , 3 , 2-il] quinolina Al usar 2,2-dióxido de 5 , 6-dihidro-lH, 4H- [1, 2, 5] tiadiazolo [4, 3 , 2-il] quinolina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 132, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales café que tienen un punto de fusión de 103 hasta 104°C. XH RM (200MHz, CDC13) d 2.17 (2H, quinteto, J = 6.2 Hz) , 2.77 (2H, t, J = 6.4 Hz) , 3.25 (3H, s) , 3.69 (2H, t, J = 5.6 Hz) , 6.56 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.74 (1H, d, J = 6.8 Hz) , 6.88 (1H, t, J = 7.6 Hz) .
Ejemplo de Referencia 222 5-Cloro-l- (l-metil-2, 2-dioxido-5 , 6-dihidro-lH, 4H- [1,2,5] tiadiazolo [4, 3 , 2-il] quinolin-8-il) -1-pentanona Al usar 2,2-dióxido de l-metil-5 , 6-dihidro-lH, 4H- [1, 2, 5] tiadiazolo [4, 3, 2-il] quinolina y cloruro de 5-clorovalerilo de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales rojo pálido que tienen un punto de fusión de 99 hasta 100°C. XH RMN (200MHz, CDC13) d 1.89 (4H, t, J = 2.8 Hz) , 2.21 (2H, quinteto, J = 5.6 Hz) , 2.83 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 2.96 (2H, t, J = 6.8 Hz) , 3.21 (3H, s) , 3.58 (2H, t, J = 6.8 Hz) , 3.77 (2H, t, J = 5.6 Hz) , 7.24 (1H, s) , 7.44 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 223 2- (2-clorofenil) etil [5- (l-metil-2,2-dióxido-5, 6-dihidro-1H, H- [1,2,5] tiadiazolo [4 , 3 , 2-il] quinolin-8 -il) -5-oxopentil] carbamato tert-butílico Al usar 5-cloro-l- (l-metil-2 , 2-dioxido-5, 6-dihidro-1H,4H- [1,2,5] tiadiazolo [4 , 3 , 2 -il] quinolin-8-il) -1-pentanona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 222 y 2- (2-clorofenil) etilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo pálido. aH R N (200MHz, CDCl3) d 1.42 (9H, br) , 1.53-1.71 (4H, m) , 2.19 (2H, quinteto, J = 5.6 Hz) , 2.81 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 2.94 (4H, m) , 3.22 (2H, m) , 3.31 (3H, s) , 3.41 (2H, t, J = 6.8 Hz) , 3.75 (2H, t, J = 5.6 Hz) , 7.15-7.35 (5H, m) , 7.44 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 224 5-Cloro-1- (2,2-dióxido-5,6-dihidro-lH,4H- [1,2,5] tiadiazolo [4,3 , 2-il] quinolin-8-il) -1-pentanona Al usar 2 , 2 -dióxido de 5, 6-dihidro-lH,4H- [1,2,5] tiadiazolo [4,3,2 -il] quinolina y cloruro de 5- clorovalerilo de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales rojo pálido que tienen un punto de fusión de ¦ 118 hasta 119°C. ¾ RMN (200MHz, DMSO-de) d 1.74 (4H, m) , 2.06 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 2.77 (2H, t, J = 5.8 Hz) , 2.99 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 3.65 (4H, m) , 7.24 (1H, s) , 7.53 (1H, s) , 11.58 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 225 2,2-dióxido de 3 , 4-Dihidro-lH-2 , 1, 3 -benzotiadiazina Al usar 2 -aminobencilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 126, el compuesto del título se obtuvo como cristales amarillo pálido que tienen un punto de fusión de 178 hasta 180°C. ¾ RMN (200MHz, DMSO-d6) d 4.40 (2H, d, J = 7.8 Hz) , 6.71 (1H, d, J = 7.0 Hz) , 6.92 (1H, t, J = 7.2 Hz) , 7.11-7.32 (3H, m) , 10.16 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 226 5-Cloro-l- (2 , 2-dióxido-3 , -dihidro-lH-2 , 1, 3-benzotiadiazin-6 il) -1-pent nona Al usar 2,2-dióxido de 3,4-dihidro-lH-2, 1, 3-benzotiadiazina que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 225 y cloruro de 5-clorovalerilo de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 116 hasta 117°C. 1H RMN (200MHz, DMSO-ds) d 1.74 (4H, m) , 2.98 (2H, t, J = 6.6 Hz) ( 3.68 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 4.48 (2H, d, J = 7.6 Hz) , 6.78 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 7.17 (1H, m) , 7.51 (1H, t, J = 8.0 Hz) , 7.83 (1H, s) , 10.81 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 227 2,2-dióxido de 1 , 3-Dimetil-3 , 4-dihidro-lH-2 , 1, 3-benzotiadiazina Al usar 2,2-dióxido 3 , 4-dihidro-lH-2 , 1, 3-benzotiadiazina que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 225 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 127, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 59 hasta 60°C ¾ EMN (200MHz, CDCl3) d 2.77 (3H, s) , 3.34 (3H, s) , 4.62 (2H, s) , 6.90 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 7.04 (2H, m) , 7.30 (1H, d, J = 9.4 Hz) .
Ejemplo de Referencia 228 5-Cloro-l- (1, 3-dimetil-2, 2-dióxido-3,4-dihidro-lH-2 ,1,3-benzotiadiazin-6-il) -1-pentanona Al usar 2,2-dióxido 1 , 3-dinetil-3 , -dihidro-lH-2 , 1 , 3-benzotiadiazina que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 227 y cloruro de 5-clorovalerilo de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 78 hasta 79°C. ¾ RMN (200MHz, DMSO-d6) d 1.75 (4H, m) , 2.67 (3H, s) , 3.03 (2H, t, J = 5.4 Hz) , 3.32 (3H, s) , 3.69 (2H, t, J = 5.4 Hz) , 4.74 (2H, s) , 7.15 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 7.84 (1H, s) , 7.95 (1H, d, J = 8.8 Hz) .
Ejemplo de Referencia 229 Ácido 2-Metil-l, 3-dioxo-5-isoindolinacarboxílico Una solución metil amina acuosa (50 mi) se agregó a una solución de anhídrido trimetílico (30 g) en tetrahidrofurano (100 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, el solvente se evaporó por calentamiento bajo una presión normal. Ácido clorhídrico 1N se agregó al residuo para ajustar a un pH 1, los precipitados se filtraron, y se lavaron sucesivamente con agua, etanol y éter dietílico. Además secado por aire proporcionó el compuesto del título como cristales incoloros (11.6 g) que tienen un punto de fusión de 226 hasta 232°C. XH RMN (200MHz, DMS0-d6) d 3.06 (3H, s) , 7.97 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 8.19 (1H, s) , 8.33 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz) , 8.00-10.00 (1H, br) .
Ejemplo de Referencia 230 Cloruro 2-Met l-1 , 3-dioxo-5-isoindolinacarbonílico Cloruro oxalílico (5.86 mi) se agregó en porciones a una solución de ácido 2-metil-l, 3 -dioxo-5-isoindolinacarboxílico (9.2 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 229 y dimetilformamida (cantidad catalítica) en tetrahidrofurano (100 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanco. XH R (200MHz, DMS0-de) d 3.06 (3H, s) , 7.97 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 8.19 (1H, s) , 8.33 (1H, dd, J = 7.9, 1.0 Hz) .
Ejemplo de Referencia 231 5- (5-Cloropentanoil) -2-metil-lH-isoindol-l, 3 (2H) -diona La síntesis del compuesto presente se llevó a cabo de acuerdo al método de Y. Tamaru et al. (Tetrahedron Lett. 1985, 26(45), 5529). Que es, una solución de Zn-Cu acoplado (4.6 g) y l-cloro-4-yodobutano (10.0 g) en tolueno (60 mi) y dimetilfomamida (6 mi) se agitó a 60°C durante 3 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después, una suspensión de cloruro de 2-metil-l, 3-dioxo-5-isoindolinacarbonílico (6.82 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 230 y tetrakistrifenilfosfinapaladio (1.4 g) en tolueno (30 mi) se agregó a la solución antes mencionada a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la reacción se apagó con agua, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se agregó agua al residuo, se extrajo con acetato etílico, y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N, agua, carbonato de potasio acuoso, agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título como cristales incoloros (5.15 g) que tienen un punto de fusión de 97 hasta 98°C. ¾ MN (200MHz, DMS0-d6) d 1.65-1.90 (4H, m) , 3.06 (3H, s) , 3.22 (2H, t, J = 6.8 Hz) , 3.71 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 7.98 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 8.25-8.40 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 232 N- [5- (5-cloropentanoil) -2,3-dihidro-lH-inden-2-il] acetamida Al usar N- (2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il) acetamida y cloruro de 5-clorovalerilo de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 106 hasta 108°C.
¾ RMN (200MHz, DMSO-d6) d 1.75 (4H, m) , 1.79 (3H, s) , 2.77 (2H, dd, J = 10.8, 3.0 Hz) , 3.04 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 3.21 (2H, dd, J = 11.2, 5.2 Hz) , 3.69 (2H, t, J = 6.3 Hz) , 4.46 (1H, m) , 7.35 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 7.80 (2H, m) , 8.16 <1H, d, J = 5.4 Hz) .
Ejemplo de Referencia 233 N- [5- (5-cloropentanoil) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] metansulfonamida Al usar N- (2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il) netanosulfonamida y cloruro de 5-clorovalerilo de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 71 hasta 72°C. ¾ RMN (200MHz, DMSO-de) d 1.86 (4H, m) , 2.96 (4H, m) , 3.01 (3H, s) , 3.35 (2H, dd, J = 10.8, 4.6 Hz) , 3.58 (2H, t, J = 4.2 Hz) , 4.29 (1H, m) , 5.21 (1H, m) , 7.27 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 7.79 (2H, m) .
Ejemplo de Referencia 234 5- (5-Cloropentanoil) -1, 3-dimetil-l, 3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona (compuesto del Ejemplo de Referencia 10) 25.00g De 1 , 3 -dimetil -1 , 3 -dihidro-2H-benzimidazol -2 -ona se disolvió en 250 mL de acetonitrilo , y 25.9 mL (1.3 equivalente) de cloruro de 5-clorovalerilo y 4.20 g (0.2 equivalente) de cloruro de zinc se agregaron. Después de agitar a 80°C durante 6 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. 250 mL De acetato etílico y 250 mL de agua se agregaron, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con 125 mL de agua dos veces, y se concentró bajo presión reducida para dar 53.16 g de cristales amarillo café pálido. 125 mL De etanol se agregó, y se entibió a 55°C para disolver los cristales. Se agregó 375 mL de éter diisopropílico gota a gota para cristalizar el material, el cual se enfrió a 25°C, y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Después de enfriar a 5°C o menos y agitar durante 1 hora, los cristales se colectaron por filtración. Los cristales se lavaron con 125 mL de etanol frío-éter diisopropílico (1:3), y se secaron bajo presión reducida para dar 27.16 g del compuesto del título como cristales café amarillo fino.
Ejemplo de Referencia 235 2- (2-clorofenil) etil [5- (1, 3-dimetil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il) -5-hidroxipentil] carbamato tert-butílico 95 mg de Tetrahidroborato de sodio se agregó a una solución de 2- (2-clorofenil) etil [5- (1, 3~dimetil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il) -5-oxopentil] carbamato tert-butílico que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 60 en metanol (10 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó 20 mi de una solución de cloruro de amonio saturado acuoso. El aceite liberado se extrajo con cloroformo (30 ral x 2), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (1.25 g) . ¾ RM (400MHz, CDC13) d 1.21-1.52 (4H, m) , 1.40 (9H, s) , 1.63-1.90 (2H, m) , 2.92 (2H, br.s), 3.08-3.23 (2H, m) , 3.31-3.41 (2H, m) , 3.36 (6H, s) , 4.68 (1H, br.s), 5.10-5.18 (1H, m) , 6.85 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.96 (1H, m) , 7.02 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.16-7.34 (4H, m) .
Ejemplo de Referencia 236 2- (2-cloro-4-hidroxifenil) etil [5-oxo-5- (4-oxo-l, 2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-il] quinolin-8-il)pentil] carbamato tert-butílico Al usar 8- (5-cloropentanoil) -1, 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrólo [3 , 2 , 1-il] guinolin-4-ona (584 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y bromohidrato 4- (2 -aminoetil) -3 -clorofenol (1.1 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 82, el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo pálido (250 mg) . ¾ RM (400MHz, CDCl3) d 1.41 (9H, s) , 1.51-1.73 (4H, m) , 2.72 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.85 (2H, br.s), 2.92 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.15-3.24 (4H, m) , 3.36 (2H, br.s), 4.13 (2H, t, J = 8.3Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.0Hz), 6.89-7.07 (3H, m) , 7.66 (1H, s) , 7.71 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 237 5- (l-acetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il) -oxopentil [2- (2-cloro-4-hidroxifenil) etil] carbamato tert-butílico Al usar 1- (l-acetil-2,3-dihidro-lH-indol-5-il) -5-cloropentan-l-ona (560 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 11 y 4- (2-aminoetil) -3-clorofenol-bromohidrato (1.1 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 82, el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo pálido (320 mg) . XH RMN (400MHz, CDCl3) d 1.41 (9H, s) , 1.51-1.72 (4H, m) , 2.26 (3H, s) , 2.85 (2H, br.s), 2.95 (2H, t, J = 7.3Hz) , 3.15 (2H, br.s), 3.23 (2H, t, J = 8.0Hz), 3.36 (2H, t, J = 7.0Hz), 4.11 (2H, t, J = 7.0Hz), 6.69 (1H, d, J = 6.3Hz), 6.90-7.07 (3H, m) , 7.80 (1H, s) , 7.81 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.0Hz) .
Ejemplo de Referencia 238 2- (2-cloro-4-hidroxifenil) etil [5- (l-metil-2-oxo-l, 2, 5 , 6-tetrahidro-4H-imidazo [4,5, 1-il] quinolin-8-il) -5-oxopentil] carbamato tert-butílico Al usar 8- (5-cloropentanoil) -l-metil-5 , 6-dihidro-4H-imidazo [ , 5, 1-il] guinolin-2 (1H) -ona (460 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 134 y bromohidrato 4- (2-aminoetil) -3-clorofenol (796 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 82, el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo pálido (114 mg) . ¾ RMN (400MHz, CDC13) d 1.40 (9H, s) , 1.60 (2H, br.s), 1.66-1.75 (2H, m) , 2.10-2.16 (2H, m) , 2.84-3.00 (6H, m) , 3.16-3.22 (2H, m) , 3.31-3.38 (2H, m) , 3.45 (3H, s) , 3.82-3.89 (2H,m) , 6.70 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.83-7.02 (2H, m) , 7.23 (1H, br.); 7.49 (1H, s) , 7.56 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 239 2- (2-cloro-4-hidroxifenil) etil [5-oxo-5- (2-oxo-l, 2 ,5,6-tetrahidro-4H-imidazo [4, 5, 1-il] quinolin-8-il) pentil] carbamato tert-butílico Al usar 8- (5-cloropentanoil) -5 , 6-dihidro-4H-imidazo [4, 5, 1-il] quinolin-2 (1H) -ona · (439 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 133 y bromohidrato 4- (2-aminoetil) -3-clorofenol (796 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 82, el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo pálido (55 mg) . ¾ RMN (400MHz, CDCl3) d 1.43 (9H, s) , 1.49-1.72 (4H, m) , 2.13 (2H, br.s), 2.83-2.89 (6H, m) , 3.08 (2H, br.s), 3.35 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.88 (2H, br.s), 6.88-7.02 (3H, m) , 7.51 (1H, s) , 7.56 (1H, br.s), 8.09 (1H, br) , 9.95 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 240 2- (2-cloro-4-hidroxifenil) etil [5-oxo-5- (2-oxo-l , 2 , 5, 6-tetrahidro-4H-imidazo [4, 5, 1-il] quinolin-9-il) pentil] carbamato tert-butílico Al usar 5 , 6-dihidro-4H-imidazo [4 , 5 , 1-il] quinolin-2 (1H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 131 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1 y Ejemplo de Referencia 82, el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo pálido. XH RMN (400MHz, CDCl3) d 1.43 (9H, s) , 1.56 (2H, br.s), 1.68 (2H, br.s), 2.09-2.16 (2H, m) , 2.84-2.90 (4H, m) , 2.95 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.13 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.35 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.87 (2H, t, J = 6.0Hz), 6.88-7.04 (4H, m) , 7.44 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.89 (1H, br.), 9.34 (1H, s) .
Ejemplo de Referencia 241 N- [5- (5-cloropentanoil) ~ 2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il] acetamida Al usar N- (2, 3-dihidro-lH-inden-2-il) -N-metilacetamida y cloruro de 5-clorovalerilo de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros . ¾ RM (200MHz, CDCl3) d 1.81 (4Hf m) , 2.20 (3H, s) , 2.41 (2H, m) , 2.79 (3H, s) , 3.06 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 3.18-3.22 (2H, m) , 3.59 (2H, t, J = 6.3 Hz) , 5.46 (1H, m) , 7.30 (1H, m) , 7.81 (2H, tn) .
Ejemplo de Referencia 242 N- [5- (5-cloropentanoil) -2 , 3-dihidro-lH-inden-2 il] metansulfonamida Al usar N- (2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il) metansulfonamida y cloruro de 5-clorovalerilo de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros. EM m/z: 344 [M+H] + Ejemplo 1 Clorohidrato de 8- [5- [ (2-Feniletil) amino] entanoil] -1 , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , l-il] quinolin-4-ona Una solución de 4N cloruro de hidrógeno-acetato etílico se agregó a una solución de 5-oxo-5- (4-oxo-l , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-8-il) entil (2-feniletil) carbamato tert-butílico (3.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 19 en etanol (5 mi) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo resultante se cristalizó del etanol-acetato etílico para dar el compuesto del título como cristales incoloros (1.98 g) que tienen un punto de fusión de 166 hasta 168°C. 2H RM (300MHz, DMS0-d6) d 1.60-1.75 (4H, m) , 2.59 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.90-3.20 (10H, m) , 3.18 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.99 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.20-7.40 (5H, m) , 7.73 (1H, s) , 7.74 (1H, s) , 8.95-9.10 (2H, br) . análisis elemental como C24H28 202eHCl valor de cálculo: C, 69.80; H, 7.08; N, 6.78. valor experimental: C, 69.43 H, 7.06; N, 6.72.
Ejemplo 2 Clorohidrato de 8-(5-[[2-(2- Metoxifenil) etil] amino] pentanoil) -1 , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 2- (2-metoxifenil) etil [5-oxo-5- (4-oxo-l , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-8-il) pentil] carbamato tert-butílico (1.16 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 20 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (835 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 94 hasta 96°C. XH R (200MHz, DMS0-d6) d 1.60-1.80 (4H, m) , 2.59 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.85-3.15 (10H, m) , 3.18 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.80 (3H, s) , 3.99 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.91 " (1H, dt, J = 7.3, 1.0Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.15-7.30 (2H, m) , 7.74 (2H, s) , 8.95-9.15 (2H, br) . análisis elemental como C25H3o 203»HCl»H20 valor de cálculo: C, 62.69; H, 7.36; N, 5.85. valor experimental: C, 63.02; H, 7.15; N, 5.82.
Ejemplo 3 Clorohidrato de 8-(5-[[2-(3- Metoxifenil) etil] amino] pentanoil) -1,2,5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-il] quinolin-4-ona tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-8-il) pentil] carbamato tert-butílico (3.02 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 21 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (2.32 g) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 97 hasta 100°C. XH RMN(200MHz, DMSO-d6) d 1.55-1.80 (4H, m) , 2.59 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.85-3.20 (10H, m) , 3.17 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.75 (3H, s) , 3.99 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.75-6.85 (3H, m) , 7.25 (1H, t, J = 8.2 Hz) , 7.74 (2H, s) , 9.15-9.35 (2H, br) . análisis elemental como C25H30N2O3*HCl»l .5¾0 valor de cálculo: C, 63.89; H, 7.29; N, 5.96. valor experimental: C, 64.01; H, 7.01; N, 6.01.
Ejemplo 4 Clorohidrato de 8- (5- [ [2- (3 , - Dimetoxifenil) etil] amino] entanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 2- (3 , 4-dimetoxifenil) etil [5-oxo-5- (4-oxo-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-8-iDpentil] carbamato tert-butilico (408 tng) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 22 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (290 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 175 hasta 176°C. 2H RMN (200MHz, DMS0-ds) d 1.55-1.80 (4H, m) , 2.59 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.80-3.20 (10H, m) , 3.18 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.72 (3H, s) , 3.75 (3H, s) , 3.99 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.76 (1H, dd, J = 8.2, 1.8Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.73 (2H, s)', 8.85-9.05 (2H, br) .
Ejemplo 5 Clorohidrato de 8- (5- [ [2- (2-Clorofenil) etil] amino] entanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2 , 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 2- (2-clorofenil) etil [5-oxo-5- (4-oxo-l, 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-il] quinolin-8-il) pentil] carbamato (1.50 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 23 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (989 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 128 hasta 130°C. ¾ M (200MHz, DMSO-ds) d 1.55-1.80 (4H, m) , 2.59 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.90-3.25 (12H, m) , 3.99 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.00-7.55 (4H, m) , 7.73 (2H, s) , 9.10-9.30 (2H, br) . análisis elemental como C24H27ClN202eHCl»H20 valor de cálculo: C, 60.76; H, 6.59; N, 5.90. valor experimental: C, 61.15; H, 6.20; N, 5.77.
Ejemplo 6 Clorohidrato de 8- (5- [[2- (3- Fluorofenil) etil] amino] pentanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrólo [3,2, 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 2- (3-fluorofenil) etil [5-oxo-5- (4-oxo-l , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-8-il)pentil] carbamato (1.40 g) que se obtiene eri el Ejemplo de Referencia 24 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del titulo (905 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 172 hasta 173°C. ¾ RMN (200MHz, DMS0-d5) d 1.55-1.80 (4H, m) , 2.59 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.85-3.25 (12H, m) , 3.99 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.00-7.20 (3H, m) , 7.50-7.65 (1H, m) , 7.74 (2H, s) , 8.90-9.10 (2H, br) . análisis elemental como C24H27FN202»HC1 valor de cálculo: C, 66.89; H, 6.55; N, 6.50. valor experimental: C, 66.50; H, 6.21; N, 6.20.
Ejemplo 7 Clorohidrato de 2-Metoxi-5- (2- [ [5-oxo-5- (4-oxo-l , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-8-il) pentil] amino] etil) bencensulfonamida Al usar 2- [3- (aminosulfonil) -4-metoxifenil] etil [5-oxo-5-(4-oxo-l, 2 , 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-il] quinolin-8-il) entil] carbamato tert-butílico (605 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 25 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (325 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 145°C (dec) . XH R (200MHz, DMSO-dg) d 1.55-1.75 (4H, m) , 2.60 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.85-3.20 (10H, m) , 3.18 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.89 - (3H, s) , 3.99 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.08 (2H, s) , 7.18 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.6, 2.2Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.74 (2H, s) , 8.85-9.05 (2H, br) . análisis elemental como C25H3iN305S»HCl*H20 valor de cálculo: C, 55.60; H, 6.35; N, 7.78. valor experimental: C, 55.51; H, 6.50; N, 7.46.
Ejemplo 8 Clorohidrato de 8- (5- [ [2- (2-Metoxifenil) -1- . metiletil] amino] pentanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H- 'v * pirrólo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona .
Al usar 2- (2-metoxifenil) -1-metiletil [5-oxo-5- (4-oxo-1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-8-il) pentil] carbamato tert-butílico (641 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 26 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (438 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. XH RMN (200MHz, DMSO-d6) d 1.10 (3H, d, J = 6.2Hz), 1.60-1.90 (4H, m) , 2.59 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.80-3.20 (9H, m) , 3.18 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.80 (3H, s) , 3.99 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.80-7.60 (4H, m) , 7.73 (2H, s) , 8.90-9.25 (2H, br) . análisis elemental como C26H32N203»HCl*H20 valor de cálculo: C, 65.74; H, 7.43; N, 5.90. valor experimental: C, 65.44; H, 7.09; N, 5.72.
Ejemplo 9 Clorohidrato de 8- [5- [Metil (2-feniletil) amino] pentanoil] 1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona Una solución mezclada de 8- (5-cloropentanoil) -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona (800 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1, N-metil-N- (2- * feniletil) amina (0.438 mi) y carbonato de potasio (830 mg) en tolueno (10 mi) se calentó bajo reflujo durante 12 horas con agitación. Después de enfriar, se agregaron agua (15 mi) y acetato etílico (20 mi) a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato etílico. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (solventé de elución; acetato etílico) para dar un compuesto de base libre del compuesto del título como un aceite amarillo pálido (519 mg) . ¾ R N (base libre; 300MHz, CDC13) d 1.50-1.65 (2H, m) , 1.74 (2H, tt, J = 7.5, 7.5Hz), 2.31 (3H, s) , 2.45 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.55-2.65 (2H, m) , 2.65-2.80 (4H, m) , 2.92 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.01 (2H, t, J = 8.1Hz), 3.21 (2H, t, J = 8.1Hz), 4.12 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.15-7.30 (5H, m) , 7.67 (1H, s) , 7.72 (1H, s) . Una solución del compuesto de base libre (519 mg) en etanol se trató con 1 equivalente o más de cloruro de hidrógeno (solución de acetato etílico) para dar el compuesto del título como polvos amorfos amarillo pálido (539 mg) . análisis elemental como C25H3oN202«HCl valor de cálculo: C, 70.32; H, 7.32; N, 6.56. valor experimental: C, 70.04; H, 7.56; N, 6.59.
Ejemplo 10 Clorohidrato de 8- [5- [[2- (2- Metoxifenil) etil] (metil) amino] pentanoil] -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] guinolin-4-ona Al usar 8- (5-cloropentanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H pirrólo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona (500 mg) que se obtiene en e Ejemplo de Referencia 1 y N- [2- (2 -metoxifenil) etil] -N-metilamina (322 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (280 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. XH RMN (base libre; 300MHz, CDC13) d 1.50-1.65 (2H, m) , 1.75 (2H, tt, J = 7.5, 7.5Hz), 2.32 (3H, a), 2.47 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.50-2.60 (2H, m) , 2.65-2.80 (4H, m) , 2.93 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.02 (2H, t, J = 8.1Hz), 3.22 (2H, t, J = 8.1Hz), 3.81 (3H, s) , 4.13 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.84 (1H, d, J = 7.5Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.10-7.20 (2H, m) , 7.68 (1H, ¦ s) , 7.72 (1H, s) . análisis elemental como C26H32N2O3»HCl*0.5H20 valor de cálculo: C, 67.01; H, 7.35; N, 6.01. valor experimental: C, 67.03; H, 7.68; N, 5.97.
Ejemplo 11 Clorohidrato de 8-[5-[[2-(3- Metoxifenil) etil] (metil) amino] pentanoil] -1,2,5, 6~tetrahídro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- (5-cloropentanoil) -1 , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona (500 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y N- [2- (3 -metoxifenil) etil] -N-metilamina (322 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (160 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. XH RMN (base libre; 300MHz, CDC13) d 1.50-1.65 (2H, m) , 1.75 (2H, tt, J = 7.5, 7.5Hz), 2.30 (3H, s) , 2.45 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.55-2.65 (2H, m) , 2.65-2.80 (4H, m) , 2.92 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.21 (2H, t, J = 8.1Hz), 3.78 (3H, s) , 4.12 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.70-6.80 (3H, m) , 7.16 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.67 (1H, s) , 7.72 (1H, s) .
Ejemplo 12 Clorohidrato de 8- [5- [ [2- (2- Clorofenil) etil] (metil) amino] pentanoil] -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2 , 1-ij ] quinoliii-4-ona Al usar 8- (5-cloropentanoil) -1 , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona (500 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y N- [2- (2-clorofenil) etil] -N-metilamina (330 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo (310 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. X RMN (base libre; 300MHz, CDCl3) d 1.50-1.65 (2H, m) , 1.74 (2H, tt, J = 7.5, 7.5??), 2.34 (3H, s) , 2.47 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.55-2.65 (2H, m) , 2.71 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.85-2.95 (4H, m) , 3.02 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.22 (2H, t, J = 8.1Hz), 4.13 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.05-7.35 (4H, m) , 7.68 (1H, s) , 7.72 (1H, s) .
Ejemplo 13 Clorohidrato de 8- [5- [[2- (3- Clorofenil) etil] (metil) amino] entanoil] -1,2,5, 6-tetrahidro- 4H-pirrolo [3,2, 1-ij] guinolin-4-ona Al usar 8- (5-cloropentanoil) -1,2, 5, 6-tetrahidro-4H- pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-'ona (500 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y N- [2 - (3-clorofenil) etil] -N- metilamina (345 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel ¦del Ejemplo 9, el compuesto del título (298 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. XH RMN (base libre; 200MHz, CDCl3) d 1.50-1.65 (2H, m) , 1.73 (2H, tt, J = 7.4, 7.4Hz), 2.29 (3H, s) , 2.44 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.50-2.80 (6H, m) , 2.92 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.22 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.13 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.00-7.20 (4H, m) , 7.67 (1H, s) , 7.71 (1H, s) . análisis elemental como C25H29C1N202*HC1*H20 valor de cálculo: C, 62.63; H, 6.73; N, 5.84. valor experimental: C, 62.51; H, 6.53; N, 5.70.
Ejemplo 14 Clorohidrato de 8-[5-[[2-(3-Fluorofen.il) etil] (metil) amino] pentanoil] -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona Al usar 8- (5-cloropentanoil) -1 , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona (500 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y N- [2- (3-fluorofenil) etil] -N-metilamina (276 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (340 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 300MHz, CDC13) d 1.50-1.65 (2H, m) , 1.74 (2H, tt, J = 7.5, 7.5Hz), 2.29 (3H, s) , 2.44 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.55-2.65 (2H, m) , 2.65-2.80 (4H, m) , 2.92 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.22 (2H, t, J = 8.1Hz), 4.12 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.80-7.00 (3H, m) , 7.15-7.25 (1H, m) , 7.67 (1H, s) , 7.72 (1H, s) . análisis elemental como C2sH29F 2O2»HCl»0.5¾0 valor de cálculo: C, 66.14; H, 6.88; N, 6.17. valor experimental: C, 66.23; H, 6.38; N, 5.74.
Ejemplo 15 Clorohidrato de 8- [5- [Etil (2-feniletil) amino] pentanoil] -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- (5-cloropentanoil) -1, 2 , 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona (500 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y N-etil-N- (2 -feniletil) amina (281 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (230 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. 2H RMN (base libre; 300MHz, CDC13) d 1.06 (3H, t, J - 7.2Hz), 1.56 (2H, tt, J = 7.5, 7.5Hz), 1.73 (2H, tt , J = 7.5, 7.5Hz), 2.50-2.80 (10H, m) , 2.92 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.22 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.12 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.10-7.30 (5H, m) , 7.67 (1H, s) , 7.72 (1H, s) . análisis elemental como C2sH32N2O2«HCl*0.5¾0 valor de cálculo: C, 69.39; H, 7.62; N, 6.23. valor experimental: C, 69.50; H, 7.69; N, 6.17.
Ejemplo 16 Clorohidrato de 8- (5- [Etil [2- (2-metoxifenil) etil] amino] pentanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrólo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 8 - (5 - cloropentanoil ) - 1 , 2 , 5 , 6- tetrahidro-4H-pirrólo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4 -ona (500 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y N-etil -N- [2- (2 -metoxifenil ) etil] amina (337 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (300 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 300MHz, CDC13) d 1.07 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.35-1.45 (2H, m) , 1.75 (2H, tt, J = 7.5, 7.5Hz), 2.50-2.80 (10H, m) , 2.93 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.22 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.81 (3H, s) , 4.13 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.2Hz), 7.10-7.20 (2H, m) , 7.68 (1H, s) , 7.73 (1H, s) . análisis elemental como C27H34 203*HC1 ·?20 valor de cálculo: C, 66.31; H, 7.63; N, 5.73. valor experimental: C, 66.58; H, 7.36; N, 5.49.
Ejemplo 17 Clorohidrato de 8- (5- [Isopropil [2 - (2-metoxifenil) etil] amino] pentanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin- -ona Al usar 8- (5-cloropentanoil) -1 , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrólo [3 , 2 , l-ij ] quinolin-4-ona (700 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y N-isopropil-N- [2- (2-metoxifenil) etil] amina (510 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (310 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 300MHz, CDC13) d 1.00 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.50-1.60 (2H, m) , 1.74 (2H, tt, J = 7.4, 7.4Hz), 2.51 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.55-3.05 (11H, m) , 3.22 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.81 (3H, s) , 4.12 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.80-6.95 (2H, m) , 7.10-7.20 (2H, m) , 7.69 (1H, s) , 7.73 (1H, s) . - · Ejemplo 18 Clorohidrato de 8- [5- [[2- (2- Clorofenil) etil] (isopropil) amino]pentanoil] -1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, l-i ] quinolin-4-ona Al usar 8- (5-cloropentanoil) -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , l-ij ] quinolin-4-ona (700 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y N- [2- (2-clorofenil) etil] -N-isopropilamina (522 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (70 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. XH RMN (base libre; 300MHz, CDC13) d 1.00 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.50-1.60 (2H, m) , 1.73 (2H, tt, J = 7.4, 7.4Hz), 2.51 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.55-2.65 (2H, m) , 2.71 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.80-3.05 (5H, m) , 3.22 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.13 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.05-7.40 (4H, m) , 7.68 (1H, s) , 7.72 (1H, s) .
Ejemplo 19 Cloro idrato de 8 - [6- [ (2-Feniletil) amino] hexanoil] -1 , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2 , 1-ij] guiñolin-4-ona Al usar 6-oxo-6- (4-oxo-l , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-8-il) hexil (2-feniletil) carbamato tert-butílico (450 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 27 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (283 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 144 hasta 146°C. XH RMN (200MHz, DMS0-d6) d 1.25-1.45 (2H, m) , 1.55-1.80 (4H, m) , 2.59 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.80-3.25 (12H, m) , 3.99 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.20-7.40 (5H, m) , 7.73 (2H, s) , 8.90-9.10 (2H, br) .
Ejemplo 20 Clorohidrato de 8- (6- [ [2- (2-Metoxifenil) etil] amino] hexanoil] -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , ] guiñolin-4-ona Al usar 2- (2-metoxifenil) etil [6-oxo-6- (4-oxo-l , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-il] quinolin-8-il) hexil] carbamato tert-butílico (1.51 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 28 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (1.04 g) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 105 hasta 107°C. XH R N(300MHz, DMSO-d6) d 1.30-1.45 (2H, m) , 1.55-1.75 (4H, m) , 2.59 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.85-3.10 (10H, m) , 3.17 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.80 (3H, s) , 3.99 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.91 (1H, t, J = 7.5Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.15-7.30 (2H, m) , 7.73 (2H, s) , 8.75-9.00 (2H, br) . análisis elemental como C26H32 203»HCl»H2O valor de cálculo: C, 65.74; H, 7.43; N, 5.90. valor experimental: C, 66.09; H, 7.01; N, 5.80.
Ejemplo 21 Clorohidrato de 8- (6- [ [2- (3-Metoxifenil) etil] amino] hexanoil] -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin- -ona Al usar 2~ (3-metoxifenil) etil [6-0x0-6- (4-oxo-l, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-8-il) hexil] carbamato • tert-butílico (562 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 29 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (435 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 136 hasta 138°C. ¾ RMN (200MHz, DMSO-d6) d 1.25-1.45 (2H, m) , 1.55-1.80 (4H, m) , 2.59 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.85-3.25 (12H, m) , 3.75 (3H, s) , 3.99 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.80-6.85 (3H, m) , 7.25 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.73 (2H, s) , 9.00-9.20 (2H, br) . análisis elemental como C26H32 203»HC1»H20 valor de cálculo: C, 65.74; H, 7.43; N, 5.90. valor experimental: C, 65.54; H, 7.28; N, 5.80.
Ejemplo 22 Clorohidrato de 8- (6- [ [2- (4-Metoxifenil) etil] amino] hexanoil] -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 2- (4-metoxifenil) etil [6-oxo-6- (4-oxo-l, 2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-8-il) hexil] carbamato tert-butílico (900 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 30 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (707 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 179 hasta 180°C. XH RM (300MHz, DMSO-ds) d 1.25-1.45 (2H, m) , 1.55-1.75 (4H, m) , 2.59 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.80-3.10 (10H, m) , 3.17 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.73 (3H, s) , 3.98 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.89 (2H, d, J = 7.5Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.5Hz), 7.73 (2H, s) , 8.90-9.10 (2H, br) . análisis elemental como C26H32 203»HC1·0.5¾0 valor de cálculo: C, 67.01; H, 7.35; N, 6.01. valor experimental: C, 67.53; H, 7.40; N, 6.03.
Ejemplo 23 Clorohidrato de 8- (6- [ [2- (2-Clorofenil) etil] amino] hexanoil] -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 2- (2-clorofenil) etil [6-oxo-6- (4-oxo-l,2, 5,6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-8-il) hexil] carbamato tert-butílico (540 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 31 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (368 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 172 hasta 174°C. ¾ RM (200MHz, DMSO-ds) d 1.25-1.45 (2H, m) , 1.55-1.80 (4H, ~ m) , 2.59 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.85-3.25 (12H, m) , 3.99 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.25-7.50 (4H, m) , 7.73 (2H, s) , 9.05-9.30 (2H, br) . análisis elemental como C25H29Cl 2O2*HCl*0.5H20 valor de cálculo: C, 63.83; H, 6.64; N, 5.95. valor experimental: C, 63.68; H, 6.57; N, 5.80.
Ejemplo 24 Clorohidrato de 8- (6- [ [2- (3-Fluorofenil) etil] amino] hexanoil] -1,2,5, 6-tetrahídro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 2- (3-fluorofenil) etil [6-oxo-6- (4-oxo-l, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-8-il) hexil] carbamato tert-butílico (613 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 32 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (493 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 182 hasta 184°C. XH RMN (200MHz, DMSO-ds) d 1.25-1.45 (2H, m) , 1.55-1.80 (4H, m) , 2.59 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.85-3.25 (12H, m) , 3.99 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.00-7.20 (3H, m) , 7.30-7.45 (1H, m) , 7.73 (2H, s) , 9.00-9.20 (2H, br) .
Ejemplo 25 Clorohidrato de 8- (6- [ [2- (2-Metoxifenil) -1- metiletil] amino] hexanoil] -1,2,5, 6-tetrahidro-4H- pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin-4-ona 1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, guinolin-8- il) hexil] carbamato tert-butilico (467 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 33 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (348 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (300MHz, DMSO-dg) d 1.10 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.25-1.50 (2H, m) , 1.55-1.80 (4H, m) , 2.59 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.60- 2.80 (1H, m) , 2.80-3.40 (10H, m) , 3.80 (3H, s) , 3.99 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.91 (1H, t, J = 7.2Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.2Hz), 7.26 (1H, t, J = 8.4Hz), 7.74 (2H, s) , 9.00-9.20 (2H, br) . análisis elemental como C27H34N2O3eHCl«0.5H20 valor de cálculo: C, 67.55; H, 7.56; N, 5.84. valor experimental: C, 67.40; H, 7.55; N, 5.53.
E emplo 26 Clorohidrato de 8- [6- [Metil (2-feniletil) amino] hexanoil] -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2, l-ij ] guinolin-4-ona pirrólo [3 , 2, l-ij ] quinolin-4-ona (650 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 2 y N-metil-N- (2-feniletil) amina (0.297 mi) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (326 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 83 hasta 85°C. XH RMN (base libre; 300MHz, CDC13) d 1.35-1.50 (2H, m) , 1.56 (2H, tt, J = 7.5, 7.5Hz), 1.75 (2H, tt, J = 7.5, 7.5Hz), 2.32 (3H, s) , 2.44 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.55-2.65 (2H, m) , 2.71 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.75-2.85 (2H, m) , 2.91 (2H, t, J = 7.2HZ), 3.02 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.22 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.12 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.15-7.35 (5H, ra), 7.67 (1H, s) , 7.71 (1H, s) . análisis elemental como C2sH32 2O2»HCl»0.5H20 valor de cálculo: C, 69.39; H, 7.62; N, 6.23. valor experimental: C, 69.08; H, 7.41; N, 6.09.
Ejemplo 27 Clorohidrato de 8- [6- [[2- (2- etoxifenil) etil] (metil) amino] hexanoil] -1,2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- (6-bromohexanoil) -1 , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2, 1-ij ] quinolin-4-ona (500 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 2 y N- [2- (2 -metoxifenil) etil] -N-metilamina (282 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (100 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RM (base libre; 300MHz, ' CDC13) d 1.35-1.45 (2H, m) , 1.50-1.60 (2H, m) , 1.75 (2H, tt, J = 7.5, 7.5Hz), 2.32 (3H, s) , 2.43 (2H, t, J = 7.5H2), 2.50-2.60 (2H, m) , 2.71 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.75-2.85 (2H, m) , 2.91 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.22 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.82 (3H, s) , 4.13 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.80-6.85 (2H, m)., 7.10-7.20 (2H, m) , 7.67 (1H, s) , 7.72 (1H, s) .
Ejemplo 28 Clorohidrato de 8- [6- [ [2- (3- Metoxifenil) etil] (metil) amino] hexanoil] -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] guiñolin-4 -ona Al usar 8- (6-bromohexanoil) -1 , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrólo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona (500 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 2 y N- [2- (3-metoxifenil) etil] -N~ metilamina (282 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (528 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 116 hasta 118°C. 2H RM (base libre; 300MHz, CDC13) d 1.30-1.45 (2H, m) , 1.50-1.60 (2H, m) , 1.74 (2H, tt, J = 7.5, 7.5Hz), 2.30 (3H, s) , 2.42 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.55-2.80 (6H, m) , 2.91 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.8Hz) , 3.21 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.78 (3H, s) , 4.11 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.70-6.85 (3H, m) , 7.18 (1H, dt, J = 7.5, 0.9Hz), 7.67 (1H, s) , 7.71 (1H, s) . análisis elemental como C27H34 203*HC1»H20 valor de cálculo: C, 66.31; H, 7.63; N, 5.73. valor experimental: C, 66.27; H, 7.49; N, 5.55.
Ejemplo 29 Clorohidrato de 8-[6-[[2-(2- Clorofenil) etil] (metil) amino] hexanoil] -1,2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2, 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- (6-bromohexanoil) -1 , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-4-ona (500 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 2 y N- [2- (2-clorofenil) etil] -N-metilamina (288 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (330 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.35-1.65 (4H, m) , 1.75 (2H, quinteto, J = 7.4Hz), 2.33 (3H, s) , 2.44 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.55-2.65 (2H, m) , 2.71 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.85-2.95 (4H, m) , 3.02 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.22 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.13 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.05-7.40 (4H, m) , 7.67 (1H, s) , 7.72 (1H, s) . análisis elemental como C2SH3iClN2O2«HCl»0.5H20 valor de cálculo: C, 64.46; H, 6.87; N, 5.78. valor experimental: C, 64.75; H, 6.70; N, 5.65.
Ejemplo 30 Clorohidrato de 8- [6- [ [2- (3- Clorofenil) etil] (metil) amino] hexanoil] -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- (6-bromohexanoil ) -1 , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrólo [3 , 2 , 1-i ] quinolin-4-ona (500 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 2 y N- [2- (3-clorofenil) etil] -N-metilamina (288 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (235 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ MN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.35-1.60 (4H, m) , 1.74 (2H, tt, J = 7.4, 7.4Hz), 2.29 (3H, s) , 2.40 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.50-2.80 (6H, m) , 2.91 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.22 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.13 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.00-7.40 (4H, m) , 7.67 (1H, s) , 7.71 (1H, s) .
Ejemplo 31 Clorohidrato de 8- [6- [ [2 - (3- Fluorofenil) etil] (metil) amino] hexanoil] -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona Al usar 8- (6-bromohexano l) -1,2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-il] quinolin-4-ona (500 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 2 y N- [2- (3 -fluorofenil) etil] -N-metilamina (241 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (120 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 300MHz, CDCl3) d 1.35-1.65 (4H, m) , 1.74 (2H, quinteto, J = 7.4Hz), 2.29 (3H, s) , 2.41 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.55-2.65 (2H, m) , 2.65-2.80 (4H, m) , 2.91 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.22 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.12 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.80-7.00 (3H, m) , 7.20-7.30 (1H, m) , 7.67 (1H, s) , 7.72 (1H, s) .
Ejemplo 32 Clorohidrato de 8- [6- [Etil- (2-feniletil) amino] hexanoil] -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- (6-bromohexanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2, 1-ij ] quinolin-4-ona (500 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 2 y N-etil-N- (2-feniletil) amina (234 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (140 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 300MHz, CDCl3) d 1.05 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.30-1.65 (4H, m) , 1.75 (2H, tt, J = 7.5, 7.5Hz), 2.51 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.61 (2H, q, J = 7.2Hz), 2.65-2.80 (6H, m) , 2.91 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.23 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.12 <2H, t, J = 8.4Hz), 7.15-7.30 (5H, m) , 7.67 (1H, S) , 7.72 (1H, s) .
Ejemplo 33 Clorohidrato de 8- (6- [Etil - [2- (2 - metoxifenil) etil] amino] hexanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H- pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- (6-bromohexanoil) -1 , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H- pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona (500 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 2 y N-etil-N- [2- (2- metoxifenil) etil] amina (281 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (190 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. XH RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.07 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.30-1.65 (4H, m) , 1.76 (2H, tt, J = 7.4, 7.4Hz), 2.40-2.80 (10H, ra), 2.91 (2E, t, J = 7.4Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.22 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.81 (3H, s) , 4.13 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.80-6.95 (2H, m) , 7.10-7.20 (2H, m) , 7.67 (1H, s) , 7.72 (1H, s) .
Ejemplo 34 Clorohidrato de 8- (6- [Isopropil-metoxifenil) etil] amino] hexanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2, quinolin-4 -ona Al usar 8- ( 6-bromohexanoil) -1 , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij 3 quinolin- -ona (700 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 2 y N-isopropil -N- [2- (2-metoxifenil) etil] amina (425 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, .el compuesto del título (400 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. XH RMN (base libre; 300MHz, 'CDC13) d 1.00 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.30-1.60 (4?, m) , 1.75 (2H, tt, J = 7.4, 7.4Hz), 2.47 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.55-2.75 (6H, m) , 2.85-3.05 (5H, m) , 3.21 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.81 (3H, s) , 4.12 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.80-6.90 (2H, m) , 7.10-7.20 (2H, m) , 7.67 (1H, s) , 7.72 (1H, s) .
Ejemplo 35 Clorohidrato de 8- [6- [ [2- (2- Clorofenil) etil] (isopropil) amino] hexanoil] -1,2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4 -ona Al usar 8- (6-bromohexanoil) -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-i ] quinolin-4-ona (700 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 2 y N- [2- (2-clorofenil) etil] -N-isopropilamina (435 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (350 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. a? RMN (base libre; 300MHz, CDC13) d 1.00 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.30-1.55 (4H, m) , 1.73 (2H, tt, J = 7.4, 7.4Hz), 2.46 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.55-2.65 (2H, m) , 2.71 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.75-3.05 (7H, m) , 3.21 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.12 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.05-7.35 (4H, m) , 7.67 (1H, s) , 7.72 (1H, s) .
Ejemplo 36 Clorohidrato de 8- [5- [ (3 -Fenilpropil) amino] pentanoil] -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 5-oxo-5- (4-oxo-l, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-8-il) pentil (3-fenilpropil) carbamato tert-butílico (660 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 34 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (443 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 116 hasta 118°C. ZH RM (200MHz, DMSO-ds) d 1.50-1.80 (4H, m) , 1.94 (2H, tt, J = 7.5, 7.5Hz), 2.50-2.70 (4H, m) , 2.75-3.05 (8H, m) , 3.17 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.99 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.15-7.35 (5H, m) , 7.73 (2H, s) , 8.80-9.10 (2H, br) . análisis elemental como C25H3oN202*HCl«H20 valor de cálculo: C, 67.48; H, 7.47; N, 6.30 valor experimental: C, 67.45; H, 7.71; N, 6.26.
Ejemplo 37 Clorohidrato de 8- [6- [ (3-Fenilpropil) amino] hexanoil] -1 , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-i ] quinolin-4-ona Al usar 6-oxo-6- (4-oxo-l , 2 , 5 , 6- etrahidro-4H-pirrólo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-8-il) hexil (3-fenilpropil) carbamato tert-butílico (906 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 35 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (350 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 132 hasta 134°C.
XH RMN (300MHz, DMSO-d6) d 1.30-1.45 (2H, m) , 1.50-1.75 (4H, m) , 1.94 (2H, tt , J = 7.5, 7.5Hz), 2.59 (2H, t, J = 7. BHz) , 2.65 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.75-3.00 (8H, m) , 3.17 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.98 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.15-7.35 (5H, m) , 7.72 (2H, s) , 8.80-9.10 (2H, br) .
Ejemplo 38 Clorohidrato de 8- (5- [[2- (2- Metoxifenil) etil] amino] pentanoil) -5 , 6-dihidro-4H-pirrólo [3,2, 1-ij ] quinolin-4-ona tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-8-il) pentil] carbamato tert-butilico que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 36 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (535 mg) se obtuvo como cristales amarillo pálido que tienen un punto de fusión de 169 hasta 170°C. ¾ RMN (400MHz, DMSO-d6) d 1.61-1.73 (4H, m) , 1.88-1.97 (2H, m) , 2.76 (2H, t, J=6Hz) , 2.93-3.00 (8H, m) , 3.57 (2H, s) , 3.60 (2H, t, J=6Hz), .3.79 (3H, s) , 6.89 (1H, t, J=7.5Hz) 6.98 (1H, d, J=7.5Hz), 7.17 (1H, d, J=7.4Hz), 7.24 (1H, t, J=7.4Hz), 7.71 (1H, s) , 7.75 (1H, s) , 9.12 (2H, br s) .
IR (KBr) vcm"1: 3418, 2951, 2771, 1708, 1670, 1604, 1498, 1343, 1251, 1150. análisis elemental como C25H30N2O3«HCl valor de cálculo: C, 67.78; H, 7.05; N, 6.32. valor experimental: C, 67.45; H, 7.01; N, 6.27.
Ejemplo 39 Clorohidrato de 8- (5- [ [2- (2-Clorofenil) etil] amino] entanoil) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-2 (1H) -ona Al l) etil [5-oxo-5- (2-oxo-l , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-8-il) pentil] carbamato tert-butílico que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 37 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (585 mg) se obtuvo como cristales amarillo pálido que tienen un punto de fusión de 179 hasta 180°C. XH RMN (400MHz, DMSO-d6) d 1.66-1.72 (4H, m) , 1.88-1.94 (2H, m) , 2.76 (2H, t, J = 6Hz) , 2.96-3.01 (4H, m) , 3.11-3.15 (4H, m) , 3.57 (2H, s) , 3.60 (2H, t, J = 6Hz) , 7.27-7.34 (2H, m) , 7.38-7.41 (1H, m) , 7.44-7.46 (1H, m) , 7.71 (1H, s) , 7.75 (1H, s) , 9.25 (2H, br s) . IR (KBr)vcirf1: 3424, 2952, 2772, 1709, 1666, 1602, 1499, 1341, 1149. análisis elemental como C2H27C1 202»HC1 valor de cálculo: C, 64.43; H, 6.31; N, 6.26. valor experimental: C, 64.08; H, 6.36; N, 5.96.
Ejemplo 40 Clorohidrato de 8- [5- [Metil (2-feniletil) amino] pentanoil] -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-2 (1H) -ona Al usar 8- (5-cloropentanoil) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 3 y N-metil-N- (2-feniletil) mina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (297 mg) se obtuvo como polvos amorfos incoloros . ¾ RM (base libre; 400MHz, CDCl3) d 1.53-1.61 (2H, m) , 1.71-1.78 (2H, m) , 2.00-2.06 (2H, m) , 2.30 (3H, s) , 2.45 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.58-2.62 (2H, m) , 2.75-2.83 (4H, m) , 2.93 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.54 (2H, s) , 3.74 (2H, t, J = 6Hz) , 7.16-7.29 (5H, m) , 7.73 (2H, s) . IR (base libre; KBrJ cnf1: 1718, 1673, 1604, 1496, 1343, 1151.
Ejemplo 41 Clorohidrato de 8-(5-[[2-(2- Metoxifenil) etil] amino] pentanoil] -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona pirrólo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona (292 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 3 y N- [2- (2-metoxifenil) etil] -N-metilamina (363 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (130 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillos . 2H RMN (base libre; 400MHz, *CDC13) d 1.55-1.63 (2H, ra), 1.72-1.79 (2?, m) , 2.00-2.06 (2H, m) , 2.32 (3H, s) , 2.47 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.56-2.60 (2H, m) , 2.77-2.83 (4H, m) , 2.94 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.54 (2H, s) , 3.74 (2H, t, J = 6Hz) , 3.81 (3H, s) , 6.83-6.89 (2H, m) , 7.12-7.19 (2H, m) , 7.74 (2H, s) . IR (base libre; KBr) vcm"1: 1716, 1672, 1603, 1495, 1343, 1243, 1152.
Ejemplo 42 Clorohidrato de 8- [ (5- [ [2- (2- Clorofenil) etil] (metil) amino] pentanoil] -5 , 6-dihidro-4H-pirrólo [3,2, 1-i ] quinolin-2 (1H) -ona Al usar 8- (5-cloropentanoil) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , l-ij ] quinolin-2 (1H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 3 y N- [2- (2-clorofenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (85 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ R (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.56-1.64 (2H, m) , 1.71-1.79 (2H, m) , 2.00-2.07 (2H, m) , 2.36 (3H, s) , 2.50 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.61-2.67 (2H, m) , 2.82 (2H, t, J = 6Hz), 2.90-2.95 (4H, m) , 3.55 (2H, s) , 3.74 (2H, t, J = 6Hz) , 7.11-7.25 (3H, m) , 7.32 (1H, dd, J = 5.5, 2Hz) 7.74 (2H, s) . IR (base libre; Br) vcnf1: 1716, 1672, 1604, 1496, 1343, 1151.
Ejemplo 43 Clorohidrato de 8- [ (5- [ [2- (3- Fluorofenil) etil] (metil) amino] pentanoil] -5 , -dihidro-4H-pirrolo [3 , 2, l-i ] quinolin-2 (1H) -ona Al usar 8- (5-cloropentanoil) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 3 y N- [2 - (3 -fluorofenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (68 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.52-1.60 (2H, m) , 1.72-1.78 (2H, m) , 2.00-2.08 (2H, m) , 2.29 (3H, s) , 2.44 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.58-2.62 (2H, m) , 2.74-2.78 (2H, m) , 2.82 (2H, t, J = 6Hz) , 2.93 (2H, t, J = 7Hz), 3.55 (2H, s) , 3.74 (2H, t, J = 6Hz) , 6.85-6.93 (2H, m) , 6.96 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.20-7.25 (1H, m) , 7.73 (2H, s) . IR (base libre; KBr) vcm"1: 1717, 1673, 1604, 1496, 1343, 1151.
Ejemplo 44 Clorohidrato de 8- [5- [Etil (2-feniletil) amino] pentanoil] -5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2 , 1-ij ] uinolin-2 (1H) -ona Al -5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 3 y N-etil-N- (2-feniletil) amina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (45 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido . XH RM (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.05 (3H, t, J = 7Hz) , 1.54-1.59 (2H, m) , 1.70-1.78 (2H, ra), 2.00-2.06 (2H, tn) , 2.54 (2H, t, J = 7Hz), 2.61 (2H, q, J = 7Hz) , 2.68-2.75 (4H, m) , 2.82 (2H, t, J = 6Hz) , 2.92 (2H, t, J = 6Hz) , 3.54 (2H, s) , 3.74 (2H, t, J = 6Hz) , 7.16-7.19 (3H, m) 7.25-7.30 (2H, m) , 7.73 (2H, s) . IR (base libre; KBr) vera"1: 1718, 1671, 1603, 1496, 1342, 1150.
Ejemplo 45 Clorohidrato de 8- (5- [Etil [2- (2-metoxifenil) etil] amino] pentanoxl) -5, 6-dihidro-4H-pirrólo [3 , 2, 1-i ] quinolin-2 (1H) -ona Al -5 , 6-dihidro-4H-pirrólo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 3 y N-etil-N- [2- (2-metoxifenil) etil] amina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (44 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.07 (3H, t, J = 7Hz), 1.57-1.62 (2H, m) , 1.71-1.79 (2H, m) , 1.99-2.06 (2H, m) , 2.57 (2H, t, J = 7Hz) , 2.62 (2H, q, J = 7Hz) , 2.66-2.70 (2H, ra), 2.73-2.78 (2H, m) , 2.82 (2Hr t, J = 6Hz) , 2.93 (2H, t, J = 6Hz) , 3.54 (2H, s) , 3.74 (2H, t, J = 6Hz) , 3.81 (3H, s) , 6.83-6.89 (3H, m) , 7.11-7.19 (2H, m) , 7.74 (2H, s) . IR (base libre;. KBr) vcm"1: 1717, 1672, 1602, 1494, 1342, 1243, 1150.
Ejemplo 46 Clorohidrato de 8- [6- [ (2-Feniletil) mino] exanoil] dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] guinolin-2 (1H) -ona Al usar 8- (6-bromohexanoil) -5, 6-dihidro~4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona (350 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 4 y 2-feniletilamina (364 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (73 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. XE RM (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.35-1.42 (2H, m) , 1.49-1.56 (2H, m) , 1.60 (IH, br s) , 1.69-1.77 (2H, m) , 2.00-2.06 (2H, m) , 2.63 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.75-2.97 (8H, m) , 3.54 (2H, s), 3.74 (2H, t, J = 6Hz) , 7.18-7.31 (5H, m) , 7.72 (2H, s) .
IR (base libre; KBr) vcm"1: 1715, 1672, 1604, 1496, 1343, 1150.
Ejemplo 47 Clorohidrato de 8- (6- [ [2- (2-Metoxifenil) etil] amino] hexanoil) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij] guinolin-2 (1H) -ona Al usar 8- (6-bromohexanoil) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] guinolin-2 (1H) -ona gue se obtiene en el Ejemplo de Referencia 4 y 2- (2-metoxifenil) etilamina de acuerdo con el mismo método como aguel del Ejemplo 9, el compuesto del título (190 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RM (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.36-1.43 (2H, m) , 1.49-1.57 (3H, m) , 1.70-1.77 (2H, m) , 2.00-2.06 (2H, m) , 2.64 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.80-2.83 (6H, m) , 2.90 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.54 (2H, s) , 3.73 (2H, t, J = 6Hz), 3.81 (3H, s) , 6.86 (1H, t, J = 8.3Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.13-7.21 (2H, m) , 7.72 (2H, s) . IR (base libre; KBr) vcm"1: 1715, 1672, 1603, 1495, 1343, 1242, 1150.
Ejemplo 48 Clorohidrato de 8- (6- [ [2- (2-Clorofenil) etil] amino] hexanoil) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3 ,2, 1-ij] quinolin-2 (1H) -ona Al usar 8- (6-bromohexanoil) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 4 y 2- (2-clorofenil) etilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (30 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. XH RMN (base libre; 400MHz, 'CDC13) d 1.37-1.45 (2H, m) , 1.51-1.58 (2H, m) , 1.56 (1H, br s) , 1.71-1.78 (2H, m) , 2.00-2.07 (2H, m) , 2.66 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.82 (2H, t, J = 6Hz), 2.85-2.98 (6H, m) , 3.55 (2H, s) , 3.74 (2H, t, J = 6Hz) , 7.13-7.25 (3H, m) , 7.34 (1H, dd, J = 7, 2Hz) , 7.73 (2H, s) . IR (base libre; KBr) vcirf1: 1715, 1671, 1604, 1496, 1343, 1150.
E emplo 49 Clorohidrato de 8- [6- [ (2-Feniletil] amino] hexanoil) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona Al usar 8- (6-bromohexanoil) -5, 6-dihidro-4H-pirrólo [3 , 2, 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 4 y N-metil-N- (2-feniletil) amina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo (30 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. XH RM (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.36-1.42 (2H, m) , 1.50-1.58 (2H, m) , 1.71-1.78 (2H, m) , 2.00-2.06 (2H, m) , 2.30 (3H, s) , 2.41 (2H, t, J = 7Hz) , 2.58-2.62 (2H, m) , 2.75-2.83 (4H, m) , 2.91 (2H, t, J = 7Hz), 3.54 (2H, s) , 3.73 (2H, t, J = 6Hz) , 7.16-7.29 (5H, m) , 7.73 (2H, s) . IR (base libre; KBr) vera"1: 1718, 1673, 1604, 1496, 1343, 1151.
Ejemplo 50 Clorohidrato de 8- (6- [ [2- (2-Metoxifenil) etil] amino] hexanoil) 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-2 (1H) -ona Al usar 8- (6-bromohexanoil) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2, 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 4 y N- [2- (2-metoxifenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (250 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RM (base libre; 400MHz, CDCl3) d 1.37-1.43 (2H, m) , 1.51-1.59 (2H, m) , 1.71-1.79 (2H, m) , 2.00-2.06 (2H, m) , 2.31 (3H, s) , 2.42 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.55-2.59 (2H, m) , 2.76-2.83 (4H, m) , 2.92 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.54 (2H, s) , 3.73 (2H, t, J = 6Hz) , 3.81 (3H, s) , 6.83-6.89 (2H, m) , 7.12-7.19 (2H, m) , 7.74 (2H, s) . IR (base libre; Br) vcm"1: 1715, 1672, 1603, 1495, 1343, 1242, 1150.
Ejemplo 51 Clorohidrato de 8- (6- [ [2- (2-Clorofenil) etil] amino] hexanoil) 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona Al usar 8- (6-bromohexanoil) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij] quinolin-2 (1H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 4 y N- [2- (2-clorofenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (256 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido.
¾ RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.37-1.43 (2H, m) , 1.51-1.58 (2H, m) , 1.71-1.79 (2H, m) , 2.00-2.06 (2H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.44 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.58-2.62 (2H, m) , 2.82 (2H, t, J = 6Hz) , 2.88-2.94 (4H, m) , 3.54 (2H, s) , 3.74 (2H, t, J = 6Hz) , 7.11-7.24 (3H, m) , 7.32 (1H, dd, J = 5.5, 2Hz), 7.73 (2H, s) . IR (base libre; KBr) van"1: 1718, 1673, 1604, 1496, 1343, 1151.
E emplo 52 Clorohidrato de 8- (6- [ [2- (3-Fluorofenil) etil] amino] hexanoil) 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona Al usar 8- (6-bromohexanoil ) -5, 6-dihidro-4H-pirrólo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 4 y N- [2- (3-fluorofenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo (190 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.36-1.42 (2H, m) , 1.49-1.57 (2H, m) , 1.71-1.78 (2H, m) , 2.00-2.07 (2H, m) , 2.29 (3H, s) , 2.40 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.57-2.61 (2H, m) , 2.74-2.79 (2H, m) , 2.84 (2H, t, J = 6Hz) , 3.54 (2H, s) , 3.74 (2H, t, J = 6Hz) , 6.85-6.91 (2H, m) , 6.97 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.20-7.2 (1H, m) , 7.74 (2H, s) . IR (base libre; KBr) vcm"1: 1717, 1672, 1604, 1496, 1343 1150.
Ejemplo 53 Clorohidrato de 8- [6- [Etil (2-feniletil) amino] hexanoil] -5, 6 dihidro-4H~pirrolo [3,2, 1-ij3 quinolin-2 (1H) -ona -5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 4 y N-etil-N- (2-feniletil] amina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo (137 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.05 (3H, t, J = 7Hz) , 1.36-1.42 (2H, m) , 1.49-1.56 (2H, m) , 1.71-1.79 (2H, m) , 2.00-2.06 (2H, m) , 2.50 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.61 (2H, q, J = 7Hz) , 2.67-2.76 (4H, m) , 2.82 (2H, t, J = 6Hz), 2.91 (2H, t, J = 6Hz), 3.54 (2H, s) , 3.73 (2H, t, J = 6Hz) , 7.16-7.19 (3H, m) , 7.25-7.29 (2H, m) , 7.73 (2H, s) . IR (base libre; KBr) vcm"1: 1718, 1673, 1604, 1496, 1342, 1150.
Ejemplo 54 Clorohidrato de 8- (6- [Etil [2- metoxifen.il) etil] amino] hexanoil) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, l-ij] quinolin-2 (1H) -ona Al usar 8- (6-bromohexanoil) -5, 6-dihidro-4H-pirrólo [3, 2, l-ij] quinolin-2 (1H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 4 y N- [2- (2-metoxifenil) etil] amina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo (145 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. XH RM (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.06 (3H, t, J = 7Hz) , 1.37-1.43 (2H, m) , 1.51-1.59 (2H, m) , 1.72-1.80 (2H, m) , 2.00-2.06 (2H, m) , 2.52 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.61 (2H, q, J = 7Hz) , 2.66-2.69 (2H, m) , 2.72-2.77 (2H, m) , 2.82 (2H, t, J = 6Hz) , 2.92 (2H, t, J = 6Hz) , 3.54 (2H, s) , 3.73 (2H, t, J = 6Hz) , 3.8K3H, s) , 6.83 -6.89 (2H, m) , 7.11-7.19 (2H, m) , 7.73 (2H, s) . IR (base libre; KBr) vcnf1: 1718, 1673, 1603, 1495, 1342, 1242, 1150.
Ejemplo 55 Clorohidrato de 8- (6- [Isopropil [2- (2-metoxifenil) etil] amino] hexanoil) -5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona Al usar 8- (6-bromohexanoil) -5, 6-dihidro-4H-pirrólo [3, 2, 1-ij] quinolin-2 (1H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 4 y N-isopropil-N- [2- (2-metoxifenil) etil] amina (425 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (45 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ?? RM (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.00 (6H, d, J = 6.3Hz), 1.36-1.42 (2H, m) , 1.48-1.55 (2H, m) , 1.71-1.78 (2H, m) , 1.99-2.05 (2H, m) , 2.46 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.56-2.60 (2H, m) , 2.69-2.73 (2H, m) , 2.81 (2H, t, J = 6Hz) , 2.91 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.99 (1H, q, J = 6.3Hz), 3.53 (2H, s) , 3.72 (2H, t, J = 6Hz), 3.81 (3H, s) , 6.82-6.88 (2H, m) , 7.10-7.18 (2H, m) , 7.73 (2H, s) . IR (base libre; puro) vcnf1: 1713, 1674, 1603, 1495, 1344, 1243, 1150.
Ejemplo 56 Clorohidrato de 9- [5- [ (2~Feniletil) amino] pentanolil) -2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro-??, 5H-pirido [3,2, 1-ij] quinolin-5-ona Al usar 5~oxo-5- (3 -oxo-2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3,2, 1-ij ] quinolin-9-il)pentil (2-feniletil) carbamato tert-butílico (315 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 38 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (264 mg) se obtuvo como polvos amorfos color amarillo . ¾ RM (400MHz, CD30D) d 1.71-1.85 (4H, m) , 1.98-2,02 (2H, m) , 2.69 (2H, t, J = 7Hz), 2.90 (2H, t, J = 6Hz), 3.00 (2H, t, J = 7Hz) , 3.04-3.08 (2H, m) , 3.10-3.14 (4H, m) , 3.28-3.32 (2H, m) , 3.90 (2H, t, J = 6Hz), 4.88 (2H, s) , 7.29-7.41 (5H, m) , 7.74 (2H, d, J = 4Hz) . IR (puro) vcm"1: 3427, 1670, 1604, 1484, 1366, 1298, 1165.
Ejemplo 57 Clorohidrato de 9- (5- [[2- (2- Metoxifenil) etil] amino] pentanolil) -2,3, 6 , 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3 , 2 , 1-ij ] uinolin-5-ona Al usar 2- (2 -metoxifen.il) etil.[5-oxi-5- (3-oxo-2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-??, 5H-pirido [3 , 2, 1-ij] quinolin-9-il) pentil] carbamato tert-butílico (410 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 39 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (315 mg) se obtuvo como polvos amorfos color amarillo. 1H RMN (400MHz, CD30D) d 1.71-1.78 (4H, m) , 1.85-1.91 (2H, m) , 2.57 (2H, t, J = 7Hz) , 2.79 (2H, t, J = 7Hz), 2.88 (2H, t, J = 7Hz), 2.96-3.03 (6H, m) , 3.17 (2H, t, J = 7Hz) , 3.77 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.81 (3H, s) , 4.79 (2H, s) , 6.87 (1H, t, J = 7Hz) , 6.93 (1H, d, J = 8Hz) , 7.17 (1H, d, J = 7Hz) , 7.22 (1H, t , J = 7Hz) , .7.64 (2H, d, J = 4Hz) . IR (puro) vcnf1: 3431, 1671, 1603, 1496, 1439, 1366, 1247, 1165.
Ejemplo 58 Clorohidrato de 9- (5- [[2- (2- Clorofenil) etil] amino] pentanolil) -2,3, 6 , 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3,2, 1-ij ] quinolin-5-ona Al usar 2 - (2-clorofenil) etil [5-oxi-5- (3-oxo-2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3,2, 1-ij ] quinolin-9-il) entil] carbamato tert-butílico (380 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 40 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (235 mg) se obtuvo como polvos incoloros que tienen un punto de fusión de 108 hasta 109°C. ¾ R (400MHz, DMS0-d6) d 1.62-1.72 (4H, m) , 1.81-1.87 (2H, m) , 2.55 (2H, t, J = 6Hz) , 2.79 (2H, t, J = 6Hz), 2.90 (2H, t, J = 7Hz) , 2.92-3.02 (4H, m) , 3.05-3.16 (4H, m) , 3.75 (2H, t, J = 6Hz), 7.24-7.35 (2H, m) , 7.39 (1H, dd, J = 7, 2Hz), 7.45 (1H, dd, J = 7, 2Hz) , 7.66 (2H, s) , 9.18 (2H, s) . IR (KBr) vcrrf1: 3429, 2948, 1671, 1603, 1363, 1338, 1165.
Ejemplo 59 Clorohidrato de 9- [5- [Metil (2-feniletil] amino] pentanolil) -2,3,6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-5-ona Al usar 9- (5-cloropentanoil) -2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-5-ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 5 y N-metil-N- (2-feniletil) amina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (310 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido . XH MN (base libre; 400MHz, CDCl3) d 1.53-1.61 (2H, m) , 1.71-1.78 (2H, m) , 1.93-1.99 (2H, m) , 2.31 (3H, s) , 2.45 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.59-2.63 (2H, m) , 2.66-2.69 (2H, m) , 2.75-2.79 (2H, m) , 2.84 (2H, t, J = 6Hz) , 2.91-2.95 (4H, m) , 3.89 (2H, t, J = 6Hz), 7.17-7.29 (5H, m) , 7.61 (2H, d, J = 5Hz) . IR (base libre; KBr) vcm"1: 1676, 1604, 1590, 1484, 1361, 1339, 1161.
Ejemplo 60 Clorohidrato de 9- [5- [ [2- (2- etoxifenil) etil] (metil) amino] pentanolil) -2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro-1H, 5H-pirido [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-5-ona Al usar 9- (5-cloropentanoil) -2 , 3, 6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-5-ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 5 y N- [2- (2-metoxifenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (165 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ?? RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.55-1.62 (2H, m) , 1.71-1.79 (2H, m) , 1.93-1.99 (2H, m) , 2.32 (3H, s) , 2.46 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.56-2.60 (2H, m) , 2.68 (2H, t, J = 6Hz) , 2.77-2.80 (2H, m) , 2.84 (2H, t, J = 6Hz) , 2.91-2.95 (4H, m) , 3.81 (3H, s) , 3.89 (2H, t, J = 6Hz) , 6.83-6.89 (2H, m) , 7.12-7.19 (2H, m) , 7.62 (2H, d, J = 5Hz) . IR (base libre; KBr) vcirf1: 1674, 1603, 1494, 1361, 1339, 1243, 1160.
Ejemplo 61 Clorohidrato de 9- [5- [[2- (2- Clorofenil) etil] (metil) aminopentanolil) -2,3,6, 7-tetrahidro-1H, 5H-pirido [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-5-ona Al usar 9- (5-cloropentanoil) -2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-5-ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 5 y N- [2- (2-clorofenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ej emplo 9 , el compuesto del título (188 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.54-1.62 (2H, m) , 1.71-1.78 (2H, m) , 1.93-1.99 (2H, m) , 2.32 (3H, s) , 2.48 (2H, t, J = 7Hz) , 2.59-2.63 (2H, m) , 2.67 (2H, t, J = 6Hz) , 2.84 (2H, t, J = 6Hz) , 2.88-2.96 (6H, m) , 3.89 (2H, t, J = 6Hz) , 7.11-7.24 (3H, m) , 7.32 (1H, d, d, J = 5, 2Hz) , 7.62 (2H, d, J = 5Hz) .
IR (base libre; KBr) vera'1: 1673, 1604, 1483, 1438, 1361, 1159.
Ejemplo 62 Clorohidrato de 9- [5- [Etil (2 -feniletil] amino) pentanolil) -2,3,6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3 , 2 , l-ij ] quinolin-5-ona Al usar 9- (5-cloropentanOil) -2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3 , 2 , l-ij ] quinolin-5-ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 5 y N-etil-N- (2-feniletil) amina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo (45 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.05 (3H, t, J = 7Hz) r 1.52-1.60 (2H, m) , 1.70-1.77 (2H, m) , 1.95-1.99 (2H, m) , 2.55 (2H, t, J = 7Hz) , 2.61 (2H, q, J = 7Hz), 2.65-2.77 (6H, m) , 2.84 (2H, t, J = 6Hz) , 2.89-2.97 (4H, m) , 3.89 (2H, t, J = 6Hz) , 7.16-7.19 (3H, m) , 7.25-7.30 (2H, m) , 7.62 (2H, d, J = 5Hz) . IR (base libre; KBr) vem"1: 1675, 1604, 1484, 1361, 1299, 1160.
Ejemplo 63 Clorohidrato de 9- (5- [Etil [2- (2-metoxifenil) etil] amino] pentanolil) -2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3 , 2 , l-i ] quinolin-5-ona Al usar 9- (5-cloropentanoil) -2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3 , 2, l-ij ] guinolin-5-ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 5 y N-etil-N- [2- (2-metoxifenil) etil] amina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (70 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. 2H RMN (base libre; 400MHz, ' CDC13) d 1.07 (3H, t, J = 7Hz), 1.55-1.62 (2H, m) , 1.71-1.78 (2H, m) , 1.93-1.99 (2H, m) , 2.56 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.62 (2H, q, J = 7Hz) , 2.66-2.69 (4H, m) , 2.73-2.78 (2H, m) , 2.84 (2H, t, J = 6Hz) , 2.93 (4H, t, J = 6Hz) , 3.81 (3H, s) , 3.89 (2H, t, J = 6Hz) , 6.83-6.89 (2H, m) , 7.11-7.19 (2H, m) , 7.62 (2H, d, J = 5Hz) . IR (base libre; KBr) vertí"1: 1674, 1603, 1494, 1361, 1339, 1243, 1160.
Ejemplo 64 Clorohidrato de 9- [6- [ (2-Feniletil) amino] hexanoil] -2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3,2, l-ij] quinolin-5-ona Al usar 9- (6-bromohexanoil) -2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3 , 2 , 1-i ] quinolin-5-ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 6 y 2-feniletilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (123 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.35-1.42 (2H, m) , 1.49-1.56 (3H, m) , 1.69-1.77 (2H, m) , 1.93-1.99 (2H, m) , 2.61-2.69 (4H, m) , 2.78-2.95 (10H, m) , 3.89 (2H, t, J = 6Hz) , 7.18-7.31 (5H, m) , 7.61 (2H, d, J = 5Hz).IR (base libre; KBr) vcm"1: 1675, 1604, 1484, 1437, 1362, 1339, 1161.
Ejemplo 65 Clorohidrato de 9- (6- [ [2 - (2- etoxifenil) etil] amino] exanoil] -2,3,6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3,2, 1-ij ] quinolin-5-ona .Al usar 9- (6-bromohexanoil) -2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido[3,2,l-ij]quinolin-5-ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 6 y 2- (2 -metoxifenil) etilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (190 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido . aH R N (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.36-1.44 (2H, m) , 1.50-1.57 (3H, m) , 1.70-1.77 (2H, m) , 1.92-1.99 (2H, m) , 2.62-2.69 (4H, m) , 2.82-2.85 (6H, m) , 2.89-2.96 (4H, m) , 3.81 (3H, s) , 3.89 (2H, t, J = 6Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.3Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.14-7.20 (2H, m) , 7.61 (2H, d, J = 5Hz) . IR (base libre; KBr) vcnf1: 1673, 1603, 1494, 1362, 1339, 1243, 1160.
Ejemplo 66 Clorohidrato de 9- (6- [ [2- (2-Clorofenil) etil] amino] hexanoil) -2,3,6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3,2, 1-ij ] quinolin-5-ona Al usar 9- (6-bromohexanoil) -2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3 , 2 , 1-ij] guiñolin-5-ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 6 y 2- (2-clorofenil) etilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (148 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido . XH RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.37-1.43 (2H, m) , 1.51-1.58 (3H, m) , 1.71-1.78 (2H, m) , 1.95-2.00 (2H, m) , 2.65-2.70 (4H, m) , 2.84 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.86-2.96 (8H, m) , 3.89 (2H, t, J = 6Hz), 7.13-7.25 (3H, m) , 7.34 (1H, dd, J 2Hz) , 7.61 (2H, d, J = 5Hz) . IR (base libre; KBr) vcm"1: 1673, 1603, 1483, 1361, 1159.
Ejemplo 67 Clorohidrato de 9- (6- [ (2-Feniletil] amino] hexanoil] -2 , 3 tetrahidro-lH, 5H-pirido [3,2, 1-ij ] quinolin-5-ona Al usar 9- (5-bromohexanoil) -2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido[3,2,l-ij]quinolin-5-ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 6 y N-metil-N- (2-feniletil } amina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (225 · mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido . ¾ RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.37-1.43 (2H, m) , 1.51-1.58 (2H, m) , 1.71-1.78 (2H, m) , 19.3-1.99 (2H, m) , 2.30 (3H, s) , 2.41 (2H, t, J = 7Hz) , 2.58-2.62 (2H, m) , 2.67 (2H, t, J = 6Hz) , 2.75-2.79 (2H, m) , 2.84 (2H, t, J = 6Hz) , 2.89-2.95 (4H, m) , 3.89 (2H, t, J = 6Hz) , 7.18-7.29 (5H, m) , 7.61 (2H, d, J = 5Hz) . IR (base libre; KBr) vcm"1: 1676, 1604, 1590, 1484, 1361, 1338, 1161.
Ejemplo 68 Cloro idrato de 9- (6- [ [2- (2 -Metoxifenil) etil] amino] hexanoil) -2,3,6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3,2, 1-ij ] quinolin-5-ona Al usar 9- (6-bromohexanoil) ~2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-5-ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 6 y N- [2- (2-metoxifenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo (255 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RM (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.36-1.43 (2H, m) , 1.51-1.58 (2H, m) , 1.71-1.79 (2H, m) , 1.93-1.99 (2H, m) , 2.32 (3H, s) , 2.42 (2H, t, J=7Hz) , 2.55-2.59 (2H, m) , 2.67 (2H, t, J = 6Hz), 2.76-2.80 (2H, m) , 2.83 (2H, t, J = 6Hz), 2.90-2.95 (4H, m) , 3.81 (3H, s) , 3.89 (2H, t, J = 6Hz) , 6.83-6.89 (2H, m) , 7.12-7.19 (2H, m) , 7.61 (2H, d, J = 5Hz) . IR (base libre; KBr) vcnf1: 1676, 1603, 1589, 1494, 1361, 1243, 1161.
Ejemplo 69 Clorohidrato de 9- [6- [[2- (2- Clorofenil) etil] (metil) amino] hexanoil] -2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro-1H, 5H-pirido [3,2, 1-i ] quinolin-5-ona Al usar 9- (6-bromohexanoil) -2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3 , 2 , l-ij ] quinolin-5-ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 6 y N- [2- (2-clorofenil) etil] -N-me ilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (372 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. aH RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.35-1.43 (2H, m) , 1.51-1.59 (2H, m) , 1.71-1.78 (2H, m) , 1.93-1.99 (2H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.44 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.58-2.62 (2H, m) , 2.68 (2H, t, J = 6Hz) , 2.84 (2H, t, J = 6Hz) , 2.88-2.99 (6H, m) , 3.89 (2H, t, J = 6Hz) , 7.11-7.24 (3H, m) , 7.32 (1H, d, d, J = 5, 2Hz) , 7.62 (2H, d, J = 5Hz) . IR (base libre; KBr) vorf1: 1674, 1604, 1438, 1360, 1299, 1159.
Ejemplo 70 Clorohidrato de 9-[6-[[2-(3-Flurofenil) etil] (metil) amino] hexanoil] -2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-1H, 5H-pirido [3,2, 1-ij ] quinolin-5-ona Al usar 9- (6-bromohexanoil) -2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-5-ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 6 y N- [2- (3 -fluorofenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (303 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. XH RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1,36-1.42 (2H, m) , 1.49-1.55 (2H, m) , 1.70-1.78 (2H, m) , 1.93-1.99 (2H, m) , 2.29 (3H, s) , 2.40 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.58-2.62 (2H, m) , 2.68 (2H, t, J = 6Hz) , 2.74-2.78 (2H, m) , 2.85 (2H, t, J = 6Hz) , 2.89-2.96 (4H, m) , 3.89 (2H, t, J = 6Hz), 6.86-6.92 (2H, m) , 6.97 (1H, d, J = 7.5Hz) , 7.20-7.25 (1H, m) , 7.62 (2H, d, J = 5Hz) . IR (base libre; KBr) vcirf1: 1676, 1604, 1589, 1486, 1361, 1339, 1161.
Ejemplo 71 Clorohidrato de 9- [6- [Etil (2-feniletil) amino] hexanoil] -2,3,6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3 , 2 , 1-i ] quinolin-5-ona Al usar 9- (6-bromohexanoil) -2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-5-ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 6 y N-etil-N- (2-feniletil) amina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (285 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido . ¾ RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.05 (3H, t, J = 7Hz) , 1.34-1.42 (2H, m) , 1.49-1.56 (2H, t?) , 1.71-1.78 (2H, m) , 1.93-1.99 (2H, m) , 2.50 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.61 (2H, q, J = 7Hz), 2.66-2.77 (6H, m) , 2.84 (2H,t,J = 6Hz), 2.89-2.95 (4H, m) , 3.89 (2H, t, J = 6Hz) , 7.16-7.20 (3H, m) , 7.25-7.29 (2H, m) , 7.62 (2H, d, J = 5Hz) . IR (base libre; KBr) vcm"1: 1676, 1603, 1589, 1494, 1361, 1243, 1161.
Ejemplo 72 Clorohidrato de 9- (6- [Etil [2 metoxifenil) etil] amino] hexanoil) -2,3,6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-5-ona Al usar 9- (6-bromohexanoil) -2 , 3 , 6 , 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3 , 2 , 1-ij] quinolin-5-ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 6 ? N-etil-N- [2- (2-metoxifenil) etil] amina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (395 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. XH RMN (base libre 400MHz, CDC13) d 1.07 (3H, t, J = 7Hz), 1.37-1.43 (2H, m) , 1.51-1.59 (2H, m) , 1.72-1.79 (2H, m) , 1.93-1.99 (2H, m) , 2.52 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.62 (2H, q, J = 7Hz) , 2.66-2.69 (4H, m) , 2.72-2.82 (2H, m) , 2.85 (2H, t, J = 6Hz) , 2.92 (4H, t, J = 6Hz) , 3.81 (3H, s) , 3.89 (2H, t, J = 6Hz) , 6.83-6.89 (2H, m) , 7.11-7.19 (2H, m) , 7.62 (2H, d, J = 5Hz) . IR (base libre; KBr) vcirf1: 1675, 1603, 1493, 1361, 1242, 1159.
Ejemplo 73 Clorohidrato de 9- (6- [Isopropil [2-metoxifenil) etil] amino] hexanoil) -2,3, 6 , 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-5-ona Al usar 9- (6-bromohexanoil) -2 , 3 , 6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3 , 2, 1-ij ] quinolin-5-ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 6 y N-isopropil -N- [2- (2 -metoxifenil) etil] mina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (147 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RM (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.00 (6H, d, J = 6.3Hz), 1.36-1.42 (2H, m) , 1.48-1.54 (2H, m) , 1.71-1.78 (2H, m) , 1.93-1.99 (-2H, m) , 2.47 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.57-2.60 (2H, m) , 2.65-2.74 (4H, m) , 2.82-2.85 (2H, m) , 2.89-2.95 (4H, m) , 2.98 (1H, g, J = 6.3Hz), 3.81 (3H, s) , 3.89 (2H, t, J = 6Hz) , 6.82-6.88 (2H, m) , 7.11-7.19 (2H, m) , 7.62 (2H, d, J = 5Hz) . IR (base libre; puro) vcitf1: 1676, 1604, 1494, 1360, 1243, - - 1162.
Ejemplo 74 Clorohidrato de 1- (l-Acetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il) -5- [ [2- (2-metoxiofenil) etil] amino] -1-pentanona Al usar 5- (l-acetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il) -5- oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butilico (170 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 7 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (87 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 175 hasta 176°C. ¾ RM (400MHz, DMSO-d6) d 1.58-1.72 (4H, m) , 2.18 (3H, s) , 2.90-3.05 (8H, m) , 3.17 (2H, t, J = 8.5Hz), 3.79 (3H, s) , 4.14 (2H, t, J = 8.5Hz), 6.90 (1H, t, J = 7.5Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.3Hz), 7.82- 7.85 (2H, m) , 8.08 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.91 (2H, br s) . IR (KBr) vcirf1: 2955, 2789, 1680, 1661, 1603, 1496, 1441, 1440, 1255.
Ejemplo 75 Clorohidrato de 6- (5- [[2- (2- etoxifenil) etil] amino] pentanoil) -2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona Al usar 6- (5-cloropentanoil) -2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 7 y 2- (2-metoxifenil) etilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos incoloros . XH RM (300MHz, DMSO-dg) d 1.66 (4H, s) , 2.93-3.02 (8H, m) , 3.80 (3H, s) , 4.69 (2H, s) , 6.89-6.94 (1H, m) , 6.99-7.07 (2H, m) , 7.18 (1H, d, J = 6.3Hz), 7.23-7.28 (1H, m) , 7.52 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.6, 2.1Hz), 8.98 (2H, br s) , 10.94 (1H, s) . EM m/z: 383 [M+H] + Ejemplo 76 8- [5- (l,3,4,5-Tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)pentanoil] -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- (5-cloropentanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-4-ona (600 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y 2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-2-benzazepina (332 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (407 mg) se obtuvo como polvos amorfos incoloros . lH RM (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.45-1.80 (6H, m) , 2.39 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.71 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.80-3.30 (10H, m) , 3.88 (2H, s) , 4.12 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.00-7.20 (4H, m) , 7.65 (1H, s) , 7.69 (1H, s) .
Ejemplo 77 Clorohidrato de 8- [5- (7-Metoxi-l , 3 , 4 , 5-tetrahidro-2H-2 -benzazepin-2-il) pentanoil] -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- (5-cloropentanoil) -1 , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [ , 2, 1-ij] quinolin-4-ona (500 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y 7-metoxi-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-2-benzazepina (304 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del' titulo (294 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 167 hasta 168°C. 2H RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.45-1.80 (6H, m) , 2.38 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.71 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.80-3.15 (8H, m) , 3.21 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.78 (3H, s) , 3.84 (2H, s) , 4.13 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.61 (1H, dd, J = 8.0, 2.6Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.66 (1H, s) , 7.70 ... (1H, s) .
Ejemplo 78 Clorohidrato de 8- [6- (l,3,4,5-Tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-iDpentanoil] -1, 2 , 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij] quinolin-4-ona Al usar 8- (6-bromohexanoil) -1 , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-' pirrólo [3 , 2 , l-ij ] quinolin-4-ona (500 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 2 y 2,3,4, 5-tetrahidro-lH-2-benzazepina (252 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (463 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 195 hasta 197°C. XH R N (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.25-1.85 (8H, m) , 2.35 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.71 (2H, t, J = 7.6Hz) , 2.80-3.00 (4H, i m) , 3.02 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.11 (2H, t, J = 5.4Hz), 3.22 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.88 (2H, s) , 4.13 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.00-7.20 (4H, m) , 7.66 (1H, s) , 7.70 (1H, s) . análisis elemental como C27H32N202»HC1 valor de cálculo: C, 70.58; H, 7.34; N, 6.18. valor experimental: C, 70.16; H, 7.32; N, 6.08.
Ejemplo 79 Clorohidrato de 8- [6- (7-Metoxi-l , 3 , 4, 5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)pentanoil] -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- (6-bromohexanoil) -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona (500 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 2 y ' 7-metoxi-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-2-benzazepina (253 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (366 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. a? R (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.24-1.80 (8H, m) , 2.34 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.71 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.80-3.15 (8H, m) , 3.22 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.78 (3H, s) , 3.84 (2H, s) , 4.13 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.61 (1H, dd, J = 8.0, 2.6Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.66 (1H, s) , 7.70 (1H, s) .
Ejemplo 80 Clorohidrato de 8- [5- (1, 3-Dihidro-2H-isoindol-2-il) pentanolil] -1,2,5, 6-tetra idro-4H-pirrolo [3,2,1-ij 3 quinolin-4-ona Al' usar 8- (5-cloropentanoil) -1, 2 , 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona (600 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 e isoindilina (269 mg) de acuerdo con el mismo método ' como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo (191 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 219 hasta 221°C. XH RM (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.60-1.95 (4H, m) , 2.60-2.80 (4H, m) , 2.90-3.05 (4H, m) , 3.19 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.92 (4H, s) , 4.12 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.10 (4H, s) , 7.69 (1H, s) , 7.73 (1H, s) .
Ejemplo 81 Clorohidrato de 8- [3- [1- (2-Feniletil) piperidinil] propanoil] -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1 ij ] quinolin-4-ona (2 -Bromoetil) benceno (0.22 mi) se agregó gota a gota a una suspensión de 8- [3- (4-piperidinil) propanoil] -1, 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona (500 mg) y carbonato de potasio (500 mg) en acetonitrilo (10 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Se agregaron agua (15 mi) y acetato etílico (20 mi) al residuo, y se extrajo con acetato etílico. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (solvente de elución; acetato etílico-metanol (9:1)) para dar un compuesto de base libre del compuesto del título como un aceite amarillo pálido (617 mg) . H RMN (200MHz, CDCI3 ) d 1.20-1.50 (3H, m) , 1.60-1.85 (4H, m) , 1.90-2.10 (2H, m) , 2.50-3.10 (12H, m) , 3.21 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.12 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.10-7.35 (5H, m) , 7.68 (1H, s) , 7.72 (1H, s) . Una solución del compuesto de base libre anterior (610 mg) en etanol se trató con 1 equivalente o más de cloruro de hidrógeno (solución de acetato etílico) para dar el compuesto del título como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 219 hasta 221°C. análisis elemental como C27H32N202»HC1 valor de cálculo: C, 71.58; H, 7.34; N, 6.18. valor experimental: C, 71.27; H, 7.13; N, 6.20.
Ejemplo 82 Clorohidrato de 8- (3- fl- [2- (2-Metilfenil) etil] piperidinil]propanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1 ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- [3- (4-piperidinil) propanoil] -1 , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-4-ona (600 mg) y 1- (2-bromoetil) -2-metilbenceno (432 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del título (624 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 215 hasta 216°C. ¾ RM (base libre; 200MHz, CDCl3) d 1.25-1.50 (3H, m) , 1.55-1.85 (4H, m) , 1.90-2.20 (2H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.45-2.60 (2H, m) , 2.65-3.10 (10H, m) , 3.23 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.14 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.13 (4H, s) , 7.68 (1H, s) , 7.72 (1H, s) . análisis elemental como C28H34N2O2eHCl*0.5H20 valor de cálculo: C, 70.64; H, 7.62; N, 5.88. valor experimental: C, 70.24; H, 7.66; N, 5.81.
Ejemplo 83 Clorohidrato de 8- (3- [1- [2- (2-Fluorofenil) etil] -4-piperidinil] propanoil) -1,2 , 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- [3- ( -piperidinil) ropanoil] -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2, 1-ij ] quinolin-4-ona (600 -mg) y 1- (2-bromoetil) -2-fluorobenceno (367 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del título (380 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 210 hasta 212°C. aH R N (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.20-1.45 (3H, m) , 1.55-2.10 (6H, m) , 2.50-3.10 (12H, m) , 3.23 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.14 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.95-7.30 (4H, m) , 7.68 (1H, s) , 7.72 (1H, s) . análisis elemental como C27H31F 2O2»HCl*0.5H20 valor de cálculo: C, 67.56; H, 6.93; N, 5.84. valor experimental: C, 67.92; H, 6.68; N, 5.79.
Ejemplo 84 Clorohidrato de 8- (3- [1- [2- (3-Fluoro enil) etil] -4-piperidinil] ropanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- [3- (4-piperidinil) ropanoil] -1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona (500 mg) y 1- (2-bromoetil) -3-fluorobenceno (367 mg) de- acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del título (351 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 225 hasta 227°C. 2H R N (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.20-1.50 (3H, ra), 1.60-1.85 (4H, m) , 1.90-2.10 (2H, m) , 2.50-3.10 (12H, m) , 3.23 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.14 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.80-7.00 (3H, m) , 7.15-7.30 (1H, m) , 7.68 (1H, s) , 7.72 (1H, s) .
Ejemplo 85 Clorohidrato de 8- (3- [1- [2- (3-Clorofenil) etil] -4-piperidinil] propanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- [3- (4-piperidinil) propanoil] -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona (500 mg) y 1-(2-bromoetil) -3-clorobenceno (394 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del título (369 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 223 hasta 225°C. XH RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.20-1.50 (3H, m) , 1.60-1.85 (4H, ra) , 1.90-2.10 (2H, m) , 2.45-3.10 (12H, m) , 3.23 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.14 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.00-7.30 (4H, m) , 7.68 (1H, s) , 7.73 (1H, s) . análisis elemental como C27H3iClN202eHCl»H20 valor de cálculo: C, 64.16; H, 6.78; N, 5.54. valor experimental: C, 63.92; H, 6.75; N, 5.52.
Ejemplo 86 Clorohidrato de 8- [3- [1- (2 , 3 -Dihidro-lH-inden-2-il) -4-piperidinil] propanoil] -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- [3- (4-piperidinil) propanoil] -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona (600 mg) y metansulfonato de 2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il (428 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del título (326 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 290°C (dec) . ¾ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d í .10-1.40 (3H, m) , 1.45-1.80 (4H, m) , 1.85-2.00 (2H, m) , 2.61 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.70-3.20 (13H, m) , 4.03 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.00-7.15 (4H, m) , 7.57 (1H, s) , 7.62 (1H, s) . análisis elemental como C28H32N2O2*HCl«0.5H20 valor de cálculo: C, 70.94; H, 7.23; N, 5.91. valor experimental: C, 71.19; H, 6.97; N, 5.71.
Ejemplo 87 Clorohidrato de 8- [3- [1- (3-Fenilpropil) -4-piperidiniljpropanoil] -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij ] guinolin-4-ona Al usar 8- [3- (4-piperidinil)propanoil] -1,2, 5,6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] guinolin-4-ona (500 mg) y (3-bromopropil) benceno (0.245 mi) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del título (488 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 173 hasta 175°C . ¾ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.20-1.45 (3H, m) , 1.60-2.00 (8H, m) , 2.35 (2H, t, J = 1.6Hz) , 2.61 (2H, t, J = 8.0Hz), 2.70 (2H, t, J = 8.4Hz), 2.80-2.95 (4H, m) , 3.01 (2H, t, J = 8.0Hz), 3.21 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.12 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.05-7.35 (5H, m) , 7.67 (1H, s) , 7.71 (1H, s) . análisis elemental como C28H34N202*HC1 valor de cálculo: C, 72.01; H, 7.55; N, 6.00. valor experimental: C, 71.68; H, 7.50; N, 5.73.
Ejemplo 88 Clorohidrato de 8- [3- [1- (2-Fenoxietil) piperidinil] propanoil] -1,2,5, 6-tetra idro-4H-pirrolo [3,2,1 ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- [3- (4-piperidinil)propanoil] -1,2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-i ] quinolin-4-ona (500 mg) y (2-bromoetoxi) benceno (0.222 mi) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del título (190 mg) se obtuvo como polvos amorfos incoloros . ?? R (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.20-1.45 (3H, m) , 1.60-1.85 (4H, m) , 2.00-2.25 (2H, m) , 2.71 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.80 (2H, t, J = 6.2Hz), 2.85-3.10 (6H, m) , 3.22 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.00-4.20 (4H, m) , 6.85-7.00 (3H, m) , 7.20-7.35 (2H, m) , 7.67 (1H, s) , 7.71 (1H, s) . análisis elemental como CzH32 2O3»HCl«0.5H20 valor de cálculo: C, 67.84; H, 7.17; N, 5.86. valor experimental: C, 68.10; H, 7.22 ; N, 5.83.
Ejemplo 89 Clorohidrato de 8- (3- [1- [2 - (2-Etoxifenoxi) etil] -4-piperidinil] ropanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- [3- (4-piperidinil) propanoil] -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona (500 mg) y 1- (2-bromoetoxi) -2-etoxibenceno (412 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del título (583 mg) se obtuvo como polvos amorfos incoloros. ¾ EM (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.20-1.50 (6H, m) , 1.60-1.80 (4H, m) , 2.00-2.25 (2H, m) , 2.71 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.80-3.15 (8H, m) , 3.22 (2H, t, J = 8.4Hz) , 4.00-4.20 (6H, m) , 6.85-6.95 (4H, m) , 7.67 (1H, s) , 7.72 (1H, s) . análisis elemental como C2sH36 2O4»HCl«0.5¾0 valor de cálculo: C, 66.72; H, 7.34; N, 5.37. valor experimental: C, 66.75; H, 7.26; N, 5.28.
E emplo 90 Clorohidrato de 5- [5- [ [2 - (2- Clorofenil) etil] (metil) amino]pentanoil] -1, 3 -dihidro-2H-benzimidazol-2 -ona Al usar 5- [1- (anilinocarbonil) -2 , 3~dihidro-lH-indol-5-il] -5-oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-but£lico que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 63 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 205 hasta 206°C (dec) . XH RM (400MHz, D S0-d6) d 1.63-1.68 (4H, m) , 2.93-3.03 (8H, m) , 3.2K2H, t, J = 8.5Hz), 3.79(3H, s) , 4.23(2H, t, J = 8.3Hz), 6.89(1H, t, J = 7.5Hz), 6.98(1H, d, J = 8.3Hz), 7.02 (1H, t, J = 7.5Hz), 7.17(1H, d, J = 7.5Hz), 7.24(1H, t, J = 7.5Hz), 7.29(2H, t, J = e.SHz), 7.59(2H, d, J = 8.5Hz), 7.79 (1H, s) , 7.82(1H, d, J = 8.5Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.78 (1H, s) , 9.10(2H,s) . IR (KBr) vera"1: 3400, 2936, 2771, 1680, 1597, 1539, 1491, 1445, 1340, 1246, 752.
Ejemplo 147 Clorohidrato de 8- (5- [2- (4-Metoxifenil) etil] aminojpentanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 2- (4-metoxifenil) etil [5-oxo-5- (4-oxo-l , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2, 1-ij ] guinolin-8-il) entil] carbamato tert-butílico (1.23 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 79 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (914 mg) que tienen un punto de fusión de 179 hasta 181°C. ¾ RM (200MHz, DMS0-d6) d 1.55-1.80 (4H, m) , 2.59 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.85-3.15 (10H, m) , 3.17 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.73 (3H, s) , 3.99 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.73 (2H, s) , 9.00-9.20 (2H, br) . análisis elemental como C25H3oN203«HCl*0.5H20 valor de cálculo: C, 66.43; H, 7.14; N, 6.20. valor experimental: C, 66.41; H, 7.04; N, 6.06.
Ejemplo 148 Clorohidrato de 8- (5- { [2- (4-Clorofenil) etil] aminojpentanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij] guiñolin-4-ona Al usar 2- (4-clorofenil) etil [5-oxo-5- (4-oxo-l, 2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij 3 quinolin-8-il) entil] carbamato tert-butílico (941 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 80 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (708 mg) que tienen un punto de fusión de 193 hasta 195°C. XH RMN (200MHz, DMS0-d6) d 1.55-1.80 (4H, m) , 2.59 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.75-3.25 (10H, m) , 3.18 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.99 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.73 (2H, s) , 9.05-9.30 (2H, br) . análisis elemental como C24H27C!1N202*HC1 valor de cálculo: C, 64.43; H, 6.31; N, 6.26. valor experimental: C, 64.07; H, 6.40; N, 6.07.
Ejemplo 149 Clorohidrato de 8- (5- { [2- (3-Clorofenil) etil] amino}pentanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona Al usar 2- (3-clorofenil) etil [5-oxo-5- (4-oxo-l, 2, 5, 6- tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-8-il)pentil] carbamato tert-butilico (1.19 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 81 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (972 mg) que tienen un punto de fusión de 157 hasta 159°C. ½ RMN (200MHz, DMSO-dg) d 1.55-1.80 (4H, m) , 2.60 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.85-3.20 (10H, m) , 3.18 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.99 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.20-7.45 (4H, m) , 7.73 (2H, s) , 8.80-9.05 (2H, br) .
Ejemplo 150 Clorohidrato de 8-(5-{[2-(2- Hidroxifenil) etil] amino}pentanoil) -1,2,5, G-tetrahidro-4H- pirrólo [3, 2 , 1-ij] quinolin-4-ona Al usar 2- (2-hidroxifenil) etil [5-oxo-5- (4-oxo-l, 2, 5, 6- tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-8-il) pentil] carbamato tert-butilico (637 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 82 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (530 mg) que tienen un punto de fusión de 112 hasta 113°C. XH RMN (300MHz, D SO-d6) d 1.60-1.80 (4H, m) , 2.59 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.85-3.10 (10H, m) , 3.17 (2H, t, J « 8.4Hz), 3.98 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.50-5.50 (1H, br) , 6.73 (1H, dt, J = 7.5, 1.2Hz), 6.88 (1H, dd, J = 7.8, 1.2Hz), 7.00-7.10 (2H, m) , 7.72 (1H, s) , 7.73 (1H, s) , 9.00-9.20 (2H, br) . análisis elemental como C24H28N203*HCl»2.0H2O valor de cálculo: C, 61.99; H, 7.15; N, 6.02. valor experimental: C, 61.97; H, 6.87; N, 5.88.
Ejemplo 151 Clorohidrato de 8- (5- { [2- (2 , 6- Diclorofenil) etil] amino}pentanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona Al usar 2- (2, 6-diclorofenil) etil [5-oxo-5- (4-oxo-l,2 , 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2, 1-ij ] quinolin-8-il) pentil] carbamato tert-butílico (1.08 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 83 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (618 mg) que tienen un punto de fusión de 171 hasta 174°C. XH RMN (300MHz, DMSO-d6) d 1.60-1.80 (4H, ra), 2.59 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.90-3.10 (8H, m) , 3.17 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.25-3.35 (2H, m) , 3.98 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.7, 7.5Hz), 7.49 (2H, d, J = 7.5Hz), 7.72 (1H, s) , 7.73 (1H, s) , 9.25-9.50 (2H, br) . análisis elemental como C24H2sCl2 202*HCl valor de cálculo: C, 59.82; H, 5.65; N, 5.81. valor experimental: C, 59.48; H, 5.67; N, 5.53.
Ejemplo 152 Clorohidrato de 8- (5- { [2- (2 , 3- Dimetoxifenil) etil] amino}pentanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2, 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 2- (2 , 3 -dimetoxifenil) etil [5-oxo-5- (4-oxo-1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-i ] quinolin-8-il) entil] carbamato tert-butílico (1.13 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 84 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (708 mg) que tienen un punto de fusión de 154 hasta 156°C. ¾ RM (300MHz, D S0-d6) d 1.60-1.80 (4H, m) , 2.58 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.90-3.10 (10H, m) , 3.16 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.73 (3H, s) , 3.78 (3H, s) , 3.97 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.79 (1H, dd, J = 8.2, 1.8Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.0, 1.8Hz), 6.95-7.0 (1H, m) , 7.71 (1H, s) , 7.72 (1H, s) , 8.80-9.10 (2H, br) . análisis elemental como C26H32 2O4*HCl»0.5¾0 valor de cálculo: C, 64.79; H, 7.11; N, 5.81. valor experimental: C, 64.34; H, 7.03; N, 5.55.
Ejemplo 153 Cloro idrato de 8- (5- [2- (2-Tienil) etil] amino}pentanoil) 1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 5-???-5- (4-oxo-l, 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-8-il)pentil [2- (2-tienil) etil] carbamato tert-butílico (1.44 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 85 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (700 mg) que tienen un punto de fusión de 167 hasta 169°C. E RMN (300MHz, DMSO-ds) d 1.60-1.80 (4H, m) , 2.59 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.90-3.05 (6H, m) , 3.10-3.30 (6H, m) , 3.98 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.95-7.00 (2H, m) , 7.40(1H, dd, J = 4.8, 1.5Hz), 7.72 (1H, s) , 7.73 (1H, s) , 9.10-9.30 (2H, br) .
Ejemplo 154 Clorohidrato de 1- (2 , 3 -Dihidro-1, 4-benzodioxin-6-il) -5- { [2- (2 -metoxifenil) etil] amino} -1-pentanona Al usar 5- (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-il) -5-oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butílico (1.18 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 86 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (752 mg) que tienen un punto de fusión de 172 hasta 174°C. ¾ RM (300MHz, DMSO-ds) d 1.45-1.80 (4H, m) , 2.90-3.15 (6H, m) , 3.30-3.45 (6H, m) , 3.80 '(3H, s) , 6.90 (1H, t, J = 7.4Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.4, 1.8Hz), 7.20-7.30 (2H, m) , 7.73 (1H, d, J = 1.5Hz); 7.80 (1H, dd, J = 8.1, 1.5Hz), 8.95-9.15 (2H, br) .
Ejemplo 155 Clorohidrato de 2-Metoxi-5- {5- [ (2-feniletil) amino] pentanoil Jbencensulfonamida Al usar 5- [3- (aminosulfonil) -4-metoxifenil] -5-oxopentil (2-feniletil) carbamato tert-butílico (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 87 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (833 mg) que tienen un punto de fusión de 160 hasta 168°C. XH RMN (300MHz, DMS0-d6) d 1.60-1.80 (4H, m) , 2.85-3.20 (8H, m) , 3.98 (3H, s) , 7.20-7.40 (8H, m) , 8.20 (1H, dd, J = 8.8, 2.1Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.1Hz), 8.80-9.10 (2H, br) . análisis elemental como C2oH26N204S»HCl»0.5H20 valor de cálculo: C, 55.10; H, 6.47; N, 6.43. valor experimental: C, 55.08; H, 6.37; N, 6.28.
Ejemplo 156 Clorohidrato de' 2-Metoxi-5- (5-{ [2- (2-metoxifenil) etil] amino}pentanoil)bencensulfonamida Al usar 5- [3- (aminosulfonil) -4-metoxifenil] -5-oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butílico (740 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 88 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (504 mg) que tienen un punto de fusión de 139 hasta 141°C. XH RMN (300MHz, DMSO-ds) d 1.60-1.80 (4H, m) , 2.85-3.10 (8H, m) , 3.78 (3H, s) , 3.98 (3H, s) , 6.89 (1H, dt, J = 7.3, 1.5Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.16 (1H, dd, J = 7.3, 1.5Hz), 7.20-7.25 (3H, m) , 7.31 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8.7, 2.4Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.4Hz), 8.80-9.05 (2H, br) . análisis elemental como C2iH28N2O5S«>HC:l*0.5H20 valor de cálculo: C, 54.13; H, 6.49; N, 6.01. valor experimental: C, 54.71; H, 6.50; N, 5.86.
Ejemplo 157 Clorohidrato de 5- (5- { [2- (2-Clorofenil) etil] mino}pentanoil) -2 -metoxibencensulfonamida Al usar 5- [3- (aminosulfonil) -4-metoxifenil] -5-oxopentil [2- (2-clorofenil) etil] carbamato tert-butílico (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 89 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (845 mg) que tienen un punto de fusión de 161 hasta 163°C. XH R N (300MHz, DMSO-de) d 1.60-1.80 (4H, m) , 2.90-3.20 (8H, m) , 3.99 (3H, s) , 7.20-7.50 (7H, m) , 8.21 (1H, dd, J = 8.6, 2.1Hz), 8.30 (1H, d, J = 2.1Hz), 9.00-9.20 (2H, br) . análisis elemental como C2oH25ClN204S*HCl valor de cálculo: C, 52.06; H, 5.68; N, 6.07. valor experimental: C, 52.04; H, 5.72; N, 5.93.
Ejemplo 158 Clorohidrato de 5-{5-[[2-(2- Clorofenil) etil] (metil) amino] pentanoil } -2-metoxibencensulfonamida Al usar 5- (5-cloropentanoil) -2-metoxibencensulfonamida (800 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 66 y N- [2- (2-clorofenil) etil] -N-metilamina (533 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (126 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.45-1.80 (4H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.40-2.65 (4H, m) , 2.80-3.00 (4H, m) , 4.10 (3H, s) , 4.50-5.50 (2H, br) , 7.00-7.40 (5H, m) , 8.10-8.20 (1H, m) , 8.20-8.30UH, m) .
Ejemplo 159 Clorohidrato de N-isopropil-2-metoxi-5- (5- { [2- (2-metoxifenil) etil] aminojpentanoil) bencensulfonamida Al usar 5- {3- [ (isopropilamino) sulfonil] -4-raetoxifenil} - -oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamat tert-butílico (1.36 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 90 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (601 mg) que tienen un punto de fusión de 164 hasta 166°C. XH RMN (200MHz, DMS0-d6) d 0.96 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.60-1.80 (4H, m) , 2.85-3.40 (9H, m) , 3.80 (3H, s) , 4.01 (3H, s) , 6.85-7.05 (2H, m) , 7.15-7.45 (4H, m) , 8.25 (1H, dd, J = 8.4, 2.2Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.2Hz), 8.90-9.10 (2H, br) . análisis elemental como C2 H24 205S»HC1 valor de cálculo: C, 57.76; H, 7.07; N, 5.61. valor experimental: C, 57.41; H, 7.21; N, 5.51..
Ejemplo 160 Clorohidrato de 5- (5- { [2- (2-Clorofenil) etil] amino}pentanoil) -N-isopropil-2-metoxibencensulfonamida Al usar 2- (2-clorofenil) etil (5-{3- [ (isopropilamino) sulfonil] -4-metoxifenil } -5-oxopentil) carbamato tert-butílico (1.28 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 91 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (1.00 g) que tienen un punto de fusión de 179 hasta 181°C. ¾ RM (200MHz, DMSO-d6) d 0.96 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.60-1.80 (4H, m) , 2.90-3.50 (9H, m) , 4.01 (3H, s) , 7.25-7.50 (6H, m) , 8.25 (1H, dd, J = 8.4, 2.2Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.2Hz), 9.00-9.25 (2H, br) . análisis elemental como C23H3iCl 204S*HCl valor de cálculo: C, 54.87; H, 6.41; N, 5.56. valor experimental: C, 54.67; H, 6.33; N, 5.33.
Ejemplo 161 Clorohidrato de 5-{5-[[2-(2- Clorofenil) etil] (metil) aminojpentanoil} -N-isopropil-2-metoxibencensulfonamida Al usar 5- (5-cloropentanoil) -N-isopropil-2-metoxibencensulfonamida (800 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 67 y N- [2- (2-clorofenil) etil] -N-metilamina (470 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (536 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ R N (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.06 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.50-1.80 (4H, m) , 2.34 (3H, s) , 2.48 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.55-2.70 (2H, m) , 2.85-2.90 (2H, m) , 2.98 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.30-3.55 (1H, m) , 4.07 (3H, s) , 4.85-4.95 (1H, m) , 7.05-7.35 (5H, m) , 8.19 (1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.2Hz) . análisis elemental como C24H33ClN2O4S»HCl»0.5H20 valor de cálculo: C, 54.75; H, 6.70; N, 5.32. valor experimental: C, 54.45; H, 6.94; N, 5.11.
Ejemplo 162 Clorohidrato de 5-(5-{[2-(2- Metoxifenil) etil] amino}pent'anoil) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-7-sulfonamida Al usar 5- [7- (aminosulfonil) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il] -5-oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butílico (990 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 92 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (781 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. 2H RMN (200MHz, D SO-d6) d 1.50-1.90 (4H, m) , 2.95-3.25 (8H, m) , 3.41 (2H, t, J = 8.6Hz), 3.89 (3H, s) , 4.91 (2H, t, J = 8.6Hz), 6.90-7.10 (2H, m) , 7.20-7.40 (2H, m) , 7.50 (2H, s) , 8.71 (1H, s) , 8.20 (1H, s) , 8.95-9.25 (2H, br) . análisis elemental como C22H2aN2O5S«HCl*0.5¾0 valor de cálculo: C, 55.28; H, 6.33; N, 5.86. valor experimental: C, 55.48; H, 6.50; N, 5.61.
Ejemplo 163 Clorohidrato de 5- (5- { [2- (2-Clorofenil) etil] amino}pentanoil) 2 , 3-dihidro-l-benzofuran-7-sulfonamida Al usar 5- [7- (aminosulfonil) -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il] -5-oxopentil [2- (2-clorofenil) etil] carbamato tert-butílico (900 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 93 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (743 mg) que tienen un punto de fusión de 160 hasta 170°C. ¾ RMN (200MHz, DMS0-de) d 1.60-1.80 (4H, m) , 2.85-3.20 (8H, m) , 3.32 (2H, t, J = 8.6Hz), 4.82 (2H, t, J = 8.6Hz), 7.25-7.55 (6H, m) , 8.11 (1H, s) , 8.12 (1H, s) , 9.10-9.40 (2H, br) . análisis elemental como C2iH25ClN2O4S«HCl*0.2H20 valor de cálculo: C, 52.88; H, 5.58; N, 5.87. valor experimental: C, 52.93; H, 5.42; N, 5.66.
Ejemplo 164 Clorohidrato de 5-{5-[[2-(2-Metoxifenil) etil] (metil) amino] pentanoil } -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-7-sulfonamida Al usar 5- (5-cloropentanoil) -2 , 3 -dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamida (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 70 y N- [2 - (2-metoxifenil) etil] -N-metilamina (625 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (527 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. lH RM (base libre; 300MHz, CDC13) d 1.50-1.80 (4H, m) , 2.36 (3H, s) , 2.52 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.60-2.65 (2H, m) , 2.75-2.80 (2H, m) , 2.91 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.00-5.00 (2H, br) , 3.04 (2H, t, J = 8.7Hz), 3.81 (3H, s) , 4.87 (2H, t, J = 8.7Hz), 6.80-6.90 (2H, m) , 7.10-7.20 (2H, m) , 7.98 (1H, s) , 8.19 (1H, s) . análisis elemental como C23H3o 2O5S»HCl*0.5H20 valor de cálculo: C, 56.14; H, 6.56; N, 5.69. valor experimental: C, 55.83; H, 6.81; N, 5.45.
Ejemplo 165 Clorohidrato de 5-{5-[[2-(2- Clorofenil) etil] (metil) amino] pentanoil} -2 , 3 -dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamida Al usar 5- (5-cloropentanoil) -2 , 3 -dihidro-l-benzofuran-7-sulfonamida (800 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 70 y N- [2- (2-clorofenil) etil] -N-metilamina (513 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (519 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ R (base libre; 300MHz; CDC13) d 1.45-1.80 (4H, m) , 2.34 (3H, s) , 2.48 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.55-2.65 (2H, m) , 2.80-2.90 (4H, m) , 3.32 (2H, t, J = 8.7Hz), 3.50-5.50 (2H, br) , 4.88 (2H, t, J = 8.7Hz), 7.10-7.35 (4H, m) , 7.99 (1H, s) , 8.18 (1H, s) .
Ejemplo 166 Clorohidrato de N-isopropil-5- (5- { [2- (2-metoxifenil) etil] amino}pentanoil) -2,3-dihidro-l-benzofuran-7-sulfonamida Al usar 5- { 7- [ (isopropilamino) sulfonil] -2 , 3 -dihidro-1-benzofuran-5-il} -5-oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butílico (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 94 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (707 mg) que tienen un punto de fusión de 157 hasta 159°C. 1H R (200MHz, DMSO-de) d 0.99 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.60-1.85 (4H, m) , 2.80-3.15 (7H, m) , 3.20-3.50 (4H, m) , 3.80 (3H, s) , 4.82 (2H, t, J = 8.8Hz), 6.85-7.05 (2H, m) , 7.15-7.30 (2H, m) , 7.60 (1H, d, J = 7.6Hz), 8.10 (2H, s) , 8.90-9.15 (2H, br) . análisis elemental como C25H3 205S»HCl valor de cálculo: C, 58.75; H, 6.90; N, 5.48. valor experimental: C, 58.33; H, 6.92; N, 5.31.
Ejemplo 167 Clorohidrato de 5- (5- { [2- (2-Clorofenil) etil] amino}pentanoil) ~ N-isopropil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamida S02NH¡-Pr Al usar 2- (2-clorofenil) efeLl (5- {7- - -[ (isopropilamino) sulfonil] -2 , 3-dihidro-l-benzofuran-5-il} -5-oxopentil) carbamato tert-butilico (2.10 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 95 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (2.16 g) que tienen un punto de fusión de 149 hasta 151°C. XH RMN (200MHz, DMSO-ds) d 0.99 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.60-1.85 (4H, m) , 2.90-3.20 (7H, m) , 3.25-3.45 (4H, m) , 4.82 (2H, t, J = 8.8Hz), 7.30-7.50 (4H, m) , 7.60 (1H, d, J = 7.6Hz), 8.10 (2H, s) , 8.90-9.30 (2H, br) . análisis elemental como C24H3iClN204S»HCl valor de cálculo: C, 55.92; H, 6.26; N, 5.43. valor experimental: C, 55.78; H, 5.99; N, 5.26.
Ejemplo 168 Clorohidrato de N-isopropil-5- (5- [ [2- (2-metoxifenil) etil] (metil) amino] pentanoil } -2 , 3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamida Al usar 5- (5-cloropentanoil) -N-isopropil-2, 3 -dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamida (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 71 y N- [2- (2-metoxifenil) etil] -N-metilamina (551 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo (470 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.10 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.45-1.80 (4H, m) , 2.32 (3H, s) , 2.46 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.50-2.60 (2H, m) , 2.70-2.85 (2H, m) , 2.96 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.33 (2H, t, J = 8.8Hz), 3.35-3.55 (1H, m) , 3.82 (3H, s) , 4.65-4.80 (1H, m) , 4.86 (2H, t, J = 8.8Hz), 6.80-6.90 (2H, m) , 7.10-7.20 (2H, m) , 8.04 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.0Hz) . análisis elemental como C26H36 2O5S»HCl*0.5¾0 valor de cálculo: C, 58.47; H, 7.17; N, 5.24. valor experimental: C, 58.53; H, 7.31; N, 5.15.
Ejemplo 169 Clorohidrato de 5-{5-[[2-(2-Clorofenil) etil] (metil) amino] pentanoil } -N-isopropil-2 , 3-di idro-1-benzofuran-7-sulfonamida Al usar 5- (5-cloropentanoil) -N-isopropil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-7-sulfonamida (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 71 y N- [2- (2 -clorofenil) etoxi] -N-metilamina (565 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo (490 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.10 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.45-1.80 (4H, m) , 2.31 (3H, s) , 2.48 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.55-2.70 (2H, m) , 2.80-3.00 (4H, m) , 3.33 (2H, t, J = 8.8Hz), 3.35-3.60 (1H, m) , 4.68 (1H, d, J = 7.4Hz), 4.86 (2H, t, J = 8.8Hz), 7.10-7.40 (4H, m) , 8.04 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.0Hz) . análisis elemental como C25H33ClN2O4S»HCl»0.5¾0 valor de cálculo: C, 55.76; H, 6.55; N, 5.20. valor experimental: C, 55.38; H, 6.72; N, 5.07.
Ejemplo 170 Clorohidrato de 6- (6- { [2- (2-Clorofenil) etil] amino}pentanoil) -2 , 2-dimetil-8-cromansulfonamida Al usar 5- [8- (aminosulfonil) -2 , 2-dimetil-3 , 4-dihidro-2H-cromen-6-il] -5-oxopentil [2- (2-clofenil) etil] carbamato tert-butílico (715 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 96 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (568 mg) se obtuvo como polvos amorfos incoloros . ¾ RMN (300MHz, DMSO-de) d 1.40 (6H, s), 1.60-1.80 (4H, m) , 1.87 (2H, t, J = 6.6Hz), 2.88 (2H, t, J = 6.6Hz), 2.90-3.20 (8H, m) , 7.01 (2H, s) , 7.25-7.50 (4H, m) , 7.39 (1H, d, J = 2.1Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.1Hz) , 9.10-9.30 (2H, br) . análisis elemental como C24H3iClN2O4S«HCl«0.5H20 valor de cálculo: C, 54.96; H, 6.34; N, 5.34. valor experimental: C, 55.00; H, 6.36; N, 5.11.
Ejemplo 171 Clorohidrato de 7- { 5- [ (2-Feniletil) amino] pentanoil} -2 , 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-5-sulfonamida Al usar 5- [8- (aminosulfonil) -2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-6-il] -5-oxopentil (2-feniletil) carbamato tert-butílico (1.05 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 97 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (832 mg) que tienen un punto de fusión de 152 hasta 154°C. ¾ RMN (300MHz, DMSO-d6) d 1.55-1.80 (4H, m) , 2.85-3.20 (8H, m) , 4.30-4.40 (2H, m) , 4.40-4.50 (2H, m) , 7.20-7.40 (7H, m) , 7.69 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.1Hz), 8.95-9.20 (2H, br) . análisis elemental como C2iH26N205S»HCl valor de cálculo: C, 55.32; H, 6.19; N, 6.14. valor experimental: C, 55.15; H, 6.06; N, 6.00.
Ejemplo 172 Clorohidrato de 7-(5-{[2-(2- etoxifenil) etil] aminojpentanoil) -2 , 3 -dihidro-1, 4-benzodioxin-5-sulfonamida Al usar 5- [8- (aminosulfonil) -2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-6-il] -5-oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butílico (820 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 98 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (632 mg) que tienen un punto de fusión de 166 hasta 168°C. XH RM (300MHz, DMSO-d6) d 1.55-1.80 (4H, m) , 2.85-3.10 (8H, m) , 3.80 (3H, s) , 4.30-4.40 (2H, m) , 4.40-4.50 (2H, m) , 6.90 (1H, t, J = 7.5Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.5HZ), 7.25 (1H, t, J = 7.5Hz), 7.36 (2H, s) , 7.69 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.1Hz), 8.80-9.15 (2H, br) . análisis elemental como C22H28ClN206S»HCl valor de cálculo: C, 54.48; H, 6.03; N, 5.78. valor experimental: C, 54.12; H, 6.13; N, 5.64.
Ejemplo 173 Clorohidrato de 7- (5- { [2- (2-Clorofenil) etil] amino}pentanoil) -2 , 3-dihidro-l, -benzodioxin-5-sulfonamida Al usar 5- [8- (aminosulfonil) -2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-il] -5-oxopentil [2- (2-clorofenil) etil] carbamato tert-butilico (1.08 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 99 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (850 mg) que tienen un punto de fusión de 178 hasta 180°C. XH RMN (300MHz, DMS0-d6) d 1.60-1.80 (4Hr m) , 2.90-3.20 (8H, m) , 4.30-4.40 (2H, m) , 4.40-4.50 (2H, m) , 7.25-7.50 (6H, m) , 7.69 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.1Hz), 8.95-9.25 (2H, br) . análisis elemental como C2iH25Cl 205S*HCl«H20 valor de cálculo: C, 49.71; H, 5.56; N, 5.52. valor experimental: C, 49.72; H, 5.61; N, 5.35.
Ejemplo 174 Clorohidrato de 7-{5-[[2- Clorofenil) etil] (metil) araino] pentanoil} -2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-sulfonamida Al usar 5-cloro-l- (2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-il) -1-pentanona (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 75 y N- [2- (2-clorofenil) etil] -N-metilamina (565 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (490 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. XH RMN (base libre; 300MHz, CDC13) d 1.45-1.75 (4H, m) , 2.31 (3H, s) , 2.45 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.50-2.65 (2H, m) , 2.80- 2.95 (4H, m) , 4.00-5.50 (2H, br) , 4.30-4.40 (2H, m) , 4.35- 4.40 (2H, m) , 7.05-7.35 (4H, m) , 7.63 (1H, s) , 7.98 (1H, s) .
Ejemplo 175 Clorohidrato de N- (2-metoxi-5-{5-[(2- feniletil) amino] pentanoil } fenil) metansulfonamida usar 5- {4-metoxi-3- [ (metilsulfon.il) amino] fenil} oxopentxl (2-fen letil) carbamato tert-butílico (1.32 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 100 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (945 mg) que tienen un punto de fusión de 131 hasta 133°C. ¾ RM (300MHz, DMS0-d6) d 1.55-1.75 (4H, m) , 2.85-3.20 (8H, m) , 2.96(3H, s) , 3.89(3H, s) , 7.15-7.40 (6H, m) , 7.80-7.90 (2H, m) , 8.85-9.15(2H, br) , 9.14 (1H, s) . análisis elemental como C2iH28N2OS»HCl*0.5H20 valor de cálculo: C, 56.05; H, 6.72; N, 6.23. valor experimental: C, 56.18; H, 6.62; N, 6.25.
Ejemplo 176 Clorohidrato de N- [2-metoxi-5- (5- { [2- (2-metoxifenil) etil] amino}pentanoil) fenil] metansulfonamida Al usar 5-{4-metoxi-3- [ (metilsulfonil) amino] fenil}-5-oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butílico (550 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 101 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (374 mg) que tienen un punto de fusión de 129 hasta 131°C. ¾ RM (300MHz, D SO-ds) d 1.60-1.75 (4H, m) , 2.90-3.10 (8H, m) , 2.98(311, s) , 3.80(3H, s) , 3.92(3H, s) , 6.91 (1H, t, J = 7.5Hz), 7.00(1H, d, J = 8.1Hz), 7.15-7.30 (3H, m) , 7.86(1H, d, J = 1.8Hz), 7.89(1H, dd, J = 8.5, 1.8Hz), 8.85-9.05 (2H, br) , 9.15 (1H, s) . análisis elemental como C22H3o 205S«HCl»0.5¾0 valor de cálculo: C, 55.05; H, 6.72; N, 5.84. valor experimental: C, 55.20; H, 6.44; N, 5.80.
Ejemplo 177 Clorohidrato de clorofenil) etil] amino}pentanoil) metoxifenil] metansulfonamida Al usar 2- (2-clorofenil) etil (5- {4-metoxi-3 - [ (metilsulfonil) amino] fenil} -5-oxopentil) carbamato tert-butílico (1.52 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 102 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (1.03 g) que tienen un punto de fusión de 133 hasta 135°C. a? RM (300MHz, CDCl3) d 1.75-2.10 (4H, m) , 2.95-3.15 (4H, m) , 3.00 (3H, s) , 3.20-3.30 (2H, m) , 3.35-3.45 (2H, m) , 3.96 (3H, s) , 6.92 (1H, s) , 5.94 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.10-7.40 (4H, m) , 7.75 (1H, dd, J = 5.7, 1.4Hz), 8.04 (1H, d, J = 1.4Hz), 9.65-9.80 (2H, br) . análisis elemental como C21H2-7ClN2O4S#HCl»0.5H20 valor de cálculo: C, 52.07; H, 6.03; N, 5.78. valor experimental: C, 52.43; H, 5.78; N, 5.81.
Ejemplo 178 Clorohidrato de N- (2-metoxi-5-{6-[(2-feniletil) mino] exanoil}fenil)metansulfonamida Al usar 6- {4-metoxi-3- [ (metilsulfonil) amino] fenil} -6-oxohexil (2-feniletil) carbamato tert-butílico (918 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 103 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (751 mg) que tienen un punto de fusión de 136 hasta 138°C. 1H RM (300MHz, DMSO-d6) d 1.30-1.45 (2H, m) , 1.55-1.75 (4H, m) , 2.85-3.10 (8H, m) , 2.98(3H, s) , 3.92(3H, s) , 7.15-7. 0 (6H, m) , 7.80-7.90 (2H, m) , 8.95-9.20 (2H, br) , 9.16(1H, s) . análisis elemental como C22H3oN204S*HCl*l .5H20 valor de cálculo: C, 54.82; H, 7.11; N, 5.81. valor experimental: C, 55.19; H, 7.34; N, 5.72.
Ejemplo 179 Clorohidrato de N- [2-metoxi-5- (6-{ [2- (2-metoxifenil) etil] aminojhexanoil) fenil] metansulfonamida Al usar 6- {4-metoxi-3- [ (metilsulfonil) amino] fenil}-6-oxohexil [2- (2 -metoxifenil) etil] carbamato tert-butílico (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 104 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (802 mg) que tienen un punto de fusión de 142 hasta 144°C. 1H R (300MHz, D S0-ds) d 1.30-1.45 (2H, m) , 1.55-1.75 (4H, m) , 2.80-3.10(BH, m) , 2.98(3H, s) , 3.80(3H, s) , 3.92(3H, s) , 6.92(1H, t, J = 7.5Hz)-, 7.00(1H, d, J = 7.5Hz), 7.15-7.30 (3H, m) , 7.80-7.90 (2H, m) , 8.75-9.05 (2H, br) , 9.16(1H, s) . análisis elemental como C23H32N205S»HC1 valor de cálculo: C, 56.95; H, 6.86,- N, 5.78. valor experimental: C, 56.61; H, 6.87; N, 5.69.
Ejemplo 180 Clorohidrato de Clorofenil) etil] aminoJhexanoil) metoxifenil] metansulfonamida [ (metilsulfonil) amino] fenil} -ß-oxohexil) carbamato tert-butílico (1.26 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 105 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (941 mg) que tienen un punto de fusión de 112 hasta 115°C.
¾ RMN (300MHz, DMSO-ds) d 1.30-1.45 (2H, m) , 1.55-1.75 (4H, m) , 2.80-3.00 (8H, m) , 2.98(3H, s) , 3.92(3H, s) , 7.19 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.25-7.50 (4H, m) , 7.80-7.90 (2H, m) , 8.90-9.20 (2H, br) , 9.16 (1H, s) . análisis elemental como C22H29Cl 2O4S»HCl*0.5H20 valor de cálculo: C, 53.01; H, 6.27; N, 5.62. valor experimental: C, 52.96; H, 6.24; N, 5.64.
Ejemplo 181 Clorohidrato de 1- (lH-indol-3-il) -5- [ (2-feniletil) amino] -1-pentanona Al usar 5- (lH-indol-3-il) -5-oxopentil (2-feniletil) carbamato tert-butílico (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 106 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros ('391 mg) que tienen un punto de fusión de 171 hasta 173°C. ¾ RMN (200MHz, DMSO-d6) d 1.65-1.80 (4H, m) , 2.85-3.20 (8H, m) , 7.10-7.40 (7H, m) , 7.48(1H, d, J = 7.2Hz), 8.20(1H, d, J = 7.5Hz), 8.36 (1H, d, J = 3.2Hz), 8.80-9.15 (2H, br) , 12.12(1H, s) .
Ejemplo 182 Clorohidrato de 1- (lH-indol-3-il) -5- { [2- (2-metoxifenil) etil] amino] -1-pentanona Al usar 5- (lH-indol-3-il) -5-oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butílico (901 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 107 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (672 mg) que tienen un punto de fusión de 143 hasta 145°C. H RMN (200MHz, DMS0-d6) d 1.65-1.80 (4H, m) , 2.85-3.15 (8H, m) , 3.80(3H, s) , 6.91(1H, t, J = 7.4Hz), 6.99(1H, d, J = 8.0Hz), 7.10-7.30 (4H, m) , 7.45-7.55 (1H, m) , 8.15-8.25 (1H, m) , 8.37(1H, d, J = 3.2Hz), 8.95-9.20 (2H, br) , 12.12 (1H, s) . análisis elemental como C22H26 202»HC1*2.0H2O valor de cálculo: C, 62.48; H, 7.39; N, 6.62. valor experimental: C, 62.48; H, 6.95; N, 6.30.
Ejemplo 183 Clorohidrato de 5- { [2- (2-Clorofenil) etil] amino} -1- (lH-indol-3-il) -1-pentanona Al usar 2- (2-clorofenil) etil [5- (lH-indol-3-il) -5-oxopentil] carbamato tert-butílico (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 108 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (925 mg) que tienen un punto de fusión de 149 hasta 151°C. ¾ RMN (300MHz, DMS0-d6) d 1.65-1.85 (4H, m) , 2.80-3.20 (8H, m) , 7.05-7.50 (7H, m) , 8.20(1H, d, J = 6.3Hz), 8.37(1H, d, J = 3.0Hz), 9.05-9.30 (2H, br) , 12.12 (1H, s) . análisis elemental como 02??23?? 20·?01·3?2? valor de cálculo: C, 56.63; H, 6.79; N, 6.29. valor experimental: C, 56.41; H, 6.17; N, 6.04.
Ejemplo 184 Clorohidrato de 1- (lH-indol-3-il) -6- [ (2-feniletil) amino] -1- hexanona Al usar 6- (lH-indol-3-il) -6-oxohexil (2- feniletil) carbamato tert-butílico (838 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 109 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (650 mg) que tienen un punto de fusión de 160 hasta 162°C. XH RM (300MHz, DMS0-d6) d 1.30-1.50 (2H, m) , 1.55-1.80 (4H, m) , 2.80-3.20 (8H, m) , 7.10-7.35 (7H, m) , 7.47 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.20 (1H, d, J = 6.9Hz), 8.35-8.40 (1H, m) , 8.95-9.20 (2H, br) , 12.05 (1H, s) . análisis elemental como C22H26N20*HC1 valor de cálculo: C, 71.24; H, 7.34; N, 7.55. valor experimental: C, 70.87; H, 7.45; N, 7.53.
Ejemplo 185 Clorohidrato de 1- (lH-indol-3-il) -6- { [ (2- (2-metoxifenil) etil) amino} -1-hexanona Al usar 6- (lH-indol-3 -il) -6-oxohexil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butílico (688 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 110 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (552 mg) que tienen un punto de fusión de 171 hasta 173°C. XH RM (300MHz, DMSO-d6) d 1.30-1.45 (2H, m) , 1.55-1.75 (4H, m) , 2.80-3.10 (8H, m) , 3.80 (3H, s) , 6.91 (1H, t, J = 7.5Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.10-7.30 (4H, m) , 7.47 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.20 (1H, d, J = 6.9Hz), 8.35 (1H, d, J = 3.0Hz), 8.85-9.05 (2H, br) , 12.04 (1H, s) .
Ejemplo 186 Clorohidrato de 6- { [2- (2-Clorofenil) etil] amino} -1- (lH-indol-3-il) -1-hexanona usar 2- (2-clorofenil) etil [6- (lH-indol-3 oxohexil] carbamato tert-butílico (860 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 111 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (791 mg) que tienen un punto de fusión de 151 hasta 153°C. XH RMN (300MHz, DMS0-d6) d 1.30-1.45 (2H, m) , 1.55-1.80 (4H, m) , 2.80-3.20 (8H, m) , 7.15-7.50 (7H, m) , 8.20(1H, d, J = 6.9Hz), 8.36(1H, d, J = 3.0Hz), 9.10-9.30 (2H, br) , 12.04(1H, s) . análisis elemental como C22H2sClN20«HCl«2.5H20 valor de cálculo: C, 58.67; H, 6.94; N, 6.22. valor experimental: C, 58.04; H, 6.56; N, 6.01.
Ejemplo 187 Clorohidrato de 5- [ (2-Feniletil) amino] -1- (2-tienil) -1-pentanona Al usar 5-oxo-5- (2-tienil) pentil (2-feniletil) carbamato tert-butílico (908 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 112 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (908 mg) que tienen un punto de fusión de 161 hasta 163°C. ½ RMN (300MHz, DMS0-d6) d 1.60-1.80 (4H, m) , 2.85-3.20 (8H, m) , 7.20-7.40 (6H, m) , 7.95-8.05 (2?, m) , 9.10-9.35 (2?, br) Ejemplo 188 Clorohidrato 5- { [2- (2- etoxifenil) etil] amino}-!- (2-tienil) -l-pent Al usar 2- (2-metoxifenil) etil [5-oxo-5- (2-tienil) pentil] carbamato tert-butílico (1.45 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 113 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (1.04 g) que tienen un punto de fusión de 101 hasta 103°C. 1H RMN (300MHz, D SO-de) d 1.60-1.80 (4H, m) , 2.85-3.10 (8H, m) , 3.80(3H, s) , 6.9K1H, t, J = 7.2Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.2Hz), 7.20-7.30 (2H, m) , 7.95-8.05 (2H, m) , 8.95-9.15 (2H, br) . análisis elemental como C18H23N02S»HCl valor de cálculo: C, 61.09; H, 6.84; N, 3.96. valor experimental: C, 60.73; H, 6.62; N, 3.85.
Ejemplo 189 Clorohidrato de 5- { [2- (2-Clorofenil) etil] amino} -1- (2-tienil) - 1-pentanona Al usar 2- (2-clorofenil) etil [5-oxo-5- (2-tieniD entil] carbamato tert-butxlico (1.47 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 114 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (1.09 g) que tienen un punto de fusión de 146 hasta 147°C. ¾ R N (300MHz, DMSO-de) d 1.60-1.80 (4H, m) , 2.85-3.20 (8H, m) , 7.20-7.50 (5H, m) , 7.95-8.05 (2H, m) , 9.05-9.30 (2H, br) . análisis elemental como Ci7H2oClNOS*HCl valor de cálculo: C, 56.98; H, 5.91; N, 3.91. valor experimental : C, 56.76; H, 5.82 ; N, 3.96.
Ejemplo 190 Clorohidrato de 6- [ (2-Feniletil) amino] -1- (2-tienil) -1-hexanona Al usar 6-???-6- (2-tienil) hexil (2-feniletil) carbamato tert-butxlico (863 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 115 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (685 mg) que tienen un punto de fusión de 152 hasta 154°C. XH RMN (300MHz, DMS0-d6) d 1.30-1.45 (2H, m) , 1.55-1.80 (4H, m) , 2.80-3.20 (8H, m) , 7.20-7.40 (6H, m) , 7.95-8.05 (2H, m) , 9.00-9.20 (2H, br) .
Ejemplo 191 clorohidrato de 6-{ [2- (2-Metoxifenil)etil]amino}-l- (2-tienil) -1-hexanona Al usar 2- (2-metoxifenil) etil [6-oxo-6- (2-tienil) hexil] carbamato tert-butílico (884 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 116 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (643 mg) que tienen un punto de fusión de 107 hasta 109°C. 1H RMN (300MHz, DMS0-d6) d 1.30-1.45 (2H, m) , 1.55-1.75 (4H, m) , 2.80-3.10 (8H, m) , 3.80(3H, s) , 6.92 (1H, t, J = 7.5Hz), 7.00(1H, d, J = 8.4Hz), 7.18 (1H, d, J = 6.9Hz), 7.20-7.30 (2H, m) , 7.95-8.05 (2H, m) , 8.80-9.10 (2H, br) . análisis elemental como Ci9H25N02S«HCl valor de cálculo: C, 62.02; H, 7.12; N, 3.81. valor experimental: C, 61.80; H( 7.04; N, 3.88.
Ejemplo 192 Clorohidrato de 6- { [2- (2-Clorofenil) etil] amino} -1- (2-tienil) -l-hexanona Al usar 2- (2-clorofenil) etil [6-OXO-6- (2-tienil) hexil] carbamato tert-butílico (1.07 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 117 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (849 mg) que tienen un punto de fusión de 149 hasta 151°C. 1H RMN (300MHz, DMS0-d6) d 1.30-1.45 (2H, m) , 1.55-1.75 (4H, m) , 2.80-3.20 (8H, m) , 7.20-7.50 (5H, m) , 7.95-8.05 (2H, m) , 9.00-9.35 (2H, br) . análisis elemental como C18H22ClNOS»HCl»H20 valor de cálculo: C, 55.38; H, 6.46; N, 3.59. valor experimental: C, 55.20; H, 6.57; N, 3.67.
Ejemplo 193 Clorohidrato de (±) -8- [5- (1, 2 , 3 , 4-Tetrahidro-l-naftalenilamino) pentanoil] -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrólo [3,2, 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar (±) -5-oxo-5- (4-oxo-l , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H~ pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-8-il) entil (1,2,3 , 4-tetrahidro-l-naftalenil) carbamato tert-butílico (520 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 118 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (420 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ ' RMN (300MHz, DMS0-ds) d 1.60-2.25 (8H, m) , 2.59 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.65-3.05 (8H, m) , 3.17(2H, t, J = 8.4Hz), 3.60-3.70 (1H, m) , 3.98(2H, t, J = 8.4Hz), 7.15-7.35 (3H, m) , 7.65-7.80(3H, m) , 9.05-9.35 (2H, br) .
Ejemplo 194 Clorohidrato de (±) -8- {5- [ (1 , 2-Difeniletil) mino] pentanoil } -1,2,5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar (±) -1, 2-difeniletil [-5-oxo-5- (4-oxo-l, 2 , 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-il] quinolin-8-il) pentil] carbamato tert-butilico (837 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 119 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (472 mg) que tienen un punto de fusión de 210 hasta 212°C. XE RMN (300MHz, DMSO-d6) d 1.45-1.80 (4H, m) , 2.50-2.65 (3H, m) , 2.75-3.05 (5H, ra), 3.10-3.25 (3H, m) , 3.55-3.70 (1H, m) , 3.99(2H, t, J = 8.4Hz), 4.40- .55 (1H, m) , 6.95-7.05 (2H, m) , 7.10-7.20 (3H, m) , 7.30-7.40 (3H, m) , 7. 0-7.50 (2H, m) , 7.70-7.80(2H, m) , 9.45-9.60 (1H, br) , 9.85-10.05 (1H, br) .
Ejemplo 195 Clorohidrato de 8- (5- {Bencil [2- (2-metoxifenil) etil] amino}pentanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- (5-cloropentanoil) -1, 2 , 5, 6-tetrahidro-4H-pirrólo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona (500 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y N-bencil-N- [2- (2-metoxifenil) etil] amina (455 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (353 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.50-1.90 (6H, m) , 2.55(2H, t, J = 6.8Hz), 2.60-3.30 (10H, m) , 3.65(2H, s) , 3.74(3H, s) , 4.10(2H, t, J = 8.8Hz) , 6.75-6.90 (2H, m) , 7.05-7.35(7H, m) , 7.64(1H, s) , 7.68 (1H, s) .
Ejemplo 196 Clorohidrato de Trans-8- [ (4- { [ (2-feniletil) amino]metil}ciclohexil) carbonil] -1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona (2-Bromoetil) benceno (471 mg) se agregó gota a gota a una suspensión de clorohidrato de trans-8-{[4- (aminometil) ciclohexil] carbonil } -1, 2 , 5, 6-tetrahidro-4H-pirrólo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 78 y carbonato de potasio (1.00 g) en dimetilformamida (3 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar a 120°C durante 30 minutos, se agregaron agua (30 mi) y acetato etílico (30 mi) a la mezcla de reacción, y se extrajo con acetato etílico. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (solvente de elución; acetato etílico metanol (9:1)) para dar un compuesto de base libre del compuesto del título como un aceite incoloro (500 mg) . Además el tratamiento con una solución de cloruro de hidrógeno-acetato etílico proporcionó el compuesto del título como cristales incoloros (474 mg) que tienen un punto de fusión de 252 hasta 254CC. ¾ RMN (base libre; 300MHz, CDC13) d 0.95-1.20 (2H, m) , 1.35-1.70 (5H, m) , 1.75-2.05 (4H, m) , 2.51 (2H, d, J = 6.3Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.75-2.90 (3H, m) , 3.01 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.05-3.15 (1H, m) , 3.22 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.12 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.10-7.35 (5H, m) , 7.64 (1H, s) , 7.68 (1H, s) . análisis elemental como C27H32C1N202»HC1 valor de cálculo: C, 70.19; H, 7.42; N, 6.06. valor experimental: C, 70.58; H, 7.35; N, 5.81.
Ejemplo 197 Clorohidrato de trans-8- { [4- ( { [2- (2- Clorofenil) etil] amino}metil) ciclohexil] carbonil} -1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij 3 quinolin-4-ona Al usar clorohidrato de trans-8-{[4- (aminometil) ciclohexil] carbonil} -1 , 2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona (758 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 78 y 2- (2-clorofenil) etil metansulfonato (510 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 196, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (454 mg) que tienen un punto de fusión de 271 hasta 273.1°C. ¾ RMN (base libre; 300MHz, CDC13) d 0.95-1.20 (2H, m) , 1.35-1.70 (5H, m) , 1.75-2.05 (4H, m) , 2.55 (2H, d, J = 6.3Hz), 2.71 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.80-2.95 (3H, m) , 3.02 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.05-3.20 (1H, m) , 3.23 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.13 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.10-7.40 (4H, m) , 7.65 (1H, s) , 7.69 (1H, s) . análisis elemental como C2-H31 2O2CI»HC1·0.5H20 valor de cálculo: C, 65.32; H, 6.70; N, 5.64. valor experimental: C, 65.70; H, 6.52; N, 5.54.
Ejemplo 198 Clorohidrato de 1- (3-Acetil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il) -5-{ [2- (2-clorofenil) til] amino} -1-pentanona Al usar 1- (3-acetil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il) -5-cloro-l-pentanona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 122 y 2- (2-clorofenil) etilamina de acuerdo con los mismos métodos como aquellos del Ejemplo 19 y Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 117 hasta 119°C. XH RMN (300MHz, DMSO-d6) d 1.68 (4H, m) , 2.08 (3H, s) , 2.91 (4H, m) , 3.05 (8H, m) , 3.56 (4H, m) , 7.33-7.46 (5H, m) , 7.77 (2H, t?) , 9.18 (2H, br) .
Ejemplo 199 Clorohidrato de 1- (3-Acetil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-3 -benzazepin-7-il) -5-{ [2- (2-metoxifenil) etil] amino} -l-pentanona •HCI Al usar 1- (3 -acetil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin- 7-il) -5-cloro-l-pentanona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 122 y 2- (2-metoxifenil) etilamina de acuerdo con los mismos métodos como aquellos del Ejemplo 19 y Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 93 hasta 94°C. ¾ RM (300MHz, DMSO-d6) d 1.67 (4H, m) , 2.08 (3H, s) , 2.93 (4H, m) , 3.04 (8H, m) , 3.58 (4H, m) , 3.80 (3H, s) , 6.88-7.02 (2H, m) , 7.17-7.33 (3H, m) , 7.75 (2H, m) , 8.83 (2H, br) .
Ejemplo 200 Clorohidrato de ' 5- { [2 - (2-Clorofenil) etil] amino} -1- (metilsulfonil) -2,3,4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il] -1 pentanona Al usar 5-cloro-l- [3- (metilsulfonil) -2 , 3 , 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il] -1-pentanona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 123 y 2- (2-clorofenil) etilamina de acuerdo con los mismos métodos como aquellos del Ejemplo de Referencia 19 y Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 162 hasta 164°C. ¾ RMN (300MHz, DMSO-d6) d 1.69 (4H, m) , 2.88 (3H, s) , 3.10 (8H, m), 3.36 (8H, m) , 7.33-7.46 (5H, m) , 7.78 (2H, m) , 8.99 (2H, br) .
Ejemplo 201 Clorohidrato de 5- { [2- (2-Metoxifenil) etil] amino} -1- [3- (metilsulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-3 -benzazepin-7-il] -1- Al usar 5- (5-cloropentanoil) -2 -metoxibencensulfonamida que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 66 y N- [2- (2-clorofenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con los mismos métodos como aquellos del Ejemplo de Referencia 19 y Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. a? RMN (300MHz, DMSO-d6) d 1.67 (4H, m) , 2.88 (3H, s) , 2.96-3.07 (10H, m) , 3.36 (6H, m) , 3.80 (3H, s) , 6.88-7.23 (2H, m) , 7.17-7.36 (3H, m) , 7.78 (2H, m) , 8.88 (2H, br) .
Ejemplo 202 Clorohidrato de 7- (5- { [2- (2-Clorofenil) etil] mino}pentanoil) -N-etil-l, 2 , 4 , 5-tetrahidro-3H-3-benzazepina-3-carboxamida Al usar 7- (5-cloropentanoil) -N-etil-l , 2 , 4 , 5-tetrahidro-3H-3-benzazepina-3-carboxamida que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 124 y 2- (2-clorofenil) etilamina de acuerdo con los mismos métodos como aquellos del Ejemplo de Referencia 19 y Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 149 hasta 150°C. ¾ RMN (300MHz, DMSO-ds) d 1.02 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.69 (4H, m) , 2.91 (4H, m) , 3.08 (10H, m) , 3.49 (4H, m) , 7.28-7.50 (5H, m), 7.75 (2H, m) , 8.23 (1H, m) , 9.11 (2H, br) .
Ejemplo 203 Clorohidrato de N-Etil-7- (5- { [2- (2-metoxifenil) etil] amino}pentanoil) -1,2 , , 5-tetrahidro-3H-3 -benzazepina-3 -carboxamida Al usar 7- (5-cloropentanoil) -N-etil-1 , 2 , 4 , 5-tetrahidro- - -3H-3-benzazepina-3-carboxamida que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 124 y 2- (2-metoxifenil) etilamina de acuerdo con los mismos métodos como aquellos del Ejemplo de Referencia 19 y Ejemplo 1, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 150 hasta 151°C. XH RMN (300MHz, D S0-ds) d 1.02 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.68 (4H, m) , 2.90 (4H, m) , 3.07 (10H, m) , 3.47 (4H, m) , 3.80 (3H, s) , 6.88-7.02 (2H, m) , 7.17-7.31 (3H, m) , 7.73 (2H, m) , 8.23 (1H, m) , 9.01 (2H, br) .
Ejemplo 204 Clorohidrato de 5- [ [2- (2-Clorofenil) etil] (metil) amino] -1- (trifluoroacetil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-3 -benzazepin-7-il] pentanona Al usar 5-cloro-l- [3- (trifluoroacetil) -2 , 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il] -1-pentanona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 120 y N- [2- (2-clorofenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.54-1.80 (4H, m) , 2.34 (3H, s) , 2.48 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.57-2.62 (2H, m) , 2.86- - -3.07 (8H, m) , 3.69-3.81 (4H, m) , 7.11-7.34 (5H, m) , 7.75-7.78 (2H, m) .
Ejemplo 205 Diclorohidrato de 5- [ [2- (2-Clorofenil) etil] (metil) amino] (2,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il) -1-pentanona Carbonato de potasio (3.2g, 23.5 mmol) se agregó a una solución de 5- [ [2 - (2-clorofenil) etil] (metil) amino] -1- [3 - (trifluoroacetil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il] -1-pentanona (1.50 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 204 en metanol (40 mi) -agua (40 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 60 minutos, el solvente se evaporó bajo presión reducida, se agregó agua (100 g) , se extrajo con acetato etílico, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, ? el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un compuesto de base libre del compuesto del título como un aceite amarillo pálido (1.2 g) . Una solución del compuesto de base libre en etanol se trató con cloruro de hidrógeno (solución de acetato etílico) para dar el compuesto del título como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.54-1.79 (4H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.45 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.57-2.62 (2H, m) , 2.86-2.97 (13H, m) , 7.10-7.34 (5H, m) , 7.68-7.71 (2H, m) .
Ejemplo 206 Clorohidrato de 1- (3-Acetil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il) -5- [ [2- (2-clorofenil) etil] (metil) amino] -1-pent nona Cloruro . acetílico (54 µ?) se agregó a una solución de 5- [ [2- (2-clorofenil) etil] (metil) amino] -1- (2,3,4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il) -1-pentanona (294 mg) que se obtiene en el Ejemplo 205 y trietilamina (139µ1) en tetrahidrofurano (2 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 60 minutos, se agregó agua (10 g) , se extrajo con acetato etílico, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se evaporó bajo presión reducida, y se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para dar un compuesto de base libre del compuesto del título como un aceite amarillo pálido (280 mg) .
Una solución del compuesto de base libre en etanol se trató con cloruro de hidrógeno (solución de acetato etílico) para dar el compuesto del título como polvos amorfos amarillo pálido (220 mg) . XH RMN (base libre; 200MHz, CDCl3) d 1.54-1.80 (4H, m) , 2.19 (3H, s) , 2.36 (3H, s) , 2.45 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.60-2.68 (2H, m) , 2.88-3.00 (8H, m) , 3.58-3.86 (4H, m) , 7.12-7.34 (5H, m) , 7.73-7.76 (2H, m) .
Ejemplo 207 Clorohidrato de 5- [ [2- (2-Clorofenil) etil] (metil) amino] -1- [3- (metilsulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il] -1-pentanona Cloruro Metilsulfonílico (45µ1) se agregó a una solución de 5- [ [2- (2-clorofenil) etil] (metil) amino] -1- (2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il) -1-pentanona (223 mg) que se obtiene en el Ejemplo 205 y trietilamina (139µ1) en tetrahidrofurano (2 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 60 minutos, se agregó agua (10 g) , se extrajo con acetato etílico, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para dar un compuesto de base libre del compuesto del título como un aceite amarillo pálido (230 mg) . Una solución del compuesto de base libre en etanol se trató con cloruro de hidrógeno (solución de acetato etílico) para dar el compuesto del título como polvos amorfos amarillo pálido (200 mg) . XH RM (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.54-1.79 (4H, m) , 2.34 (3H, s) , 2.48 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.57-2.65 (2H, m) , 2.79 (3H, s) , 2.86-2.99 (4H, m) , 3.08-3.11 (4H, ra), 3.43-3.49 (4H, m) , 7.11-7.34 (5H, m) , 7.74-7.77 (2H, m) . , Ejemplo 208 Clorohidrato de 7-{5-[[2-(2- Clorofenil) etil] (metil) amino] pentanoil} -N-etil-1, 2 ,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3 -carboxamida Isocianato etílico (74µ1) se agregó a una solución de 5- [ [2- (2-clorofenil) etil] (metil) amino] -1- (2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro- lH-3-benzazepin-7-il) -1-pentanona (365 mg) que se obtiene en el Ejemplo 205 en tetrahidrofurano (2 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 60 minutos, se agregó agua (10 g) , se extrajo con acetato etílico, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice para dar un compuesto de base libre del compuesto del título como un aceite amarillo pálido (330 mg) . Una solución del compuesto de base libre en etanol se trató con cloruro de hidrógeno (solución de acetato etílico) para dar el compuesto del título como polvos amorfos amarillo pálido (290 mg) . lH RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.16 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.58-1.77 (4H, m) , 2.38 (3H, s) , 2.54 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.63-2.69 (2H, m) , 2.90-3.00 (8H, m) , 3.31 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.54-3.59 (4H, m) , 4.74 (1H, m) , 7.11-7.32 (5H, m) , 7.69-7.72 (2H, m) .
Ejemplo 209 5- [ [2- (2-Metoxifenil) etil] (metil) amino] -1- [3- (trifluoroacetil) -2,3,4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il] -1-pentanona Al usar 5-cloro-l- [3- (trifluoroacetil) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il] -1-pentanona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 120 y N- [2- (2 -metoxifenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ?? RMN (base libre; 200MHz, CDCl3) d 1.54-1.80 (4H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.48 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.57-2.62 (2H, m) , 2.76- 2.80 (2H, ra), 2.93-3.06 (6H, m) , 3.68-3.81 (4H, m) , 3.81 (3H, s) , 6.86 (2H, t, J = 9.2HZ), 7.12-7.27 (3H, m) , 7.75-7.78 (2H, m) .
Ejemplo 210 Diclorohidrato de 5- [ [2- (2-Metoxifenil) etil] (metil) amino] (2, 3, , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il) -1-pentanona Al usar 5- [ [2- (2-metoxifenil) etil] (metil) amino] -1- [3- (trifluoroacetil) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il] -1-pentanona que se obtiene en el Ejemplo 209 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 205, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.57-1.79 (4H, m) , 2.31 (3H, S) , 2.45 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.53-2.60 (2H, m) , 2.74-2.82 (2H, m) , 2.91-2.96 (11H, m) , 3.81 (3H, s) , 6.81-6.90 (2H, m) , 7.12-7.20 (3H, m) , 7.68-7.72 (2H, m) .
Ejemplo 211 Clorohidrato de 1- (3-Acetil-2 , 3 , 4-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il) -5- [ [2- (2-metoxifenil) etil] (metil) amino] -1-pentanona • HCI Al usar 5- [ [2- (2-metoxifenil) etil] ( etil) a ino] -1- (2,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il) -1-pentanona que se obtiene en el Ejemplo 210 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 206, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ R N (base libre; 200MHz, CDCl3) d 1.54-1.80 (4H, m) , 2.19 (3H, s) , 2.35 (3H, s) , 2.51 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.58-2.65 (2H, m) , 2.77-2.85 (2H, m) , 2.93-3.00 (6H, m) , 3.57-3.76 (4H, m) , 3.81 (3H, s) , 6.82-6.91 (2H, m) , 7.12-7.25 (3H, m) , 7.73 (2H, m) .
Ejemplo 212 Clorohidrato de' 5- [ [2- (2 -Metoxifenil) etil] (metil) amino] -1- [3- (metilsulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il] -1-pentanona Al usar 5- [ [2- (2-metoxifenil) etil] (metil) mino] -1- (2 , 3 , , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il) -1-pentanona que se obtiene en el Ejemplo- 210 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 207, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.56-1.80 (4H, m) , 2.36 (3H, s) , 2.52 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.58-2.69 (2H, m) , 2.78 (3H, s) , 2.75-2.85 (2H, m) , 3.06-3.12 (4H, m) , 3.43-3.47 (4H, m) , 3.81 (3H, s) , 6.82-6.91 (2H, m) , 7.11-7.27 (3H, m) , 7.73 (2H, m) .
Ejemplo 213 Clorohidrato de N-Etil-7- {5- [ [2- (2-metoxifenil) etil] (metil) amino] pentanoil } -1 , 2 , 4 , 5-tetrahidro-3H-3-benzazepina-3-carboxamida Al usar 5- [ [2- (2-metoxifenil) etil] (metil) amino] -1- (2,3/4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il) -1-pentanona que se obtiene en el Ejemplo 210 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 208, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.17 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.56-1.79 (4H, m) , 2.36 (3H, s) , 2.52 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.58-2.69 (2H, m) , 2.75-2.84 (2H, m) , 2.93-3.00 (6H, m) , 3.32 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.53-3.58 (4H, m) , 3.81 (3H, s) , 4.7 (1H, m) , 6.81-6.90 (2H, m) , 7.12-7.21 (3H, ra), 7.71 (2H, m) .
Ejemplo 214 Clorohidrato de 1- (2-Acetil-l, 2 , 3 , -tetra idro-7 isoquinolinil) -5- [ [2- (2-clorofenil) etil] (metil) amino] -1- pentanona Al usar 1- (2 -acetil-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-7-isoquinolinil) - 5-cloro-l-pentanona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 125 y N- [2- (2-clorofenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos amarillo pál do . ¾ R N (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.54-1.79 (4H, m) , 2.19 (3H, s) , 2.34 (3H, s) , 2.48 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.57-2.65 (2H, m) , 2.87-2.98 (6H, m) , 3.69 (2H, t, J = 5.8Hz), 4.67 (2H, s) , 7.11-7.34 (5H, m) , 8.83 (1H, s) , 7.74-7.80 (2H, m) .
Ejemplo 215 Diclorohidrato de- 5- [ [2- (2-Clorofenil) etil] (metil) amino] -1- (1,2,3 , 4-tetrahidro-7-isoquinolinil) -1-pentanona Una solución de (1- (2-acetil-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-7-isoquinolinil) -5- [ [2- (2 -clorofenil) etil] (metil) amino] -1-pentanona (5.0 g) que se obtiene en el Ejemplo 214 en ácido clorhídrico concentrado (150 mi) se agitó a 130°C durante 2 horas, y el solvente de la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida para dar el producto crudo del compuesto del título como un sólido amarillo pálido (4.2 g) . La recristalización adicional a partir del etanol-eter dietílico proporcionó el compuesto del título como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 95°C (dec) . ¾ RM (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.60-1.79 (4H, m) , 2.21 (1H, br) , 2.37 (3H, s) , 2.52 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.65 (2H, m) , 2.88-3.26 (6H, m) , 3.58 (2H, t, J = 5.8Hz), 4.10 (2H, s) , 7.12-7.35 (5H, m) , 7.71-7.81 (2H, m) .
Ejemplo 216 Clorohidrato de 5- [ [2- (2-Clorofenil) etil] (metil) amino] -1- [2- (metilsulfonil) -1,2,3 , 4-tetrahidro-7-isoquinolinil] -1-pentanona Al usar 5- [ [2- (2 -clorofenil) etil] (metil) amino] -1-(1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-7-isoguinolinil) -1-pentanona que se obtiene en el Ejemplo 215 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 207, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.60-1.79 (4H, m) , 2.37 (3H, s) , 2.52 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.65 (2H, m) , 2.87 (3H, s) , 2.88-3.26 (6H, m) , 3.58 (2H, t, J = 5.8Hz), 4.50 (2H, s) , 7.12-7.35 (5H, ra), 7.71-7.81 (2H, m) .
Ejemplo 217 Clorohidrato de 7-{5-[[2-(2- Clorofenil) etil] (metil) amino] pentanoil } -N-etil-3 , 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolincarboxamida Al usar 5- [ [2- (2 -Clorofenil) etil] (metil) amino] -1- (1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-7-isoquinolinil) -1-pentanona que se obtiene en el Ejemplo 215 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 208, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.17 (3H, t, J = 5.8Hz), 1.57-1.78 (4H, m) , 2.35 (3H, s) , 2.48 (2H, t, J = 6.6Hz),. 2.63 (2H, m) , 2.89-2.99 (6H, m) , 3.30-3.34 (2H, m) , 3.64 (2H, t, J = 5.4Hz), 4.47 (1H, m) , 4.58 (2H, s) , 7.13-7.34 (5H, m) , 7.73-7.79 (2H, m) .
Ejemplo 218 Clorohidrato de 1- (2-Acetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolinil) -5-{ [2- (2-clorofenil) etil] amino} -1-pentanona Al usar 1- (2 -acetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-7-isoguinolinil) - 5-cloro-l-pentanona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 125 y 2- (2-clorofenil) etilamina de acuerdo con los mismos métodos como aquellos del Ejemplo de Referencia 19 y Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 78°C(dec). ½ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.54-1.79 (4H, m) , 2.19 (3H, s) , 2.37 (1H, br) , 2.48 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.57-2.65 (2H, m) , 2.87-2.98 (6H# m) , 3.69 (2H, t, J = 5.8Hz), 4.67 (2H, s) , 7.11-7.34 (5H, m) , 7.74-7.80 (2H, m) .
Ejemplo 219 Clorohidrato de 1- (2-Acetil-l, 2 , 3 , -tetrahidro-7-isoquinolinil) -5-{ [2- (2-metoxifenil) etil] amino} -1-pentanona Al usar 1- (2-acetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-7-isoquinolinil) -5-cloro-l-pentanona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 125 y 2- (2-metoxifenil) etilamina de acuerdo con los mismos métodos como aquellos del Ejemplo de Referencia 19 y Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 78°C(dec) . XH RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.54-1.79 (4H, m) , 2.19 (3H, s) , 2.37 (1H, br) , 2.48 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.57-2.65 (2H, m) , 2.87-2.98 (6H, m) , 3.69 (2H, t, J = 5.8Hz), 3.80 (3H, s) , 4.67 (2H, s) , 7.11-7.34 (5H, m) , 7.74-7.80 (2H, m) .
Ejemplo 220 Clorohídrato de 5- { [2- (2-Clorofenil) etil] amino} -1- (2 , 2-dioxido-1, 3-dihidro-2, 1, 3-benzotiadiazol-5-il) -1-pentanona Al usar 2 - (2-cloro enil) etil [5- (2 , 2-dioxido-l , 3-dihidro-2,1, 3 -benzotiadiazol-5-il) -5-oxopentil] carbamato tert-butílico que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 148 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros.
EM m/z: 408 [ +H] + Ejemplo 221 Clorohidrato de 5- { [2- (2-Clorofenil) etil] araino} -1- (1, 3-dimetil-2 , 2 -dioxido-1, 3-dihidro-2 , 1 , 3-benzotiadiazol-5-il) -1-pentanona Al usar 2- (2-clorofenil) etil [5- (1 , 3-dimetil-2 , 2-dioxido-l,3-dihidro-2, 1 , 3-benzotiadiazol-5-il) -5-oxopentil] carbamato tert-butílico que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 149 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 149 hasta 150°C. ¾ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.61-1.80 (5H, m) , 2.48-2.65 (4H, m) , 2.65-2.99 (4H, ra), 3.34 (3H, s) , 3.35 (3H, s) , 6.75 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.12-7.39 (5H, m) , 7.67 (1H, d, J = 8.4Hz) .
Ejemplo 222 Clorohidrato de 5- [ [2- (2-Clorofenil) etil] (metil) amino] -1- (1, 3-dimetil-2, 2-dioxido-l,3-dihidro-2, 1, 3 -benzotiadiazol-B-il) -1-pentanona 2 , 1, 3-benzotiadiazol-5-il) -1-pentanona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 129 y N- [2- (2-clorofenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. XH RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.61-1.80 (4H, m) , 2.45 (3H, s) , 2.48-2.65 (4H, m) , 2.65-2.99 (4H, m) , 3.34 (3H, s) , 3.35 (3H, s) , 6.75 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.12-7.39 (5H, m) , 7.67 (1H, d, J = 8.4Hz) .
Ejemplo 223 Clorohidrato de 1- (1 , 3 -Dimetil-2 , 2-dioxido-l , 3-dihidro-2 , 1 , 3-benzotiadiazol-5-il) -5- [ [2- (2-metoxifenil) etil] (metil) amino] -1-pentanona Al usar 5-cloro-l- (l,3-dimetil-2, 2-dioxido-l, 3-dihidro-2 , 1 , 3-benzotiadiazol-5-il) -1-pentanona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 129 y N- [2 - (2-clorofenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. XH RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.60-1.80 (4H, m) , 2.34 (3H, s) , 2.46-2.64 (4H, m) , 2.77-2.84 (2H, m) , 2.96 (2H, t, .J = 7.0Hz), 3.34 (3H, s) , 3.35 (3H, s) , 3.81 (3H, s) , 6.75 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.82-6.91 (2H, m) , 7.13-7.22 (2H, m) , 7.38 (1H, s) , 7.67 (1H, d, J = 8.2Hz) .
Ejemplo 224 Clorohidrato de 8- {5- [ [2- (2- Clorofenil) etil] (metil) amino] pentanoil} -5, 6-dihidro-4H- imidazo [4,5, 1-i ] quinolin-2 (1H) -ona Al usar 8- (5-cloropentanoil) -5 , 6-dihidro-4H- imidazo [4 , 5 , 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 133 y N- [2- (2 -clorofenil) etil] -N- metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.58-1.77 (4H, xa), 2.14 (2H, m) , 2.35 (3H, s) , 2.49 (2H, m) , 2.58 (2H, m) , 2.87-3.00 (6H, m) , 3.89 (2H, m) , 7.11-7.35 (5H, m) , 7.58 (1H, m) , 10.91 (1H, s) Ejemplo 225 Clorohidrato de 8-{5-[[2-(2-Metoxifenil) etil] (metil) amino]pentanoil}-5, 6-dihidro-4H-imidazo [4 , 5 , 1-ij ] guinolin-2 (1H) -ona Al usar 8- (5-cloropentanoil) -5 , 6-dihidro-4H-imidazo [4, 5, 1-ij] quinolin-2 (1H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 133 y N- [2- (2-metoxifenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 187°C(dec) . ¾ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.58-1.77 (4H, m) , 2.16 (2H, m) , 2.36 (3H, s) , 2.48-2.67 (4H, m) , 2.78-3.00 (6H, m) , 3.81 (3H, s) , 3.88 (2H, m) , 6.81-6.90 (3H, m) , 7.12-7.16 (2H, m) , 7.49 (1H, ra), 7.58 (1H, m) .
Ejemplo 226 Clorohidrato de 8- {5- [ [2 - (2- Clorofenil) etil] (metil) amino]pentanoil} -l-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo [4,5, 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona Al usar 8- (5-cloropentanoil) -5 , 6-dihidro-4H-imidazo [4, 5, 1-ij] quinolin-2 (1H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 134 y N- [2- (2-clorofenil) etil] -M-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. LK RM (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.58-1.78 (4H, m) , 2.10 (2H, m) , 2.34 (3H, s) , 2.48 (2H, m) , 2.60 (2H, m) , 2.86-3.00 (5H, m) , 3.22 (1H, m) , 3.44 (3H, s) , 3.84 (2H, m) , 6.87 (1H, t, J = 8.4Hz), 7.11-7.34 (4H, m) , 7.63 (1H, t, J = 8.4Hz).
Ejemplo 227 Clorohidrato de 8-{5-[[2-(2- Metoxifenil) etil] (metil) amino] pentanoil } -l-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo [4 , 5, 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona Al usar 8- (5-cloropentanoil) -l-metil-5 , 6-dihidro-4H-imidazo [4 , 5 , 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 134 y N- [2- (2-metoxifenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.59-1.78 (4H, m) , 2.10 (2H, m) , 2.34 (3H, a) , 2.45-2.63 (5H, m) , 2.78 (2H, m) , 2.93 (2Hf m) , 3.22 (1H, m) , 3.44 (3H, s) , 3.82 (3H, s) , 3.88 (2H, m) , 6.82-6.91 (3H, m) , 7.12-7.34 (2H, m) , 7.63 (1H, t, J = 8.4Hz> .
Ejemplo 228 Clorohidrato de (±) -6- (3- { [2- (2- Clorofenil) etil] aminojpropil) -l,3-dimetil-3, 6, 7, 8-tetrahidro-lH-nafto [2 , 3-d] imidazol-2 , 5-diona Al usar (±) -2- (2-clorofenil) etil [3- (1 , 3-dimetil-2 , 5-dioxo-2 ,3,5,6,7, 8-hexahidro-lH-nafto [2 , 3-d] imidazol-6-iDpropil] carbamato tert-butílico que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 150 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 201 hasta 203°C. XH RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.58-1.68 (4H, m) , 1.93 (3H, m) , 2.25 (1H, m) , 2.51 (2H, m) , 2.65 (2H, m) , 2.90 (2H, m) , 3.03 (2H, m) , 3.42 (3H, s) , 3.43 (3H, s) , 6.76 (1H, s) , 7.11-7.34 (4H, m) , 7.65 (1H, s) .
Ejemplo 229 Cloro idrato de (±) -6- {3- [ [2- (2- Clorofenil) etil] (metil) amino] propil} -1, 3-dimetil-3 , 6, 7,8-tetrahidro-lH-nafto [2, 3-d] imidazol-2, 5-diona Al usar (+) -6- (3-cloropropil) -1 , 3 -dimetil-3 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-lH-nafto [2 , 3-d] imidazol-2 , 5-diona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 141 y N- [2- (2-clorofenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 201°C (dec) . ¾ RM (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.58-1.68 (4H, m) , 1.93 (2H, m) , 2.25 (1H, m) , 2.36 (3H, s) , 2.51 (2H, ra), 2.65 (2H, m) , 2.90 (2H, m) , 3.03 (2H, m) , 3.42 (3H, s) , 3.43 (3H, s) , 6.76 (1H, s), 7.11-7.34 (4H, m) , 7.65 (1H, s) .
Ejemplo 230 Clorohidrato de (±) -6-{3- [ [2- (2- etoxifenil) etil] (metil) amino] propil} -1, 3-dimetil-3 ,6,7,8-tetrahidro-lH-nafto [2 , 3-d] imidazol-2 , 5-diona tetrahidro-lH-nafto [2 , 3-d] imidazol-2 , 5-diona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 141 y N- [2- (2-metoxifenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 190 hasta 191°C. ¾ R N (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.56-1.67 (4H, m) , 1.94 (2H, m) , 2.24 (1H, m) , 2.36 (3H, s) , 2.48 (2H, m) , 2.61 (2H, m) , 2.80 (2H, m) , 3.04 (2H, m) , 3.41 (3H, s) , 3.42 (3H, s) , 3.82 (3H, s) , 6.76-6.91 (3H, m) , 7.13-7.22 (2H, m) , 7.65 (1H, s) .
Ejemplo 231 Clorohidrato de (±) -6- (4- { [2- (2-Clorofenil) etil] amino}butil) -l,3-dimetil-3 ,6,7, 8-tetrahidro-lH-nafto [2, 3-d] imidazol-2 , 5-diona Al usar (±) -6- (4-clorobutil) -1 , 3 -dimetil-3 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-lH-nafto [2 , 3-d] imidazol-2 , 5-diona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 142 y 2- (2-clorofenil) etilamina de acuerdo con los mismos métodos como aquellos del Ejemplo de Referencia 19 y Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.58-1.68 (6H, m) , 1.98 (2H, ra), 2.22 (1H, m) , 2.38 (1H, br) , 2.41-2.50 (2H, m) , 2.57-2.65 (2H, m) , 2.87-2.95 (2H, m) , 2.99-3.06 (2H, m) , 3.41 (3H, s), 3.42 (3H, s) , 6.75 (1H, s) , 7.11-7.34 (4H, m) , 7.65 (1H, s) .
Ejemplo 232 Clorohidrato de (+) -6- {4- [ [2- (2- Clorofenil) etil] (metil) amino] butil} -1, 3-dimetil-3, 6,7,8-tetrahidro-lH-nafto [2 , 3-d] imidazol-2 , 5-diona Al usar (±) -6- (4-clorobutil) -1, 3 -dimetil-3 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-lH-naf o [2 , 3-d] imidazol-2 , 5-diona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 142 y N- [2- (2-clorofenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 202 hasta 204°C. E RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.58-1.68 (6H, m) , 1.98 (2H, m) , 2.22 (1H, m) , 2.34 (3H, s) , 2.41-2.50 (2H, m) , 2.57-2.65 (2H, m) , 2.87-2.95 (2H, m) , 2.99-3.06 (2H, m) , 3.41 (3H, s) , 3.42 (3H, s) , 6.75 (1H, s) , 7.11-7.34 (4H, m) , 7.65 (1H, s) .
Ejemplo 233 Clorohidrato de (+) -6- {4- [ [2- (2- Metoxifenil) etil] (metil) amino] butil} -1, 3-dimetil-3 ,6,7,8-tetrahidro-lH-nafto [2 , 3 -d] imidazol-2 , 5-diona Al usar (±) -6- (4-clorobutil) -1, 3-dimetil-3 , 6, 7, 8-tetrahidro-lH-nafto [2, 3 -d] imidazol-2, 5-diona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 142 y N- [2- (2-clorofenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido.
XH RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.58-1.68 (6H, m) , 1.98 (2H, m) , 2.22 (1H, m) , 2.35 (3H, s) , 2.44-2.52 (2H, m) , 2.57-2.65 (2H, m) , 2.75-2.84 (2H, m) , 3.01-3.06 (2H, m) , 3.41 (3H, s) , 3.42 (3H, s) , 3.82 (3H, s) , 6.74-6.91 (3H, m) , 7.13-7.21 (2H, m) , 7.65 (1H, s) .
Ejemplo 234 Clorohidrato de (±) -2- {3- [ [2- (2- Clorofenil) etil] (metil) amino]propil}-5, 6-dimetoxi-l-indanona Al usar (±) -2- (3-cloropropil) -5 , 6-dimetoxi-l-indanona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 146 y N- [2- (2-clorofenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.48 (1H, m) , 1.59 (2H, m) , 1.94(1H, m) , 2.34(3H, s) , 2.47 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.58-2.75(4H, m) , 2.90{2H, m) , 3.24(1H, dd, J = 17.1, 7.8Hz), 3.90{3H, s) , 3.96(3H, s) , 6.86(1H, s) , 7.08-7.32 (5H, m) .
Ejemplo 235 Clorohidrato de (+) -5 , 6-Dimetoxi-2- {3- [ [2- (2-metoxifenil) etil] (metil) amino] propil} -1-indanona Al usar (±) -2- (3-cloropropil) -5 , 6-dimetoxi-l-indanona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 146 y N- [2- (2-metoxifenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. XH RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.46-1.70 (4H, m) , 1.95 (2H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.44-2.83 (6H, m) , 3.25 (1H, dd, J = 17.2, 7.4Hz), 3.81 (3H, s) , 3.91 (3H, s) , 3.97 (3H, s) , 6.81-6.90 (3H, m) , 7.12-7.21 (3H, m) .
Ejemplo 236 Clorohidrato de (±) -2- {4- [ [2- (2 Clorofenil) etil] (metil) amino] butil} -5 , 6-dimetoxi-l-indanona Al usar (±) -2- (4-clorobutil) -5, 6-dimetoxi-l-indanona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 147 y N- [2- (2-clorofenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.45-1.59 (4H, m) , 1.99 (2H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.45 (2H, t, J = 7.6Hz) , 2.54-2.62 (4H, m) , 2.80 (2H, m) , 3.25 (1H, dd, J = 17.2, 7.4Hz), 3.92 (3H, S) , 3.96 (3H, s) , 6.87 (1H, s) , 7.11-7.34 (5H, m) .
Ejemplo 237 Clorohidrato de (+) -5, 6-Dimetoxi-2-{4- [ [2- (2 metoxifenil) etil] (metil) amino] butil} -1-indanona Al usar (±) -2- (4-clorobutil) -5 , 6-dimetoxi-l-indanona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 147 y N- [2- (2-metoxifenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ R (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.45-1.59 (4H, m) , 1.99 (2H, m) , 2.32 (3H, s) , 2.45 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.54-2.62 (4H, m) , 2.80 (2H, m) , 3.25 (1H, dd, J = 17.2, 7.4Hz), 3.80 (3H, s) , 3.90 (3H, S) , 3.96 (3H, s) , 6.81-6.91 (3H, m) , 7.13-7.21 (3H, m) .
Ejemplo 238 Clorohidrato de 8- [5- (5-Metoxi~3 , 4-dihidro-2 (1H) isoquinolinil) entanoil] -5 , 6-dihidro-4H-imidazo [4,5,1-i ] quinolin-2 (1H) -ona Al usar 8- (5-cloropentanoil) -5, 6-dihidro-4H-imidazo [4 , 5 , 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 133 y 5-metoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ½ RMN (base libre; 200MHz, CDCl3) d 1.69-1.83 (4H, m) , 2.10 (2H, m) , 2.57 (2H, t, J = 6.0Hz), 2.86 (2H, m) , 3.01 (2H, m) , 3.18 (2H, m) , 3.61 (2H, s) , 3.80 (3H, s) , 3.72-3.90 (4H, m) , 6.63-6.69 (2H, m) , 6.86 (1H, t, J = 8.4Hz), 7.08 (1H, t, J = 8.0Hz), 7.56 (1H, m) , 9.56 (1H, br) .
Ejemplo 239 Clorohidrato de 8- [5- (5-Metoxi-3 , -dihidro-2 (1H) -isoquinolinil)pentanoil] -l-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo [4, 5, 1-ij] uinolin-2 (1H) -ona Al usar 8- (5-cloropentanoil) -l-metil-5 , 6-dihidro-4H- imidazo [4 , 5 , 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 134 y 5-metoxi-l, 2 , 3 , 4- tetrahidroisoquinolina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.69-1.83 (4H, m) , 2.05 (2H, m) , 2.54 (2H, t, J = 6.0Hz), 2.70-2.87 (4H, m) , 3.00 (2H, m) , 3.22 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.42 (3H, s) , 3.59 (2H, s) , 3.80 (3H, s) , 3.81-3.88 (2H, m) , 6.64 (2H, t, J = 8.1Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.80 (1H, t, J = 7.8Hz) , 7.56 (1H, m) .
Ejemplo 240 Clorohidrato de 8- [5- (5-Cloro-3 , -dihidro-2 (1H) - isoquinolinil) pentanoil] -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1- ij ] quinolin-2 (1H) -ona Al usar 8- (5-cloropentanoil) -5 , 6-dihidro-4H- pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 3 y 5-cloro-l, 2 , 3 , 4- tetrahidroisoquinolina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 200MHz, CDCl3) d 1.68-1.86 (4H, m) , 2.01 (2H, m) , 2.55 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.70-2.83 (6H, m) , 2.97 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.50 (2H, s) , 3.58 (2H, s) , 3.72 (2H, t, J = 6.0Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.2Hz), 7.04 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.72 (2H, s) .
Ejemplo 241 Clorohidrato de 8- [5- (5- etoxi-3 , 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinil) pentanoil] -5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona Al usar 8- (5-cloropentanoil) -5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij] quinolin-2 (1H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 3 y 5-metoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. XH RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.66-1.85 (4H, m) , 1.98 (2H, m) , 2.54 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.71-2.81 (6H, m) , 2.97 (2H, t, J = 6.6Hz)/ 3.48 (2H, s) , 3.58 (2H, s) , 3.72 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.80 (3H, s) , 6.64 (2H, t, J = 7.0Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.6Hz) , 7.73 (2H, s) .
Ejemplo 242 Clorohidrato de 1- (1 , 3-Dimetil-2 , 2-dioxido-l, 3-dihidro-2 , 1 , 3-benzotiadiazol-5-il) -5- (5-metoxi-3 , 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinil) -1-pentanona Al usar 5-cloro-l- (1, 3-dimetil-2 , 2-dioxido-l, 3-dihidro-2,1, 3-benzotiadiazol-5-il) -1-pentanona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 129 y 5-metoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. XH RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.68-1.85 (4H, m) , 2.58 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.72 (4H, m) , 2.98 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.29 (3H, s) , 3.30 (3H, s) , 3.58 (2H, s) , 3.79 (3H, s) , 6.61-6.66 (3H, m) , 7.08 (1H, t, J = 8.0Hz), 7.34 (1H, m) , 7.65 (1H, m) .
Ejemplo 243 (±) -2- [4- (5-Cloro-3,4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinil) butil] -5,6-dimetoxi-l-indanona Al usar (±) -2- (4-clorobutil) -5, 6-dimetoxi-l-indanona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 147 y 5-cloro-l, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 200MHz, CDCl3) d 1.49-1.68 (4H, m) , 1.95 (2H, m) , 2.52 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.62-2.78 (4H, m) , 2.87 (2H, m) , 3.24 (1H, dd, J = 16.8, 7.2Hz), 3.59 (2H, s) , 3.90 (3H, s) , 3.96 (3H, s) , 6.87-6.94 (2H, m) , 7.05 (1H, t, J = 7.8Hz) , 7.18 (2H, m) .
Ejemplo 244 (±) -5, 6-Dimetoxi-2- [4- (5-metoxi-3 , 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinil) butil] -indanona Al usar (+) -2- (4-clorobutil) -5 , 6-dimetoxi-l-indanona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 147 y 5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.50-1.68 (4H, m) , 1.97 (2H, m) , 2.51 (2H, t, J = 8.2Hz) , 2.62-2.76 (6H, m) , 3.23 (1H, dd, J = 17.2, 7.6Hz), 3.59 (2H, s) , 3.80 (3H, s) , 3.90 (3H, s) , 3.96 (3H, s) , 6.62-6.67 (2H, m) , 6.87 (1H, s) , 7.08 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.17 (1H, s) .
Ejemplo 245 Clorohidrato de 8- (5- { [2- (lH-indol-3-il) etil] amino}pentanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij ] qui Al usar 2- (lH-indol-3-il) etil [5-oxo-5- (4-oxo-l , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] guinolin-8-il) pentil] carbamato tert-butxlico (822 mg) que' se obtiene en el Ejemplo de Referencia 151 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (630 mg) que tienen un punto de fusión de 179 hasta 180°C. aH RMN (300MHz, DMSO-d6) d 1.55-1.80 (4H, m) , 2.59 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.80-3.25 (12H, m) , 3.98 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.00 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.73 (1H, s) , 7.74 (1H, s) , 9.00-9.20 (2H, br) , 11.0 (1H, s) .
Ejemplo 246 Clorohidrato de (+) -8-{5- [ (2-Hidroxi-2-feniletil) amino]pentanoil } -1, 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij] quinolin-4-ona Al usar (±) -2-hidroxi-2-feniletil] [5-oxo-5- (4-oxo-1,2,5, 6-tetrahidro~4H-pirrolo [3 , 2, 1-ij] quinolin-8-iDpentil] carbamato tert-butílico (1.29 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 152 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales amarillo pálido (680 mg) . ¾ RMN (300MHz, DMS0-ds) d 1.55-1.80 (4H, m) , 2.59 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.90-3.25 (10H, m) , 3.99 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.98 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.10-6.30 (1H, br) , 7.30-7.50 (5H, m) , 7.73 (1H, s) , 7.74 (1H, s) , 8.85-9.25 (2H, br) .
Ejemplo 247 Clorohidrato de (±) -8- (5- { [2-Hidroxi-2 -hidroxifenil) etil] aminoj entanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar (+) -2-hidroxi-2- (3-hidroxifenil) etil [5-oxo-5- (4-oxo-1, 2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-8-iDpentil] carbamato tert-butílico (201 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 153 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (169 mg) que tienen un punto de fusión de 178 hasta 179°C. ¾ RM (300MHz, DMSO-d6) d 1.55-1.80 (4H, m) , 2.59 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.80-3.SO (10H, m) , 3.99 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.90 (1H, d, J = 9.9Hz), 5.90-6.30 (1H, br) , 6.65-6.90 (3H, m) , 7.16 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.73 (1H, s) , 7.74 (1H, s) , 8.65-8.85 (1H, br) , 9.00-9.25 (1H, br) , 9.40-9.65 (1H, br) .
Ejemplo 248 Clorohidrato de 8- (5- { [2- (2-Cloro-4-fluorofenil) etil] aminojpentanoil) -5 , 6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij] quinolin-2 (1H) -ona Al usar 2- (2-cloro-4-fluorofenil) etil [5-oxo-5- (2-oxo-1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-8-il) entil] carbamato tert-butílico (440 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 155 de acuerdo con los mismos métodos como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (282 mg) se obtuvo como cristales amarillo pálido que tienen un punto de fusión de 128 hasta 129°C (dec) . ¾ RMN (400MHz, DMS0-d6) d 1.52-1.73 (4H, m) , 1.90-1.94 (2H, m) , 2.77 (2H, t, J = 7Hz), 2.95-3.09 (8H, m) , 3.57 (2H, s) , 3.60 (2H, t, J = 6Hz), 7.22 (1H, dt, J = 2.7, 8.5Hz), 7.43-7.47 (2H, m) , 7.71 (1H, s) , 7.75 (1H, s) , 9.22 (2H, s) . IR (KBr) vcm"1: 3491, 2945, 2774, 1712, 1671, 1604, 1495, 1346, 1153.
Ejemplo 249 Clorohidrato de 1- (l-Acetil-2 , 3 -dihidro-lH-indol-5-il) -5- { [2 - (2 -cloro-4-fluorofenil) etil] amino}pentan-l-ona Al usar 5- (l-acetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il) -5-oxopentil [2- (2-cloro-4-fluorofenil) etil] carbamato tert-butilico (540 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 156 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del titulo (275 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 176 hasta 177°C (dec) . XH RN (400MHz, DMSO-ds) d 1.51-1.73 (4H, m) , 2.18 (3H, s) , 2.95-3.08 (8H, m) , 3.17 (2H, t, J « 8.3Hz), 4.14 (2H, t, J = 8.5Hz), 7.22 (1H, dt, J = 2.7, 8.5Hz), 7.43-7.47 (2H, m) , 7.82 (1H, s) , 7.83 (1H, t, J = 8.0Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.5Hz) , 9.17 (2H, s) . IR (KBr) vcnf1: 3436, 2954, 2780, 1667, 1604, 1494, 1442, 1403, 1338, 1260, 1233.
Ejemplo 250 Clorohidrato de 6- (5- { [2- (2-Cloro-4-fluorofenil) etil] amino}pentanoil) -l-metil-3 , 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona Al usar 2- (2-cloro-4-fluorofenil) etil [5- (l-metil-2-???- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-il) -5-oxopentil] carbamato tert-butílico (460 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 157 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (356 mg) se obtuvo como cristales amarillo pálido que tienen un punto de fusión de 169 hasta 170°C (dec) . ¾ RMN (400MHz, DMSO-d6) d 1.58-1.65 (4H, m) , 2.49 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.83-3.04 (10H, m) , 3.19 (3H, s) , 7.09 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.13 (1H, dt, J = 2.6, 8.5Hz), 7.33-7.40 (2H, m) , 7.76 (1H, s) , 7.80 (1H, d, J = 8.3Hz), 9.33 (2H, s) . IR (KBr) vcirf1: '3433, 2953, 2790, 1673, 1603, 1494, 1354, 1128.
Ejemplo 251 Clorohidrato de 8- [5- ({2- [2 (Trifluorometoxi) fenil] etiljamino) pentanoil] -5, 6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,l-il]guinolin-2 (1H) -ona Al usar 5-???-5- (2-oxo-l, 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2 , 1-i ] quinolin-8-il) pentil }2- [2- (trifluorometoxi) fenil] etil) carbamato tert-butilico (200 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 158 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (95 mg) se obtuvo como cristales amarillo pálido que tienen un punto de fusión de 71 hasta 72°C (dec) . XH RMN (400MHz, DMS0-d6) d 1.66-1.68 (4H, m) , 1.89-1.95 (2H, m) , 2.77 (2H, t, J = 6Hz) , 2.97-3.06 (8H, m) , 3.58 (2H, s) , 3.61 (2H, t, J =6Hz) , 7.35-7.47 (4H, m) , 7.72 (1H, s) , 7.76 (1H, s) , 9.06 (2H, br. s) . IR (KBr) vcnf1: 3422, 2943, 1711, 1605, 1496, 1344, 1256, 1154.
Ejemplo 252 Clorohidrato de 1- (l-Acetil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) -5- ( {2-[2- (trifluorometoxi) fenil] etil}amino) pentan-l-ona Al usar 5- (l-acetil-2, 3-dihidro-lH-indol-il) -5-oxopentil{2- [2- (trifluorometoxi) fenil] etil }carbamato tert-butilico (450 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 159 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (274 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 180 hasta 182°C (dec) . XH R (400MHz, DMSO-d6) d 1.65-1.71 (4H, m) , 2.18 (3H, s) , 2.96-3.07 (8H, m) , 3.17 (2H, t, J = 8.3Hz), 4.14 (2H, t, J = 8.3Hz), 7.35-7.48 (4H, m) , 7.82 (1H, s) , 7.83 (1H, t, J = 8.3Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.3Hz), 9.20 (2H, br.s). IR (KBr) vcm"1: 3432, 2953, 2766, 1676, 1601, 1492, 1442, 1398, 1260, 1177.
Ejemplo 253 Clorohidrato de l-Metil-6- [5- ( {2- [2- (trifluorometoxi) fenil] etil}amino) pentanoil] -3,4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona Al usar 5- (l-metil-2-oxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-il) -5-oxopentil {2- [2- (trifluorometoxi) fenil] etil}carbamato tert-butílico (435 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 160 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (237 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 89 hasta 90°C (dec) . 1H RM (400MHz, DMSO-d6) d 1.62-1.69 (4H, m) , 2.58 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.92-3.07 (10H, m) , 3.28 (3H, s) , 7.19 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.35-7.48 (4H, m) , 7.84 (1H, s) , 7.89 (1H, d, J = 8.3Hz) , 9.11 (2H, br.s) . IR (KBr) vcnf1: 3432, 2944, 1675, 1604, 1456, 1364, 1265, 1131.
Ejemplo 254 Clorohidrato de 1, 3-Dimetil-5- [5- ( {2- [2 (trifluorometoxi) fenil] etil}amino) pentanoil] -1, 3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona Al usar 5- (1 , 3 -dimetil -2 -oxo-2 , 3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il) -5-oxopentil{2- [2- (trifluorometoxi) fenil] etiljcarbamato tert-butílico (240 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 161 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (127 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 133 hasta 134°C (dec) . 1H RMN (400MHz, DMSO-ds) d 1.70-1.74 (4H, m) , 2.98 (2H, br.s) , 3.08-3.11 (6H, m) , 3.36 (3H, s) , 3.38 (3H, s) , 7.24 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.35-7.43 (3H, m) , 7.46 (1H, dd, J = 2.2, 7.0Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.80 (1H, dd, J = 1.5, 8.3Hz), 9.19 (2H, br.s) . IR (KBr) eía"1: 3496, 2954, 2782, 1720, 1675, 1513, 1456, 1255, 1213, 1178.
Ejemplo 255 Clorohidrato de 8-(5-{[3-(2- Metoxifenil) propil] aminojpentanoil) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-i ] quinolin-2 (1H) -ona Al usar 3 - (2-metoxifenil) ropil [5-oxo-5- (2-oxo-l, 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] guinolin-8-il)pentil] carbamato tert-butílico (160 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 162 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (113 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RM (400MHz, DMS0-d6) d 1.64 (4H, br.s), 1.72-1.95 (4H, m) , 2.59 (2H, t, J = 6Hz), 2.70-2.93 (6H, m) , 2.98 (2H, br.s), 3.57 (2H, s) , 3.60 (2H, br.s), 3.77 (3H, s) , 6.87 (1H, t, J = 7.3Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.71 (1H, s) , 7.75 (1H, s) , 8.81 (2H, br. s) . IR ( Br) vcm"1: 3425, 2945, 1708, 1664, 1601, 1495, 1344, 1244, 1155, 759.
Ejemplo 256 Clorohidrato de 1- (l-Acetil-2 , 3-dihidro~lH-indol-5-il) -5- { [3- (2-metoxifenil) propil] amino}pentan-l-ona O OMe Al usar 5- (l-acetil-2, 3 -dihidro-lH-indol-5-il) -5-oxopentil [3- (2-metoxifeniDpropil] carbamato tert-butílico (410 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 163 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (290 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 165 hasta 166°C (dec) . ¾ RMN (400MHz, DMS0-d6) d 1.62-1.68 (4H, m) , 1.85-1.95 (2H, m) , 2.18 (3H, s) , 2.59 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.79-2.87 (4H, m) , 2.98 (2H, t, J = 7Hz), 3.16 (2H, t, J = 8.3Hz), 3.77 (3H, s) , 4.13 (2H, t, J = 8.3Hz), 6.89 (1H, t, J = 7.6Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.81 (1H, s) , 7.82 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.3Hz), 9.00 (2H, br.s). IR (KBr) vcm"1: 3436, 2945, 1676, 1661, 1602, 1492, 1438, 1399, 1334, 1243, 754.
Ejemplo 257 Clorohidrato de 6-(5-{[3-(2-Metoxifenil) propil] amino}pentanoil) -l-metil-3 , 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona Al usar 3- (2-metoxifenil) propil [5- (l-metil-2-???-1,2, 3 , 4~tetrahidroquinolin-6-il) -5-oxopentil] carbamato tert-but lico (410 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 164 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (295 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 88 hasta 89°C (dec) . ¾ RM (400MHz, DMS0-d6) d 1.57 (4H, br.s), 1.78-1.84 (2H, m) , 2.47-2.53 (4H, m) , 2.75-2.80 (4H, m) , 2.85 (2H, t, J = 7Hz) , 2.93 (2H, t, J = 7Hz) , 3.19 (3H, s) , 3.69 (3H, s) , 6.79 (1H, t, J = 7.3Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.75 (1H, s) , 7.81 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.88 (2H, br.s). IR (KBr) vcm"1: 3434, 2948, 1672, 1603, 1495, 1464, 1360, 1245, 1128, 750.
Ejemplo 258 Clorohidrato de 5-(5-{[3-(2- Metoxifenil) propil] aminojpentanoil) -1, 3-dimetil-l, 3 -dihidro-2H-benzimidazol-2-ona Al usar 5- (1, 3-dimetil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il) -5-oxopentil [3- (2-metoxifenil) propil] carbamato tert-butílico (380 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 165 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (186 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido . XH RMN (400MHz, DMS0-d6) d 1.53-1.63 (4H, m) , 1.77-1.85 (2H, m) , 2.51 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.76-2.81 (4H, m) , 2.98 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.26 (3H, s) , 3.29 (3H, s) , 3.69 (3H, s) , 6.78 (1H, t, J = 7.3Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.10 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.70 (1H, dd, J = 1.5, 8.3Hz), 8.92 (2H, br.s) . IR (KBr) vcnf1: 3443, 2943, 1715, 1673, 1621, 1512, 1495, 1462, 1244, 1200, 758.
Ejemplo 259 Clorohidrato de 8-(5-{[2-(2- Etoxifenoxi) etil] amino}pentanoil) -5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-il] quinolin-2 (1H) -ona Al usar 2- (2-etoxifenoxi) etil [5-???-5- (2-oxo-l, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] guiñolin- 8- il) pentil] carbamatd tert-butílico (205 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 166 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (152 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 110 hasta 113°C (dec) . XH RN (400MHz, DMS0-d6) d 1.31 (3H, t, J = 6.6Hz), 1.69 (4H, br.s), 1.91 (2H, br.s), 2.76 (2H, br.s), 3.00-3.08 (4H, m) , 3.29 (2H, br.s), 3.57 (2H, s) , 3.60 (2H, br.s), 4.01 (2H, q, J = 6.6Hz), 4.26 (2H, br.s), 6.88-7.04 (4H, m) , 7.71 (1H, s) , 7.75 (1H, s) , 9.16 (2H, br.s). IR (KBr) vcrrf1: 3418, 2940, 1708, 1671, 1603, 1507, 1348, 1254, 1213, 1155, 1127, 740.
Ejemplo 260 Clorohidrato de 1- (l-Acetil-2 , 3 -dihidro-lH-indol-5-il) -5- { [2- (2-etoxifenoxi) etil] amino}pentan-l-ona Al usar 5- (l-acetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il) -5-oxopentil [2- (2-etoxifenoxi) etil] carbamato tert-butilico (390 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 167 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (275 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 125 hasta 126°C (dec) .
¾ RM (400MHz, DMSO-ds) d 1.31 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.65-1.71 (4H, m) , 2.18 (3H, s) , 2.99-3.18 (6H, m) , 3.28 (2H, br.s), 4.01 (2H, q, J = 6.8Hz), 4.13 (2H, t, J = 8.3Hz), 4.28 (2H, t, J = 6Hz) , 6.85-7.04 (4H, m) , 7.81 (1H, s) , 7.82 (1H, d, J = 8Hz), 8.08 (1H, d, J = 8Hz), 9.30 (2H, s) . IR (KBr) vciu"1: 3498, 2943, 1683, 16424, 1598, 1509, 1488, 1448, 1407, 1254, 1209, 1126, 746.
Ejemplo 261 Clorohidrato de 6-(5-{[2-(2- Etoxifenoxi) etil] minojpentanoil) -l-metil-3 , 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona Al usar 2- (2-etoxifenoxi) etil [5- (l-metil-2-oxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolin-6-il) -5-oxopentil] carbamato tert-but£lico (420 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 168 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (292 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 135 hasta 136°C (dec) . ¾ RMN (400MHz, DMSO-d6) d 1.31 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.65-1.76 (4H, m) , 2.57 (2H, t, J = 6Hz) , 2.93 (2H, t, J = 7Hz) , 3.04 (2H, t, J = 7Hz) , 3.09 (2H, br.s), 3.27 (3H, s) , 3.29 (2H, t, J = 6Hz) , 4.01 (2H, q, J = 6.8Hz), 4.28 (2H, t, J = 6Hz), 6.85-7.05 (4H, m) , 7.18 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.83 (1H, s) , 7.89 (1H, d, J = 8.3Hz), 9.27 (2H, s) . IR ( Br) vcnf1: 3436, 2954, 1671, 1605, 1508, 1455, 1358, 1256, 1220, 1130, 744.
Ejemplo 262 Clorohidrato de 5-(5-{[2-(2- Etoxifenoxi) etil] aminojpentanoil) -1, 3-dimetil-l, 3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona dimetil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il) -5-oxopentil [2- (2-etoxifenoxi) etil] carbamato tert-butilico (260 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 169 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (156 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 103 hasta 105°C (dec) . XH RM (400MHz, DMS0-ds) d 1.31 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.67-1.77 (4H, m) , 3.09 (4H, t, J = 7Hz) , 3.30 (2H, t, J - 7.5Hz), 3.36 (3H, s) , 3.37 (3H, s) , 4.00 (2H, q, J = 6.8Hz), 4.27 (2H, t, J = 5.3Hz), 6.85-7.00 (3H, ra) , 7.03 (1H, dd, J = 1.7, 7.8Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.79 (1H, dd, J = 1.5, 8.3Hz), 9.23 (2H, br.s). IR (KBr) vcirf1: 3527, 2942, 2742, 1719, 1667, 1620, 1506, 1456, 1249, 1202, 1128, 737.
Ejemplo 263 Diclorohidrato de 8- [5- ( {2- [ (2- Etoxifenil) amino] etil}amino) pentanoil] -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij 3 quinolin-2 (1H) -ona Al usar 2- [ (2 -etoxifenil) amino] etil [5-oxo-5- (2-oxo-1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-8-il) pentil] carbamato tert-butílico (605 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 170 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (431 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 98 hasta 100°C (dec) . XH RM (400MHz, DMS0-d6) d 1.36 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.65-1.71 (4H, m) , 1.88-1.94 (2H, m) , 2.76 (2H, t, J = 6.0Hz), 2.94-3.00 (4H, m) , 3.11 (2H, br.s), 3.51 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.57 (2H, s) , 3.60 (2H, t, J = 6.0Hz), 4.04 (2H, q, J = 6.8Hz), 6.26 (2H, br) 6.80-6.86 (2H, m) , 6.91-6.93 (2H, m) , 7.71 (1H, s) , 7.75 (1H, s) , 9.27 (2H, s) .
IR (KBr) vcm-1: 3392, 2774, 1709, 1665, 1606, 1496, 1344, 1267, 1162, 1040, 766.
Ejemplo 264 Diclorohidrato de 1- (l-Acetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il) -5- ({2- [ (2-etoxifenil) amino] etil }amino) pentan-l-ona Al usar 5- (l-acetil-2,3-dihidro-lH-indol-5-il) -5-oxopentil{2- [ (2-etoxifenil) amino] etil } carbamato tert-butílico (690 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 171 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (545 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 155 hasta 157°C (dec) . ¾ RMN (400MHz, DMSO-d6) d 1.36 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.64-1.70 (4H, m) , 2.18 (3H, s) , 2.95 (2H, br.s), 3.00 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.13-3.19 (4H, m) , 3.53 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.05 (2H, q, J = 6.8Hz), 4.14 (2H, t, J = 8.5Hz), 6.85-7.02 (4H, m) , 6.94 (2H, br) 7.82 (1H, s) , 7.83 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.3Hz), 9.36 (2H, s) . IR (KBr) vcirf1: 3546, 3467, 2748, 1678, 1600, 1504, 1439, 1393, 1322, 1265, 1122, 1042, 762.
Ejemplo 265 Dicloro idrato de 5- [5- ( {2- [ (2 - Etoxifenil) amino] etil}amino) pentanoil] -1, 3-dimetil-l, 3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona Al usar 5- (l-acetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il) -5-oxopentil{2- [ (2-etoxifenil) amino] etiljcarbamato tert-butílico (660 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 171 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (448 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 173 hasta 175°C (dec) . XH R N (400MHz, DMS0-ds) d 1.36 (3H,.t, J = 7.0Hz), 1.65-1.73 (4H, m) , 2.97 (2H, br.s), 3.08 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.13 (2H, br.s), 3.35 (3H, s) , 3.37 (3H, s) , 3.53 (2H, t, J = 6.5Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.85-7.02 (4H, m) , 7.24 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.46 (2H, br) 7.72 (1H, s) , 7.79 (1H, d, J = 8.3Hz), 9.39 (2H, s) . IR (KBr) vori"1: 3423, 2749, 1718, 1673, 1619, 1506, 1394, 1263, 1200, 1041, 767.
Ejemplo 266 Clorohidrato de 8- {3- [1- (2-Feniletil) -4-piperidinil] propanoil } -5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona Al usar 8- [3- (4-piperidinil) propanoil] -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-2 (1H) -ona (312 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 174 y (2-bromoetil) benceno (185 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del título se obtuvo como cristales amarillo pálido (285 mg) que tienen un punto de fusión de 207 hasta 208°C. ½ RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.42-1.47 (3H, m) , 1.69-1.80 (4H, m) , 2.01-2.13 (4H, m) , 2.64-2.68 (2H, m) , 2.81-2.88 (4H, m) , 2.95 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.10 (2H, d, J = 11.5Hz), 3.55 (2H, s) , 3.74 (2H, t, J = 6Hz) , 7.18-7.30 (5H, m) , 7.73 (2H, s) . IR (KBr) vcm"1: 1715, 1672, 1604, 1343, 1152.
Ejemplo 267 Clorohidrato de 8- (3- {l- [2- (2-Metoxifenil) etil] piperidinil }propanoil) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona Al usar 8- [3- (4-piperidinil)propanoil] -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona (312 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 174 y 2- (2-metoxifenil) etil metansulfonato (230 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido (184 mg) . ¾ R (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.30-1.40 (3H, m) , 1.67-1.76 (4H, m) , 1.97-2.07 (4H, m) , 2.51-2.55 (2H, m) , 2.80-2.84 (4H, m) , 2.94 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.03 (2H, d, J = 11.0Hz), 3.55 (2H, s) , 3.74 (2H, t, J = 6Hz) , 3.81 (3H, s) , 6.83-6.89 (2H, m) , 7.13-7.20 (2H, m) , 7.73 (2H, s) . IR (KBr) vcrrf1: 1717, 1673, 1604, 1495, 1343, 1243, 1153.
Ejemplo 268 Clorohidrato de 8- (3- {l- [2- (2-Metilfenil) etil] -4-piperidinil }propanoil) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona Al usar 8- [3- ( -piperidinil) propanoil] -5 , 6-dihidro-4H- . pirrólo [3 ; 2 , 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 174 y 2- (2-metilfenil) etil metansulfonato de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido . XH RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.30-1.40 (3H, m) , 1.68-1.78 (4H, m) , 1.99-2.07 (4H, m) , 2.32 (3H, s) , 2.49-2.53 (2H, m) , 2.79-2.85 (4H, m) , 2.95 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.06 (2H, d, J = 10.7Hz), 3.55 (2H, s) , 3.74 (2H, t, J = 6Hz) , 7.09-7.15 (4H, m) , 7.73 (2H, s) . IR ( Br) vcm"1: 1717, 1673, 1604, 1495, 1342, 1153.
Ejemplo 269 Clorohidrato de 8- (3-{l- [2- (2 -Clorofenil) etil] piperidinil }propanoil) -5 , 6~dihidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona Al usar 8- [3- (4-piperidinil) ropanoil] -5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 174 y 2 - (2-clorofenil) etil metansulfonato de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.30-1.40 (3H, m) , 1.68-1.78 (4H, m) , 2.01-2.07 (4H, m) , 2.55-2.59 (2H, m) , 2.82 (2H, t, J = 6Hz) , 2.93-2.96 (4H, m) , 3.03 (2H, d, J = 11.0Hz), 3.55 (2H, s) , 3.74 (2H, t, J = 6Hz), 7.13-7.34 (4H, m) , 7.73 (2H, s) . IR ( Br) vcirf1: 1716, 1673, 1604, 1496, 1342, 1152.
Ejemplo 270 Clorohidrato de 8- (3- {l- [2- (3-Metoxifenil) etil] -4-piperidinil}propanoil) -5 , 6-dihidro~4H-pirrolo [3,2,1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona Al usar 8- [3- (4-piperidinil) propanoil] -5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 174 y 2- (3-metoxifenil) etil metansulfonato de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.30-1.39 (3H, m) , 1.68-1.77 (4H, m) , 1.97-2.07 (4H, m) , 2.55-2.59 (2H, m) , 2.77-2.84 (4H, m) , 2.93-3.02 (4H, m) , 3.55 (2H, s) , 3.74 (2H, t, J = 6Hz) , 3.79 (3H, s) , 6.73-6.80 (3H, m) , 7.20 (1H, t, J = 8Hz), 7.73 (2H, s) . IR (KBr) vcirf1: 1717, 1673, 1603, 1342, 1152.
Ejemplo 271 Clorohidrato de 8- (3- {l- [2- (3-Metilfenil) etil] -4-piperidinil }propanoil) -5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona Al usar 8 - [3 - (4-piperidinil) propanoil] ~5 , 6-dihidro-4H-pirrólo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-2 (1H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 174 y 2- (3-metilfenil) etil metansulfonato de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. XH RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.30-1.39 (3H, m) , 1.68-1.77 (4H, m) , 1.97-2.07 (4H, m) , 2.32 (3H, s) , 2.54-2.58 (2H, m) , 2.75-2.85 (4H, m) , 2.93-3.03 (4H, m) , 3.55 (2H, s) , 3.74 (2H, t, J = 6Hz) , 6.99-7.04 (3H, m) , 7.17 (1H, t, J = 8Hz) , 7.73 (2H, s) . IR (KBr) vcirf1: 1719, 1673, 1605, 1342, 1152.
Ejemplo 272 Clorohidrato de 8- (3 - {l - [2- (3-Clorofenil) etil] -4-piperidinil}propanoil) -5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona Al usar 8- [3- (4-piperidinil)propanoil] -5, 6-dihidro-4H-pirrólo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona (312 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 174 y 2- (3 -clorofenil) etil metansulfonato (235 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del título se obtuvo como cristales amarillo pálido '(200 mg) que tienen un punto de fusión de 10-8 hasta 109°C. ¾ RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.28-1.40 (3H, m) , 1.67-1.77 (4H, m) , 1.96-2.07 (4H, m) , 2.53-2.57 (2H, m) , 2.76-2.84 (4H, m) , 2.90-3.00 (4H, m) , 3.55 (2H, s) , 3.74 (2H, t, J = 6Hz) , 7.07-7.25 (4H, m) , 7.73 (2H, s) . IR (KBr) vcm"1: 1717, 1673, 1603, 1343, 1152.
Ejemplo 273 Clorohidrato de 8- (3- {l- [2- (3 -Fluorofenil) etil] -4-piperidinil}propanoil) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona Al usar 8- [3- (4-piperidinil) propanoil] -5, 6-dihidro-4H-pirrólo [3, 2, 1-ij ] guinolin-2 (IH) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 174 y 2- (3-fluorofenil) etil metansulfonato de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del título se obtuvo como cristales amarillo pálido que tienen un punto de fusión de 214 hasta 215°C. 1H RM (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.29-1.40 (3H, m) , 1.68-1.77 (4H, m) , 1.97-2.07 (4H, m) , 2.54-2.58 (2H, m) , 2.78-2.84 (4H, m) , 2.93-3.00 (4H, m) , 3.55 (2H, s] , 3.74 (2H, t, J = 6Hz), 6.86-6.98 (3H, m) , 7.20-7.26 (IH, m) , 7.73 (2H, s) . IR (KBr) vcrrf1: 1717, 1673, 1604, 1342, 1143.
Ejemplo 274 Clorohidrato de 8-{3- [1- (3-Fenilpropil) -4-piperidinil] propanoil} -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-2 (IH) -ona Al usar 8- [3- ( -piperidinil) propanoil] -5 , 6-dihidro- rrolo [3, 2, 1-ij] quinolin-2 (IH) -ona que se obtiene en Ejemplo de Referencia 174 y (3-bromopropil) benceno de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del titulo se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ? RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.25-1.40 (3H, m) , 1.63-1.73 (4H, m), 1.80-1.92 (5H, m) , 2.00-2.06 (2H, m) , 2.35 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.82 (2H, t, J = 6Hz) ,2.91-2.95 (3H, ) , 3.55 (2H, s) , 3.74 (2H, t, J = 6Hz) , 7.12-7.33 (5H, m) , 7.73 (2H, s) . IR (KBr) vcm"1: 1714, 1672, 1604, 1496, 1344, 1153.
Ejemplo 275 Clorohidrato de 8- (3-{l- [2- (2-Metilfenoxi) e il] -4-piperidinil}propanoil) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona Al usar 8- [3- (4-piperidinil) propanoil] -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 174 y 1- (2-bromoetoxi) -2-metilbenceno de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del titulo se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido . ½ RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.30-1.35 (3H, m) , 1.67-1.75 (4H, m) , 2.00-2.06 (2H, m) , 2.14 (2H, t, J = 11.0Hz), 2.21 (3H, s), 2.80-2.84 (4H, m) , 2.94 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.03 (2H, d, J = 11Hz), 3.55 (2H, s) , 3.74 (2H, t, J = 6Hz) , 4.11 (2H, t, J = 6Hz), 6.80-6.87 (2H, m) , 7.12-7.15 (2H, m) , 7.73 (2H, s). IR (KBr) vcnf1: 1718, 1673, 1604, 1496, 1343, 1244.
Ejemplo 276 8- (3-{l- [2- (2-Etoxifenoxi) etil] -4-piperidinil }propanoil ) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij] quinolin-2 (1H) -ona hidroc loride propanoil] -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 174 y 1- (2-bromoetoxi) -2-etoxibenceno de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del titulo se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido . aH RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.30-1.39 (3H, m) , 1.43 (3H, t, J = 7Hz), 1.67-1.75 (4H, m) , 2.00-2.13 (4H, m) , 2.81-2.84 (4H, m) , 2.94 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.03 (2H, d, J = 11Hz), 3.55 (2H, s), 3.74 (2H, t, J = 6Hz) , 4.07(2H, q, J = 7Hz), 4.11-4.15 (2H, m) , 6.87-6.91 (4H, m) , 7.73 (2H, s) . IR (KBr) vcnf1: 1717, 1672, 1604, 1499, 1342, 1253.
Ejemplo 277 Clorohidrato de 9-{3- [1- (2-Feniletil) -4-piperidinil] propanoil } -2 , 3,6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3,2,1-ij ] quinolin-5-ona Al usar 9- [3- (4-piperidinil) propanoil] -2, 3, 6, 7-tetrahidro-??, 5H-pirido [3, 2, 1-ij ] quinolin-5-ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 176 y (2-bromoetil) benceno de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. 2H RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.30-1.40 (3H, m) , 1.68-1.77 (4H, m), 1.94-2.03 (4H, m) , 2.56-2.69 (2H, m) , 2.68 (2H, t, J = 7Hz), 2.79-2.86 (4H, m) , 2.94 (4H, t, J = 7Hz) , 3.02 (2H, d, J = 11Hz),), 3.90 (2H, t, J = 6Hz) , 7.17-7.30 (5H, m) , 7.62 (2H, d, J = 5.4Hz) . IR (KBr) vcrrf1: 1674, 1604, 1360, 1158.
Ejemplo 278 Clorohidrato de 9- (3-{ 1- [2- (2- etoxifenil) etil] -4-piperidinil }propanoil) -2,3, 6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3,2,1-ij ] quinolin-5-ona Al usar 9- [3- (4-piperidinil)propanoil] -2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3, 2, 1-i ] quinolin-5-ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 176 y 2- (2-metoxifenil) etil metansulfonato de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del titulo se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. XH RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.30-1.40 (3H, m) , 1.67-1.76 (4H, m), 1.94-2.03 (4H m) , 2.51-2.55 (2H, m) , 2.68 (2H, t, J = 7Hz), 2.81-2.86 (4H, m) , 2.94 (4H, t, J = 7Hz), 3.03 (2H, d, J = 11Hz), 3.81 (3H, s), 3.89 (2H, t, J = 6Hz), 6.83-6.89 (2H, m) , 7.13-7.20 (2H, m) , 7.62 (2H, d, J = 5Hz) . IR (KBr) vcm"1: 1674, 1604, 1494, 1362, 1339, 1243, 1168.
Ejemplo 279 Clorohidrato de 9- (3-{l- [2- (2-Clorofenil) etil] -4-piperidinil }propanoil) -2,3,6, 7-tetra idro-lH, 5H-pirido [3,2, 1-ij ] quinolin-5-ona Al usar 9- [3- ( 4-piperidinil) propanoil] -2, 3, 6, 7-tetra idro-??, 5H-pirido [3, 2, 1-ij ] quinolin-5-ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 176 y 2- (2-metoxifenil) etil metansulfonato de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del titulo se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. aH RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.30-1.40 (3H, m) , 1.68-1.78 (4H, m) , 1.94-2.07 (4H, m) , 2.55-2.59 (2H, m) , 2.68 (2H, t, J = 7Hz), 2.84 (2H, t, J = 6Hz) , 2.96 (6H, t, J = 7Hz) , 3.03 (2H, d, J = 11Hz), 3.89(2H, d, J = 6Hz) , 7.12-7.34 (4H, m) , 7.62 (2H, d, J = 5Hz) . IR (KBr) vcnf1: 1674, 1604, 1489, 1361, 1339, 1168.
Ejemplo 280 Clorohidrato de 9- (3- { 1- [2- (3-Metoxifenil) et'il] piperidinil}propanoil) -2,3, 6', 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3, 2 ij ] quinolin-5-ona ?1 usar 9- [3- (4-piperidinil) propanoil] -2, 3, 6, 7-tetrahidro-??, 5H-pirido [3, 2, 1-ij ] quinolin-5-ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 176 y 2-(3-metoxifenil) etil metansulfonato de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del titulo se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. XH RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.30-1.40 (3H, m) , 1.67-1.77 (4H, m) , 1.95-2.02 (4H, m) , 2.53-2.60 (2H, m) , 2.68 (2H, t, J = 7Hz) , 2.77-2.87 (4H, m) , 2.92-3.02 (6H, m) , 3.79 (3H, s), 3.89 (2H, t, J = 6Hz), 6.73-6.80 (3H, m) , 7.18-7.22 (1H, m) , 7.62 (2H, d, J = 5Hz) . IR (KBr) vcnf1: 1674, 1603, 1485, 1361, 1339, 1167.
Ejemplo 281 Clorohidrato de 9- (3-{l- [2- (2-Metilfenil) etil] -4-piperidinil }propanoil) -2,3,6, 7-tetra idro-lH, 5H-pirido [3,2,1-i ] quinolin-5-ona Al usar 9- [3- (4-piperidinil) propanoil] -2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3, 2, 1-ij ] quinolin-5-ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 176 y 2- (3-metilfenil) etil metansulfonato de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del titulo se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. XH RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.30-1.40 (3H, m) , 1.70-1.77 (4H, m), 1.94-2.02 (4H, m) , 2.32 (3H, s) , 2.54-2.58 (2H, m) , 2.68 (2H, t, J = 7Hz) , 2.75-2.80 (2H, m) , 2.83-2.86 (2H, m) , 2.94 (4H, t, J = 7Hz), 3.02 (2H, d, J = 11Hz) , 3.89 (2H, t, J = 6Hz), 6.99-7.01 (3H, m) , 7.17 (1H, t, J = 7Hz), 7.62 (2H, d, J = 5Hz) .
IR (KBr) vera'1: 1675, 1604, 1485, 1361, 1339, 1166.
Ejemplo 282 Clorohidrato de 9- (3-{l- [2- (3-Clorofenil) etil] piperidinil }propanoil) -2,3,6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3, 2 i J quinolin-5-ona Al usar 9- [3- (4-piperidinil)propanoil] -2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3, 2, 1-ij ] quinolin-5-ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 176 y 2- (3-clorofenil) etil metansulfonato de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del titulo se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.30-1.40 (3H, m) , 1.68-1.77 (4H, m), 1.94-2.02 (4H, m) , 2.54-2.58 (2H, m) , 2.68 (2H, t, J = 7Hz) , 2.76-2.80 (2H, m) , 2.84 (2H, t, J = 6Hz) , 2.90-3.00 (6H, m) , 3.90 (2H, t, J = 6Hz) , 7.08 (1H, d, J = 7Hz) , 7.16-7.23 (3H, m) , 7.62 (2H, d, J = 5Hz) . IR (KBr) vem-1: 1674, 1603, 1483, 1360, 1338, 1167.
Ejemplo 283 Clorohidrato de 9- (3-{l- [2- (3-Fluorofenil) etil] -4-piperidinil}propanoil) -2,3,6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3, 2, 1-ij ] quinolin-5-ona Al usar 9- [3- ( 4-piperidinil) propanoil] -2 , 3, 6, 7-tetrahidro-??, 5H-pirido [3, 2, 1-ij ] qulnolin-5-ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 176 y 2- (3-fluorofenil) etil metansulfonato de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del titulo se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.30-1.40 (3H, m) , 1.68-1.81 (4H, m), 1.94-2.02 (4H, m) , 2.55-2.59 (2H, m) , 2.68 (2H, t, J = 7Hz), 2.78-2.86 (4H, m) , 2.92-3.00 (6H, m) , 3.89 (2H, t, J = 6Hz), 6.86-6.98 (3H, m) , 7.23 (1H, q, J = 4Hz), 7.62 (2H, d, J = 5Hz) . IR (KBr) vcirf1: 1674, 1604, 1585, 1486, 1361, 1339, 1158.
Ejemplo 284 Clorohidrato de (±) -9-{3- [1- (l-Metil-2-feniletil) -4-piperidinil] propanoil } -2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3,2,1-ij ] quinolin-5-ona Al usar 9- [3- (4-piperidinil)propanoil] -2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3, 2, 1-ij] quinolin-5-ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 176 y (±) -l-metil-2-feniletil metansulfonato de conformidad con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del titulo se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 0.94 (3H, d, J = 6Hz) , 1.30-1.40 (3H, m) , 1.67-1.78 (4H, m) , 1.94-2.00 (2H, m) , 2.26-2.42 (2H, m) , 2.68 (2H, t, J = 7Hz) , 2.84 (2H, t, J = 6Hz) ,2.90-3.04 (9H, m) , 3.90 (2H, t, J = 6Hz) , 7.16-7.34 (5H, m) , 7.62 (2H, d, J = 5Hz) . IR (KBr) vcm"1: 1673, 1604, 1484, 1361, 1339, 1158.
Ejemplo 285 Clorohidrato de (±) -9- (3- { 1- [2- (2-Metoxifenil) -1-metiletil] -4-piperidinil}propanoil) -2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3,2, 1-ij ] quinolin-5-ona Al usar 9- [3- (4-piperidinil) propanoil] -2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3, 2, 1-ij ] quinolin-5-ona que se obtiene .en el Ejemplo de Referencia 176 y (±)-2-(2-metoxifenil) -1-metiletil metansulfonato de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del titulo se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. XH RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 0.94 (3H, d, J = 6Hz) , 1.30-1.40 (3H, m) , 1.67-1.77 (4H, m) , 1.94-2.00 (2H, m) , 2.36-2.44 (2H, m) , 2.68 (2H, t, J = 7Hz) , 2.84 (2H, t, J = 6Hz) ,2.92-3.04 (9H, m) , 3.80 (3H, s) , 3.89 (2H, t, J = 6Hz) , 6.83 (1H, d, J = 7Hz), 6.88 (1H, t, J = 6Hz) , 7.10 (1H, d, J ** = 7Hz), 7.17 (1H, t, J - 6Hz) , 7.62 (2H, d, J = 5Hz) . IR (KBr) vcnf1: 1675, 1604, 1494, 1362, 1339, 1244, 1159.
Ejemplo 286 Clorohidrato de 9-{3- [1- (3-Fenilpropil) -4-piperidinil] propanoil } -2 , 3, 6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3,2,1-ij ] quinolin-5-ona Al usar 9- [3- (4-piperidinil) ropanoil] -2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3, 2, 1-ij ] quinolin-5-ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 176 y (3-bromopropil) benceno de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del titulo se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido.
¾ RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.28-1.40 (3H, m) , 1.67-1.73 (4H, m) , 1.79-1.91 (4H, m) , 1.93-2.04 (2H, m) , 2.35 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.60-2.70 (4H, m) , 2.84 (2H, t, J = 6Hz) , 2.90-2.95 (6H, m) , 3.89 (2H, t, J = 6Hz) , 7.15-7.29 (5H, m) , 7.61 (2H, d, J = 5Hz) . IR (KBr) vcnf1: 1675, 1604, 1361, 1339, 1166.
Ejemplo 287 Clorohidrato de (±) -9-{3- [1- (l-Metil-2-fenoxietil) -4-piperidinil] propanoil } -2 , 3, 6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3,2,1-ij ] quinolin-5-ona Al usar 9- [3- (4-piperidinil) propanoil] -2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3, 2, 1-ij ] quinolin-5-ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 176 y (±)-(2-bromopropoxi) enceno de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del titulo se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.19 (3H, d, J = 6Hz), 1.30-1.40 (3H, m), 1.66-1.76 (4H, m) , 1.93-1.99 (2H, m) , 2.28-2.40 (2H, m) , 2.68 (2H, t, J = 7Hz), 2.84 (2H, t, J = 6Hz), 2.91-3.04 (7H, m) , 3.89 (2H, d, J = 6Hz) , 4.05-4.10 (2H, m) , 6.88-6.95 (3H, m) , 7.25-7.30 (2H, m) , 7.61 (2H, d, J = 5Hz) . IR (KBr) vcnf1: 1674, 1601, 1496, 1361, 1339, 1244, 1159.
Ejemplo 288 Clorohidrato de (±) -9- (3-{ 1- [2- (2-Metoxifenoxi) -1-metiletil] -4-piperidinil}propanoil) -2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3,2, 1-ij ] quinolin-5-ona tetrahidro-lH, 5H-pirido [3, 2 , 1-ij ] quinolin-5-ona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 176 y (±)-l-((2-bromopropoxi) -2-metoxibenceno de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del titulo se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. XH RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.18 (3H, d, J = 6Hz), 1.30-1.40 (3H, m) , 1.66-1.75 (4H, m) , 1.94-2.00 (2H, m) , 2.23-2.39 (2H, m) , 2.68 (2H, t, J = 7Hz) , 2.84 (2H, t, J = 6Hz), 2.90-2.96 (6H, m) , 3.07-3.11 (1H, m) , 3.85 (3H, s) , 3.89 (2H, d, J = 6Hz), 4.11-4.16 (2H, m) , 6.88-6.94 (4H, m) , 7.61 (2H, d, J = 5Hz) . IR (KBr) vcm"1: 1673, 1601, 1506, 1362, 1338, 1253, 1158.
Ejemplo 289 Clorohidrato de 6-{ 5- [ (2-Feniletil) amino] pentanoil } -3,4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona Al usar 6- (5-cloropentanoil) -3, -dihidro-2 (1H) -quinazolinona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 177 y 2-feniletilamina de acuerdo con el misino método como aquellos del Ejemplo de Referencia 19 y Ejemplo 1, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 199 hasta 205°C (dec) . XH R N (300MHz, DMSO-d6) d 1.68-1.66 (4H, m) , 2.99-2.94 (6H, m), 3.10 (2H, m) , 4.38 (2H, s) , 6.86 (1H, d, J - 9.0Hz), 7.04 (lH,s), 7.28-7.25 (3H, m) , 7.34-7.32 (2H, m) , 7.80-7.76 (2H, m) , 9.02 (2H, s) , 9.47 (1H, br.s). análisis elemental como 02??25 3?2·?01 valor de cálculo: C, 65.02; H, 6.76; N, 10.83. valor experimental: C, 64.42; H, 6.58; N, 10.80. EM m/z: 352 [ +H]+ Ejemplo 290 Clorohidrato de 6-(5-{[2-(2- Metoxifenil) etil] amino}pentanoil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona Al usar 6- (5-cloropentanoil) -3, 4-dihidro-2 (1H) - - -quinazolinona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 177 y 2- (2-metoxifenil ) etilamina de acuerdo con el mismo método como aquellos del Ejemplo de Referencia 19 y Ejemplo 1, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 176 hasta 180°C (dec) . XH RMN (300MHz, DMSO-d6) d 1.66 (4H, m) , 3.03-2.95 (8H, m) , 3.79 (3H, s), 4.37 (2H, s), 7.01-6.83 (4H, m) , 7.27-7.16 (2H, m) , 7.78-7.75 (2H, m) , 8.87 (2H, br . s ) , 9.44 (1H, s) . análisis elemental como C22H27 303»HC1'H20 valor de cálculo: C, 63.22; H, 6.75; N, 10.05. valor experimental: Cf 62.98; H, 6.62; N, 10.11. EM m/z: 382 [M+H]+ Ejemplo 291 Clorohidrato de 6- (5-{ [2- (2-Clorofenil) etil] amino}pentanoil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona entanoil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 177 y 2- (2-clorofenil) etilamina de acuerdo con los mismos métodos como aquellos del Ejemplo de Referencia 19 y Ejemplo 1, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 176 hasta 185°C (dec) . ½ RMN (300MHz, DMS0-d6) d 1.68 (4H, m) , 3.11-2.96 (8H, m) , 4.39 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.04 (1H, s) , 7.49-7.28 (4H, m) , 7.81-7.77 (2H, m) , 9.17 (2H, br.s), 9.47 (1H, s) . análisis elemental como C21H24 3O2 *HC1 valor de cálculo: C, 59.72; H, 5.97; Nf 9.95. valor experimental: C, 59.43; H, 5.69; N, 9.51. EM m/z: 386 [M+H]+ Ejemplo 292 Clorohidrato de 6-{5- [Metil (2-feniletil) amino]pentanoil}-3, -dihidro-2 (1H) -quinazolinona · Al usar 6- (5-cloropentanoil) -3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 177 y N-metil-N- (2-feniletil) amina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 164 hasta 166°C.
XH RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.53-1.74 (4?, m) , 2.30 (3?, s) 2.42-2.47 (2?, m) , 2.57-2.63 (2H, iu) , 2.75-2.80 (2H, m) , 2.89-2.93 (2H, m) , 4.59 (2H, s) , 5.50 (1H, s) , 6.76 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.30-7.18 (5H, m) , 7.70 (1H, s) , 7.78 (1H, dd, J = 8.1, 1.8Hz) , 8.34 (1H, s) . análisis elemental como C22H27N302*HC1 valor de cálculo: C, 62.92; H, 7.20; N, 10.01. valor experimental: C, 62.59; H, 7.12; N, 10.13. EM m/z: 386 [M+H]+ Ejemplo 293 Clorohidrato de 6-{5-[[2-(2- Metoxifenil) etil] (metil) amino] pentanoil } -3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona Al usar 6- (5-cloropentanoil) -3, -dihidro-2 (1H) -quinazolinona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 177 y 2- (2-metoxifenil) etilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 170 hasta 171°C (dec) . ¾ RMN (300MHz, DMS0-d6) d 1.79-1.63 (4H, m) , 2.79 (3H, d, J = 4.8Hz), 3.02-2.95 (4H, m) , 3.24-3.07 (4Hr m) , 3.80 (3H, s) , 4.38 (2H, m), 6.94-6.84 (2H, m) , 7.04-6.99 (2H, m) , 7.30-7.20 (2H, m), 7.80-7.77 (2H, m) , 9.47 (1H, s), 10.29 (1H, br.s). análisis elemental como C25H29 3O3 »HC1 · 1.5H20 valor de cálculo: C, 60.19; H, 7.25; N, 9.16. valor experimental: C, 60.69; H, 7.17; , 9.38. E m/z: 396 [M+H]+ Ejemplo 294 Clorohidrato de 6-{5-[[2-(2-Clorofenil) etil] (metil) amino]pentanoil}~3, -dihidro-2 (1H) -quinazolinona Al usar 6- (5-cloropentanoil) -3 , -dihidro-2 (1H) -quinazolinona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 177 y 2- (2-clorofenil ) etilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 192 hasta 195°C (dec) . ¾ RMN (300MHz, DMSO-d6) d 1.79-1.64 (4H, m) , 2.82 (3H, d, J = 4.8 ??),· 3.02-2.97 (2H, m) , 3.26-3.10 (6H, m) , 4.38 (2H, s) , 6.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.04 (1H, s) , 7.38-7.30 (2H, m) , 7.49-7.44 (2H, m) , 7.80-7.76 (2H, m) , 9.47 (1H, s) , 10.73 (1H, br.s) . 4 análisis elemental como C22H25N302*HC1 · 0.5H20 valor de cálculo: C, 59.33; H, 6.34; N, 9.43. valor experimental: C, 59.22; H, 6.77; N, 9.58. EM m/z: 400 [M+H]+ Ejemplo 295 Clorohidrato de 1, 3-Dimetil-6- { 5- [metil (2-feniletil) amino]pentanoil}-3, -dihidro-2 (1H) -quinazolinona Al usar 6- (5-cloropentanoil) -1, 3-dimetil-3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 178 y N-metil-N- (2-feniletil) amina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 174 hasta 176°C. ¾ R N (300MHz, DMS0-d6) d 1.79-1.62 (4H, m) , 2.79 (3H, d, J = 4.8Hz), 2.92 (3H, s) , 3.07-3.02 (4H, m) , 3.24 (3H,s), 3.41-3.13 (4H, m) , 4.45 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.38- 7.24 (5H, m), 7.79 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz) , 10.58 (1H, br.s) . análisis elemental como 02??32 302·?01·?20 valor de cálculo: C, 67.04; H, 7.05; N, 9.77. valor experimental: C, 66.42; H, 7.67; N, 9.87. 615 EM m/z: 394 [M+H]+ Ejemplo 296 Clorohidrato de 6-{5-[[2-(2-Metoxifenil) etil] (metil) amino]pentanoil}-l, 3-dimetil-3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona Al usar 6- (5-cloropentanoil) -1, 3-dimetil-3, 4-dihidro- 2 (1H) -quinazolinona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 178 y 2- (2-metoxifenil) etilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 145 hasta 146°C. XH RMN (300MHz, DMSO-d6) d 1.79-1.65 (4H, m) , 2.78 (3H, s) , 2.92 (3H, s), 3.18-2.96 (8H, m) , 3.24 (3K, s) , 3.81 (3H, s) , 4.45 (2H, s), 6.94-6.89 (1H, m) , 7.04-6.99 (2H, m) , 7.30-7.21 (2H, m) , 7.79 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.6, 2.0Hz) , 10.57 (1H, br.s) . análisis elemental como C25H34N303«HC1«H20 valor de cálculo: C, 65.27; H, 7.45; N, 9.13. valor experimental: C, 64.68; H, 7.58; N, 9.31. EM m/z: 424 [M+H]+ Ejemplo 297 Clorohidrato de 6-{5-[[2-(2- Clorofenil) etil] (metil) amino]pentanoil}-l, 3-dimetil-3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona Al usar 6- (5-cloropentanoil) -1, 3-dimetil-3, 4-dihidro-2 (1H) -quinazolinona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 178 y 2- (2-clorofenil) etilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 187 hasta 188°C. ¾ RMN (300MHz, DMSO-d6) d 1.77-1.66 (4H, m) , 2.82 (3H, s) , 2.92 (3H, s), 3.07-3.02 (2H, m) , 3.24 (3H, s) , 3.40-3.00 (6H, m) , 4.44 (2H,s), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.37-7.30 (2H, m) , 7.49-7.44 (2H, m) , 7.79 (1H, s) , 7.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.63 (1H, br.s) . análisis elemental como C24H3oClN302*HCl · 2¾0 valor de cálculo: C, 61.99; H, 7.59; N, 9.04. valor experimental: C, 61.97; H, 6.91; N, 9.31. EM m/z: 428 [M+H]+.
Ejemplo 298 Clorohidrato de 8- [4- (Beneilamino) butanoil] -1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-4-ona Al usar bencil (4-oxo-4- (4-oxo-l,2, 5, 6~tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2, 1-ij ] quinolin-8-il) butil) carbamato tert-butílico (526 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 180 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (384 mg) se obtiene como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 159 hasta 161°C. ¾ RMN (200MHz, D SO-d6) d 2.01 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.59 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.80-3.25 (8H, m) , 3.99 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.05-4.20 (2H, m) , 7.35-7.65 (5H, m) , 7.72 (2H, s) , 9.40-9.60 (2H, br) .
Ejemplo 299 Clorohidrato de 8- (4- { [2- (2-Metoxifenil) etil] amino}butanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 2- (2-metoxifenil) etil [4-oxo-4- (4-oxo-l, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-8-il) butil] carbamato tert-butilico (790 mg) gue se obtiene en el Ejemplo de Referencia 181 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del titulo (452 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 165 hasta 167°C. XH RMN (200MHz, DMS0-d6) d 1.85-2.10 (2H, m) , 2.60 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.90-3.25 (12H, m) , 3.81 (3H, s), 4.00 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.92 (1H, dt, J = 7.3, 1.2Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.15-7.30 (2H, m) , 7.74 (2H, s) , 9.00-9.20 (2Hr br) . análisis elemental como C24H29C1 203* 0.5H20 valor de cálculo: C, 65.82; H, 6.90; N, 6.40. valor experimental: C, 65.37; H, 6.68; N, 6.34.
Ejemplo 300 Clorohidrato de 8- [5- (Bencilamino)pentanoil] -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar bencil [5-oxo-5- (4-oxo-l, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-8-i )pentil] carbamato tert-butilico (498 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 182 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del titulo (340 -mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 123 hasta 125°C.
½ RMN (200MHz, DMSO-de) d 1.55-1.85 (4H, m) , 2.59 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.80-3.05 (6H, m) , 3.17 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.99 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.05-4.20 (2H, m) , 7.35-7.65 (5H, m) , 7.73 (2H, s) , 9.40-9.60 (2H, br) .
E emplo 301 Clorohidrato de 8-{5- [ (2-Metoxibencil) amino] pentanoil }-1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-i ] quinolin-4-ona Al usar 2-metoxibencil [5-oxo-5- (4-oxo-l, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-8-il) pentil] carbamato tert-butilico (524 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 183 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del titulo (381 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 90 hasta 92°C. ?? RMN (200MHz, DMSO-d6) d 1.55-1.80 (4H, m) , 2.60 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.80-3.05 (6H, m) , 3.18 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.75-4.10 (4H, m) , 3.84 (3H, s) , 6.95-7.15 (2H, m) , 7.35-7.50 (2H, m) , 7.73 (2H, s), 8.90-9.10 (2H, br) .
¾ RMN (200MHz, DMSO-d6) d 1.55-1.85 (4H, m) , 2.59 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.80-3.05 (6H, m) , 3.17 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.99 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.05-4.20 (2H, m) , 7.35-7.65 (5H, m) , 7.73 (2H, s) , 9.40-9.60 (2H, br) .
Ejemplo 301 Clorohidrato de 8- { 5- [ (2-Metoxibencil) araino] pentanoil } -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 2-metoxibencil [5-oxo-5- (4-oxo-l, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-8-il) pentil] carbamato tert-butílico (524 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 183 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del titulo (381 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 90 hasta 92°C. ½ RMN (200MHz, DMSO-d6) d 1.55-1.80 (4H, m) , 2.60 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.80-3.05 (6H, m) , 3.18 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.75-4.10 {4H, m) , 3.84 (3H, s) , 6.95-7.15 (2H, m) , 7.35-7.50 (2H, m) , 7.73 (2H, s), 8.90-9.10 (2H, br) .
Ejemplo 302 Clorohidrato de 8- [ 6- (Bencilamino) hexanoil] -1, 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-i ] quinolin-4-ona Al usar tert-butil bencil [6-oxo-6- (4-oxo-l, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-il] quinolin-8-ij ) hexil] carbamato (554 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 184 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del titulo (360 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 181 hasta 183°C. ¾ RMN (300MHz, DMSO-ds) d 1.30-1.45 (2H, m) , 1.55-1.80 (4H, m) , 2.59 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.80-3.00 (6H, m) , 3.17 (2H, t; J = 8.4Hz), 3.98 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.05-4.20 (2H, m) , 7.35-7.65 (5H, m) , 7.72 (2H, s), 9.35-9.55 (2H, br) . análisis elemental como 024?29?1?2?2· 1.5H20 valor de cálculo: Cr 65.52; H, 7.33; N, 6.37. valor experimental: C, 65.53; H, 7.25; N, 6.17.
Ejemplo 303 Clorohidrato de 8-{ 6- [ (2-Metoxibencil) amino] hexanoil }-1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 2-metoxibencil [6-0x0-6- (4-oxo-l, 2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-8-il) hexil] carbamato tert-butilico (486 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 185 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del titulo (393 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ¾ RMN (300MHz, DMSO-d6) d 1.30-1.45 (2H, m) , 1.55-1.80 (4H, m) , 2.59 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.90-3.00 (4H, m), 3.16 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.84 (3H, s) , 3.90-4.15 (6H, m) , 6.99 (1H, t, J = 7.5Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.41 (1H, t, J = 8.0Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.73 (2H, s) , 9.00-9.20 (2H, br) .
Ejemplo 304 Clorohidrato de 6-{ 6- [ (2-Feniletil) amino] hexanoil}-2H-l/ 4-benzoxazin-3 (4H) -ona Al usar 6-oxo-6- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-l , 4-benzoxazin-6-il) hexil (2-feniletil) carbamato tert-butilico (842 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 186 de acuerdo con el 1.8Hz), 8.90-9.10 (2H, br) , 10.94 (1H, s) E emplo 306 Clorohidrato de 6- (6- { [2- (2-Clorofenil) etil] amino}hexanoil) -2H-1, 4-benzoxazin- (4H) -ona H 0 .HC, H Cl Al usar 2- (2-clorofenil) etil [6-oxo-6- (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-1, 4-benzooxazin-6-il] hexil] carbaraato tert-butxlico (974 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 188 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del titulo (387 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 183 hasta 185°C. ¾ RMN" (300MHZ, DMSO-ds) d 1.30-1.45 (2H, ra), 1.55-1.75 (4H, m) , 2.85-3.20 (8H, m) , 4.68 (2H, s) , 7.05 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.25-7.55 (5H, m) , 7.62 (1H, dd, J = 8.4, 1.8Hz), 8.80-9.20 (2H, br) , 10.92 (1H, s) .
Ejemplo 307 Clorohidrato de 8- {4- [ (2-Feniletil) amino] butanoil } -1, 2 , 5 , 6.-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- (4-clorobutanoil) -1,2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-4-ona (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 179 y 2-feniletilamina (870 mg) de acuerdo con los mismos métodos como aquellos del Ejemplo de Referencia 19 y Ejemplo 1, el compuesto del titulo (500 mg) se obtuvo como cristales incoloros. XH RMN (300MHz, DMS0-d6) d 1.90-2.05 (2H, m) , 2.60 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.90-3.25 (12H, m) , 3.99 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.20-7.40 (5H, m) , 7.74 (2H, s) , 9.00-9.20 (2H, br) .
Ejemplo 308 Clorohidrato de 8- [5- ( 3 , 4-Dihidro-2 (1H) -isoquinolinil) pentanoil] -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- (5-cloropentanoil) -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-4-ona (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y 1, 2, 3, -tetrahidroisoquinolina (457 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo (779 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 203 hasta 205°C. 2H RMN (base libre; 300MHz, CDC13) d 1.60-1.90 (4H, m) , 2.55 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.60-2.80 (4H, m) , 2.88 (2H, t, J = 5.7Hz), 2.90-3.00 (4H, m) , 3.17 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.61 (2K, s), 4.10 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.95-7.15 (4H, m) , 7.67 (1H, s)-, 7.71 (1H, s) .
Ejemplo 309 Clorohidrato de 8- (3-{ 1- [2- (2-Metoxifenil) etil] -4-piperidinil}propanoil) -1,2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- [3- ( 4-piperidinil) propanoil] -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-4-ona (1.50 g) y 2-(2-metoxifenil) etil metansulfonato (1.16 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del titulo (1.69 g) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 209 hasta 211°C. *H R N (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.20-1.50 (3H, m) , 1.60-2.10 (6H, m) , 2.40-3.10 (12H, m) , 3.23 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.81 (3H, s), 4.13 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.80-6.95 (2H, m) , 7.10-7.25 (2H, m) , 7.68 (1H, s) , 7.72 (1H, s) . análisis elemental como 028?3 203·?01· 0.5H20 valor de cálculo: C, 68.35; H, 7.37; N, 5.69. valor experimental: C, 68.85; H, 7.54; N, 5.84.
Ejemplo 310 Clorohidrato de 8- (3-{ 1- [2- (3-Metoxifenil) etil] -4-piperidinil Jpropanoil ) -1,2,5, 6-tetrahidro- H-pirrolo [3,2,1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- [3- (4-piperidinil) propanoil] -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-4-ona (1.50 g) y 2- ( 3-metoxifenil) etil metansulfonato (1.16 g) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del titulo (1.53 g) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 240 hasta 242°C. 2H R N (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.20-1.45 (3H, m) , 1.55-2.10 (6H, m) , 2.50-3.10 (12H, m) , 3.23 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.79 (3H, s) , 4.14 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.70-6.85 (3H, m) ., 7.15-7.30 (1H, m) , 7.68 (1H, s) , 7.72 (1H, s) . análisis elemental como C28H3 203»HC1 0.5H20 valor de cálculo: C, 68.35; H, 7.37; N, 5.69. valor experimental: C, 68.92; H, 6.69; N, 5.87.
Ejemplo 311 Clorohidrato de 8- (3-{l- [2- (4- etoxifenil) etil] -4-piperidinil }propanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1-i ] quinolin-4-ona Al usar 8- [3- (4-piperidinil) propanoil] -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-4-ona y 2- (4-metoxifenil) etil metansulfonato de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 141 hasta 143°C. XH RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.30-1.60 (3H, m) , 1.65-1.85 (4H, m), 2.00-2.20 (2H, m) , 2.60-3.15 (12H, m) , 3.23 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.78 (3H, s) , 4.14 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.13 (2H, d, J - 8.6Hz), 7.67 (1H, s) , 7.72 (1H, s) . análisis elemental como C28H34C1N203»HC1»H20 valor de cálculo: C, 67.12; H, 7.44; N, 5.59. valor experimental: C, 67.29; H, 7.56; N, 5.32.
Ejemplo 312 Clorohidrato de 8- ( 3- { 1- [2- (2-Etoxifenil) etil] -4-piperidinil Jpropanoil) -1, 2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1-i J quinolin-4-ona Al usar 8- [3- (4-piperidinil) propanoil] -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-i ] quinolin-4-ona y 2-(2-etoxifenil) etil metansulfonato de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 182 hasta 184°C. ¾ R N (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.30-1.50 (3H, m) , 1.41 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.65-1.85 (4H, m) , 1.95-2.10 (2H, m) , 2.50-2.65 (2H, m) , 2.71 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.80-3.15 (8H, m) , 3.23 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.03 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.14 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.75-6.90 (2H, m) , 7.10-7.20 (2H, m) , 7.68 (1H, s) , 7.72 (1H, s) . análisis elemental como C29H36 2O3 *HC1 ·?20 valor de cálculo: C, 67.62; H, 7.63; N, 5.44. valor experimental: C, 67.08; H, 7.24; N, 5.28.
Ejemplo 313 Clorohidrato de 8- (3- { 1- [2- (2-Hidroxifenil ) etil] -4-piperidinil }propanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij ] quinolin-4-ona Una solución de 8- (3- { 1- [2- (2-metoxifenil) etil] -4-piperidiniljpropanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij ] quinolin-4-ona (800 mg) que se obtiene en el Ejemplo 309 en ácido bromhídrico (15 mi) se agitó a 140°C durante 1 hora. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 12 con una solución de carbonato de potasio acuoso, y la solución se extrajo con acetato etílico. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un compuesto de base libre (622 mg) del compuesto del título como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 143 hasta 145°C. El compuesto de base libre (500 mg) se trató con una solución de cloruro de hidrógeno-etanol para dar el compuesto del título (432 mg) como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 220 hasta 222°C. XH R N (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.25-1.50 (3H, m) , 1.65-1.90 (4H, m) , 2.05-2.20 (2H, m) , 2.60-2.70 (2H, m) , 2.72 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.75-2.85 (3H, m) , 2.94 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.10-3.20 (2H, m) , 3.26 (2H, t, J = 8.5Hz), 4.14 (2H, t, J = 8.5Hz), 6.73 (1H, dt, J = 7.3, 1.2Hz), 6.87 (1H, dd, J = 5.2, 0.8Hz), 6.98 (1H, dd, J = 4.8, 0.8Hz), 7.12 (1H, dt, J = 7.9, 1.5Hz), 7.67 (1H, s) , 7.72 (1H, s). análisis elemental como C27H32 203 »HC1 · 0.5H20 valor de cálculo: C, 67.84; H, 7.17; N, 5.86. valor experimental: C, 67.78; H, 7.51; N, 5.87.
Ejemplo 314 Clorohidrato de 8- (3-{l- [2- (3-Hidroxifenil) etil] -4-piperidiniljpropanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- (3-{l- [2- (3-metoxifenil) etil] -4-piperidinil }propanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij ] quinolin-4-ona que se obtiene en el Ejemplo 310 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 313, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 229 hasta 231°C. H RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.20-1.55 (3H, m) , 1.60-1.85 (4H, m) , 1.90-2.20 (2H, m) , 2.55-3.15 (13H, m) , 3.27 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.14 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.60-6.75 (3H, m) , 7.10-7.20 (1H, m) , 7.67 (1H, s) , 7.72 (1H, s) . análisis elemental como C27H32N2O3 »HC1 · 0.5H20 valor de cálculo: C, 67.84; H, 7.17; N, 5.86. valor experimental: C, 68.07; H, 7.35; N, 5.69.
Ejemplo 315 Cloro idrato de 8- (3-{ 1- [2- (3-Metilfenil) etil] piperidinil Ipropanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1 ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- [3- ( 4-piperidinil) propanoil] -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-4-ona (500 mg) y 2- (3-metilfenil) etil metansulfonato (360 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del titulo (391 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 197 hasta 199°C. H RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.25-1.50 (3H, m) , 1.60-1.85 (4H, m) , 1.90-2.10 (2H, m) , 2.32 (3H s), 2.45-3.10 (12H, m) , 3.22 (2H, t, .J = 8.4Hz), 4.13 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.95-7.20 (4H, m) , 7.68 (1H, s) , 7.72 (1H, s) . análisis elemental como C28H34N2O2 'HC1 · 0.5¾0 valor de cálculo: C, 70.64; H, 7.62; N, 5.88. valor experimental: C, 70.53; H, 7.52; N, 5.91.
Ejemplo 316 Clorohidrato de 8- (3-{ 1- [2- (2-Clorofenil) etil] -4- piperidinil}propanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1- ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- [3- ( -piperidinil) propanoil] -1, 2, 5, 6- tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij] quinolin-4-ona (600 mg) y 2- (2-clorofenil) etil metansulfonato (475 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del titulo (303 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 207 hasta 210°C. LH RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.20-1.45 (3H, m) , 1.60- 1.80 (4H, m) , 1.95-2.10 (2H, m) , 2.50-2.60 (2H, m) , 2.72 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.85-3.10 (8H, m) , 3.23 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.14 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.10-7.40 (4H, m) , 7.68 (1H, s) , 7.72 (1H, s). análisis elemental como C27H3iCl 202*HCl* 0.5H20 valor de cálculo: C, 65.32; H, 6.70; N, 5.64. valor experimental: C, 65.77; H, 6.87; N, 5.63.
Ejemplo 317 Clorohidrato de 8- (3-{l- [2- (4-Clorofenil) etil] -4-piperidinil }propanoil) -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-i ] quinolin-4-ona Al usar 8- [3- (4-piperidinil) propanoil] -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolxn-4-ona y 2-(4-clorofenil) etil metansulfonato de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 204 hasta 206°C. ¾ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.40-1.90 (7H, m) , 2.10-2.30 (2H, m) , 2.72 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.85-3.30 (12H, m) , 4.14 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.10-7.30 (4H, m) , 7.67 (1H, s), 7.71 (1H, s). análisis elemental como 027?3101?202·?01 ·?20 valor de cálculo: C, 64.16; H, 6.78; N, 5.54. valor experimental: C, 64.15; H, 7.04; Nr 5.25.
Ejemplo 318 Clorohidrato de 8- (3-{l- [2- (4-Nitrofenil) etil] -4-piperidinil}propanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- [3- (4-piperidinil) propanoil] -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-4-ona (500 mg) y 1- (2-bromoetil) -4-nitrobenceno (368 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del titulo (443 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 217 hasta 219°C. ½ MN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.25-1.55 (3H, m) , 1.60-1.85 (4H, m), 1.95-2.20 (2H, m) , 2.60-2.75 (4H, m) , 2.85-3.15 (8H, m) , 3.23 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.14 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.67 (1H, s) , 7.72 (1H, s) , 8.14 (2H, d, J = 8.6Hz) . análisis elemental como C27H3i 304 •HC1» 0.5H20 valor de cálculo: C, 63.96; H, 6.56; N, 8.29. valor experimental: C, 63.67; H, 6.77; N, 8.25.
Ejemplo 319 Clorohidrato de 8- (3-{ 1- [2- (2, 6-Diclorofenil) etil] -4-piperidinil }propanoil ) -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- [3- (4-piperidinil)propanoil] -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-4-ona (600 mg) y 2- (2 , 6-diclorofenil ) etil metansulfonato (545 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del titulo (272 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 226 hasta 229°C. XH RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.25-1.50 (3H, m) , 1.60-1.80 (4H, ), 2.00-2.20 (2H, m) , 2.50-2.60 (2H, m) , 2.68 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.85-3.30 (10H, m) , 4.14 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.00-7.10 (1H, m) , 7.20-7.30 (2H, m) , 7.68 (1H, s), 7.72 (1H, s) . análisis elemental como 027?3?01??2?2·?01 · 0.5¾0 valor de cálculo: C, 61.08; H, 6.08; N, 5.28. valor experimental: C, 60.96; H, 6.32; N, 5.04.
Ejemplo 320 Clorohidrato de 8- (3-{ 1- [2- (lH-Indol-3-il) etil] -4-piperidinil}propanoil) -1, 2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- [3- (4-piperidinil) propanoil] -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-4-ona (500 mg) y 3- (2-bromoetil) -IH-indol (394 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del titulo (370 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 157 hasta 159°C. 2H RMN (base libre; 300MHz, CDC13) d 1.25-1.50 (3H, m) , 1.60-1.85 (4H, m) , 1.95-2.10 (2H, m) , 2.60-2.80 (4H, m) , 2.85-3.15 (BH, m) , 3.23 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.14 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.00-7.25 (3H, m) , 7.36 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.68 (1H, s) , 7.73 (1H, s) , 8.00-8.25 (1H, br) . análisis elemental como ?28?33 3?2·?01·?20 valor de cálculo: C, 68.29; H, 7.11; N, 8.24. valor experimental: C, 68.77; H, 7.44; N, 7.94.
Ejemplo 321 Clorohidrato de '(±) -8-{ 3- [1- (l-Metil-2-feniletil) -4-piperidinil] propanoil 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- [3- (4-piperidinil)propanoíl] -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij] quinolin-4-ona (700 mg) y (±) -l-metil-2-feniletil metansulfonato (528 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del titulo (257 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 211 hasta 213°C. ½ RMN (base libre; 300MHz, CDC13) d 0.94 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.20-1.45 (3H, m) , 1.60-1.85 (4H, m) , 2.10-2.45 (3H, m) , 2.60-3.10 (10H, m) , 3.23 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.14 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.10-7.40 (5H, m) , 7.68 (1H, s) , 7.72 (1H, s) . análisis elemental como 028?3 ?202·?01 · 0.5H20 valor de cálculo: C, 70.64; H, 7.62; N, 5.88. valor experimental: C, 70.80; H, 7.59; N, 5.88.
Ejemplo 322 Clorohidrato de (+) -8- (3-{ 1- [2- (2-Metoxifenil) -1-metiletil] -4-piperidinil Jpropanoil) -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij ] quinolin-4-ona Al ' usar 8- [3- ( 4-piperidinil) propanoil] -1, 2, 5, 6- tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, ] quinolin-4-ona (600 mg) y (±) - 2- (2-metoxifenil) -1-metiletil metansulfonato (516 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del titulo (204 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. XH RMN (base libre; 300MHz, CDC13) d 0.93 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.20-1.40 (3H, m) , 1.60-1.80 (4H, m) , 2.20-2.45 (3H, m) , 2.71 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.80-3.05 (8H, m) , 3.22 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.80 (3H, s) , 4.12 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.80-6.90 (2H, m) , 7.05-7.20 (2H, m) , 7.67 (1H, s) , 7.71 (1H, s) . análisis elemental como ?29?36?2?3·?01·?2? valor de cálculo: C, 67.62; H, 7.63; N, 5.44. valor experimental: C, 67.65; H, 7.52; N, 5.42.
Ejemplo 323 Clorohidrato de (±) -8-{ 3- [1- (l-Metil-2-fenoxietil) -4- piperidinil] propanoil}-l, 2 , 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1- ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- [3- (4-piperidinil)propanoil] -1, 2, 5, 6- tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-i ] quinolin-4-ona (700 mg) y (±) - l-metil-2-fenoxietil metansulfonato (566 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del titulo (559 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. t? RMN (base libre; 300MHz, CDC13) d 1.19 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.20-1.45 (3H, m) , 1.60-1.80 (4H, m) , 2.00-2.50 (3H, m) , 2.71 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.80-3.10 (6H, m) , 3.22 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.87 (1H, dd, J = 9.4, 6.2Hz), 4.00-4.20 (3H, m)', 6.80-7.00 (3H, m) , 7.20-7.35 (2H, m) , 7.67 (1H, s) , 7.71 (1H, s) . análisis elemental como C2BH3 N203»HC1 · 0.5H20 valor de cálculo: C, 68.35; H, 7.37; N, 5.69. valor experimental: C, 68.37; H, 7.57; N, 5.63.
Ejemplo 324 Clorohidrato de (±) -8- (3-{l- [2- (2-Metoxifenoxi) -1-metiletil] - 4-piperidinil}propanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2 , 1- ij ] quinolin-4-ona metansulfonato Al usar 8- [3- (4-piperidinil)propanoil] -1, 2, 5, 6- tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-i ] quinolin-4-ona (600 mg) y (±) - 2- (2-metoxifenoxi) -1-metiletil metansulfonato (550 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del titulo (181 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ½ RMN (base libre; 300MHz, CDC13) d 1.19 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.20-1.40 (3H, m) , 1.60-1.80 (4H, m) , 2.25-2.40 (2H, m) , 2.72 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.85-3.15 (7H, m) , 3.22 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.80-3.90 (1H, m) , 3.85 (3H, s) , 4.10-4.20 (3H, m) , 6.85-7.00 (4H, m) , 7.67 (1H, s) , 7.71 (1H, s) . análisis elemental como C29H36N2<- HCl»0.5H2O valor de cálculo: C, 66.72; H, 7.34; N, 5.37. valor experimental: C, 66.33; H, 7.54; N, 5.28.
Ejemplo 325 Clorohidrato de 8-{ 3- [1- (2-Oxo-2-feniletil) -4- piperidinil]propanoil}-l, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1- ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- [3- (4-piperidinil) propanoil] -1, 2, 5, 6- tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-4-ona (500 mg) y cloruro de fenacilo (248 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del titulo (301 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 114 hasta 116°C. aH RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.35-1.60 (3H, m) , 1.65- 1.85 (4H, m) , 2.15-2.35 (2H, ra) , 2.72 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.85-3.10 (6H, m) , 3.23 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.86 (2Hr s) , 4.14 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.40-7.75 (5H, m) , 7.98 (1H, s) , 8.02 (1H, s). análisis elemental como C27H32N203»HC1»H20 valor de cálculo: C, 66.58; H, 7.24; N, 5.75. valor experimental: C, 66.64; H, 7.25; N, 5.36.
Ejemplo 326 Clorohidrato de (±) -8-{3- [1- (2-Hidroxi-2-feniletil) -4-piperidinil] ropanoil } ¦ 1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-4-ona Una mezcla de 8- [3- (4-piperidinil) ropanoil] -1 , 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-4-ona (500 mg) y óxido de estireno (193 mg) en tetrahidrofurano (1 mi) se agitó a 100°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en gel de sílice (solvente de elución; acetato etílico-metanol (9:1)) para dar un compuesto de base libre del compuesto del título como cristales incoloros (468 mg) que tiene un punto de fusión de 133 hasta 135°C. El compuesto de base libre (390 mg) se trató con una solución de cloruro de hidrógeno-etanol para dar el compuesto del título (405 mg) como cristales incoloros que tienen un 642 punto de fusión de 235 hasta 237°C. ¾ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.30-1.55 (3H, m) , 1.60-1.85 (4H, m), 2.00-2.20 (1H, m) , 2.25-2.45 (1H, m) , 2.50-2.60 (2H, m) , 2.72 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.85-3.05 (5H, m) , 3.15-3.30 (3H, m), 3.40-4.40 (1H, br.), 4.14 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.80 (1H, dd, J = 8.4, 5.4Hz), 7.20-7.40 (5H, m) , 7.68 (1H, s) , 7.72 (1H, s) . análisis elemental como C27H32 203»JHC1» 0.5H20 valor de cálculo: C, 67.84; H, 7.17; N, 5.86. valor experimental: C, 68.30; H, 7.47; N, 5.72.
Ejemplo 327 Diclorohidrato de 1- (3-Amino-4-metoxifenil) -3-{ 1- [2- (2-etoxifenoxi) etil] -4-piperidinil } -1-propanona El 1- (2-Bromoetoxi) -2-etoxibenceno (732 mg) se agregó a una suspensión de diclorohidrato de 1- (3-amino-4-metoxifenil) -3- (4-piperidinil) -1-propanona (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 191 y carbonato de potasio (1.00 g) en etanol (20 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar a 80°C durante 12 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El agua (30 mi) y acetato etílico (40 mi) se agregaron al residuo, y la 643 mezcla se extrajo con acetato etílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (solvente de elución; acetato etílico-metanol (9:1)) para dar un compuesto de base libre del compuesto del título como cristales incoloros (828 mg) que tiene un punto de fusión de 81 hasta 82°C. El compuesto de base libre (200 mg) se trató con una solución de cloruro de hidrógeno-etanol para dar el compuesto del título (240 mg) como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 123 hasta 125°C. ¾ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.20-1.45 (3H, m) , 1.43 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.60-1.80 (4H, m) , 2.00-2.20 (2H, m) , 2.50-4.50 (2H, br) , 2.83 (2H, t, J = 6.2Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.95-3.10 (2H, m) , 3.91 (3H, s) , 4.06 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.16 (2H, t, J = 6.2Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.85-6.95 (4H, m) , 7.35-7.45 (2H, m) . análisis elemental como C25H34N20»2HC1»H20 valor de cálculo: C, 58.02; H, 7.40; N, 5.41. valor experimental: C, 57.66; H, 7.82; N, 4.99.
Ejemplo 328 Clorohidrato de N- [5- (3- {l- [2- (2-Etoxifenoxi) etil] -4-piperidinil}propanoil) -2-metoxifenil} metanosuofonamida El cloruro de metansulfonilo (0.108 mi) se agregó a una solución de diclorohidrato de 1- (3-amino-4-metoxifenil) -3-{ 1-[2- (2-etoxifenoxi) etil] -4-piperidinil } -1-propanona (300 mg) que se obtiene en el Ejemplo 327 y trietilamina (0.195 mi) en tetrahídrofurano (10 mi) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 12 horas, y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El agua (30 mi) y acetato etilico (40 mi) se agregaron al residuo, y la mezcla se extrajo con acetato etilico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de silice (solvente de elución; acetato etilico-metanol (9:1)) para dar un compuesto de base libre del compuesto del titulo como un aceite incoloro (291 mg) . El compuesto de base libre (290 mg) se trató con una solución de cloruro de hidrógeno-etanol para dar el compuesto del titulo (277 mg) como polvos amorfos incoloros . ¾ R N (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.20-1.45 (3H, m) , 1.43 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.60-1.80 (4H, m) , 2.05-2.20 (2H, m) , 2.84 (2H, t, J = 6.2Hz), 2.90-3.10 (2H, m) , 2.99 (3H,s), 3.45 (3H, s), 3.95-4.20 (7H, m) , 6.85-6.95 (4H, m) , 6.94 (1H, d, J 645 = 5.6Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.4, 2.2Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.2Hz) . análisis elemental como C26H36N206S»HC1«1.5¾0 valor de cálculo: C, 54.97; H, 7.10; N, 4.93. valor experimental: C, 54.63; H, 6.93; N, 4.57.
Ejemplo 329 Clorohidrato de N- [5- (3- { 1- [2- (2-Etoxifenoxi) etil] -4-piperidinil}propanoil) -2-metoxifenil] acetamida El anhídrido de ácido acético (0.132 mi) se agregó a una solución de diclorohidrato de 1- (3-amino-4-metoxifenil) -3-{ 1- [2- (2-etoxifenoxi) etil] -4-piperidinil } -1-propanona (300 mg) que se obtiene en el Ejemplo 327 y trietilamina (0.195 mi) en tetrahidrofurano (10 mi) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 12 horas, y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El agua (30 mi) y acetato etílico (40 mi) se agregaron al residuo, y se extrajo con acetato etílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (solvente de elución; acetato etílico-metanol (9:1)) para dar un compuesto de base libre del compuesto del titulo como un aceite incoloro (276 mg) , El compuesto- de base libre (270 mg) se trató con una solución de cloruro de hidrógeno-etanol ..para dar el compuesto del título (277 mg) como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 127 hasta 129°C. lE RMN (base libre; 200MHz, CDCI3) d 1.20-1.45 (3H, m) , 1.43 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.60-1.80 (4H, m) , 2.05-2.20 (2H, m) , 2.23 (3H, s), 2.83 (2H, t, J = 6.2Hz), 2.90-3.10 (4H, m) , 3.94 (3H, s), 4.07 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.15 (2H, t, J = 6.2Hz), 6.80-7.00 (5H, m) , 7.70-7.80 (2H, m) , 9.01 (1H, s) . análisis elemental como C27H3g 205«HCl · 0.5H20 valor de cálculo: C, 63.09; H, 7.45; N, 5.45. valor experimental: C, 60.19; H, 7.42; N, 5.22.
Ejemplo 330 Clorohidrato de (±) -8- { 3- [1- (2, 3-Dihidro-lH-inden-l-il) -4-piperidinil] propanoil }-l, 2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3; 2, 1-ij ] quinolin-4-ona El 1-Cloroindano (360 mg) se agregó a una suspensión de 8- [3- (4-piperidinil) propanoil] 1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-4-ona (700 mg) , carbonato de potasio (700 mg) y yoduro de potasio (cantidad catalítica) en acetonitrilo (10 ral) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 12 horas, y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El agua (15 mi) y acetato etílico (20 mi) se agregaron al residuo, y se extrajo con acetato etílico. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (solvente de elución; acetato etílico-metanol (9:1)) para dar un compuesto de base libre del compuesto del título como cristales incoloros (285 mg) que tiene un punto de fusión de 111 hasta 113°C. El compuesto de base libre (270 mg) se trató con una solución de cloruro de hidrógeno-etanol para dar el compuesto del título (270 mg) como polvos amorfos amarillo pálido. XH RMN (base libre; 300MHz, CDC13) d 1.00-1.45 (3H, m) , 1.60-1.80 (4H, m) , 2.00-2.30 (4H, m) , 2.60-2.95 (8H, m) , 3.02 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.22 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.13 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.35 (1H, t, J = 7.0Hz), 7.15-7.40 (3H, m) , 7.60-7.80 (3H, m) . análisis elemental como C28H32N202«HC1»2.0H2O valor de cálculo: C, 67.12; H, 7.44; N, 5.59. valor experimental: C, 67.34; H, 7.30; N, 5.45.
Ejemplo 331 Clorohidrato de (±) -8- { 3- [1- (1, 2, 3, 4-Tetrahidro-l-naftalenil) -4-piperidinil] propanoil } -1 , 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- [3- (4-piperidinil) propanoil] -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-4-ona (500 mg) y (±) -1-cloro-l, 2, 3, -tetrahidronaftaleno (280 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 330, el compuesto del titulo (43 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. XH RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.10-1.45 (3H, m) , 1.55-1.80 (6H, m) , 1.85-2.10 (4H, m) , 2.50-3.10 (10H, m) , 3.23 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.75-3.85 (1H, m) , 4.14 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.00-7.20 (3H, m) , 7.65-7.75 (3H, m) .
Ejemplo 332 Clorohidrato de (±) -8- { 3- [1- (1, 2 , 3 , 4-Tetrahidro-naftalenil) -4-piperidinil] propanoil}-!, 2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- [3- (4-piperidinil)propanoil] -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-4-ona (600 mg) y (±)-1, 2, 3, -tetrahidro-2-naftalenil metansulfonato (456 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 330, el compuesto del titulo (290 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 223 hasta 225°C. XH RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.20-1.45 (3H, m) , 1.55-1.85 (4H, m), 2.00-2.40 (3H, m) , 2.60-3.10 (14H, m) , 3.23 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.14 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.00-7.20 (4H, m) , 7.68 (1H, s) , 7.73 (1H, s) . análisis elemental como C29H34 202*HC1»H20 valor de cálculo: C, 70.07; H, 7.50; N, 5.64. valor experimental: C, 69.77; H, 7.26; N, 5.56.
Ejemplo 333 Clorohidrato de 8- { 3- [1- ( 6, 7, 8 , -Tetrahidro-5H-benzo [a] ciclohepten-7-i ) -4-piperidinil]propanoil}-l, 2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- [3- (4-piperidinil) ropanoil] -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-4-ona (60 mg) y 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-benzo [a] ciclohepten-7-il metansulfonato (485 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 330, el compuesto del titulo (51 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ½ RMN (base libre; 300MHz, CDC13) d 1.30-1.60 (5H, m) , 1.60-1.85 (4H, m) , 2.15-2.50 (4H, m) , 2.65-2.95 (11H, m) , 3.02 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.22 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.13 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.12 (4H, s) , 7.67 (1H, s) , 7.71 (1H, s) .
Ejemplo 334 Clorohidrato de 8- { 3- [2 , 3-Dihidro-lH-inden-2~ il (etil) amino]propanoil}-l,2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- (3-cloropropanoil) -1,2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrólo [3, 2, 1-ij ] quinolin-4-ona (489 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 192 y N- (2, 3-dihidro-lH-inden-2-il) -N-etilamina (330 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo (406 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 192 hasta 196°C. ¾ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.10 (3H, t, J = 7.2Hz)r 2.10-2.45 (1H, m) , 2.60-3.30 (16H, m) , 3.55-3.75 (1H, m) , 4.13 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.00-7.20 (4H, m) , 7.68 (1H, s) , 7.72 (1H, s) .
Ejemplo 335 Clorohidrato de 8 - [4- (1 , 3 , 4 , 5-Tetra idro-2H-2 -benzazepin-2-il) butanoil] -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- (4-clorobutanoil) -1 , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona (500 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 179 y 2 , 3 , , 5-tetrahidro-lH-2-benzazepina (290 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo (538 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 230 hasta 232°C. XH R (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.60-1.80 (2H, m) , 1.90 (2H, quinteto, J = 7.2Hz), 2.40 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.80-3.15 (8H, m) , 3.20 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.87 (2H, s) , 4.12 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.00-7.20 (4H, m) , 7.66 (1H, s) , 7.70 (1H, s) . análisis elemental como C25H28N202»HCl valor de cálculo: C, 70.66; H, 6.88; N, 6.59. valor experimental: C, 70.20; H, 6.80; N, 6.56.
Ejemplo 336 Clorohidrato de 8- [ 4- ( 7-Metoxi-l , 3 , 4 , 5-tetrahidro-2H-2- benzazepin-2-il)butanoil] -1,2, 5, 6-tetrahidro-4H- pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- (4-clorobutanoil) -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H- pirrolo[3,2,l-ij]quinolin-4-ona (500 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 179 y 7-metoxi-2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-2- benzazepina (320 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo (246 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 121 hasta 123°C. XH RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.65-1.80 (2H, m) , 1.91 (2H, quinteto, J = 7.0Hz), 2.42 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.71 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.80-3.15 (8H, m) , 3.21 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.78 (3H, s), 3.84 (2H, s) , 4.13 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.61 (1H, dd, J = 8.4, 2.6Hz), 6.70 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.67 (1H, s) , 7.71 (1H, s) . análisis elemental como ?26?3??2?3·?01 ·?20 valor de cálculo: C, 66.02; H, 7.03; N, 5.92. valor experimental: C, 66.09; H, 7.30; N, 5.64.
Ejemplo 337 Clorohidrato de (±) -8- [5- (2, 3-Dihidro-lH-inden-l-ilamino) entanoil] -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1-il] quinolin-4-ona Al usar (±) -2, 3-dihidro-lH-inden-l-il [5-oxo-5- (4-oxo-1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-8-il) pentil] carbamato tert-butílico (332 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 193 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título (57 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 98 hasta 100°C. 2H RMN (200MHz, DMS0-d6) d 1.50-1.75 (4H, m) , 2.00-2.50 (2H, m) , 2.54 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.75-3.05 (8H, m) , 3.12 (2H, t, J = 8.8Hz), 3.94 (2H, t, J = 8.8Hz), 4.60-4.75 (1H, m) , 7.20-7.35 (3H, m) , 7.60-7.70 (3H, m) . análisis elemental como 025?28 2?2·?01·1.5H20 valor de cálculo: C, 66.43; H, 7.14; N, 6.20. valor experimental: C, 66.70; H, 6.77; N, 6.09·.
Ejemplo 338 Clorohidrato de 8- [5- (2,3-Dihidro-lH-inden-2-ilamino) pentanoil]'-1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 2, 3-dihidro-lH-inden-2-il [5-oxo-5- (4-oxo- 1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-8-il)pentil] carbamato tert-butilico (461 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 194 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del titulo (275 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 187 hasta 189°C. ¾ RMN (200MHz, DMSO-d6) d 1.60-1.80 (4H, m) , 2.59 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.80-3.40 (12H, m) , 3.80-4.05 (3H, m) , 7.10-7.30 (4H, m) , 7.75 (2H, s), 9.40-9.60 (2H, br) . análisis elemental como C25H28N202*HC1«2H20 valor de cálculo: C, 65.13; H, 7.22; N, 6.08. valor experimental: C, 64.75; H, 7.01; N, 6.02.
Ejemplo 339 Clorohidrato de 8- [5- ( 6, 7-Dimetoxi-3 , 4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinil) pentanoil] -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- ( 5-cloropentanoil ) -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H~ pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-4-ona (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y 6, 7-dimetoxi-l , 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (945 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del titulo (430 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 215 hasta 217°C. aH RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.60-2.00 (6H, m) , 2.56 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.65-3.10 (8H, m) , 3.20 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.55 (2H, s) , 3.84 (6H, s), 4.13 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.52 (1H, s), 6.58 (1H, s) , 7.68 (1H, s), 7.72 (1H, s). análisis elemental como 027?32 204·?01 *H20 valor de cálculo: C, 64.47; H, 7.01; N, 5.57. valor experimental: C, 64.74; H, 7.25; N, 5.30.
Ejemplo 340 Clorohidrato de 8- [5- (1,2, 4, 5-Tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il) pentanoil] -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- (5-cloropentanoil) -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-4-ona (1.00 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 1 y 2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina (605 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del titulo (703 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 252 hasta 254°C. 2H RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.50-1.85 (4H, m) , 2.53 ' (2H, t, J = 7.4Hz), 2.60-3.10 (14H, m) , 3.22 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.13 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.00-7.20 (4H, m) , 7.68 (1H, s) , 7.73 (1H, s) .
Ejemplo 341 Clorohidrato de 8-{ 6- [2, 3-Dihidro-lH-inden-2- il (etil) amino] hexanoil } -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2,1- ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- (6-bromohexanoil) -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-4-ona (650 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 2 y N- (2, 3-dihidro-lH-inden-2-il) -N- etilamina (330 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del titulo (366 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 160 hasta 162°C. 1H RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.20 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.30-1.85 (6H, m) , 2.50-3.30 (13H, m) , 3.60-3.80 (4H, m) , 4.10 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.05-7.25 (4H, m) , 7.67 (1H, s) , 7.71 (1H, s) . análisis elemental como ?25?34?2?2·?01· 3.5H20 valor de cálculo: C, 60.78; H, 8.57; N, 5.67. valor experimental: C, 61.16; H, 8.12; N, 5.88.
Ejemplo 342 Clorohidrato de 8- [6- ( 6, 7-Dimetoxi-3, -dihidro-2 (1H) -isoquinolinil) hexanoil] -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] Al usar 8- (6-bromohexanoil) -1,2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrólo [3, 2, 1-ij ] quinolin-4-ona (600 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 2 y 6, 7-dimetoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (432 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del titulo (540 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 216 hasta 218°C. XH RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.35-2.05 (8H, m) , 2.51 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.60-2.85 (4H, m) , 2.93 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.22 (2H, t, J = 8.4Hz), 3.55 (2H, s), 3.83 (6H, s) , 4.13 (2H, t, J = 8.4Hz), 6.52 (1H, s), 6.59 (1H, s) , 7.68 (1H, s) , 7.72 (1H, s) . análisis elemental como C28H34N204«HC1»2.5H20 valor de cálculo: C, 61.81; H, 7.41; N, 5.15. valor experimental: C, 62.26; H, 6.99; N, 5.14.
Ejemplo 343 Clorohidrato de 8- [6- (1, 2, 4, 5-Tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il) hexanoil] -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 8- ( 6-bromohexanoil) -1, 2, 5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-i ] quinolin-4-ona (600 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 2 y 2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina (277 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 19, el compuesto del titulo (566 mg) se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 222 hasta 225°C. aH RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.30-1.85 (10H, m) , 2.49 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.60-2.80 (4H, m) , 2.85-3.10 (6H, m) , 3.21 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.13 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.10 (4H, s), 7.67 (1H, s), 7.72 (1H, s) . análisis elemental como ?27?32 2?2·??1·0.5H20 valor de cálculo: C, 70.19; H, 7.42; N, 6.06. valor experimental: C, 70.72; H, 7.13; N, 6.09.
Ejemplo 344 Clorohidrato de 9- <3-{l- [2- (2-Metilfenil) etil] piperidin-4-il}propanoil) -2,3, 6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3,2,1-ij ] quinolin-5-ona tetrahidro-??, 5H-pirido [3, 2, 1-i ] quinolin-5-ona (326 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 176 y 2- (2-metilfenil) etil metansulfonato (214 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 81, el compuesto del titulo (172 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido . XH R N (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.30-1.40 (3H, m) , 1.68-1.78 (4H, m) , 1.94-2.02 (4H, m) , 2.32 (3H, s) , 2.49-2.53 (2H, m) , 2.68 (2H, t, J = 7Hz) , 2.80-2.86 (4H, m) , 2.94 (4H, t, J = 7Hz), 3.04 (2H, t, J = 11Hz) , 3.89(2H, t, J = 6Hz), 7.09-7.15 (4H, m) , 7.62 (2H, d, J = 5Hz) . IR (puro) vcm"1: 1674, 1604, 1489, 1361, 1339, 1168.
Ejemplo 345 Clorohidrato de 9-{5-[[2-(3- Fluorofenil) etil] (metil) amino]pentanoil}-2, 3, 6, 7-tetrahidro-1H, 5H-pirido [3, 2, 1-ij ] quinolin-5-ona Al usar 9- (5-cloropentanoil) -2, 3, 6, 7-tetrahidro-lH, 5H-pirido [3, 2, 1-ij ] quinolin-5-ona (306 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 5 y N- [2- (3-fluorofenil) etil] -N-metilamina (337 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo (205 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. H RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.54-1.60 (2H, m) , 1.70-1.77 (2H, m) , 1.93-1.99 (2H, m) , 2.29 (3H, s) , 2.44 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.58-2.62 (2H, m) , 2.67 (2H, t, J = 6Hz), 2.74-2.79 (2H, m), 2.84 (2H, t, J = 6Hz) , 2.91-2.96 (4H, m) , 3.89 (2H, t, J = 6Hz), 6.85-6.91 (2H, m) , 6.96 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.19-7.25 (1H, m) , 7.62 (2H, d, J = 5Hz). IR (puro) vcm"1: 1675, 1604, 1589, 1485, 1362, 1339, 1161.
Ejemplo 346 Clorohidrato de 6- { 5- [ (2-Feniletil) amino] pentanoil } -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona Al usar 5-oxo-5- (2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-6-il) pentil (2-feniletil) carbamato tert-butilico (520 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 345 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros (390 mg) que tiene un punto de fusión de 200 hasta 202°C. XH RMN (400MHz, DMSO-d6) d 1.64-1.76 (4H, m) , 2.47-2.51 (2H, m) , 2.93-3.02 (8H, m) , 3.05-3.15 (2H, ) , 6.97 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.22-7.27 (3H, m) , 7.31-7,35 (2H, m) , 7.78-7.82 (2H, m), 9.25 (2H, s) , 10.46 (1H, s) . IR (KBr) vorf1: 3305, 2937, 2775, 1684, 1604, 1508, 1367.
Ejemplo 347 Clorohidrato de 6-(5-{[2-(2 Metoxifenil) etil] amino }pentanoil ) -3, -dihidroquinolin-2 (1H) -ona Al usar 2- (2-metoxifenil ) etil [5-oxo-5- (2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-6-il) pentil] carbamato tert-butilico (630 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 197 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros (449 mg) que tiene un punto de fusión de 176 hasta 177°C. ½ RMN (400MHz, DMS0-d6) d 1.63-1.72 (4H, m) , 2.47-2.51 (2H, 662 m) , 2.92-3.0K10H, m) , 3.79 (3H, s) , 6.90 (1H, tr J = 7.5Hz), 6.98 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.5Hz), 7.78-7.82 (2H, m) , 9.16 (2H, s) , 10.46 (1H, s) . IR (KBr) vcrrf1: 3272, 2942, 2747, 1682, 1602, 1501, 1369, 1312, 1253, 762.
Ejemplo 348 Clorohidrato de 6- (5-{ [2- (2-Clorofenil) etil] amino }pentanoil) 3, -dihidroquinolin-2 ( 1H) -ona Al usar 2- (2-clorofenil) etil [5-oxo-5- (2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-6-il) pentil] carbaraato tert-butilico (670 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 198 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros (450 mg) que tiene un punto de fusión de 197 hasta 198°C. aH RMN (400MHz, DMS0-d6) d 1.64-1.74 (4H, m) , 2.47-2.51 (2H, m) , 2.92-3.10 (10H, m) , 6.96 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.28-7.35 (2H, m) , 7.39-7.47 (2H, m) , 7.78-7.82 (2H, m) , 9.31 (2H, s) , 10.45 (1H, s) . IR (KBr) vera"1: 3276, 2955, 2738, 1684, 1654, 1599, 1508, 1361, 1304, 1170, Ejemplo 349 Clorohidrato de 6- (5-{ [2- (2-Clorofenil) etil] aminolpentanoil) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona Al usar 6- (5-cloropentanoil) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (133 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 195 y N- [2- (2-clorofenil) etil] -N-metilamina (187 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros (99 mg) que tiene un punto de fusión de 167 hasta 168°C. ½ RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.54-1.61 (2H, m) , 1.71-1.79 (2H, m) , 2.34 (3H, s) , 2.47 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.59-2.63 (2H, m) , 2.68 (2H, t, J = 8Hz), 2.88-2.97 (4H, m) , 3.04 (2H, t, J = 7.3Hz), 6.85 (1H, d, J = 6.4Hz), 7.10-7.19 (2H, m) , 7.23 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.80 (1H, d, J = 6.4Hz), 7.81 (1H, s), 8.95 (1H, br) . IR (KBr) van"1: 3188, 3059, 1674, 1608, 1595, 1384, 1314, 816, 751.
Ejemplo 350 Clorohidrato de 6-{ 6- [ (2-Feniletil) amino] hexanoil}-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona Al usar 6- (6-bromohexanoil) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (486 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 199 y 2-feniletilamina (454 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros (205 mg) que tiene un punto de fusión de 223 hasta 224°C. ¾ RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.35-1.42 (2H, m) , 1.46 (1H, br.s), 1.49-1.56(2H, m) , 1.69-1.77 (2H, m) , 2.62-2.70 (4H, m), 2.80 (2H, t, J = 6Hz) , 2.86-2.92 (4H, m) , 3.03 (2H, t, J = 7.4Hz), 6.83 (1H, d, J = 7Hz) , 7.16-7.18 (3H, m) , 7.27-7.31 (2H, m) , 7.79 (1H, d, J = 7Hz) , 7.80 (1H, s) , 8.93 (1H, br) . IR (KBr) vcm"1: 3193, 3062, 1671, 1605, 1505, 1381, 1314.
Ejemplo 351 Clorohidrato de 6- (6-{ [2- (2-Metoxifenil) etil] aminojhexanoil) -3, -dihidroquinolin-2 (1H) -ona Al usar 6- (6-bromohexanoil) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (486 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 199 y 2- (2-metoxifenil) etilamina (567 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros (122 mg) que tiene un punto de fusión de 223 hasta 224°C. XH RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.35-1.43 (2H, m) , 1.49-1.57 (2H, m) , 1.53 (1H, br) , 1.69-1.77 (2H, m) , 2.62-2.69 (4H, m), 2.78-2.86 (4H, m) , 2.90 (2H, t, J = 7Hz) , 3.03 (2H, t, J = 7Hz), 3.81 (3H, s) , 6.81-6.89 (3H, m) , 7.13-7.20 (2H, m) , 7.78 (1H, d, J = 7Hz), 7.79 (1H, s) , 9.30 (1H, br) . IR (KBr) vcm"1: 3192, 3061, 1677, 1608, 1495, 1367, 1317, 1243.
Ejemplo 352 Clorohidrato de 6- (6-{ [2- (2-Clorofenil) etil] amino}hexanoil) -3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona Al usar 6- ( 6-bromohexanoil ) -3, -dihidroquinolin-2 (1H) -ona (486 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 199 y 2- (2-clorofenil) etilamina (584 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros (196 mg) que tiene un punto de fusión de 213 hasta 214°C. ?? RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.37-1.45 (2H, m) , 1.49 6 6 (1H, br), 1.51-1.58 (2H, m) , 1.71-1.78 (2H, m) , 2.65-2.70 (4H, m) , 2.86-2.96 (6H, m) , 3.04 (2H, t, J = 7Hz), 6.85 (1H, d, J = 7Hz) , 7.12-7.31 (3H, m) , 7.34 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.80 (1H, d, J = 7Hz), 7.81 (1H, s) , 8.93 (1H, br) . IR (KBr) vcrrf1: 3191, 3059, 1672, 1608, 1506, 1380, 1316.
Ejemplo 353 Clorohidrato de 6-(5-{[2-(2- Metoxifenil) etil] amino}pentanoil) -l-metil-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona Al usar 2- (2-metoxifenil) etil [5- (l-metil-2-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-6-il) -5-oxopentil] carbamato tert-butilico (220 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 200 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros (184 mg) que tiene un punto de fusión de 167 hasta 168°C. aH RMN (400MHz, DMS0-d6) d 1.52-1.68 (4H, m) , 2.49 (2H, t, J = 8Hz), 2.83-2.96(10H, m) , 3.19 (3H, s) , 3.71 (3H, s) , 6.81 (1H, t, J = 7.5Hz), 6.90 (1H, t, J ='8.3Hz), 7.08-7.11 (2H, m) , 7.16 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.76 (1H, s) , 7.80 (1H, d, J = 8.3Hz), 9.10 (2H, s) . IR (KBr) vera"1; 2951, 2783, 2453, 1688, 1606, 1494, 1469, 667 1354, 1248, 1125, 766.
Ejemplo 354 Clorohidrato de 6- (5-{ [2- (2-Clorofenil) etil] amino }pentanoil ) -3, -dihidroquinolin-2 (1H) -ona Al usar 2- (2-clorofenil) etil [5- (l-metil-2-oxo-lr 2, 3, 4-tetrahidro-6-quinolinil) -5-oxopentil] carbamato tert-butilico (240 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 201 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros (193 mg) que tiene un punto de fusión de 102 hasta 103°C. aH RMN (400MHz, DMS0-d6) d 1.52-1.68 (4H, m) , 2.49 (2H, t, J = 8Hz), 2.87-3.07 (10H, m) , 3.19 (3H, s) , 7.10 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.19-7.26 (2H, m) , 7.32 (1H, dd, J = 7, 2Hz), 7.37 (1H, dd, J = 7, 2Hz), 7.76 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.5Hz), 9.25 (2H, s) . IR (KBr) vcnf1: 2947, 2768, 2453, 1671, 1604, 1477, 1443, 1355, 1126, 751.
Ejemplo 355 Clorohidrato de 6-{5-[[2-(2- Metoxifenil) etil] (metil) amino] pentanoil } -l-metil-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona Al usar 6- (5-cloropentanoil) -l-metil-3, 4-di idroquinolin-2 (1H) -ona (224 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 154 y N- [2- (2-metoxifenil) etil] -N-metilamina (291 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido (165 mg) . 1H RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.55-1.62 (2H, m) , 1.72-1.80(2H, m) , 2.32 (3H, s) 2.46 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.55-2.59 (2H, m) , 2.68 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.76-2.81 (2H, m) , 2.93-2.98 (4H, m) , 3.38 (3H, s), 3.81 (3H, s) , 6.82-6.90 (2H, m) , 7.01 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.12-7.19 (2H, m) , 7.79 (1H, d, J = 2Hz) , 7.87 (1H, dd, J = 8.5, 2Hz) . IR (KBr) vcnf1: 2941, 1679, 1604, 1495, 1466, 1354, 1243, 1126. 669 Ejemplo 356 Clorohidrato de 6-{5-[[2-(2- Clorofenil) etil] (metil) amino] pentanoil } -l-metil-3 , 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona Al usar 6- ( 5-cloropentanoil) -l-metil-3, 4-dihidroquinolin-2 (1H) -ona (224 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 154 y N- [2- (2-clorofenil) etil] -N-metilamina (299 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros (200 mg) que tiene un punto de fusión de 129 hasta 130°C. XH RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.54-1.62 (2H, m) , 1.72-1.79 (2H, m) , 2.33 (3H, s) 2.47 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.59-2.63 (2H, m) , 2.68 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.88-2.99 (6H, m) , 3.39 (3H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.10-7.19 (2H, m) , 7.23 (1H, dd, J = 7.3, 2Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 7.79 (1H, d, J = 2Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.5, 2Hz) . IR (KBr) vcm"1: 2943, 1679, 1605, 1474, 1354, 1305, 1126.
Ejemplo 357 Clorohidrato de (±) -8- {5- [ [2 - (2 - Clorofenil) etil] (metil) amino] hexanoil} -1, 2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2 , 1-ij] guiñolin-4-ona 7.8 g de ácido polifosfórico se colocaron en un matraz de cuatro cuellos de 100 mi, el matraz se entibió a 50 hasta 60°C, y 520 mg (3 mrnol) de 1 , 2 , 5 , 6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2/l-ij]guinolin-4-ona y 850 mg (3.3 mrnol) de ácido (±) -5- [ [2- (2-clorofenil) etil] (metil) amino] hexanoico que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 202 se agregaron. Después de agitar a una temperatura externa de 110°C durante 15 horas, se agregó agua con hielo (20 mi) para disolver la mezcla de reacción, y 8N-NaOH (alrededor de 20 mi) se agregó para ajustar hasta pH 7 hasta 8. El aceite liberado se extrajo con acetato etílico (30 mi) , se lavó sucesivamente con cada (20 mi) de agua y salmuera saturada, se secó sobre gSOí y se concentró. El residuo se purificó por columna (gel de sílice básico: 80 g, solvente de elución: acetato etílico-hexano=l:l) para dar un compuesto de base libre del compuesto del título como un aceite amarillo pálido (660 mg) . XH RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 0.95 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.30-1.37 (1H, m) , 1.50-1.59 (1H, m) , 1.68-1.76 (2H, m) , 2.30 (3Hr s), 2.50-2.58 (1H, m) , 2.61-2.73 (4H, m) , 2.84-2.89 (4H, ¦ m) , 3.02(2H, t, J = 7.6Hz), 3.22 (2H, t, J = 8.3Hz), 4.13 (2H, t, J = 7.0Hz), 7.08-7.18 (2H, m) , 7.23 (1H, dd, J = 7.8, 1.5Hz), 7.30 (1H, dd, J= 7.8, 1.5Hz), 7.67 (1H, s), 7.72 (1H, s). IR (puro) vcrrf1: 1674, 1598, 1494, 1447, 1381, 1330, 1155, 753. El compuesto base de esta manera obtenido (650 mg) se disolvió en acetato etílico (1 mi) , y 4N-ácido clorhídrico (solución de acetato etílico) (0.5 mi) se agregó a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se concentró, el acetato etílico (2 mi) se agregó al residuo, y los cristales precipitados se colectaron por filtración para dar el compuesto del título (568 mg) como polvos amarillo finos que tienen un punto de fusión de 93 hasta 95°C.
Ejemplo 358 Clorohidrato de (±) -8- { 5- [ [2- (2-Clorofenil) etil] (metil) amino] hexanoil}-5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3, 2 , 1-ij ] quinolin-2 ( 1H) -ona Al usar 520 mg (3 mmol) de 5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona y 850 mg (3.3 mmol) de ácido (±)-5-[[2- (2-clorofenil) etil] (metil) amino] hexanoico que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 202 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 357, una base libre compuesto del compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo pálido (456 mg) . 1H RM (base libre; 400MHz, CDC13) d 0.96 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.30-1.37 (1H, m) , 1.52-1.60 (1H, m) , 1.68-1.77 (2H, m) , 2.00-2.06 (2H, m) , 2.31 (3H, s) , 2.52-2.59 (1H, m) , 2.62-2.75 (2?', m) , 2.81-2.90 (6H, m) , 3.54 (2H, s) , 3.74 (2H, t, J = 6.0Hz), 7.10 (1H, dt, J = 7.3, 1.7Hz), 7.16 (1H, dt , J = 7.3-, 1.7Hz), 7.23 (1H, dd, J = 7.6, 1.7Hz), 7.30 (1H, dd, J = 7.6, 1.7Hz), 7.73 (2H, s) . IR (puro) vcm"1: 1718, 1673, 1604, 1496, 1343, 1154, 753. El compuesto de base libre de esta manera obtenido (440 mg) se disolvió en acetato etílico (1 mi) , y 4N-ácido clorhídrico (solución de acetato etílico) (0.5 mi) se agregó a temperatura ambiente . Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se concentró, el acetato etílico (2 mi) se agregó al residuo, y los cristales precipitados se colectaron por filtración para dar el compuesto del título (420mg) como polvos amarillo finos que tiene un punto de fusión de 63 hasta 65°C.
Ejemplo 359 Clorohidrato de (±) -1, 3-Dimetil-5- [5- [ [2- (2-clorofenil) etil] (metil) amino] hexanoil] -1, 3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona Al usar 484 mg (3 mmol) de 1, 3-dimetil-l, 3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona y 850 mg (3.3 mmol) de ácido (±) -5- [ [2- (2-clorofenil) etil] (metil) amino] exanoico que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 202 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo, una base libre compuesto del compuesto del titulo (860 mg) se obtuvo como un aceite amarillo pálido. lñ RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 0.96(3H, d, J = 6.46Hz), 1.32-1.39 (1H, m) , 1.54-1.59 (lH,m), 1.71-1.77 (2H, m) , 2.31(3H, s), 2.51-2.58 (1H, m) , 2.61-2.75 (2H, m) , 2.82-2.99 (4H, m) , 3.45 (3H, s) , 3.46 (3H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.09 (1H, dt, J = 7.3, 1.7Hz), 7.15 (1H, dt, J - 7.3, 1.7Hz), 7.23 (1H, dd, J = 7.6, 1.7Hz), 7.30 (1H, dd, J = 7.6, 1.7Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.3, 1.5Hz) . IR (KBr) vcm"1: 1720, 1676, 1622, 1511, 1475, 1395, 1195, 750, 584 El compuesto de base libre de esta manera obtenido (850 mg) se disolvió en acetato etílico (2 mi) , y 4N-ácido clorhídrico (solución de acetato etílico) (0.5 mi) se agregó a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se concentró, el acetato etílico (2 mi) se agregó al residuo, y los cristales precipitados se colectaron por filtración para dar el compuesto del título (900 mg) como polvos amorfos amarillo finos.
Ejemplo 360 8- (5-{ [2- (2-Clorofenil) etil] aminojpentanoil) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] guinolin-2 (1H) -ona p-toluenosulfonato El clorohidrato de 8-(5-{[2-(2- Clorofenil) etil] aminojpentanoil) -5, 6-dihidro-lH-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona (205 mg, 0.5 mmol) que se obtiene en el Ejemplo 39 se mezcló con una solución de hidróxido de sodio acuosa 1N (10 mi) , y se extrajo con acetato etílico (30ml x 3) . La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado acuoso, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó. Al residuo resultante se le agregó etanol (3 mi) para dar una solución. Luego, una solución de monohidrato del ácido p-toluensulfónico (95 mg, 0.5 mmol) en etanol (3 mmol) se agregó a ello, la mezcla se agitó, y el etanol (alrededor de 5.5 mi) se evaporó bajo presión reducida. El residuo se permitió que reposara a temperatura ambiente, y los cristales precipitados se colectaron por filtración, y se lavaron sucesivamente con etanol y éter dietílico. El secado adicional bajo presión reducida proporcionó el compuesto del título como cristales incoloros (258 mg) que tiene un punto de fusión de 172 hasta- 173°C (dec) . análisis elemental como C24H27ClN202»C7Ha03S valor de cálculo: C, 63.85; H, 6.05; N, 4.80. valor experimental: C, 63.77; H, 5.99; N, 4.69.
Ejemplo 361 Sulfato de 8- (5- { [2- (2-Clorofenil) etil] amino}pentanoil) -5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona Al usar clorohidrato de 8-(5-{[2-(2-clorofenil) etil] amino}pentanoil) -5 , 6-dihidro-4H-pirrólo [3 ,2 , 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona (205 mg, 0.5 mmol) que se obtiene en el Ejemplo 39 y ácido sulfúrico (49 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 360, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (218 mg) que tiene un punto de fusión de 155 hasta 156°C (dec) . análisis elemental como C2H27C1 202*H2S04 valor de cálculo: C, 56.63; H, 5.74; N, 5.50. valor experimental: C, 56.42; H, 5.86; N, 5.23.
Ejemplo 362 Bromohidrato de 8- (5-{ [2- (2-Clorofenil) etil] amino }pentanoil ) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-2 ( 1H) -ona Al usar clorohidrato de 8-(5-{[2-(2-clorofenil) etil] amino }pentanoil) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3, 2, 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona (205 mg, 0.5 mmol) que se obtiene en el Ejemplo 39 y ácido bromhídrico al 48% (84 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 360, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros (220 mg) que tienen un punto de fusión de 201 hasta 203°C (dec) . análisis elemental como C24H27ClN202*HBr valor de cálculo: C, 58.61; H, 5.74; N, 5.70. valor experimental: C, 58.54; H, 5.85; N, 5.53.
Ejemplo 363 Clorohidrato de 5-{ [2- (2-Clorofenil) etil] amino}-l- (2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-l-benzofuran-5-il) pentan-l-ona Al usar 5- (2, 3-dihidro-2, 2-dimetil-l-benzofuran-5-il) -5-oxopentil [2- (2-clorofenil) etil] carbamato tert-butilico (550 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 209 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros (350 mg) que tiene un punto de fusión de 132 hasta 133°C. H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 1.42 (ß?, s), 1.61-1.75 (4H, m) , 2.93-3.16 (10H, m) , 6.78 (1H, t, J = 8.3Hz), 7.30-7.46 (4H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.83 (1H, s) , 9.36 (2H, br) . IR (KBr) vean"1: 2946, 1668, 1603, 1440, 1266, 1090, 750.
Ejemplo 364 Clorohidrato de 5-{ [2- (2-Clorofenil) etil] amino}-!- (3, 4-dihidro-2H-cromen-6-il) -1-pentanona Al usar 5- (3, -dihidro-2H-cromen-6-il) -5-oxopentil [2- (2-clorofenil) etil] carbamato teret-butilico (750 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 210 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros (586 mg) que tiene un punto de fusión de 154 hasta 155°C. ¾ RMN (400MHz, DMS0-d6) d 1.62-1.72 (4H, m) , 1.91 (2H, br.s), 2.77 (2H, br.s) 2.95-2.98 (4H, m) , 3.08-3.15 (4H, m) , 4.18 (2H, br.s), 6.79 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.26-7.44 (4H, m) , 7.69 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.72 (1H, s) , 9.19 (2H, br.s) . IR (KBr) vem"1: 2958, 1673, 1605, 1499, 1476, 1257, 1138, 1019, 758. 8 Ejemplo 365 Clorohidrato de N-metil-5- ( 5- { [2- (2- metoxifenil) etil] amino}pentanoil) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-7- sulfonamida Al usar 5- {7- [ (metilamino) sulfonil] -2, 3-dihidro-l-• benzofuran-5-il}-5-oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butilico (850 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 211 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros (673 mg) que tiene un punto de fusión de 167 hasta 168°C. 2H RMN (400MHz, DMS0-d6) d 1.62-1.76 (4H, m) , 2.45 (3H, d, J = 4.8Hz), 2.94-3.05 (8H, m) , 3.31 (2H, t, J = 8.8Hz), 3.79 (3H, s), 4.80 (2H, t, J = 8.8Hz), 6.89 (1H, t, J = 7.6Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.17(1H, d, J = 7.6Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.0Hz), 7.47(1H, br.s), 8.05 (1H, s) , 8.09 (1H, s) , 9.19 (2H, br) . IR (KBr) vcrrf1: 3319, 2783, 2453, 1686, 1605, 1496, 1467, 1334, 1255, 1157, 1119, 758, 586. 679 Ejemplo 366 Clorohidrato de N-Metil-5- (5- { [2- (2-clorofenil) etil] amino}pentanoil) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-7-sufonamida benzofuran-5-il}-5-oxopentil [2- (2-clorofenil) etil] carbamato tert-butílico (500 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 212 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros (430 mg) que tiene un punto de fusión de 182 hasta 183°C. ½ RMN (400MHz, DMSO-d6) d 1.62-1.76 (4H, m) , 2.45 (3H, d, J = 4.8Hz), 2.97-3.11 (8H, m) , 3.31 (2H, t, J = 8.8Hz), 4.80 (2H, t, J = 8.8Hz), 7.28-7.34 (2H, m) , 7.39-7.41 (1H, m) , 7.44-7.47 (2H, m), 8.05 (1H, s) , 8.09 (1H, s), 9.28 (2H, br) . IR (KBr) vcm"1: 3155, 2808, 1677, 1613, 1480, 1431, 1326, 1228, 1150, 766, 588.
Ejemplo 367 Clorohidrato de N, -Dimetil-5- (5-{ [2- (2-metoxifenil) etil] amino}pentanoil) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-7-sulfonamida 80 Al usar 5-{ 7- [ (dimetilamino) sulfonil] -2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il}-5-oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butilico (860 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 213 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros (636 mg) que tiene un punto de fusión de 164 hasta 165°C. XH RMN (400MHz, DMSO-d6) d 1.62-1.75 (4H, m) , 2.70 (6H, s) , 2.93-3.06 (8H, m) , 3.31 (2H, t, J = 8.8Hz), 3.79 (3H, s) , 4.79 (2H, t, J = 8.8Hz), 6.89 (1H, t, J = 7.6Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.23 (1H, t, J = 8.0Hz), 8.00 (1H, s), 8.13(1H, s) , 9.17 (2H, br) . IR (KBr) vcm"1: 2783, 1684, 1604, 1496, 1463, 1424, 1338, 1250, 1152, 1126, 956, 766, 585.
Ejemplo 368 Clorohidrato de N-Dimetil-5- ( 5- { [2- (2-clorofenil) etil] aminojpentanoil) -2, 3-dihidro-l-benzofuran-7-sulfonamida • HCI S02NMe2 Al usar 2- (2-clorofenil) etil (5- { 7- [ (dimetilamino) sulfonxl] -2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il } -5-oxopentil) carbamato tert-butilico (500 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 214 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros (417 mg) que tiene un punto de fusión de 176 hasta 177°C. XH RMN (400MHz, DMSO-d6) d 1.62-1.75 (4Hf m) , 2.70 (6H, s) , 2.97-3.14 (8H, m) , 3.32 (2H, t, J = 8.8Hz), 4.79 (2H, t, J = 8.8Hz), 7.29-7.33 (2H, m) , 7.40 (1H, dd, J = 7.0, 1.7Hz), 7.45 (1H, dd, J = 7.0, 1.7Hz), 8.00 (1H, s) , 8.13 (1H, s) , 9.21 (2H, br) . IR (KBr) vcm"1: 2776, 1684, 1601, 1461, 1424, 1334, 1265, 1151, 1121, 963, 758, 758, 584.
Ejemplo 369 Clorohidrato de 6- (5- {[2- (2- Meto ) -8-cromansulfonamida 682 Al usar 5- [8- (aminosulfonil) -3, 4-dihidro-2H-cromen-6-il] -5-oxopentil [2- (2-metoxifenil) etil] carbamato tert-butílico (650 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 215 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros (560 mg) que tiene un punto de fusión de 184 hasta 185°C. ¾ R N (400MHz, DMS0-d6) d 1.61-1.73 (4H, m) , 1.95-1.98 (2H, m) , 2.86 (2H, t, J = 6.2Hz), 2.93-3.03 (8H, m) , 3.78 (3H, s), 4.36 (2H, t, J = 5.1Hz), 6.89 (1H, t, J = 7.3Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.16-7.25 (2H, m) , 7.19 (2H, s) , 7.96 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.0Hz), 9.23 (2H, br.s). IR (KBr) vcitf1: 3306, 3209, 2947, 1661, 1602, 1573, 1495, 1342, 1244, 1161, 1140, 766, 591.
Ejemplo 370 Clorohidrato de 6- (5-{ [2- (2-Clorofenil) etil] amino}pentanoil) -8-cromansulfonamida Al usar 5- [8- (aminosulfonil) -3, 4-dihidro-2H-cromen-6-il] -5-oxopentil [2- (2-clorofenil) etil] carbamato tert-butilico (650 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 216 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros (564 mg) gue tiene un punto de fusión de 177 hasta 178°C. ¾ R N (400MHz, DMSO-de) d 1.63-1.73 (4H, m) , 1.95-1.99 (2H, m), 2.86 (2H, t, J=6.2Hz), 2.96 (2H, br.s), 3.02 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.09-3.16 (4H, m) , 4.36 (2H, t, J = 5.1Hz), 7.19(2H, s), 7.28-7.33 (2H, m) , 7.40 (1H, dd, J = 7, 2.2Hz), 7.44 (1H, dd, J = 7, 2.2Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.0Hz) , 9.36 (2H, s) . IR (KBr) vcm"1: 3307, 3208, 1662, 1602, 1573, 1474, 1342, 1161, 1140, 1004, 907, 765, 591.
Ejemplo 371 Clorohidrato de 5-{5-[[2-(2- Metoxifenil) etil] (metil) amino]pentanoil } -N-metil-2, 3-dihidro-1-benzofuran-7-sulfonamida Al usar 5- (5-cloropentanoil) -N-metil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-7-sulfonamida (664 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 203 y N- [2- (2-metoxifenil) etil] -N-metilamina (752 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo (246 mg) se obtuvo como polvos ,amorfos amarillo pálido. lñ RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.54-1.61 (2H, m) , 1.71-1.78 (2H, m) , 2.32 (3H, s) , 2.46 (2H, tr J = 7.3Hz), 2.56-2.60 (2H, m), 2.65 (3H, s), 2.76-2.80 (2H, m) , 2.96 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.33 (2H, t, J = 8.8Hz), 3.82 (3H, s), 4.82-4.85 (1H, br) , 4.86 (2H, t, J = 8.8Hz), 6.83-6.89 (2H, m) , 7.12- 7.19 (2H, m) , 8.04 (1H, d, J = 1.6Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.6Hz) . IR (puro) vera"1: 3307, 1679, 1602, 1495, 1465, 1330, 1244, 1160, 1118, 756, 734, 587.
Ejemplo 372 Clorohidrato de 5-{5-[[2-(2- Clorofenil) etil] (metil) amino] pentanoil } -N-metil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran- -sulfonamida Al usar 5- (5-cloropentanoil) -N-metil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-7-sulfonamida (664 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 203 y N- [2- (2-clorofenil) etil] -N-metilamina (768 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo (360 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ? R N (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.54-1.61 (2H, m) , 1.71-1.78 (2H, m) , 2.34 (3H, s) , 2.48 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.60-2.64 (2H, m) , 2.66 (3H, d, J = 4.4Hz), 2.89-2.98 (4H, m) , 3.34 (2H, t, J = 8.8Hz), 4.77 (1H, br.s), 4.87 (2H, t, J = 685 8.8Hz), 7.13 (1H, dt, J = 7.6, 1.5Hz), 7.18 (1H, dt, J = 7.6, 1.5Hz), 7.24 (1H, dd, J = 7.6, 1.5Hz), 7.32 (1H, dd, J = 7.6, 1.5Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.5Hz), 8.23 (1H, d, J = 1.5Hz). IR (puro) vcrtf1: 3307, 1680, 1603, 1475, 1329, 1263, 1159, 1119, 754, 585.
Ejemplo 373 Clorohidrato de 5-{5-[[2-(2- Metoxifenil) etil] (metil) amino] pentanoil } -N, -dimetil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-7-sulfonamida Al usar 5- (5-cloropentanoil) -N, -dimetil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-7-sulfonamida (692 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 204 y N- [2- (2-raetoxifenil) etil] -N-metilamina (752 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo (466 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. XH RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.56-1.63 (2H, m) , 1.71-1.79 (2H, m) , 2.34 (3H, s) , 2.49 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.58-2.62 (2H, m) , 2.78-2.82 (2H, m) , 2.84 (6H, s) , 2.95 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.32 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.82 (3H, s) , 4.82 (2H, t, J = 8.8Hz), 6.83-6.89 (2H, m) , 7.13-7.19 (2H, m) , 8.02 (1H, d, J = 1.7Hz) , 8.19 (1H, d, J = 1.7Hz) . 686 IR (puro) vcm"1: 3307, 1680, 1603, 1475, 1329, 1263, 1159, 1119, 754, 585.
Ejemplo 374 Clorohidrato de 5-{5-[[2-(2- Clorofenil) etil] (metil) amino] pentanoil } -N, -dimetil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-7-sulfonamida Al usar 5- (5-cloropentanoil) -N, N-dimetil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-7-sulfonamida (692 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 204 y N- [2- (2-clorofenil) etil] -N-metilamina (768 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo (370 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. XH RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.53-1.61 (2H, m) , 1.70-1.78 (2H, m) , 2.33 (3H, s), 2.47 (2H, t, J = 7.6Hz;, 2.59-2.63 (2H, m) , 2.84 (6H, s) , 2.87-2.96 (4H, m) , 3.32 (2H, t, J = 8.8Hz), 4.82 (2H, t, J = 8.8Hz), 7.12 (1H, dt, J = 7.6, 1.5Hz), 7.17 (1H, dt, J = 7.6, 1.5Hz), 7.24 (1H, dd, J = 7.6, 1.5Hz), 7.32 (1H, dd, J = 7.6, 1.5Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.5Hz), 8.18 (1H, d, J = 1.5Hz). IR (puro) vcm"1: 1681, 1603, 1464, 1423, 1342, 1262, 1154, 1119, 958, 754, 583. 687 Ejemplo 375 Clorohidrato de 6-{5-[ [2-(2- Metoxifenil) etil] (metil) amino] pentanoil } -8-cromansulfonamida Al usar 6- (5-cloropentanoil) -8-cromansulfonamida (664 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 208 y N-[2-(2-metoxifenil) etil] -N-metilamina (752 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros (447 mg) que tienen un punto de fusión de 121 hasta 122°C. ¾ RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.51-1.59 (2H, m) , 1.68-1.75 (2H, m) , 2.09-2.15 (2H, m) , 2.30 (3H, s) , 2.42-2.46 (2H, m), 2.54-2.58 (2H, m) , 2.74-2.78 (2H, m) , 2.88-2.93 (4H, m) , 3.82 (3H, s), 4.47 (2H, t, J = 5.3Hz), 5.17 (2H, br.s), 6.82-6.88 (2H, m), 7.11-7.19 (2H, m) , 7.91 (1H, d, J = 1.7Hz), 8.28 (1H, d, J = 1.7Hz) . IR (puro) vcm"1: 3388, 3283, 1684, 1600, 1461, 1324, 1243, 1165, 1144, 1032, 752.
Ejemplo 376 Clorohidrato de 6-{5-[[2-(2- Clorofenil) etil] (metil) amino] pentanoil} -8-cromansulfonamida Al usar 6- (5-cloropentanoil) -8-cromansulfonamida (664 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 208 y N- [2- (2-clorofenil) etil] -N-metilamina (768 mg) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título (360 mg) se obtuvo como polvos amorfos amarillo pálido. ½ RMN (base libre; 400MHz, CDC13) d 1.51-1.59 (2H, m) , 1.68-1.75 (2H, m) , 2.09-2.15 (2H, m) , 2.32 (3H, s) , 2.46 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.58-2.62 (2H, m) , 2.87-2.93 (6H, m) , 4.48 (2H, t, J = 5.3Hz), 5.31 (2H, br.s), 7.12 (1H, dt, J = 7.3, 2Hz) , 7.17 (1H, dt, J = 7.3, 2Hz) , 7.22 (1H, dd, J = 7.3, 1.7Hz), 7.32 (1H, dd, J = 7.3, 1.7Hz), 7.90 (1H, d, J = 1.7Hz), 8.27 (1H, d, J = 1.7Hz) . IR (puro) vcrtf1: 3384, 3276, 1684, 1599, 1477, 1324, 1161, 1144, 901, 757.
Ejemplo 377 Citrato de 8- (5- { [2- (2-Clorofenil) etil] amino}pentanoil) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona Al usar clorohidrato de 8- (5- {[2- (2-clorofenil) etil] aminojpentanoil) -5 , 6-dihidro-4H-pirrólo [3 , 2 , 1-ij ] quinoliri-2 (1H) -ona (205 mg; 0.5 mmol) que se obtiene en el Ejemplo 39 y ácido cítrico (96 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con él ¦ mismo método como aquel del Ejemplo 360, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (278 mg) que tiene un punto de fusión de 100 hasta 102°C (dec) . análisis elemental como C24H27Cl 202eC6H807 valor de cálculo: C, 59.75; H, 5.85; N, 4.65. valor experimental: C, 59.34; H, 6.21; N, 4.39.
Ejemplo 378 Succinato de 8- (5- { [2- (2-Chlofenil) etil] amida}pentanoil) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona Al usar clorohidrato de 8- (5- { [2- (2-clorofenil) etil] aminojpentanoil) -5, 6-dihidro-4H-pirrólo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona (205 mg, 0,5 mmol) que se obtiene en el Ejemplo 39 y ácido succínico (59 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 360, el 0 compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (217 mg) que tiene un punto de fusión de 138 hasta 140°C (dec) . análisis elemental como C24H27ClN202»C4H604 valor de cálculo: C, 63.57; H, 6.29; N, 5.30. valor experimental: C, 63.37; H, 6.20; N, 5.10.
Ejemplo 379 8- (5- { [2- (2-Chlofenil) etil] mida}pentanoil) -5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona metansulfonato Al usar clorohidrato de 8-(5-{[2-(2-clorofenil) etilj amino}pentanoil) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3 ,2, 1-ij] quinolin-2 (1H) -ona (205 mg, 0,5 mmol) que se obtiene en el Ejemplo 39 y ácido metansulfónico (48 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 360, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (213 mg) que tiene un punto de fusión de 186 hasta 188°C (dec) . análisis elemental como C24H27C1N202»CH03S valor de cálculo: C, 59.22; H, 6.16; N, 5.52. valor experimental: C, 59.07; H, 6.25; N, 5.35.
Ejemplo 380 L(±) -tartarato de 8- (5- { [2- (2- Chlofenil) etil] amino}pentanoil) -5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona Al usar clorohidrato de 8-(5-{[2-(2-clorofenil ) etil] amino}pentanoil) -5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona (205 mg, 0,5 mmol) que se obtiene en el Ejemplo 39 y ácido L (±) -tartárico (75 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 360, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (225 mg) que tiene un punto de fusión de 103 hasta 105°C (dec) .
Ejemplo 381 Oxalato de 8- (5-{ [2- (2-Clorofenil) etil] aminojpentanoil) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona Al usar clorohidrato de 8-(5-{[2-(2-clorofenil) etil] aminojpentanoil) -5, 6-dihidro~4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona (205 mg, 0,5 mmol) que se obtiene en el Ejemplo 39 y ácido oxálico (45 mg, 0.5 mmol) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 360, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (221 mg) que tiene un punto de fusión de 161 hasta 163°C (dec) . análisis elemental como C24H27C1N202»C2H204 valor de cálculo: C, 62.33; H, 5.83; N, 5.59. valor experimental: C, 62.15; H, 6.00; N, 5.44.
Ejemplo 382 5- (5- { [2- (2-Ghlofenil) etil] aminojpentanoil) -1, 3-dimetil-l, 3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona p-toluenosulfonato Al usar clorohidrato de 5-(5-{[2-(2-clorofenil) etil] aminojpentanoil) -1, 3-dimetil-l, 3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona (458 mg, 1.05 mmol) que se obtiene en el Ejemplo 143 y ácido p-toluenosulfónico (200 mg, 1.05 mmol) de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 360, el 692 compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros (566 mg) que tiene un punto de fusión de 148 hasta 150°C. ¾ RMN (200MHz, DMS0-d6) d 1.69 (4H, br) , 2.28 (3H, s) , 3.09 (8H, m) , 3.38 (3H, s), 3.39 (3H, s) , 7.10 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.25-7.51 (7H, m) , 7.73 (1H, s) , 7.81 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 8.52 (2H, br) . análisis elemental como C22H26CIN3O2 ·07?8?33 valor de cálculo: C, 60.88; H, 5.99; N, 7.34. valor experimental: C, 60.95; H, 6.00; N, 7.47.
Ejemplo 383 Clorohidrato de 5- (5-{ [2- (2-Clorofenil) etil] amino}pentanoil) -1-metil-l, 3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona Al usar 2- (2-clorofenil) etil [5- (l-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il) -5-oxopentil] carbamato tert-butilico (500 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 218 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros (340 mg) que tiene un punto de fusión de 192 hasta 193°C. XH RMN (400MHz, DMSO-d6) d 1.67-1.73 (4H, m) , 2.97 (2H, br.s), 3.04 (2H, t, J = 6.7Hz), 3.11 (4H, br.s), 3.31 (3H, s) , 7.18 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.27-7.34 (2H, m) , 7.39 (1H, dd, J = 7.0, 693 2.0Hz), 7.44 (1H, dd, J = 7.0, 2.0Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.7Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.3, 1.7Hz), 9.20 (2H, br.s), 11.19 (1H, s) . IR (KBr) vcm"1: 3432, 2776, 1749, 1666, 1630, 1487, 1319, 1272, 808, 750.
Ejemplo 384 Clorohidrato de 6- (5- { [2- (2-Clorofenil) etil] aminojpentanoil) -1-metil-l, 3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona Al usar 2- (2-clorofenil) etil [5- (3-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il) -5-oxopentil] carbamato tert-butilico (500 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 218 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros (354 mg) que tiene un punto de fusión de 127 hasta 129°C. XH RMN (400MHz, DMSO-d6) d 1.68-1.74 (4H, m) , 2.98 (2H, br.s), 3.07 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.11 (4H, br.s), 3.33 (3H, s) , 7.06 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.27-7.34 (2H, m) , 7.39 (1H, dd, J = 7.0, 2.0Hz), 7.44 (1H, dd, J = 7.0, 2.0Hz), 7.67 (1H, d, J = 1.7Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.3, 1.7Hz), 9.24 (2H, br.s), 11.32 (1H, s) . IR (KBr) vcm"1: 3356, 2733, 1703, 1677, 1623, 1474, 1370, 694 1252, 1181, 757, 691.
Ejemplo 385 Clorohidrato de 5- (5-{ [2- (2-Cloro~4-hidroxifenil) etil] amino Jpentanoil) -1-metil-l, 3-dihidro-2H~ benzimidazol-2-ona Al usar 2- (2-cloro-4-hidroxifenil) etil [5- (l-metil-2-???- 2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il) -5-oxopentil] carbamato tert-butilico (400 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 219 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros (330 mg) que tiene un punto de fusión de 202 hasta 204°C. H RMN (400MHz, DMSO-d6) d 1.66-1.68 (4H, m) , 2.95-3.06 (8H, m) , 3.31 (3H, s) , 6.78 (1H, dd, J = 8.3, 2.4Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.3, 1.5Hz), 8.96 (2H, br.s), 9.92 (1H, s) , 11.16 (1H, s) . IR (KBr) vcnf1: 3206, 1703, 1665, 1622, 1502, 1438, 1310, 1083, 705. 695 Ejemplo 386 Clorohidrato de 6- (5-{ [2- (2-Cloro-4-hidroxifenil) etil] amino}pentanoil) -1-metil-l, 3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona Al usar 2- (2-cloro-4-hidroxifenil) etil [5- (3-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il) -5-oxopentil] carbamato tert-butilico (250 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 219 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (202 mg) que tiene un punto de fusión de 201 hasta 203°C. ¾ RMN (400MHz, DMS0-d6) d 1.67-1.68 (4H, m) , 2.97-3.08 (8H, ra), 3.33 (3H, s) , 6.73 (1H, dd, J = 8.3, 2.4Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.67 (1H, d, J = 1.7Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.1, 1.7Hz), 8.97 (2H, br.s), 9.92 (1H, s) , 11.30 (1H, s) . IR (KBr) vcm"1: 3120, 2946, 2797, 1695, 1673, 1612, 1502, 1469, 1180, 691.
Ejemplo 387 Clorohidrato de 5- (5- { [2- (2-Cloro-4-hidroxifenil) etil] amino}pentanoil) -1, 3-dimetil-l , 3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona 696 A usar - -c oro- - rox enil) etil [5- (1, 3-dimetil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH~benzimidazol-5-il ) -5-oxopentil] carbamato tert-butílico (260 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 220 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros (212 mg) que tienen un punto de fusión de 195 hasta 197°C. 1H RMN (400MHz, DMS0-d6) d 1.67-1.70 (4H, m) , 2.97-3.00 (6H, m) , 3.09 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.36 (3H, s) , 3.38 (3H, s) , 6.73 (1H, dd, J = 8.3, 2.4Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.7Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.3, 1.7Hz), 8.99 (2H, br.s), 9.92 (1H, s). IR (KBr) vcm"1: 3091, 2951, 2780, 1707, 1675, 1622, 1501, 1461, 1251, 1190.
Ejemplo 388 Clorohidrato de 5- [ [2- (2-Clorofenil) etil] (metil) amino] -1- (1-metil-2, 2-dioxido-5, 6-dihidro-lH, 4H- [1,2, 5] tiadiazolo [4, 3, 2-il] quinolin-8-il) -1-pentanona 697 Al usar 5-cloro-l- (l-metil-2, 2-dioxido-5, 6-dihidro-1H, H- [1,2, 5] tiadiazolo [4, 3, 2-il] quinolin-8-il) -1-pentanona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 222 y N-[2-(2-clorofenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo se obtuvo como polvos amorfos. ¾ R N (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.53-1.78 (4H, m) , 2.19 (2H, quinteto, J = 6.0 Hz) , 2.34 (3H, s) , 2.48 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.63 (2H, m) , 2.79-2.96 (6H, m) , 3.31 (3H, s), 3.76 (2H, t, J = 5.4 Hz) , 7.11-7.34 (5H, m) , 7.44 (1H, s) .
Ejemplo 389 Clorohidrato de 5- [ [2- (2-Metoxifenil) etil] (metil) amino] -1- (1-metil-2, 2-dioxido-5, 6-dihidro-lH, H- [1, 2, 5] tiadiazolo [4,3,2-il] quinolin-8-il) -1-pentanona Al usar 5-cloro-l- (l-metil-2, 2-dioxido-5, 6-dihidro 4H- [1, 2, 5] tiadiazolo [4, 3, 2-il] quinolin-8-il) -1-pentanona 698 que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 222 y N-[2-(2-metoxifenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos. ¾ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.57-1.79 {4H, m) , 2.19 (2H, quinteto, J = 6.0 Hz) , 2.34 (3H, s) , 2.49 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.60 (2H, m) , 2.72-2.85 (4H, m) , 2.94 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.31 (3H, s) , 3.76 (2H, t, J = 5.4 Hz) , 3.81 (3H, s), 6.82-6.91 (2H, m) , 7.12-7.28 (3H, m) , 7.44 (1H, s) .
Ejemplo 390 Clorohidrato de 5- { [2- (2-Clorofenil) etil] amino} -1- (1-metil-2 , 2-dioxido-5 , 6-dihidro-lH, 4H- [1 , 2 , 5] tiadiazolo [4,3,2-il] quinolin-8-il) -1-pentanona Al usar 2- (2-clorofenil) etil [5- (l-metil-2 , 2-dioxido-5, 6-dihidro-??, 4H- [1,2, 5] tiadiazolo [4, 3, 2-il] quinolin-8-il (-5-oxopentil ) carbamato tert-butílico que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 223 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo de Referencia 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 154 hasta 155°C. 699 ½ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.53-1.78 (4H, m) , 2.19 (2H, quinteto, J = 6.0 Hz) , 2.48 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.63 (2H, m) , 2.79-2.96 (6H, m) , 3.31 (3H, s) , 3.75 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.61 (1H, br) , 7.15-7.34 (5H, m) , 7.44 (1H, s).
Ejemplo 391 Clorohidrato de 5-{ [2- (2-Clorofenil) etil] amino}-!- (2, 2-dioxido-5, 6-dihidro-lH, 4H- [1, 2, 5] tiadiazolo [4, 3, 2-il] quinolin-8-il) -1-pentanona Al usax 5-cloro-l- (2, 2-dioxido-5, 6-dihidro-lH, H- [1, 2, 5] tiadiazolo [4, 3, 2-il] quinolin-8-il) -1-pentanona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 224 y 2- (2-clorofenil) etilamina de acuerdo con los mismos métodos como aquellos del Ejemplo de Referencia 19 y Ejemplo 1, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales amarillo pálido que tienen un punto de fusión de 125°C (dec) . ¾ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.51-1.79 (4H, m) , 2.19 (2H, quinteto, J = 6.0 Hz), 2.48 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 2.63 (2H, m) , 2.78-2.99 (6H, m) , 3.75 (2H, t, J = 5.4 Hz) , 4.61 (1H, br) , 7.15-7.34 (5H, m) , 7.45 (1H, s) , 11.58 (1H, s) . 700 Ejemplo 392 Clorohidrato de 5- [ [2- (2-Clorofenil) etil] (metil) amino] -1-(2, 2-dioxido-3, 4-dihidro-lH-2 , 1, 3-benzotiadiazin-6~il) -1-pentanona Al usar 5-cloro-l- (2, 2-dioxido~3, 4-dihidro-lH-2, 1, 3-benzotiadiazin-6-il) -1-pentanona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 226 y N~ [2- (2~clorofénil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo se obtuvo como polvos amorfos . ¾ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.55-1.89 (4H, m) , 2.53 (3H, 3) , 2.67-2.79 (4H, m) , 2.86 (2H, m) , 2.98 (2H, m) , 4.54 (2H, s), 5.69 (1H, br) , 6.60 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.13-7.32 (4H, m) , 7.47-7.55 (2H, m) , 10.81 (1H, s) .
Ejemplo 393 Clorohidrato de 1- (2, 2-Dioxido-3, 4-dihidro-lH-2 , 1, 3 benzotiadiazin-6-il) -5- [ [2- (2-metoxifenil) etil] (metil) amino] 1-pentanona Al usar 5-cloro-l- (2, 2-dioxido-3, 4-dihidro~lH-2, 1, 3- 701 benzotiadiazin-6-il) -1-pentanona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 226 y N- [2- (2-metoxifenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos incoloros. ¾ RMN (base libre; 200MHz, CDCl3) d 1.55-1.89 (4H, m) , 2.60 (3H, s) , 2.67-2.79 (4H, m) , 2.86 (2H, m) , 2.98 (2H, m) , 3.76 (3H, s) , 4.45 (2H, s) , 5.69 (1H, br) , 6.54 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 6.77-6.84 (2H, m) , 7.09-7.18 (2H, m) , 7.47-7.55 (2H, m) , 10.81 (1H, s) .
Ejemplo 394 Clorohidrato de 5- { [2- (2 -Clorofenil) etil] amino} -1- (2 , 2 -diox tiadiazin-6-il) -1-pentanona Al usar 5-cloro-l- (2 , 2-dioxido-3 , 4-dihidro-lH-2 , 1 , 3-benzotiadiazin-6-il) -1-pentanona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 226 y 2- (2-clorofenil) etilamina de acuerdo con el mismo método como aquellos del Ejemplo de Referencia 19 y Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 197 hasta 199°C. XH RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.54-1.89 (4Hf m) , 2.67-2.79 (4H, m) , 2.86 (2H, m) , 2.98 (2H, m) , 4.54 (2H, s) , 4.63 (1H, br) , 5.68 (1H, br) , 6.61 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.11-7.32 702 (4H, m) , 7.43-7.49 (2H, m) , 10.82 (1H, s) .
Ejemplo 395 Clorohidrato de 5- [ [2- (2-Clorofenil) etil] (metil) amino] -1-(1, 3-dimetil-2 , 2-dioxido-3, 4-dihidro-lH-2, 1, 3-benzotiadiazin-6-il) -1-pentanona Al usar 5-cloro-l- (1, 3~dimetil-2 , 2-dioxido~3, 4-dihidro- 1H-2, 1, 3-benzotiadiazin-6-il) -1-pentanona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 228 y N- [2- (2-clorofenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo se obtuvo como polvos amorfos incoloros. ½ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.53-1.79 (4H, m) , 2.34 (3H, s) , 2.48 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 2.61 (2H, m) , 2.77 (3H, s), 2.87-2.97 (4H, m) , 3.39 (3H, s) , 4.69 (2H, s) , 6.92 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 7.11-7.34 (4H, m) , 7.74 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.91 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz) .
E emplo 396 Clorohidrato de 1- (1, 3-Dimetil-2, 2~dioxido-3, 4-dihidro-lH-2, 1, 3-benzotiadiazin-6-il) -5- [ [2- (2-metoxifenil) etil] (metil) amino] -1-pentanona 703 Al usar 5-cloro-l- (1, 3-dimetil-2 , 2-dioxido-3, 4-dihidro- 1H-2, 1, 3-benzotiadiazin-6-il) -1-pentanona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 228 y N- [2- (2-metoxifenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo se obtuvo como polvos amorfos incoloros. XH R N (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.55-1.80 (4H, m) , 2.33 (3H, s), 2.48 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 2.58 (2H, m) , 2.7ß (3H, s), 2.80 (2H, m) , 2.95 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 3.39 (3H, s) , 3.81 (3H, s), 4.68 (2H, s) , 6.82-6.94 (3H, m) , 7.12-7.21 (2H, m) , 7.74 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.92 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz) .
Ejemplo 397 Clorohidrato de 5-{ [2- (2-Clorofenil) etil] amino}-l- (1, 3-dimetil-2, 2-dioxido-3, 4-dihidro-lH-2 , 1, 3-benzotiadiazin-6-il) -1-pentanona Al usar 5-cloro-l- (1, 3~dimetil-2 r 2-dioxido-3, 4-dihidro-1H-2, 1, 3-benzotiadiazin-6-il) -1-pentanona que se obtiene en 704 el Ejemplo de Referencia 228 y 2- ( 2-clorofenil) etilamina de acuerdo con el mismo método como aquellos del Ejemplo de Referencia 19 y Ejemplo 1, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 164 hasta 165°C. ½ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.51-1.76 (4H, m) , 2.48 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.61 (2H, m) , 2.77 (3H, s) , 2.87-2.97 (4H, m) , 3.39 (3H, s) , 3.92 (1H, br) , 4.69 (2H, s) , 6.92 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 7.11-7.34 (4H, m) , 7.74 (1H, s) , 7.91 (1H, d, J = 8.8 Hz) .
Ejemplo 398 Clorohidrato de 5-{5-[[2-(2 Clorofenil) etil] (metil) amino]pentanoil}-2-metil-lH-isoindol~ 1, 3 (2H) -diona Al usar 5- (5-cloropentanoil) -2-metil-lH-isoindol-1, 3 (2H) -diona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 231 y N- [2- (2-clorofenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo se obtuvo como polvos amorfos incoloros. XH RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.55-1.89 (4H, m) , 2.34 (3H, s), 2.49 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 2.61 (2H, m) , 2.86-2.97 (2H, m) , 3.05 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 3.22 (3H, s) , 7.10-7.33 (4H, m) , 7.94 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 8.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.37 (1H, s) .
Ejemplo 399 Clorohidrato de 5-{ 5- [ [2- (2- Metoxifenil) etil] (metil) amino] pentanoil } -2-metil-lH-isoindol-l,3(2H)-diona ?1 usar 5- (5-cloropentanoil) -2-metil-lH-isoindol-1, 3 (2H) -diona que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 231 y N- [2- (2-metoxifenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo se obtuvo como polvos amorfos incoloros. ¾ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.56-1.87 (4H, m) , 2.33 (3H, s), 2.49 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 2.61 (2H, m) , 2.71-2.82 (2H, m) , 3.05 (2H, t, J = 6.8 Hz) , 3.21 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.85 (2H, t, J = 8.6 Hz) , 7.13 (2H, d, J = 7.4 Hz) , 7.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.37 (1H, s) . 706 Ejemplo 400 Cloro idrato de N- (5- { 5- [ [2- (2- Clorofenil) etil] (metil) amino]pentanoil}-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il) acetamida Al usar N- [5- ( 5-cloropentanoil) -2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il] acetamida que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 232 y N- [2- (2-clorofenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo se obtuvo como polvos amorfos incoloros . 2H RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.53-1.78 (4H, m) , 1.94 (3H, s), 2.34 (3H, s) , 2.48 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 2.60 (2H, m) , 2.78-2.98 (6H, m) , 3.31 (2H, dd, J = 16.4, 6.8 Hz) , 4.74 (1H, m) , 5.96 (1H, d, J = 7.2 Hz) , 7.09-7.34 (5H, m) , 7.78 (2H, m) .
Ejemplo 401 Clorohidrato de N- ( 5- { 5- [ [2- (2- Metoxifenil) etil] (metil) amino] pentanoil }-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il) acetamida 707 Al usar N- [5- (5-cloropentanoil) -2 , 3-dihidro-lH-inden~2-il] acetamida que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 232 y N- [2- (2-metoxifenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo se obtuvo como polvos amorfos incoloros. ½ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.56-1.78 (4H, m) , 1.94 (3H, s), 2.33 (3H, s) , 2.48 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 2.60 (2H, m), 2.78-2.98 (6H, m) , 3.31 (2H, dd, J = 16.4, 6.8 Hz) , 3.81 (3H, s), 4.74 (1H, m) , 6.04 (1H, d, J = 7.2 Hz) , 6.81-6.90 (2H, m) , 7.11-7.30 (3H, m) , 7.78 (2H, m) .
Ejemplo 402 Clorohidrato de N- [5- (5-{ [2- (2- Clorofenil) etil] aminojpentanoil) -2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il] acetamida Al usar N~ [5- (5-cloropentanoil) -2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il] acetamida que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 232 y 2- (2-clorofenil ) etilamina de acuerdo con los mismos métodos como aquellos del Ejemplo de Referencia 19 y Ejemplo 1, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 150 hasta 151°C. ¾ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.53-1.78 (4H, m) , 1.94 708 (3H, s) , 2.48 (2H, t, J 7.4 Hz), 2.60 (2H, m) , 2.78-2.98 (6H, m) , 3.31 (2H, dd, J 16.4, 6.8 Hz), 4.53 (1H, br) , 4.74 (1H, m) , 5.96 (1H, d, J 7.2 Hz), 7.09-7.34 (5H, m) , 7.78 (2H, m) .
Ejemplo 403 Clorohidrato de 5- (5-{ [2- (2-Clorofenil) etil] amino}-!-hidroxipentil) -1, 3-dimetil-l, 3-dihidro-2H-benzimidazol~2-ona Al usar 2- (2-clorofenil) etil [5- (1, 3-dimetil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-benzimidazol-5-il) -5-hidroxipentil] carbamato tert-butilico (1.25 g) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 235 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros (340 mg) que tienen un punto de fusión de 253 hasta 255°C. ¾ RMN (400MHz, CD3OD) d 1.32-1.41 (1H, m) , 1.46-1.57 (1H, m) , 1.68-1.75 (3H, m) , 1.83-1.92 (1H, m) , 3.01 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.12-3.23 (4H, m) , 3.40 (3H, s) , 3.41 (3H, s) , 4.21-4.24 (1H, m) , 4.91 (3H, s) , 7.08-7.12 (3H, m) , 7.27-7.31 (2H, m) , 7.37-7.42 (2H, m) . IR (KBr) van"1: 3428, 2944, 1712, 1510, 1462, 747, 584.
Ejemplo 404 Clorohidrato de 8- (5- { [2- (2-Cloro-4-hidroxifenil) etil] amino}pentanoil) -1,2,5, 6-tetrahidro-4H-pirrolo [3,2, 1-ij ] quinolin-4-ona Al usar 2- (2-cloro-4-hidroxifenil) etil [5-oxo-5- (4-oxo-1,2,5, 6-tetrahidro~4H-pirrolo [3,2,1-ijJ quinolin-8-il) pentil] carbamato tert-butílico (240 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 236 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (203 mg) que tiene un punto de fusión de 184 hasta 185°C.
Ejemplo 405 Clorohidrato de 1- (l-Acetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il) -5- { [2-(2-cloro-4-hidroxifenil) etil] amino}pentan-4-ona Al usar 5- (l-acetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-5-il) -5-oxopentil [2- (2-cloro-4-hidroxifenil) etil] carbamato tert- 710 butilico (320 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 237 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros (260 mg) que tiene un punto de fusión de 197 hasta 199°C. aH R N (400MHz, DMSO-d6) d 1.64-1.79 (4H, m) , 2.17 (3H, s) , 2.93-3.01 (8H, m) , 3.16 (2H, t, J = 8.3Hz), 4.13 (2H, t, J = 8.3Hz), 6.73 (1H, dd, J = 8.3, 2.4Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.81 (1H, s) , 7.82 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.3Hz), 9.18 (2H, s) , 9.51 (1H, br) . IR (KBr) vcnf1: 2949, 2780, 1686, 1632, 1587, 1503, 1443, 1405, 1248, 826.
Ejemplo 406 Clorohidrato de 8- ( 5- { [2- (2-Cloro hidroxifenil) etil] amino}pentanoil) -l-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo [4,5, l-il] quinolin-2 (1H) -ona Al usar 2- (2-cloro-4-hidroxifenil) etil [5- (l-metil-2-???-1,2,5, 6-tetrahidro-4H-imidazo [4,5, l-il] quinolin-8-il) -5-oxopentil] carbamato tert-butilico (114 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 238 de acuerdo con el mismo método 711 como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (82 mg) que tiene un punto de fusión de 175 hasta 177°C. XH RMN (400MHz, DMSO-d6) d 1.68 (4H, br.s), 2.00-2.04 (2H, m) , 2.98-3.07 (8H, ) , 3.34 (2H, br.s), 3.36 (3H, s) , 3.71-3.76 (2H, m) , 6.73 (1H, dd, J = 8.5, 2.4Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.59 (2H, s), 9.00 (2H, br. ) , 9. 3 (1H, s) . IR (KBr) vcirf1: 3426, 2955, 2790, 1698, 1641, 1610, 1501, 1436, 1277, 1251.
Ejemplo 407 Clorohidrato de 8- (5-{ [2- (2-Cloro-4 hidroxifenil) etil] amino}pentanoil) -5, 6-dihidro-4H-imidazo [4,5, 1-il] quinolin-2 (1H) -ona Al usar 2- (2-cloro-4-hidroxifenil) etil [5-oxo-5- (2-oxo- 1,2,5, 6-tetrahidro-4H-imidazo [4,5, 1-il] quinolin-8-il) entil] carbamato tert-butílico (55 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 239 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como cristales incoloros (38 mg) que tiene un punto de fusión 712 de 185 hasta 186°C. XH RMN (400MHz, DMSO-d6) d 1.66 (4H, br.s), 2.00-2.03 (2H, m) , 2.82 (2H, t, J = 6.0Hz), 2.97-3.02 (8H, m) , 3.42 (1H, br.), 3.71 (2H, t, J = 6.0Hz), 6.73 (1H, dd, J = 8.3, 2.2Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.38 (1H, s) , 7.55 (1H, s), 8.91 (2H, br.s), 9.91 (1H, s) . IR (KBr) vciti"1: 3252, 2959, 2815, 1717, 1664, 1613, 1502, 1439, 1150, 668.
Ejemplo 408 Clorohidrato de 9- (5-{ [2- (2-Cloro-4-hidroxifenil) etil] amino }pentanoil) -5, 6-dihidro- H-imidazo [4, 5, 1-il] quinolin-2 (1H) -ona Al usar 2- (2-cloro-4-hidroxifenil) etil] -5-oxo-5- (2-oxo-1,2,5, 6-tetrahidro-4H-imidazo [4,5, 1-il] quinolin-9-il) pentil] carbamato tert-butilico (64 mg) que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 240 de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 1, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros (44 mg) que tiene un punto de fusión de 173 hasta 175°C. ¾ RMN (400MHz, DMSO-d6) d 1.68 (4H, br.s), 1.99-2.02 (2H, m) , 2.82 (2H, t, J = 6.0Hz), 2.97-3.03 (8H, m) , 3.71 (2H, 713 6.0Hz), 4.24 (1H, br.), 6.73 (1H, dd, J = 8.3, 2.4Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.4Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.90 (2H, br.s), 10.82 (1H, s) . IR (KBr) vcnf1: 3152, 2958, 1689, 1610, 1502, 1488, 1442, 1229, 1041, 692.
Ejemplo 409 Clorohidrato de N- (5- { 5- [ [2- (2-Clorofenil) etil] (metil) amino]pentanoil}-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il) acetamida Al usar N- [5- (5-Cloropentanoil) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] acetamida que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 241 y N- [2- (2-clorofenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo se obtuvo como polvos amorfos incoloros. ¾ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.53-1.80 (4H, m) , 2.15 (3H, s), 2.34 (3H, s) , 2.48 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 2.61 (2H, m) , 2.81 (3H, s) , 2.85-2.98 (6H, m) , 3.18 (2H, dd, J = 16.4, 6.8 Hz), 5.32 (1H, m) , 7.08-7.38 (5H, m) , 7.78 (2H, m) . 714 Ejemplo 410 Clorohidrato de N- (5-{ 5- [ [2- (2- Metoxifenil) etil] (metil) amino]pentanoil}-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il) acetamida Al usar N- [5- (5-cloropentanoil) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] acetamida que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 241 y N- [2- (2-Metoxifenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo se obtuvo como polvos amorfos incoloros . ½ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.55-1.80 (4H, m) , 2.15 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.47 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.58 (2H, m) , 2.72-2.82 (4H, m) , 2.80 (3H, s) , 2.96 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.25 (2H, dd, J = 17.0, 8.8Hz), 3.80 (3H, s) , 5.25 (1H, m) , 6.80-6.88 (2H, m) , 7.11-7.18 (2H, m) , 7.28 (1H, m) , 7.79 (2H, m) .
Ejemplo 411 Clorohidrato de N- [5- (5-{ [2- (2- Clorofenil) etil] aminolpentanoil) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] acetamida 715 Al usar N- [5- ( 5-cloropentanoil) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] acetamida que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 241 y 2- (2-clorofenil) etilamina de acuerdo con los mismos métodos como aquellos del Ejemplo de Referencia 19 y Ejemplo 1, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales incoloros que tienen un punto de fusión de 137 hasta 138°C. ½ RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.53-1.79 (4H, m) , 2.15 (3H, s), 2.48 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 2.61 (2H, m) , 2.81 (3H, s), 2.85-2.98 (6H, m) , 3.18 (2H, dd, J = 16.4, 6.8 Hz) , 4.28 (1H, br) , 5.32 (1H, m) , 7.09-7.37 (5H, m) , 7.78 (2H, m) .
Ejemplo 412 Clorohidrato de N- (5- { 5- [ [2- (2- Clorofenil) etil] (metil) amino] pentanoil} -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il) metansulfonamida Al usar N- [5- (5-cloropentanoil) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] metansulfonamida que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 242 y N- [2- (2-clorofenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo se obtuvo como polvos amorfos incoloros. XH RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.55-1.77 (4H, m) , 2.34 (3H, s), 2.48 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 2.61 (2H, m) , 2.71 (3H, 716 s), 2.89 (3H, s), 2.91-3.10 (6H, m) , 3.35 (2H, dd, J = 16.8, 8.4 Hz), 4.90 (1H, quinteto, J = 7.0 Hz ) , 7.09-7.32 (5H, m) , 7.78 (2H, m) .
Ejemplo 413 Clorohidrato de N- (5-{ 5- [ [2- (2- Metoxifenil) etil] (metil) amino] entanoil } -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il) methansulfonamida ?1 usar N- [5- (5-cloropentanoil) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] metansulfonamida que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 242 y N- [2- (2-metoxifenil) etil] -N-metilamina de acuerdo con el mismo método como aquel del Ejemplo 9, el compuesto del titulo se obtuvo como polvos amorfos incoloros. XH RMN (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.54-1.79 (4H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.48 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 2.58 (2H, m) , 2.71 (3H, s), 2.80 (2H, m) , 2.89 (3H, s), 2.96 (2H, m) , 3.05 (2H, m) , 3.28 (2H, dd, J = 16.4, 8.0 Hz) , 3.81 (3H, s) , 4.91 (1H, m) , 6.81-6.90 (2H, m) , 7.12-7.31 (3H, m) , 7.78 (2H, m) . 717 Ejemplo 414 Clorohidrato de N- [5- (5-{ [2- (2- Clorofenil) etil] amino }pentanoil) -2, 3-dihidro~lH-inden-2~ il] metansulfonamida Al usar N- [5- ( 5-cloropentanoil) -2, 3-dihidro-lH-inden-2-il] metansulfonamida que se obtiene en el Ejemplo de Referencia 242 y 2- (2-clorofenil) etilamina de acuerdo con los mismos métodos como aquellos del Ejemplo de Referencia 19 y Ejemplo 1, el compuesto del título se obtuvo como polvos amorfos incoloros. XH R N (base libre; 200MHz, CDC13) d 1.55-1.77 (4H, m) , 2.47 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.61 (2H, m) , 2.71 (3H, s) , 2.89 (3H, s), 2.91-3.10 (6H, ra) , 3.35 (2H, dd, J = 16.4, 8.0 Hz) , 4.08 (1H, br), 4.90 (1H, quinteto, J = 7.0 Hz), 7.09-7.32 (5H, m) , 7.78 (2H, m) .
Ejemplo de preparación 1 (1) Compuesto del ejemplo 20: 1 g (2) Lactosa: 197 g (3) almidón de maíz: 50 g (4) estearato de magnesio: 2 g El (1) , (2) y el almidón de maíz (20 g) se amasaron, y 718 se mezclaron junto con una pasta hecha de almidón de maiz (15 g) y 25 mi de agua, y se granularon, el almidón de maíz (15 g) y el (4) se añadieron a la misma. La mezcla se comprimió con un máquina para comprimir tabletas, para dar 2000 tabletas que tienen un diámetro de 3 mm, que contienen 0.5 g del compuesto del ejemplo 20 por tableta.
Ejemplo de Preparación 2 (1) Compuesto del ejemplo 20: 2 g (2) Lactosa: 197 g (3) Almidón de maíz: 50 g (4) Estearato de magnesio: 2 g De acuerdo al mismo método de la preparación del ejemplo 1, se prepararon 2000 tabletas que tienen un diámetro de 3mm, que contienen 1.0 mg del compuesto del ejemplo 20 por tableta .
Ejemplo de Preparación 3. (1) Compuesto del ejemplo 20: 5.0 mg (2) Lactosa: 60.0 mg (3) Almidón de maíz: 35.0 mg (4) Gelatina: 3.0 mg (5) estearato de magnesio: 2.0 mg Una mezcla de (1) , (2) y (3) se granularon haciéndola pasar a través de una malla o tamiz de 1 mm, usando 0.03 mi 719 de una solución de gelatina acuosa al 10% (3.0 mg en términos de la gelatina) , los gránulos se secaron a 40 °C, después se hicieron pasar nuevamente a través de un tamiz. Los gránulos resultantes se mezclaron con el (5) y se comprimieron. La tableta central resultante se revistió con un revestimiento de azúcar compuesto de una suspensión que contenía sucrosa, dióxido de titanio, talco y goma arábiga en agua. La tableta revestida se lustró con cera de abejas, para dar una tableta revestida .
Ejemplo Experimental 1 a) Medición de la actividad inhibidora de la acetilcolina esterasa. La actividad inhibidora de la acetilcolina esterasa de los compuestos del ejemplo, se midió usando acetilcolina esterasa derivada de un eritrocito de humano mediante un método de acetiltiocolina (método Ellman) . La acetilcolina esterasa derivada de un eritrocito de humano (Sigma) se disolvió en agua destilada para la concentración de 0.2 IU/ml para obtener un espécimen de enzima. 20 µL de una solución del fármaco, 30 µL de 80mM Tris-HCL (pH 7.4), 50 µL de un espécimen de la enzima y 50 µL de 5mM 5 , 5-ditio-bis (ácido 2-nitrobenzóico) (Sigma) se administraron en una microplaca de 96 pozos y después se agitaron durante 10 segundos. Se añadieron 50 L de 720 acetilcolina de yodo 4mM (Sigma) , se agitó nuevamente e, inmediatamente después, se incremento la absorbancia a 414 nM, se midió durante un intervalo de 30 minutos durante 10 minutos . La actividad de la enzima se midió mediante la siguiente ecuación: R = 5.74 x 10~7 x ?? (en donde R representa la actividad de la enzima (mol) , y ?? representa un incremento en la absorbancia a 414 nM) Con respecto a cada compuesto, el experimento se repitió al menos tres veces para obtener 50% de inhibición para la concentración (IC50) . De acuerdo al método similar arriba mencionado, se midió la actividad inhibidora de la acetilcolina esterasa la cual es un inhibidor de la acetilcolina esterasa. b) Medición de la actividad inhibidora que enlaza al receptor El siguiente método de manipulación de gen se lleva a cabo de acuerdo al método descrito en un libro de texto (Miniatis et al. , Molecular Cloning, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989) o al método descrito en el protocolo anexado al reactivo. (i) Preparación del plásmido de expresión para el receptor CCIA de adrenalina de humano. 721 Un gen del receptor XR de adrenalina se clonó a partir de un ADNc de hígado humano mediante un método PCR. Una reacción de PCR se realizó con el sistema PCR Gene Amp 9700 (Applied Biosystems) usando 200 ng de una colección de ADNc de hígado de humano (TAKARA SHUZO Co., Ltd.) como una plantilla y usando una polimerasa de ADN TaKaRa Pyrobest (TAKARA SHUZO CO., Ltd) y añadiendo 50 pmol de un conjunto de cebadores 5 ' -CCGAATTCGGCTGGGACCATGGTGTTTCTC-3 ' [SEC ID No.: 1] y 5' -CTGTCGACCTTTCCTGTCCTAGACTTCCTC-3 ' [SEC ID No.: 2] preparados haciendo referencia a una secuencia de nucleótidos de un gen del receptor cc1A de adrenalina, que ha sido reportado por Hirasawa A. et al. (Biochem. Biophys. Res . Comraun. , 195, 902-909(1993)) (condición de la reacción: 45 ciclos de 15 segundos a 94°C, y 3 minutos 30 segundos a 68°C) . El fragmento de PCR obtenido se digirió con las enzimas de restricción Eco RI (TAKARA SHUZO Co . Ltd.) y la sal I (TAKARA SHUZO Co. Ltd.), se realizó una electrofóresis en gel de agarosa para recuperar los fragmentos de ADNc. Los fragmentos de ADNc se mezclaron con un plásmido de expresión de células de animal pMSR aneo (Administración No. A99-0013) que había sido digerido junto con Eco RI y la Sal I, ligada con un kit de ligación de ADN Ver.2 (TAKARA SHUZO Co. Ltd.), y una célula competente de Escherichia coli JM109 se transformó para obtener un plásmido pMSR aneoA dreaiA. 722 (ii) Introducción del plásmido para la expresión del receptor a1A de adrenalina de humano en la célula CH0-K1 y la preparación de la fracción membranosa. Las células CH0- 1 que han sido cultivadas en un matraz de cultivo de 150 cm2 (Corning Coaster) usando un medio Ham F12 (Invitrogen) que contenía 10% de suero de feto bovino (TRACE SCIENTIFIC) se les retiró la cubierta con 0.5 g/L de tripsina -0.2 g/L EDTA (Invitrogen), las células se lavaron con D-PBS(-) (Invitrogen), se centrifugaron (1000 rpm, 5 min.), y se suspendieron en D-PBS(-) . Después, el ADN se introdujo en las células que usan un pulsador de gen (BioRad) de acuerdo a las siguientes condiciones. A saber, 1 x 107 células y 10 de pMSR neo-Adreotift suspendidas en 700 µ? de D-PBS(-) se añadieron a una cuba (BioRad) que tiene un espacio de 0.4 cm, y la electroforación se realizó a un voltaje de 0.25 kV, y una capacitancia de 960 . Después de eso, las células se transfirieron a un medio F12 que contenía 10% de suero de feto de bovino y, después se cultivaron durante 24 horas, se retiró la cubierta de las células nuevamente, se centrifugaron, se sembraron en una placa de 96 pozos (Corning) de 1000/pozos y se cultivaron durante 10 días usando un medio Ham F12 durante 10 días, que contenía 10% de suero de feto de bovino y 500 µg ml de geneticina (Invitrogen) , obteniendo así, cepa resistente a la geneticina. 3 Se seleccionaron una pluralidad de cepas resistentes a la geneticina asi obtenidas, cada cepa se cultivo en un matraz de cultivo celular (150 cm2) para una semiconfluencia, y se preparó una fracción de membrana celular como sigue: A las células de semiconfluencia se les quitó la cubierta con D-PBS(-) que contenían 0.02% de EDTA, las células se recuperaron mediante centrifugación, las células se recuperaron en una solución amortiguadora para preparar una membrana (50 mM Tris-ácido clorhídrico, (pH 7.5) , 1 mM de EDTA, 10 mM de cloruro de magnesio, 0.25mM PMSF, 1 µg/ml de pepstatina, 20 de leupeptina, 0.5% BSA) , y se trataron con un homogeneizador Polytron (modelo PT-3000, KINEMATICA AG) tres veces a 20,000 rpm durante 20 segundos para triturar las células. Después de triturar las células, las células trituradas se centrifugaron a 2000 rpm durante 10 minutos para obtener el sobrenadante que contenía una fracción de la membrana. El sobrenadante se centrifugó con una super-centrifugadora (modelo L8-70M, rotor 70Ti, Beckmann) a 30,000 rpm durante 1 hora, para dar los precipitados que contenían una fracción de la membrana. La fracción de la membrana resultante de cada clon se sometió al siguiente experimento de enlace . Una fracción de la membrana A (100 µg/ml)se diluyó con una solución amortiguadora para preparar una membrana y [3H] -Prazosin (2.5 n , NEN Life Science Products) que es un 724 ligando que se agrega a una microplaca de 96 pozos, para reaccionar a una temperatura ambiente durante 1 hora, para medir el enlace no específico, se agregó Prazosina (Sigma) a 10 µ?. Después, la fracción de membrana se transfirió a un filtro único GF/C (Parkerd) filtrando la solución de la reacción usando un cosechador celular (Packerd) , se lavó con un amortiguador Tris 50 mM enfriado con hielo (pH 7.5) tres veces. Después de que el filtro se secó, se añadió Microsinti 0 (Packerd) al filtro, se midió la temperatura con Topcount (Packerd) . Usando una cepa que exhibía el máximo valor excelente S/B (radioactividad de enlace/radioactividad de enlace no específica) en la medición del enlace usando la fracción de membrana, se preparó una fracción de la membrana para el siguiente compuesto valorado mediante el mismo método descrito arriba, y se usó para el siguiente compuesto valorado . (iii) Valoración del compuesto del ejemplo Una fracción de membrana (100 g/ml) se diluyó con un amortiguador para preparar una membrana, el compuesto y el [3H] -Prazosina (2.5 nM, NEN Life Science Products) se añadieron a una microplaca de 96 pozos para hacerse reaccionar a la temperatura ambiente durante 1 hora. Para medir el enlace no específico, la Prazosina (Sigma) que es un ligando frío, se añadió a 10 µ?. Después, una fracción de la membrana se transfirió a un filtro único GF-C (Packerd) filtrando la solución de la reacción con un cosechador celular (Packerd) , se lavó tres veces con un amortiguador Tris 50 m (pH 7.5) . Después de secarse el filtro, se añadió Microsinti 0 (Packerd) al filtro, y la radioactividad se midió con Topcount (Packerd) . La concentración (ICS0) del compuesto necesario para reducir la cantidad de enlace de [3H] -Prazosina a la fracción de la membrana al 50% se calculó mediante P ISM 2.01 (Graphpad Software) . La IC50 de urapidilo (clorhidrato) que es un antagonista del receptor <? conocido, se obtuvo de forma similar. Los resultados se midieron mediante los métodos antes mencionados a) y b) se muestran en la siguiente tabla.
[Tabla 1] Compuesto AchE: IC50 (µ?) a??: IC50 (µ?) Ejemplo 20 0.179 0.165 Ejemplo 84 0.169 0.236 Distigmina 0.723 urapidilo 0.357 726 A partir de los resultados mencionados anteriormente, se arro a que el presente compuesto (I) tiene una acción inhibidora de la acetilcolina esterasa excelente y, al mismo tiempo, una actividad inhibidora que enlaza al receptor 1? excelente.
Ejemplo Experimental 2 a) Efecto en la proporción del flujo de orina máximo, presión interna de la vejiga y eficiencia urinaria en conejillos de indias cargados con fenilefrina (Estudio del flujo de presión) Conejillos de indias machos Hartley (Slc) con un peso de 300 a 350 g se anestesiaron con uretano (1.2 g/kg, i.p.) , y a una mitad se le practicó una incisión para exponer su vejiga. Se insertaron tubos de polietileno dentro de la vejiga, y uno de los mismos se usó para inyectar una solución salina fisiológica y la otra se usó para medir la presión interna de la vejiga. Una cánula se insertó dentro de la vena femoral izquierda, y se administró continuamente fenilefrina intravenosamente a 3 µg/animal/mi uto hasta la terminación del experimento. Se inyectó una solución salina fisiológica en la vejiga en una proporción de 0.3 mL/min, la inyección se detuvo cuando se confirmó la 727 micción. El peso de la orina de la micción se midió en relación al balance de electrones (HX-400, A & D) en tiempo real . Los datos análogos de la presión interna de la vejiga y el peso de la orina se introdujeron en un transductor AD (MP-100, BIOPAC Systems) , y se analizaron las señales digitales con un programa de análisis exclusivo (AcqKnowledge 3.5.3, BIOPAC Systems) . La proporción de muestreo de los datos fue de 10 Hz, y los datos de la cantidad de micción y proporción del flujo de orina se sometieron a un filtro de corte bajo a 0.5 Hz para eliminar los ruidos. El valor del peso de orina se diferenció para calcular la proporción del flujo de orina (Q) , y la proporción del flujo de orina máxima (Q máx . ) en la micción y la presión interna de la vejiga (P ves (Q máx.)) en la proporción de flujo de orina máxima calculada. El peso de Ig de la micción se convirtió en 1 mi, para calcular la cantidad de micción, y se dividió mediante el volumen de la vejiga, para obtener la eficiencia urinaria (Eficiencia de micción) . El compuesto del ejemplo se disolvió en DMSO, y la solución se administró intravenosamente a 0.5 mL/kg . Después de 10 minutos de la administración del compuesto, se registró nuevamente la reflexión urinaria y el cambio en la proporción del flujo de 728 orina (? Q raáx. ) , el cambio en la presión interna de la vejiga (? Pves (Q máx . ) ) y se valoró la eficiencia urinaria. El cambio en la proporción del flujo urinario (? Q máx.) y el cambio en la presión interna de la vejiga (? Pves (Q máx.) ) fue una cantidad de cambio (valor ?) obtenida mediante la sustracción de cada valor antes de la administración del compuesto de prueba de cada valor, después de la administración, la eficiencia urinaria se valoró mediante un valor relativo (% de pre-valor) después de la administración del compuesto de prueba relativo antes de la administración. La Tamsulosina que es un antagonista del receptor ai conocido se midió de forma similar. Una diferencia significativa se probó mediante una prueba Dunnett comparando cada valor de un grupo administrado con un vehículo (DMSO) . b) Efecto en la presión sanguínea. Conejillos de indias machos Hartley (Slc) con un peso de 300 a 350 g, se anestesiaron con uretano (1.2 g/kg) , y se retienen, se hizo una incisión en la región cervical para exponer la arteria carótida común izquierda. Un tubo de polietileno se llenó con una solución salina fisiológica que contenía heparina (10 U.l/ mi) se insertó en una arteria, y la presión 729 sanguínea se midió con un transductor de presión. Una cánula para administrar el compuesto de prueba se insertó en una vena en el extremo de la pierna posterior izquierda, y el compuesto de prueba se disolvió en agua destilada, se administró totalmente en 0.5 ml/kg. La presión sanguínea se registró a 20Hz usando datos análogos que se ingresaron al aparato (P-100, BIOPAC Systems), y se analizaron mediante un programa de análisis (Acqkno ledge 3.5.3 BIOPAC Systems) . El compuesto del ejemplo y la tamsulosina se estudiaron para una dosis en la que los efectos se reconocieron en la prueba antes mencionada (Estudio del flujo de presión), se midió la presión sanguínea promedio justo antes de la administración del compuesto de prueba y se midió la presión sanguínea promedio de 15 minutos después de la administración. Los datos se trataron estadísticamente mediante la prueba t de Paired. Los resultados del estudio del flujo de presión para el compuesto y la tamsulosina de la presente invención, y los efectos en la presión sanguínea se resumen en la siguiente tabla.
[Tabla 2] Efectos del compuesto y la tamsulosina del la presente invención en cambio de la proporción del flujo de orina máxima (? Q máx.) , cambio en la presión interna de la vejiga (? Pves (Q máx.)) y la eficiencia urinaria Dosis A Q máx. ? EVes Eficiencia (Q máx. ) urinaria n Corpuesto (mg/kg, i. .) (mL/s) (cmH20) (%) Vehículo - -0.029 ± 0.017 2.27 ± 1.88 82.3 ± 4.0 9 tamsulosina 0.01 0.036 + 0.014* -3.56 ± 1.09* 118.5 + 13.4** 8 Ejemplo 20 0.1 0.060 ± 0.016** -1.73 ± 1.54 150.1 ± 20.1** 8 *: P < 0.05, **: P < 0.01 [Tabla 3] Efectos del compuesto y la tamsulosina de la presente invención en la presión sanguínea.
Dosis Presión sanguínea (mmHg) n Antes de la Después de la Compuesto (mg/kg, i.v.) administración administración tamsulosina 0.01 54.5 + 2.5 32.9 + 3.0** Ejemplo 20 0.1 53.5 ± 3.6 54.6 + 2.8 **: P < 0.01 ~~~ 731 A partir de los resultados antes mencionados, se arroja que la tamsulosina antagonista del receptor ai (0.01 mg/kg, i.v.) reduce significativamente la presión interna de la vejiga, e incrementa significativamente la proporción del flujo de orina máximo y la eficiencia urinaria, pero reduce significativamente la presión sanguínea mediante aproximadamente el 40% de la misma dosis. Por otra parte, se arroja que el compuesto de la presente invención (0.1 mg/kg, i.v.) reduce significativamente la proporción de flujo de orina y la eficiencia urinaria y, al mismo tiempo, no tiene influencia sobre la presión sanguínea en la misma dosis sin reducir significativamente la presión interna. A partir de los resultados de los ejemplos 1 y 2 experimentales antes mencionados, es obvio que el compuesto de la presente invención tenga tanto una actividad inhibidora de esterasa acetilcolina y una acción antagonística ai que tiene un efecto para prevenir o tratar la interrupción urinaria, en particular, dificultad para la micción. Además, mediante el método de valoración in vivo del estudio de presión del flujo usando un conejillo de indias cargado con fenilefrina mostrado en el ejemplo la experimental, los efectos del compuesto y la tamsulosina de la presente invención en la proporción de flujo de orina máxima y la presión interna sanguínea podría valorarse apropiadamente al mismo tiempo. A partir de esto, es obvio 732 que el presente método es útil como un método para valorar una gente terapéutico para la interrupción urinaria acompañado con prostatomegalia.
Aplicabilidad Industrial Puesto que el compuesto que tiene tanto acción inhibidora de la acetilcolina esterasa y una acción antagonística (¾ usadas en la presente invención exhibe efectos excelentes para mejorar la función urinaria de la vejiga (efecto de mejorar la proporción de flujo de orina y la eficiencia urinaria) y, al mismo tiempo, no tiene influencia sobre la presión urinaria y la presión sanguínea, y es útil como un agente terapéutico o preventivo para la interrupción urinaria. Además, el método de separación por exclusión presente en el cual el estudio de flujo de presión a un modelo animal cargado con un antagonista (fenilefriña) es útil como un método de separación por exclusión para un compuesto que tiene un efecto de prevenir o tratar la interrupción urinaria acompañada con la prostatomegalia o una sal de la misma. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (43)

  1. 733
  2. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un agente preventivo o terapéutico para perturbación de la micción, caracterizado porque comprende un compuesto que tiene tanto una acción inhibidora de acetilcolinesterasa como una acción de al antagonista. 2. El agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende un compuesto que tiene tanto una acción inhibidora de acetilcolinesterasa como una acción al antagonista representada por la fórmula:
  3. O
  4. II Ar—C—L- ¦Y (I) en donde Ar representa un grupo de anillo aromático condensado de 5 ó 6 miembros y el grupo de anillo aromático puede tener un subst-ituyente, L representa un espaciador que puede tener una cadena de 1 hasta 10 de átomos los cuales pueden tener un substituyente, o puede formar un anillo con Ar, e Y representa un grupo amino el cual puede tener un substituyente o un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno el cual puede tener un substituyente, o una sal del mismo o un profármaco del mismo. 3. El agente de conformidad con la reivindicación 2, 734 caracterizado porque L es un grupo Cx-io alquileno el cual puede tener un substxtuyente. 4. El agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es un agente preventivo o terapéutico para perturbación de la micción acompañado con hiperplasia prostática benigna.
  5. 5. El agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque un valor ICS0 de cada una de las acciones inhibidoras de acetilcolinesterasa y una acción de al antagonista del compuesto es una relación de alrededor de 1:100.hasta alrededor de 100:1.
  6. 6. El agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque un valor IC50 de cada una de las acciones inhibidoras de acetilcolinesterasa y una acción de al antagonista del compuesto es una relación de alrededor de 1:1 a alrededor de 30:1.
  7. 7. El agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque no exhibe la reducción de presión sanguínea a una dosis que muestra un efecto de mejora de la relación de flujo de orina.
  8. 8. El agente de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la reducción de presión sanguínea después de la administración está dentro de alrededor de 10% con relación a aquella antes de la administración a una dosis en la cual se mejora una relación de flujo de orina por 735 alrededor de 20% o más con relación a aquella antes de la administración.
  9. 9. El agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque no exhibe la reducción de presión sanguínea a una dosis que muestra un efecto de mejora de la eficiencia de micción.
  10. 10. El agente de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la reducción de presión sanguínea después de la administración está dentro de alrededor de 10% con relación a aquella antes de la administración, a una dosis en que se mejora la eficiencia de la micción por alrededor de 10% o más con relación a aquella antes de la administración.
  11. 11. El agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque no se acompaña de hipotensión ortoestática .
  12. 12. Un método para prevenir o tratar perturbación de la micción, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto que tiene ambos de una acción inhibidora de acetilcolinesterasa y una acción de al antagonista a un mamífero.
  13. 13. El uso de un compuesto que tiene ambos de una acción inhibidora de acetilcolinesterasa y una acción de al antagonista para preparar un agente preventivo o terapéutico para perturbación de la micción. 736
  14. 14. Un compuesto representado por la fórmula: caracterizado porque Ari representa un grupo de anillo de benceno condensado di- hasta tetra-cíclico el cual puede tener un substituyente , Lx representa un grupo C4-6 alquileno el cual 'puede tener un substituyente, L2 representa un grupo C2_4 alquileno el cual puede tener un substituyente, R representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo el cual puede tener un substituyente, X representa un enlace, un átomo de oxígeno o NRla (en donde Rla representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo el cual puede tener un substituyente, un grupo acilo o un grupo heterocíclico el cual puede tener un substituyente) , y Ar2 representa un grupo de anillo aromático el cual puede tener un substituyente o Ar2 y R, ó Ar2 y L2 pueden enlazarse juntos hasta formar un anillo, o una sal del mismo.
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque Arx es un grupo representado por la f rmula : 737 en donde el anillo ? representa un anillo de benceno el cual puede tener un substituyente, el anillo B representa un anillo horaocíclico o un anillo heterociclico el cual puede tener un substituyente, uno del anillo C y anillo D representa un anillo heterocíclico el cual puede tener un substituyente, el otro representa un anillo de 5 hasta 9 miembros el cual puede tener un substituyente, y al menos un anillo del anillo E, anillo F y anillo G representa un anillo heterociclico el cual puede tener un substituyente y los otros anillos representan un anillo de 5 hasta 9- miembros los cuales pueden tener un substituyente.
  16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque Ari es un grupo representado por la fórmula: 738 en donde el anillo A representa un anillo de benceno que puede tener un sustituyente, el anillo Ba representa un anillo homociclico o un anillo heterociclico el cual puede tener un substituyente, los anillos C" y D" representan un anillo heterociclico que contiene nitrógeno los cuales pueden tener un substituyente respectivamente, R1 y R1' representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo el cual puede tener un substituyente, un grupo acilo o un grupo heterociclico los cuales pueden tener un substituyente respectivamente. 739
  17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el anillo A representa un anillo de benceno el cual puede tener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de aminosulfonilo, mono- o di-Ci_ 6alquilaminosulfonilo, carbamoilo y mono- o di-Ci_6alquil-carbamoilo, el anillo Ba, el anillo C" y el anillo D" pueden tener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de Ci-6alquilo, Ci_ 6alquil-carbonilamino y Ci_6alquilsulfonilamino, respectivamente, y R1 y R1' representan (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo Ci-Salquilo o un grupo C7_lsaralquilo, cada uno de los cuales puede tener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de hidroxi y Ci-6alcoxi-carbonilo, o (3) una fórmula -(C=0)-R2', - (C=0) -NR2'R3' ó -S02R2' [en donde R2' y R3' representan un átomo de hidrógeno, Ci_6alquilo o C6_1Qarilo opcxonalmente halogenado, respectivamente] .
  18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R es un átomo de hidrógeno o un grupo Cx_ alquilo.
  19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque Lx es un grupo C4-5 alquxleno, y L2 es un grupo C2-3 alquxleno el cual puede tener fenilo, hidroxi o oxo .
  20. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque Ar2 es un grupo C6~io arilo, o un grupo heterocxlico aromático de 5 ó G miembros (opcxonalmente 740 condensado con un anillo de benceno) que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, cada uno de los cuales puede tener 1 hasta 3 substituyentes seleccionados de halógenos, nitro, hidroxi, CX-6 alquilo opcionalmente halogenado, alcoxi Ci-S opcionalmente ha'logenado y amxnosulfonilo .
  21. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el anillo formado al enlazar Ár2 y R juntos es un anillo representado por la fórmula: en donde, p y q representan un entero de 1 hasta 3, respectivamente, y el anillo H representa un anillo de benceno el cual puede tener 1 hasta 3 substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, C .6 alquilo opcionalmente halogenado y Ci-S "alcoxi opcionalmente halogenado, y el anillo formado al enlazar Ar2 y L2 juntos es un anillo representado por la fórmula: en donde, r representa un entero de 0 hasta 2, representa un entero de 1 hasta 3 y r+s es un entero de hasta 5, y el anillo H representa un anillo de benceno 741 cual puede tener 1 hasta 3 substituyentes seleccionados halógeno, hidroxi, Ci_6 alquilo opcionalmente halogenado y C alcoxi opcionalmente halogenado.
  22. 22. Un compuesto representado por la fórmula: caracterizado porque Ar3 representa un grupo' del anillo de benzimidazol , un grupo del anillo de quinazolina, un grupo del anillo de 1 , 4-benzoxazina o grupo del anillo de benceno condensado tricíclico hasta tetracíclico, cada uno de los cuales pueden tener un substituyente, L3 representa un " grupo C2-4alquileno el cual puede tener un substituyente, L2 representa un grupo C2_4 alquileno que puede tener un substituyente, X' representa un enlace, un átomo de oxígeno o ISERla (en donde Rla representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que puede tener un substituyente, un grupo acilo o un grupo heterocxclico que puede tener un substituyente) , y Ar2 representa un grupo de anillo aromático que puede tener un substituyente, o Ar2 y L2 pueden enlazarse juntos para formar un anillo, o una sal del mismo.
  23. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque Ar3 es un grupo representado por la fórmula : 742 en donde el anillo ? representa un anillo de benceno que puede tener un susbtituyente, y el anillo C y el anillo D' representa un anillo heterociclico que contiene nitrógeno el cual puede tener un substituyente en una adición a un grupo oxo, respectivamente.
  24. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque L3 es un grupo etileno, L2 es un grupo C2-3alquileno el cual puede tener fenilo, hidroxi o oxo, y X es un enlace o un átomo de oxigeno.
  25. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque Ar2 es un grupo C6-ioarilo o un grupo heterociclico aromático de 5 ó 6 miembros (opcionalmente condensado con un anillo de benceno) que contiene 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre, cada uno de los cuales puede tener 1 hasta 3 substituyentes seleccionados de halógeno, nitro, hidroxi, Ci-6alquilo opcionalmente halogenado, <¾_ 6alcoxi opcionalmente halogenado y aminosulfonilo, y el anillo formado al enlazar Ar2 y L2 junto es un anillo representado por la fórmula: 743 en donde r representa un entero de 0 hasta 2 , s representa un entero de 1 hasta 3 y r+s es un entero de 2 hasta 5, y el anillo H representa un anillo de benceno que puede tener 1 hasta 3 substituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, C.6 alquilo opcionalmente halogenado y Ci_6 alcoxi opcionalmente halogenado.
  26. 26. Un compuesto representado por la fórmula: Ar—C—L—N—L2—X—Ar2 (ic) caracterizado porque Ar4 representa un grupo de anillos de benceno que tiene 1 ó 2 substituyentes seleccionados de aminosulfonilo, mono- o di-Ci_salquilaminosulfonilo, <¾., salquil-carbonilamino y Ci_ealquilsulfonilamino, y tener además opcionalmente 1 hasta 4 substituyentes, Lx representa un grupo C4-6 alquileno que puede tener un substituyente, L2 representa un grupo C2_4 alquileno que puede tener un substituyente, R representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo que puede tener un substituyente, X representa un enlace, un átomo de oxígeno o MRl (en donde Rla representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que puede tener 744 un substituyente, un grupo acilo o un grupo heteroclclico que puede tener un substituyente) , y Ar2 representa un grupo de anillo aromático que puede tener un substituyente, o Ar2 y R, o Ar2 y L2 pueden enlazarse juntos para formar un anillo, o una sal del mismo.
  27. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque Ar4 es un grupo del anillo de benceno que tiene 1 ó 2 substituyentes seleccionados de aminosulfonilo, mono- o di-Ci_6alquilaminosulfonilo , CX-6a-lquil-carbonilamino y Cx-galquilsulfonilamino , y tiene además opcionalmente 1 ó 2 C^alcoxi (s) , Lz es un grupo C4_ 5alquileno, L2 es un grupo C2-3alquileno opcionalmente tiene hidroxi u oxo, R es un átomo de hidrógeno o un grupo Ci_ 4alquilo, X es un enlace, y Ar2 es un grupo Ce.1Q arilo o un grupo heteroclclico aromático de 5 ó 6 miembros (opcionalmente condensado con un anillo de benceno) que contiene 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, cada uno de los cuales puede tener 1 hasta 3 substituyentes seleccionados de halógeno, nitro, hidroxi, Ci-6 alquilo opcionalmente halogenado, Ci_e alcoxi opcionalmente halogenado y aminosulfonilo .
  28. 28. Un compuesto representado por la fórmula: 745 caracterizado porque R1 y R1' representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que puede tener un substituyente , un grupo acilo o un grupo heterocxclico que puede tener un substituyente, n representa un entero de 1 ó 2, L4 representa un grupo C3_5alquileno el cual puede tener un substituyente, L2 representa un grupo C2- alquileno que puede tener un substituyente, R representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo que puede tener un substituyente, X representa un enlace, un átomo de oxigeno o NRla (en donde Rl representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que puede tener un substituyente, un grupo acilo o un grupo heterocxclico que puede tener un substituyente) , y Ar2 representa un grupo de anillo aromático que puede tener un substituyente, o Ar2 y R, o Ar2 y L2 pueden enlazarse juntos para formar un anillo, o una sal del mismo.
  29. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque R1 y R1' son un átomo de hidrógeno o un grupo Ca-galquilo opcionalmente halogenado, respectivamente, L4 es un grupo C3_4alquileno, L2 es un grupo C2-3alquileno el cual puede tener hidroxi u oxo, R es un átomo de hidrógeno o un grupo Cx-4alquilo, X es un enlace, y Ar2 es 746 un grupo C6_i0arilo, o un grupo heterociclico aromático de 5 6 6 miembros (opcionalmente condensado con un anillo de benceno) que contiene 1 hasta 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, cada uno de los cuales puede tener 1 hasta ;3 substituyentes seleccionados de halógeno, nitro, hidroxi, .6 alquilo opcionalmente halogenado, ¾.-6 alcoxi opcionalmente halogenado y aminosulfonilo .
  30. 30. La 8- (5- [ [2- (2-clorofenil) etil] amino] pentanoil) -5, 6-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] quinolin-2 (1H) -ona o una sal del mismo, 5- [5- [ [2- (2-clorofenil) etil] (metil) amino] entanoil] -1,3-dimetil-1 , 3 -dihidro-2H-bencimidazol-2-ona o una sal del mismo, l,3-dimetil-5- [5- ({2- [2- (trifluorometoxi) fenil] etil } amino) pentanoil] -1,3 -dihidro-2H-bencimidazol-2-ona o una sal del mismo, 8- {5- [ [2- (2-metoxifenil) etil] (metil) amino] pentanoil } -5, 6~dihidro-4H-imidazo [4,5, 1-ij] quinolin-2 (1H) -ona o una sal del mismo, 8- {5- [ [2- (2-metoxifenil) etil] (metil) amino] pentanoil } -1-metil-5, 6-dihidro-4H-imidazo [4 , 5 , 1-ij ] quinolin-2 (1H) -ona o una sal del mismo, 1, 3-dimetil-5- [5- ( {2- [2-(trifluorometoxi) fenil] etil } mino) pentanoil] -l,3-dihidro-2H- 747 bencimidazol-2 -ona o una sal del mismo, 8- (5- { [2- (2-clorofenil) etil] aminojpentanoil) -5 , 6-dihidro-4H-pirrolo [3 , 2 , 1-ij] guinolin-2 (1H) -ona o una sal del mismo, o 5- (5- { [2- (2-clorofenil) etil] aminojpentanoil) -1,3-dimetil-1, 3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona o una sal del mismo .
  31. 31. Un profármaco del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 14, 22, 26 y 28 o una sal del mismo.
  32. 32. Un proceso para preparar el compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porgue comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula : O II Ar— C-L— Z1 en donde Z representa un grupo de partida, y los otros símbolos respectivos son como se define en la reivindicación 14, o una sal del mismo con un compuesto representado por la fórmula : R I H— N— L— X— Ar2 en donde los símbolos respectivos son como se define en la reivindicación 14, o una sal del mismo. 748
  33. 33. Un proceso para preparar el compuesto representado por la fórmula: caracterizado porque Zx representa un grupo de partida, y los símbolos respectivos son como se define en la reivindicación 14, o una sal del mismo, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula: en donde Arx es como se define en la reivindicación 14, o una sal del mismo con un compuesto representado por la f rmula : en donde Z2 representa un grupo de partida, respectivamente, y Zx es como se define arriba y Li es como se define en la reivindicación 14, o una sal del mismo.
  34. 34. El proceso de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque se usa cloruro de zinc como un catalizador y se usa nitroalcano como un solvente.
  35. 35. Una medicina caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 14, 22, 25 y 28, o una sal del mismo o un profármaco del mismo.
  36. 36. La medicina de conformidad con la reivindicación 749 35, caracterizada porque es un agente preventivo o terapéutico para perturbación de la micción.
  37. 37. La medicina de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque es un agente preventivo o terapéutico para perturbación de la micción acompañado con hiperplasia prostática benigna.
  38. 38. La medicina de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque es un agente preventivo o terapéutico para perturbación de la micción debido a una baja actividad del detrusor.
  39. 39. Un método para prevenir o tratar perturbación de la micción, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 14, 22, 26 y 28 o una sal del mismo o un profármaco del mismo a un mamífero.
  40. 40. El uso del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 14, 22, 26 y 28, o una sal del mismo o un profármaco del mismo, para preparar un agente preventivo o terapéutico para perturbación de la micción.
  41. 41. Un método para selección de un compuesto que tiene un efecto preventivo o de tratamiento de perturbación de la micción por estudios de flujos de presión, caracterizado porque comprende usar un modelo animal cargado con un agonista a. 750
  42. 42. El método de selección de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque el agonista a es fenilefriña .
  43. 43. Un compuesto que tiene un efecto preventivo o de tratamiento de perturbación de la micción, caracterizado porque se obtiene por el método de separación por exclusión de conformidad con la reivindicación 41, o una sal del mismo.
MXPA04006344A 2001-12-28 2002-12-26 Preventivos/remedios para la perturbacion de miccion. MXPA04006344A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001402064 2001-12-28
JP2002072027 2002-03-15
PCT/JP2002/013653 WO2003057254A1 (fr) 2001-12-28 2002-12-26 Produits preventifs/remedes contre les troubles urinaires

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA04006344A true MXPA04006344A (es) 2005-03-31

Family

ID=26625422

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA04006344A MXPA04006344A (es) 2001-12-28 2002-12-26 Preventivos/remedios para la perturbacion de miccion.

Country Status (13)

Country Link
US (3) US7132547B2 (es)
EP (1) EP1466625A4 (es)
JP (1) JP3878178B2 (es)
KR (2) KR100614862B1 (es)
CN (1) CN1589153A (es)
AU (1) AU2002367425B2 (es)
BR (1) BR0215389A (es)
CA (1) CA2471760A1 (es)
HU (1) HUP0500162A2 (es)
MX (1) MXPA04006344A (es)
NO (1) NO20043196L (es)
NZ (1) NZ533774A (es)
WO (1) WO2003057254A1 (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7498303B2 (en) * 2000-10-30 2009-03-03 University Of Zuerich GNRH analogues for treatment of urinary incontinence
CA2531019A1 (en) * 2003-06-30 2005-01-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preventive/remedy for urinary disturbance
PE20070702A1 (es) * 2005-11-02 2007-07-20 Takeda Pharmaceutical COMPUESTOS DERIVADOS DE (TRIFLUOROMETOXI-FENIL)-ETILAMINO COMO INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASA Y ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ADRENALINA alfa1
WO2007070961A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-28 Cortical Pty Ltd Mif inhibitors
CL2007003590A1 (es) * 2006-12-12 2008-02-29 Wyeth Corp Compuestos derivados de aril sulfamida; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso en prevencion y tratamiento de sintomas vasomotrices, disfuncion sexual, transtornos gastrointestinales, transt
CA2727022A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rasagiline for parkinson's disease modification
FR2979822B1 (fr) * 2011-09-13 2015-05-08 Pf Medicament Utilisation du 3-(r)-[3-(2-methoxyphenylthio)-2-(s)-methyl-propyl]amino-3,4-dihydro-2h-1,5-benzoxathiepine pour la prevention et/ou le traitement des effets cardiotoxiques dus a la chimiotherapie et/ou les rayonnements
US10357487B2 (en) * 2015-12-03 2019-07-23 Sidney J. Goldfarb Combinations of acetylcholinesterase inhibitors and muscarinic agonists and methods of use thereof
US10525050B2 (en) * 2017-01-06 2020-01-07 Florida A&M University Alkylated tetrahydroisoquinolines for binding to central nervous system receptors
CN106905281B (zh) * 2017-02-23 2019-10-08 四川大学 厚果崖豆藤中抑制乙酰和丁酰胆碱酯酶的黄酮类化合物及其用途
CN108250058B (zh) * 2018-01-19 2022-02-11 上海怡立舍生物技术有限公司 Ppar激动剂及其在治疗老年痴呆及其他疾病中的用途

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1394373A (en) * 1972-05-17 1975-05-14 Pfizer Ltd Control of plant diseases
CH611614A5 (en) * 1973-12-21 1979-06-15 Hoffmann La Roche Process for the preparation of heterocyclic compounds
JPS6032637B2 (ja) * 1976-06-22 1985-07-29 ウェルファイド株式会社 アミノアルコ−ル誘導体
JP2754406B2 (ja) * 1989-07-05 1998-05-20 富士通株式会社 ロボットハンド
TW197435B (es) 1990-11-22 1993-01-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
TW218875B (es) 1992-03-09 1994-01-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
CA2092112A1 (en) * 1992-03-23 1993-09-24 Nobuyoshi Iwata Indole and indazole derivatives, for the treatment and prophylaxis of cerebral disorders, their preparation and their use
EP0567090B1 (en) 1992-04-24 2000-07-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzoxazepine derivatives as cholinesterase inhibitors
JPH06263733A (ja) 1993-01-14 1994-09-20 Sankyo Co Ltd ベンゼン誘導体
TW248556B (es) 1993-01-18 1995-06-01 Takeda Pharm Industry Co
US5620973A (en) 1993-11-30 1997-04-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetracyclic condensed heterocyclic compounds and their use
JP3331048B2 (ja) * 1994-06-01 2002-10-07 キッセイ薬品工業株式会社 インドール誘導体
JP3331047B2 (ja) 1994-06-01 2002-10-07 キッセイ薬品工業株式会社 インドリン誘導体
JPH0892080A (ja) * 1994-09-22 1996-04-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 経皮吸収用製剤
JPH09143182A (ja) 1995-11-28 1997-06-03 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規な５，６−ジヒドロピロロ〔３，２，１−ｉｊ〕キナゾリン−１−オン誘導体
AU722514B2 (en) * 1995-12-28 2000-08-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
JPH1045597A (ja) * 1996-07-31 1998-02-17 Toko Yakuhin Kogyo Kk 高血圧症、排尿障害治療用外用剤
AU9462098A (en) 1997-10-15 1999-05-03 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Piperidine derivatives
ZA991315B (en) 1998-02-20 2000-11-20 Ortho Mcneil Pharm Inc Novel substituted pyridino arylpiperazines useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia.
TW536402B (en) * 1998-06-26 2003-06-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for the therapy of voiding dysfunction
CN1535682A (zh) * 1998-09-30 2004-10-13 ����ҩƷ��ҵ��ʽ���� 改善膀胱排泄能力的药物
ATE277011T1 (de) 1999-03-03 2004-10-15 Eisai Co Ltd Flouride von 4-substituierten piperidin-derivaten
PT1209151E (pt) 1999-09-01 2007-05-31 Eisai R&D Man Co Ltd Derivados piperidina 4-substituídos.

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2003057254A1 (ja) 2005-05-12
US7138533B2 (en) 2006-11-21
HUP0500162A2 (en) 2006-08-28
CN1589153A (zh) 2005-03-02
WO2003057254A1 (fr) 2003-07-17
US7462628B2 (en) 2008-12-09
US20060063769A1 (en) 2006-03-23
AU2002367425B2 (en) 2006-03-09
KR100614862B1 (ko) 2006-08-22
KR20060005009A (ko) 2006-01-16
NO20043196L (no) 2004-09-23
BR0215389A (pt) 2004-10-26
US20050197362A1 (en) 2005-09-08
EP1466625A1 (en) 2004-10-13
CA2471760A1 (en) 2003-07-17
NZ533774A (en) 2006-08-31
EP1466625A4 (en) 2007-07-18
NO20043196D0 (no) 2004-07-27
JP3878178B2 (ja) 2007-02-07
US20060211675A1 (en) 2006-09-21
US7132547B2 (en) 2006-11-07
KR20040071267A (ko) 2004-08-11
AU2002367425A1 (en) 2003-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7462628B2 (en) Preventives/remedies for urinary disturbance
US6534496B1 (en) Thermogenic composition and benzazepine thermogenics
JP2001226269A (ja) メラニン凝集ホルモン拮抗剤
WO2000018391A1 (fr) Medicaments qui ameliorent le pouvoir de vidange de la vessie
WO2005000354A1 (ja) 排尿障害予防・治療剤
US6319916B1 (en) Heterocyclic compounds, their production and use
US20040063699A1 (en) Gpr14 antagonist
EP1331010A1 (en) Preventives and remedies for central nervous system diseases
US20070232538A1 (en) Uses of polypeptides
JP2007016039A (ja) 排尿障害予防治療剤
JP2003335701A (ja) 排尿障害予防治療剤
KR20010072262A (ko) 삼환식 카르복스아미드
JP2006104208A (ja) 排尿障害予防治療剤
JPH11310532A (ja) 熱産生促進剤
JP2002138053A (ja) 中枢神経系疾患予防・治療剤
JP3462234B2 (ja) 異項環化合物、その製造法、用途および合成中間体
JP2002097142A (ja) Ｇｐｒ１４拮抗剤
JP2005035996A (ja) 排尿障害予防・治療剤
JP2001335576A (ja) 三環式縮合複素環誘導体の結晶

Legal Events

Date Code Title Description
HC Change of company name or juridical status
FA Abandonment or withdrawal