WO2005000354A1 - 排尿障害予防・治療剤 - Google Patents

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WO2005000354A1
WO2005000354A1 PCT/JP2004/009486 JP2004009486W WO2005000354A1 WO 2005000354 A1 WO2005000354 A1 WO 2005000354A1 JP 2004009486 W JP2004009486 W JP 2004009486W WO 2005000354 A1 WO2005000354 A1 WO 2005000354A1
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alkyl
indole
ring
substituent
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PCT/JP2004/009486
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Takayuki Doi
Hiroshi Nagabukuro
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Company Limited
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/04—Screening involving studying the effect of compounds C directly on molecule A (e.g. C are potential ligands for a receptor A, or potential substrates for an enzyme A)

Definitions

  • the present invention relates to a medicament, more specifically, a prophylactic / therapeutic agent for dysuria, a prophylactic / therapeutic agent for uropathy induced by administration of a therapeutic agent for dysuria, a therapeutic agent for prevention of overactive bladder without uropathy, and a screening method thereof.
  • Overactive bladder here
  • Bl adder is a symptom or disease that has urinary urgency as the main symptom, is often accompanied by frequent urination and nocturia, and sometimes causes urinary incontinence.
  • Urination disorder is a general term for subjective or objective abnormalities in the process of urine accumulation (urinary collection) to excretion (urination), urinary storage disorder (urinary incontinence, frequent urination, etc.), urinary disturbance (urinary difficulty, urination) Pain, urinary tract obstruction, etc.).
  • urinary tract diseases of the elderly, especially urination disorders have become a major social problem.
  • Dysuria is caused by obstruction of the urethra, insufficiency of the detrusor muscle, impaired coordination of the detrusor muscles, or a combination of the two.
  • the underlying diseases or causes are brain and spinal cord diseases, prostatic hypertrophy, diabetes, and pelvic disorders. Surgery, aging, etc. vary. Physically enhancing the bladder emptying function can be considered by relaxing the urethra and reducing urethral resistance, or by increasing the bladder's contractile force during urination.
  • Blockers are widely used for relaxation of the urethra and are the first-line drug for urethral obstruction associated with benign prostatic hyperplasia.
  • distigmine bromi de a carbamate acetylcholine esterase inhibitor, and neostigmine methyl sulphate (neos t igmine me thylsul fat), which are carbamate acetylcholinesterase inhibitory moldings, are used to enhance bladder contractility.
  • neostigmine methyl sulphate neos t igmine me thylsul fat
  • betanechol chloride be thanecho chloride
  • acetylcholine is hydrolyzed and deactivated by acetylcholinesterase present on the membrane and nonspecific cholinesterase (butyrylcholinesterase), which is a free protein.
  • acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase also coexist in bladder smooth muscle, and both enzymes are thought to be involved in the degradation of released acetylcholine (see, for example, The Anatomical Record, 1996, No. 245). Vol., Pp. 645-641).
  • Acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase activities can be measured in vitro, There have been many reports of drugs that inhibit the activity of.
  • Estella-1 Estella-1 (putyrylcholine drug inhibitor inhibitory activity inhibitory esterase / Article
  • acetylacetylcholinesterase plays a more important role in the regulation of bladder contraction by acetylcholine among the above two cholinesterases.
  • International Publication No. 0Z188391 pamphlet states that a non-potency rubamate-based amine compound having acetylcholinesterase inhibitory activity improves bladder excretion and is effective in treating dysuria, especially dysuria It is disclosed.
  • International Publication No. 03/57252 5 describes a compound having both an acetylcholine esterase inhibitory action and an antagonistic action, and describes that it is effective for the treatment of dysuria. ing.
  • Rhodolin is caused by anticholinergic drugs acting in the salivary glands (submandibular gland, parotid gland) antagonistically to acetylcholine, which stimulates salivation.
  • Muscarinic M 3 receptors of acetylcholine is a receptor that plays a most significant role in the contraction of the bladder, which is a receptor for the saliva secretion is also involved large at the same time in the salivary glands. Therefore, it is difficult to create an anticholinergic agent that aims at the pharmacological action of the new compound from the overactive bladder inhibitory action and the salivary secretion inhibitory action from the pharmacological action. At present, it has been reported that sustained release or changes in dosage forms such as transdermal absorption agents can reduce side effects, but the incidence of oral disorders is still high.
  • the present invention has a higher therapeutic effect and convenience than known acetylcholinesterase inhibitors known to have a therapeutic effect on dysuria, and has few side effects.
  • An object of the present invention is to provide a substance and a method for screening the substance, and to provide a means for preventing and treating dysuria using the substance.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems.
  • a compound having substantially no inhibitory action on ptyrylcholinesterase was urethane.
  • pressure / flow studies using anaesthetized guinea pigs we found that parametrial drainage was enhanced without affecting the urinary storage of the bladder.
  • distigmine peneostigmine an acetylcholinesterase inhibitor that also inhibits petyrylcholinesterase, reduces bladder urinary storage due to reduced bladder compliance, and increases urethral resistance due to contraction of the external urethral sphincter.
  • the acetylcholinesterase-selective inhibitor is an effective prophylactic / therapeutic agent against uropathy induced by administration of the prophylactic / therapeutic agent for dysuria.
  • a prophylactic or therapeutic agent for dysuria for example, an anticholinergic agent 4009486
  • the above-mentioned acetylcholinesterase selective inhibitor acts antagonistically on the activity (suppression of salivary secretion).
  • the acetylcholinesterase-selective inhibitor does not affect the action of increasing the bladder S light capacity of the preventive / therapeutic agent for micturition disorders and is useful as a preventive / therapeutic agent for overactive bladder, without accompanying radiation Turned out to be.
  • a prophylactic / therapeutic agent for dysuria which does not inhibit the urinary storage function, comprising a compound having acetylcholinesterase inhibitory activity and having substantially no putyrylcholinesterase inhibitory activity,
  • a prophylactic / therapeutic agent for uropathy induced by administration of a therapeutic agent for dysuria comprising a compound having an acetylcholinesterase inhibitory activity and having substantially no putyrylcholinesterase inhibitory activity;
  • a prophylactic / therapeutic agent for overactive bladder, without rosin comprising a combination of a compound having acetylcholinesterase inhibitory activity and having substantially no putyrylcholinesterase inhibitory activity and an anticholinergic agent ,
  • a compound having an acetylcholinesterase inhibitory activity and substantially having no ptyrylcholinesterase inhibitory activity for producing a prophylactic and / or therapeutic agent for overactive bladder, which is not accompanied by glucose, and an anticholinergic agent Use of,
  • a prophylactic and therapeutic agent for overactive bladder without b) comprising a compound having an acetylcholinesterase inhibitory activity and having substantially no petrylcholinesterase inhibitory activity;
  • [16] has an acetylcholinesterase inhibitory activity against mammals, and 6
  • the present invention relates to use of a compound having acetylcholinesterase inhibitory activity and having substantially no ptyrylcholinesterase inhibitory activity for producing a prophylactic and / or therapeutic agent for overactive bladder, which is not accompanied by glucose.
  • a compound that has AChE inhibitory activity and does not have BuChE inhibitory activity enhances the contractile action of the detrusor muscle only at the time of urination without lowering bladder compliance during the urine storage period, so that the compound is safe and effective without side effects It is extremely useful as a preventive and therapeutic agent for dysuria, and also as a preventive and therapeutic agent for uropathy induced by administration of a therapeutic agent for dysuria. Useful.
  • Compound having acetylcholinesterase (hereinafter sometimes abbreviated as AChE) inhibitory activity and having substantially no ptyrylcholinesterase (hereinafter sometimes abbreviated as BuChE) inhibitory activity” used in the present invention is a compound that has an AChE inhibitory activity sufficient to improve detrusor dysfunction during urination and has substantially a BuChE inhibitory activity.
  • a compound having no BuChE inhibitory activity that is, having no BuChE inhibitory activity or having a low BuChE inhibitory activity that does not increase the basal tension of the detrusor muscle during urination.
  • the AChE inhibitory activity of the compound of the present invention is determined by measuring the AChE value obtained by the chocholine method (Elman method: a measurement method used in the in vitro enzyme inhibition test of Test Example 1 described later).
  • The% inhibitory concentration (IC 5 ) value is about 0.2 or less, more preferably about 0.2 M or less.
  • the BuChE inhibitory activity of the compound of the present invention is preferably such that the 50% inhibitory concentration (IC 5 ) value of BuChE obtained by the chocholine method (as described above) is about l ⁇ M or more, and more preferably about 1 ⁇ M. 0 M or more.
  • the preventive / therapeutic agent for dysuria comprising the compound of the present invention is characterized by not inhibiting the urinary storage function.
  • does not inhibit the urinary storage function means that the administration of the drug does not shorten the onset time of the first urination, or does not significantly reduce the bladder compliance and Z or bladder capacity as compared to before administration. .
  • Prevention and treatment of uropathy induced by the administration of a therapeutic agent for dysuria comprising the compound of the present invention is effective in preventing and treating uropathy induced by administration of a therapeutic agent such as an anticholinergic agent. It is characterized by doing.
  • the therapeutic agent for the prevention of overactive bladder without containing the compound of the present invention is used when the compound of the present invention itself is used as a therapeutic agent for the prevention and treatment of overactive bladder, or for the prevention of other overactive bladder.
  • a therapeutic agent such as an anticholinergic agent
  • the compound of the present invention may have any molecular structure as long as it has AChE inhibitory activity as defined herein and does not substantially have BuChE inhibitory activity.
  • an amine compound in which a hydrogen atom of ammonia is substituted with a hydrocarbon group is preferable, and a primary amine compound, a secondary amine compound, and a tertiary amine compound are more preferable.
  • One of such amine compounds is, for example, an amine compound having no olebamate structure (one OCON—) in a molecule such as 1) to 49) described below (hereinafter referred to as compound A). In some cases).
  • compound A an amine compound having no olebamate structure (one OCON—) in a molecule such as 1) to 49) described below (hereinafter referred to as compound A).
  • compounds having at least one 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring as a partial structure are preferred, and among them, the following 1), 20), 23) and 41) , 42) and 43) are preferred, and 1) is particularly preferred.
  • amine compounds include, for example, salts such as salts and prodrugs of the following compounds (II), (Ila), (lib), (lie) or (Iid). Changes to a compound that has both acetylcholine esterase inhibitory action and ⁇ 1 antagonistic action. Or a compound that converts into a compound having both acetylcholinesterase inhibitory activity and K1 antagonism by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo (hereinafter sometimes referred to as compound B). ).
  • Compound A has the formula
  • Ar is a phenyl group which may be condensed, and the phenyl group may have a substituent
  • ⁇ is an integer from 1 to 10;
  • ⁇ represents an amino group which may have a substituent or a nitrogen-containing saturated heterocyclic group which may have a substituent. (Hereinafter may be abbreviated as compound (I)) or a salt thereof.
  • the “substituent” in Ar “a phenyl group which may be condensed, and the phenyl group may have a substituent” includes, for example, (i) halogen (Ii) a halogen atom (for example, fluoro, chloro, bromo, and the like); (iii) a lower alkylenedioxy group (for example, methyldioxy, ethylenedioxy, etc.
  • cyclohexane - 6 consequent opening alkyl group (ix) optionally halogenated substituted lower alkylthio group, (X) amino group, (xi) mono One low grade Alkylamino group (e.g., Mechiruamino, Echiruamino, mono- and propyl amino - 6 alkylamino group, etc.), (xi i) Di-lower alkylamino groups (for example, di- 6 alkylamino groups such as dimethylamino and getylamino), (xiii) 5- to 7-membered cyclic amino groups (for example, nitrogen atom, oxygen atom and sulfur other than one nitrogen atom) A 5- to 7-membered cyclic amino group which may have 1 to 3 heteroatoms selected from atoms and the like (eg, pyrrolidino, piperidino, piperazino, morpholino, thiomorpholino, etc.), (xiv) lower Alkyl monopheny
  • benzyl, mono one phenylene Lou such Fueniruechiru - 6 alkyl group
  • diphenyl lower alkyl group for example, diphenyl Chill, such as Jifueniruechiru Jifue two Lou - 6 An alkyl group, etc.
  • monophenyl lower alkyl-carponyloxy group for example, a mono-phenyl- 6- alkyl mono-l-ponyloxy group such as phenylmethylcarbonyloxy, phenylethylcarboxyloxy, etc.
  • XXX Diphenyl lower alkyl monophenyloxy group (for example, diphenylethyl carbonyloxy, diphenylethylcarbonyl, etc.)
  • C x _ 6 alkyl monofunctional phenyloxy group, etc. (xxxi) phenoxy group, (xxxi i) monophenyl lower alkyl-functional propylonyl group (for example, monophenyl carbonyl such as phenylmethylcarbonyl, phenylethylcarbonyl, etc. _ 6 Alkyl-carbonyl group, etc.), (xxxi ii) diphenyl lower alkyl monopropyl group (for example, diphenyl methylcarbonyl, diphenylethylcarbonyl, etc.
  • _ 6 alkyl, etc. lower alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, Purobokishi, Isopurobokishi, butoxy, isobutoxy, sec- butoxy, _ 6 alkoxy such as ter t-butoxy), halogen atom (e.g., click Rolle, bromine , A hydroxy group, a benzyloxy group, an amino group, a mono-lower alkylamino group (for example, mono- 6 alkylamino such as methylamino, ethylamino, propylamino, etc.), a di-lower alkylamino group (for example, Di- ⁇ - 6- alkylamino such as dimethylamino, getylamino, etc.), nitro group, lower alkyl-carbonyl group (eg, methyl- 6- alkyl- 6, such as methylcarbonyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl, etc.), benzo
  • the phenyl group may have 1 to 4 of these substituents.
  • optionally halogenated lower alkyl group include, for example, a lower alkyl group which may have 1 to 3 halogen atoms (for example, chloro, bromo, and the like) (for example, , methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, sec- butyl, ter t-butyl, pentyl, _ 6 Al kill group) or the like hexyl, and the like to, and specific examples include methyl, chloromethyl, Jifuruo Romethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluorotrifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluoro O-butyl, is
  • optionally lower alkoxy group examples include, for example, a lower alkoxy group optionally having .1 to 3 halogen atoms (for example, chloro, bromo, and odo). for example, methoxy, ethoxy, Purobokishi, I Sopurobokishi, butoxy, isobutanol Bok alkoxy, sec- butoxy, etc. C!
  • _ 6 alkoxy group such as ter t-butoxy
  • specific examples include, for example, methoxy, Ziv Ruorometokishi , Trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoro ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc. .
  • Examples of the “optionally halogenated lower alkylthio group” include, for example, a lower alkylthio group optionally having 1 to 3 halogen atoms (for example, chloro, bromo, and odo) (for example, Methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc.- 6 alkylthio groups, etc.).
  • halogen atoms for example, chloro, bromo, and odo
  • methylthio difluoromethylthio, trifluoromethyl
  • examples include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio and the like.
  • a substituent of “a phenyl group which may be condensed and the phenyl group may have a substituent”, (i) an amino group, (ii) a mono-lower alkylamino group (e.g., Mechiruamino, Echiruamino, such mode no one 6 alkylamino groups such as propyl amino), (iii) di - lower alkylamino group (eg, Jimechiruamino, di- such Jechiruamino - _ 6 alkylamino group, etc.), (iv) a 5- to 7-membered cyclic amino group which may have 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur and the like in addition to one nitrogen atom (for example, pyrrolidino, piperidino, Piperazino, morpholino, thiomorpholino, etc.); Propionyl Rua amino, such as C one 6 alkyl Ichiriki Ruponiruamin
  • Examples of the condensation of the “phenyl group” of the “a phenyl group which may be condensed, and the phenyl group may have a substituent” include, for example,
  • ring A represents a benzene ring which may have a substituent
  • ring B represents a heterocyclic ring which may have a substituent. And the like.
  • substituent on the ring A examples include the above-mentioned “substituent” in the above-mentioned “optionally condensed phenyl group, and the phenyl group may have a substituent".
  • the number is one to three.
  • a 14-membered (preferably 5- to 9-membered) aromatic or non-aromatic heterocyclic ring is exemplified.
  • examples thereof include azine, tetrahydroxazepine, morpholine, thiomorpholine, pyrrol, pyrazole, 1,2,3-triazole, oxazole, oxazolidine, thiazol, thiazolidine, isoxazol, and imidazoline.
  • a 5- to 9-membered non-aromatic heterocyclic ring containing one hetero atom or two identical or different hetero atoms eg, pyrrolidine, piperidine, hexamethyleneimine, Methyleneimine, tetrahydrofuran, piperazine, homopirazine, tetrahydrooxazepine, morpholine, thiomorpholine and the like.
  • Non-aromatic heterocycles containing one heteroatom selected from atoms are preferred.
  • Examples of the “substituent” of the “heterocyclic ring optionally having substituent (s)” represented by ring B include (i) a halogen atom (eg, fluoro, chloro, bromo, eodo, etc.), and ( ⁇ ) a nitro group (Iii) cyano group, (iv) oxo group, (V) hydroxy group, (vi) Lower alkyl group (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, Isopuchiru, t er t - heptyl, etc.
  • a halogen atom eg, fluoro, chloro, bromo, eodo, etc.
  • a nitro group e.g., fluoro, chloro, bromo, eodo, etc.
  • a nitro group e.g., fluoro, chloro, bromo,
  • d _ 6 alkyl groups such as sec- butyl
  • lower alkoxy e.g., methoxy, ethoxy, Puropiruokishi, isopropyl Okishi, such Buchiruokishi - 6 alkoxy group, etc.
  • lower alkylthio O group e.g., methylthio, Echiruchio, etc.
  • Okiso group lower alk kill group (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, isobutanol chill, tert- heptyl, _ 6 alkyl groups such as sec- butyl) and the like are preferable.
  • Special And an oxo group e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, isobutanol chill, tert- heptyl, _ 6 alkyl groups such as sec- butyl
  • ring B has a nitrogen atom in the ring, for example, ring B has the formula
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a heterocyclic group which may have a substituent. ] It may have the group represented by these. Further, ring B may have 1 to 3 of the above substituents (i) to (xxi).
  • the ⁇ hydrocarbon group '' of the ⁇ hydrocarbon group which may have a substituent '' represented by R 1 represents a group obtained by removing one hydrogen atom from a hydrocarbon compound.
  • an alkyl group e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, isobutyl, tert- butyl, sec - butyl, pentyl, the hexyl, etc. - 6 Al Kill group
  • alkenyl group e.g., Biel, Ariru, isoproterenol base alkenyl, butenyl, I Sobuparu, etc.
  • C 2 _ 6 alkenyl group such as sec- butenyl
  • an alkynyl group e.g., propargyl, Edjiniru, heptynyl, 1 one to C 2 _ 6 alkynyl groups such as carboxymethyl sulfonyl, etc.
  • a cycloalkyl group e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, Shikuropen chill, C 3 _ 6 cycloalkyl group cyclohexyl, etc. cyclohexylene, etc.
  • aryl group for example, C 6 _ x 4 aryl group such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenyl, 2-indenyl, 2-anthryl and the like, preferably phenyl group and the like)
  • Ararukiru group e.g., benzyl, Fueniruechiru, phenylpropyl, phenylbutyl, phenylene Rupenchiru, phenylene Lou _ 1 of hexyl, etc., to phenyl 0 alkyl; Fei - Nafuchiru of naphthylmethyl C, one 6 alkyl; Jifue methylpropenylmethyl, C etc. Jifue two Roux E _ 3 alkyl, such as Jifueniruechiru 7 - i 6 ⁇ aralkyl group)
  • Ararukiru group e.g., benzyl, Fueniruechiru, phenylpropyl, phenylbutyl, phenylene Rupenchiru, phenylene Lou _ 1 of hexyl, etc., to phenyl 0 alkyl; Fei - Nafuchiru of nap
  • Ariru one alkenyl group e.g. styryl, cinnamyl, 4 one phenyl - 2-butenyl, 4 one phenyl - 3 - phenylene Lou C 2 butenyl etc. - C 6, such as x 2 alkenyl Le - x 4 ⁇ Li - Roux C 2 _ 12 alkenyl group, etc.
  • Cycloalkyl-alkyl groups eg, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylethyl, cyclopentylethyl, cyclohexylethyl, cyclo Heptylethyl, cyclopropylpropyl, cyclobutylpropyl, cyclopentylpropyl, cyclohexylpropyl, cycloheptylpropyl, cyclopropylbutyl, cyclobutylbutyl, cyclopentylbutyl, cyclohexylbutyl, cycloheptylbutyl, cyclopropylpyrpentyl, cyclo Butylpentyl, cyclopentylpentyl, cyclohexylbut
  • One-way reel—C i _ 1 One-way reel—C i _ 1 .
  • Alkyl group for example, biphenylmethyl, biphenylethyl, etc.
  • R 1 in the "optionally substituted hydrocarbon group" of the "hydrocarbon group” preferably include, for example, - 6 alkyl group, C 3 _ 6 cycloalkyl Le group, C 7 - 6 And an aralkyl group. More preferably C 7 _! .
  • Aralkyl groups eg, benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, etc.
  • Examples of the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by R 1 include (i) a halogen atom (for example, fluoro, chloro, bromo, ), (Ii) a nitro group, (iii) a cyano group, (iv) an oxo group, (V) a hydroxy group, (vi) a lower alkyl group which may be halogenated, and (vi i) a halogenated group.
  • aralkyl groups eg, benzyl, etc.
  • (XXV ii) ureido groups which may have a substituent (eg, perylene, 3-methylureido, 3-ethylureido, 3-phenylureido, 3- (4-1) Fluorophenyl) ureide, 3- (2-methylphenyl) ureide, 3- (4-methoxyphenyl) ureide, 3- (2,4-difluorophenyl) ureide, 3- [3,5-bis (trifluoromethyl) Phenyl] ureido, • 3-benzylureido, 3- (1-naphthyl) ureido, 3- (2-biphenylyl) peridode, etc.), (xxviii) a thioperido group which may have a substituent (for example, Thioulide, 3-methylthioureido, 3-ethylthioureido, 3-
  • Nocarponyl groups for example, pyrrolidino-carponyl, piperidinocarponyl, (4-methylpiperidino) carbonyl, (4-phenylpiperidino) carponyl, (4-benzylpiperidino) carponil, G) Power luponyl, [4 -— (4-fluorobenzoyl) piperidino] power luponyl, (4-methylpiperazino) carbonyl, (4-phenylpiperazino) power luponii , [4- (4-nitrophenyl) piperazino] -capillon, (4-benzylpiperazino) -capillon, morpholino-capillon, thiomorpholino-carbonyl, etc.), (xxxii) aminothio-caprolponyl optionally having a substituent Group (for example, aminothiocarbonyl, methylaminothiocarbonyl, dimethylaminothiocarbonyl, etc.
  • halogen atom an alkyl group which may be halogenated, an alkoxy group which may be halogenated, a hydroxy group, a nitro group, a cyano group, a carboxy group, and a J- 6 alkoxy monopropionyl are preferable.
  • heterocyclic group in the above “heterocyclic group optionally having substituent (s)” include, for example, For example, a 5- to 14-membered (monocyclic or 2- to 4-cyclic) heterocyclic ring containing 1 to 6 (preferably 1 to 4) heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom A group or the like formed by removing one is used.
  • Monocyclic heterocyclic groups include pyridine, pyrazine, pyrimidine, imidazole, furan, thiophene, dihydropyridine, diazepine, oxazepine, pyrrolidine, piperidine, hexamethyleneimine, heptamethyleneimine, tetrahydrofuran, Piperazine, homopirazine, tetrahydrooxazepine, morpholine, thiomorpholine, pyrrole, pyrazole, 1,2,3-triazole, oxazol, oxazolidine, thiazol, thiazolidine, isoxazole, imidazoline And a group formed by removing one hydrogen atom from a monocyclic heterocycle such as triazolyl, thiadiazole, oxadiazol, oxathiadiazol, triazine, tetrazole and the like.
  • bicyclic heterocycle examples include, for example, indole, dihydroindole, isoindole, dihydroisoindole, benzofuran, dihydrobenzofuran, benzimidazole, benzoxazole, benzisoxazole, benzothiazole, indazole , Quinoline, tetrahydroquinoline, isoquinoline, tetrahydroisoquinoline, tetrahydro-1H-tobenzazepine, tetrahydro-1H-2-benzazepine, tetrahydro-1H-3-benzazepine, tetrahydrobenzoxazepine, quinazoline, tetrahydroquinazoline, quinhydroline Groups that can remove one hydrogen atom from a bicyclic heterocycle such as quinoxaline, benzodioxane, benzodioxol, benzothiazine, and imidazopyr
  • a hydrogen atom is removed from a tri- or tetra-cyclic heterocyclic ring such as acridine, tetrahydroacridine, quinoline pyro-open, indole pyro-cycloindole, isoindolo-benzazepine, etc. And the like.
  • heterocyclic group is preferably a group formed by removing one hydrogen atom from a monocyclic or bicyclic heterocyclic ring.
  • acyl group represented by R 1 examples include a compound represented by the formula:
  • R 2 and R 3 are each (i) a hydrogen atom, and (ii) a hydrocarbon group which may have a substituent. Or (iii) represents a heterocyclic group which may have a substituent, or R 2 and R 3 are bonded to each other to form a nitrogen-containing ring group which may have a substituent together with an adjacent nitrogen atom. It may be formed. And the like.
  • heterocyclic group which may have a location substituent is the "substituent group represented by R 1 And the same as the "hydrocarbon group which may be possessed” and the "heterocyclic group which may be substituted".
  • ⁇ nitrogen-containing ring group optionally having substituent (s) '' formed by R 2 and R 3 , in addition to a carbon atom and one nitrogen atom, for example, selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom And a 5- to 9-membered (preferably 5- to 7-membered) nitrogen-containing saturated heterocyclic group which may contain 1 to 3 heteroatoms. More specifically, for example, the expression
  • R 2 and R 3 preferably, (i) a hydrogen atom, ( ⁇ ) may be halogenated - 6 alkyl, (iii) C x _ 6 alkyl and _ 6 substituents selected from alkoxy May have 1 to 3 C 6- iQ aryl, (iii) C 7 _! 6 aralkyl (eg, benzyl, etc.); and (iv) 5- or 6-membered complex ring group (eg, pyridyl, phenyl, fenyl, etc.).
  • acyl group represented by R 1 , preferably, formyl, an optionally halogenated- 6- alkyl monopropionyl (eg, acetyl, trifluoroacetyl, propionyl, etc.), 5- or 6-membered heterocyclic carbonyl ( For example, pyridylcarbonyl, chenylcarbonyl, furylcarbonyl, etc., C6-14aryu-rucarponyl (eg, benzoyl, 1-naphthoyl, 21-naphthoyl, etc.), C7-16aralkyl-carbonyl (eg, fenylacetyl) , 3-phenyl porion, etc.), C 6 _! Arylsulfonyl (eg, benzenesulfonyl, naphthylsulfonyl, etc.) and the like.
  • an optionally halogenated- 6- alkyl monopropionyl eg,
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, C x _ 6 alkyl, - an E 4 Ariru Ichiriki Ruponiru etc. - 6 alkyl one local Poniru, C 6.
  • Benzoxazines such as 3-benzoxazine, 3,4-dihydro 2 H-3,1-benzoxazine; 3,4-dihydro-1H-2,1-benzothiazine;
  • Benzodiazines such as 4-tetrahydroquinazoline and 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline; 3,4-dihydro-1,2-benzoxathiin, 3,4 dihydro-2,1-benzoxathiin, 2,3-dihydro— 1,4-I-benzoxatiin, 1,4-dihydro-2,3-benzoxatiin, 4H-1, Benzoxatiin such as 3-benzoxatiin, 4H-3,1-benzoxatiin; 3,4-dihydro-1,2_benzodioxin, 2,3-dihydro — 1,4-benzodioxin, 1,4-dihydro-2,3— Benzodioxins such as benzodioxin and 4H-1,3-benzodioxin; 3,4 dihydro-1,2-benzdithiin, 2,3-dihydro-1,4-benzdithiin, 1,4 dihydro-2,3-benzdi
  • Benzodioxepins such as 4-benzodioxepin; 4,5-dihydro-1H-2,3-benzophenepin, 1,5-dihydro-2,4-benzodichepin, 3,4-dihydro-2H — 1,5-benzodichepine, 2,3-dihydro-5H—1,4-benzodichepine, such as benzodichepine, 3,4,5,6-tetrahydro 2H—1,5-benzoxazosin, 3,4,5 Benzoxazosin, such as 2,6-tetrahydro-2H-1,6-benzoxazosin; 3,4,5,6-tetrahydro-1 2H-1,5-benzothiazosin, 3,4,5,6-tetrahydro- Benzothiazosin such as 2H-1,6-benzothiazosin; benzodiazosin such as 1,2,3, -4,5,6-hexahydro-1,6-benzodiazosin; 2,
  • the ring B ' is a 5- to 9-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent, and the other descriptions are as defined above. And the like.
  • Examples of the “5- to 9-membered nitrogen-containing heterocyclic ring” of the “optionally substituted 5- to 9-membered nitrogen-containing heterocyclic ring” include, in addition to a carbon atom and one nitrogen atom, for example, nitrogen A 5- to 9-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from an atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and a 5- to 9-membered non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic ring ( For example, pyrrolidine, piperidine, hexamethyleneimine, heptamethyleneimine, piperazine, homopirazine, tetrahydrooxazepine, morpholine, thiomorpholine and the like are preferably used.
  • the “5- to 9-membered nitrogen-containing heterocyclic ring” of the “optionally substituted 5- to 9-membered nitrogen-containing heterocyclic ring” include, in addition to a carbon atom
  • substituted heterocyclic ring examples include one to three substituents selected from the same as the “substituent” of the “optionally substituted heterocyclic ring” represented by ring B above. Is preferably oxo.
  • ring Ba represents a heterocyclic ring which may have a substituent, and the other symbols have the same meanings as described above. And the like. Particularly preferably, the formula
  • the “substituent” of the “optionally substituted heterocyclic ring” represented by ring Ba the “substituted” of the “optionally substituted heterocyclic ring” represented by the above ring B
  • substituents include 1 to 3 substituents selected from the same groups as those described above, and oxo is preferred.
  • Specific examples of the case of condensing with or condensing with two identical or different monocyclic rings include:
  • ring A is as defined above, one of ring C and ring D is a heterocyclic ring which may have a substituent, and the other is a 5- to 9-membered ring which may have a substituent . And the like.
  • heterocycle of the “heterocycle optionally having substituent (s)” represented by ring C or D
  • heterocycle optionally having substituent (s) shown by ring B
  • the “5- to 9-membered ring” of the “5- to 9-membered ring which may have a substituent” represented by the ring C or D is a hetero atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • Or three may be contained, for example, a 5- to 9-membered heterocyclic ring (for example, Pyridine, pyrazine, pyrimidine, imidazole, furan, thiophene, dihydropyridine, diazepine, oxazepine, pyrrolidine, piperidine, hexamethyleneimine, heptamethyleneimine, tetrahydrofuran, piperazine, homopyrazine, tetrahydrooxazepine, Morpholine, thiomorpholine, etc.),
  • a 5- to 9-membered heterocyclic ring for example, Pyridine, pyrazine, pyrimidine, imidazole, furan, thiophene, dihydropyridine, diazepine, oxazepine, pyrrolidine, piperidine, hexamethyleneimine, heptamethyleneimine, tetrahydrofuran, piperazine, homo
  • 5- to 9-membered carbon rings for example, benzene, cyclopentane, cyclopentene, cyclohexane, cyclohexene, cyclohexene, cycloheptane, cycloheptene, cycloheptadiene, etc.
  • a 5- to 7-membered ring is preferred.
  • benzene, cyclohexane and the like are preferable.
  • the ⁇ substituent '' of the ⁇ 5- to 9-membered ring which may have a substituent '' is the same as the ⁇ substituent '' of the ⁇ heterocyclic ring which may have a substituent '' represented by the ring B. The thing is mentioned.
  • the C ′ ring and the D ′ ring each have a 5- to 9-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent, and the other descriptions have the same meanings as described above. And the like are preferred.
  • the “optionally substituted 5- to 9-membered nitrogen-containing heterocyclic ring” represented by the ring C ′ or the ring D ′ includes the “optionally substituted 5- to 5-membered heterocyclic ring” represented by the ring B ′.
  • the same ones as in the "9-membered nitrogen-containing heterocycle” can be mentioned.
  • an oxo group is preferable.
  • the C ′′ ring and the D ′′ ring each represent a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent, and the other description is as defined above.
  • the group etc. which are represented by these are mentioned.
  • a phenyl group which may be condensed wherein the phenyl group may be substituted, and the phenyl group may be substituted;
  • ring ⁇ is as defined above, at least one of ring E, ring F and ring G is a heterocyclic ring which may have a substituent, and the other rings may have a substituent.
  • the "optionally substituted heterocyclic ring” and the “optionally substituted 5- to 9-membered ring” represented by ring E, ring F or ring G are ring B or ring C And "a 5- or 9-membered ring which may have a substituent", respectively.
  • ring E ', ring F' and ring G 'each may have a 5- or 9-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent,-is a single bond or a double bond, Other descriptions have the same significance as above.
  • the “optionally substituted 5- to 9-membered nitrogen-containing heterocycle” represented by ring E ′, F ′ and G ′ is referred to as ⁇ having a substituent represented by ring B ′ And 5 to 9-membered nitrogen-containing heterocycles ”.
  • a substituent represented by ring B ′ And 5 to 9-membered nitrogen-containing heterocycles As the substituent, an oxo group Is preferred.
  • each S has the same meaning as described above.
  • each symbol has the same meaning as described above.
  • Ar is preferably a phenyl group which may be condensed, and the phenyl group may have a substituent.
  • n is preferably an integer from 1 to 6. More preferably, it is 2 to 6. Particularly preferably, it is 2.
  • halogen atom represented by R and R ′ include fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like, with fluorine being preferred.
  • Examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R and R include the same as the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 .
  • R and R are preferably a hydrogen atom or fluorine.
  • R and R ' are more preferably hydrogen atoms.
  • R 4 and R 5 each represent a nitrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or an acyl group. And the like.
  • the “optionally substituted hydrocarbon group” and “acyl group” represented by R 4 or R 5 include the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 And the same as the “acyl group”.
  • nitrogen-containing saturated heterocyclic group of the “optionally substituted nitrogen-containing saturated heterocyclic group” represented by Y, in addition to a carbon atom and one nitrogen atom, a nitrogen atom, an oxygen atom and Examples thereof include a 5- to 9-membered (preferably 5- to 7-membered) nitrogen-containing saturated heterocyclic group which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from sulfur atoms.
  • the “substituent” of the “nitrogen-containing saturated heterocyclic group optionally having substituent (s)” the “substituent” of the “heterocyclic ring optionally having substituent (s)” represented by ring B above And the number of the substituents is 1 to 5.
  • the nitrogen in the “nitrogen-containing saturated heterocyclic group” of the “nitrogen-containing saturated heterocyclic group optionally having substituent (s)” has the same group as the group represented by R 1 above. Is also good.
  • R 6 has the same meaning as R 1 . And the like. More preferably, the formula
  • R 6 is as defined above. And the like.
  • R 6 is preferably a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. More preferably, a halogen atom (preferably Furuoro etc.), _ 6 alkyl (preferably methyl, etc.), C! _ 6 alkoxy (preferably methoxy, etc.), Shiano, nitro and, 1 to substituents selected from hydroxy optionally having three C 7 - 6 Ararukiru group (preferably benzyl), and the like.
  • a halogen atom preferably Furuoro etc.
  • _ 6 alkyl preferably methyl, etc.
  • C! _ 6 alkoxy preferably methoxy, etc.
  • Shiano nitro and, 1 to substituents selected from hydroxy optionally having three C 7 - 6 Ararukiru group (preferably benzyl), and the like.
  • Ar is a compound of the formula
  • the Ba ring, the C ′′ ring and the D ′′ ring each may have one or two substituents selected from C 6 alkyl, 6 alkyl monocarbonylamino and C! _ 6 alkylsulfonylamino;
  • n 2;
  • R and R ' are each a hydrogen atom or fluorine (more preferably a hydrogen atom);
  • R 6 is (1) hydrogen atom, [23 Shiano, hydroxy, (mono- or di) C ⁇ - e T alkylamino (Jechiruamino etc.), pyridyl, and (in ⁇ _ 6 alkyl (E Ji Le etc.)) esterified C _ 6 alkyl (methyl, ethyl, isopropyl, etc.) which may have a substituent selected from carboxy which may be used, [3] halogen (fluoro, chloro mouth, etc.), _ 6 alkyl (methyl, t one heptyl, etc.), halogeno ⁇ - 6 alkyl (triflate Ruo b methyl, etc.), hydroxy, C _ 6 ⁇ alkoxy (methoxy, etc.), nitro, Amino, Shiano force Rubamoiru, with (Ci _ 6 'alkyl, etc.) ester reduction is optionally substituted with even better carboxy optionally have good _ 6 alk
  • Ar is a compound of the formula
  • n 2;
  • R and R ' are each a hydrogen atom or fluorine (more preferably a hydrogen atom) That is,
  • R 6 represents a benzyl which may have one or two substituents selected from a halogen atom, —3 alkyl, di- 3 alkoxy, cyano, nitro and hydroxy. And the like.
  • the compounds of Reference Examples 1 to 30 described in WO 00/18391 or salts thereof are used.
  • Ar 2 represents a 5- or 6-membered aromatic ring group which may be condensed, the aromatic ring group may have a substituent, and L is a main group which may have a substituent. or to 1 -C chain showing the 10 scan Bae one server, or a between r 2 in may form a ring, Y 2 is an optionally substituted amino group or a substituted group And a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have (Hereinafter abbreviated as compound (II))
  • examples of the “substituent” of “a 5- or 6-membered aromatic ring group which may be condensed, and the aromatic ring group may have a substituent” represented by Ar 2 include: For example, (i) a lower alkyl group which may be halogenated, (ii) a halogen atom (for example, fluoro, chloro, bromo, eodo, etc.), (iii) a lower alkylenedioxy group (for example, methylenedioxy, ethylenedioxy and the like) C, _ 3 Arukirenjio alkoxy group), (iv) a nitro group, (V) Shiano group, (vi) hydroxy group, (vii) optionally halogenated substituted lower alkoxy group, (vii i) a cycloalkyl group ( for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, C 3- 6 cycloalkyl group cyclohexy
  • C WINCH such Jechiruamino 6 Alkylamino group (xiii) 5- to 7-membered cyclic amino group (for example, having 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to one nitrogen atom) A 5- to 7-membered cyclic amino group (eg, topyrrolidinyl, piperidino, topiperazinyl, morpholino, thiomorpholino, etc.), etc.), (xiv) lower alkyl monofunctional luponylamino group (eg, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, etc.) of C, _ 6 alkyl one force Ruponiruami Amino group etc.), (xv) lower alkylsulfonyl ⁇ amino group (e.g., Mechirusuruhoni Ruamino, E chill sulfonyl ⁇ amino, C Les 6 Al Kill sulfony
  • _ 6 alkyl Ichiriki Ruponiru group such Puchirukaruponiru
  • (xix) cycloalkyl Ichiriki Ruponiru group e.g., cyclopropyl force Ruponiru, cycloalkyl Puchirukaruponiru, cyclopentyl Luca Lupo sulfonyl, C 3 _ 6 a cycloalkyl of Kishirukaruponiru such as cyclohexane (XX) carbamoyl group, thiocarbamoyl group, (xxi) mono-lower alkyl monofunctional rubamoyl group (for example, methyl-carbamoyl, ethyl carbamoyl, propyl carbamoyl, butyl carbamoyl, etc.) , _ 6 alkyl Ichiriki Rubamoiru group), (xxi i) di-lower alkyl Ichiriki Rub
  • diphenyl C ⁇ 6 alkyl group such as diphenylmethyl, diphenylethyl, etc.
  • XX ix mono-phenyl lower al
  • phenylene Lou lower alkylamino group e.g., phenylene Rumechiruamino, phenyl, such as phenylene Ruechiruamino - C Bok 6 alkylamino group, etc.
  • phenylene Lou lower alkylsulfonyl group for example, phenylene Lou methylsulfonyl, phenylene Lou E chill sulfonyl or the like phenyl -.
  • C, fi al (Xxxxix) 5- to 7-membered cyclic amino-sulfonyl group (for example, having one to three heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to one nitrogen atom) 5 may be 5- to 7-membered cyclic amino one sulfonyl group (e.g., (1-pyrrolidinyl) sulfonyl, peak Beri Gino sulfonyl, alpha-piperazinyl) sulfonyl, morpholinosulfonyl, etc.
  • one sulfonyl group e.g., (1-pyrrolidinyl) sulfonyl, peak Beri Gino sulfonyl, alpha-piperazinyl
  • pentyl,, _ 6 alkyl, etc. lower alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy Alkoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec- butoxy, tert C Les 6 alkoxy butoxy, etc.), a halogen atom (e.g., chlorine, blanking ROM, ® one de, etc.), hydroxy group, Benjiruokishi group, amino group, mono - lower alkylamino group (e.g., Mechiruamino, Echiruamino, mono- C such propylamino, _ 6 alkylamino, etc.), di-lower alkylamino group (e.g., dimethyl Chiruamino, di etc.
  • lower alkoxy e.g., methoxy, ethoxy Alkoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec- butoxy, tert C Les 6 alkoxy butoxy,
  • Jechiruamino -. C 6 alkyl 1 to 4 substituents selected from amino, etc.), a nitro group, a lower alkyl-carbonyl group (e.g., methyl 6- alkyl-carbonyl such as methyl carbonyl, ethyl carbyl, butyl carbonyl, etc.), a benzoyl group and the like. You may have. ) And the like.
  • the ⁇ optionally condensed 5- or 6-membered aromatic ring group '' represented by Ar may have 1 to 4, preferably 1 or 2 of these (i) to (xxxxxi ii) substituents. Good.
  • optionally lower alkyl group examples include, for example, a lower alkyl group which may have 1 to 3 halogen atoms (for example, chloro, bromo, and the like) (for example, , methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, sec- butyl, tert- butyl, pentyl, C of hexyl, etc.,.
  • halogen atoms for example, chloro, bromo, and the like
  • halogen atoms for example, chloro, bromo, and the like
  • 6 alkyl Le group and the like to, and specific examples include methyl, chloromethyl, Difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-promoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluoro O-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-trifluoropentyl Hexyl, 6, 6, hexyl, and the like to 6 Torifuruo port.
  • halogenated lower alkoxy group examples include, for example, a lower alkoxy group which may have 1 to 3 halogen atoms (for example, chloro, bromo, and the like) (for example, Methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and other C alkoxy groups).
  • halogen atoms for example, chloro, bromo, and the like
  • Examples of the “optionally lower halogenated lower alkylthio group” include, for example, a lower alkylthio group optionally having 1 to 3 halogen atoms (for example, chloro, bromo, and the like); for example, methylthio, Echiruchio, pro Piruchio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec- butylthio, etc. C!
  • _ 6 alkylthio groups such as ter t-Puchiruchio) and the like, and specific examples include methylthio, Jifuruoro Examples include methylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, 4,4,4-trifluorob'tylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, and hexylthio.
  • the “substituent” in “showing a 5- or 6-membered aromatic ring group which may be condensed, and the aromatic ring group may have a substituent” is preferably (i) an amino group, (ii) model no lower alkylamino group (e.g., Mechiruamino, Echiruamino, mono- and propyl amino - like C Bok 6 alkylamino group), (iii) Gee lower alkylamino amino group (e.g., Jimechiruamino, such Jechiruamino di - C, _ 6 An alkylamino group, etc.), (iv) a 5- to 7-membered cyclic amino group which may have, in addition to one nitrogen atom, one to three heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, etc.
  • model no lower alkylamino group e.g., Mechiruamino, Echiruamino, mono- and propyl amino - like C Bok 6
  • phenylene Lou lower alkyl amino e.g., Hue sulfonyl - Mechiruamino, phenylene Lou C such as phenylene Ruechiruamino, _ 6 alkylamino, etc.
  • Hue two Lou lower alkylsulfonylamino group e.g., phenylene Lou methylsulfonyl ⁇ amino, such as phenyl one C Bok 6 alkyl one Suruhoniruamino group such as phenylene Ruechirusu Ruhoniruamino
  • ix 9486
  • Phenylsulfonylamino group (X) halogen atom (for example, fluoro, chloro, etc.), (xi) lower alkyl group which may be halogenated (for example, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, trifluoro) Methyl, etc.), (xi i) optionally substituted lower alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, isopropoxy, tert-butoxy, trifluoromethoxy, etc.), (xi ii) aminosulfonyl group, (xiv ) mono- lower alkylaminosulfonyl group (e.g., methylaminosulfonyl, E chill aminosulfonyl, propyl aminosulfonyl, such as blanking chill aminosulfonyl mono -.
  • halogen atom for example, fluoro, chloro, etc.
  • mono-lower alkyl monofunctional rubamoyl group for example, mono-C ⁇ 6 alkyl-carbamoyl group such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propyl-powered rubamoyl, butylcarbamoyl, etc.
  • Gee lower alkyl Ichiriki Rubamoiru group e.g., Jeffrey Ji carbamoyl, di one C such Jibuchirukaruba moil, _ 6 alkyl Ichiriki Rubamoiru group
  • di-lower alkylamino group e.g., Jimechiruamino, Jechiruamino like di - C, _ 6 alkylamino group, etc.
  • one nitrogen atom other than the nitrogen atom, to 5 which may have 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen atom and sulfur atom, such as 7 Member cyclic amino group (eg, 1-pyr
  • aminosulfonyl group aminosulfonyl group, mono-lower alkylaminosulfonyl group (for example, methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, propylaminosulfonyl, butylaminosulfonyl, C Medicine 6 alkyl ⁇ amino sul Honiru group), di - - mono equal lower alkyl primary amino sulfonyl group (e.g., Jechirua Minosuruhoniru, dibutyl Rua amino sulfo El like G C Bok 6 alkylamino sul Honiru groups, force Rubamoiru groups, mono- lower alkyl Ichiriki Rubamoiru group (e.g., methylcarbamoyl, E Ji carbamoyl, propyl force Rubamoiru, mono-
  • the "5 or 6-membered aromatic ring group” in the “condensed may be 5 or 6-membered aromatic ring group” represented by A r 2, phenyl group (a benzene ring group), a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic And a ring group.
  • the “5- or 6-membered aromatic heterocyclic group” includes, for example, 5 or 6 containing, in addition to carbon atoms, one or more (for example, 1 to 3) heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen. And a membered aromatic heterocyclic group. Specifically, phenyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl
  • a r 2 of the "fused optionally may 5 or 6-membered aromatic ring group optionally” in the “5 or 6-membered aromatic ring group” is, for example, “optionally substituted phenyl group”
  • condensation of the “phenyl group” include, for example,
  • the phenyl group described in the above “(a)“ A phenyl group which may be condensed, and the phenyl group may have a substituent ” is condensed with a monocyclic homocyclic ring or a heterocyclic ring.
  • a The bicyclic substituent, the above A r 2 '5 may be fused shown until Or a 6-membered aromatic ring group, and the like, and the number of the substituents is 1 to 3.
  • B 2 ring of the "optionally substituted homocyclic rings" as “homocyclic” is 5 to 9-membered carbocyclic ring (e.g., cyclohexane, benzene, cyclopentane, cyclopent down, cyclohexane, Cyclohexene, cyclohexadiene, cycloheptane, cycloheptene, cycloheptadiene, etc.).
  • carbocyclic ring e.g., cyclohexane, benzene, cyclopentane, cyclopent down, cyclohexane, Cyclohexene, cyclohexadiene, cycloheptane, cycloheptene, cycloheptadiene, etc.
  • heterocycle of “optionally substituted heterocyclic ring” represented by B 2 rings, for example, nitrogen atom, for 4 to contain 1 to 4 hetero atoms selected from oxygen atom and a sulfur atom
  • Examples include diazolidine, thiadiazinane, isoxazole, imidazoline, imidazolidine, hexahydropyrimidine and the like.
  • a 5- to 9-membered non-aromatic heterocycle containing one hetero atom or two identical or different hetero atoms eg, pyrrolidine, piperidine, hexamethyleneimine, heptaimine
  • Methyleneimine tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 1,4-dioxane, piperazine, homopiperazine, tetrahydrooxazepine, morpholine, thiomorpholine, imidazoline, thiadiazolidine, thiadiadinane, imidazolidine, hexahydropyrimidine Etc.
  • a non-aromatic heterocycle containing one hetero atom selected from, for example, a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom (2) one nitrogen atom and a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom
  • Non-aromatic heterocycles containing one heteroatom selected from atoms are preferred.
  • Examples of the "substituent" represented by the "homocyclic ring may be substituted or a heterocyclic" 2 rings, e.g., (i) a halogen atom (e.g., Furuoro, chlorine, bromine, (U) nitro group, (iii) cyano group, (iv) oxo group, (V) hydroxy group, (vi) lower alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl , tert- butyl, C WINCH 6 alkyl group or the like) (vii) a lower alkoxy group such as sec- butyl (for example, methoxy, ethoxy, Puropiruoki shea, isopropyl O alkoxy, such as C 6 alkoxy group such as Buchiruokishi), (viii) lower alkylthio (e.g., methylthio, Echiruch
  • lower alkylaminosulfonyl group e.g., dimethylamino sulfonyl, di C 6 alkyl primary amino sulfonyl group such Jechiruaminosu Ruhoniru etc.
  • Okiso group a lower alkyl group (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert- butyl, sec - C of the probe chill etc., _ 6 alkyl group or the like) and the like are preferable.
  • the ring B 2 has a nitrogen atom in the ring, for example, the ring B 2 has the formula
  • R 7 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an acyl group or a heterocyclic group which may have a substituent. ] It may have the group represented by these. Further, B 2 ring may have 3 to 1 to not above substituents (i) to (xxiv).
  • the ⁇ hydrocarbon group '' of the ⁇ hydrocarbon group which may have a substituent '' represented by R 7 represents a group obtained by removing one hydrogen atom from a hydrocarbon compound.
  • C, etc. _ 16 hydrocarbon group is a group obtained by removing one hydrogen atom from a hydrocarbon compound.
  • an alkyl group e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, isobutyl, tert- butyl, sec- butyl, C of hexyl etc. pentyl,,. 6 alkyl Le group
  • alkenyl e.g., vinyl, Ariru, isoproterenol base alkenyl, butenyl, I Sobuparu, etc.
  • alkenyl group such as sec- butenyl
  • an alkynyl group e.g., propargyl, Echeru, heptynyl, 1 one to carboxymethyl sulfonyl, etc. C 2 - 6 alkynyl group
  • a cycloalkyl group e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, Shikuropen chill, C 3 of cyclohexyl etc. cyclohexane - 6 cycloalkyl group
  • Bridged cyclic lower saturated hydrocarbon group for example, bicyclo [3.2.1] One I Le, bicyclo [3.3.1] non one 2-I le, Adamantan one 1-I le like crosslinked cyclic C 8. 14 saturated hydrocarbon group
  • Ariru group e.g., phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, Bifue two Le, 2-indenyl, 2-anthryl C 6 _ 14 Ariru groups such as, preferably full Weniru group)
  • Ararukiru group e.g., benzyl, Fueniruechiru, phenylpropyl, phenylbutyl, phenylene Rupenchiru, phenylene Lou C _ 10 alkyl cyclohexyl, etc., to phenyl; Nafuchiru C such as ⁇ - naphthylmethyl, _ 6 alkyl;! Jifue two Rumechi Le, Jifue such Jifueniruechiru two Lou C,. C 7 3 alkyl, and the like. 16 Ararukiru group)
  • Ariru - alkenyl e.g. styryl, cinnamyl, 4-phenylene Lou 2-butenyl, 4 one phenylene Lou 3- phenyl butenyl, etc. - C 2 - 12 C 6 _ 14 Ariru alkenyl such as - C 2 _ 12 alkenyl group, etc.
  • Cycloalkyl monoalkyl groups eg, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylethyl, cyclopentylethyl, cyclohexylethyl, cyclo Heptylethyl, cyclopropylpropyl, cyclobutylpropyl, cyclopentylpropyl, cyclohexylpropyl, cycloheptylpropyl, cyclopropylbutyl, cyclobutylbutyl, cyclopentylbutyl, cyclohexylbutyl, cycloheptylbutyl, cyclopropylpyrpentyl, cyclo Butylpentyl, cyclopentylpentyl, cyclohexylbut
  • R 7 Represented by R 7 in "optionally substituted hydrocarbon group” as preferred "hydrocarbon group", for example, C WINCH 6 alkyl group, C 3 - 6 cycloalkyl group, C 7. And 16 aralkyl groups. More preferably C 7 _ 10 Ararukiru group (e.g., benzyl, Fueniruechiru, phenylene Lou C such as phenylpropyl,. 4 alkyl, etc.), and the like. .
  • hydrocarbon group for example, C WINCH 6 alkyl group, C 3 - 6 cycloalkyl group, C 7. And 16 aralkyl groups. More preferably C 7 _ 10 Ararukiru group (e.g., benzyl, Fueniruechiru, phenylene Lou C such as phenylpropyl,. 4 alkyl, etc.), and the like. .
  • Examples of the “substituent” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by R 7 include: (i) a halogen atom (for example, fluoro, chloro, bromo, sulfide, etc.), (ii) nitro group, (iii) Shiano group, (iv) Okiso group, (V) hydroxy shea group, (vi) an optionally halogenated lower (C,. 6) alkyl group, (vii) halogenated (C 6 ) alkoxy group which may be substituted, (viii) lower (C 6.
  • a halogen atom for example, fluoro, chloro, bromo, sulfide, etc.
  • Alkylthio group which may be halogenated, (ix) amino group, (X) mono-lower alkylamino group (for example, Mechiruamino, Echiruamino, Puropirua Mino like mono - C Bok 6 alkylamino group, etc.), (xi) di - lower alkylamino group (e.g., Jimechiruamino, G.
  • a carbon atom and one nitrogen A 5- to 7-membered cyclic amino group which may have 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur and the like in addition to the atom (eg, 1-pyrrolidinyl, piperidino, topiperazinyl, morpholino, thiol morpholino), (xiii) lower alkyl Ichiriki Ruponiruamino group (e.g., Asechiruamino, propionyl Rua amino, C etc.
  • C 6 10 Ariru may have a benzyl, etc.) Chioureido group (e.g., Chioureido, 3-methyl-thioureido, 3-E Ji Lucio ureido 3-phenylthioureido, 3- (4-fluorophenyl) thioureide, 3- (4-methylphenyl) thioureide, 3- (4-methoxyphenyl) thioureide, 3- (2,4-dichlorophenyl) thioureide, 3-— Benzylthioureido, 3- (1-naphthyl) Chioureido etc.), (xxix) substituent (e.g., C _ 4 Al kill, Ji, Ariru, nitro -.
  • substituent e.g., C _ 4 Al kill, Ji, Ariru, nitro -.
  • 1 to 2 substituents selected from C 6 _ 10 Ariru etc. have which may be an amidino group (e.g., amidino, N 1 - Mechiruamijino, N 1 - Echiruamijino, N 1 - Fueniruamijino, N 1, N 1 - dimethyl-amidino, N 1, N 2 - dimethyl-amidino, N 1 - methyl-N 1 - Echiruamijino, N 1, N Jechiruamijino, NI- methyl one N 1 - Fueniruamijino, N 1, N 1 - di (4 twelve Torofueniru) amidino, etc.), (XXX) substituent (e.g., C, _ 4 alkyl Le, (: 6 selected from aryl, nitro-C, aryl, etc .;!
  • guanidino groups eg, guanidino, 3-methyldanidino, 3,3-dimethyldanidino, 3 3—Jetildani Roh, etc.
  • location 'substituent for example, C, _ 4 alkyl, halogeno C _ 4 alkyl, C 6 10 Ariru, halogeno C 6 10 Ariru, C Bok 4 alkyl -!..
  • Cyclic aminocarbonyl groups eg, (1-pyrrolidinyl) carbonyl, piperidino carbonyl, (4-methylpiperidino) carbonyl, (4-1 phenylbiperidino) carbonyl, (4-benzylpiperidino) G) carbonyl, (4-benzoylpiperidino) carbonyl, [4- (4-fluorobenzoyl) piperidino] -capillonil, (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyl, (4-phenyl-1-pipidinyl) (Razinyl) diluponyl, [4- (4-1-2trophenyl) -topiperazinyl] diluponyl, (4-benzyl-1-piperazinyl) carbonyl, morpholino
  • aminothiol carbonyl group eg, aminothiol carbonyl, methylaminothiocarbonyl, dimethylaminothiocarbonyl, etc.
  • substituent eg, C 4 alkyl , 1 2
  • aminosulfonyl group which may have a selected from C 6 _ 1Q Ariru like (e.g., aminosulfonyl, methylaminosulfonyl, dimethyl ⁇ amino sulfonyl, etc.), (xxxiv) substituent (e.g., halogen atom, C Bok alkyl, halogeno C Bok 4 alkyl, C
  • phenylalanine alkylsulfonyl ⁇ have a Mino selected from (e.g., phenylalanine sulfonyl ⁇ amino, (4 Mechi Rufueniru) Suruhoniruamino, (4- Black phenyl) sulfonylamino,
  • 5- to 7-membered cyclic amino-carbonyloxy group which may have 1 to 3 atoms (eg, (topyrrolidinyl) carbonyloxy, piperidinocarbonyloxy, (1-piperazinyl) , Morpholinocarbonyloxy, thiomorpholino carbonyl group, etc.) and the like.
  • halogen atom optionally halogenated C,. 6 Al Kill group, an optionally halogenated C, _ 6 alkoxy group, hydroxy group, nitro port group, Shiano group, a carboxy group, C, _ 6 alkoxy Ichiriki Ruponiru group, force Rubamoi group, amino Chio carboxymethyl group, a mono - C Les 6 alkyl Ichiriki Rubamoiru group, di - C i _ 6 alkyl rubamoyl group, amino group, mono-C 6- alkylamino group, di-C 6- alkylamino group, 5- to 7-membered cyclic amino group, alkyl-type ryponylamino group, aminosulfonyl group, mono-C 6 alkylamino sulfonyl group, di one C Les 6 alkylaminosulfonyl group, phenylpropyl sulfonyl ⁇ amino group, such as C! _ 6
  • heterocyclic group in the “(xxiv) heterocyclic group optionally having substituent (s)” include, for example, 1 to 6 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom (preferably 5- to 14-membered (monocyclic or 2- or 4-cyclic) containing 1 to 4 groups include groups formed by removing one hydrogen atom from a heterocyclic ring.
  • Monocyclic heterocyclic groups include pyridine, pyrazine, pyrimidine, imidazole,
  • thiophene dihydropyridine, diazepine, oxazepine, pyrrolidine, piperidine, hexamethyleneimine, heptamethyleneimine, tetrahydrofuran, piperazine, homopidazine, tetrahydrooxazepine, morpholine, thiol Monocyclic such as morpholine, pyrrol, pyrazole, 1,2,3-triazole, oxazole, oxazolidine, thiazole, thiazolidine, isoxoxazole, imidazoline, triazole, thiadiazol, oxaziazole, oxothiadiazole, triazine, tetrazole, etc. Examples include a group formed by removing one hydrogen atom from a heterocycle.
  • bicyclic heterocyclic ring examples include, for example, indole, dihydroindole, isoindole, dihydroisoindole, benzofuran, dihydrobenzofuran, benzimidazole, benzoxazole, benzisoxazole, benzothiazole, Indazole, quinoline, tetrahydroquinoline, isoquinoline, tetrahydroisoquinoline, tetrahydro-1H-tobenzazepine, tetrahydric mouth-1H-2-benzazepine, tetrahydro-1H-3-benzazepine, tetrahydrobenzoxazepine, quinazoline, tetrahydroquinazoline Groups that can remove one hydrogen atom from a bicyclic heterocycle such as quinoxaline, tetrahydroquinoxaline, benzodioxane, benzodioxol, benzothia
  • Examples of the tri- or tetracyclic heterocyclic group include acridine, tetrahydroacridine, Examples include groups formed by removing one hydrogen atom from a tri- or tetracyclic heterocycle, such as loroquinoline, pyro-indole, cyclobentoindole, and isoindolobenzazepine.
  • heterocyclic group a group formed by removing one hydrogen atom from a monocyclic or bicyclic heterocyclic ring and the like are preferable.
  • the "substituent of the B" homocyclic ring may be substituted or a heterocyclic ring "represented by 2 ring as the" substituent "of the” optionally heterocyclic group which may have a substituent " And the number of the substituents is 1 to 5.
  • acyl group represented by R 7 examples include a compound represented by the formula:
  • R 8 and R 9 each represent (0 hydrogen atom, ( ⁇ ) a hydrocarbon group optionally having a substituent, or (iii) a heterocyclic group optionally having a substituent. R 8 and R 9 may combine with each other to form a nitrogen-containing ring group which may have a substituent together with an adjacent nitrogen atom.]
  • hydrocarbon group which may have a substituent and the “heterocyclic group which may have a substituent” represented by R 8 or R 9 are the same as those having a substituent represented by R 7 above. Hydrocarbon group which may be substituted and heterocyclic group which may have 9486
  • the ⁇ nitrogen-containing ring group which may have a substituent '' formed by R 8 and R 9 is, for example, selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom and one nitrogen atom.
  • a 5- to 9-membered (preferably 5- to 7-membered) nitrogen-containing saturated heterocyclic group which may contain 1 to 3 heteroatoms. More specifically, for example, the expression
  • the "substituent" of the "nitrogen-containing ring group optionally having substituent (s)” the “substituent” of the "homocyclic ring or heterocycle optionally having substituent (s)” for the ring B
  • the number of substituents is 1 to 5.
  • acyl group represented by R 7 , preferably, formyl, benzoyl, optionally substituted chloro- 6 alkyl monopropionyl (eg, acetyl, trifluoroacetyl, propionyl, etc.), 5- or 6-membered complex ring Karuponiru (e.g., pyridyl Ruponiru, Choi two Rukaruponiru, Furirukaruponiru etc.), C 6 - 14 Ariru Ichiriki Ruponiru (eg, Benzoiru, 1 one-naphthoyl, 2-naphthoyl, etc.), ⁇ 7 - 16 ⁇ aralkyl - Karuponiru (eg , phenylene Ruasechiru, 3-phenylpropyl propionyl, etc.), optionally halogenated C [Bok 6 alkylsulfonyl (e.g., methaneth
  • Ruhoniru e.g., benzenesulfonyl, naphthylsulfonyl, etc.
  • the force Rubamoiru mono- C, _ 6 alkyl Ichiriki Rubamoiru (e.g., methylcarbamoyl, Echirukaruba moil, etc.), alkyl - Power Rubamoiru (eg, dimethylcarbamoyl, Jefferies Chi carbamoyl, etc.) , aminosulfonyl, mono- alkylaminosulfonyl (eg, methylaminosulfonyl, E chill aminosulfonyl, etc.), di-C,. 6 alkylaminosulfonyl (eg, dimethylamino sulfonyl, Jechiruamino sulfonyl, etc.).
  • R 7 is preferably a hydrogen atom, C, _ 6 alkyl, C alkyl -! Force Lupo two Le, force Rubamoiru, mono- C _ 6 alkyl Ichiriki Rubamoiru, di C _ 6 alkyl Ichiriki Rubamoiru, aminosulfonyl, .
  • Monod C, 6 alkylaminosulfonyl, di - is C Bok 6 alkylaminosulfonyl like.
  • naphthalene such as 2,3-dihydro-11-benzofuran and 1,3-dihydro-2-benzofuran Chroman; 3,4-dihydro-1H-isochromene; 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepin, 1,3,4,5-tetrahydro-2-benzoxepin, 1,2,4,5-tetrahydro-3-be Benzoxepins such as benzoxepin; benzothiophenes such as 2,3-dihydro-11-benzothiophene and 1,3-dihydro-2-benzothiophene; thiochroman; 3,4-dihydro-1H-isothiochromene; 2,3,4,5-tetrahydro 1-Venzochepine, 1,3,4,5-tetrahydr
  • Benzoxazines such as 3,4-dihydro-2H-1,4 monobenzoxazine, 3,4-dihydro-12H-1,3-benzoxazine, 3,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazine; 4-dihydro-1H-2,1,1-benzothiazine, 3,4-dihydro-1H-2,3-benzothiazine, 3,4-dihydro2H-1,2-benzothiazine, 3,4-dihydro-2H-1 Benzothiazines such as 2,4-benzothiazine, 3,4-dihydro-2H-1,3-benzothiazine, 3,4-dihydro-1H-3,1-benzothiazine; 3,4_dihydro 2H-1,2 Benzoisothiazines such as benzoisothiazine and 3,4 dihydro-1H-2,1-benzoisothiazine; 3,4 dihydro-1
  • Benzodioxepins such as pin, 4,5-dihydro-1H-2,3-benzodioxepin, 1,5-dihydro-1,2,4-benzodioxepin; 4,5-dihydro-1H-2,3-benzocepin;
  • Benzodicepin such as 1,5-dihydro2,4-benzodichepine, 3,4-dihydro-1H, 5-benzodichepine, 2,3-dihydro-5H_1,4benzodicepine, 3,4, Benzoxazosin such as 5,6-tetrahydro-2H-1,5-benzoxazosin, 3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,
  • Benzoxadiazepine 2,3,4,5-tetrahydro-1,3,5-benzthiadiazepines such as benzothiadiazepine; 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,2 Benzotriazepines such as, 5—benzotriazepine; 4,5-dihydro-1,3,2-benzoxacepine, 4,5-dihydro-1H—2,3-venzoxazepine, 3, 4-Dihydro-2H-1,5-benzoxachepin, 4,5-dihydro-3H-1,2-benzoxachepine, 4,5-dihydro-1H-3,2,1-onebenzoxache Pin, 2,3-dihydro-5H-1,4,1-benzoxachepin, 2,3-dihydro-5H-4,1,1-benz Oxachepine, especially naphthalene,
  • the B 2 ′ ring may have a substituent, and may be a 5- to 9-membered nitrogen-containing heterocyclic ring, and the B 2 ′′ ring may have a substituent, a 5- to 9-membered oxygen-containing ring.
  • the heterocycle and the other symbols have the same meanings as described above. And the like.
  • the “5- to 9-membered nitrogen-containing heterocyclic ring” of the “optionally substituted 5- to 9-membered nitrogen-containing heterocyclic ring” in addition to a carbon atom and one nitrogen atom, for example, a nitrogen atom And a 5- to 9-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from an oxygen atom and a sulfur atom, and a 5 to 9-membered non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic ring (for example, , Pyrrolidine, piperidine, hexamethyleneimine, heptamethyleneimine, piperazine, homopirazine, tetrahydroxazepine, morpholine, thiomorpholine, hexahydropyrimidine, imidazolysine, thiadiazolidine and the like are preferable.
  • a nitrogen atom and a 5- to 9-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may contain 1 to 3 heteroatom
  • substituents 1 to 3 substituents selected from the same as the “substituent” of the “homocyclic or heterocyclic ring optionally having substituent (s)” represented by ring B above Groups.
  • substituent (s) represented by ring B above Groups.
  • substituent (s) represented by ring B above Groups.
  • substituent (s) represented by ring B above Groups.
  • substituent (s) represented by ring B above Groups.
  • substituent (s)” represented by ring B above Groups 1 to 3 substituents selected from a sulfur atom and a 5- to 9-membered non-aromatic oxygen-containing heterocyclic ring.
  • substituents can be mentioned, preferably, Okiso, 6 ⁇ alkyl, C 6 alkyl one carbonyl ⁇ amino, C 6 alkylsulfonyl amino, and the like.
  • the ring Ba 2 represents a homocyclic ring or a heterocyclic ring which may have a substituent
  • R 7 ′ has the same meaning as R 7, and the other description has the same meaning as described above. And the like.
  • location substituent of the "optionally homocyclic or heterocyclic ring may have a substituent” represented by B a 2 ring, which may have a “substituent represented by the B 2 ring Among the “substituents” of the “good homocycle or heterocycle”, one or two substituents selected from the same as those other than the oxo group can be mentioned.
  • a 2 ring aminosulfonyl, mono- or di - has C 6 1 or 2 substituents selected from alkyl Ichiriki Rubamoi Le - C, _ 6 alkylamino sulfonyl, force Rubamoiru and mono - or di in benzene ring optionally, C B a 2 ring respectively, _ 6 alkyl, C, _ 6 alkyl - have force Ruponiruamino and C, a 1 or 2 substituents selected from _ 6 alkylsulphonyl ⁇ Mino And 9486
  • Specific examples of the case of condensing with a ring or a heterocyclic ring, or condensing with two identical or different monocyclic homocyclic or heterocyclic rings are, for example,
  • ring A 2 has the same meaning as described above, and ring C 2 and ring D 2 represent a homocyclic ring or a heterocyclic ring which may have a substituent. And the like.
  • homocyclic of the "optionally substituted homocyclic” represented by ring C 2 or D 2 rings, which may have a “substituent represented by B 2 rings same And the same as the “homocycle” of the “base ring”.
  • heterocycle of “optionally substituted heterocyclic ring” represented by ring C 2 or D 2 ring nitrogen atom, to 1 heteroatoms selected from oxygen atom and a sulfur atom 3 5- to 9-membered heterocyclic ring which may be contained (for example, pyridine, pyrazine, pyrimidine, imidazole, furan, thiophene, dihydropyridine, diazepine, oxazepine, pyrrolidine, piperidine, hexamethyleneimine, hepta 9486
  • each symbol has the same meaning as described above.
  • Specific examples of the group represented by are: anthracene, carbazolyl, 1,2,3,4,4a, 9a-hexahydrocarbazol, 9,10-dihydroacridine, 1,2 , 3,4-tetrahydroacridine, 10,11 dihydro-5H-dibenz [b, f] azepine, 5,6,7,12-tetrahydrodibenz [b, g] azosin, 6,11-dihydric mouth-5H —Dibenz [b, e] azepine, 6,7-dihydro-5H—dibenz [c, e] azepine, 5,6,11,12-tetrahydrodibenz [b, f] azosin, dibenzofuran, 9H-xanthene, 10 , 11-dihydrodibenz [b, f] oxepin, 6,11-dihydrodi
  • each symbol has the same meaning as described above.
  • Specific examples of the group represented by are phenalene, acenaphthylene, 1H, 3H-naphtho [1,8-cd] [1,2] oxazine, naphtho [1,8-de] -1,3-oxazine , Naphtho [1,8-de] — 1,2-oxazine, 1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indole, 2,3,3a, 4,5 , 6-Hexahydro-1H-benzo [de] quinoline, 4H-pyro [3,2,1-ij] quinoline, 1,2,5,6-tetrahydro-4H-pyro [3,2,1 — Ij] Quinoline, 5,6-dihydro-1 4H-pyro [3,2,1-ij] quinoline, 1H-pyro [3,2,1-ij] quinazoline, 4H-imidazo
  • each symbol has the same meaning as described above.
  • Specific examples of the group represented by are phenanthrolen, 1,2,3,6,7,8-hexahydrocyclovent [e] indole, 2,3,4,7,8,9 1-Hexahydro-1H-cyclopentene [f]
  • Examples include groups formed by removing one hydrogen atom from a tricyclic fused benzene ring such as quinoline.
  • the C 2 ′ ring and the D 2 ′ ring each may have a 5- to 9-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent, and the other symbols have the same meanings as described above. And the like are preferred.
  • C 2 'ring or D 2' "nitrogenated heterocycle of from 5 which may have a substituent 9-membered" represented by ring may have a "substituent represented by B 2 'ring And the same as the “5 to 9-membered nitrogen-containing heterocyclic ring”.
  • An oxo group is preferred as the substituent.
  • the C 2 '' ring and the D 2 '' ring each may have a substituent.
  • a 2 ring aminosulfonyl, mono- - or di one C Bok 6 alkylamino sulfonyl, force Rubamoiru and mono- or di-C 6 alkyl - have 1 or 2 substituents selected from the force Rubamoi Le A benzene ring, wherein the C 2 '' ring and the D 2 '' ring each have one or two substituents selected from C 6 alkyl, C to 6 alkyl monoalkyl ponylamino and C!
  • a phenyl group which may be condensed and the phenyl group may have a substituent”.
  • Specific examples of the case of condensing with a ring or a heterocyclic ring include, for example,
  • ring A 2 has the same meaning as described above, and ring E 2, ring F 2 and ring G 2 represent a homocyclic ring or a heterocyclic ring which may have a substituent. And the like.
  • the ⁇ homocyclic or heterocyclic ring optionally having substituent (s) '' represented by ring E 2 , F 2 or G 2 is ⁇ having a substituent (s) represented by ring C 2 or D 2 And the like.
  • the “optionally substituted 5- to 9-membered nitrogen-containing heterocycle” represented by the E 2 ′ ring, F 2 ′ ring and G 2 ′ ring is a ⁇ substituent represented by the B 2 ′ ring May have 5 Or a 9-membered nitrogen-containing heterocyclic ring ".
  • an oxo group is preferable.
  • [3] A group formed by removing one hydrogen atom from a tetracyclic fused benzene ring such as benzozocine.
  • aromatic ring group of the “optionally condensed 5- or 6-membered aromatic ring group” represented by Ar 2 is, for example, an “aromatic heterocyclic group”, the “aromatic heterocyclic group” Examples of the condensation of
  • Ar 2 is preferably, for example, of the formula
  • the A 2 ring and the A 2 ′ ring include (i) halogen (fluoro, etc.), (ii) methoxy 6 alkoxy (methoxy, etc.), (iii) halogeno chloro 6 alkoxy (trifluoro methoxy, etc.), ( iv) Amino, (V) (mono or di) 6- alkylamino (methylamino, ethylamino, dimethylamino, getylamino, etc.), (vi) topirolidinyl, (vii) piperidino, (viii) topiperazinyl, (ix) N— Methyl-1-piperazinyl, (x) N-acetyl-1-piperazinyl, (xi) morpholino, (xii) hexamethyleneimino, (xiii) imidazolyl, (xiv) C, 6- alkyl (e.g. methyl) Optionally substituted C, _ 6
  • the ring A 2 may have one or two substituents selected from aminosulfonyl, mono or di-C 6 alkylaminosulfonyl, dirubamoyl and mono- or di-C 6 alkyl monorubumoyl.
  • a 2 'ring aminosulfonyl, mono- or di-C Bok 6 alkylaminosulfonyl, C 6 alkyl Ichiriki Ruponiruamino and C, - has one or two substituents selected from 6 alkylsulfonyl ⁇ Mino,
  • it is a benzene ring which may have 1 to 4 substituents (for example, C 6 alkoxy).
  • B a 2 ring, C 2 '' ring and D 2 '' ring each C DOO 6 alkyl, C -! 1 or 2 6 Ru selected from alkyl Ichiriki Ruponiruamino and C _ 6 alkylsulphonyl ⁇ Mino!
  • Each of the lengths 7 and 17 ′ has (1) a hydrogen atom, and (2) each has one or two substituents selected from hydroxy and C 6 alkoxy-carbonyl.
  • R 8 indicate a and R 9 'are each a hydrogen atom, halogenation which may be C 6 alkyl or C 6 _ 10 Ariru.
  • the groups represented by the following formulas are preferred.
  • the “main chain 1 to 10 atom spacer” in the “optionally substituted main chain 1 to 10 atom spacer” represented by L is the main chain Means an interval of 1 to 10 atoms.
  • the number of atoms in the main chain is counted so that the number of atoms in the main chain is minimized.
  • the number of 1,2-cyclopentylene atoms is 2, and the number of 1,3-cyclopentylene atoms is 3.
  • Examples of the “substituted main chain having 1 to 10 atoms in the main chain” include, for example, —0—, —S—, CO—, —SO—, and —SO 2— , -NR 10- (R 10 is hydrogen Atom, optionally halogenated C!
  • halogenated ci _ 6 alkyl one even if force Ruponiru shows halogenated may ci- 6 ⁇ alkylsulfonyl
  • the bivalent which may have a substituent C - lfl acyclic hydrocarbon group
  • a divalent selected from the a divalent may be C 3 9 cyclic hydrocarbon group and a divalent which may have a substituent heterocyclic group substituents Combinations of 1 to 5, preferably 1 to 3, groups are mentioned.
  • substituents in the “heterocyclic group” include, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), oxo, alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.), nitro, cyano, halogenated _ 6 alkoxy, optionally halogenated C, _ 6 alkylthio, hydroxy, amino, mono- or di-( ⁇ _ 6 alkylamino, formyl, carboxy, carbamoyl, thiocarbam
  • substituents selected from alkyl-rubumoyloxy, phenyl and the like.
  • a halogen atom such as fluorine, oxo, hydroxy, phenyl and the like are preferable.
  • Examples of “C i—,. Alkylene” include — CH 2 —, _ (CH 2 ) 2 —, — (CH 2 ) 31 , — (CH 2 ) 4 —, — (CH 2 ) 5 —, One (CH 2 ) 6 —, — (CH 2 ) 7 —, — (CH 2 ) 8 —, — (CH 2 ) 9 One, — (CH 2 ) 10- , — (CH 2 ) 3 CH (CH 3 ) —, One (CH 2 ) 4 CH (CH 3 ) —, One (CH 3 ) CHC —, — (CH 3 ) CH (CH 2 ) 2 —, one (CH (CH 3 )) 2 — and the like.
  • C 2 —i. Alkynylene examples include 1 C 3 C 1, -CH 2 _C ⁇ C 1, -CH 2 -C ⁇ C-CH 2 -CH 2, and the like.
  • C 3 - “9 cyclic hydrocarbon group which may have a substituent divalent C 3 '- 9 cycloalkylene, C 3 - 9 Shikuroa Luque two alkylene, C 6 - 14 ⁇ Li one Len (phenylene, etc.) and the like.
  • the “divalent heterocyclic group” of the “optionally substituted bivalent heterocyclic group” includes, for example, 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom 4- to 14-membered (preferably 5- to 9-membered) groups formed by removing two hydrogen atoms from an aromatic or non-aromatic complex ring.
  • Examples of such an aromatic or non-aromatic heterocyclic ring include the same ones as exemplified in the above-mentioned “heterocyclic ring optionally having substituent (s)” for ring B.
  • L is preferably a C i _lfl alkylene which may have a substituent, and particularly preferably has 1 or 4 substituents selected from a halogen atom, hydroxy, oxo, phenyl and the like.
  • good C 2 _ 6 alkylene group e.g., one (CH 2) 2 one one (CH 2) 3 -, one (CH 2) 4 -, one (CH 2) 5 - one (CH 2) 6 -, One CHFCH 2 —, -CHF (CH 2 ) 2 One, — CHF (CH 2 ) 3 —, —CHF (CH 2 ) 4 —, One CF 2 CH 2 —, One CF 2 (CH 2 ) 2 —, One CF 2 (CH 2 ) 3 , _CF 2 (C) 4 —, — (C) 3 CH (CH 3 ) —, 1 (C) 4 CH (CH 3 ) —,-(CH 2 ) 3 CH (CF 3 ) One, —
  • Examples of the ring L is formed between the A r 2, for example, Bok Okisoindan - 2-I le, 1 - Okiso -1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthyl evening Len - 2-I le, 5- Okiso -6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzo [a] cyclohepten-6-yl, 2,5-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahydroindeno [5 , 6-d] imidazole-6-yl,, 5-dioxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro_m-naphtho [2,3-d] imidazole-6 -Ill, 2,5-dioxo -1,2,3,5,6,7,8,9-octahydrocyclohep [f] benzimidazole-6-yl, 2,8-dioxo_2,3,4,6,7 , 8-Hexahydro-1H-
  • R 11 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent
  • L 2a represents a C, _ 4 alkylene group which may have a substituent
  • X represents A bond, an oxygen atom or a nitrogen atom
  • Ar 3 represents an aromatic ring group which may have a substituent
  • Ar 3 and R 11 , or Ar 3 and L 2a They may combine with each other to form a ring.
  • R 1 1 is a "substituent" of the "optionally Good charcoal I inhibit hydrogen group which may have a substituent", "optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 7 And the same as the “substituent” in the above, and the number of the substituents is 1 to 3.
  • the “optionally substituted —4 alkylene group” for L 2a the “optionally substituted aryl group having 1 to 10 atoms for the main chain” for L
  • the “C 1 () alkylene group” exemplified in “Clathe” include those having 1 to 4 carbon chains.
  • L 2 which may have a substituent C, _ 4 alkylene group” represented by a “substituent” in the "number of atoms in the main may have a substituent group chain represented by L The same as the “substituent” in the “1 to 10 spacers”.
  • R 1 a hydrogen atom, a substituted group optionally may be hydrocarbon groups having a Ashiru group or optionally substituted heterocyclic group are shown.
  • R 1 a optionally substituted hydrocarbon group ", the" Ashiru group ",” optionally substituted heterocyclic group ", R Similar to those in 7 .
  • a 3 represents an “aromatic ring group” of the “optionally substituted aromatic ring group” It is to be of same as is mentioned as “condensed may be 5 or 6-membered aromatic ring group” represented by A r 2.
  • substituted of the “optionally substituted aromatic ring group” represented by A r 3 shows a “condensed may be 5 or 6-membered aromatic ring group represented by A r 2
  • the aromatic ring group may have a substituent ”, and the number of the substituents is 1 to 5.
  • the ring formed by combining Ar 3 and R 11 with each other is, for example, a group represented by the formula
  • ⁇ and q each represent an integer of 1 to 3, and the H ring is halogen, hydride, oxy, optionally halogenated C 6 alkyl and nitrogen, optionally halogenated C 6 alkoxy. And represents a benzene ring which may have 1 to 3 substituents selected from And the like.
  • the ring formed by combining Ar 3 and L 2a with each other is, for example, a compound represented by the formula
  • r represents an integer of 0 to 2
  • s represents an integer of 1 to 3
  • r + s represents an integer of 2 to 5
  • the H ring has the same meaning as described above. And the like.
  • nitrogen-containing saturated heterocyclic group of the “optionally substituted nitrogen-containing saturated heterocyclic group” for Y 2 , in addition to a carbon atom and one nitrogen atom, a nitrogen atom, an oxygen
  • a 5- to 9-membered (preferably 5- to 7-membered) nitrogen-containing saturated heterocyclic group which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from atoms and sulfur atoms.
  • R 1 1, (i) a hydrogen atom, (ii) a halogen atom (preferably Furuoro etc.) ⁇ 'beauty 1 substituent selected from hydroxy to 3 ⁇ also optionally may _ 4 Al kill group, or (iii) C 7 - is preferably such I6 Ararukiru (benzyl etc.), more preferably a hydrogen atom the C 1 ⁇ alkyl group.
  • a halogen atom preferably Furuoro etc.
  • C 7 - is preferably such I6 Ararukiru (benzyl etc.), more preferably a hydrogen atom the C 1 ⁇ alkyl group.
  • L 2 a is a C 2 _ 4 alkylene group which may have 1 to 4 substituents selected from a halogen atom, hydroxy, oxo, phenyl and the like (for example, one (CH 2 ) 2 —, one (CH 2) 3 -, one (CH 2) 4 -, one CHFCH 2 -, one CHF (CH 2) 2 -, -CHF (CH 2) 3 one, - CF 2 C -, one CF 2 (CH 2 ) 2 —, one CF 2 (CH 2 ) 3 —, one (CH 3 ) CHCH 2 —, one (CH 3 ) CH (CH 2 ) 2 —, one (CH (CH 3 )) 2 —, one C3 ⁇ 4CH (0H) -, one C3 ⁇ 4C0-, - (Ph) CHCH 2 - , etc.) are preferable, hydroxy, optionally having a Okiso or phenyl C 2 - 3 alkylene group (e.g.
  • X is preferably a bond, an oxygen atom or NH, and more preferably a bond.
  • Ar 3 is preferably (1) a halogen (fluoro, black, etc.),
  • C, _ 6 alkyl (methyl, Echiru etc.), halogeno C, _ 6 alkyl (Torifuruoro methyl, etc.), hydroxy, alkoxy (methoxy, ethoxy, etc.), halogenoalkyl alkoxy (triflate Ruo b methoxy, triflumizole Ruo b ethoxy), nits port, amino, Shiano force Rubamoiru, c, _ 6 alkyl optionally substituted with force Rubamoiru or formyl with an optionally substituted amino (NHCHO, NHC ⁇ _NH 2, NHCONHMe, etc.), C Bok 3 alkylene O carboxymethyl (Mechirenjioki sheet, etc.), C, _ 6 alkylamino which may be substituted by Cal Poni Ruo carboxymethyl group ( ⁇ iminocarbonyl O carboxymethyl, methyl ⁇ iminocarbonyl O Xy, ethylaminocarbonyl, dimethylaminoprop
  • 6 alkylaminosulfonyl and di C! 6- alkylaminosulfonyl or the like may have 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents selected, (i) C 61 () aryl group (phenyl or the like) or ( ⁇ ) 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom (benzene ring may be condensed) (for example, phenyl, furyl, pyrrolyl) , Imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxaziazolyl, thiadiazolyl, furazanil, indolyl, lysoindolyl, quinonyl, quinolyl, quinolyl
  • Aryl group phenyl or the like
  • Ar 2 has the formula
  • a 2 ring is preferably aminosulfonyl, mono- or di-C 6 alkylaminosulfonyl, carbamo A benzene ring optionally having one or two substituents selected from aryl and mono- or di-C 6 alkyl monorubamoyl, wherein the A 2 ′ ring is preferably aminosulfonyl, monono or di-C! _.
  • 6 alkylamino 'Nosuruhoniru have one or two substituents selected from C DOO 6 alkyl Lou carbonyl ⁇ amino and C 6 alkylsulfonyl ⁇ amino, further 1 to 4 substituents (e.g., 6 ⁇ alkoxy such ) in benzene ring which may have a, B a 2 ring, C 2 '' ring and D 2 "rings preferably each C Bok 6 alkyl, C WINCH 6 alkyl - carbonyl ⁇ amino and C 6 alkylsulfonyl ⁇ It may have one or two substituents selected from amino, and R 7 and R 7 ′ are preferably (1) a hydrogen atom, and (2) a hydroxy and a c 6 alkoxy monolayer, respectively. Chosen from 1 or
  • a C 2 _ 6 alkylene group optionally having 1 to 4 substituents selected from a halogen atom, hydroxy, oxo, phenyl and the like (for example, 1 (CH 2 ) 2 —, 1 ( C) 3 -, one (CH 2) 4 _, one (CH 2) 5 -, one (CH 2) 6 -, one CHFCH 2 -, one CHF (C) 2 one, _CHF (CH 2) 3 - , — CHF (CH 2 ) 4 —, — CF 2 CH 2 —, — CF 2 (CH 2 ) 2 —, — CF 2 (CH 2 ) 3 —, — CF 2 (CH 2 ) 4 —, — (CH 2 ) 3 CH (CH 3 ) —, — (CH 2 ) 4 CH (CH 3 ) —,-(CH 2 ) 3 CH (CF 3 ) —, one (CH 2 ) 4 CH (CF 3 ) —, one (CH
  • R 11 may have 1 to 3 substituents selected from (i) a hydrogen atom, (ii) a halogen atom (preferably fluoro and the like) and hydroxy. 4 an alkyl group, or (iii) C 7 - 16 Ararukiru (benzyl etc.) and the like;
  • L 2 a is a C 2 _ 4 alkylene group which may have 1 to 4 substituents selected from a halogen atom, hydroxy, oxo, phenyl and the like (for example, — (CH 2 ) 2 —, 1 (CH 2 ) 3 —, — (CH 2 ) 4 —, —CHFC _, — CHF (CH 2 ) 2 —, — CHF (CH 2 ) 3 —, -CF 2 CH 2 , — CF 2 (CH 2 ) 2 —, One CF 2 (CH 2 ) 3 —, one (CH 3 ) CHCH 2 —, — (C) CH (CH 2 ) 2 —, one (CH (CH 3 )) 2 —, one CH 2 CH (0H ) —, C3 ⁇ 4C0—, — (Ph) CHCH 2 —, etc.);
  • X is a bond, an oxygen atom or NH
  • Ar 3 is (1), respectively, halogen (Furuoro, black hole like), C, _ 6 alkyl (main Chill, Echiru etc.), halogeno C WINCH 6 alkyl (triflate Ruo B methyl, etc.), hydro alkoxy, C ⁇ 6 alkoxy (methoxy, ethoxy, etc.), halogeno C ⁇ alkoxy
  • aminosulfonyl, mono- C, _ 6 Arukirua Minosuruhoniru and di C! _ 6 alkylamino 1 a stone five selected from sulfonyl and the like may have a (preferably 1 to 3) substituents, (i) C 6 _ 10 Ariru group (phenyl) or (ii) a nitrogen atom, an oxygen 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from an atom and a sulfur atom (a benzene ring may be condensed) (for example, chenyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, Thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimigel, pyridazinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanil, indo
  • Ar 4 represents a bicyclic may have a substituent or tetracyclic condensed benzene ring group, L, represents the optionally having C 4. 6 alkylene group substituents, The other symbols of 'are as defined above. (Hereinafter, it may be abbreviated as compound (Ila)) or a salt thereof is a novel compound.
  • bicyclic or tetracyclic condensed benzene ring group of the "two may have a substituent ring or tetracyclic fused base Nze down ring group” represented by Ar 4, Ru indicated by Ar 2
  • the “5- or 6-membered aromatic ring group” of the “optionally condensed 5- or 6-membered aromatic ring group” is a “phenyl group”
  • the A 2 ring (i) halogen (Furuoro etc.), (11) Bok 6 an alkoxy (methoxy, etc.), (iii) a halogeno C Bok 6 alkoxy (triflate Ruo b methoxy, etc.), (iv) Amino (V) (mono or di) 6- alkylamino (methylamino, ethylamino, dimethylamino, acetylamino, etc.), (vi) 1-pyrrolidinyl, (vii) piperidino, (viii) 1-piperazinyl, (ix) N - methyl - 1 - piperazinyl, (x) N-Asechiru - Bok piperazinyl, esterified with (xi) morpholino, (xii) hexamethylene I Mino, (xiii) imidazolyl, (xiv) C Bok 6 alkyl (methyl, etc.) is a
  • the ring A has one or two substituents selected from aminosulfonyl, mono- or di-C 6 -alkylaminosulfonyl, dirubamoyl and mono- or di-C 6 alkyl mono-rubbamoyl.
  • aminosulfonyl mono- or di-C 6 -alkylaminosulfonyl
  • dirubamoyl mono- or di-C 6 alkyl mono-rubbamoyl.
  • a good Benzen's ring A good Benzen's ring.
  • B a 2 ring, C 2 '' ring and D 2 '' ring each C 6 alkyl, C ⁇ - 6 Ru is selected from alkyl Ichiriki Ruponiruamino and C 6 alkylsulfonyl ⁇ amino 1 or 2 substituents
  • each of 17 and 7 ′ is (1) a hydrogen atom, and (2) each optionally having one or two substituents selected from hydroxy and C 6 alkoxy-carbonyl.
  • L, in the "optionally substituted C 4. 6 alkylene group” represented as the to “C 1 atom may also be the main chain have a substituent group represented by L 10 of the scan page Examples of the “C 1.
  • Alkylene group” exemplified in “Sir” include those having 4 to 6 carbon chains.
  • a "location substituent" of the "substituent optionally C 4 _ 6 alkylene group which may have a” represented "atoms in the main may have a substituent group chain represented by L
  • substituent group chain represented by L Examples are the same as the “substituent” in 1 to 10 spacers.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • nitro, cyano optionally halogenated alkoxy, hydroxy, etc.
  • substituents include 1 to 4 substituents.
  • L is preferably, for example, — (CH 2 ) 4 —, one (CH 2 ) 5 —, _ (CH 2 ) 6 —, one CHF (C) 3 _, — CHF (C) 4 —, one CF 2 (CH 2 ) 3 —, —CF 2 (CH 2 ) 4 —,-(CH 2 ) 3 CH (CH 3 ) one, — (CH 2 ) 4 CH (CH 3 ) _, one (CH 2 ) 3 CH (CF 3 ) _, one (CH 2 ) 4 CH (CF 3 ) — and the like.
  • Ar 4 has the formula
  • R 11 may have 1 to 3 substituents selected from (i) a hydrogen atom, (ii) a halogen atom (preferably fluoro and the like) and hydroxy. 4 alkyl group, 'or (iii) C 7 _ 16 Ararukiru (benzyl etc.) and the like (more preferably a hydrogen atom or C: _ 4 alkyl group);
  • L 2 is a halogen atom, hydroxy, Okiso, 1 to may have four substituents C 2 are selected from phenyl, etc. - 4 alkylene group (e.g., one (CH 2) 2 -, - (C3 ⁇ 4) 3 —, one (CH 2 ) 4 —, — CHFC —, one CHF (CH 2 ) 2 —, _CHF (CH 2 ) 3 —, -CF 2 CH 2 —, — CF 2 (CH 2 ) 2 —, — CF 2 (CH 2 ) 3 —, — (CH 3 ) CHCH 2 —, one (CH 3 ) CH (CH 2 ) 2 —, one (CH (CH 3 )) 2 —, — CH 2 CH (0H) — , —CH 2 C0—, — (Ph) CHCH 2 — or the like (more preferably a C 2 _ 3 alkylene group optionally having hydroxy, oxo or pheny
  • X is a bond, an oxygen atom or NH (more preferably a bond);
  • a r 3 is (1), respectively, halogen (Furuoro, black hole, etc.), C, _ 6 alkyl (methylation, Echiru etc.), halogeno C,. 6 alkyl (triflate Ruo B methyl, etc.), hydro alkoxy, C ⁇ e alkoxy (methoxy, ethoxy, etc.), halogeno C Doo 6 alkoxy (triflate Ruo b methoxy, triflumizole Ruo b ethoxy), nitro, Amino, Xia Roh, force Rubamoiru, C, may be substituted by _ 6 alkyl force Rubamoiru or e mill amino optionally substituted with (NHCH_ ⁇ , NHC_ ⁇ _NH 2, NHCO NHMe, etc.), C, .3 alkylene O carboxymethyl (Mechirenjiokishi etc.), C, substituted with _ 6 Al kill Good aminocarponyloxy groups (aminoaminopropyl, methyla
  • a substituent may have a (preferably 1 to 3) substituents, (i) C 6 _ 1 0 Ariru group (phenyl Or (ii) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom (a benzene ring may be condensed) (for example, chenyl , Frill, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isooxazolyl, pyridyl, pyra Dinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxa'diazolyl, thiadiazolyl, flazanil, indolyl, isoindolyl, benzofuranyl, quinolyl, isoquinolyl, naphthyridinyl, quinazolinyl,
  • a r 3 is more preferably halogen, nitro, hydroxy, optionally halogenated C 6 alkyl, optionally halogenated C 6 alkoxy and aminosulfonyl, respectively) 1 selected from but it may also have three substituents, selected from (i) C 6 _ 1 0 ⁇ Li Ichiru group (phenyl) or (ii) a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom Or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 hetero atoms (which may have a benzene ring condensed) (Chenyl, indolyl, etc.).) And the like. 'In addition, among the compounds ( ⁇ ), the formula
  • Ar 5 represents a benzimidazole ring group, a quinazoline ring group, a 1,4-benzoxazine ring group or a tricyclic or tetracyclic fused benzene ring group which may have a substituent.
  • L 3 represent a C 2 _ 4 alkylene group which may have a substituent, and other items have the same meanings as described above. (Hereinafter sometimes abbreviated as compound (lib) ′) or a salt thereof is a novel compound.
  • the ⁇ tricyclic or tetracyclic fused benzene ring group '' of the ⁇ tricyclic or tetracyclic fused benzene ring group which may have a substituent '' represented by A r 5 is represented by Ar
  • a r 5 represents a “benzimidazole ring group, a quinazoline ring group, a 1,4-benzoxazine ring group or a tricyclic or tetracyclic condensed benzene ring group, each of which may have a substituent”.
  • substituent group "represents a" condensed may be 5 or 6-membered aromatic ring group represented by a r 2, as the "substituent" of the aromatic Kowamoto may have a substituent " The same substituents as mentioned above can be mentioned.
  • the “substituent” in the “optionally substituted C 2 _ 4 alkylene group” represented by L 3 includes the “number of atoms of the main chain optionally substituted” represented by L Examples are the same as the “substituent” in “1 to 10”.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • nitro e.g., cyano, optionally halogenated- 6 alkoxy, hydroxy and the like.
  • L 3 is, for example, — (CH 2 ) 2 —, — (CH 2 ) 3 —, — (GH 2 ) 4 —, _ CHFCH 2 —, — CHF (CH 2 ) 2 —, — CF 2 CH And C 2-4 alkylene groups which may have one or two halogen atoms, such as 2 — and one CF 2 (CH 2 ) 2 —.
  • Ar 5 has the formula
  • L is one (C 2) '2 (CH, 2)' 3 CHFCH, — CHF (CH 2 ) 2 —, -CF 3 ⁇ 4 2C3 ⁇ 4 ”2-,-
  • a C 2 _ 3 alkylene group (more preferably an ethylene group) which may have one or two halogen atoms such as CF 2 (C) 2 —;
  • L 2 is-(C) 2 —, one (CH 2 ) 3 —, — CF 2 C —, one CF 2 (C) 2 —, one (C) CHCH 2 —, or — (CH 3 ) CH (CH 2 ) 2 —, — CH 2 CH (0H) —, — CH 2 C0—, 1 (Ph) CHCH 2 —, etc., and 1 to 4 substituents selected from hydroxy, oxo, phenyl, etc.
  • a C 2 _ 4 alkylene group which may have (more preferably a C 2 -3 alkylene group which may have a hydroxy, oxo or phenyl);
  • X is a bond, an oxygen atom or NH (more preferably bond or an oxygen atom);
  • a r 3 is (1), respectively, halogen (Furuoro, black hole, etc.), C, _ 6 alkyl (methylation, Echiru etc.) , halogeno C, _ 6 alkyl (triflate Ruo b methyl, etc.), hydro alkoxy, C, _ 6 alkoxy (methoxy, ethoxy, etc.), halogeno C WINCH 6 alkoxy (triflate Ruo b methoxy, triflumizole Ruo b ethoxy), nitro, amino, Xia Roh, Karupamoiru, C, _ 6 alkyl substituted by optionally substituted by also good force Rubamoiru or e mill have amino (NHCHO, NHC_ ⁇ _NH 2, NHCO NHMe, etc.), C, _ 3 alkyl Rangeoxy (methylenedioxy etc.), C ⁇ Al Amino
  • C, 1 a stone five selected from _ 6 alkyl aminosulfonyl like (preferably 1 may have a substituent three), four to (i) C 6_ 1 0 Ariru group (phenyl) or (ii) a nitrogen atom, no heteroatom 1 selected from oxygen atom and a sulfur atom 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing (a benzene ring may be condensed) (For example, chenyl, frill, pyrrolyl,
  • Ar 6 has one or two substituents selected from aminosulfonyl, mono or di-C 6 alkylaminosulfonyl, C 6 alkyl-carbonylamino and C! _ 6 alkylsulfonylamino, Further, it represents a benzene ring group which may have 1 to 4 substituents, and the other description is as defined above. (Hereinafter sometimes abbreviated as compound (lie)) or a salt thereof is a novel compound.
  • substituted base groups may have a Nze down ring group” represented by Ar 6, was also be 5 or optionally combined "condensed represented by Ar 2 Represents a 6-membered aromatic ring group, and the aromatic ring group may have a substituent ”and is the same as the substituent described as the“ substituent ”(provided that aminosulfonyl, monono or di-C! _ 6 alkylaminosulfonyl, C, - 6 alkyl - excluding force Ruponiruamino Contact and C 6 alkylsulfonyl ⁇ Mino) and the like.
  • Ar 6 is one or two selected from aminosulfonyl, mono or di-C 6 alkylaminosulfonyl, C 6 -alkyl alkyl monosulfonylamino and C! _ 6 alkylsulfonylamino (Preferably 1) substituents, and 1 or 2 (more preferably 1) additional! A benzene ring group optionally having 4 alkoxy;
  • R 1 1 is (i) a hydrogen atom, (ii) a halogen atom (preferably Furuoro etc.) 1 substituent to 3 have _ 4 may be alkyl group selected from and hydro alkoxy, or (iii) C 7 _ 16 aralkyl (such as benzyl) (more preferably a hydrogen atom or c, _ 4 alkyl group);
  • L 2 is a halogen atom, hydroxy, Okiso, to 1 selected from phenyl or the like which may have a four substituents C 2 - 4 alkylene group (e.g., - (CH 2) 2 - , - (C) 3 —, — (CH 2 ) 4 —, — CHFCH 2 —, —CHF (CH 2 ) 2 —, one CHF (CH 2 ) 3 —, one CF 2 CH 2 1, _CF 2 (CH 2 ) 2 —, One CF 2 (CH 2 ) 3 —, — (CH 3 ) CHCH 2 —, — (C) C cold 2 ) 2 —, One (CH (C3 ⁇ 4)) 2 —, — CH 2 CH (0H) —, — CH 2 C0-, one (Ph) CHCH 2 -, etc.) (more preferably hydroxy or may have Okiso C 2 - 3 alkylene group);
  • X is a bond, an
  • a r 3 is (1), respectively, halogen (Furuoro, black hole like), CH alkyl (methylation, Echiru etc.), halogeno C,. 6 alkyl (triflate Ruo B methyl, etc.), hydro alkoxy, C,. 6 alkoxy (Methoxy, ethoxy, etc.), halogeno C ⁇ 6 alkoxy
  • Ar 2 is more preferably halogen, nitro, hydroxy, optionally halogenated C 6 alkyl, optionally halogenated C 6 alkoxy and aminosulfoel, respectively) it 1 selected from but it may also have three substituents, (i) C 6 - 1Q Ariru group (phenyl) or (ii) a nitrogen atom, Ji port to be selected from an oxygen atom and a sulfur atom 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 atoms (benzene ring may be condensed) (Chenyl, indolyl, etc.).
  • n 2 represents an integer of 1 or 2
  • L 4 good C 3 may have a substituent - indicates 5 alkylene group, other serial are as defined above. (Hereinafter sometimes abbreviated as compound (lid)) or a salt thereof is a novel compound.
  • L as "substituent” in the "optionally substituted C 3 _ 5 alkylene group” represented by 4, the number atoms "in the main may be substituted chains represented by L 1 And the same as the “substituent” in “10 to 10”.
  • substituent for example, eight androgenic atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), Two Toro, Shiano, optionally halogenated ( ⁇ - 6 alkoxy, 1 to 4 substituents selected from such hydroxy Is mentioned.
  • R 7 and R 7 ' is an optionally hydrogen atom or a halogenated C Bok 6 alkyl group (methyl, Echiru, triflumizole Ruo b methyl, etc.); L 4 gar (CH 2 ) 3 —, — (CH 2 ) 4 —, — (CH 2 ) 5 —, —CHF (CH 2 ) 2 —, — CHF (CH 2 ) 3 —, one CF 2 (CH 2 ) 2 —, — CF 2 (CH 2) 3 -, - (CH 2) 2 CH (C) -, one (CH 2) 3 CH (C3 ⁇ 4 ) - such as one or two good C 3 one may have a halogen atom 5 alkylene groups (more preferably C 3 _ 4 alkylene groups);
  • R 11 may have 1 to 3 substituents selected from (i) a hydrogen atom, (ii) a halogen atom (preferably fluoro and the like) and hydroxy. 4 an alkyl group, or (iii) C 7 _ 16 Ararukiru (benzyl etc.) and the like (more preferably a hydrogen atom or a C 1 _ 4 alkyl group);
  • L 2 is a C 2 _ 4 alkylene group which may have 1 to 4 substituents selected from a halogen atom, hydroxy, oxo, phenyl and the like (for example, — (CH 2 ) 2 —, — (CH 2 ) 3 —, — (CH 2 ) 4 _, — CHFCH 2 —, — CHF (CH 2 ) ”, one CHF (CH 2 ) 3 —, — CF 2 CH 2 —, — CF 2 (CH 2 ) 2 — — — CF 2 (CH 2 ) 3 —, — (CH 3 ) CHCH 2 —, one (CH 3 ) CH (CH 2 ) 2 —,-(CH (C)) 2 _, —CH 2 CH (0H) —, — CH 2 C0—, — (Ph) CHCH 2 — or the like (more preferably a C 2 _ 3 alkylene group optionally having hydroxy or oxo
  • a r 3 is (1), respectively, halogen (Furuoro, black hole, etc.), C, _ 6 alkyl (methylation, Echiru etc.), halogeno C, _ 6 alkyl (triflate Ruo B methyl, etc.), hydro alkoxy, C, _ 6 alkoxy (methoxy, ethoxy, etc.), halogeno C 6 alkoxy (trifluoromethyl, trifluoroethoxy, etc.), nitro, amino, shear Bruno, force Rubamoiru, C, _ 6 alkyl amino which may be substituted by which may be force Rubamoiru or e mill substituted (NHCHO NHCONH 2 NHCO NHMe, etc.), C!.
  • C, _ 6 may aminocarbonyl optionally substituted by Al kill O alkoxy group (amino force Ruponiruo carboxymethyl, methyl ⁇ iminocarbonyl O carboxymethyl, Echiruamino force Ruponiruokishi, dimethyl Chiruamino force Ruponiruokishi, Jefferies chill ⁇ amino Cal Poni Ruo carboxymethyl etc.
  • Ar 3 is more preferably halogen, nitro, hydroxy, optionally halogenated C 6 alkyl, optionally halogenated C 6 alkoxy And to 1 selected from aminosulfonyl but it may also have three substituents, selected from (i) C 6 _ 1 0 Ariru group (phenyl) or (ii) a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom Or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 hetero atoms (which may be condensed with a benzene ring) (such as phenyl or indolyl). )
  • compound B When the compound (II), (I la), (lib), (lie) or (lid) (hereinafter, referred to as “compound B”) is a salt, examples of such a salt include inorganic Examples thereof include salts with bases, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, and salts with basic or acidic amino acids.
  • the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; and aluminum salt.
  • salt with an organic base examples include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, tomin and the like.
  • salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
  • salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p — Salts with toluenesulfonic acid and the like.
  • salts with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, orditin
  • salts with an acidic amino acid include, for example, aspartic acid, glutamic acid, and the like.
  • pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • Compound B when Compound B has an acidic functional group, it may be an inorganic metal such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt, etc.) or an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.). Salts and ammonium salts may be used.
  • an alkali metal salt eg, sodium salt, potassium salt, etc.
  • alkaline earth metal salt eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.
  • compound B When compound B has a basic functional group, it may be an inorganic salt such as hydrochloride, sulfate, phosphate, or hydrobromide; or acetate, maleate, fumarate, or succinic acid.
  • Organic salts such as salts, methanesulfonate, P-toluenesulfonate, citrate and tartrate may be used.
  • Compound B may be either an anhydride or a hydrate. In the case of a hydrate, it may have 0.1 or 5 water molecules.
  • compound B may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, etc.).
  • an isotope eg, 3 H, 14 C, 35 S, etc.
  • compound B contains an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, and a rotamer, these are also included as the compounds of the present invention, and each of them is formed as a single product by a synthesis method and a separation method known per se. Obtainable.
  • the compound B when the compound B has an optical isomer, the compound B includes the optical isomer resolved from the compound.
  • the optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optical isomer is obtained by using an optically active synthetic compound or by optically resolving the final racemic mixture according to a conventional method.
  • optical resolution method a method known per se, for example, a fractional recrystallization method, a chiral column method, a diastereomer method and the like described in detail below are used.
  • Racemic and optically active compounds eg, (+)-mandelic acid, (-)-mandelic acid, (+)-tartaric acid, (-)-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (-)-1-phenene
  • Chiral column method A method in which a racemate or a salt thereof is applied to an optical isomer separation column (chiral column) for separation.
  • a chiral column such as ENANTIO-0VM (manufactured by Toso I) or CHIRAL series manufactured by Daicel, and water, various buffers (for example, phosphate buffer)
  • the optical isomers are separated by developing an organic solvent (eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, getylamine, etc.) alone or as a mixed solution.
  • an organic solvent eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, getylamine, etc.
  • separation is carried out using a chiral column such as CP—Chirassi 1—DeXCB (manufactured by Diesel Sciences).
  • a racemic mixture is formed into a mixture of diastereomers by a chemical reaction with an optically active reagent, which is converted into a single substance through ordinary separation means (for example, fractional recrystallization, chromatography, etc.), and then subjected to a hydrolysis reaction.
  • a method for obtaining optical isomers by separating optically active reagent sites by chemical treatment such as For example, when compound B has hydroxy or primary or secondary amino in the molecule, the compound and an optically active organic acid (for example, MTPA [hydroxy-methoxy- (trifluoromethyl) phenylacetic acid]), (1) -menthoxyacetic acid, etc.) to give a diastereomer of an ester form or an amide form, respectively.
  • an optically active organic acid for example, MTPA [hydroxy-methoxy- (trifluoromethyl) phenylacetic acid]
  • an amide or ester diastereomer can be obtained by subjecting the compound to an optically active amine or an alcohol reagent for a condensation reaction.
  • the separated diastereomer is converted into an optical isomer of the original compound by subjecting it to an acid hydrolysis or a basic hydrolysis reaction.
  • a prodrug of compound B is a compound that is converted to compound B by a reaction with an enzyme or stomach acid under physiological conditions in a living body, that is, a compound that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. to change to compound B.
  • prodrugs of compound B include compounds in which the amino group of compound B is acylated, alkylated, and phosphorylated [e.g., the amino group of compound B is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonyl Methylated, (5-methyl-2-oxo_1,3-dioxolen-141-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, bivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.]
  • a compound in which the hydroxyl group of compound B has been acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (eg, the hydroxyl group of compound B has been acetylated, palmitoylated, propanoylated, bivaloylated, succinylated, fmalylated, aranylated, Compounds in which the carboxyl group of
  • the prodrug of compound B may be a compound that changes to compound B under physiological conditions, as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs,” Vol. 7, Molecular Design, pp. 163 to 198. Good.
  • the compound of the formula (I) or a salt thereof can be produced by a method known per se or a method analogous thereto. Specifically, in the above formula,
  • a monocyclic heterocyclic ring optionally represented by Ar wherein “a phenyl group which may be condensed, and the phenyl group may have a substituent”
  • JP-A-5140149 EP-A-0487071
  • JP-A-6-1666763 ⁇ 4 EP-A-05602353 ⁇ 4
  • JP-A-6-206875 EP-A-05670903 ⁇ 4
  • 169569 USP 4,895,841 3 ⁇ 4
  • a bicyclic heterocyclic ring represented by Ar which may be a phenyl group which may be condensed, and the phenyl group may have a substituent.
  • Ar is a phenyl group which may be condensed, and the phenyl group may have a substituent.
  • the target product may be produced according to the method described in JP-A-7-309835 (EP-A-0655451).
  • R laa is phenyl, phenyl _C 6 alkyl, cinnamyl or heteroarylmethyl (where the heteroaryl group is imidazo-mouth, thiazolo, thieno, piano Phenyl and heteroaryl groups may have one or two substituents selected from C, 6 alkyl, C, 6 alkoxy and halogen.
  • R 2aa and R 3aa each independently represent a hydrogen atom, C 6 alkoxy, a C 6 alkyl group which may be substituted by 1 to 3 fluorines, benzyloxy, hydroxy, phenyl, benzyl, halogen, nitro, Cano, CO0R 4aa , C ⁇ NHR 4aa , NR 4aa R 5aa , NR 4aa C ⁇ R 5aa or SOp aa CH 2 Ph (where p aa represents 0, 1 or 2) or R 2aa R 3aa may form a 5- or 6-membered ring together with adjacent carbon atoms (the constituent atoms of the ring are carbon, nitrogen and oxygen), for example, a methylenedioxy, ethylenedioxy or lactam ring.
  • R 4aa and R 5aa are each independently hydrogen Or indicating the atom or C! _ 6 alkyl group, NR aa R 5aa of R 4aa and R 5aa other constituent atoms of 4 to 8 membered ring containing at least one nitrogen atom together with the adjacent nitrogen atom (ring carbon, Oxygen or nitrogen.) May be formed.
  • the NR 4aa C_ ⁇ _R R 4aa and R 5aa in 5aa may form a 4 to co and the adjacent nitrogen and carbon atoms to 8-membered lactam ring.
  • X aa represents nitrogen or CH
  • Y aa represents oxygen, zeo or NR 6aa .
  • R 6aa is a hydrogen atom, C, _ 6 alkyl, CO-C! _ 6 alkyl or SO 2 -phenyl (where the phenyl group is 1 to 5 substituents independently selected from C 4 alkyl May be included).
  • n aa represents an integer of 1 to 4, each aa independently represents 1 or 2, and Z aa represents oxygen or zeo. Or a salt thereof.
  • Specific examples include 1- (2-methyl-1H-benzimidazole-5-yl) — 3 -— [1- (phenylmethyl) _4-piperidinyl] — 1-propanone, 1- (6-methylbenzo [b] — 2—yl) — 3— [1— (phenylmethyl) —4—piberidinyl] —1-propanone, 1— (6-methylindole-2-yl) — 3— [1— (phenylmethyl) — 4-piberidinyl] -11-propanone and the like.
  • the above compound or a salt thereof is produced by the method described in WO93Z07140 or a method analogous thereto.
  • R 1 bb and R 2 bb are each a hydrogen atom, _ 6 alkoxy, benzyloxy, phenoxy, hydroxy, phenyl, benzyl, halogen, nitro, cyano, formula: COR 5 bb , -COO 5 bb , -CONH 5 bb , -NR 5 b R 6 bb or NR 5 bb COR 6 bb (where
  • R 5 bb and R 6 bb are each i) a hydrogen atom, ii) C, _ 6 alkyl, iii) Halogen, Ci _ 4 alkyl, triflumizole Ruo Russia methyl, C x _ 4 alkoxy, Xia Roh, a substituent selected from nitro and hydroxy optionally having 1 or 2 respectively phenyl or benzyl; or
  • R 5 bb and R 6 bb of NR 5 bb R 6 b together form a 4- to 8-membered nitrogen-containing ring
  • R 5 bb and R 6 bb of NR 5 bb COR 6 bb together form a 4- to 8-membered lactam ring), which is substituted with 1 to 3 fluorine atoms.
  • R 1 bb and R 2 bb are bonded to the adjacent carbon atom and X bb is oxygen, sulfur or NR 4 bb - If (R 4 bb is hydrogen or 4 alkyl) Ru der, they bind Formula with carbon atoms
  • J bb is oxygen, sulfur or NR 4 bb ,
  • a bb is 1 or 2
  • R 3 bb is hydrogen or 1-6 alkyl
  • 1 bb represents an integer of 1 to 3.
  • L bb is i) halogen, - 6 alkyl, _ 6 alkoxy, Ci - 6 alkoxy - Karuponiru or _ 6 alkyl - phenyl which may have three, respectively, 1 to substituents selected from carbonyl or phenylene Lou _ 6 ⁇ alkyl, ii) cinnamyl, iii) pyridylmethyl, or iv) wherein:
  • b bb is an integer of 1 to 4,
  • R 13 bb and R 14 bb are each hydrogen, — 4 alkyl, halogen or phenyl,
  • E bb and F bb are each — CH— or nitrogen
  • Gbb represents oxygen, sulfur or NR 4 bb (R 4 bb is as defined above). However, when E bb and F bb are both nitrogen, one of Ri s bb and R 14 bb does not exist.
  • R 7 bb and R 8 bb are each hydrogen, — 6 alkyl, — 6 alkoxy-carbonyl, C, 6- alkyl-carbonyl or C! ⁇ 6 Indicates alkoxy. Provided that the - 6 alkoxy not bonded to the carbon atom adjacent to the nitrogen. ] The compound represented by these, or its salt.
  • ring Acc is benzo, thieno, pyrido, virazino, pyrimido, furano, serenolo or pyrrole;
  • R 2 cc is hydrogen, Ci _ 4 alkyl, benzyl, Furuoro or Shiano;
  • R 3 c c, R 4 cc, R 5 cc and R 6 cc is - 6 alkoxy, Benjiruokishi, phenoxy, hydroxy, phenyl, benzyl, C androgenic, nitro, Shiano, One COOR 9 cc One CONHR 9 cc, one NR 9 c c R 1 ° cc , -NR 9 c c COR 1.
  • cc, or _ 6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms;
  • R 3 cc, R 4 cc , R 5 cc and R 6 cc are taken together with an adjacent carbon atom so that each atom of the ring together with the adjacent carbon atom is carbon, nitrogen or oxygen. Or forms a 6-membered ring (eg, a methylenedioxy, ethylenedioxy or lactam ring);
  • R 9 cc and R 1 ° cc are each hydrogen or monofialkyl , or N R 9 .
  • R 9 and Rl 0 are nitrogen 1 TsunoHara terminal of connexion ring such together, others form a 4 to 8-membered cyclic amino group is a carbon, or NR 9 c c COR 1 Q c c of R 9 c c and R 1 .
  • cc together form a 4- to 8-membered cyclic lactam ring;
  • G cc is carbon or nitrogen
  • E cc is carbon, nitrogen, oxygen, sulfur, sulfoxide or sulfone
  • the carbon at any one of the 1, 2-, or 3_ positions of the ring D cc is adjacent to the carbonyl group, it may be optionally substituted with nitrogen (the carbon may be 1-, 2
  • the ring is a lactam ring because it is in the 1- or 3-position);
  • X cc is ⁇ , S, NOR 1 cc , hydrogen or _6 alkyl (provided that the ring D cc atom to which X cc is bonded is carbon and X cc is ⁇ , S, NOR 1 cc Only, X cc is double-bonded to ring D cc);
  • R 1 cc is hydrogen or _ 6 alkyl
  • q cc is 1 or 2;
  • n cc is an integer of 1 to 3
  • n cc is 0 or an integer of 1 to 3
  • M cc is carbon or nitrogen
  • L CC is phenyl, phenyl - Ci one 6 alkyl, cinnamyl or Pirijirume chill (said phenyl and phenyl - - 6 alkyl, - 6 alkyl, C
  • R 1 1 cc is hydrogen, halogen, hydroxy, C x _ 4 alkyl, C x _ 4 alkoxy or oxygen;
  • R 1 2 cc and R 1 3 cc each, hydrogen, Furuoro, hydroxy, Aseto carboxymethyl, o- mesylate, o_ tosylate, C, _ 4 alkyl or _ 4 alkoxy; or
  • R 12 cc and R 13 cc are attached to a carbon atom, they together with the atom to which they are attached form a 3- to 5-membered ring in which each atom of the ring is carbon or oxygen. Formation;
  • R 7 cc and R 8 cc each, hydrogen, _ 6 alkyl or _ 6 ⁇ alkoxy (the one 6 alkoxy, nitrogen, (E - adjacent to 6 alkoxy Ichiriki Ruponiru per cent and E _ 6 alkyl Ichiriki Ruponiru Does not bind to carbon); or
  • R 8 cc and R 12 cc together with the atom to which they are attached form a 4- to 7-membered saturated carbocyclic ring (one of the above carbon atoms is replaced by oxygen, nitrogen or sulfur) May be).
  • E cc is carbon, nitrogen, oxygen, sulfur, sulfoxide or sulfone, G cc is carbon;
  • G cc is nitrogen, E cc is carbon or nitrogen;
  • R 2 e when G cc is carbon when both E cc and G cc are nitrogen, and when E cc is oxygen, sulfur, sulfoxide or sulfone.
  • each of the atoms at the 1-, 2- and 3-positions of ring 0 is not bonded by more than one double bond;
  • R 11 cc is oxygen A double bond to the ring D cc and a single bond to the ring D cc when R 11 cc is other than oxygen;
  • both X cc and R 11 cc are oxygen and each of the ring D ec When attached to the 1- and 3-position carbons, or respectively attached to the 3- and 1-position carbons of ring D cc, the 2-position carbon of ring D cc is replaced by nitrogen.
  • X dd is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy or nitrate; Y dd is hydrogen or lower alkoxy; or X dd and Y dd are bonded together to form a group OCH 2 O— In this case, the Xdd and Ydd positions of the benzene ring must be adjacent to each other); Z dd is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, halogen or nitro; n dd is 0 or 1 .
  • the above compound or a salt thereof can be prepared by the method described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-116237 / EP-A-5 172 21 USP 5, 106, 856 or a method similar thereto. It is manufactured by the following method.
  • R 2 ee is hydrogen, cyano, CH 2 NR 8 ee R 9 ee , CONHR 5 ee or C ⁇ NR 6 ee R 7 ee ;
  • R 3 ee is
  • R 4 ee is hydrogen, halogen, lower alkyl or lower alkoxy;
  • R 5 e is hydrogen, lower alkyl or aryl lower alkyl;
  • R 6 ee is lower alkyl or aryl lower alkyl;
  • R 7 e e is lower alkyl or aryl lower alkyl;
  • R 8 ee is hydrogen, lower alkyl, aryl lower alkyl or acyl;
  • R 9 ee is hydrogen, lower alkyl or aryl lower alkyl; ee is lower alkyl, aryl or aryl lower alkyl.
  • R 2 ee is not hydrogen.
  • the compound represented by these, or its salt include 1-methyl-41- (4-cyano-7-methoxy-2-benzofuranyl) piperidine, 1-methyl-4_ (4-N, N-getylamide-7-methoxy-2-benzene) Zofuranyl) piperidine, 1-methyl-4- (4_N, N-getylaminomethyl-7-methoxy-21-benzofuranyl) piperidine and the like.
  • the above compound or a salt thereof is produced by the method described in JP-A-7-109275 or a method analogous thereto.
  • X ff is hydrogen, halogen, lower alkoxy, lower alkyl, hydroxy or trifluoromethyl;
  • m ff is 1 or 2;
  • R xff is hydrogen or lower alkyl;
  • R 2 ff is hydrogen;
  • the above compound or a salt thereof is prepared according to the method described in WO 97/37992 or Manufactured by a similar method.
  • gg is C 5 _ 7 cycloalkyl group, phenyl group or a 4 ⁇ alkyl group, - 4 alkoxy group, phenyl group substituted with a nitro group or a halogen atom
  • R 2 gg and R 3 gg is , hydrogen atom or independently of one another - 4 alkyl group
  • X gg is Iou atom, an oxygen atom, CH- N_ ⁇ 2 group or N-R 5 gg group (wherein R 5 gg is hydrogen atom, a hydroxyl group, _ 4 alkoxy groups, C 1 _ 4 alkyl group, Shiano group or - 4 alkylsulfonyl group
  • argG is halogen atom, C, _ 4 alkyl group, C, _ 4 alkoxy group, - 4 Ashiru group, Shiano group, a nitro group, A pyridyl group or a phenyl group which may have one or more substituents selected from
  • the compound or a salt thereof is produced by the method described in JP-A-5-148228 ( ⁇ - ⁇ -5 16520) or a method analogous thereto.
  • R 1 hh is - 4 alkyl group
  • R 2 hh is C 5 _ 7 cycloalkyl group, e 5 _ 7 cycloalkyl - methyl group, a benzyl group, or _ 4 alkyl group
  • a hh is an oxygen atom or a methylene group
  • B hh is a direct bond, a methylene group or a carbonyl group
  • a hh is a pyridyl group
  • R 3 hh and R 4 hh are independently of each other hydrogen, halogen atom, nitro group, C, _ 4 alkyl group, - 4 alkoxy group, means a phenyl group or a triflate Orometokishi group), the following formula Oxofluorenyl group,
  • n hh represents 1 or 2
  • X hh represents an oxygen atom or an iodine atom.
  • the compound represented by these, or its salt are 1 _ [2 — [2— (N-benzyl-N-methylamino) ethoxy] ethyl] 1-3- (3-nitrobenzoyl) thiourea, 1— [2— [2— (N— Benzyl-N-meth Lumino) ethoxy] ethyl] 1-3- (9-oxo-2-fluorenol) thiourea.
  • the above compound or a salt thereof is produced by the method described in JP-A-5-194359 (EP-A-5 26313) or a method analogous thereto.
  • i is C 5 - 7 cycloalkyl group, phenyl group or a 4 ⁇ alkyl group, - 4 phenyl group substituted with an alkoxyl group or a halogen atom;
  • R 2 ii is hydrogen or _ 4 alkyl group
  • X ii is an oxygen atom or a thio atom;
  • a ii is a methylene group, a carbonyl group or a sulfonyl group;
  • R 3 is
  • R 4 i; and R 5 i independently of one another, represent a hydrogen, a halogen atom, a nitro group, a _ 4 alkyl group, a _ 4 alkoxyl group, a — 4 acyl group, a benzoyl group, a — 4 alkylsulfonyl And R 4 ;; and R 5 ii together form a methylenedioxy group) or a group represented by the formula:
  • a ii represents a group other than a methylene group.
  • Specific examples are 1- (3-nitrobenzoyl) 1-3- [2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl] thiourea, 1- (9,10-dioxo-2-anthracenoyl) 1-3- [ 2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl] thiourea and the like.
  • the above compound or a salt thereof is produced by the method described in JP-T-6-507387 (W92 / 1 4710) or a method analogous thereto.
  • Xjj is independently hydrogen, lower alkyl, aryl, aryloxy, CN, lower alkoxy, halogen, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, alkylsulfonamide, NHCOR JJ (where R JJ is lower alkyl or aryl), NR JJ R 2 j ” ⁇ J and R 2 jj are independently hydrogen or lower alkyl, or together form a ring), C 0 2 R j 5 (where R j i is lower alkyl), or optionally, Y jj is CO or CR 3 ”j R 4 ′ j, wherein Y jj is one or more substituents selected from cycloalkyl, cycloalkenyl or bicycloalkyl further substituted by lower alkyl; , R 3 jj Oyopi 4 jj independently water , Lower alkyl, or lower al
  • Is a 4_chlorophenyl its stereoisomers, optical isomers, racemates or salts thereof.
  • Specific examples include 5-cyclohexyl-1,3-dihydro-1- [2- [1- (phenylmethyl) -4-piberidinyl] ethyl] -2H-indole-21one.
  • the above compound or a salt thereof is produced by the method described in Japanese Patent Publication No. 7-502272 (WO 93/1 2085) or a method analogous thereto.
  • n kk is 3, 4, 5, 6 or 7;
  • X kk is independently hydrogen, lower alkyl , Aryl, lower alkoxy, halogen, trifluoromethyl, nitro,
  • NHC ⁇ R kk (where R kk is lower alkyl or aryl), one NR! kk R 2 kk (where Ri kk and R 2 kk are independently hydrogen or lower alkyl, or together form a ring), or, optionally, further substituted by lower alkyl cycloalkyl, one or more substituents cycloalkenyl Wakashi Ku is selected from bicycloalkyl; 1 ⁇ is Rei_0 or ⁇ R 3 k k R 4 kk (where, R 3 kk and R 4 kk is independently Z kk is a lower alkyl; and Wkk is independently selected from hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, or halogen; hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, or together form a cyclic acetal); Is one or more substituents.
  • 5-cyclohexyl_1,3-dihydro_1-11 [5- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) pentyl] -12H-indole-2_one
  • 5-cyclo Hexyl 1- [5- (N-ethyl-N-phenylmethylamino) pentyl] —1H-indole-2,3-dione.
  • the above compound or a salt thereof is produced by the method described in JP-T-8-511515 (WO 94/29272) or a method analogous thereto.
  • substituent group A11 a group selected from the following substituent group A11, or 1 to 3 substituents (same or different) selected from the following substituent group A11, respectively.
  • p11 is an integer of 1 to 3 Show.
  • U 11 is a group represented by the formula: —CO— or —CH ( ⁇ R 3 ,,) — (wherein R.,, and represent a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group.
  • a group represented by NR 5 JJR 6 j J (wherein, R 5 i, and R 6 !! are each a hydrogen atom, a group selected from Substituent Group A 11 below, or a Substituent Group A 11 below) Represents an aryl group, an arylcarbonyl group, an aralkyl group, a heterocyclic group or a heterocyclic alkyl group optionally having 1 to 3 selected substituents (same or different). ).
  • the compound represented by these, or its salt include 1-methyl-3- [3- (1-benzyl-4-piperidyl) propionyl] indole and 1-methyl-3_ [3- [1- (3-fluorobenzyl) -14-piperidyl] propionyl] 1.5 —Fluoro India , 1-methyl-3- [3- [1- (2-chlorobenzyl) -14-piberidyl] propionyl] indazole and the like.
  • the compound or a salt thereof is produced by the method described in JP-A-6-41070 (EP-A-562832) or a method analogous thereto.
  • R 1 mm is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group or an alkylthio group
  • R 2 mm is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkoxy group
  • n mm is an integer of 0 to 7; Indicates that a double bond may be present.
  • the above compound or a salt thereof is produced by the method described in JP-A-5-9188 or a method analogous thereto.
  • n nn is an integer from 0 to 7
  • R 1 nn is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group or an alkylthio group
  • R 2 nn is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group, an alkoxy group, or a substituent
  • R 3 nn represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group or an alkoxy group
  • mnn represents an integer of 1 to 3.
  • the above compound or a salt thereof is produced by the method described in JP-A-5-279355 (EP-A-481429) or a method analogous thereto.
  • R. . Is hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkylalkyl, Hue Niruarukiru, naphthylalkyl, cycloalkylalkenyl, Fueniruaru Kenyir or naphthyl alkenyl; R l 0 °, R 2 ° °, R 3 ° ° and R 4 ° ° are the same or different And hydrogen, halogen, alkyl, phenyl, phenylalkyl, alkoxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, phenylalkoxy, phenoxy, heteroarylalkoxy, heteroaryloxy, acyl, acysiloxy, hydroxyl, nitro, cyano, —NHCOR, respectively 5 ° °, -S (O) moo R 5 ° °, one NHS_ ⁇ 2 R 5 °.
  • R 9 .. is alkyl, phenyl or phenyl alkyl; R 6 ° ° and R 7 ° ° are the same or different and each represent hydrogen, alkyl, phenyl or phenyl alkyl, or represents an adjacent nitrogen atom.
  • R 8 ° is alkyl, phenyl or phenylalkyl
  • R 9 ° is hydrogen, alkyl, phenylalkyl or acyl
  • m 00 is 0, 1 or 2
  • p.oo, qoo, roo and soo are the same or different and represent 1, 2, or 3
  • A00 is straight-chain or ' Alkylene, alkenyl, alkoxy, phenyl, phenoxy, cycloalkylalkyl, phenylalkyl, naphthylalkyl, cycloalkylalkenyl, phenylalkenyl, naphthylalkenyl, phenylene
  • n00 is 1, 2, or 3
  • enyl alkoxy, Heteroariru, hetero aryl O alkoxy, heteroalkyl ⁇ reel alkyl, hetero ⁇ reel alkoxycarbonyl, benzene ring and heteroaromatic ring are
  • the compound or a salt thereof is produced by the method described in JP-A-5-320160 (W 93/0 4063) or a method analogous thereto.
  • R app is represented by the formula
  • R p is hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, phenylalkyl, phenylalkenyl, naphthylalkyl or naphthylalkenyl;
  • a p is a linear or branched alkylene 110 represents 1, 2, or 3), and
  • R bpp represents oxygen.
  • R app is absent and R bpp is of the formula
  • R lpp , R 2 pp , R 3 pp and R 4 pp are the same or different , Respectively, hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, phenyl, phenylalkyl, phenylalkoxy, phenoxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkoxy, heteroaryloxy, acyl, acyloxy, hydroxyl, nitro, cyano, — NHCOR 5 pp , -S (0) mpp R 5 pp, -NHS0 2 R 5 pp, - C_ ⁇ _NR 6 pp R 7 pp, one NR 6 pp R 7 p p, -OCSNR 6 pp R 7 pp, -S0 2 NR 6 pp R 7 pp or a CO OR 8 Indicates pp .
  • R 5 pp is alkyl, phenyl or phenylalkyl
  • R 6 pp and R 7 pp are the same or different and each represents hydrogen, alkyl, phenyl or phenylalkyl, or binds to an adjacent nitrogen atom.
  • R 8 pp represents hydrogen, alkyl, phenyl or phenylalkyl; mpp represents 0, 1 or 2; in the above definition, alkyl, alkenyl, alkoxy, phenyl, phenylalkyl, Phenylalkenyl, phenylalkoxy, phenoxy, cycloalkylalkyl, cycloalkylalkenyl, naphthylalkyl, naphthylalkenyl, heteroaryl, heteroaryl
  • heteroarylalkoxy and heteroaryloxy include halogen, alkyl, alkoxy, acyl, acyloxy, hydroxyl, nitro, cyano,
  • NHCOR 5 pp one S ( ⁇ ) mpp R 5 pp, - NHS0 2 R 5 pp, -CON R 6 pp R pp ⁇ -? NR 6 pp R 7 pp, -OCONR 6 pp R 7 pp, -O CSNR 6 pp R 7 pp, -S0 2 NR 6 pp R 7 pp or one COOR 8 p
  • R 5 pp ⁇ R 6 pp 3 ⁇ 4R 7 pp 3 ⁇ 4R 8 pp and m pp are as defined above) and may have 1 to 3 substituents.
  • the compound represented by these, or its salt include 3- [2- (1-benzyl-4-piperidyl) ethyl] -6,7-dimethoxy-1,2-benzoisoxazole, 6-benzoylamino-2— [3- (1- Benziru 4-piperidyl) propyl]
  • the compound or a salt thereof is produced by the method described in JP-A-6-41125 (WO 93/04 063) or a method analogous thereto.
  • R 1 qg is hydrogen, lower alkyl, a heterocyclic group which may have a substituent or an aryl which may have a substituent
  • R 2 qq is hydrogen, a lower alkyl, A heterocyclic group which may have a substituent or an aryl which may have a substituent
  • R 1 qq and R 2 qq are bonded to each other to form a group represented by the formula:
  • Zqq represents S or O, respectively) a group represented by the formula:
  • R 1 qq and R 2 qq are as defined above; W qq is a bond, lower alkylene or lower alkenylene; Yqq is lower alkylene, —NH—, —CO— , -CONR 3 qq-where R 3 qq represents hydrogen or lower alkyl, or a group or formula: — CHR 7 q Q-(where R 7 qq represents hydroxy or protected hydroxy)
  • Aqq is a bond or a lower alkyl group
  • Qqq is a group or a formula of the formula: NR 8 qq R 9 qq , wherein R 8 qq is lower alkyl; R 9 qq is ar (lower) alkyl.
  • R 4 qq represents lower alkyl or ar (lower) alkyl which may have a substituent).
  • the compound represented by these, or its salt include 4- (pyridine-3-yl) -1-5-methyl-2-[[2- (1-benzylpiperidine-4-yl) ethyl] rubambamoyl] thiazol, 2-[[ 2- (1-Benzylpiperidine-4-yl) ethyl] l-bamoyl] -1-4- (4-chlorophenyl) -5-methyloxazole, 5 -— [[2- (1—benzylpiperidine-4- Yl) ethyl] rubamoyl]-3-(4-to-n-phenyl) pyrazols and the like.
  • the above compound or a salt thereof is produced by the method described in JP-A-5-345772 or a method analogous thereto.
  • R 1 rr is a lower alkyl, a heterocyclic group which may have a substituent, an aryl which may have a substituent, an alkyl (lower) alkyl which may have a substituent Or ar (lower) alkenyl;
  • Q rr is oxaziazol diyl;
  • Z rr is a bond or vinyl;
  • X rr is a bond; formula: — CONR 4 rr — (wherein R 4 rr represents hydrogen or lower alkyl) ), Formula: — CHR 8 rr — (wherein, R 8 rr represents hydroxy or protected hydroxy), one CO— or —NHC 0—;
  • a rr is a bond, lower alkylene or lower alkenylene;
  • M rr Contains at least one nitrogen atom optionally having one substituent selected from the group consisting of lower alkyl, imino protecting group and optionally substituted (lower) alkyl
  • the above compound or a salt thereof is produced by the method described in Japanese Patent Publication No. 7-502529 (WO 93/1 3083) or a method analogous thereto.
  • J ss represents (a) a substituted or unsubstituted group shown below; (1) phenyl, (2) pyridyl, (3) pyrazyl, (4) quinolyl, and (5) cyclohexyl.
  • a monovalent or divalent group selected from the following groups in which the phenyl group may be substituted; (1) indanyl, (2) indanonyl, (3) indul, (4) indenonyl, (5) Indanzionyl, (6) tetralonyl, (7) benz suberonyl, (8) indanolyl, formula (9)
  • T ss means a nitrogen atom or a carbon atom.
  • Q ss represents a nitrogen atom, a carbon atom or a group represented by the formula> N ⁇ 0.
  • Kss is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted arylalkyl group, a phenyl group optionally substituted cinnamyl group, a lower alkyl group, a pyridylmethyl group, a cycloalkylalkyl Group, adamantanemethyl group, furylmethyl group, cycloalkyl group, lower alkoxyl propyl group or acryl group.
  • q ss means an integer of 1 to 3.
  • the above compound or a salt thereof is produced by the method described in JP-A-64-79151 (US Pat. No. 4,895,841) or a method analogous thereto.
  • R 1 tt represents benzene, pyridine, pyrazine, indole, anthraquinone, quinoline, phthalimide which may have a substituent, Imide, pyridine carboxylic acid imide, pyridine mono-N-oxide, pyrazine dicarboxylic imide, naphthylene dicarboxylic imide, quinazolidinedione optionally having a substituent, 1,8-naphthalimide, bicyclo
  • X tt is of the formula (CH 2) mtt- tt represents an integer of 0 to 7), a group represented by the formula: (CH 2 ) n tt-, a group represented by the formula —S (CH 2 ) ntt—, a formula represented by —NH (CH 2 ) n
  • a group represented by R 2 tt is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an optionally substituted benzyl group, an optionally substituted benzoyl group, a pyridyl group, a 2-hydroxyxyl group , A pyridylmethyl group, or a formula
  • Z tt represents a halogen atom.
  • the compound represented by these, or its salt include N-methyl-N-C2-(— benzylbiperidine-4′-yl) ethyl] —4-benzylsulfonylpentazamide, N— [2- (N′-benzylpiperidine-1 4′-one) Yl) 1-412 trophtalimide, N- [2- (N'-benzylpiperidine-14'-yl) ethyl] 1,8,1-naphthalimide.
  • the above compound or a salt thereof is produced by the method described in JP-A-62-234065 (EP-A-229391) or a method analogous thereto.
  • R 1 uu is a group derived from a cyclic amide compound which may have a substituent; n uu is 0 or an integer of 1 to 10;
  • R 2 uu represents an aryl group which may have a substituent, a cycloalkyl group or a heterocyclic group; m uu represents an integer of 1 to 6), or 2)
  • R 3 u u is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 4 u u is an aryl group, a cycloalkyl group, or a heterocyclic group which may have a substituent; Which means an integer
  • the cyclic amide compound which may have a substituent in the definition of R 1 uu is quinazolidin-one or quinazolidin-dione
  • R 2 "u and R 4 uu are A compound represented by the formula: or a salt thereof.
  • n ww is 0 or an integer of 1 to 2;
  • C ww is a hydrogen atom or a hydroxy group
  • D ww is a hydrogen atom or a lower hydroxyalkyl group
  • R ww is the same or different and is a group selected from a hydrogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group
  • mw Represents 0 or an integer of 1 to 4
  • B ww represents a hydrogen atom or a hydroxy group
  • a w and B ww form a double bond
  • the above compound or a salt thereof is produced by the method described in JP-A-9-1268176, or a method analogous thereto.
  • R lxa is hydrogen, halogen, hydroxy, lower alkoxy, lower alkyl, or mono (or di or tri) halo (lower) alkyl
  • R 2xa and R 3XA each represents a lower alkyl group.
  • R 2xa and R 3XA each represents a lower alkyl group.
  • the compound represented by these, or its salt include 9-amino-6-chloro-3,3-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroacridine.
  • the compound or a salt thereof is produced by the method described in JP-A-2-167267 or a method analogous thereto.
  • R lx and R 2xb and R 3xb are each a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxymethyl group, a lower alkylthio group, a nitro group, an amino group.
  • R 4xb is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, a diaralkyl group, or a compound of the formula R 5xb -c ⁇
  • R 5xb represents a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, an aralkyl group, a phenyl group, or a phenyl group substituted with a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group.
  • R 5xb represents a lower alkyl group, a lower cycloalkyl group, an aralkyl group, a phenyl group, or a phenyl group substituted with a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group.
  • a salt thereof include 9-amino-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-ethano-1-azacridine.
  • the above compound or a salt thereof is produced by the method described in JP-A-63-166881 or a method analogous thereto.
  • R lxc represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 2xc independently represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, or forms a cyclic alkyl group together with R 6xe.
  • R 3xe and R 4 commonlyeach independently represent a hydrogen atom, or together form a quinoline ring or a tetrahydroquinoline ring together with ring
  • a xc X xc represents an oxygen atom, a sulfur atom or N— indicates R 5xc, R 5xe is.
  • Y xc showing a water atom or a lower alkyl group indicates an oxygen atom or ⁇ - R 6xe
  • R 6xc is independently a hydrogen atom or a lower alkyl group, Or a cyclic alkylene together with R 2xc
  • nxc is 0 or 1
  • mxc is an integer of 0 to 4.] or a salt thereof, specifically, 4′-aminoquinolino [2,3-b] —4-Methyl-5,6-dihydro-1,4-oxazine and 4′-amino-5 ′, 6 ′, 7 ′, 8′-tetrahydroquinolino [2,3- b] —4-Methyl-5,6-dihydro-1,4-oxazine.
  • the above compound or a salt thereof is produced by the method described in JP-A-2-96580 or a method analogous thereto.
  • Xxd is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogen, hydroxy, di- or trifluoromethyl;
  • R lxd and R 2xd are each independently hydrogen
  • R 3xd and R 4xd are each independently hydrogen, lower alkyl, aryl lower alkyl, or lower alkyl or aryl lower alkyl, but both cannot be aryl lower alkyl at the same time;
  • the above compound or a salt thereof is produced by the method described in JP-A-3-153667 or a method analogous thereto.
  • nx e is 1, 2 or 3
  • X xe is hydrogen, (: ⁇ -C 6 -alkyl, -C 6 -alkoxy, halogen, hydroxy, nitro, trifluoromethyl,
  • NHCOR 2xe (where R 2xe is CC 6 -alkyl) or NR 3xe R 4xe (where R 3xe and R 4xe are independently hydrogen or CC 6 -alkyl) and R xe is hydrogen or -C 6 - alkyl
  • R LXE is hydrogen, C 1 -C 6 primary alkyl, di - -C 6 - Arukiruamino - -C 6 - ⁇ alkyl, Ariru - -C 6 - alkyl, Jiari one Lou ⁇ c 6 primary alkyl, furyl - -C 6 - alkyl, Choi two Lou d ⁇ c 6 - alkyl, oxygen bridged ⁇ Li one Roux to c 6 - alkyl, oxygen bridged Jiariru to c 6 - alkyl, oxygen Bridged furyl- ⁇ c 6 -alkyl, or oxygen-bridged C 2 -d 6 -alkyl, where Y
  • nx f is an 1 to 4;
  • R xf is hydrogen, lower alkyl or lower alkyl Rukaruponiru;
  • R LXF is hydrogen, lower alkyl, lower alkyl force Ruponiru, Ariru, di-lower Arukiruamino lower alkyl, Ariru lower Alkyl, diaryl lower alkyl, oxygen bridged aryl lower alkyl, or oxygen bridged diaryl lower alkyl;
  • Ax f is a direct bond or (CHR 3xf ) mx f; mx f is 1-3 Yes;
  • Xx f is hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, lower alkoxy, halogen, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, formyl, lower alkylcarbonyl, arylalkyl, one SH, lower alkylthio, one NHCOR 4 ⁇ or NR 5xf R 6xf Wherein R 4xf is hydrogen or lower al
  • a stereo, optical or geometric isomer thereof, or a salt thereof include 9-amino-2,3-dihydrocheno [3,2-b] quinoline and 10-amino-3,4-dihydro-1H-thiopyrano [4,3-b] quinoline.
  • the above compound or a salt thereof is produced by the method described in JP-A-63-284175 or a method analogous thereto.
  • xxG is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy or halogen
  • R xg is, when present is hydrogen, lower alkyl or Ariru lower alkyl
  • R LXG is hydrogen, lower alkyl or Ariru lower Alkyl
  • R 2xg when present, is hydrogen or lower alkyl.
  • the compound represented by these, or its salt Specifically, 2- (1,2,3,4-tetrahydro-9-acrylidine) monocyclohexanecarboxylic acid or 2- (1,2,3,4-tetrahydro-9-acrylidine) Mino) -cyclohexanecarboxylic acid ethyl ester and the like.
  • the above compound or a salt thereof is produced by the method described in JP-A-3-951161 or a method analogous thereto.
  • R lxh and R 2xh represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a trifluoromethyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxy group, a nitro group, an amino group or a lower alkanoy, respectively.
  • R 3xh represents a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms; a cycloalkyl group; an aralkyl having 7 to 15 carbon atoms which may be substituted with halogen, lower alkyl group or lower alkoxy.
  • a benzoyl group which may be substituted with halogen, lower alkyl, lower alkoxy, nitro, hydroxyl or amino; n X h represents an integer of 2 to 5; You. ] Or a salt thereof. Specifically, 6-amino-1-benzyl-1,2,3,4,5-tetrahydro-1H-azepino [2,3-b] quinoline and 5-amino-1-6-fluoro-1,2,3,4- Tetrahydrobenzo [d- [1, 8] naphthyridine.
  • the above compound or a salt thereof is produced by the method described in JP-A-3-220189 or a method analogous thereto.
  • R lxi and R 2xi each represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. However, they are not both hydrogen atoms.
  • the compound or a salt thereof is produced by the method described in JP-A-4-134083 or a method analogous thereto. 34) Expression
  • Ax j represents an alkylene group of the formula — (CH 2 ) nx j-(where nx j is an integer of 3 to 5), and two adjacent carbon atoms of the adjacent pyridine nucleus Or forms one cycloalkeno group, or Ax j is a group that associates with two adjacent carbon atoms of the adjacent pyridine nucleus to form one benzene ring, and ( i) When Ax j forms a cycloalkeno group, Yx j represents a hydrogen atom, a halogen atom, a d-C 6 lower alkyl group or an amino group, and Zx j is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an amino group, the formula -NR lx] R 2xj (R lxj , R 2xj may be the same or different, lower alkyl group or a benzyl group represents a) group, a pyrrolid
  • B represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • mx j represents an integer of 0 to 2
  • R 3xj , R 4xj , and R 5xj may be the same or different and may be a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoro group.
  • the above compound or a salt thereof is produced by the method described in JP-A-4-66571 or a method analogous thereto.
  • R xk is hydrogen, alkyl, aralkyl or acyl
  • R lxk and R 2xk are independently hydrogen, alkyl, aralkyl, alkoxy, alkoxyl propyl, amino or 1 or 2 alkyl
  • An amino substituted with an aralkyl or an acyl group, 111 11 and 11] ⁇ are 1, 2 or 3, and ⁇ :: ⁇ ⁇ !
  • ⁇ Is independently a bond between two carbons, an oxygen or sulfur atom, a group N—R 3xk (wherein the group R .3xk has the meaning defined above for R xk ) or 1 to 5 Alkylene or alkenylene bridge which contains one or more substituents R 4xk , wherein R 4xk is independently hydrogen, linear or branched having 1 to 4 carbon atoms Substituted by a branched lower alkyl, alkenyl or alkylidene, phenyl or lower alkyl group having 1 or 2 or more carbon atoms, lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or halogen group Phenyl, aralkyl, lower alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, and hydroxyl) and Xx When k is a arkenylene group, the latter can be fused to a saturated or unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring system, wherein the ring is one or more groups R Sxk

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Abstract

アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有し、且つブチリルコリンエステラーゼ阻害活性を実質的に有しない化合物を含有してなる、副作用のない安全且つ有効な蓄尿機能を阻害しない排尿障害予防・治療剤、排尿障害治療剤の投与により誘発される口渇の予防・治療剤および口渇を伴わない、過活動膀胱予防・治療剤の提供、および試験化合物のアセチルコリンエステラーゼ阻害活性とブチリルコリンエステラーゼ阻害活性とを測定・比較することを特徴とする、蓄尿機能を阻害しない排尿障害予防・治療物質のスクリーニング方法を提供する。

Description

排尿障害予防 ·治療剤 技術分野
本発明は、 医薬、 より詳しくは排尿障害予防 ·治療剤、 排尿障害治療剤投与 により誘発されるロ渴の予防 ·治療剤、 ロ渴を伴わない過活動膀胱予防'治療 剤およびそのスクリーニング方法に関する。 ここで過活動膀胱 （Overac t ive 明
Bl adder) とは尿意切迫感を主症状とし、 しばしば頻尿や夜間頻尿を伴い、 時に は尿失禁を引き起こすとのある症状、 疾患をいう。
書 背景技術
排尿障害は、 尿の蓄積 （蓄尿） から排泄 （排尿） の過程における自覚的ある いは他覚的異常の総称であり、 蓄尿障害 （尿失禁、 頻尿等） 、 排出障害 （排尿 困難、 排尿痛、 尿路閉塞等） に分けられる。 近年、 高齢化社会の進展とともに 高齢者の下部尿路疾患、 特に排尿障害が大きな社会問題となっている。
排尿障害 （排尿困難） は尿道の閉塞、 排尿筋収縮不全や排尿筋一括約筋協調 不全あるいはそれらが複合して起こり、 その背景疾患または原因は脳 ·脊髄疾 患や前立腺肥大症、 糖尿病、 骨盤内手術、 加齢などさまざまである。 物理的に 膀胱の排出機能を高めるには、尿道を弛緩し、尿道の抵抗を低下させる方法と、 排尿時に膀胱の収縮力を高める方法とが考えられる。尿道の弛緩には ブロッ カーが広く用いられており、 前立腺肥大症に伴う尿道閉塞症状における第一選 択薬である。
排尿筋の収縮不全に対しては、 膀胱収縮力を増強する目的でカルバメート系 アセチルコリンエステラ一ゼ阻害刳である臭化ジスチグミン （d i s t igmine bromi de) やメチル硫酸ネオスチグミン （neos t igmine me thy l sul fat e) および ムスカリン受容体作動剤である塩化べタネコール （be thanecho l chro l i de) な どが用いられる。 アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は排尿時に骨盤神経終末 から遊離されるアセチルコリンの作用を増強することから、 排尿時に膀胱の収 6
2
縮を増強し、 排尿の生理機構を考えると優れた薬剤である。
しかしながら、 例えば、 ジスチグミンは膀胱を収縮させる一方で、 膀胱出口 部の圧を高めるため残尿が増加する危険性が指摘されており、 またネオスチグ ミンは作用持続が短いため治療には用いられない （例えば、 「神経因性膀胱の 診断と治療」 第 2版、 服部孝道、 安田耕作著、 医学書院 p. 105- 106) 。 さらに ネオスチグミンは膀胱容量を低下させると同時に尿意を誘発し、 ジスチグミン は律動的な膀胱収縮を誘起することなどの報告から、 これらのアセチルコリン エステラーゼ阻害剤は蓄尿期にも膀胱を収縮し、 膀胱のコンプライアンス （膀 胱の柔軟性） を低下させることが推察される （例えば、 Urol ogy, 1977 年， 第 10巻， P. 83- 89) 。 また、 ベタネコールはムスカリン受容体の作動剤であること から、 蓄尿期 ·排尿時にかかわらず膀胱の収縮を促し、 同様に膀胱のコンブラ ィアンスを低下させることが推察される。 蓄尿期に膀胱内が低圧に保たれ、 膀 胱に十分量の尿が貯留されることは、 下部尿路の蓄尿における重要な機能の一 つであり、 排尿筋の収縮不全の治療に用いられる薬剤が、 蓄尿機能を損なうこ とはその使用範囲を狭める原因となりうる。 このように排尿筋の収縮不全に起 因する排尿障害の薬物治療はその臨床効果の低さや副作用から広く認められて はいない。
排尿障害のうち過活動膀胱や前立腺肥大症に伴う排尿障害に対する基礎研究 や新規薬剤の開発研究が盛んに行われている一方、 排尿筋の収縮不全による排 尿障害においては清潔間欠自己導尿の普及とともに新規薬剤開発の対象からは ずされてきた経緯がある。 しかしながら、 患者の精神的負担を考慮すると真に 効果のある薬物治療は依然として求められている。
生体内でァセチルコリンは膜上に存在するァセチルコリンエステラーゼと遊 離蛋白質である非特異的コリンエステラーゼ （ブチリルコリンエステラーゼ) により加水分解され失活する。 膀胱平滑筋においてもアセチルコリンエステラ 一ゼとブチリルコリンエステラーゼが共存しており、 両酵素が遊離されたァセ チルコリンの分解に関与していると考えられる（例えば、 The Anatomical Record, 1996年， 第 245巻， ρ· 645- 641) 。 アセチルコリンエステラーゼおよびブチリル コリンエステラーゼの活性はインビトロで測定することが可能であり、 それら の活性を阻害する薬剤がこれまでに多く報告されている。 両酵素における阻害 活性の選択 f生は様々である （表 1 ； The Japanese Journal of Pharmacology, 2002年， 第 89巻， .7-20. Biochemical Pharmacology, 1998年， 第 55巻， p.1733-1737, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1997年， 第 280巻， p.126卜 1269および CNS Drug Reviews, 2002年， 第 8巻, p.53-69) 。
〔表 1〕
アセチルコリン プチリルコリン 選択性
エステラ一ゼ エステラ一ゼ (プチリルコリン 藥剤 阻害活性 阻害活性 エステラーゼ/ 文献
(IC50, /iM) (IC50, uM) アセチルコリン
(動物種） (動物種） ' エステラーゼ）
0.0006? 0.016
24 4
(ラッ卜） (ラッ卜）
フィゾスチグミン 10 0.03
. 0.0030 5
(physostigmine) (電気ゥナギ） (ゥマ）
0.13 0.015
0.12 6
(ラッ卜） (ラッ卜）
0.0067 7.4
1100 4 ドネぺジル (ラッ卜） (ラッ卜）
(donepez 1) 30 3.8
0.13 5
(電気ゥナギ） (ゥマ）
0.077 0.069
0.90 4
(ラツ卜） (ラッ卜）
夕クリン 30 0.01
0.00033 6
(tacrine) (電気ゥナギ） (ゥマ）
0.15 0.54
0.38 6 (ラッ卜） (ラッ卜）
リバスチグミン 0.0043 0.031
7.2 4'
(rivastigmine) (ラッ卜） (ラッ卜）
ネオスチグミン 5 0.1
0.02 5
(neostigmine) (電気ゥナギ） (ゥマ）
0.051 24
TAK-147 460 6
(ラッ卜） (ラッ卜）
ガンスチグミン
115 7
(ganstigiine)
非選択的コリンエステラーゼ阻害剤とプチリルコリンエステラーゼ選択的阻 害剤とを用いた研究から、 ァセチルコリンによる膀胱収縮の調節においては、 上記 2種のコリンエステラーゼのうち、 ァセチルコリンエステラーゼがより重 要な役割を担っていることが示唆されてはいるが （Urological Research, 2003 5
年 5月 8日オンライン公開
(h t tp ://l ink. spr inger, de/1 ink/servi ce/j ournal s/00240/conients
/03/00326/paper/s00240) ) 、 コリンエステラーゼ阻害剤の酵素選択性が薬効 や副作用と関係があるのか、 またどのような選択性を有する薬剤が使用に最適 であるかについては未だ詳細は不明である。
一方、 国際公開第 0 0 Z 1 8 3 9 1 パンフレットには、 アセチルコリンェ ステラーゼ阻害作用を有する非力ルバメート系ァミン化合物が膀胱排出カを改 善し、 排尿障害、 特に排尿困難の治療に有効であることが開示されている。 国際公開第 0 3ノ 5 7 2 5 4 パンフレツトには、 ァセチルコリンエステラ ーゼ阻害作用と 拮抗作用を併有する化合物が開示されており、排尿障害の治 ■療に有効であることが記載されている。
他方で、 排尿障害治療剤、 主に塩酸ォキシプチニンや塩酸プロピベリン、 ト ルテロジンなどの抗コリン作用を有する過活動膀胱治療剤の投与による副作用 として口潟が多く報告されており （Urol ogy, 2000年， 第 55巻， . 33-46) 、 投 薬の中止にいたる最大の原因の一つである。 ロ渴は抗コリン剤が唾液腺 （顎下 腺、 耳下腺） において唾液分泌を促すアセチルコリンに対し拮抗的に作用する ことによって生じる。 アセチルコリンのムスカリン様 M 3受容体は膀胱の収縮 に最も大きな役割を果たしている受容体であるが、 唾液腺における唾液分泌に 対しても同時に大きく関与している受容体である。 したがって、 新規化合物で 過活動膀胱抑制作用と唾液分泌抑制作用との乖離を薬理作用から志向した抗コ リン剤の創出は困難である。 現在のところ、 徐放化あるいは経皮吸収剤などの 剤形変更により、 副作用が軽減されることが報告されているが、 依然として口 渴の発現率は高い。
本発明は、 排尿障害治療効果を有することが知られている公知のァセチルコ リンエステラーゼ阻害剤に比べて、 治療効果および利便性が高く、 副作用の少 ない、 排尿障害、 特に排尿困難の予防 ·治療物質およびそのスクリーニング方 法を提供し、 該物質を用いた排尿障害の予防 ·治療手段を提供することを目的 とする。
さらには排尿障害予防 ·治療剤投与時により誘発されるロ渴の予防 ·治療、 2004/009486
6
あるいはロ渴を伴わない、 過活動膀胱予防 ·治療剤の提供をも目的とする。 発明の開示
本発明者らは、 前記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、 ァセチ ルコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物のうち、 プチリルコリンエステ ラーゼに阻害作用を実質的に有しない化合物が、 ウレタン麻酔モルモットを用 いたプレッシャー/フロースタディにおいて膀胱の蓄尿機能に影響することな く月旁胱の排出機能を高めることを見出した。 また、 プチリルコリンエステラー ゼにも阻害作用を有するァセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるジスチグミ ンゃネオスチグミンは、 膀胱コンプライアンスの低下により膀胱の蓄尿機能を 低下させ、 さらに外尿道括約筋の収縮により尿道抵抗を増大し、 膀胱の排出機 能をも低下させることを見出した。 さらに、 モルモット摘出膀胱筋標本におけ る基底張力 （静止時張力） に対する種々のコリンエステラーゼ阻害剤の作用を 検討した結果、 非選択的コリンエステラーゼ阻害剤はいずれも基底張力を有意 に増大させるのに対し、 アセチルコリンエステラーゼ選択的阻害剤である非力 ルバメ一ト系アミン化合物は、 意外にも基底張力に影響しないことを見出した。 しかも、 該ァミン化合物とプチリルコリンエステラーゼ選択的阻害剤であるテ トライソプロピルピロフォスフオラミド （以下、 i so- 0MPAと略記する） は、 そ れぞれ単独では基底張力に影響しないが、 両者を同時に作用させるとジスチグ ミンやネオスチグミンと同様に基底張力を増大させることを見出した。
これらの結果から、 アセチルコリンエステラ一ゼとブチリルコリンエステラ —ゼをともに阻害する薬剤は膀胱の基底張力ひいては蓄尿時の膀^ &内圧を高め るために蓄尿機能を低下させるのに対し、 上記アミン化合物をはじめとするァ セチルコリンエステラ一ゼ選択的阻害剤は、 蓄尿機能に影響せずに排尿時にの み膀胱の収縮を増強することから、 副作用のない安全かつ有効な排尿障害予 防 ·治療薬となることが示された。
また上記ァセチルコリンエステラーゼ選択的阻害剤は、 排尿障害予防 ·治療 剤の投与により誘発されるロ渴に対して有効な予防 ·治療剤となることが見出 された。 すなわち排尿障害予防，治療剤、 例えば抗コリン剤の投与により誘発 4009486
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されるロ渴 （唾液分泌抑制作用） に対して、 上記アセチルコリンエステラーゼ 選択的阻害剤は拮抗的に作用することが見出された。 その一方で、 上記ァセチ ルコリンエステラーゼ選択的阻害剤は、 排尿障害予防 ·治療剤による膀 S光容量 の増大作用には影響せず、 ロ渴を伴わない、 過活動膀胱予防 ·治療剤としても 有用であることが判明した。
加えて、 上記のように、 試験化合物のアセチルコリンエステラ一ゼ阻害活性 とプチリルコリンエステラーゼ阻害活性を測定 ·比較することにより、 迅速か つ簡便に蓄尿機能に影響しない排尿障害予防 ·治療物質のスクリーニング、 排 尿障害治療剤の投与により誘発されるロ渴の予防 ·治療物質のスクリーニング およびロ渴を伴わない、 過活動膀胱予防 ·治療物質のスクリーニングを行える
■ことが示された。
本発明者らは、 これらの知見に基づいて、 さらに検討を重ねた結果、 本発明 を完成するに至った。
即ち、 本発明は、
[1] アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有し、 且つプチリルコリンエス テラーゼ阻害活性を実質的に有しない化合物を含有してなる、 蓄尿機能を阻害 しない排尿障害予防 ·治療剤、
[2] アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有し、 且つプチリルコリンエス テラーゼ阻害活性を実質的に有しない化合物を含有してなる、 排尿障害治療剤 投与により誘発されるロ渴の予防 ·治療剤、
[3] アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有し、 且つプチリルコリンエス テラ一ゼ阻害活性を実質的に有しない化合物および抗コリン剤を組み合わせて なる、 ロ渴を伴わない、 過活動膀胱予防 ·治療剤、
[4] 化合物のアセチルコリンエステラーゼ 50%阻害濃度に対するプチリル コリンエステラーゼ 50%阻害濃度の比が 20以上である、 上記 [1]、 [2]ま たは [3]記載の剤、
[5] 化合物のアセチルコリンエステラーゼ 50%阻害濃度に対するプチリル コリンエステラーゼ 50%阻害濃度の比が 100以上である、 上記 [1]、 [2] または [3]記載の剤、 [6] 排尿障害が排尿困難である上記 [1]記載の剤、
[7] 排尿障害治療剤が抗コリン剤である上記 [2]記載の剤、
[8] 試験化合物のアセチルコリンエステラーゼ阻害活性とプチリルコリンェ ステラ一ゼ阻害活性とを測定 ·比較することを特徴とする、 蓄尿機能を阻害し ない排尿障害予防 ·治療物質のスクリーニング方法、
[9] 哺乳動物に対して、 アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有し、 且つ プチリルコリンエステラーゼ阻害活性を実質的に有しない化合物の有効量を投 与することを特徴とする蓄尿機能を阻害せずに排尿障害を予防 ·治療する方法、 [10] 哺乳動物に対して、 アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有し、 且 つプチリルコリンエステラ一ゼ阻害活性を実質的に有しない化合物の有効量を
•投与することを特徴とする排尿障害治療剤投与により誘発されるロ渴の予防 · 治療方法、 '
[11] 哺乳動物に対して、 アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有し、 且 つプチリルコリンエステラーゼ阻害活性を実質的に有しない化合物および抗コ リン剤の有効量を組み合わせて投与することを特徴とする、 ロ渴を伴わずに過 活動膀胱を予防 ·治療する方法、
[12] 蓄尿機能を阻害しない排尿障害予防 ·治療剤を製造するためのァセチ ルコリンエステラーゼ阻害活性を有し、 且つプチリルコリンエステラーゼ阻害 活性を実質的に有しない化合物の使用、
[13] 排尿障害治療剤投与により誘発されるロ渴の予防 ·治療剤を製造する ためのァセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有し、 且つプチリルコリンエス テラーゼ阻害活性を実質的に有しない化合物の使用、
[14] ロ渴を伴わない、 過活動膀胱予防 ·治療剤を製造するためのァセチル コリンエステラ一ゼ阻害活性を有し、 且つプチリルコリンエステラーゼ阻害活 性を実質的に有しない化合物および抗コリン剤の使用、
[15] アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有し、 且つプチリルコリンェ ステラ一ゼ阻害活性を実質的に有しない化合物を含有してなる、 ロ渴を伴わな レ 過活動膀胱予防 ·治療剤、
[16] 哺乳動物に対して、 アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有し、 且 6
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つプチリルコリンエステラ一ゼ阻害活性を実質的に有しない化合物の有効量を 投与することを特徴とする、 ロ渴を伴わずに過活動膀胱を予防'治療する方法、 および
[ 1 7 ] ロ渴を伴わない、 過活動膀胱予防 ·治療剤を製造するためのァセチル コリンエステラーゼ阻害活性を有し、 且つプチリルコリンエステラーゼ阻害活 性を実質的に有しない化合物の使用に関する。
AChE阻害活性を有し、 且つ BuChE阻害活性を有しない化合物は蓄尿期の膀胱 コンプライアンスを低下させることなく、 排尿時にのみ排尿筋の収縮作用を増 強するので、 当該化合物は副作用のない安全かつ有効な排尿障害予防 ·治療剤 としてきわめて有用である他、 排尿障害治療剤の投与により誘発されるロ渴の 予防 ·治療剤として、 またロ渴を伴わない、 過活動膀胱予防 ·治療剤としても きわめて有用である。
本発明で用いられる 「アセチルコリンエステラーゼ （以下、 AChE と略記する 場合もある） 阻害活性を有し、 且つプチリルコリンエステラーゼ （以下、 BuChE と略記する場合もある） 阻害活性を実質的に有しない化合物」 （以下、 「本発 明の化合物」 と略記する場合もある） とは、 排尿時において排尿筋の収縮不全 を改善するのに十分な AChE阻害活性を有し、 且つ実質的に BuChE阻害活性を有 しない、即ち、 BuChE阻害活性を全く有しないかあるいは蓄尿時において排尿筋 の基底張力を増大させない程度の低い BuChE 阻害活性しか有しない化合物をい う。
好ましくは、 本発明の化合物の AChE阻害活性は、 チォコリン法 （El lman法： 後述の試験例 1のイン ·ビトロ （in vi tro) 酵素阻害試験において用いられる 測定法） により得られる AChEの 5 0 %阻害濃度 （IC5。） 値が約 0 . 以下 であり、 より好ましくは約 0 . 2 M以下である。
また、 本発明の化合物の BuChE阻害活性は、 好ましくはチォコリン法 （同上） により得られる BuChE の 5 0 %阻害濃度 （IC5。） 値が約 l ^ M以上であり、 よ り好ましくは約 1 0 M以上である。
本発明の化合物における両酵素阻害活性のバランスは、 チォコリン法 （同上） により得られる AChEの IC5 Q値と BuChEの IC5。値の比が、 少なくとも約 1 ： 2 486
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0以上以上、 より好ましくは約 1 ： 1 0 0以上、 さらに好ましくは約 1 ： 1 0 0 0以上、 最も好ましくは約 1 : 1 0 0 0 0以上である。
本発明の化合物を含有してなる排尿障害予防 ·治療剤は、 蓄尿機能を阻害し ないことを特徴とする。 ここで 「蓄尿機能を阻害しない」 とは、 該薬剤の投与 によって、 投与前よりも、 初発尿意の発現時間を短縮させない、 あるいは膀胱 コンプライアンスおよび Zまたは膀胱容量を有意に低下させないことを意味す る。
本発明の化合物を含有しでなる排尿障害治療剤投与により誘発されるロ渴の 予防 ·治療剤は、 排尿障害予防 ·治療剤、 例えば抗コリン剤の投与により誘発 されるロ渴を予防 ·治療することを特徴とする。
' 本発明の化合物を含有してなるロ渴を伴わない、過活動膀胱予防'治療剤は、 本発明の化合物自体を過活動膀胱予防 ·治療剤として使用する場合、 あるいは 他の過活動膀胱予防，治療剤 （抗コリン剤など） と組み合わせて使用する場合 にロ渴を生じさせないことを特徴とする。
本発明の化合物は、 本明細書において定義された AChE阻害活性を有し、 且つ BuChE阻害活性を実質的に有しない化合物であれば、どのような分子構造の化合 物であってもよい。 なかでも好ましくは、 アンモニアの水素原子を炭化水素基 で置換したァミン化合物であり、 より好ましくは、 第一級ァミン化合物、 第二 級アミン化合物、 第三級ァミン化合物がある。
そのようなァミン化合物の一つとしては、 例えば、 以下に記載する 1 ) 〜4 9 ) などの分子内に力ルバメート構造 （一 O C O N—） を有しないァミン化合 物等 （以下、 化合物 Aと称することがある） が挙げられる。 これらの非力ルバ メート系アミン化合物のうち、 少なくとも 1個の 5ないし 7員含窒素複素環を 部分構造として有する化合物等が好ましく、中でも後述の 1 )、 2 0 )、 2 3 )、 4 1 ) 、 4 2 ) および 4 3 ) の化合物等が好ましく、 1 ) の化合物等が特に好 ましい。
また他の好ましいアミン化合物としては、例えば、後述の化合物（I I)、 （I la)、 (l ib) 、 (l ie) 又は （I Id) の塩やプロドラッグのように、 塩になることによ りァセチルコリンエステラ一ゼ阻害作用と α 1拮抗作用を併有する化合物に変 換する化合物や、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により ァセチルコリンエステラーゼ阻害作用と K 1拮抗作用を併有する化合物に変換 する化合物が挙げられる （以下、 化合物 Bと称することがある） 。
具体的には、 以下に記載する化合物が好ましい。
化合物 Aは、 式
Figure imgf000012_0001
• 〔式中、 A rは縮合していてもよいフエニル基で、 該フエ二ル基は置換基を有 していてもよい、
ηは 1ないし 1 0の整数、
Rおよび R ' はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子または置換基を有していても よい炭化水素基、
Υは置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい含窒 素飽和複素環基を示す。 〕 で表される化合物 （以下、 化合物 （I ) と略記する こともある） またはその塩である。
上記式中、 A rで示される 「縮合していてもよいフエニル基で、 該フエ二ル基 は置換基を有していてもよい」 の 「置換基」 としては、 例えば、 ( i ) ハロゲン 化されていてもよい低級アルキル基、 （i i)ハロゲン原子（例えば、 フルォロ、 クロル、 ブロム、 ョ一ド等） 、 （i i i) 低級アルキレンジォキシ基 （例えば、 メ チレンジォキシ、 エチレンジォキシ等の _ 3 アルキレンジォキシ基等) 、 (iv) ニトロ基、 （V) シァノ基、 （vi) ヒドロキシ基、 (vi i) ハロゲン化さ れていてもよい低級アルコキシ基、 （vi i i) シクロアルキル基 （例えば、 シク 口プロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等の C 3― 6 シク 口アルキル基等） 、 （ix) ハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオ基、 (X) アミノ基、 （x i ) モノ一低級アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、プロピルアミノ等のモノー — 6 アルキルアミノ基等）、 （xi i) ジー低級アルキルアミノ基 （例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等のジ 一 _ 6 アルキルアミノ基等）、 (x i i i ) 5ないし 7員環状アミノ基（例えば、 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子等から選ばれるへテ 口原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ基 （例、 ピロ リジノ、 ピペリジノ、 ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ等）等）、 （xiv) 低級アルキル一力ルポニルァミノ基 （例えば、 ァセチルァミノ、 プロピオニル ァミノ、プチリルアミノ等のじ丄― 6アルキル一カルボニルァミノ基等）、 (XV) 低級アルキルスルホニルァミノ基 (例えば、 メチルスルホニルァミノ、 ェチル スルホニルァミノ、プロピルスルホニルァミノ等の C i ― 6アルキルスルホニル アミノ基等) 、 （xvi) 低級アルコキシ—力ルポニル基 （例えば、 メトキシカル ポニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシ力ルポニル、 イソブトキシカルボ二 ル等の — 6 アルコキシ一力ルポニル基等）、 （xvi i)カルボキシ基、 （xvi i i) 低級アルキル—カルボニル基（例えば、 メチルカルポニル、ェチルカルボニル、 プチルカルポニル等の _ 6アルキル一カルボニル基等） 、 （x i x) シクロア ルキル一力ルポニル基 （例えば、 シクロプロピル力ルポニル、 シクロプチルカ ルポニル、 シクロペンチルカルポニル、 シクロへキシルカルポニル等の C 3 ― 6 シクロアルキル一カルボニル基等) 、 （XX) 力ルバモイル基、 チォカルバモイ ル基、 （xxi) モノー低級アルキル一力ルバモイル基 （例えば、 メチルカルバモ ィル、 ェチルカルバモイル、 プロピル力ルバモイル、 プチルカルバモイル等の モノー ― 6アルキル一力ルバモイル基等) (xx i i)ジー低級アルキル—カル バモイル基 (例えば、 ジェチルカルバモイル、 ジブチルカルバモイル等のジー C , _ 6アルキル—力ルバモイル基等） 、 （xx i i i) 低級アルキルスルホニル基 (例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル等の C x― 6 アルキルスルホニル基等） 、 （xxiv) シクロアルキルスルホニル基（例え ば、 シクロペンチルスルホニル、 シクロへキシルスルホニル等の C 3 _ 6 シクロ アルキルスルホニル等） 、 （XXV) フエニル基、 (xxvi) ナフチル基、 （xxvi i) モノーフヱニルー低級アルキル基 （例えばベンジル、 フエニルェチル等のモノ 一フエ二ルー ― 6 アルキル基等） 、 （xxvi i i) ジ—フエ二ルー低級アルキル 基（例えば、 ジフエニルメチル、 ジフエニルェチル等のジーフエ二ルー ― 6 アルキル基等） 、 （xxix) モノーフエ二ルー低級アルキル—カルポニルォキシ 基 （例えばフエ二ルメチルカルポニルォキシ、 フエ二ルェチルカルポ二ルォキ シ等のモノ—フエニル— _ 6アルキル一力ルポニルォキシ基等） 、 （XXX) ジーフエ二ルー低級アルキル一力ルポニルォキシ基 （例えば、 ジフエ二ルメチ ルカルポニルォキシ、 ジフエ二ルェチルカルポニルォキシ等のジ—フエ二ルー
C x _ 6アルキル一力ルポニルォキシ基等） 、 （xxxi) フエノキシ基、 （xxxi i) モノーフエ二ルー低級アルキル―力ルポニル基 （例えばフェニルメチルカルポ ニル、フエ二ルェチルカルポニル等のモノーフエ二ルー _ 6アルキル—カル ポニル基等） 、 （xxxi i i) ジ—フエ二ルー低級アルキル一力ルポニル基 （例え ば、 ジフエ二ルメチルカルポニル、 ジフエ二ルェチルカルポニル等のジーフエ 二ルー _ 6 アルキル一カルボニル基等） 、 (xxx iv) ベンゾィル基、 （XXXV) フエノキシカルポニル基、 (xxxvi) フエ二ルー低級アルキル一力ルバモイル基 (例えば、 フエ二ルーメチルカルバモイル、 フエ二ルーェチルカルバモイル等 のフヱニルー ― 6 アルキル一力ルバモイル基等） 、 （xxxvi i) フエニルカル バモイル基、 （xxxvi i i) フエ二ルー低級アルキル一力ルポニルァミノ基 （例え ば、 フエ二ルーメチルカルポニルァミノ、 フエ二ルーェチルカルポニルァミノ 等のフエ二ルー _ 6 アルキル一力ルポニルァミノ基等） 、 （xxxix) フエ二 ルー低級アルキルアミノ基 （例えば、 フエ二ルーメチルァミノ、 フエ二ルーェ チルァミノ等のフエニル—。ェ― 6アルキルアミノ基等） 、 （xxxx) フエニル— 低級アルキルスルホニル基 （例えば、 フエ二ルーメチルスルホニル、 フエニル —ェチルスルホニル等のフエニル— C i _ 6 アルキルスルホニル基等） 、 (xxxxi) フエニルスルホニル基、 （xxxxi i) フエ二ルー低級アルキルスルフィ ニル基 （例えば、 フエ二ルーメチルスルフィニル、 フエ二ルーェチルスルフィ ニル等のフエ二ルー d _ 6 アルキルスルフィニル基等） 、 （xxxx i i i) フエ二 ルー低級アルキルスルホニルァミノ基 （例えば、 フエ二ルーメチルスルホニル ァミノ、フエニル—ェチルスルホニルァミノ等のフエ二ルー _ 6アルキルス ルホニルァミノ基等）および（XXXXiv)フエニルスルホニルァミノ基（上記（XXV) ないし （xxxxiv) のフエニル基、 ナフチル基、 モノーフエ二ルー低級アルキル 基、 ジーフエ二ルー低級アルキル基、 モノーフエ二ルー低級アルキル一力ルポ ニルォキシ基、 ジーフエ二ルー低級アルキル一力ルポニルォキシ基、 フエノキ シ基、 モノーフエ二ルー低級アルキル—カルボ二ル基、 ジーフヱ二ルー低級ァ ルキル—カルポニル基、 ベンゾィル基、 フエノキシカルポニル基、 フエ二ルー 低級アルキル—力ルバモイル基、 フエ二ルカルバモイル基、 フエ二ルー低級ァ ルキル一力ルポニルァミノ基、 フエ二ルー低級アルキルアミノ基、 フエ二ルー 低級アルキルスルホニル基、 フエニルスルホニル基、 フエ二ルー低級アルキル スルフィニル基、 フエ二ルー低級アルキルスルホニルァミノ基およびフェニル スルホニルァミノ基は、 さらに、 例えば、 低級アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 sec-ブチル、 ter t-ブチル、 ペンチ ル、へキシル等の _ 6 アルキル等）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブト キシ、 ter t-ブトキシ等の _ 6 アルコキシ等） 、 ハロゲン原子 （例えば、 ク ロル、 ブロム、 ョ一ド等） 、 ヒドロキシ基、 ベンジルォキシ基、 アミノ基、 モ ノー低級アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピル ァミノ等のモノー _ 6アルキルアミノ等） 、 ジ—低級アルキルアミノ基（例 えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等のジ— ^ ― 6 アルキルアミノ等） 、 ニトロ基、 低級アルキル—力ルポニル基 （例えば、 メチルカルポニル、 ェチル カルボニル、 プチルカルポニル等の ― 6 アルキル一力ルポニル等）、 ベンゾ ィル基等から選ばれた 1ないし 4個の置換基を有していてもよい。 ） 等が挙げ られる。 該フエ二ル基はこれらの置換基を 1ないし 4個有していてもよい。 上記の 「ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基」 としては、 例えば、 1ないし 3個のハロゲン原子 （例えば、 クロル、 ブロム、 ョ一ド等） を有して いてもよい低級アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピ ル、 ブチル、 sec-ブチル、 ter t-ブチル、 ペンチル、 へキシル等の _ 6アル キル基等） 等が挙げられ、 具体例としては、 メチル、 クロロメチル、 ジフルォ ロメチル、 トリクロロメチル、 トリフルォロメチル、 ェチル、 2—ブロモェチ ル、 2、 2 , 2—トリフルォロェチル、 プロピル、 3， 3 , 3 —トリフルォロ プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 4 , 4 , 4—トリフルォロブチル、 イソブ チル、 sec-ブチル、 ter t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、 ネオペンチル、 5， 6
15
5 , 5—トリフルォロペンチル、 へキシル、 6， 6 , 6—トリフルォ口へキシ ル等が挙げられる。
上記の「ノ\ロゲン化されていてもよい低級アルコキシ基」 としては、例えば、 . 1ないし 3個のハロゲン原子 （例えば、 クロル、 ブロム、 ョード等） を有して いてもよい低級アルコキシ基 （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ィ ソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブ卜キシ、 sec-ブトキシ、 ter t-ブトキシ等の C ！ _ 6 アルコキシ基等） 等が挙げられ、 具体例としては、 例えばメトキシ、 ジフ ルォロメトキシ、 トリフルォロメトキシ、 エトキシ、 2， 2 , 2—トリフルォ 口エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 4， 4， 4一トリフル ォロブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキ •シ等が挙げられる。
上記の 「ハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオ基」 としては、 例え ば、 1ないし 3個のハロゲン原子 （例えば、 クロル、 ブロム、 ョード等） を有 していてもよい低級アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロ ピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチルチオ、 イソブチルチオ、 sec-ブチルチオ、 tert -プチルチオ等の ― 6 アルキルチオ基等） 等が挙げられ、 具体例として は、 メチルチオ、 ジフルォロメチルチオ、 トリフルォロメチルチオ、 ェチルチ ォ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 4 , 4， 4一トリフルォ ロブチルチオ、 イソブチルチオ、 sec-ブチルチオ、 tert-ブチルチオ、 ペンチル チォ、 へキシルチオ等が挙げられる。
「縮合していてもよいフエニル基で、 該フエ二ル基は置換基を有していても よい」 の 「置換基」 として好ましくは、 （i) アミノ基、 （i i) モノ—低級アル キルアミノ基 (例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルアミノ等のモ ノー 一 6アルキルアミノ基等） 、 (i i i) ジ—低級アルキルアミノ基 （例え ば、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等のジ— _ 6アルキルアミノ基等） 、 (iv) 例えば 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子等から 選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ 基 （例えば、 ピロリジノ、 ピペリジノ、 ピペラジノ、 モルホリノ、 チオモルホ リノ等）、 （V)低級アルキル一力ルポニルァミノ基 (例えば、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、プチリルァミノ等の C 一 6 アルキル一力ルポニルァミノ 基等） 、 （vi) 低級アルキルスルホニルァミノ基 （例えば、 メチルスルホニル ァミノ、ェチルスルホニルァミノ、 プロピルスルホニルァミノ等の 一 6 アル キルスルホニルァミノ基等）、 (vi i)フエ二ルー低級アルキルアミノ （例えば、 フエ二ルーメチルァミノ、フエ二ルーェチルァミノ等のフエ二ルー _ 6 アル キルアミノ等） 、 （vi i i) フエニル—低級アルキルスルホニルァミノ基 （例え ば、 フエ二ルーメチルスルホニルァミノ、 フエ二ルーェチルスルホニルァミノ 等のフエ二ルーじェ ― 6アルキルースルホニルァミノ基等）、 （ix) フエニルス ルホニルァミノ基、 （X) ハロゲン原子 （例えば、 フルォロ、 クロル等） 、 （xi) ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 イソ プロピル、 tert—プチル、 トリフルォロメチル等） および （xi i) 八ロゲン化さ れていてもよい低級アルコキシ基 （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 イソプロボ キシ、 tert-ブトキシ、 トリフルォロメトキシ等) 等が挙げられ、 特に、 ジー低 級アルキルアミノ基（例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等のジ一 一 6 アルキルアミノ基等） 、 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫 黄原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7 員環状アミノ基（例えば、 ピロリジノ、 ピペリジノ、 ピペラジノ、 モルホリノ、 チオモルホリノ等） 等が好ましい。
該 「縮合していてもよいフエニル基で、 該フエ二ル基は置換基を有していて もよい」 の 「フエニル基」 が縮合する例としては、 例えば、
(1) 置換基を有していてもよい単環式複素環と縮合する場合、
(2) 置換基を有していてもよい 2環式複素環と縮合する、 あるいは 2つの同一 または異なった単環 （但し、 少なくとも一方の環が単環式複素環である） と縮 合する場合、 および
(3) 置換基を有していてもよい 3環式複素環と縮合する場合等が挙げられる。 上記 （1) の 「縮合していてもよいフエニル基で、 該フエ二ル基は置換基を有 していてもよい」 のフエニル基が単環式複素環と縮合する場合の具体例として は、 例えば、 式
Figure imgf000018_0001
〔式中、 A環は置換基を有していてもよいベンゼン環、 および B環は置換基を 有していてもよい複素環を示す。 〕 で表される基等が挙げられる。
A環の置換基としては、 上記の 「縮合していてもよいフエニル基で、 該フエ 二ル基は置換基を有していてもよい」 の 「置換基」 等が挙げられ、 その置換基 数は 1ないし 3個である。
B環で示される 「置換基を有していてもよい複素環」 の「複素環」 としては、 例えば、 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ない し 4個含む 4ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 9員） 芳香族または非芳香族 複素環等が挙げられる。具体的には例えば、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 イミダゾール、 フラン、 チォフェン、 ジヒドロピリジン、 ジァゼピン、 ォキサ ゼピン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 へキサメチレンィミン、 ヘプタメチレンィ ミン、 テトラヒドロフラン、 ピぺラジン、 ホモピぺラジン、 テトラヒドロォキ サゼピン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピロ一ル、 ピラゾール、 1， 2， 3 一トリァゾ一ル、 ォキサゾール、 ォキサゾリジン、 チアゾ一ル、 チアゾリジン、 イソォキサゾ一ル、 イミダゾリン等が挙げられる。 このうち、 1個のへテロ原 子あるいは同一または異なる 2個のへテロ原子を含有する 5ないし 9員環の非 芳香族複素環 （例えば、 ピロリジン、 ピぺリジン、 へキサメチレンィミン、 へ プ夕メチレンィミン、 テトラヒドロフラン、 ピぺラジン、 ホモピぺラジン、 テ トラヒドロォキサゼピン、 モルホリン、 チオモルホリン等） 等が好ましい。 特 に、 〔1〕 例えば窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1個のへテロ 原子を含有する非芳香族複素環、 〔2〕 1個の窒素原子と窒素原子、 酸素原子お よび硫黄原子から選ばれる 1個のへテロ原子とを含有する非芳香族複素環等が 好ましい。 '
B環で示される 「置換基を有していてもよい複素環」 の「置換基」 としては、 例えば （i) ハロゲン原子 （例えば、 フルォロ、 クロル、 ブロム、 ョード等） 、 (Π) ニトロ基、 （i i i) シァノ基、 （iv) ォキソ基、 （V) ヒドロキシ基、 （vi) 低級アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 t er t -プチル、 sec-ブチル等の d _ 6アルキル基等） （vi i)低級 アルコキシ基 （例えば、 メトキシ， エトキシ， プロピルォキシ， イソプロピル ォキシ、 ブチルォキシ等の ― 6アルコキシ基等） 、 （vi i i) 低級アルキルチ ォ基（例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ等の _ 6アルキルチ ォ基等） 、 ( i x) アミノ基、 （X) モノ—低級アルキルアミノ基 （例えば、 メチ ルァミノ、ェチルァミノ、 プロピルアミノ等のモノー d ― 6 アルキルアミノ基 等） 、 （xi) ジー低級アルキルアミノ基 （例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチル ァミノ等のジ— _ 6アルキルアミノ基等） 、 （xi i ) 例えば炭素原子と 1個 の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子等から選ばれるヘテロ原 子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ基 （例えば、 ピロ リジノ、 ピペリジノ、 ピペラジノ、 モルホリノ、 チオモルホリノ等) 、 （xi i i ) 低級アルキル一力ルポニルァミノ基 （例えば、 ァセチルァミノ、 プロピオニル ァミノ、プチリルアミノ等の — 6 アルキル—力ルポニルァミノ基等）、 (x iv) 低級アルキルスルホニルァミノ基 （例えば、 メチルスルホニルァミノ、 ェチル スルホニルァミノ等の d _ 6アルキル—力ルポニルァミノ基等） 、 （XV)低級 アルコキシ—力ルポニル基 (例えば、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポ二 ル、 プロポキシカルボニル等の d― 6アルコキシ一力ルポニル基等） 、 （xvi) カルボキシ基、 （xvi i ) 低級アルキル力ルポニル基 （例えば、 メチルカルポ二 ル、ェチルカルポニル、 プロピルカルポニル等の _ 6アルキル一力ルポニル 基等) 、 (xvi i i ) 力ルバモイル基、 (x i x) モノー低級アルキル力ルバモイル 基（例えば、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル等のモノー _ 6アル キル一力ルバモイル基等） 、 （XX) ジ—低級アルキル力ルバモイル基（例えば、 ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル等のジー _ 6アルキル一カル バモイル基等) 、 (XX Ϊ ) 低級アルキルスルホニル基 (例えば、 メチルスルホニ ル、ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル等の ― 6 アルキルスルホニル基 等） 等から選ばれた 1ないし 5個が用いられる。 中でも、 ォキソ基、 低級アル キル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブ チル、 tert-プチル、 sec-ブチル等の _ 6 アルキル基等） 等が好ましい。 特 にォキソ基等が好ましい。
B環が環中に窒素原子を有する場合、 例えば、 B環は環中に式
>N— R 1
〔式中、 R 1 は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基ま たは置換基を有していてもよい複素環基を示す。 〕 で表される基を有していて もよい。 さらに、 B環は上記置換基 （i) ないし （xxi) を 1ないし 3個有して いてもよい。
R 1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 は、 炭化水素化合物から水素原子を 1個除いた基を示し、 その例としては、 例 えば以下のアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 ァ リ一ル基、 ァラルキル基、 これらの組み合わせの基等が挙げられる。 このうち、
_ x 6炭化水素基等が好ましい。 ，
(1) アルキル基（例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 tert-ブチル、 sec -ブチル、 ペンチル、 へキシル等の ― 6 アル キル基等） '
(2) アルケニル基 (例えば、 ビエル、 ァリル、 イソプロべニル、 ブテニル、 ィ ソブテニル、 sec-ブテニル等の C 2 _ 6 アルケニル基等）
(3) アルキニル基 （例えば、 プロパルギル、 エヂニル、 プチニル、 1一へキシ ニル等の C 2 _ 6 アルキニル基等）
(4) シクロアルキル基 （例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペン チル、 シクロへキシル等の C 3 _ 6 シクロアルキル基等）
(5) 架橋環式低級飽和炭化水素基 （例えば、 ビシクロ 〔3 . 2 . 1〕 ォクトー 2
—ィル、 ビシクロ 〔3 . 3 . 1〕 ノン一 2 _ィル、 ァダマンタン一 1ーィル等の 架橋環式 C 8 _ x 4飽和炭化水素基等）
(6) ァリール基 （例えば、 フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル、 ビフエ二 ル、 2—インデニル、 2 _アンスリル等の C 6 _ x 4ァリール基等、 好ましくは フエニル基等）
(7) ァラルキル基 （例えば、 ベンジル， フエニルェチル、 フエニルプロピル、 フエニルブチル、 フエ二ルペンチル、 フエニルへキシル等のフエ二ルー _ 1 0 アルキル； ひ—ナフチルメチル等のナフチルー C , 一 6 アルキル；ジフエ二ル メチル、 ジフエニルェチル等のジフエ二ルー ェ _ 3 アルキル等の C 7― i 6 ァ ラルキル基等）
(8) ァリール一アルケニル基 （例えばスチリル、 シンナミル、 4一フエニル— 2—ブテニル、 4一フエニル— 3 —ブテニル等のフエ二ルー C 2 ― x 2 アルケニ ル等の C 6 ― x 4 ァリ—ルー C 2 _ 1 2 アルケニル基等）
(9) ァリ—ルー C 2 _ 1 2 アルキニル基 （例えば、 フエ二ルェチニル、 3—フ ェニルー 2 —プロピエル、 3—フエ二ルー 1—プロピニル等のフエ二ルー C 2― 2 アルキニル等の C 6― 1 4 ァリ—ルー C 2 ― ！ 2 アルキニル基等)
(10) シクロアルキル—アルキル基 （例えば、 シクロプロピルメチル， シクロ ブチルメチル， シクロペンチルメチル， シクロへキシルメチル， シクロへプチ ルメチル， シクロプロピルェチル， シクロブチルェチル， シクロペンチルェチ ル， シクロへキシルェチル， シクロへプチルェチル， シクロプロピルプロピル， シクロブチルプロピル， シクロペンチルプロピル， シクロへキシルプロピル， シクロへプチルプロピル， シクロプロピルブチル， シクロブチルブチル, シク 口ペンチルブチル， シクロへキシルブチル， シクロへプチルブチル， シクロプ 口ピルペンチル， シクロプチルペンチル， シクロペンチルペンチル， シクロへ キシルペンチル， シクロへプチルペンチル， シクロプロピルへキシル， シクロ プチルへキシル， シクロペンチルへキシル， シクロへキシルへキシル等の C 3一 7 シクロアルキル一じェ — 6 アルキル基等）
(11) ァリ一ルーァリール—C i _ 1 。 アルキル基 （例えばビフエ二ルメチル、 ビフエ二ルェチル等）
R 1 で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 の好ましいものとしては、 例えば、 ― 6 アルキル基、 C 3 _ 6 シクロアルキ ル基、 C 7 — 6 ァラルキル基等である。 さらに好ましくは C 7 _ ！ 。 ァラルキ ル基 （例えば、 ベンジル、 フエニルェチル、 フエニルプロピル等のフエ二ルー
C x _ 4 アルキル等） 等である。
R 1 で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 とし ては、 例えば、 （i) ハロゲン原子 （例えば、 フルォロ、 クロル、 ブロム、 ョ一 ド等） 、 （i i) ニトロ基、 （i i i) シァノ基、 （iv) ォキソ基、 （V) ヒドロキ シ基、 （vi) ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、 （vi i) ハロゲン化 されていてもよい低級アルコキシ基、 （vi i i) ハロゲン化されていてもよい低 級アルキルチオ基、 （ix) アミノ基、 ω モノ—低級アルキルアミノ基 （例え ば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルアミノ等のモノ— ― 6 アルキル アミノ基等） 、 （xi) ジー低級アルキルアミノ基 （例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等のジー _ 6 アルキルアミノ基等） 、 （xi i) 例えば炭素原 子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子および硫黄原子等から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ基 （例え ば、 ピロリジノ、 ピペリジノ、 ピペラジノ、 モルホリノ、 チオモルホリノ等） 、
- (xi i i) 低級アルキル—カルボニルァミノ基 （例えば、 ァセチルァミノ、 プロ ピオニルァミノ、 プチリルアミノ等の d 一 6 アルキル—力ルポニルァミノ基 等） 、 （xiv) 低級アルキルスルホニルァミノ基 （例えば、 メチルスルホニルァ ミノ、ェチルスルホニルァミノ等の d _ 6 アルキル—スルホニルァミノ基等）、 (XV) 低級アルコキシ—力ルポニル基 （例えば、 メトキシカルポニル、 ェトキ シカルポニル、 プロポキシカルポニル等の C i _ 6 アルコキシ一力ルポニル基 等） 、 （xvi) カルボキシ基、 （xvi i) 低級アルキル一力ルポニル基 （例えば、 メチルカルポニル、ェチルカルポニル、 プロピルカルポニル等の 一 6アルキ ルー力ルポニル基等）、 （xvi i i)力ルバモイル基、チォカルバモイル基、 （xix) モノ—低級アルキル一力ルバモイル基 （例えば、 メチルカルバモイル、 ェチル 力ルバモイル等のモノー _ 6アルキル一力ルバモイル基等)、 (XX) ジ—低 級アルキル—力ルバモイル基 (例えば、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカル バモイル等のジ 一 6アルキル一力ルバモイル基等) 、 (XX i ) 低級アルキ ルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルス ルホニル等の _ 6アルキルスルホニル基等） 、 （xxi i)低級アルコキシ—力 ルポ二ルー低級アルキル基 （例えば、 メトキシカルボニルメチル、 エトキシカ ルポニルメチル、 tert -ブトキシカルポニルメチル、メトキシカルポニルェチル、 メトキシカルポニルメチル、 メトキシカルポニル （ジメチル） メチル、 ェトキ シカルボニル (ジメチル) メチル、 tert-ブトキシカルポニル (ジメチル) メチ ル等の _ 6 アルキル一力ルポ二ルー 一 6 アルキル基等) 、 (xxiii) 力 ルポキシー低級アルキル基 （例えば、 カルポキシルメチル、 カルポキシルェチ ル、力ルポキシル（ジメチル）メチル等のカルボキシ— 一 6 アルキル基等）、 (xxiv)置換基を有していてもよい複素環基、 （XXV) C6 _ x 4ァリ一ル基（例 えば、 フエニル、 ナフチル等） 、 （xxvi) C7 _ ！ 6ァラルキル基 （例えば、 ベ ンジル等） 、 （XXVii) 置換基を有していてもよいウレイド基 （例えば、 ゥレイ ド、 3—メチルウレイド、 3—ェチルウレイド、 3—フエニルウレイド、 3— (4一フルオロフェニル） ウレイド、 3— （2—メチルフエニル） ウレイド、 3 - (4ーメトキシフエ二ル） ウレイド、 3— (2, 4—ジフルオロフェニル） ウレイド、 3 - [3, 5—ビス (トリフルォロメチル) フエニル] ウレイド、 •3—ベンジルウレイド、 3— (1—ナフチル） ウレイド、 3— (2—ビフエ二 リル） ゥレイド等） 、 （xxviii)置換基を有していてもよいチォゥレイド基（例 えば、 チォウレイド、 3—メチルチオウレイド、 3—ェチルチオウレイド、 3 —フエ二ルチオウレイド、 3— (4—フルオロフェニル） チォウレイド、 3— (4一メチルフエニル) チォウレイド、 3 - (4ーメトキシフエ二ル) チォゥ レイド、 3 - (2, 4—ジクロロフエニル） チォウレイド、 3—べンジルチオ ウレイド、 3— （1一ナフチル） チォウレイド等） 、 （xxix) 置換基を有して いてもよいアミジノ基（例えば、 アミジノ、 N1 —メチルアミジノ、 N1 —ェチ ルアミジノ、 N1 一フエニルアミジノ、 N1 , N1 —ジメチルアミジノ、 N1， N2 —ジメチルアミジノ、 N1 —メチルー N1 —ェチルアミジノ、 N1， N1 — ジェチルアミジノ、 N1 —メチル— N1 —フエニルアミジノ、 N1， N1 —ジ（4 —ニトロフエニル） アミジノ等） 、 （XXX) 置換基を有していてもよいグァニジ ノ基 （例えば、 グァニジノ、 3—メチルダァニジノ、 3, 3—ジメチルダァニ ジノ、 3， 3—ジェチルダァニジノ等） 、 （xxxi) 置換基を有していてもよい 環状アミノカルポニル基 （例えば、 ピロリジノ力ルポニル、 ピペリジノカルポ ニル、 （4—メチルピペリジノ）カルボニル、 （4一フエニルピペリジノ） カル ポニル、 （4—ベンジルピペリジノ） 力ルポニル、 （4—ベンゾィルピベリジ ノ） 力ルポニル、 [4— (4—フルォ口べンゾィル） ピペリジノ] 力ルポニル、 (4ーメチルピペラジノ） カルボニル、 （4—フエニルピペラジノ） 力ルポ二 ル、 [ 4 - ( 4—ニトロフエニル） ピペラジノ] 力ルポニル、 （4—ベンジル ピペラジノ） 力ルポニル、 モルホリノ力ルポニル、 チオモルホリノカルポニル 等） 、 （xxx i i ) 置換基を有していてもよいアミノチォ力ルポニル基 （例えば、 アミノチォ力ルポニル、 メチルアミノチォ力ルポニル、 ジメチルァミノチォカ ルポニル等） 、 （xxx i i i) 置換基を有していてもよいアミノスルホニル基 （例 えば、 アミノスルホニル、 メチルアミノスルホニル、 ジメチルアミノスルホニ ル等） 、 （xxx iv) 置換基を有していてもよいフエニルスルホニルァミノ （例え ば、 フエニルスルホニルァミノ、 （4一メチルフエニル） スルホニルァミノ、 ( 4一クロ口フエニル) スルホニルァミノ、 （2 , 5—ジクロ口フエニル) ス ルホニルァミノ、 （4—メトキシフエ二ル） スルホニルァミノ、 （4一ァセチ ルァミノフエニル） スルホニルァミノ、 （4一二トロフエニル） フエニルスル ホニルァミノ等） 、 （XXXV) スルホ基、 （xxxv i ) スルフィノ基、 （xxxvi i ) ス ルフエノ基、 （xxxvi i i ) _ 6 アルキルスルホ基 （例えば、 メチルスルホ、 ェチルスルホ、 プロピルスルホ等） 、 （xxx ix) C 1 _ 6 アルキルスルフィノ基 (例えば、 メチルスルフィノ、 ェチルスルフィノ、 プロピルスルフィノ等) 、
(xxxx) C x _ 6アルキルスルフエノ基 (例えば、 メチルスルフエノ、 ェチルス ルフエノ、 プロピルスルフエノ等） ，、 （xxxx i) ホスホノ基、 （xxxx i i) ジー C ！ _ 6アルコキシホスホリル基（例えば、 ジメトキシホスホリル、 ジエトキシホ スホリル、 ジプロポキシホスホリル等） 等から選ばれた 1ないし 5個 （好まし くは 1ないし 3個） が挙げられる。
このうち好ましくは、 ハロゲン原子、 ハロゲン化されていてもよいアルキル 基、 ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基、 ヒドロキシ基、 ニトロ基、 シ ァノ基、 カルポキシ基、 じェ _ 6アルコキシ一力ルポニル基、 力ルバモイル基、 アミノチォカルポニル基、モノ — 6 アルキル一力ルバモイル基、 ジー ― 6 アルキル一力ルバモイル基、 アミノ基、 モノ— C — 6 アルキルアミノ基、 ジー _ 6 アルキルアミノ基、 5ないし 7員環状アミノ基、 _ 6 アルキル 一力ルポニルァミノ基、 フエニルスルホニルァミノ基、 — 6 アルキルスルホ ニルアミノ基等が挙げられる。
上記 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環基」 としては、 例え ば、 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子 1ないし 6個 (好ましくは 1ないし 4個） を含む 5ないし 1 4員 （単環式または 2ないし 4 環式） 複素環から水素原子を 1個除去してできる基等が用いられる。
単環式複素環基としては、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 イミダゾ一ル、 フラン、 チォフェン、 ジヒドロピリジン、 ジァゼピン、 ォキサゼピン、 ピロリ ジン、 ピぺリジン、 へキサメチレンィミン、 ヘプタメチレンィミン、 テトラヒ ドロフラン、 ピぺラジン、 ホモピぺラジン、 テトラヒドロォキサゼピン、 モル ホリン、 チオモルホリン、 ピロール、 ピラゾール、 1， 2， 3—トリァゾ一ル、 ォキサゾ一ル、 ォキサゾリジン、 チアゾ一ル、 チアゾリジン、 イソォキサゾー ル、 イミダゾリン、 卜リアゾ一ル、 チアジアゾール、 ォキサジァゾ一ル、 ォキ サチアジアゾ一ル、 トリァジン、 テトラゾ一ル等の単環式複素環から水素原子 を 1個除去してできる基等が挙げられる。
2環式複素環としては、 例えば、 インドール、 ジヒドロインド一ル、 イソィ ンド一ル、 ジヒドロイソインドール、 ベンゾフラン、 ジヒドロべンゾフラン、 ベンズイミダゾール、 ベンズォキサゾール、 ベンズイソォキサゾール、 ベンゾ チアゾール、 インダゾール、 キノリン、 テトラヒドロキノリン、 イソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 テトラヒドロ- 1H -卜ベンズァゼピン、 テトラヒド ロ- 1H-2-ベンズァゼピン、 テトラヒドロ- 1H-3-ベンズァゼピン、 テトラヒドロ ベンズォキサゼピン、 キナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 キノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、 ベンゾジォキサン、 ベンゾジォキソ一ル、 ベンゾ チアジン、 イミダゾピリジン等の 2環式複素環から水素原子を 1個除去してで きる基等が用いられる。
3または 4環式複素環基としては、 ァクリジン、 テトラヒドロアクリジン、 ピロ口キノリン、 ピロ口インド一ル、 シクロベントインドール、 イソインドロ ベンズァゼピン等の 3または 4環式複素環から水素原子を 1個除去してできる 基等が挙げられる。
該 「複素環基」 としては、 単環または 2環式複素環から水素原子を 1個除去 してできる基等が好ましい。
該 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「置換基」 としては上記 B環で 9486
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示される 「置換基を有していてもよい複素環」 の 「置換基」 が挙げられ、 その 置換基数は 1ないし 5個である。
R1で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」 として好ましくは、 ハロゲン原子、 C, _ 6アルキル、 。丄一 6アルコキシ、 ニトロ、 シァノおよび ヒドロキシから選ばれる置換基を 1ないし 5個有していてもよい C7 ― i 6 ァ ラルキル基 （好ましくはべンジル等） 等が挙げられる。
上記 R1で示される 「ァシル基」 としては、 例えば、 式：
-(C = 0)-R2、 一（C =〇）一 OR2、 一 (C = 0) — NR2 R3、 一 S〇2 一 R2 、 — SO— R2、 一（C = S)—〇R2 または —（C = S)NR2 R3 〔式 中、 R2および R3 はそれぞれ （i) 水素原子、 （ii) 置換基を有していてもよ い炭化水素基または （iii) 置換基を有していてもよい複素環基を示すか、 R2 と R3 とは互いに結合して隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい 含窒素環基を形成してもよい。 〕 で表されるァシル基等が挙げられる。
このうち好ましくは、 式：一（C = 0)— R2 または 一 （C = 0) -NR2 R 3 〔式中、 各記' ¾は上記と同意義を示す。 〕 で表されるァシル基である。
R2 または R3で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置 換基を有していてもよい複素環基」 は、 上記 R1で示される 「置換基を有して いてもよい炭化水素基」 および 「置換基を有して てもよい複素環基」 と同様 のものがそれぞれ挙げられる。
R2 と R3 とで形成される「置換基を有していてもよい含窒素環基」としては、 炭素原子および 1個の窒素原子以外に、 例えば窒素原子、 酸素原子および硫黄 原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含有していてもよい 5ないし 9員 (好ましくは 5ないし 7員） の含窒素飽和複素環基等が挙げられる。 より具体 的には、 例えば、 式
Figure imgf000027_0001
で表される基等が挙げられる。
該 「置換基を有していてもよい含窒素環基」 の 「置換基」 としては、 上記 B 環で示される 「置換基を有していてもよい複素環」 の 「置換基」 と同様のもの が挙げられ、 その置換基数は 1ないし 5個である。
• R2および R3 として、 好ましくは、 （i) 水素原子、 (ϋ) ハロゲン化され ていてもよい ― 6 アルキル、 （iii) Cx _ 6 アルキルおよび _ 6 アル コキシから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C6― i Q ァリー ル、 (iii) C7 _ ！ 6 ァラルキル （例、 ベンジル等） 、 （iv) 5または 6員複 素環基 （例、 ピリジル、 チェニル、 フリル等） 等が挙げられる。
上記 R1 で示される 「ァシル基」 として、 好ましくは、 ホルミル、 ハロゲン 化されていてもよい ― 6アルキル一力ルポニル (例、 ァセチル、 トリフルォ ロアセチル、 プロピオニル等） 、 5または 6員複素環カルポニル （例、 ピリジ ルカルポニル、 チェ二ルカルポニル、 フリルカルポニル等） 、 C6— 14ァリ —ルーカルポニル （例、 ベンゾィル、 1—ナフトイル、 2一ナフトイル等) 、 C 7 - 16ァラルキル一カルボニル (例、 フエ二ルァセチル、 3—フエニルプ 口ピオニル等) 、 C6 _ ！ 0ァリ一ルスルホニル (例、 ベンゼンスルホニル、 ナ フチルスルホニル等） 等が挙げられる。
R1 は、 好ましくは、 水素原子、 Cx _ 6 アルキル、 — 6アルキル一カル ポニル、 C6 — ェ 4 ァリール一力ルポニル等である。
上記式
Figure imgf000027_0002
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で表される基の具体例としては、 2, 3—ジヒドロべンゾフラン； 3, 4—ジ ヒドロー 2 H— 1一ベンゾチォピラン； 2， 3—ジヒドロ一 1H—インドール； 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロキノリン； 2, 3—ジヒドロー 1H—イソインドー ル； 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン； 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 1H— 1—ベンズァゼピン、 2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 1H— 2—べンズァ ゼピン、 2, 3， 4, 5ーテトラヒドロー 1H— 3—ベンズァゼピン等のベンズァ ゼピン； 1， 2， 3， 4， 5， 6—へキサヒドロ一 1一ベンズァゾシン、 1, 2, 3， 4, 5, 6一へキサヒドロー 2—ベンズァゾシン、 1， 2， 3， 4， 5, 6—へキサヒ ドロー 3—ベンズァゾシン等のベンズァゾシン； 2， 3， 4, 5， 6, 7—へキサヒ ドロー 1 H— 1—ベンズァゾニン、 2， 3， 4, 5， 6, 7—へキサヒドロ— 1H 一 2一ベンズァゾニン、 2， 3， 4, 5, 6, 7—へキサヒドロー 1H— 3—べンズ ァゾニン、 2， 3， 4， 5， 6， 7—へキサヒドロ— 1H— 4一ベンズァゾニン等の ベンズァゾニン； 2， 3—ジヒドロべンズォキサゾール等のベンズォキサゾ一 ル； 2， 3—ジヒドロべンゾチアゾール等のベンゾチアゾ一ル； 2， 3—ジヒ ドロ— 1 H—べンズイミダゾール等のベンズイミダゾ一ル； 3， 4—ジヒドロ - 1 H- 2, 1一べンズォキサジン、 3， 4ージヒドロー 1H— 2， 3—ベン ズォキサジン、 3， 4ージヒドロ一 2 H— 1, 2一べンズォキサジン、 3， 4 —ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンズォキサジン、 3， 4—ジヒドロー 2H— 1，
3—ベンズォキサジン、 3, 4—ジヒドロ 2 H— 3, 1—べンズォキサジン 等のベンズォキサジン； 3, 4—ジヒドロー 1H—2, 1—ベンゾチアジン、
3， 4—ジヒドロ一 1H— 2, 3_ベンゾチアジン、 3， 4ージヒドロー 2H — 1, 2—べンゾチアジン、 3, 4—ジヒドロー 2H— 1， 4—ベンゾチアジ ン、 3， 4ージヒドロー 2H— 1， 3—ベンゾチアジン、 3， 4—ジヒドロ— 2H- 3, 1—ベンゾチアジン等のベンゾチアジン； 1， 2, 3， 4—テトラ ヒドロシンノリン、 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロフタラジン、 1， 2, 3,
4—テトラヒドロキナゾリン、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノキサリン等 のベンゾジァジン； 3, 4—ジヒドロー 1， 2—べンズォキサチイン、 3， 4 ージヒドロー 2, 1—ベンズォキサチイン、 2， 3—ジヒドロ— 1， 4一ベン ズォキサチイン、 1， 4—ジヒドロ— 2, 3—ベンズォキサチイン、 4H— 1, 3—べンズォキサチイン、 4H— 3， 1一べンズォキサチイン等のベンズォキ サチイン； 3, 4—ジヒドロー 1， 2_ベンゾジォキシン、 2, 3—ジヒドロ — 1, 4一べンゾジォキシン、 1, 4ージヒドロー 2, 3—べンゾジォキシン、 4H- 1, 3—べンゾジォキシン等のベンゾジォキシン； 3， 4ージヒドロー 1, 2—ベンズジチイン、 2， 3—ジヒドロー 1, 4—ベンズジチイン、 1， 4ージヒドロー 2， 3—ベンズジチイン、 4H— 1， 3—ベンズジチイン等の ベンズジチイン； 2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 1， 2—ベンズォキサゼピ ン、 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1， 3—ベンズォキサゼピン、 2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 1， 4一べンズォキサゼピン、 2， 3， 4, 5—テト ラヒドロ一 1， 5—べンズォキサゼピン、 1， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 2， ' 1一べンズォキサゼピン、 1， 3， 4, 5—テトラヒドロ— 2， 3—ベンズォ キサゼピン、 1， 3, 4, 5—テトラヒドロー 2， 4一べンズォキサゼピン、 1， 2, 4， 5—テトラヒドロー 3, 1—ベンズォキサゼピン、 1， 2， 4， 5—テトラヒドロ一 3, 2—ベンズォキサゼピン、 1, 2， 3， 5—テトラヒ ドロ— 4， 1一べンズォキサゼピン等のベンズォキサゼピン； 2, 3, 4， 5 —テトラヒドロー 1, 2—べンゾチアゼピン、 2, 3， 4, 5—テトラヒドロ — 1， 4一べンゾチアゼピン、 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1， 5—ベン ゾチアゼピン、 1, 3, 4, 5—テトラヒドロー 2, 1—ベンゾチアゼピン、 1， 3, 4, 5—テトラヒドロー 2， 4一べンゾチアゼピン、 1, 2, 4， 5 —テトラヒドロー 3, 1—べンゾチアゼピン、 1， 2， 4, 5—テトラヒドロ 一 3， 2—ベンゾチアゼピン、 1， 2, 3， 5—テトラヒドロ— 4, 1一ベン ゾチアゼピン等のベンゾチアゼピン； 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ— 1H— 1， 2—ベンゾチアゼピン、 2, 3， 4, 5—テトラヒドロ— 1H— 1, 3— ベンゾジァゼピン、 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 1， 4一べンゾジ ァゼピン、 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H— 1， 5—べンゾジァゼピン、 2, 3， 4, 5—テトラヒドロー 1H— 2, 3—べンゾジァゼピン、 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1H— 2， 4一べンゾジァゼピン等のベンゾジァゼピ ン； 4, 5—ジヒドロ一 1, 3 _ベンゾジォキセピン、 4， 5—ジヒドロー 3 H— 1, 2—べンゾジォキセピン、 2, 3—ジヒドロ一 5H— 1， 4一べンゾ ジォキセピン、 3, 4—ジヒドロー 2H— 1, 5—べンゾジォキセピン、 4, 5—ジヒドロー 1H— 2， 3—べンゾジォキセピン、 1, 5—ジヒドロー 2，
4—ベンゾジォキセピン等のベンゾジォキセピン； 4， 5—ジヒドロ一 1H— 2， 3—べンゾチェピン、 1， 5—ジヒドロ— 2， 4一べンゾジチェピン、 3, 4—ジヒドロー 2 H— 1， 5—べンゾジチェピン、 2， 3—ジヒドロー 5 H— 1, 4一べンゾジチェピン等のベンゾジチェピン、 3, 4, 5, 6—テトラヒ ドロー 2H— 1， 5—べンズォキサゾシン、 3, 4, 5， 6—テトラヒドロ— 2H- 1, 6—べンズォキサゾシン等のベンズォキサゾシン； 3， 4， 5, 6 —テトラヒドロ一 2 H— 1， 5—ベンゾチアゾシン、 3, 4， 5， 6—テトラ ヒドロ— 2H— 1, 6—べンゾチアゾシン等のベンゾチアゾシン； 1, 2, 3， - 4, 5,.6—へキサヒドロー 1, 6—べンゾジァゾシン等のベンゾジァゾシン； 2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 1, 6—ベンズォキサチォシン等のベンズォ キサチォシン； 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1， 6—ベンゾジォキソシン 等のベンゾジォキソシン； 1， 3, 5—べンゾトリオキセピン、 5H— 1， 3, 4一べンゾトリオキセピン等のベンゾトリオキセピン； 3, 4—ジヒドロー 1 H— 5, 2， 1一べンズォキサチアゼピン、 3， 4—ジヒドロ— 2 H— 5， 1， 2—ベンズォキサチアゼピン、 4, 5—ジヒドロ— 3， 1， 4一べンズォキサ チアゼピン、 4， 5—ジヒドロ— 3 H— 1， 2， 5—ベンズォキサチアゼピン 等のベンズォキサチアゼピン； 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1， 3， 4- ベンズォキサジァゼピン等のベンズォキサジァゼピン； 2, 3, 4, 5—テト ラヒドロー 1， 3， 5—べンズチアジアゼピン等のベンズチアジアゼピン； 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1H— 1， 2, 5—ベンゾトリアゼピン等のベン ゾトリアゼピン； 4， 5—ジヒドロー 1， 3, 2—べンゾォキサチェピン、 4,
5—ジヒドロ一 1H— 2， 3—べンズォキサチェピン、 3， 4—ジヒドロー 2 H— 1， 5—べンズォキサチェピン、 4, 5—ジヒドロー 3H— 1, 2—ベン ズォキサチェピン、 4， 5—ジヒドロ— 3 H— 2, 1—べンズォキサチェピン、 2， 3—ジヒドロー 5H— 1, 4—べンズォキサチェピン、 2, 3—ジヒドロ - 5H-4, 1—ベンズォキサチェピン等、 とりわけ 2, 3， 4， 5—テトラヒド 口一 1 H— 3—ベンズァゼピン、 2, 3，4， 5—テトラヒドロー 1H— 2—ベン ズァゼピン、 2， 3—ジヒドロー 1 H—インドール、 2 , 3， 4 , 5—テトラヒド ロー 1， 4一べンズォキサゼピン等の 2環式縮合ベンゼン環から水素原子を 1 個除去してできる基等が挙げられる。
このうち、 好ましい例としては式
Figure imgf000031_0001
〔式中、 B '環は置換基を有していてもよい 5ないし 9員の含窒素複素環、 その 他の各記 は上記と同意義を示す。 〕 で表される基等が挙げられる。
該 「置換基を有していてもよい 5ないし 9員の含窒素複素環」 の 「5ないし 9員の含窒素複素環」 としては、 炭素原子および 1個の窒素原子以外に、 例え ば窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個 含有していてもよい 5ないし 9員の含窒素複素環等が挙げられ、 5ないし 9員 の非芳香族含窒素複素環 （例えば、 ピロリジン、 ピぺリジン、 へキサメチレン ィミン、 ヘプタメチレンィミン、 ピぺラジン、 ホモピぺラジン、 テトラヒドロ ォキサゼピン、 モルホリン、 チオモルホリン等） 等が好ましく用いられる。 該
「置換基」 としては、 上記の B環で示される 「置換基を有していてもよい複素 環」 の 「置換基」 と同様のものから選ばれる 1ないし 3個の置換基が挙げられ るが、 好ましくは、 ォキソである。
このうち、 より好ましい例としては、 式
Figure imgf000031_0002
〔式中、 B a環は置換基を有していてもよい複素環を示し、 その他の記 ¾は上 記と同意義を示す。 〕 で表される基等が挙げられる。 特に好ましくは、 式
Figure imgf000032_0001
〔式中の記' は上記と同意義を示す。 〕 で表される基等が挙げられる。
B a環で示される 「置換基を有していてもよい複素環」 の 「置換基」 として は、 上記の B環で示される 「置換基を有していてもよい複素環」 の 「置換基」 と同様のものから選ばれる 1ないし 3個の置換基が挙げられるが、 好ましくは、 ォキソである。
上記 （2) の 「縮合していてもよいフエニル基で、 該フエ二ル基は置換基を有 していてもよい」 のフエニル基が置換基を有していてもよい 2環式複素環と縮 合する、 あるいは 2つの同一または異なった単環 （但し、 少なくとも一方の環 が単環式複素環である） と縮合する場合の具体例としては、 例えば、 式
Figure imgf000032_0002
〔式中、 A環は上記と同意義、 C環および D環の一方は置換基を有していても よい複素環、 他方は置換基を有していてもよい 5ないし 9員環を示す。 〕 で表 される基等が挙げられる。
C環または D環で示される 「置換基を有していてもよい複素環」 の 「複素環」 としては、 B環で示される「置換基を有していてもよい複素環」が挙げられる。 C環または D環で示される「置換基を有していてもよい 5ないし 9員環」の「5 ないし 9員環」 は、 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原 子を 1ないし 3個含有していてもよく、例えば、 5ないし 9員複素環（例えば、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 イミダゾール、 フラン、 チォフェン、 ジヒ ドロピリジン、 ジァゼピン、 ォキサゼピン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 へキサ メチレンィミン、 ヘプタメチレンィミン、 テトラヒドロフラン、 ピぺラジン、 ホモピぺラジン、テトラヒドロォキサゼピン、モルホリン、チオモルホリン等）、
5ないし 9員炭素環 （例えば、 ベンゼン、 シクロペンタン、 シクロペンテン、 シクロへキサン、 シクロへキセン、 シクロへキサジェン、 シクロヘプタン、 シ クロヘプテン、 シクロへブタジエン等） 等が挙げられる。 このうち、 5ないし 7員環が好ましい。 中でも、 ベンゼン、 シクロへキサン等が好ましい。
「置換基を有していてもよい 5ないし 9員環」 の 「置換基」 としては、 上記 B環で示される 「置換基を有していてもよい複素環」 の 「置換基」 と同様のも のが挙げられる。
上 B己式
Figure imgf000033_0001
〔式中、 各記 ¾は上記と同意義を示す。 〕 で表される基の具体例としては、 力 ルバゾール、 1， 2， 3， 4， 4 a, 9 a—へキサヒドロカルバゾール、 9，
10—ジヒドロアクリジン、 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロアクリジン、 10，
11—ジヒドロー 5H—ジベンズ 〔b, f ] ァゼピン、 5， 6, 7, 12—テ トラヒドロジべンズ 〔b， g〕 ァゾシン、 6, 11—ジヒドロー 5H—ジベン ズ 〔b, e〕 ァゼピン、 6, 7—ジヒドロ一 5H—ジベンズ 〔c， e〕 ァゼピ ン、 5， 6, 11， 12—テトラヒドロジべンズ 〔b， f ] ァゾシン、 ジベン ゾフラン、 9H—キサンテン、 10, 11—ジヒドロジベンズ 〔b, f〕 ォキ セピン、 6, 11—ジヒドロジベンズ 〔b, e〕 ォキセピン、 6, 7—ジヒド 口— 5 H—ジベンズ 〔b， g〕 ォキソシン、 ジベンゾチォフェン、 9H—チォ キサンテン、 10, 1 1—ジヒドロジべンゾ 〔b， f〕 チェピン、 6， 11一 ジヒドロジべンゾ〔b， e〕チェピン、 6， 7—ジヒドロー 5H—ジベンゾ〔b, g〕 チォシン、 10H—フエノチアジン、 10H—フエノキサジン、 5， 10 ージヒドロフエナジン、 10， 11ージベンゾ 〔b， f ] CI, 4〕 チアゼピ ン、 10， 11—ジヒドロジべンズ 〔b， ί〕 〔1， 4〕 ォキサゼピン、 2， 3, 5, 6, 11, 11 a—へキサヒドロ— 1 Η—ピロ口 〔2, 1— b〕 〔3〕 ベンズァゼピン、 10, 11—ジヒドロ一 5H—ジベンゾ 〔b, e〕 〔1, 4〕 ジァゼピン、 5, 11—ジヒドロジベンズ〔b, e〕 11, 4〕 ォキサゼピン、 5， 11ージヒドロジべンゾ 〔b， f〕 〔1, 4〕 チアゼピン、 10， 11一 ジヒドロ一5H—ジベンゾ 〔b, e) CI, 4〕 ジァゼピン、 1， 2， 3, 3 a, 8, 8 a—へキサヒドロピロ口 〔2, 3— b〕 インドール等の 3環式縮合 ベンゼン環から水素原子を 1個除去してできる基が挙げられる。
上目 ti式
Figure imgf000034_0001
〔式中、 各記 ¾は上記と同意義を示す。 〕 で表される基の具体例としては、 1 H, 3H—ナフト 〔1, 8— cd〕 〔1, 2〕 ォキサジン、 ナフト 〔1， 8— de〕 — 1, 3一ォキサジン、 ナフト 〔1， 8— de〕 一 1， 2一ォキサジン、 1， 2, 2 a, 3， 4， 5—へキサヒドロベンズ 〔 c d〕 インドール、 2, 3， 3 a, 4, 5, 6—へキサヒドロ一 1H—ベンゾ ！: de〕 キノリン、 4H—ピ ロロ 〔3， 2, 1一 i j〕 キノリン、 1, 2， 5, 6—テトラヒドロ一 4H— ピロ口 〔3， 2, 1— i j〕 キノリン、 5, 6—ジヒドロー 4H—ピロ口 〔3， 2, 1一 i j〕 キノリン、 1H, 5H—べンゾ 〔 i j〕 キノリジン、 ァゼピノ 〔3， 2, 1— h i〕 インド一ル、 1, 2, 4， 5， 6， 7—へキサヒドロア ゼピノ 〔3， 2， l—h i〕 インドール、 1H—ピリド 〔3， 2， 1一 j k〕 〔1〕 ベンズァゼピン、 5， 6, 7, 8—テトラヒドロ一 1H—ピリド 〔3， 2， 1 - j k] 〔1〕 ベンズァゼピン、 1， 2， 5， 6, 7, 8—へキサヒド 口一 1H—ピリド 〔3， 2， 1 - j k] 〔1〕 ベンズァゼピン、 2， 3—ジヒ ドロー 1H—ベンズ 〔d e〕 イソキノリン、 1, 2, 3， 4, 4 a, 5， 6， 7—ォクタヒドロナフト 〔1, 8— b c〕 ァゼピン、 2, 3, 5, 6, 7， 8 _へキサヒドロー 1 H—ピリド 〔3, 2, 1— j k〕 〔1〕 ベンズァゼピン 4009486
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等の 3環式縮合ベンゼン環から水素原子を 1個除去してできる基が挙げられる, 上記式
Figure imgf000035_0001
〔式中、 各記 ¾·は上記と同意義を示す。〕 で表される基の具体例としては、 1， 2, 3, 5, 6， 7—へキサヒドロべンゾ 〔1, 2— b ： 4， 5— b， 〕 ジピ ロール、 1, 2, 3, 5, 6, 7—へキサヒドロシクロベント 〔f〕 インド一 ル等の 3環式縮合べンゼン環から水素原子を 1個除去してできる基が挙げられ る。
上言 ΰ式
Figure imgf000035_0002
〔式中、 各記 は上記と同意義を示す。〕 で表される基の具体例としては、 1， 2, 3, 6, 7, 8—へキサヒドロシクロベント 〔e〕 インド一ル、 2， 3， 4, 7, 8, 9一へキサヒドロー 1 H—シクロペン夕 〔 f〕 キノリン等の 3環 式縮合ベンゼン環から水素原子を 1個除去してできる基が挙げられる。
このうち、 式
Figure imgf000035_0003
〔式中、 C'環および D'環は、 それぞれ置換基を有していてもよい 5ないし 9 員の含窒素複素環、 その他の各記 は上記と同意義を示す。 〕 で表される基等 が好ましい。 このうち式
Figure imgf000036_0001
〔式中、 各記 は上記と同意義を示す。 〕 で表される基等がさらに好ましい。
C '環または D '環で示される 「置換基を有していてもよい 5ないし 9員の含 窒素複素環」 は、 B '環で示される 「置換基を有していてもよい 5ないし 9員の 含窒素複素環」 と同様のものが挙げられる。 該置換基としてはォキソ基が好ま しい。
中でもより好ましくは、 式
Figure imgf000036_0002
〔式中、 C ' '環及び D ' '環はそれぞれ置換基を有していてもよい含窒素複素環 を示し、その他の記 ¾は前記と同意義を示す。〕で表される基等が挙げられる。
C ' '環及び D ' '環で示される 「置換基を有していてもよい含窒素複素環」 の 「置換基」 としては、 上記の Β環で示される 「置換基を有していてもよい複素 環」 の 「置換基」 のうちォキソ基以外のものと同様のものから選ばれる 1また は 2個の置換基が挙げられる。
上記 （3) の 「縮合していてもよいフエニル基で、 該フエ二ル基は置換基を有 していてもよい」 のフエニル基が置換基を有していてもよい 3環式複素環と縮 合する場合の具体例としては、 例えば、 式
Figure imgf000036_0003
〔式中、 Α環は上記と同意義、 E環、 F環および G環の少なくとも一つの環は 置換基を有していてもよい複素環、 その他の環は置換基を有していてもよい 5 ないし 9員環を示す。 〕 で表される基等が挙げられる。
E環、 F環または G環で示される 「置換基を有していてもよい複素環」 およ び 「置換基を有していてもよい 5ないし 9員環」 は、 B環または C環で示され る 「置換基を有していてもよい複素環」 および 「置換基を有していてもよい 5 ないし 9員環」 がそれぞれ挙げられる。
このうち、 好ましくは
(i) 式
Figure imgf000037_0001
〔式中、 E'環、 F'環および G'環は、 それぞれ置換基を有していてもよい 5な いし 9員の含窒素複素環を、 ——は単結合または二重結合を、 その他の記 は 上記と同意義を示す。 〕 で表される基、
(ii) 例えば、 フルオランテン、 ァセフエナントリレン、 アセアントリレン、 卜リフエ二レン、 ピレン、 クリセン、 ナフタセン、 プレイアデン、 ベンゾ [a] アントラセン、 インデノ [1, 2— a] インデン、 シクロペン夕 [a] フエナ ントレン、 ピリド 2' : 1， 2] イミダゾ [4， 5— b] キノキサリ ン、 1H— 2—ォキサピレン、 スピロ [ピペリジン— 4. 9 ' ーキサンテン] 等の環から水素原子を 1個除去してできる基、 およびこれらのジヒドロ体、 テ トラヒドロ体、 へキサヒドロ体、 ォク夕ヒドロ体、 デカヒドロ体等が挙げられ る。
E'環、 F'環および G'環で示される 「置換基を有していてもよい 5ないし 9 員の含窒素複素環」 は、 B'環で示される 「置換基を有していてもよい 5ないし 9員の含窒素複素環」 と同様のものが挙げられる。 該置換基としてはォキソ基 が好ましい。
上記式
Figure imgf000038_0001
〔式中、 各記 Sは上記と同意義を示す。 〕 で表される基の具体例としては、 2 H—イソインドロ 〔2， l _e〕 プリン， 1H—ピラゾ口 〔4'， 3' : 3， 4〕 ピリド 〔2， 1一 a〕 イソインドール， 1H—ピリド 〔2', 3' ： 4, 5〕 イミ ダゾ 〔2, 1 _a〕 イソインドール， 2H， 6H—ピリド 〔 , 2' ： 3, 4〕 イミダゾ 〔5, 1— a〕 イソインドール， 1H—イソインドロ 〔2, 1— a〕 ベン ズイミダゾ一ル， 1H—ピリド 〔3', 4' ： 4, 5〕 ピロ口 〔2, 1— a〕 イソ インド一ル， 2H—ピリド 〔4'， 3' : 4, 5〕 ピロ口 〔2, 1—a〕 イソイン ドール， 1H Γソインドロ 〔2， 1—a〕インド一ル， 2H—イソインドロ 〔1, 2 -a] イソインド一ル， 1H—シクロペン夕 〔4， 5〕 ピリミド 〔2, 1— a〕 イソインド一ル， 2H， 4H—ピラノ 〔4', 3' ： 4, 5〕 〔1， 3〕 ォキサジ ノ 〔2， 3—a〕 イソインドール， 2H—イソインドロ 〔2, 1— a〕 〔3， 1〕 ベ ンズォキサジン， 7H—イソインドロ〔1, 2_b〕 〔1, 3〕ベンズォキサジン， 2 H—ピリド 〔2'， ： 3， 4〕 ピラジノ 〔2， 1一 a〕 イソインドール， ピ リド 〔 2 '， 3 ' ： 4， 5〕 ピリミド 〔 2 , 1— a〕 イソインドール， ピリド 〔 3 '， 2' ： 5, 6〕 ピリミド 〔 2 , 1— a〕 イソインドール， 1 H—ピリド 〔 Γ， 2 ' ： 3， 4〕 ピリミド 〔2, l_a〕 イソインド一ル， イソインドロ 〔2, 1— a〕 キ ナゾリン， イソインドロ 〔2, 1— a〕 キノキサリン， イソインドロ 〔1, 2— a〕 イソキノリン， イソインドロ 〔2， 1— b〕 イソキノリン， イソインドロ 〔2, 1 -a) キノリン， 6 H—ォキサジノ 〔3'， 4' ： 3， 4〕 〔1, 4〕 ジァゼピノ 〔2, 1— a〕 イソインドール， ァゼピノ 〔2', ： 3， 4〕 ピラジノ 〔2, 1 -a] イソインド一ル， 2H， 611_ピリド 〔2'， ： 3， 4〕 〔1, 4〕 ジ ァゼピノ 〔2, 1—a〕 イソインド一ル， 1H—イソインドロ 〔1, 2— b〕 〔1， 3, 4〕 ベンゾトリアゼピン， 2H—イソインドロ 〔2， 1— a〕 〔1, 3, 4〕 ベ ンゾトリァゼピン， イソインドロ 〔2， l_d〕 〔1, 4〕 ベンズォキサゼピン， 6
38
1H—イソインドロ 〔2, 1— b〕 〔2, 4〕 ベンゾジァゼピン， 1H—イソイン ドロ 〔2， l_c〕 〔2, 3〕 ベンゾジァゼピン， 2H—イソインドロ 〔1， 2—a〕 〔2, 4〕 ベンゾジァゼピン， 2H—イソインドロ 〔2, 1— d〕 〔1, 4〕 ベン ゾジァゼピン， 5 H Γンドロ 〔2, 1— b〕 〔3〕 ベンズァゼピン， 2H—ィ ソインドロ 〔1, 2— a〕 〔2〕 ベンズァゼピン， 2H—イソインドロ 〔1, 2— b〕 〔3〕 ベンズァゼピン， 2H—イソインドロ 〔2, 1—!)〕 〔2〕 ベンズァゼ ピン， 2H—イソインドロ 〔1， 2— b〕 〔1， 3， 4〕 ベンゾォキサジァゾシン， イソインドロ 〔2, 1— b〕 〔1, 2, 6〕 ベンゾ卜リアゾシン， 5H— 4， 8—メ タノ— 1H— 〔1， 5〕 ジァザシクロウンデシノ 〔1， 11— a〕 インドール等の 4環式縮合べンゼン環から水素原子を 1個除去してできる基が挙げられる。 上記式
Figure imgf000039_0001
〔式中、 各記 は上記と同意義を示す。 〕 で表される基の具体例としては、 1 H， 4H—ピロ口 〔3'， 2' ： 4， 5〕 ピロ口 〔 3， 2， 1— i j〕 キノリン， ピロ 口 〔3， 2, 1— jk〕 カルバゾ一ル， 1H—フロ 〔2', 3' ： 4， 5〕 ピロ口 〔3, 2， 1一 ij〕 キノリン， 1H， 4 H—シクロペンタ 〔4, 5〕 ピロ口 〔1， 2, 3 -de] キノキサリン， 1H, 4H—シクロペン夕 〔4, 5〕 ピロ口 〔3， 2, 1— ij〕 キノリン， ピリド 〔3'， 4' ： 4， 5〕 ピロ口 〔1， 2， 3 - de) ベンズォキ サジン， 〔1， 4〕ォキサジノ 〔2， 3, 4_jk〕力ルバゾ一ル， 1H， 3H—〔1, 3〕 ォキサジノ 〔5， 4， 3— ]'k〕 カルパゾ一ル， ピリド 〔3'， 4' ： 4, 5〕 ピ ロロ 〔1, 2， 3 -de] 〔1， 4〕 ベンゾチアジン， 4 H—ピロ口 〔3, 2, 1 -de] フエナンスリジン， 4H, 5H—ピリド 〔3, 2, l—de〕 フエナンスリジン， 1H, 4H- 3 a, 6 a—ジァザフルォロアンテン， 1一ォキサ— 4， 6 a—ジァ ザフルォロアンテン， 4一ォキサ— 2， 10 b—ジァザフルォロアンテン, 1一 チア一 4, 6 a—ジァザフルォロアンテン， 1H—ピラジノ 〔3， 2， 1一 1 カ ルバゾ一ル， 1H—インドロ 〔3， 2, 1— de〕 [1, 5] ナフチリジン， ベンゾ 〔b〕 ピラノ 〔2, 3，4— hi〕 インドリジン， 1H， 3 H—べンゾ 〔b〕 ピラノ 〔3， 4， 5— hi〕 インドリジン， 1H, 4H_ピラノ 〔2'， 3' : 4, 5〕 ピロ 口 〔3, 2, l—ij〕 キノリン， 1H， 3H—ベンゾ 〔b〕 チォピラノ 〔3, 4, 5 -hi] インドリジン， 1H—ピリド 〔3, 2， l—jk〕 カルバゾ一ル， 4H— 3 —ォキサ一 11 b—ァザシクロヘプ夕 〔jk〕 フルオレン， 2 H—ァゼピノ 〔1'， 2、 ： 1, 2〕 ピリミジノ 〔4, 5— b〕 インド一ル， 1H， 4 H—シクロヘプ夕 〔4, 5〕 ピロ口 〔1， 2， 3 -de] キノキサリン， 5 H—ピリド 〔3'， 4' ： 4, 5〕 ピロ口 〔l， 2， 3—ef〕 [1, 5] ベンズォキサゼピン， 4H—ピリド 〔3 4' ： 4， 5〕 ピロ口 〔3, 2, 1— ]'k〕 〔4, 1〕 ベンゾチアゼピン， 5H— ピリド 〔3'， 4' ： 4， 5〕 ピロ口 〔1， 2， 3— ef〕 〔1, 5〕 ベンゾチアゼピ ン， 5H—ピリド 〔4'， 3' ： 4, 5〕 ピロ口 〔1, 2， 3— ef〕 〔1, 5〕 ベン ゾチアゼピン， 〔1, 2， 4〕 トリァゼピノ 〔6， 5， 4一 jk〕カルバゾ一ル， 〔1， 2, 4] トリァゼピノ 〔6, 7, 1— jk〕 カルバゾール， 〔1， 2, 5〕 トリァゼピ ノ 〔3, 4, 5— jk〕 カルバゾール， 5H— 〔1, 4〕 ォキサゼピノ 〔2, 3, 4— jk]カルバゾ一ル， 5H— [1, 4]チアゼピノ 〔2, 3, 4— jk〕カルバゾ一ル， 〔1, 4〕 ジァゼピノ 〔3, 2， l_jk〕カルバゾール， [1, 4]ジァゼピノ 〔6, 7, 1 - jk] カルバゾ一ル， ァゼピノ 〔3， 2, l—]'k〕 カルバゾ一ル， 1H—シ クロォクタ 〔4， 5〕 ピロ口 〔1, 2， 3— de〕 キノキサリン， 1H—シクロォク タ 〔4， 5〕 ピロ口 〔3, 2， l—ij〕 キノリン等の 4環式縮合ベンゼン環から水 素原子を 1個除去してできる基が挙げられる。
上 d式
Figure imgf000040_0001
〔式中、 各記 ¾·は上記と同意義を示す。 〕 で表される基の具体例としては、 1 H一^ f ンドロ 〔1, 2— a〕 ベンズイミダゾ一ル， 1H—インドロ 〔l, 2—b〕 インダゾ一ル， ピロ口 〔2'， 1 ' ： 3, 4〕 ピラジノ 〔1， 2— a〕 インドール, 1H, 5H—ピロ口 〔1'， 2' ： 4, 5〕 ピラジノ 〔1， 2— a〕 インドール， 2 H—ピリド 〔2', 3' ： 3， 4〕 ピロ口 〔1， 2— a〕 インド一ル， 1H—ピロ口 〔2'， 3' ： 3,4〕 ピリド 〔1， 2— a〕 インドール， 1H—インドロ 〔1, 2 -a] インドール， 6H Γソインドロ 〔2， l_a〕 インド一ル， 6 H—インド 口 〔1， 2— c〕 〔1， 3〕 ベンズォキサジン， 1H—インドロ 〔1, 2_b〕 〔1， 2〕 ベンゾチアジン， ピリミド 〔4'， 5' : 4, 5〕 ピリミド 〔1， 6— a〕 イン ド一ル， ピラジノ 〔2', 3' ： 3， 4〕 ピリド 〔1, 2— a〕 インド一ル， 6H— ピリド 〔 ， 2 ' ： 3， 4〕 ピリミド 〔 1， 6— a〕 インドール， インドロ 〔 1， 2 -b) シンノリン， インドロ 〔1，2— a〕 キナゾリン， インドロ 〔1， 2— c〕 キナゾリン， インドロ 〔2, l_b〕 キナゾリン， インドロ 〔1， 2— a〕 キノキ サリン， インドロ 〔l, 2_a〕 [1, 8] ナフチリジン， インドロ 〔1， 2— b〕 — 2, 6—ナフチリジン， インドロ 〔1， 2— b〕 〔2, 7〕 ナフチリジン， イン ドロ〔1, 2—h〕 一 1， 7—ナフチリジン， インドロ 〔1, 2— b〕イソキノリン， インドロ 〔2， 1— a〕 イソキノリン， インドロ 〔1， 2— a〕 キノリン， 2H， 6 H—ピリド 〔2', 1' ： 3, 4〕 〔1, 4〕 ジァゼピノ 〔1， 2— a〕 インド一 ル， 1H—インドロ 〔2, 1 _c〕 〔1， 4〕 ベンゾジァゼピン， 2H—インドロ 〔1, 2— d〕 〔1, 4〕 ベンゾジァゼピン， 2H—インドロ 〔2, 1— a〕 〔2， 3〕 ベンゾジァゼピン， 2H—インドロ 〔2, 1— b〕 〔1, 3〕 ベンゾジァゼピ ン， 1H—インドロ 〔1，2— b〕 〔2〕 ベンズァゼピン, 2 H—インドロ 〔1， 2 -a) 〔1〕 ベンズァゼピン， 2H—インドロ 〔2， 1— a〕 〔2〕 ベンズァゼ ピン， インドロ 〔1, 2 _e〕 [1, 5] ベンゾジァゾシン， インドロ 〔2， 1— b〕 〔 3〕 ベンズァゾシン等の 4環式縮合ベンゼン環から水素原子を 1個除去して できる基が挙げられる。
上 d式
Figure imgf000041_0001
〔式中、 各記 は上記と同意義を示す。 〕 で表される基の具体例としては、 1 H—イミダゾ 〔 , 2' ： 1, 2〕 ピリド 〔3, 4— b〕 インドール， 1H—イミ ダゾ 〔1'， 2' ： 1, 63 ピリド 〔4， 3— b〕 インド一ル， 1H—イミダゾ 〔1 '， 5' ： 1， 2〕 ピリド 〔3, 4— b〕 インドール， 1H—イミダゾ 〔1'， 5' ： 1， 6〕 ピリド 〔4, 3— b〕 インドール， 1H—ピリド 〔2'， : 2， 3〕 ィ ミダゾ 〔4， 5 -b] インドール， イミダゾ 〔4， 5— a〕 カルバゾ一ル， イミダ ゾ 〔4， 5— (；〕 カルバゾール， ピラゾ口 〔3, 4— c〕 カルバゾール， 2H—ピ ラジノ 〔1'， 2' ： 1, 5〕 ピロ口 〔2, 3— b〕 インドール， 1H—ピロ口 〔1 ', 2' ： 1， 2〕 ピリミド 〔4, 5_b〕 インドール， 1H—インドリジノ 〔6, 7— b〕インドール， 1H—インドリジノ 〔8， 7— b〕インドール，インドロ〔2， 3 -b] インド一ル， インドロ 〔3, 2— b〕 インドール， ピロ口 〔2, 3— a〕 力 ルバゾール， ピロ口 〔2， 3— b〕 カルバゾール， ピロ口 〔2, 3—c〕 カルバゾ —ル， ピロ口 〔3， 2—a〕 カルバゾール， ピロ口 〔3, 2— b〕 カルバゾール， ピロ口 〔3, 2— c〕 カルバゾ一ル， ピロ口 〔3，4—a〕 カルパゾ一ル， ピロ口 〔3，4—b〕 カルバゾール， ピロ口 〔3，4— c〕 カルバゾール， 1H—ピリド 〔3'， 4' : 4, 5〕 フロ 〔3, 2— b〕 インドール， 1H—フロ 〔3, 4— a〕 力 ルバゾ一ル， 1H—フロ 〔3，4— b〕 カルバゾール， 1H—フロ 〔3, 4— c〕 カルバゾール， 2H—フロ 〔2, 3—a〕 カルバゾ一ル， 2H—フロ 〔2， 3— c〕 カルバゾール， 2H—フロ 〔3, 2—a〕 カルバゾール， 2H—フロ 〔3, 2— c〕 カルバゾ一ル， 1H—ピリド 〔3'， 4' ： 4, 5〕 チエノ 〔2, 3—!)〕 インドー ル， チエノ 〔3', 2' ： 5, 6〕 チォピラノ 〔4, 3— b〕 インドール， チエノ 〔3 ', 4' ： 5, 6〕 チォピラノ 〔4， 3— b〕 インドール， 1H— 〔1〕 ベンゾチェ ノ 〔2, 3— b〕 インドール， 1H— 〔1〕 ベンゾチエノ 〔3, 2—b〕 インドー ル， 1H—チエノ 〔3, 4— a〕 カルバゾール， 2H—チエノ 〔2， 3一 b〕 カル バゾ一ル， 2H—チエノ 〔3, 2—a〕 カルバゾ一ル， 2H—チエノ 〔3, 2—！)〕 カルバゾール， シクロペン夕 〔4， 5〕 ピロ口 〔2, 3— Π キノキサリン， シク 口ペン夕 〔 5， 6〕 ピリド 〔 2， 3— b〕 インドール， ピリド 〔 2 '， 3 ' ： 3， 4〕 シクロペン夕 〔1, 2— b〕 インドール， ピリド 〔2', 3' : 4, 5〕 シクロペン 夕 〔l, 2_b〕 インドール， ピリド 〔3', 4' ： 3, 4〕 シクロペン夕 〔1, 2 -b] インドール， ピリド 〔3', 4' ： 4, 5〕 シクロペン夕 〔1， 2_b〕 イン ドール， ピリド 〔4'， 3' : 4, 5〕 シクロペン夕 〔1， 2— b〕 インドール， 1 H—シクロペンタ 〔5, 6〕 ピラノ 〔2, 3—b〕 インドール， 1H—シクロペン 夕 〔5， 6〕 チォピラノ 〔4， 3 -b) インドール， シクロペン夕 〔a〕 カルバゾ ール， シクロペン夕 〔c〕 カルバゾール， インデノ 〔1， 2— b〕 インドール， ィ ンデノ 〔2， 1一！]〕 インドール， 〔1， 2, 4〕 トリアジノ 〔4', 3' ： 1， 2〕 ピリド 〔 3， 4一 b〕 インドール， 1 , 3 , 5—トリアジノ 〔 , 2' ： 1, 1〕 ピ リド 〔3， 4— b〕 インド一ル， 1H— 〔1， 4〕 ォキサジノ 〔4'， 3' : 1, 2〕 ピリド 〔3，4—b〕 インド一ル， 1H— [1,4] ォキサジノ 〔4', 3' ： 1， 6〕 ピリド 〔3, 4_b〕 インドール， 4H— 〔1, 3〕 ォキサジノ 〔3', 4' ： 1, 2〕 ピリド 〔3,4— b〕 インドール， インドロ 〔3， 2— b〕 〔1，4〕 ベン ズォキサジン， 1， 3—ォキサジノ 〔 6， 5— b〕 カルバゾ一ル， 2 H—ピリミド 〔2', 1' : 2, 3〕 〔1， 3〕 チアジノ 〔5， 6— b〕 インド一ル， 2H— 〔1， 3〕 チアジノ 〔3'， 2' ： 1， 2〕 ピリド 〔3, 4— b〕 インドール， 4H— 〔1， 3〕 チアジノ 〔 3 ' , 4 '： 1， 2〕 ピリド 〔 3 , 4— b〕 インドール， インドロ 〔 2 , 3— b〕 〔1,4〕 ベンゾチアジン， インドロ 〔3, 2— b〕 〔1,4〕 ベンゾチア ジン， インドロ 〔3, 2— c〕 〔2， 1〕 ベンゾチアジン， 1,4一チアジノ 〔2， 3— a〕 カルバゾ一ル， 〔1， 4〕 チアジノ 〔2, 3—b〕 カルバゾール， 〔1,4〕 チアジノ 〔2， 3— c〕 カルバゾ一ル， 1， 4一チアジノ 〔3, 2_b〕 カルバゾー ル， 1，4一チアジノ 〔3， 2— c〕 カルバゾ一ル， 1H—インドロ 〔2, 3—g〕 プテリジン， 1H—インドロ 〔3, 2—g〕 プテリジン， ピラジノ 〔 , 2' ： 1, 2〕 ピリド 〔 3， 4 _b〕 インドール， ピラジノ 〔 Γ， 2' ： 1， 2〕 ピリド 〔4, 3— b〕 インドール， 1H—ピリド 〔2'， 3' ： 5， 6〕 ピラジノ 〔2, 3 一!)〕 インドール， 1H—ピリド 〔3'， 2' ： 5, 6〕 ビラジノ 〔2, 3—!)〕 ィ ンド一ル， 1H—ピリド 〔3', 4'： 5, 6〕 ビラジノ 〔2， 3— b〕 インドール， ピリド 〔 , 2' ： 1, 2〕 ピリミド 〔 4， 5— b〕 インドール， ピリド 〔 ， 2' ： 1， 2〕 ピリミド 〔 5， 4一 b〕 インドール， ピリド 〔 2 '， ： 2 , 3〕 ピ リミド 〔4， 5— b〕 インドール， ピリミド 〔1'， 2' ： 1, 2〕 ピリド 〔3， 4 一 b〕 インドール， ピリミド 〔 ， 2' ： 1， 6〕 ピリド 〔 3， 4一 b〕 インド一 ル， ピリミド 〔5', 4' ： 5, 6] ピラノ 〔2, 3—!)〕 インドール， ピリダジノ 〔4'， 5'： 5, 6〕 チォピラノ 〔4， 5—b〕 インド一ル， 1H—インドロ 〔3, 2— c〕 シンノリン， 1H—インドロ 〔2， 3—b〕 キノキサリン， 1H—ピラジ ノ 〔2, 3— a〕 カルバゾール， 1H—ピラジノ 〔2, 3— b〕 カルバゾール， 1 H—ピラジノ 〔2, 3— c〕 カルバゾ一ル， 1H—ピリダジノ 〔3, 4_c〕 カル バゾール， 1H—ピリダジノ 〔4, 5— b〕 カルバゾ一ル， 1H—ピリミド 〔4, 5— a〕 力ルバゾール， 1 H—ピリミド 〔 4 , 5 _ (；〕 力ルバゾール， 1 H—ピリ ミド 〔5, 4— a〕 カルバゾ一ル， 1H—ピリミド 〔5， 4—b〕 カルバゾール， 1H—ピリミド 〔5， 4—c〕 カルバゾール， 7 H— 1, 4—ジォキシノ 〔2', 3' ： 5, 6] 〔1, 2〕 ジォキシノ 〔3， 4一 b〕 インドール， 6H— [1, 4] ベンゾジォキシノ 〔2, 3— b〕インドール， 6H—〔1， 4〕ベンゾジチイノ 〔2, 3— b〕 インドール， 1H—インドロ 〔2， 3—b〕 —1， 5—ナフチリジン， 1 H—インドロ 〔2， 3— b〕 〔1, 6〕 ナフチリジン， 1H—インドロ 〔2， 3— b〕 • 〔1, 8〕 ナフチリジン， 1H—インドロ 〔2， 3— c〕 - 1, 5—ナフチリジン， 1H—インドロ 〔2， 3— c〕 〔1, 6〕 ナフチリジン， 1H—インドロ 〔2， 3 一 c〕 〔1， 7〕 ナフチリジン， 1H—インドロ 〔2, 3— c〕 〔1, 8〕 ナフチリ ジン， 1H—インドロ〔3， 2— b〕— 1， 5—ナフチリジン， 1H—インドロ〔3， 2-b] 〔1， 7〕 ナフチリジン， 1H—インドロ 〔3， 2— b〕 〔1， 8〕 ナフチ リジン， 1H—インドロ 〔3， 2— c〕 [1, 8] ナフチリジン， インドロ 〔2， 3 -a) キノリジン， インドロ 〔2, 3—b〕 キノリジン， インドロ 〔3， 2— a〕 キノリジン， インドロ 〔3, 2— b〕 キノリジン， ピラノ 〔4'， 3' ·· 5， 6〕 ピ リド 〔3, 4— b〕 インドール， ピリド 〔4', 3' ： 4， 5〕 ピラノ 〔3， 2— b〕 インド一ル， ピリド 〔4', 3' ： 5, 6〕 ピラノ 〔2， 3— b〕 インドール， ピリ ド 〔4'， 3' ： 5， 6〕 ピラノ 〔3， 4— b〕 インドール， 1H—インドロ 〔2， 3— c〕 イソキノリン， 1H—インドロ 〔3, 2— c〕 イソキノリン， 1H—イン ドロ 〔2, 3—c〕 キノリン， 1H—インドロ 〔3, 2— c〕 キノリン， 1H—ピ リド 〔 2 , 3— a〕 カルバゾ一ル， 1 H—ピリド 〔 2 , 3— b〕 カルバゾ一ル， 1 H 一ピリド 〔 2 , 3— (〕 カルバゾール， 1 H—ピリド 〔 3， 2— a〕 カルパゾ一ル， 1H—ピリド 〔3， 2— b〕 カルバゾ一ル， 1H—ピリド 〔3， 2—c〕 カルバゾ ール， 1H—ピリド 〔3, 4— a〕 カルバゾール， 1H—ピリド 〔3, 4—b〕 力 ルバゾ一ル， 1 H—ピリド 〔 3 , 4— c〕 力ルバゾ一ル， 1 H—ピリド 〔 4， 3 _ a) カルバゾ一ル， 1H—ピリド 〔4, 3_b〕 カルパゾ一ル， 1H—ピリド 〔4, 9486
3— c〕 カルバゾール， 1H—キンドリン， 1H—キニンドリン， 1H—ピラノ 〔3'， 4' ： 5, 6〕 ピラノ 〔4, 3— b〕 インドール， 〔1〕 ベンゾピラノ 〔2,
3— b〕 インドール， 〔1〕 ベンゾピラノ 〔3， 2—b〕 インドール， 〔1〕 ベン ゾピラノ 〔3, 4— b〕 インドール， 〔1〕 ベンゾピラノ 〔4， 3—b〕 インドー ル， 〔2〕 ベンゾピラノ 〔4, 3—b〕 インドール， ピラノ 〔2， 3—a〕 力ルバ ゾール， ピラノ 〔2， 3—b〕 カルバゾ一ル， ピラノ 〔2, 3—c〕 カルバゾール， ピラノ 〔3, 2— a〕 カルバゾール， ピラノ 〔3， 2— c〕.カルバゾ一ル， ピラノ 〔3，4—a〕 カルバゾ一ル， 1H—ホスフイノリノ 〔4, 3—b〕 インドール， 〔1〕ベンゾチォピラノ 〔2, 3— b〕インド一ル， 〔1〕 ベンゾチォピラノ 〔3, 2_b〕 インド一ル， 〔1〕 ベンゾチォピラノ 〔3, 4— b〕 インドール， 〔1〕 ベンゾチォピラノ 〔4， 3— b〕 インドール， 〔2〕 ベンゾチォピラノ 〔4， 3— b〕 インドール， 1H—べンゾ 〔a〕 カルバゾール， 1H—べンゾ 〕 カルバゾ ール， 1H—べンゾ 〔c〕 カルバゾ一ル， 〔1, 6， 2〕 ォキサチアゼピノ 〔2'， 3' ： 1, 2〕 ピリド 〔3， 4一!)〕 インド一ル， 1H—ァゼピノ 〔1'， 2' ： 1, 2〕 ピリド 〔3， 4— b〕 インド一ル， 1H—ピリド 〔 , 2' ： 1, 2〕 ァゼピ ノ 〔4， 5— b〕 インドール, 2 H -ピリ ド 〔1'， 2' ： 1, 2〕 ァゼピノ 〔3,
4— b〕 インドール， 1H—ピリド 〔3'， 2' ： 5, 6〕 ォキセピノ 〔3， 2—b〕 インド一ル， 1H—ピリド 〔4'， 3' ： 5， 6〕 ォキセピノ 〔3， 2—b〕 インド —ル， 2H—ピリド 〔2'， 3' ： 5, 6〕 ォキセピノ 〔2， 3— b〕 インドール， 2H—ピリド 〔2', 3' ： 5, 6〕 ォキセピノ 〔3, 2— b〕 インド一ル， 2H— ピリド 〔3'， 4' ： 5, 6〕 ォキセピノ 〔3， 2— b〕 インドール， ピリド 〔2'， 3' ： 4， 5〕 シクロヘプ夕 〔1, 2—！)〕 インドール， ピリド 〔3', 2' ： 3， 4〕 シクロヘプ夕 〔1， 2— b〕 インドール， ピリド 〔3'， 4' : 4, 5〕 シクロヘプ 夕 〔 1 , 2— b〕 インドール， ピリド 〔 3 ' , 4 ' ： 5， 6〕 シク口ヘプ夕 〔 1， 2 —b〕 インドール， 2 H—ピラノ 〔3'， 2' ： 2， 3〕 ァゼピノ 〔4, 5— b〕 ィ ンドール， 1H—インドロ 〔3， 2— b〕 〔1， 5〕 ベンズォキサゼピン， 1H— インドロ 〔3, 2— d〕 [1, 2] ベンズォキサゼピン， 1H—インドロ 〔2， 3 一 c〕 〔1, 5〕 ベンゾチアゼピン， 〔1，4〕 ジァゼピノ 〔2， 3_a〕 カルバゾ —ル， インドロ 〔2， 3— b〕 〔1， 5〕 ベンゾジァゼピン， インドロ 〔2, 3—d〕 [1, 3] ベンゾジァゼピン， インドロ 〔3, 2— b〕 〔1, 4〕 ベンゾジァゼピ ン， インドロ 〔3, 2— b〕 〔1, 5〕 ベンゾジァゼピン， インドロ 〔3， 2—d〕
〔1, 3〕 ベンゾジァゼピン， インドロ 〔3， 2— d〕 〔2, 3〕 ベンゾジァゼピ ン， インドロ 〔2, 3— a〕 〔3〕 ベンズァゼピン， インドロ 〔2， 3— c〕 〔1〕 ベンズァゼピン, インドロ 〔2， 3— d〕 〔1〕 ベンズァゼピン， インドロ 〔2，
3— d〕 〔2〕 ベンズァゼピン， インドロ 〔3, 2 _b〕 〔1〕 ベンズァゼピン， インドロ 〔3， 2— c〕 〔1〕 ベンズァゼピン， インドロ 〔3， 2— d〕 〔1〕 ベ ンズァゼピン， 1H—インドロ 〔2, 1—!)〕 〔3〕ベンズァゼピン， 1H— 〔1〕 ベンズォキセピノ 〔5, 4—!)〕インドール， 1H— 〔2〕ベンズォキセピノ 〔4, 3— b〕 インドール， 1H— 〔1〕 ベンゾチェピノ 〔4， 5—b〕 インド一ル， 1 Ή一 〔1〕 ベンゾチェピノ 〔5，4— b〕 インド一ル， ベンゾ 〔3, 4〕 シクロへ プタ 〔1， 2— b〕 インド一ル, ベンゾ 〔4， 5〕 シクロヘプ夕 〔1， 2 - b〕 イン ドール， ベンゾ 〔5， 6〕 シクロヘプ夕 〔l， 2—b〕 インドール， ベンゾ 〔6， 7〕 シクロヘプ夕 〔1, 2— b〕 インドール， シクロヘプ夕 〔b〕 カルバゾール， 4 H— 〔 1 , 5〕 ォキサゾシノ 〔 5 '， 4' ： 1, 6] ピリド 〔 3， 4— b〕 インド —ル， ァゾシノ 〔 ， 2' ： 1, 2) ピリド 〔3, 4— b〕 インドール， 2, 6— メタノ一 2H—ァゼシノ 〔4, 3— b〕 インドール， 3, 7—メタノ一 3H—ァゼ シノ 〔 5 , 4— b〕 インドール， ピリド 〔 , 2 ' ： 1， 8〕 ァゾシノ 〔 5 , 4— b〕 インドール， ピリド 〔4'， 3' ： 6, 7〕 ォキソシ 〔2， 3—b〕 インド一ル， ピリド 〔4'， 3' ： 6， 7〕 ォキソシノ 〔4， 3— b〕 インド一ル， 1, 5—メタ ノー 1H—ァゼシノ 〔3， 4— b〕 インドール， 2, 6—メタノ一 1H—ァゼシノ 〔5, 4— b〕 インドール， 1H—ピリド 〔3'， 4' ： 5, 6〕 シクロォク夕 〔1, 2— b〕 インドール， 1, 4一エタノォキソシノ 〔3, 4— b〕 インドール， ビラ ノ 〔3'， 4' ： 5, 6〕 シクロォクタ 〔1, 2— b〕 インド一ル， 1H—インドロ 〔2， 3_c〕 〔1， 2， 5， 6〕 ベンゾテトラゾシン， 1H—インドロ 〔2， 3— c〕 〔1, 6〕 ベンゾジァゾシン， 6， 13 b—メタノー 13 b H—ァゼシノ 〔5，
4一 b〕 インドール， ォキソシノ 〔3, 2— a〕 カルバゾール， 1H—ベンゾ 〔g〕 シクロォクタ 〔b〕 インド一ル， 6, 3— （イミノメタノ） 一 2H— 1，4一チア ゾニノ 〔9, 8—！)〕 インド一ル， 1H, 3H- 〔1, 4〕 ォキサゾニノ 〔4'， 3'： 1, 2〕 ピリド〔3， 4一 b〕インドール， 2H— 3， 6—エタノアゾニノ 〔5， 4— b〕 インドール， 2H— 3， 7—メタノアザシクロウンデシノ 〔5., 4— b〕 インド一ル， 1H— 6, 12 b—エタノアゾニノ 〔5, 4—！]〕 インド一ル， イン ドロ 〔3， 2—e〕 〔2〕 ベンズァゾニン， 5， 9一メタノアザシクロウンデシノ 〔5, 4— b〕 インド一ル， 3， 6—ェタノ _ 3H—ァゼシノ 〔5，4一 b〕 インド ール， 3, 7—メタノー 3H—ァザシクロウンデシノ 〔5， 4一 b〕 インド一ル， ピラノ 〔4'， 3' : 8， 9〕 ァゼシノ 〔5, 4— b〕 インドール， 1H—インドロ 〔2, 3—c〕 〔1， 7〕 ベンゾジァゼシン， 1 H—インドロ 〔3， 2— e〕 〔2〕 ベンズァゼシン， ベンゾ 〔e〕 ピロ口 〔3， 2_b〕 インドール， ベンゾ 〔e〕 ピ ロロ 〔3, 2— g〕 インドール， ベンゾ〔e〕 ピロ口 〔3, 2， 1 -hi]インドール， ベンゾ 〔e〕 ピロ口 〔3, 4—b〕 インド一ル， ベンゾ 〔g〕 ピロ口 〔3, 4—b〕 インドール， 1H—べンゾ 〕 ピロ口 〔1, 2— a〕 インド一ル， 1H—べンゾ
〔g〕 ピロ口 〔l， 2—a〕 インドール， 2H—ベンゾ 〔e〕 ピロ口 〔l， 2—a〕 インドール， 1H—ベンゾ 〔f〕 ピロ口 〔2, 1— a〕 イソインドール， 1H—べ ンゾ 〔g〕 ピロ口 〔2, 1— a〕 イソインド一ル， 2 H—べンゾ 〔e〕 ピロ口 〔2, 1 -a] イソインド一ル， イソインドロ 〔6， 7, 1— cde〕 インドール， スピロ 〔シクロへキサン— 1， 5'— 〔5H〕 ピロ口 〔2， 1一 a〕 イソインドール〕 ， イソインドロ 〔7, 1, 2-hij] キノリン， 7, 11一メタノアゾシノ 〔1， 2— a] インドール， 7, 1 1—メタノアゾシノ 〔2， l _a〕 イソインドール， ジべ ンズ 〔cd, f〕 インドール， ジベンズ 〔cd,g〕 インド一ル， ジベンズ 〔d, f〕 イン ド一ル， 1H—ジベンズ 〔e，g〕 インド一ル， 1H—ジベンズ 〔e，g〕 イソイン ドール， ナフト 〔 1， 2 , 3— cd〕ィンドール， ナフト 〔 1， 8— ef〕ィンドール， ナフト 〔1, 8— fg〕 インドール， ナフト 〔3， 2， 1一 cd〕 インドール， 1H_ ナフト 〔1， 2— e〕 インドール， 1H—ナフト 〔l， 2—f〕 インドール， 1H —ナフト 〔1, 2 _g〕 インドール， 1 H—ナフト 〔2, 1— e〕 インドール， 1 H—ナフト 〔2, 3— e〕 インド一ル， 1H—ナフト 〔1， 2— Π イソインドー ル， 1H—ナフ卜 〔2， 3—e〕 イソインドール， スピロ 〔1H—力ルバゾ一ル — 1， 1 'ーシクロへキサン〕 ， スピロ 〔 2 H—力ルバゾール— 2， ーシクロ へキサン〕 ， スピロ 〔3H—カルバゾ一ルー 3, —シクロへキサン〕 ， シク 口ヘプ夕 〔4， 5〕 ピロ口 〔3, 2— Π キノリン， シクロヘプ夕 〔4, 5〕 ピロ 口 〔3， 2—h〕 キノリン， ァゼピノ 〔4, 5—b〕 ベンズ 〔e〕 インドール， 1H ーァゼピノ 〔1， 2— a〕 ベンズ 〔f〕 インドール， 1H—ァゼピノ 〔2, l—a〕 ベンズ 〔f〕 イソインドール， ベンゾ 〔e〕 シクロへプタ 〔b〕 インドール， ベン ゾ 〔g〕 シクロヘプ夕 〔b〕 インドール等の 4環式縮合ベンゼン環から水素原子 を 1個除去してできる基が挙げられる。
上 B己
Figure imgf000048_0001
〔式中、 各記 ¾は上記と同意義を示す。 〕 で表される基の具体例としては、 1 H—ジピロ口 〔2, 3 - b： 3 ' , 2'， Γ— h i〕 インドール， スピロ 〔シク 口ペンタン一 1, 2' ( 1 Ή) 一ピロ口 〔3, 2， l— h i〕 インドール〕 ， スピロ 〔イミダゾリジン一 4， (2Ή) - C4H] ピロ口 〔3, 2, 1— i j〕 キノリン〕 ， ピリド 〔 2 , 3— b〕 ピロ口 〔 3， 2, 1— h i〕 インド ール， ピリド 〔4, 3— b〕 ピロ口 〔3， 2， 1— h i〕 インドール， ベンゾ 〔de〕 ピロ口 〔3, 2， 1— i j〕 キノリン， 3H—ピロ口 〔3, 2, 1— d e〕 ァクリジン, 1 H—ピロ口 〔3, 2, 1— d e〕 フエナントリジン， ス ピロ 〔シクロへキサン一 1， 6'— 〔6 H〕 ピロ口 〔3， 2, 1一 ：！〕 キノリ ン〕 ， 4, 9一メタノビロロ 〔3， 2， 1— 1 m〕 〔1〕 ベンゾァゾシン， ス ピロ 〔シクロヘプタン一 1， 6'— 〔6H〕 ピロ口 〔3， 2， 1— i j〕 キノリ ン〕 ， 1H—ピラノ 〔3, 4— d〕 ピロ口 〔3, 2, 1 - j k〕 〔1〕 ベンズ ァゼピン， 3H—ベンゾ 〔b〕 ピロ口 〔3， 2, 1 - j k) 〔4， 1〕 ベンズ ォキサゼピン， 7 H—インドロ 〔1， 7— ab〕 〔4, 1〕 ベンズォキサゼピ ン， ベンゾ 〔b〕 ピロ口 〔3， 2, 1 - j k] 〔1, 4〕 ベンゾジァゼピン， インドロ 〔1, 7— a b〕 CI, 4] ベンゾジァゼピン， インドロ 〔1， 7— ab〕 〔1〕 ベンズァゼピン， インドロ 〔7, 1— ab〕 〔3〕 ベンズァゼピ ン， 1H—シクロへプタ 〔d〕 〔3， 2, 1 - j k 〔1〕 ベンズァゼピン， スピロ 〔ァゼピノ 〔3， 2， 1一 h i〕 インドール一 7 (4H) , —シクロ ヘプタン〕 ， 4H— 5, 11—メタノビロロ 〔3， 2， 1一 no〕 〔1〕 ベン ズァザシクロウンデシン， スピロ 〔ァゼピノ 〔3， 2, 1一 h i〕 インド一ル -7 (4H) , ーシクロオクタン〕 等の 4環式縮合ベンゼン環から水素原子 を 1個除去してできる基等が挙げられる。
このうち、 さらに好ましくは、 式
Figure imgf000049_0001
で表される基等である。
A rで示される 「縮合していてもよいフエニル基で、 該フエ二ル基は置換基 を有していてもよい」 として、 好ましくは、 式
Figure imgf000049_0002
〔式中の記 ¾は前記と同意義を示す。〕で表される基である。特に好ましくは、 式
0
Figure imgf000049_0003
〔式中の記 ¾は前記と同意義を示す。 〕 で表される基である, nは、 好ましくは、 1ないし 6の整数である。 さらに好ましくは 2ないし 6 である。 特に好ましくは 2である。
Rおよび R ' は、 それぞれ水素原子、 ハロゲン原子または置換基を有してい てもよい炭ィ匕水素基を示し、 nの繰り返しにおいて異なっていてもよい。
Rおよび R ' で示される 「ハロゲン原子」 としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ョゥ素等が挙げられ、 なかでもフッ素が好ましい。
Rおよび R，で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 R 1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同様のものが挙げ られる。
Rおよび R， としては水素原子またはフッ素が好ましい。 Rおよび R ' とし ては水素原子がさらに好ましい。
Yで示される 「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 例えば式
Figure imgf000050_0001
〔式中、 R 4および R 5は、それぞれ永素原子、置換基を有していてもよい炭化 水素基またはァシル基を示す。 〕 で表される基等が挙げられる。
R 4または R 5で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「ァ シル基」 としては、 R 1で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 および 「ァシル基」 と同様のものが挙げられる。
Yで示される 「置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環基」 の 「含窒素 飽和複素環基」 としては、 炭素原子および 1個の窒素原子以外に、 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含有していて もよい 5ないし 9員 （好ましくは 5ないし 7員） 含窒素飽和複素環基等が挙げ られる。 具体的には、 式 6
50
Figure imgf000051_0001
で表される基等が挙げられる。 このうち、 好ましくは 6員環基である。 さらに 好ましくは
Figure imgf000051_0002
める。
該「置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環基」 の「置換基」 としては、 上記 B環で示される 「置換基を有していてもよい複素環」 の 「置換基」 と同様 のものが挙げられ、 その置換基数は 1ないし 5個である。 また、 該 「置換基を 有していてもよい含窒素飽和複素環基」 の 「含窒素飽和複素環基」 の窒素は、 上記 R 1で表される基と同様のものを有していてもよい。
Yとして、 好ましくは式
Figure imgf000051_0003
〔式中、 R 6 は R 1 と同意義を示す。 〕 で表される基等である。 さらに好ましく は、 式
Figure imgf000052_0001
〔式中、 R6 は上記と同意義を示す。 〕 で表される基等である。
R6 は、 好ましくは、 水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基 である。 さらに好ましくは、 ハロゲン原子 （好ましくはフルォロ等） 、 _ 6 アルキル (好ましくはメチル等）、 C！ _ 6アルコキシ (好ましくはメトキシ等）、 シァノ、 ニトロおよびヒドロキシから選ばれる置換基を 1ないし 3個有してい てもよい C7 — 6 ァラルキル基 （好ましくはベンジル） 等である。
化合物 （I) として、 好ましくは、 Arが式
Figure imgf000052_0002
〔式中の記 は前記と同意義を示す。 〕 で表される基で、 このうち A環が、 （i) 八ロゲン （フルォロ等） 、 （ii)C ^6アルコキシ （メトキシ等） 、 （iii)八ロゲ ノ C ,.6アルコキシ (トリフルォロメトキシ等) 、 （iv)ァミノ、 （V) (モノ又は ジ） アルキルアミノ （メチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジ ェチルァミノ等） 、 （vi -ピロリジニル、 （vii)ピペリジノ、 （viiiM-ピぺラジ ニル、（ix)N—メチル - 1-ピペラジニル、（x)N—ァセチル- 1-ピペラジニル、（xi) モルホリノ、 (xii)へキサメチレンィミノ、 (xiii)イミダゾリル、 （xiv) C ,_6 アルキル （メチル等） でエステル化されていてもよい力ルポキシで置換されて いてもよい C ,_6アルキル（プロピル等） 、 （XV)低級アルキル—力ルポニルァ ミノ (ァセチルァミノ等) 、 (xv 0 低級アルキルスルホニルァミノ (メチルス ルホニルァミノ等） ， （xvii) アミノスルホニル、 （xviii) (モノ又はジ） Cぃ6 アルキルアミノスルホニル、 （xix) 5ないし 7員環状アミノースルホニル （ （卜 ピロリジニル） スルホニル、 ピベリジノスルホニル、 U-ピペラジニル） スルホ ニル、 モルホリノスルホニル等） （XX) 力ルバモイル、 （xxi) (モノ又はジ） C卜6アルキル力ルバモイル、（xxi) 5ないし 7員環状アミノーカルボ二ル（ （1 - ピロリジニル） カルボニル、 ピペリジノカルポニル、 α-ピペラジニル） 力ルポ ニル、 モルホリノカルポニル等） 、 （xxi i)シァノ等から選ばれる 1ないし 4個 の置換基を有していてもよいベンゼン環 〔より好ましくは A環がアミノスルホ ニル、 モノー又はジ _C 6アルキルアミノスルホニル、 力ルバモイルおよび モノー又はジー C !_ 6アルキル—力ルバモイルから選ばれる 1または 2個の置
'換基を有していてもよいベンゼン環〕 ；
Ba環、 C''環及び D''環はそれぞれ C 6アルキル、 6アルキル一カル ポニルァミノ及び C !_ 6アルキルスルホニルァミノから選ばれる 1または 2個 の置換基を有していてもよく ；
R1 は （1) 水素原子、 （2) それぞれヒドロキシおよび C 6アルコキシ一力 ルポエルから選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよい C j _ 6アルキ ル基または C 7一 16ァラルキル基または（3)式—（C =〇）— R2 '、 —（C =〇） — NR2 ' R3 'もしくは— S〇2 R2 ' 〔式中、 R2 '及び R3 'はそれぞれ水素 原子、 ハロゲン化されていてもよい C 6アルキルまたは C 6_ 10 ァリールを 示す。 〕 で表される基；
nが 2 ；
Rおよび R' がそれぞれ水素原子またはフッ素 （より好ましくは水素原子） ； すなわち、
Figure imgf000053_0001
が— CH2 CH2 -CHFCH2 一または CF2 CH2
Yが式
Figure imgf000054_0001
〔式中の記 '¾·は上記と同意義を示す。 〕 で表される基で、
R6が 〔1〕 水素原子、 [23 シァノ、 ヒドロキシ、 （モノまたはジ） C^ - e T ルキルアミノ （ジェチルァミノ等） 、 ピリジルおよび（ ^ _ 6アルキル （ェチ ル等） で） エステル化されていてもよいカルポキシから選ばれる置換基を有し ていてもよい C _ 6アルキル (メチル、 ェチル、 イソプロピル等） 、 〔3〕 ハ ロゲン （フルォロ、 クロ口等） 、 じェ _ 6 アルキル （メチル、 t一プチル等） 、 ハロゲノ^ ― 6アルキル （トリフルォロメチル等） 、 ヒドロキシ、 C _ 6 ァ ルコキシ （メトキシ等） 、 ニトロ、 ァミノ、 シァノ、 力ルバモイル、 （Ci _ 6 'アルキル等で） エステル化されていてもよいカルボキシで置換されていてもよ い _ 6アルコキシ （〇CH2 C02 H、 OCH2 C02 E t等） 、 〇丄 — 6 アルキルで置換されていてもよい力ルバモイルまたはホルミルで置換されてい てもよぃァミノ （NHCH〇、 NHCONH2 、 NHCONHMe等） および C, _ 3アルキレンジォキシ (メチレンジォキシ等）から選ばれる置換基を有し ていてもよい C7 _！ 6ァラルキル（ベンジル、 Q!—メチルベンジル、 フエニル ェチル等） 、 〔4〕 (C, _ 6 アルキル （ェチル等） 等で） エステル化されてい てもよいカルボキシで置換されていてもよいじェ _ 6アルキル（メチル、プロピ ル等） または 〔5〕 （モノまたはジ） — 6アルキルアミノ （ジメチルァミノ 等） で置換されていてもよい ― 6 アルキル—カルポニル（ァセチル等） であ る化合物等が挙げられる。
化合物 （I) として、 さらに好ましくは、 Arが式
Figure imgf000054_0002
で表される基；
nが 2 ；
Rおよび R' がそれぞれ水素原子またはフッ素 （より好ましくは水素原子) すなわち、
Figure imgf000055_0001
がー CH2 CHFCH2 または CF2 CH2 ―；
Yが式
Figure imgf000055_0002
〔式中、 R6 ， はハロゲン原子、 _ 3アルキル、 じ丄 — 3アルコキシ、 シァ. ノ、 ニトロおよびヒドロキシから選ばれる置換基を 1または 2個有していても 'よいベンジルを示す。 〕 で表される基である化合物等が挙げられる。
化合物 Aとしては具体的には WO 00/18391に記載の参考例 1〜30の化合物ま たはその塩が用いられる。
特に好ましくは、 8— [3— [1— [ (3—フルオロフェニル） メチル] ― 4—ピベリジニル] 一 1一ォキソプロピル] 一 1， 2， 5， 6—テトラヒドロ一 4 H—ピロ口 [3, 2， 1— i j ] キノリンー4一オン、
8 - [3— [1— (フエニルメチル） 一4ーピベリジニル] 一 1一ォキソプロ ピル] 一 1， 2, 5, 6—テトラヒドロ一 4H—ピロ口 [3， 2, 1— i j ] キノリ ン一 4一オン、
8 - [3- [1— [ (2—ヒドロキシフエニル） メチル] _4ーピベリジニル] — 1一ォキソプロピル] 一 1, 2, 5, 6—テトラヒドロ一 4 H—ピロ口 [3, 2， 1— i j ] キノリン一 4一オン、
8 - [2—フルオロー 3— [1一 [ (3—フルオロフェニル） メチル] —4一 ピペリジニル] 一 1一ォキソプロピル] — 1， 2， 5， 6—テトラヒドロー 4 H— ピロ口 「3， 2, 1— i j」 」 」 キノリン一 4—オン、
またはその塩等が挙げられるが、 本発明の結晶が有効成分の安定性や有効性の 面から最も好適である。 '
次に、 本発明で用いられる化合物 Bとしては、 以下に記載する化合物が開示 できる。 式
0
Ar2—— 'C—— L—— Y2 (II)
、 ノ
〔式中、 Ar 2 は縮合していてもよい 5または 6員芳香環基を示し、 該芳香環 基は置換基を有していてもよく、 Lは置換基を有していてもよい主鎖の原子数 1ないし 10のスぺ一サーを示すか、 または A r 2 との間で環を形成していて もよく、 Y2 は置換基を有していてもよいアミノ基又は置換基を有していても よい含窒素複素環を示す。 〕 で表される化合物 （以下、 化合物 （II) と略記す
'ることもある） 又はその塩。
上記式中、 Ar2で示される 「縮合していてもよい 5または 6員芳香環基を 示し、 該芳香環基は置換基を有していてもよく」 の 「置換基」 としては、 例え ば、 （i)ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、 （ii)ハロゲン原子（例 えば、 フルォロ、 クロル、 ブロム、 ョード等） 、 （iii) 低級アルキレンジォキ シ基（例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ等の C ,_3アルキレンジォ キシ基等） 、 （iv) ニトロ基、 （V) シァノ基、 （vi) ヒドロキシ基、 （vii) ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ基、 （vii i) シクロアルキル基（例 えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等の C 3-6シクロアルキル基等）、 (ix)ハロゲン化されていてもよい低級アルキル チォ基、 ） アミノ基、 （xi) モノー低級アルキルアミノ基 （例えば、 メチル ァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミノ等のモノ一 C ,_6アルキルアミノ基等）、 (xii) ジ—低級アルキルアミノ基 (例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ 等のジー C卜6アルキルアミノ基等） 、 (xiii) 5ないし 7員環状アミノ基（例 えば、 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子等から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ基 （例、 卜ピロリジニル、 ピペリジノ、 卜ピペラジニル、 モルホリノ、 チオモルホリノ 等） 等） 、 （xiv) 低級アルキル一力ルポニルァミノ基 （例えば、 ァセチルアミ ノ、プロピオニルァミノ、プチリルアミノ等の C ,_6アルキル一力ルポニルアミ ノ基等） 、 （xv) 低級アルキルスルホニルァミノ基 （例えば、 メチルスルホニ ルァミノ、ェチルスルホニルァミノ、プロピルスルホニルァミノ等の C レ 6アル キルスルホニルァミノ基等）、 （xvi)低級アルコキシ一力ルポニル基（例えば、 メトキシカルボニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシ力ルポニル、 イソブト キシカルボニル等の C , _ 6アルコキシ一力ルポニル基等）、 （xvi i)カルポキシ 基、 （xvi i i) 低級アルキル—力ルポニル基 （例えば、 メチルカルポニル、 ェチ ルカルポニル、プチルカルポニル等の C ! _6アルキル一力ルポニル基等）、 (xix) シクロアルキル一力ルポニル基 （例えば、 シクロプロピル力ルポニル、 シクロ プチルカルポニル、 シクロペンチルカルポニル、 シクロへキシルカルポニル等 の C 3_6シクロアルキル—力ルポニル基等） 、 （XX) カルパモイル基、 チォカル バモイル基、 （xxi) モノ—低級アルキル一力ルバモイル基 （例えば、 メチルカ ルバモイル、 ェチルカルバモイル、 プロピル力ルバモイル、 ブチルカルバモイ ル等のモノ— C , _6アルキル一力ルバモイル基等）、 （xxi i) ジー低級アルキル 一力ルバモイル基 （例えば、 ジェチルカルバモイル、 ジブチルカルバモイル等 のジー C , _6アルキル一力ルバモイル基等） 、 （xxi i i) 低級アルキルスルホ二 ル基 （例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホニル等 の C , .6アルキルスルホニル基等） 、 (xxiv) シクロアルキルスルホニル基（例 えば、シクロペンチルスルホニル、シクロへキシルスルホニル等の C 3.6シクロ アルキルスルホニル等) 、 （XXV) フエニル基、 (xxv i) ナフチル基、 (xxvi i) モノーフエ二ルー低級アルキル基 (例えばベンジル、 フエニルェチル等のモノ 一フエ二ルー C , _6アルキル基等)、 (xxvi i i) ジーフエ二ルー低級アルキル基 (例えば、ジフエニルメチル、ジフエニルェチル等のジーフエ二ルー Cぃ6アル キル基等）、 （XX ix)モノ—フエ二ルー低級アルキル—カルボニルォキシ基（例 えばフエ二ルメチルカルポニルォキシ、 フエ二ルェチルカルポニルォキシ等の モノーフエ二ルー C レ 6アルキル—力ルポニルォキシ基等） 、 （XXX) ジ—フエ 二ルー低級アルキル—力ルポニルォキシ基 （例えば、 ジフエ二ルメチルカルポ ニルォキシ、ジフエ二ルェチルカルポニルォキシ等のジーフエ二ルー C ! _6アル キル一力ルポニルォキシ基等） 、 （XXX i) フエノキシ基、 （xxxi i) モノーフエ 二ルー低級アルキル一力ルポニル基 （例えばフエ二ルメチルカルポニル、 フエ 二ルェチルカルポニル等のモノーフエ二ルー C , _6アルキル—力ルポニル基等）、 (xxxi i i) ジ—フエ二ルー低級アルキル一力ルポニル基 （例えば、 ジフエニル メチルカルポニル、ジフエ二ルェチルカルポニル等のジ—フエ二ルー C ! _ 6アル キル一力ルポニル基等） 、 （XXX i v) ベンゾィル基、 ( xxv) フエノキシ力ルポ ニル基、 （xxxvi) フエ二ルー低級アルキル—力ルバモイル基 （例えば、 フエ二 ルーメチルカルバモイル、 フエ二ルーェチルカルバモイル等のフエ二ルー C ! _ 6 アルキル—力ルバモイル基等）、 （xxxvi i)フエ二ルカルバモイル基、 （xxxvi i i) フエニル—低級アルキル一力ルポニルァミノ基 （例えば、 フエニル—メチルカ ルポニルァミノ、フエ二ルーェチルカルポニルァミノ等のフエニル— C卜 6アル キル一力ルポニルァミノ基等）、 （xxxix)フエ二ルー低級アルキルアミノ基（例 えば、 フエ二ルーメチルァミノ、 フエ二ルーェチルァミノ等のフエニル— C卜6 アルキルアミノ基等） 、 （xxxx) フエ二ルー低級アルキルスルホニル基 （例え ば、 フエ二ルーメチルスルホニル、 フエ二ルーェチルスルホニル等のフエニル - C , .6アルキルスルホニル基等）、 (xxx i)フエニルスルホニル基、 (xxxxi i) フェニルー低級アルキルスルフィニル基 (例えば、 フエ二ルーメチルスルフィ ニル、フエニル—ェチルスルフィニル等のフエニル— C ! _6アルキルスルフィニ ル基等） 、 （xxxxi i i) フエ二ルー低級アルキルスルホニルァミノ基 （例えば、 フエ二ルーメチルスルホニルァミノ、 フエニル—ェチルスルホニルァミノ等の フエニル— Cト 6アルキルスルホニルァミノ基等)、 (xxx iv) フエニルスルホ ニルァミノ基、 （xxxxv) 5ないし 7員環状アミノー力ルポニル基 （例えば、 1 個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子等から選ばれるヘテロ原 子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ一力ルポニル基 (例、 （卜ピロリジニル）カルボニル、 ピペリジノカルボニル、 （卜ピペラジニル） カルボニル、 モルホリノ力ルポニル、 チオモルホリノカルボニル基等）等） 、 (xxxxv 0 アミノスルホニル基、 (xxxxv i i) モノ—低級アルキルアミノスルホ ニル基 （例えば、 メチルアミノスルホニル、 ェチルアミノスルホニル、 プロピ ルアミノスルホニル、ブチルアミノスルホニル等のモノ— C , .6アルキルアミノ スルホニル基等） 、 （xxxxvi i i) ジー低級アルキルアミノスルホニル基 （例え ば、ジェチルアミノスルホニル、ジブチルアミノスルホニル等のジ— C , . fiアル キルアミノスルホニル基等） 、 （xxxxix) 5ないし 7員環状アミノースルホニ ル基 （例えば、 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子等から 選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ 一スルホニル基 (例、 （1-ピロリジニル）スルホニル、 ピベリジノスルホニル、 α- ピペラジニル） スルホニル、 モルホリノスルホニル、 チオモルホリノスルホニ ル基等）等） 、 （χχχχχ) ァミノカルポニルォキシ基、 (xxxxxi) モノー低級ァ ルキルアミノカルボニルォキシ基 （例えば、 メチルァミノカルボニルォキシ、 ェチルァミノ力ルポニルォキシ、 プロピルアミノカルポニルォキシ等のモノー
C卜6アルキルアミノカルポニルォキシ基等） 、 （xxxxxi i) ジー低級アルキル アミノカルポニルォキシ基 （例えば、 ジメチルァミノ力ルポニルォキシ、 ジェ 'チルァミノカルポニルォキシ等のジー C アルキルアミノカルボニルォキシ 基等） 及び （XXXXX i i i ) 5ないし 7員環状アミノーカルボニルォキシ基 （例え ば、 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子等から選ばれるへ テロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ一力ルポ二 ルォキシ基 (例、 （1-ピロリジニル）カルボニルォキシ、 ピペリジノカルポニルォ キシ、 U-ピペラジニル） 力ルポニルォキシ、 モルホリノ力ルポニルォキシ、 チ オモルホリノ力ルポニルォキシ基等）等） （前記 （XXV) ないし （xxxx iv) のフ ェニル基、 ナフチル基、 モノ—フエニル—低級アルキル基、 ジ—フエニル—低 級アルキル基、 モノ—フエニル—低級アルキル—カルボニルォキシ基、 ジーフ ェニル—低級アルキル一力ルポニルォキシ基、 フエノキシ基、 モノ一フエニル 一低級アルキル—カルボニル基、 ジーフエニル—低級アルキル一力ルポニル基、 ベンゾィル基、 フエノキシカルポニル基、 フエ二ルー低級アルキル一力ルバモ ィル基、 フエ二ルカルバモイル基、 フエ二ルー低級アルキル一力ルポニルアミ ノ基、 フエ二ルー低級アルキルアミノ基、 フエ二ルー低級アルキルスルホニル 基、 フエニルスルホニル基、 フエニル—低級アルキルスルフィエル基、 フエ二 ルー低級アルキルスルホニルアミノ基及びフエニルスルホニルァミノ基におけ るフエニル基の部分は、 更に、 例えば、 低級アルキル基 （例えば、 メチル、 ェ チル、 プロピル、イソプロピル、 ブチル、 sec-ブチル、 tert -プチル、 ペンチル、 へキシル等の C , _ 6アルキル等） 、 低級アルコキシ基（例えば、 メトキシ、 エト キシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ等の C レ6アルコキシ等） 、 ハロゲン原子 （例えば、 クロル、 ブ ロム、 ョ一ド等） 、 ヒドロキシ基、 ベンジルォキシ基、 アミノ基、 モノ—低級 アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルアミノ等 のモノー C , _6アルキルアミノ等） 、 ジー低級アルキルアミノ基（例えば、 ジメ チルァミノ、 ジェチルァミノ等のジ— C , .6アルキルアミノ等) 、 ニトロ基、 低 級アルキル—力ルポニル基 (例えば、 メチルカルポニル、 ェチルカルポニル、 プチルカルポニル等の C卜 6アルキル—カルポニル等)、ベンゾィル基等から選 ばれた 1ないし 4個の置換基を有していてもよい。 ） 等が挙げられる。 A rで 示される 「縮合していてもよい 5または 6員芳香環基」 はこれら （i ) 〜 (xxxxxi i i) の置換基を 1ないし 4個、 好ましくは 1または 2個有していても よい。
上記の 「ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基」 としては、 例えば、 1ないし 3個のハロゲン原子 （例えば、 クロル、 ブロム、 ョ一ド等） を有して いてもよい低級アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピ ル、 ブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 へキシル等の C , .6アルキ ル基等） 等が挙げられ、 具体例としては、 メチル、 クロロメチル、 ジフルォロ メチル、 トリクロロメチル、 トリフルォロメチル、 ェチル、 2一プロモェチル、 2、 2 , 2—トリフルォロェチル、 プロピル、 3， 3 , 3—トリフルォロプロ ピル、 イソプロピル、 プチル、 4， 4， 4—トリフルォロブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 5 , 5， 5 -トリフルォロペンチル、 へキシル、 6 , 6 , 6—トリフルォ口へキシル等 が挙げられる。
上記の「ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ基」 としては、例えば、 1ないし 3個のハロゲン原子 （例えば、 クロル、 ブロム、 ョ一ド等） を有して いてもよい低級アルコキシ基 （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ィ ソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 ter t-ブトキシ等の C アルコキシ基等） 等が挙げられ、 具体例としては、 例えばメトキシ、 ジフル 才ロメ卜キシ、 トリフルォロメトキシ、 エトキシ、 2 , 2， 2—トリフルォロ エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 4 , 4 , 4一トリフルォ ロブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ 等が挙げられる。
上記の 「ハロゲン化されていてもよい低級アルキルチオ基」 としては、 例え ば、 1ないし 3個のハロゲン原子 （例えば、 クロル、 ブロム、 ョ一ド等） を有 していてもよい低級アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロ ピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチルチオ、 イソブチルチオ、 sec-ブチルチオ、 ter t-プチルチオ等の C ! _ 6アルキルチオ基等)等が挙げられ、具体例としては、 メチルチオ、 ジフルォロメチルチオ、 トリフルォロメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチルチオ、 4， 4 , 4一トリフルォロブ 'チルチオ、イソプチルチオ、 sec-ブチルチオ、 ter t-ブチルチオ、ペンチルチオ、 へキシルチオ等が挙げられる。
「縮合していてもよい 5または 6員芳香環基を示し、 該芳香環基は置換基を 有していてもよく」 の 「置換基」 として好ましくは、 （i) アミノ基、 （i i) モ ノー低級アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピル ァミノ等のモノ— C卜6アルキルアミノ基等） 、 （i i i) ジー低級アルキルアミ ノ基 (例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等のジ— C , _6アルキルアミノ 基等） 、 （iv) 例えば 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子 等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状 アミノ基 （例えば、 卜ピロリジニル、 ピペリジノ、 卜ピペラジニル、 モルホリ ノ、 チオモルホリノ等) 、 (V) 低級アルキル—力ルポニルァミノ基 (例えば、 ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ、プチリルアミノ等の C , _ 6アルキル—力 ルポニルァミノ基等） 、 （vi) 低級アルキルスルホニルァミノ基 （例えば、 メ チルスルホニルァミノ、 ェチルスルホニルァミノ、 プロピルスルホニルァミノ 等の C , _ 6アルキルスルホニルァミノ基等） 、 （vi i) フエ二ルー低級アルキル ァミノ （例えば、 フエ二ル―メチルァミノ、 フエ二ルーェチルァミノ等のフエ 二ルー C , _ 6アルキルアミノ等）、 （vi i i) フエ二ルー低級アルキルスルホニル アミノ基 (例えば、 フエ二ルーメチルスルホニルァミノ、 フエ二ルーェチルス ルホニルァミノ等のフエニル一 C卜 6アルキル一スルホニルァミノ基等）、 (ix) 9486
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フエニルスルホニルァミノ基、 （X) ハロゲン原子 （例えば、 フルォロ、 クロル 等） 、 （xi) ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 イソプロピル、 tert—ブチル、 トリフルォロメチル等） 、 （xi i) ハロ ゲン化されていてもよい低級アルコキシ基 （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 ィ ソプロボキシ、 tert-ブトキシ、 トリフルォロメトキシ等） 、 （xi i i) アミノス ルホニル基、 （xiv) モノー低級アルキルアミノスルホニル基 （例えば、 メチル アミノスルホニル、 ェチルアミノスルホニル、 プロピルアミノスルホニル、 ブ チルアミノスルホニル等のモノ— C , .6アルキルァミノスルホニル基等）、 (XV) ジ—低級アルキルァミノスルホニル基 (例えば、 ジェチルアミノスルホニル、 ジブチルアミノスルホニル等のジー C 卜 βアルキルアミノスルホニル基、 (XV 0
'力ルバモイル基、 （xvi i) モノー低級アルキル一力ルバモイル基 （例えば、 メ チルカルバモイル、 ェチルカルバモイル、 プロピル力ルバモイル、 ブチルカル バモイル等のモノ— Cぃ6アルキル—カルパモイル基等） 、 （xvi i i) ジー低級 アルキル一力ルバモイル基 （例えば、 ジェチルカルバモイル、 ジブチルカルバ モイル等のジ一 C , _ 6アルキル一力ルバモイル基等）等が挙げられ、特に、 ジー 低級アルキルアミノ基 (例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等のジ— C , _ 6アルキルアミノ基等） 、 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄 原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員 環状アミノ基 （例えば、 1-ピロリジニル、 ピペリジノ、 1 -ピペラジニル、 モル ホリノ、 チオモルホリノ等） 、 ハロゲン化されていてもよい低級アルコキシ基
(例えば、 メトキシ、 エトキシ、 イソプロボキシ、 ter t-ブトキシ、 トリフルォ ロメトキシ等) 、 アミノスルホニル基、 モノ—低級アルキルアミノスルホニル 基 (例えば、 メチルアミノスルホニル、 ェチルアミノスルホニル、 プロピルァ ミノスルホニル、プチルァミノスルホニル等のモノ— Cい 6アルキルァミノスル ホニル基等） 、 ジ—低級アルキル一アミノスルホニル基 （例えば、 ジェチルァ ミノスルホニル、ジブチルァミノスルホエル等のジー C卜 6アルキルアミノスル ホニル基、 力ルバモイル基、 モノー低級アルキル一力ルバモイル基 （例えば、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル、 プロピル力ルバモイル、 プチルカ ルバモイル等のモノー C卜 6アルキル—力ルバモイル基等)、ジ-低級アルキル —力ルバモイル基 （例えば、 ジェチルカルバモイル、 ジブチルカルバモイル等 のジー C , _ 6アルキル—力ルバモイル基等） 等が好ましい。
A r 2 で示される 「縮合していてもよい 5または 6員芳香環基」 の 「5また は 6員芳香環基」 としては、 フエニル基 （ベンゼン環基） 、 5または 6員芳香 族複素環基などが挙げられる。
該 「5または 6員芳香族複素環基」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素 原子、 硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子 1個以上 (例えば、 1〜3 個）を含む 5または 6員芳香族複素環基などが挙げられる。 具体的には、 チェ二 ル、 フリル、 ピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾ リル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリミジェ
'ル、 ピリダジニル、 ォキサジァゾリル、 チアジアゾリル、 フラザニルなどが挙 げられる。
A r 2で示される 「縮合していてもよい 5または 6員芳香環基」 の 「5また は 6員芳香環基」が、例えば「置換基を有していてもよいフエニル基」 の場合、 該 「フエニル基」 が縮合する例としては、 例えば、
( a ) 置換基を有していてもよい単環式同素環又は複素環と縮合する場合、
( b ) 置換基を有していてもよい 2環式同素環又は複素環と縮合する、 あるい は 2.つの同一又は異なった単環式同素環又は複素環と縮合する場合、 及び
( c ) 置換基を有していてもよい 3環式同素環又は複素環と縮合する場合等が 挙げられる。
上記 （a ) の 「縮合していてもよいフエニル基で、 該フエ二ル基は置換基を 有していてもよい」 のフヱニル基が単環式同素環又は複素環と縮合する場合の 具体例としては、 例えば、 式
Figure imgf000063_0001
〔式中、 A 2環は置換基を有していてもよいベンゼン環、及び B 2環は置換基を 有していてもよい同素環又は複素環を示す。 〕 で表される基等が挙げられる。
A 2環の置換基としては、上記の A r 2で示される「縮合していてもよい 5ま たは 6員芳香環基」 の 「置換基」 等が挙げられ、 その置換基数は 1ないし 3個 である。
B 2環で示される 「置換基を有していてもよい同素環」 の 「同素環」 として は、 5ないし 9員炭素環 （例えば、 ベンゼン、 シクロペンタン、 シクロペンテ ン、 シクロへキサン、 シクロへキセン、 シクロへキサジェン、 シクロヘプタン、 シクロヘプテン、 シクロへブタジエン等） 等が挙げられる。
B 2環で示される 「置換基を有していてもよい複素環」 の「複素環」 としては、 例えば、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含む 4ないし 1 4員 （好ましくは 5ないし 9員） 芳香族又は非芳香族複素 環等が挙げられる。 具体的には例えば、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ィ ミダゾ一ル、 フラン、 チォフェン、 ジヒドロピリジン、 ジァゼピン、 ォキサゼ ピン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 へキサメチレンィミン、 ヘプタメチレンイミ ン、 テトラヒドロフラン、 テトラヒドロピラン、 1， 4—ジォキサン、 ピペラ ジン、 ホモピぺラジン、 テトラヒドロォキサゼピン、 モルホリン、 チオモルホ リン、 ピロ一ル、 ピラゾール、 1 , 2 , 3—トリァゾ一ル、 ォキサゾール、 ォ キサゾリジン、 チアゾール、 チアゾリジン、 チアジアゾリジン、 チアジアジナ ン、 イソォキサゾ一ル、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 へキサヒドロピリミ ジン等が挙げられる。 このうち、 1個のへテロ原子あるいは同一又は異なる 2 個のへテロ原子を含有する 5ないし 9員環の非芳香族複素環 （例えば、 ピロリ ジン、 ピぺリジン、 へキサメチレンィミン、 ヘプタメチレンィミン、 テトラヒ ドロフラン、 テ卜ラヒドロピラン、 1， 4一ジォキサン、 ピぺラジン、 ホモピ ペラジン、 テトラヒドロォキサゼピン、 モルホリン、 チオモルホリン、 イミダ ゾリン、 チアジアゾリジン、 チアジアジナン、 イミダゾリジン、 へキサヒドロ ピリミジン等） 等が好ましい。 特に、 （1)例えば窒素原子、 酸素原子及び硫黄原 子から選ばれる 1個のへテロ原子を含有する非芳香族複素環、 （2) 1個の窒素原 子と窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1個のへテロ原子とを含有 する非芳香族複素環等が好ましい。
B 2環で示される 「置換基を有していてもよい同素環又は複素環」 の 「置換 基」 としては、 例えば（i)ハロゲン原子（例えば、 フルォロ、 クロル、 ブロム、 ョード等） 、 （u) ニトロ基、 （iii) シァノ基、 （iv) ォキソ基、 （V) ヒド ロキシ基、 （vi) 低級アルキル基 （例えば、 メチル、 エヂル、 プロピル、 イソ プロピル、 ブチル、 イソブチル、 tert-ブチル、 sec-ブチル等の C卜6アルキル 基等） （vii) 低級アルコキシ基 （例えば、 メトキシ， エトキシ， プロピルォキ シ， イソプロピルォキシ、 ブチルォキシ等の C 6アルコキシ基等） 、 (viii) 低級アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ等の C ,.6 アルキルチオ基等） 、 （ίχ) アミノ基、 （X) モノー低級アルキルアミノ基 (例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルアミノ等のモノー C ,_6アル キルアミノ基等） 、 （xi) ジー低級アルキルアミノ基 （例えば、 ジメチルアミ ノ、 ジェチルァミノ等のジー C 6アルキルアミノ基等） 、 （xii) 例えば炭素 '原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子等から選ばれる ヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ基 （例え ば、 1-ピロリジニル、 ピペリジノ、 1 -ピペラジニル、 モルホリノ、 チオモルホ リノ等） 、 （xiii) 低級アルキル—カルボニルァミノ基 （例えば、 ァセチルァ ミノ、プロピオニルァミノ、プチリルアミノ等の C ,_6アルキル一力ルポニルァ ミノ基等） 、 （xiv) 低級アルキルスルホニルァミノ基 （例えば、 メチルスルホ ニルァミノ、 ェチルスルホニルァミノ等の C ,_6 アルキルスルホニルァミノ基 等） 、 （XV) 低級アルコキシ一力ルポニル基 （例えば、 メ卜キシカルポニル、 エトキシカルポニル、プロポキシカルポニル等の C ,_6アルコキシ一力ルポニル 基等） 、 （xvi) カルポキシ基、 （xvii) 低級アルキルカルボニル基 （例えば、 メチルカルポニル、ェチルカルポニル、プロピルカルポニル等の C ,.6アルキル 一力ルポニル基等) 、 (xviii) 力ルバモイル基、 (xix) モノー低級アルキル 力ルバモイル基 (例えば、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル等のモノ — C , 6アルキル -力ルバモイル基等)、 (XX) ジー低級アルキル力ルバモイル 基（例えば、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル等のジ _C ,_6アル キル一力ルバモイル基等） 、 （xxi) 低級アルキルスルホニル基 （例えば、 メチ ルスルホニル、ェチルスルホニル、プロピルスルホニル等の Cト 6アルキルスル ホニル基、 (xxii) アミノスルホニル基、 (xxiii) モノー低級アルキルアミノ スルホエル基 （例えば、 メチルアミノスルホニル、 ェチルアミノスルホニル等 のモノー C ,_6アルキル一アミノスルホニル基等）、 （xxiv) ジ—低級アルキル アミノスルホニル基 （例えば、 ジメチルアミノスルホニル、 ジェチルアミノス ルホニル等のジー C !.6アルキル一アミノスルホニル基等)等から選ばれた 1な いし 5個が用いられる。 中でも、 ォキソ基、 低級アルキル基（例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 tert-ブチル、 sec -ブ チル等の C ,_6アルキル基等)等が好ましい。特にォキソ基、 C ,_6アルキル基、
C卜 6アルキル一力ルポニルァミノ基、 C !_6アルキルスルホニルァミノ基等が 好ましい。
B 2環が環中に窒素原子を有する場合、 例えば、 B 2環は環中に式
>N-R7
〔式中、 R 7 は水素原子、 置換基を有していてもよい炭化水素基、 ァシル基又 は置換基を有していてもよい複素環基を示す。 〕 で表される基を有していても よい。 更に、 B2環は上記置換基 （i) ないし （xxiv) を 1ないし 3個有してい てもよい。
R 7 で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 は、 炭化水素化合物から水素原子を 1個除いた基を示し、 その例としては、 例 えば以下のアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 ァ リール基、ァラルキル基、 これらの組み合わせの基等が挙げられる。 このうち、 C ,_16炭化水素基等が好ましい。
(1)アルキル基（例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 tert-ブチル、 sec-ブチル、 ペンチル、 へキシル等の C ,.6アルキ ル基等）
(2) アルケニル基 （例えば、 ビニル、 ァリル、 イソプロべニル、 ブテニル、 ィ ソブテニル、 sec-ブテニル等の C 2_6アルケニル基等)
(3) アルキニル基 （例えば、 プロパルギル、 ェチェル、 プチニル、 1一へキシ ニル等の C 2— 6アルキニル基等)
(4) シクロアルキル基 （例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペン チル、 シクロへキシル等の C 3-6シクロアルキル基等）
(5) 架橋環式低級飽和炭化水素基 （例えば、 ビシクロ 〔3.2.1〕 ォクトー 2 一ィル、 ビシクロ 〔3.3.1〕 ノン一 2—ィル、 ァダマンタン一 1—ィル等の 架橋環式 C 8.14飽和炭化水素基等）
(6) ァリール基 （例えば、 フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 ビフエ二 ル、 2—インデニル、 2—アンスリル等の C 6_14ァリール基等、 好ましくはフ ヱニル基等）
(7) ァラルキル基 （例えば、 ベンジル， フエニルェチル、 フエニルプロピル、 フエニルブチル、 フエ二ルペンチル、 フエニルへキシル等のフエ二ルー C !_10 アルキル; α—ナフチルメチル等のナフチルー C ,_6アルキル；ジフエ二ルメチ ル、 ジフエニルェチル等のジフエ二ルー C ,.3 アルキル等の C 7.16 ァラルキル 基等）
' (8) ァリール—アルケニル基 （例えばスチリル、 シンナミル、 4—フエ二ルー 2—ブテニル、 4一フエ二ルー 3—ブテニル等のフエニル— C 2— 12 アルケニル 等の C 6_14ァリール— C 2_12アルケニル基等）
(9) ァリ—ルー C 2_12アルキニル基 (例えば、 フエ二ルェチニル、 3 フエ二 ルー 2—プロピニル、 3—フエ二ルー 1一プロピニル等のフエ二ルー C 2— 12 ァ ルキエル等の c 6_14 ァリール _c 2— 12 アルキニル基等）
(10) シクロアルキル一アルキル基 （例えば、 シクロプロピルメチル， シクロ ブチルメチル， シクロペンチルメチル， シクロへキシルメチル， シクロへプチ ルメチル， シクロプロピルェチル， シクロブチルェチル， シクロペンチルェチ ル， シクロへキシルェチル, シクロへプチルェチル, シクロプロピルプロピル， シクロブチルプロピル, シクロペンチルプロピル, シクロへキシルプロピル， シクロへプチルプロピル， シクロプロピルブチル， シクロブチルブチル， シク 口ペンチルブチル， シクロへキシルブチル， シクロへプチルブチル， シクロプ 口ピルペンチル， シクロプチルペンチル， シクロペンチルペンチル， シクロへ キシルペンチル， シクロへプチルペンチル， シクロプロピルへキシル， シクロ シクロアルキル一 C ,_6アルキル基等）
(11) ァリール—ァリール一 c 1 。 アルキル基 （例えばビフエ二ルメチル、 ビ フエニルェチル等） 9486
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R 7 で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「炭化水素基」 の好ましいものとしては、例えば、 C卜6アルキル基、 C 3— 6シクロアルキル基、 C 7.16ァラルキル基等である。 更に好ましくは C 7_10ァラルキル基 （例えば、 ベンジル、フエニルェチル、フエニルプロピル等のフエ二ルー C ,.4アルキル等） 等である。 .
R 7 で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 とし ては、 例えば、 (i) ハロゲン原子 （例えば、 フルォロ、 クロル、 ブロム、 ョ一 ド等） 、 （ii) ニトロ基、 （iii) シァノ基、 （iv) ォキソ基、 （V) ヒドロキ シ基、 （vi) ハロゲン化されていてもよい低級 (C ,.6) アルキル基、 (vii) ハロゲン化されていてもよい低級 （C卜6) アルコキシ基、 （viii) ハロゲン化 されていてもよい低級 （C ,.6) アルキルチオ基、 （ix) アミノ基、 （X) モノ 一低級アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァ ミノ等のモノ— C卜6アルキルアミノ基等） 、 (xi) ジ—低級アルキルアミノ 基（例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等のジー C ,_6アルキルアミノ基 等） 、 （xii) 例えば炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子及び 硫黄原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよい 5ないし 7員環状アミノ基 （例えば、 1-ピロリジニル、 ピペリジノ、 卜ピペラジニル、 モルホリノ、 チオモルホリノ等） 、 （xiii) 低級アルキル一力ルポニルァミノ 基 （例えば、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 プチリルアミノ等の C ,_6 アルキル一力ルポニルァミノ基等） 、 （xiv) 低級アルキルスルホニルァミノ基 (例えば、メチルスルホニルァミノ、ェチルスルホニルァミノ等の C ,_6アルキ ルースルホニルァミノ基等） 、 （XV)低級アルコキシ一力ルポニル基（例えば、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシカルボニル等の C ,_6 アルコキシ一力ルポニル基等） 、 (xv i) カルポキシ基、 （xvii) 低級アルキル 一力ルポニル基 （例えば、 メチルカルポニル、 ェチルカルポニル、 プロピル力 ルポニル等の C卜6アルキル一力ルポニル基等） 、 （xviii) 力ルバモイル基、 チォカルバモイル基、 （xix) モノー低級アルキル一力ルバモイル基 （例えば、 メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル等のモノー C卜 6アルキル一力ルバモ ィル基等） 、 （XX) ジー低級アルキル—力ルバモイル基 （例えば、 ジメチルカ ルバモイル、 ジェチルカルバモイル等のジー C ,_6 アルキル一力ルバモイル基 等） 、 (x i) 低級アルキルスルホニル基 (例えば、 メチルスルホニル、 ェチル スルホニル、プロピルスルホニル等の C ,_6アルキルスルホニル基等）、 (xxii) 低級アルコキシ一力ルポ二ルー低級アルキル基 （例えば、 メトキシカルボニル メチル、 エトキシカルポニルメチル、 tert-ブトキシカルポニルメチル、 メトキ シカルポニルェチル、 メトキシカルポニルメチル、 メトキシカルボニル （ジメ チル） メチル、 エトキシカルポニル （ジメチル） メチル、 tert-ブトキシカルポ ニル（ジメチル）メチル等の C i _ 6アルキル一力ルポ二ルー C t - 6アルキル基等）、 (xxiii) 力ルポキシ—低級アルキル基 （例えば、 カルポキシルメチル、 カルボ キシルェチル、 カルボキシル（ジメチル） メチル等のカルボキシー C卜6アルキ
'ル基等） 、 （xxiv) 置換基を有していてもよい複素環基、 （XXV) C 6.14ァリー ル基 （例えば、 フエニル、 ナフチル等） 、 （xxvi) 〇 7_16ァラルキル基 （例え ば、 ベンジル等） 、 （xxvii) 置換基（例えば、 C !_4アルキル、 ハロゲノ C ,_4 アルキル、 C 6_10ァリール、ハロゲノ C 6— 10ァリール、 Cト4アルキル - C 6.10 ァリール、ハロゲノ C卜 4アルキル - C 6.10ァリール、 C ,_4アルコキシ -C 6_10 ァリール、 ベンジル等） を有していてもよいウレイド基 （例えば、 ウレイド、
3ーメチルゥレイド、 3—ェチルウレイド、 3—フエニルウレイド、 3— （4 一フルオロフェニル） ウレイド、 3— （2—メチルフエニル） ウレイド、 3— (4—メトキシフエニル) ウレイド、 3 - (2, 4ージフルオロフェニル) ゥ レイド、 3 - [3， 5—ビス (トリフルォロメチル) フエニル] ウレイド、 3 一べンジルウレイド、 3— （1一ナフチル） ウレイド、 3— （2—ビフエ二リ ル） ウレイド等） 、 （xxviii) 置換基 （例えば、 C ,_4 アルキル、 八ロゲノ C ,_4 アルキル、 C 6_10 ァリール、 ハロゲノ C 6_10 ァリール、 C ,_4 アルキル - C 6_10ァリール、 ハロゲノ C ,_4アルキル- C 6_10ァリール、 Cト4アルコキ シ- C 6.10ァリール、ベンジル等）を有していてもよいチォゥレイド基（例えば、 チォウレイド、 3—メチルチオウレイド、 3—ェチルチオウレイド、 3 -フエ 二ルチオウレイド、 3— （4一フルオロフェニル） チォウレイド、 3— （4一 メチルフエニル）チォウレイド、 3— （4ーメトキシフエ二ル） チォウレイド、 3— （2， 4—ジクロロフエニル） チォウレイド、 3—べンジルチオウレイド、 3— (1—ナフチル） チォゥレイド等） 、 （xxix) 置換基 （例えば、 C !_4アル キル、 じ ,。ァリール、 ニトロ- C 6_10ァリール等から選ばれる 1 2個） を 有していてもよいアミジノ基 （例えば、 アミジノ、 N1—メチルアミジノ、 N1 —ェチルアミジノ、 N 1—フエニルアミジノ、 N 1, N 1—ジメチルアミジノ、 N 1, N2—ジメチルアミジノ、 N 1—メチルー N 1—ェチルアミジノ、 N 1, N ジェチルアミジノ、 N I—メチル一 N 1—フエニルアミジノ、 N1, N 1—ジ (4一二トロフエニル） アミジノ等） 、 （XXX) 置換基 （例えば、 C ,_4アルキ ル、 （： 6 。ァリール、 ニトロ- C ,。ァリール等から選ばれる;！〜 2個） を有 していてもよいグァニジノ基 （例えば、 グァニジノ、 3—メチルダァニジノ、 3, 3—ジメチルダァニジノ、 3 3—ジェチルダァニジノ等） 、 （xxxi) 置 '換基 （例えば、 C ,_4アルキル、 ハロゲノ C !_4アルキル、 C 6.10ァリール、 ハロゲノ C 6.10 ァリール、 C卜 4 アルキル - C 6一 10ァリール、 ハロゲノ C卜 4 アルキル -C 6.10ァリール、 C !_4アルコキシ - C 6.10ァリール、ニトロ- C 6.10 ァリール、 ベンジル、 ハロゲノベンジル、 ベンゾィル、 ハロゲノベンゾィル等） を有していてもよい環状アミノカルボニル基 （例えば、 （1-ピロリジニル）カル ポニル、 ピペリジノカルポニル、 （4ーメチルピペリジノ）力ルポニル、 （4一 フエ二ルビペリジノ） 力ルポニル、 （4一ベンジルピペリジノ） カルボニル、 (4 _ベンゾィルピペリジノ） カルボニル、 [4一 （4—フルォ口べンゾィル） ピペリジノ] 力ルポニル、 （4—メチル -1-ピペラジニル） カルボニル、 （4一 フエニル -1-ピペラジニル） 力ルポニル、 [4— (4一二トロフエニル） -卜ピ ペラジニル] 力ルポニル、 （4一ベンジル- 1-ピペラジニル） カルボニル、 モル ホリノ力ルポニル、チオモルホリノカルポニル等）、 （xxxii)置換基（例えば、 C 4アルキル、 C 6 。ァリール等から選ばれる 1 2個） を有していてもよ いアミノチォ力ルポニル基 (例えば、 アミノチォ力ルポニル、 メチルアミノチ ォカルポニル、 ジメチルアミノチォカルポニル等） 、 （xxxiii) 置換基 （例え ば、 C 4アルキル、 C 6_1Qァリール等から選ばれる 1 2個） を有していて もよいアミノスルホニル基 （例えば、 アミノスルホニル、 メチルアミノスルホ ニル、 ジメチルァミノスルホニル等) 、 （xxxiv) 置換基 （例えば、 ハロゲン原 子、 C卜 アルキル、 ハロゲノ C卜 4アルキル、 C |_4アルコキシ、 ニトロ、 C TJP2004/009486
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,.4 アルキル-カルボニルァミノ等から選ばれる 1〜2個） を有していてもよい フエニルスルホニルァミノ （例えば、 フエニルスルホニルァミノ、 （4ーメチ ルフエニル） スルホニルァミノ、 （4—クロ口フエニル） スルホニルァミノ、
(2， 5—ジクロ口フエニル） スルホニルァミノ、 (4—メトキシフエ二ル) スルホニルァミノ、 （4ーァセチルァミノフエニル） スルホニルァミノ、 (4 —ニトロフエニル）フエニルスルホニルァミノ等）、 （XXXV)スルホ基、 （xxxvi) スルフィノ基、 （xxxvii) スルフエノ基、 （xxxviii) C ,_6アルキルスルホ基
(例えば、 メチルスルホ、 ェチルスルホ、 プロピルスルホ等） 、 （xxxix) C ,.6 アルキルスルフィノ基 （例えば、 メチルスルフィノ、 ェチルスルフィノ、 プロ ピルスルフィノ等) 、 （xxxx) C卜 6アルキルスルフエノ基 (例えば、 メチルス ルフエノ、ェチルスルフエノ、 プロピルスルフエノ等）、 (xxxxi)ホスホノ基、
(xxxxii)ジー C !_6アルコキシホスホリル基 (例えば、ジメトキシホスホリル、 ジエトキシホスホリル、 ジプロポキシホスホリル等） 、 （xxxxi ii) ァミノカル ボニルォキシ基、 （xxxxxi)モノー低級アルキルアミノカルポニルォキシ基（例 えば、 メチルァミノ力ルポニルォキシ、 ェチルァミノ力ルポニルォキシ、 プロ ピルアミノカルポニルォキシ等のモノー C !_6 アルキルアミノカルボ二ルォキ シ基等） 、 （xxxxxii) ジ—低級アルキルアミノカルボニルォキシ基 （例えば、 ジメチルァミノ力ルポニルォキシ、 ジェチルァミノカルボニルォキシ等のジー C ,_6アルキルアミノカルポニルォキシ基等）及び（xxxxxiii) 5ないし 7員環 状アミノー力ルポニルォキシ基 （例えば、 1個の窒素原子以外に窒素原子、 酸 素原子及び硫黄原子等から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個有していてもよ い 5ないし 7員環状ァミノ—カルボニルォキシ基 (例、 （卜ピロリジニル)カルボ ニルォキシ、 ピペリジノカルボニルォキシ、 （1 -ピペラジニル） 力ルポ二ルォキ シ、 モルホリノカルボニルォキシ、 チオモルホリノ力ルポニルォキシ基等)等） 等から選ばれた 1ないし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） が挙げられる。
このうち好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい C ,.6アル キル基、ハロゲン化されていてもよい C ,_6アルコキシ基、 ヒドロキシ基、 ニト 口基、 シァノ基、 カルボキシ基、 C ,_6アルコキシ一力ルポニル基、 力ルバモイ ル基、 アミノチォカルボ二ル基、 モノ— Cレ6アルキル一力ルバモイル基、 ジ— C i _ 6アルキル一力ルバモイル基、 アミノ基、 モノー C卜6アルキルアミノ基、 ジー C卜6アルキルアミノ基、 5ないし 7員環状アミノ基、 アルキル—力 ルポニルァミノ基、アミノスルホニル基、モノー Cト6アルキルアミノスルホニ ル基、 ジ一 C レ 6アルキルアミノスルホニル基、 フエニルスルホニルァミノ基、 C ! _6アルキルスルホニルァミノ基等が挙げられる。
上記 「 （xxiv) 置換基を有していてもよい複素環基」 の 「複素環基」 として は、 例えば、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子 1ない し 6個 （好ましくは 1ないし 4個） を含む 5ないし 1 4員 （単環式又は 2ない し 4環式） 複素環から水素原子を 1個除去してできる基等が用いられる。
単環式複素環基としては、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 イミダゾール、
'フラン、 チォフェン、 ジヒドロピリジン、 ジァゼピン、 ォキサゼピン、 ピロリ ジン、 ピぺリジン、 へキサメチレンィミン、 ヘプタメチレンィミン、 テトラヒ ドロフラン、 ピぺラジン、 ホモピぺラジン、 テトラヒドロォキサゼピン、 モル ホリン、 チオモルホリン、 ピロ一ル、 ピラゾール、 1 , 2 , 3一トリァゾール、 ォキサゾール、 ォキサゾリジン、 チアゾール、 チアゾリジン、 イソォキサゾー ル、 イミダゾリン、 トリァゾール、 チアジアゾ一ル、 ォキサジァゾール、 ォキ サチアジアゾール、 トリアジン、 テトラゾール等の単環式複素環から水素原子 を 1個除去してできる基等が挙げられる。
2環式複素環としては、 例えば、 インド一ル、 ジヒドロインドール、 イソィ ンド一ル、 ジヒドロイソインド一ル、 ベンゾフラン、 ジヒドロべンゾフラン、 ベンズイミダゾール、 ベンズォキサゾ一ル、 ベンズイソォキサゾール、 ベンゾ チアゾール、 インダゾ一ル、 キノリン、 テトラヒドロキノリン、 イソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 テトラヒドロ- 1H -卜ベンズァゼピン、 テトラヒド 口- 1H- 2-ベンズァゼピン、 テトラヒドロ- 1H-3-ベンズァゼピン、 テトラヒドロ ベンズォキサゼピン、 キナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 キノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、 ベンゾジォキサン、 ベンゾジォキソ一ル、 ベンゾ チアジン、 イミダゾピリジン等の 2環式複素環から水素原子を 1個除去してで きる基等が用いられる。
3又は 4環式複素環基としては、 ァクリジン、 テトラヒドロアクリジン、 ピ ロロキノリン、 ピロ口インド一ル、 シクロベントインド一ル、 イソインドロべ ンズァゼピン等の 3又は 4環式複素環から水素原子を 1個除去してできる基等 が挙げられる。
該 「複素環基」 としては、 単環又は 2環式複素環から水素原子を 1個除去し てできる基等が好ましい。
該 「置換基を有していてもよい複素環基」 の 「置換基」 としては上記 B2環 で示される 「置換基を有していてもよい同素環又は複素環」 の 「置換基」 が挙 げられ、 その置換基数は 1ないし 5個である。
R 7で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」として好ましくは、 ハロゲン原子、 （ ,-6アルキル、 C ,_6アルコキシ、 ニトロ、 シァノ、 カルバモ 'ィル、モノー C ,_6アルキル一力ルバモイル、 ジー C ,_6アルキル—力ルバモイ ル、 アミノスルホニル、 モノー C 卜 6 アルキルアミノスルホニル、 ジー C 卜 6 アルキルァミノスルホニル及びヒドロキシから選ばれる置換基を 1ないし 5個 有していてもよい C 7_16ァラルキル基 （好ましくはべンジル等） 等が挙げられ る。
上記 R 7で示される 「ァシル基」 としては、 例えば、 式：
一（C =〇）一 R 8、 一（C =〇）一〇R 8、 一 (C = 0) -NR 8 R -SO 2 一 R 8、 一 SO— R 8、 — S〇2 — NR 8 R 9、 一（C = S)— OR 8又は 一（C = S)NR 8 R 9
〔式中、 R 8及び R 9はそれぞれ （0 水素原子、 (ϋ) 置換基を有していても よい炭化水素基又は （iii) 置換基を有していてもよい複素環基を示すか、 R 8 と R 9 とは互いに結合して隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい 含窒素環基を形成してもよい。 〕 で表されるァシル基等が挙げられる。
このうち好ましくは、 式：一（C =〇）— R 8、 一 (C = 0) -NR 8 R 一 S〇2— R8、又は一 S02 -NR8 R9〔式中、各記 は前記と同意義を示す。〕 で表されるァシル基である。
R 8又は R 9で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」及び「置換 基を有していてもよい複素環基」 は、 上記 R 7 で示される 「置換基を有してい てもよい炭化水素基」 及び 「置換基を有していてもよい複素環基」 と同様のも 9486
73
のがそれぞれ挙げられる。
R8 と R9 とで形成される「置換基を有していてもよい含窒素環基」としては、 炭素原子及び 1個の窒素原子以外に、 例えば窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子 から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含有していてもよい 5ないし 9員 （好 ましくは 5ないし 7員） の含窒素飽和複素環基等が挙げられる。 より具体的に は、 例えば、 式
Figure imgf000074_0001
で表される基等が挙げられる。
該 「置換基を有していてもよい含窒素環基」 の 「置換基」 としては、 上記 B 環で示される 「置換基を有していてもよい同素環又は複素環」 の 「置換基」 と 同様のものが挙げられ、 その置換基数は 1ないし 5個である。 · 尺8及び 9 として、 好ましくは、 （i) 水素原子、 （ii) 八ロゲン化されて いてもよい C アルキル、 (iii) C ,.6アルキル及び C ,.6アルコキシから 選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい C 6.10 ァリ一ル、 （iii) C 7_16 ァラルキル （例、 ベンジル等） 、 （iv) 5又は 6員複素環基 （例、 ピリジ ル、 チェニル、 フリル等) 等が挙げられる。
上記 R 7 で示される 「ァシル基」 として、 好ましくは、 ホルミル、 ノ、ロゲン 化されていてもよい C卜6アルキル一力ルポニル（例、 ァセチル、 トリフルォロ ァセチル、 プロピオニル等） 、 5又は 6員複素環カルポニル （例、 ピリジル ルポニル、 チェ二ルカルポニル、 フリルカルポニル等） 、 C 6— 14ァリール一力 ルポニル （例、 ベンゾィル、 1一ナフトイル、 2—ナフトイル等） 、 〇 7-16ァ ラルキル—カルポニル（例、フエ二ルァセチル、 3—フエニルプロピオニル等）、 ハロゲン化されていてもよい C卜 6アルキルスルホニル (例、メタンスルホニル、 トリフルォロメタンスルホニル、 プロピルスルホニル等) 、 C 6_14ァリ一ルス 9486
74
ルホニル（例、 ベンゼンスルホニル、 ナフチルスルホニル等） 、 力ルバモイル、 モノー C ,_6アルキル一力ルバモイル（例、 メチルカルバモイル、ェチルカルバ モイル等） 、 アルキル—力ルバモイル （例、 ジメチルカルバモイル、 ジェ チルカルバモイル等）、 アミノスルホニル、 モノー アルキルアミノスルホ ニル (例、 メチルアミノスルホニル、 ェチルアミノスルホニル等) 、 ジー C ,.6 アルキルアミノスルホニル (例、 ジメチルアミノスルホニル、 ジェチルァミノ スルホニル等） 等が挙げられる。
R 7は、 好ましくは、 水素原子、 C ,_6アルキル、 C アルキル—力ルポ二 ル、 力ルバモイル、 モノー C !_6アルキル一力ルバモイル、 ジー C !_6アルキル 一力ルバモイル、 アミノスルホニル、 モノー C ,.6アルキルアミノスルホニル、 ジ— C卜 6アルキルアミノスルホニル等である。
上 Bri式
Figure imgf000075_0001
で表される基の具体例としては、 ナフタレン；テトラヒドロナフタレン；イン ダン；インデン；ベンゾ [a]シクロヘプテン； 2， 3—ジヒドロー 1一べンゾフ ラン、 1, 3—ジヒドロー 2—べンゾフラン等のベンゾフラン；クロマン； 3， 4ージヒドロー 1H—イソクロメン； 2, 3， 4, 5—テトラヒドロー 1—ベ ンゾォキセピン、 1， 3， 4, 5—テトラヒドロー 2—ベンゾォキセピン、 1， 2, 4, 5—テトラヒドロー 3—べンゾォキセピン等のベンゾォキセピン； 2， 3—ジヒドロー 1一ベンゾチォフェン、 1， 3—ジヒドロー 2—ベンゾチオフ ェン等のベンゾチォフェン；チォクロマン； 3, 4—ジヒドロー 1 H—イソチ ォクロメン； 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1一べンゾチェピン、 1, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 2—べンゾチェピン、 1, 2， 4, 5—テトラヒドロ 一 3—べンゾチェピン等のベンゾチェピン； 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1一べ ンゾチォピラン； 2， 3—ジヒドロー 1H—インド一ル； 1， 2, 3, 4—テトラ ヒドロキノリン； 2， 3—ジヒドロ一 1H—イソインド一ル； 1， 2， 3, 4—テ トラヒドロイソキノリン； 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1H— 1一ベンズァゼ ピン、 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1 H— 2—ベンズァゼピン、 2, 3， 4， 5 —テトラヒドロ一 1H— 3—ベンズァゼピン等のベンズァゼピン； 1， 2， 3, 4， 5， 6—へキサヒドロー 1一ベンズァゾシン、 1， 2， 3， 4， 5， 6—へキサヒド ロー 2—ベンズァゾシン、 1, 2， 3， 4, 5, 6—へキサヒドロ— 3—ベンズァゾ シン等のベンズァゾシン； 2， 3, 4, 5， 6， 7—へキサヒドロ— 1H— 1—ベン ズァゾニン、 2， 3, 4， 5, 6, 7—へキサヒドロ— 1H— 2 _ベンズァゾニン、
2, 3， 4， 5， 6， 7—へキサヒドロー 1H— 3—ベンズァゾニン、 2， 3, 4, 5， 6, 7—へキサヒドロ— 1H— 4—ベンズァゾニン等のベンズァゾニン； 2， 3 ージヒドロべンズォキサゾール等のベンズォキサゾール； 2， 3—ジヒドロべ ンゾチアゾール等のベンゾチァゾール； 2, 3—ジヒドロー 1， 2—べンズィ ソチアゾ一ル、 1， 3—ジヒドロー 2， 1—ベンズイソチアゾール等のベンズ ィソチアゾ一ル； 2 , 3—ジヒドロー 1 H_ベンズィミダゾ一ル等のベンズィ ミダゾ一ル； 1, 3—ジヒドロ— 2, 1, 3—べンゾチアジアゾ一ル； 3, 4 —ジヒドロ— 1H— 2, 1 _ベンズォキサジン、 3， 4ージヒドロー 1H— 2, 3—べンズォキサジン、 3, 4—ジヒドロー 2H— 1， 2—ベンズォキサジン、
3, 4—ジヒドロー 2H— 1， 4一べンズォキサジン、 3， 4—ジヒドロ一 2 H- 1, 3—ベンズォキサジン、 3, 4—ジヒドロ— 2 H— 3, 1—ベンズォ キサジン等のベンズォキサジン； 3， 4—ジヒドロ— 1H— 2，， 1—ベンゾチ ァジン、 3， 4—ジヒドロー 1H— 2， 3—べンゾチアジン、 3， 4—ジヒド ロー 2H— 1， 2—べンゾチアジン、 3， 4ージヒドロー 2H— 1, 4—ベン ゾチアジン、 3， 4—ジヒドロー 2H— 1， 3—べンゾチアジン、 3, 4—ジ ヒドロ一 2H— 3, 1—べンゾチアジン等のベンゾチアジン； 3, 4_ジヒド ロー 2H - 1， 2—ベンゾイソチアジン、 3, 4ージヒドロー 1H— 2， 1― ベンゾイソチアジン等のベンゾイソチアジン； 3, 4ージヒドロー 1H— 2， 13_ベンゾチアジアジン； 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロシンノリン、 1， 2, 3, 4ーテ卜ラヒドロフタラジン、 1， 2, 3, 4ーテ卜ラヒドロキナゾ リン、 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロキノキサリン等のベンゾジァジン； 3， 4ージヒドロー 1, 2—べンズォキサチイン、 3， 4—ジヒドロー 2， 1一べ ンズォキサチイン、 2, 3—ジヒドロ— 1， 4—ベンズォキサチイン、 1， 4 ージヒドロー 2, 3—ベンズォキサチイン、 4H— 1, 3—べンズォキサチイ ン、 4H— 3, 1—べンズォキサチイン等のベンズォキサチイン； 1， 3—べ ンゾジォキソール； 1， 3—ベンゾジチオール； 3, 4—ジヒドロー 1， 2— ベンゾジォキシン、 2， 3—ジヒドロー 1， 4一べンゾジォキシン、 1, 4— ジヒドロ一 2, 3—ベンゾジォキシン、 4H— 1, 3 _ベンゾジォキシン等の ベンゾジォキシン； 3， 4—ジヒドロー 1， 2—ベンズジチイン、 2, 3—ジ ヒドロー 1, 4一ベンズジチイン、 1， 4—ジヒドロー 2, 3—べンズジチイ ン、 4H— 1， 3—ベンズジチイン等のベンズジチイン； 2, 3, 4， 5—テ トラヒドロ一 1， 2—べンズォキサゼピン、 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1， 3—ベンズォキサゼピン、 2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 1, 4—ベン 'ズォキサゼピン、 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1， 5—ベンズォキサゼピ ン、 1, 3， 4， 5—テトラヒドロー 2, 1—ベンズォキサゼピン、 1， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 2， 3—ベンズォキサゼピン、 1， 3, 4， 5—テト ラヒドロー 2, 4—べンズォキサゼピン、 1， 2，， 4， 5—テトラヒドロ一 3, 1—ベンズォキサゼピン、 1， 2, 4， 5—テトラヒドロー 3, 2—べンズォ キサゼピン、 1， 2， 3, 5—テトラヒドロ— 4， 1一べンズォキサゼピン等 のべンズォキサゼピン； 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1， 2一べンゾチア ゼピン、 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1， 4一べンゾチアゼピン、 2, 3， 4, 5—テトラヒドロー 1, 5—べンゾチアゼピン、 1, 3, 4， 5—テトラ ヒドロー 2， 1一べンゾチアゼピン、 1, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 2， 4 一べンゾチアゼピン、 1， 2, 4, 5—テトラヒドロー 3， 1一べンゾチアゼ ピン、 1， 2， 4, 5—テトラヒドロ一 3， 2—ベンゾチアゼピン、 1, 2, 3， 5—テトラヒドロ一 4， 1一べンゾチアゼピン等のベンゾチアゼピン； 2, 3， 4, 5—テトラヒドロー 1H— 1, 2 _ベンゾチアゼピン、 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ— 1H— 1, 3—べンゾジァゼピン、 2, 3, 4, 5—テト ラヒドロ一 1H— 1， 4—ベンゾジァゼピン、 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ 一 1H— 1， 5—べンゾジァゼピン、 2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 1H— 2, 3—べンゾジァゼピン、 2, 3， 4, 5—テトラヒドロー 1H— 2, 4— ベンゾジァゼピン等のベンゾジァゼピン； 4, 5—ジヒドロ— 1, 3—べンゾ 9486
ジォキセピン、 4, 5—ジヒドロ _3H— 1， 2—ベンゾジォキセピン、 2, 3—ジヒドロー 5 H— 1, 4一べンゾジォキセピン、 3， 4—ジヒドロー 2 H - 1 , 5 _ベンゾジォキセピン、 4, 5—ジヒドロー 1H— 2, 3 _ベンゾジ ォキセピン、 1， 5—ジヒドロ一 2， 4—ベンゾジォキセピン等のベンゾジォ キセピン； 4， 5—ジヒドロ一 1H— 2, 3—ベンゾチェピン、 1， 5—ジヒ ドロー 2, 4—べンゾジチェピン、 3， 4—ジヒドロ一 2H— 1， 5—ベンゾ ジチェピン、 2, 3—ジヒドロ一 5H_ 1， 4一べンゾジチェピン等のベンゾ ジチェピン、 3， 4， 5， 6—テトラヒドロー 2 H— 1， 5—ベンズォキサゾ シン、 3， 4, 5, 6—テトラヒドロ— 2 H— 1， 6—べンズすキサゾシン等 のべンズォキサゾシン； 3, 4, 5, 6—テトラヒドロー 2H— 1， 5—ベン ゾチアゾシン、 3， 4， 5, 6—テトラヒドロー 2 H—1, 6—ベンゾチアゾ シン等のベンゾチアゾシン； 1， 2， 3， 4， 5, 6—へキサヒドロ— 1， 6 一べンゾジァゾシン等のベンゾジァゾシン； 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1， 6—ベンズォキサチォシン等のベンズォキサチォシン； 2， 3， 4, 5 - テトラヒドロー 1， 6—ベンゾジォキソシン等のベンゾジォキソシン； 1， 3， 5一べンゾ卜リオキセピン、 5H— 1， 3， 4一べンゾトリオキセピン等のベ ンゾトリオキセピン； 3， 4—ジヒドロー 1H— 5， 2, 1一べンズォキサチ ァゼピン、 3， 4ージヒドロー 2H— 5, 1， 2—べンズォキサチアゼピン、 4, 5—ジヒドロ— 3, 1， 4—ベンズォキサチアゼピン、 4, 5—ジ ドロ 一 3H— 1， 2， 5—ベンズォキサチアゼピン等のベンズォキサチアゼピン； 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 1， 3, 4一べンズォキサジァゼピン等のベ ンズォキサジァゼピン； 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ— 1, 3, 5—べンズ チアジアゼピン等のベンズチアジアゼピン； 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ— 1H- 1, 2, 5—べンゾトリァゼピン等のベンゾトリアゼピン； 4, 5—ジ ヒドロー 1, 3, 2—べンゾォキサチェピン、 4， 5—ジヒドロー 1H— 2， 3—べンズォキサチェピン、 3， 4—ジヒドロー 2 H— 1, 5—べンズォキサ チェピン、 4， 5—ジヒドロー 3 H— 1, 2—べンズォキサチェピン、 4， 5 —ジヒドロ一 3H— 2， 1一べンズォキサチェピン、 2， 3—ジヒドロー 5H ー 1， 4一べンズォキサチェピン、 2, 3—ジヒドロー 5H— 4， 1一べンズ ォキサチェピン等、 とりわけナフタレン、
インデン、 2 , 3 , 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 3—ベンズァゼピン、 2， 3 , 4 , 5—テトラヒドロ一 1 H— 2—ベンズァゼピン、 2 , 3—ジヒドロ一 1 H—イン ドール、 2 , 3， 4， 5—テトラヒドロー 1， 4—ベンズォキサゼピン、 2 , 3— ジヒドロ _ 1—ベンゾフラン、 クロマン、 1 , 3—ジヒドロ一 2 H—べンゾイミ ダゾ一ルー 2—オン、 1， 3—ジヒドロー 2， 1， 3—べンゾチアジアゾール 等の 2環式縮合ベンゼン環から水素原子を 1個除去してできる基等が挙げられ る。
B 2環が複素環の場合の好ましい例としては、 式
Figure imgf000079_0001
または
Figure imgf000079_0002
〔式中、 B 2 '環は置換基を有していてもよい 5ないし 9員の含窒素複素環、 B 2 ' '環は置換基を有していてもよい 5ないし 9員の含酸素複素環、 その他の各 記 ¾·は前記と同意義を示す。 〕 で表される基等が挙げられる。
該 「置換基を有していてもよい 5ないし 9員の含窒素複素環」 の 「5ないし 9員の含窒素複素環」 としては、 炭素原子及び 1個の窒素原子以外に、 例えば 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含有 していてもよい 5ないし 9員の含窒素複素環等が挙げられ、 5ないし 9員の非 芳香族含窒素複素環 （例えば、 ピロリジン、 ピぺリジン、 へキサメチレンイミ ン、 ヘプタメチレンィミン、 ピぺラジン、 ホモピぺラジン、 テトラヒドロォキ サゼピン、 モルホリン、 チオモルホリン、 へキサヒドロピリミジン、 イミダゾ リジン、 チアジアゾリジン等） 等が好ましく用いられる。 該 「置換基」 として は、 上記 B環で示される 「置換基を有していてもよい同素環又は複素環」 の「置 換基」 と同様のものから選ばれる 1ないし 3個の置換基が挙げられる。 該 「置換基を有していてもよい 5ないし 9員の含酸素複素環」 の 「5ないし 9員の含酸素複素環」 としては、 炭素原子及び 1個の酸素原子以外に、 例えば 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含有していても よい 5ないし 9員の含酸素複素環等が挙げられ、 5ないし 9員の非芳香族含酸 素複素環 （例えば、 テトラヒドロフラン； テトラヒドロピラン、 ォキセパン等） 等が好ましく用いられる。 該「置換基」 としては、 上記の B 2環で示される 「置 換基を有していてもよい同素環又は複素環」 の 「置換基」 と同様のものから選 ばれる 1ないし 3個の置換基が挙げられるが、 好ましくは、 ォキソ、 6ァ ルキル、 C 6アルキル一カルボニルァミノ、 C 6アルキルスルホニルアミ ノ等である。
Figure imgf000080_0001
で表される基のうち、 より好ましい例としては、 式
Figure imgf000080_0002
Figure imgf000081_0001
R7
Figure imgf000081_0002
または
〔式中、 B a 2環は置換基を有していてもよい同素環又は複素環を示し、 R 7 ' は R 7 と同意義を示し、 その他の記 は前記と同意義を示す。 〕 で表される基 等が挙げられる。
B a 2環で示される 「置換基を有していてもよい同素環又は複素環」 の 「置 換基」 としては、 上記の B 2環で示される 「置換基を有していてもよい同素環 又は複素環」 の 「置換基」 のうちォキソ基以外のものと同様のものから選ばれ る 1または 2個の置換基が挙げられる。
ここで、 A 2環がアミノスルホニル、 モノー又はジ— C , _ 6アルキルアミノ スルホニル、 力ルバモイルおよびモノ—又はジ— C 6アルキル一力ルバモイ ルから選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよいベンゼン環で、 B a 2環がそれぞれ C , _ 6アルキル、 C , _ 6アルキル—力ルポニルァミノ及び C , _ 6 アルキルスルホニルァミノから選ばれる 1または 2個の置換基を有してい 9486
81
てもよく、 R 7及び R 7' がそれぞれ (1) それぞれヒドロキシおよび C 6ァ ルコキシ一力ルポニルから選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよい C!_ 6アルキル基または C7— 16ァラルキル基または（2)式—（C =〇）一 R8' 、 一（C =〇）— NR8' R9' または— S〇2 RS' 〔式中、 R8' 及び R 9' はそ れぞれ水素原子、 ハロゲン化されていてもよい C !_ 6 アルキルまたは C 6_ 10 ァリ一ルを示す。 〕 であるものが好ましい。
上記 （b) の 「縮合していてもよいフエニル基で、 該フエ二ル基は置換基を 有していてもよい」 のフエニル基が置換基を有していてもよい 2環式同素環又 は複素環と縮合する、 あるいは 2つの同一又は異なった単環式同素環又は複素 環と縮合する場合の具体例としては、 例えば、 式
Figure imgf000082_0001
〔式中、 A 2環は上記と同意義、 C2環及び D2環は置換基を有していてもよい 同素環又は複素環を示す。 〕 で表される基等が挙げられる。
C2環又は D2環で示される「置換基を有していてもよい同素環」の「同素環」 としては、 B2環で示される 「置換基を有していてもよい同素環」 の 「同素環」 と同様のものが挙げられる。
C2環又は D2環で示される「置換基を有していてもよい複素環」の「複素環」 としては、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ない し 3個含有していてもよい 5ないし 9員複素環（例えば、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 イミダゾ一ル、 フラン、 チォフェン、 ジヒドロピリジン、 ジァゼ ピン、 ォキサゼピン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 へキサメチレンィミン、 ヘプ 9486
タメチレンィミン、 テトラヒドロフラン、 ピぺラジン、 ホモピぺラジン、 テト ラヒドロォキサゼピン、 モルホリン、 チオモルホリン、 へキサヒドロピリミジ ン、 イミダゾリジン、 チアジアゾリジン等） 等が挙げられる。
C2環又は D2環で示される 「置換基を有していてもよい同素環又は複素環」 の 「置換基」 としては、 上記 B2環で示される 「置換基を有していてもよい同 素環又は複素環」 の 「置換基」 と同様のものが挙げられる。
上目 d式
Figure imgf000083_0001
' 〔式中、 各記 は上記と同意義を示す。 〕 で表される基の具体例としては、 ァ ントラセン、 カルバゾ一ル、 1, 2， 3， 4， 4 a, 9 a—へキサヒドロカル バゾ一ル、 9， 10—ジヒドロアクリジン、 1， 2， 3, 4—テトラヒドロア クリジン、 10， 11ージヒドロー 5H—ジベンズ 〔b, f〕 ァゼピン、 5， 6, 7, 12—テトラヒドロジべンズ 〔b, g〕 ァゾシン、 6, 11—ジヒド 口— 5H—ジベンズ 〔b, e〕 ァゼピン、 6， 7—ジヒドロー 5H—ジベンズ 〔c， e〕 ァゼピン、 5， 6, 1 1， 12—テトラヒドロジベンズ 〔b, f〕 ァゾシン、 ジベンゾフラン、 9H—キサンテン、 10， 11—ジヒドロジベン ズ 〔b， f〕 ォキセピン、 6, 11—ジヒドロジべンズ 〔b, e〕 ォキセピン、 6, 7—ジヒドロー 5H—ジベンズ 〔b, g〕 ォキソシン、 ジベンゾチォフエ ン、 9H—チォキサンテン、 10， 11ージヒドロジべンゾ 〔b， f〕 チェピ ン、 6, 1 1—ジヒドロジべンゾ 〔b, e〕 チェピン、 6, 7—ジヒドロ一 5 H—ジベンゾ 〔b， g〕 チォシン、 10H—フエノチアジン、 10H—フエノ キサジン、 5， 10—ジヒドロフエナジン、 10, 11—ジベンゾ 〔b， f〕 〔1, 4〕 チアゼピン、 10， 1 1ージヒドロジべンズ 〔b， f〕 〔1， 4〕 ォキサゼピン、 2, 3， 5， 6， 11， 11 a—へキサヒドロー 1 H—ピロ口 〔2, 1— b〕 〔3〕 ベンズァゼピン、 10， 11ージヒドロ— 5H—ジベン ゾ 〔b, e] 〔1， 4〕 ジァゼピン、 5, 1 1—ジヒドロジべンズ 〔b， e〕 〔1, 4〕 ォキサゼピン、 5, 1 1—ジヒドロジべンゾ 〔b， f 3 〔1, 43 6
83
チアゼピン、 1 0, 1 1—ジヒドロー 5H—ジベンゾ 〔b， e〕 〔1, 4〕 ジ ァゼピン、 1， 2， 3, 3 a, 8， 8 a—へキサヒドロピロ口 〔2, 3— b〕 ィンドール等の 3環式縮合ベンゼン環から水素原子を 1個除去してできる基が 挙げられる。
上記式
Figure imgf000084_0001
〔式中、 各記 は上記と同意義を示す。 〕 で表される基の具体例としては、 フ エナレン、 ァセナフチレン、 1H, 3H—ナフト 〔1, 8— c d〕 〔1, 2〕 ォキサジン、 ナフト 〔1, 8— d e〕 ー 1， 3—ォキサジン、 ナフト 〔1, 8 -d e] — 1， 2—ォキサジン、 1, 2， 2 a, 3， 4, 5—へキサヒドロべ ンズ 〔c d〕 インド一ル、 2, 3, 3 a, 4, 5， 6—へキサヒドロ— 1H— ベンゾ 〔d e〕 キノリン、 4 H—ピロ口 〔3， 2， 1— i j〕 キノリン、 1， 2, 5， 6—テトラヒドロー 4 H—ピロ口 〔3， 2, 1— i j〕 キノリン、 5， 6—ジヒドロ一 4H—ピロ口〔3， 2， 1— i j〕キノリン、 1H—ピロ口〔3, 2， 1— i j〕 キナゾリン、 4H—イミダゾ 〔4， 5, 1— i j〕 キノリン、 2, 3， 7, 8—テトラヒドロ 〔1， 2, 6〕 チアジアジノ 〔4， 3, 2— h i〕 インド一ル、 1，2，6，7-テトラヒドロ-311,511-ピリド[3，2,卜1]']キナゾリン、 2, 3， 8, 9 -テトラヒドロ- 7H-C1, 2， 6]チアジアジノ [4, 3,2 - ij]キノリン 5， 6ージ ヒドロー 1 H, 4H- 〔1， 2, 5〕 チアジアゾロ 〔4, 3, 2— i j〕 キノ リン、 1H， 5H—ベンゾ ！： i j〕 キノリジン、 ァゼピノ 〔3， 2, 1— h i〕 インドール、 1， 2, 4， 5, 6， 7—へキサヒドロアゼピノ 〔3, 2, 1— h i〕 インドール、 1H—ピリド 〔3， 2, 1— j k〕 〔1〕 ベンズァゼピン、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 1H—ピリド 〔3， 2, 1一 j k〕 〔1〕 ベ ンズァゼピン、 1， 2, 5, 6, 7, 8—へキサヒドロー 1 H—ピリド 〔3, 2, 1一 j k〕 〔1〕 ベンズァゼピン、 2, 3—ジヒドロー 1 H—べンズ 〔d e〕 イソキノリン、 1， 2， 3， 4， 4 a, 5, 6, 7—ォク夕ヒドロナフト 〔1, 8— b c〕 ァゼピン、 2， 3, 5, 6, 7, 8—へキサヒドロ一 1H_ ピリド 〔3, 2, 1一 j k〕 〔1〕 ベンズァゼピン等の 3環式縮合ベンゼン環 から水素原子を 1個除去してできる基が挙げられる。
上記式
Figure imgf000085_0001
〔式中、 各記 ¾·は上記と同意義を示す。 〕 で表される基の具体例としては、 ァ ントラセン、 1, 2, 3， 5， 6, 7—へキサヒドロべンゾ 〔1, 2— b : 4,
5— b， 〕 ジピロ一ル、 1, 2， 3, 5, 6, 7 -
' Cf) インド一ル等の 3環式縮合ベンゼン環から水素原子を 1個除去してでき る基が挙げられる。
上 Sci式
Figure imgf000085_0002
〔式中、 各記 は上記と同意義を示す。 〕 で表される基の具体例としては、 フ ェナントロレン、 1, 2， 3, 6, 7, 8—へキサヒドロシクロベント 〔e〕 インド一ル、 2, 3， 4, 7, 8， 9一へキサヒドロー 1 H—シクロペン夕 〔 f〕 キノリン等の 3環式縮合ベンゼン環から水素原子を 1個除去してできる基が挙 げられる。
このうち、 式
Figure imgf000085_0003
または
Figure imgf000086_0001
R7
〔式中、 C2 '環及び D2 '環は、それぞれ置換基を有していてもよい 5ないし 9 員の含窒素複素環、 その他の各記 ·は前記と同意義を示す。 〕 で表される基等 が好ましい。 このうち式
Figure imgf000086_0002
〔式中、 各記 は前記と同意義を示す。 〕 で表される基等が更に好ましい。 C2 '環又は D2 '環で示される「置換基を有していてもよい 5ないし 9員の含 窒素複素環」 は、 B2 '環で示される 「置換基を有していてもよい 5ないし 9員 の含窒素複素環」 と同様のものが挙げられる。 該置換基としてはォキソ基が好 ましい。
中でもより好ましくは、 式
Figure imgf000086_0003
または
Figure imgf000086_0004
〔式中、 C2 ''環及び D2 ''環はそれぞれ置換基を有していてもよい含窒素複素 環を示し、その他の記 ¾は前記と同意義を示す。〕で表される基が挙げられる。 C2 ''環及び D2 ''環で示される 「置換基を有していてもよい含窒素複素環」 の 「置換基」 としては、 上記の B2環で示される 「置換基を有していてもよい 同素環又は複素環」 の 「置換基」 のうちォキソ基以外のものと同様のものから 選ばれる 1または 2個の置換基が挙げられる。
ここで、 A2環がアミノスルホニル、 モノ—又はジ一 C卜 6アルキルアミノ スルホニル、 力ルバモイルおよびモノー又はジー C 6アルキル—力ルバモイ ルから選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよいベンゼン環で、 C2 ''環及び D2 ''環がそれぞれ C 6アルキル、 Cト 6アルキル一力ルポニルァ ミノ及び C !_ 6アルキルスルホニルァミノから選ばれる 1または 2個の置換基 'を有していてもよく、 R 7が（1)それぞれヒドロキシおよび C 6アルコキシ —カルポニルから選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよい C 6ァ ルキル基または C 7— 16ァラルキル基または（2)式—（C = 0)— R8' 、 一（C = 0)-NR 8' R9' または— S02 R 8' 〔式中、 R8' 及び R9' はそれぞれ 水素原子、 ハロゲン化されていてもよい C 6アルキルまたは C 6— 10ァリ一 ルを示す。 〕 であるものが好ましい。
上記 （c) の 「縮合していてもよいフエニル基で、 該フエ二ル基は置換基を 有していてもよい」 のフエニル基が置換基を有していてもよい 3環式同素環又 は複素環と縮合する場合の具体例としては、 例えば、 式
Figure imgf000087_0001
〔式中、 A 2環は上記と同意義、 E2環、 F2環及び G2環は置換基を有してい てもよい同素環又は複素環を示す。 〕 で表される基等が挙げられる。 E2環、 F2環又は G2環で示される「置換基を有していてもよい同素環又は 複素環」 は、 C2環又は D2環で示される 「置換基を有していてもよい同素環又 は複素環」 と同様のものが挙げられる。
このうち、 好ましくは
(i) 式
Figure imgf000088_0001
または
〔式中、 E2 '環、 F2 '環及び G2 '環はそれぞれ置換基を有していてもよい 5 ないし 9員の含窒素複素環を、 は単結合又は二重結合を、 その他の記 ¾ は前記と同意義を示す。 〕 で表される基、
(ii) 例えば、 フルオランテン、 ァセフエナントリレン、 アセアントリレン、 トリフエ二レン、 ピレン、 クリセン、 ナフタセン、 プレイアデン、 ベンゾ [a] アントラセン、 インデノ [1， 2_a] インデン、 シクロペン夕 [a] フエナ ントレン、 ピリド 2' ： 1， 2] イミダゾ [4， 5— b] キノキサリ ン、 1H— 2—ォキサピレン、 スピロ [ピペリジン— 4. 9， —キサンテン] 等の環から水素原子を 1個除去してできる基、 及びこれらのジヒドロ体、 テト ラヒドロ体、 へキサヒドロ体、ォクタヒドロ体、デカヒドロ体等が挙げられる。
E2 '環、 F2 '環及び G2 '環で示される 「置換基を有していてもよい 5ない し 9員の含窒素複素環」 は、 B2 '環で示される 「置換基を有していてもよい 5 ないし 9員の含窒素複素環」 と同様のものが挙げられる。 該置換基としてはォ キソ基が好ましい。
上記式
Figure imgf000089_0001
〔式中、 各記 ¾·は前記と同意義を示す。 〕 で表される基の具体例としては、 2 H—イソインドロ 〔2， 1— e〕 プリン， 1H—ピラゾ口 〔4'， 3' : 3， 4〕 ピリド 〔2， l _a〕 イソインドール， 111ーピリド 〔2'， 3'.: 4, 5〕 イミ ダゾ 〔2， 1— a〕 イソインドール， 2H， 6 H—ピリド 〔 , 2' ： 3， 4〕 イミダゾ 〔5， 1一 a〕 イソインドール， 1H—イソインドロ 〔2, 1— a〕 ベン ズイミダゾ一ル， 1H—ピリド 〔3', 4' ： 4， 5〕 ピロ口 〔2, 1— a〕 イソ インドール， 2H—ピリド 〔4'， 3' ： 4, 5〕 ピロ口 〔2， 1一 a〕 イソイン ドール， 1H—イソインドロ 〔2， 1— a〕インドール， 2 H—イソインドロ〔1, 2— a〕 イソインドール， 1H—シクロペン夕 〔4， 5〕 ピリミド 〔2， 1— a〕 イソインド一ル， 2H， 4H—ピラノ 〔4'， 3' : 4， 5〕 〔1, 3〕 ォキサジ ノ 〔2， 3— a〕 イソインドール， 2H—イソインドロ 〔2， 1 ~^a〕 〔3， 1〕 ベ ンズォキサジン, 7H—イソインドロ〔1, 2— b〕 〔1， 3〕ベンズォキサジン， 2 H—ピリド 〔2', ： 3， 4〕 ピラジノ 〔2, 1— a〕 イソインドール， ピ リド 〔2', 3' ： 4, 5) ピリミド 〔2， 1一 a〕 イソインドール， ピリド 〔3'， 2' ： 5, 6〕 ピリミド 〔2, 1—a〕イソインドール， 1H—ピリド 〔1'， 2' ： 3， 4〕 ピリミド 〔2， 1一 a〕 イソインドール， イソインドロ 〔2， 1一 a〕 キ ナゾリン， イソインドロ 〔2， 1一 a〕 キノキサリン， イソインドロ 〔l， 2—a〕 イソキノリン， イソインドロ 〔2, 1— b〕 イソキノリン， イソインドロ 〔2， 1 -a] キノリン， 6 H—ォキサジノ 〔3'， 4' ： 3, 4〕 〔1, 4〕 ジァゼピノ 〔2, 1— a〕 イソインドール， ァゼピノ 〔2'， ： 3， 4〕 ビラジノ 〔2, 1 -a] イソインド一ル， 2H， 6H—ピリド 〔2'， Γ ： 3， 4〕 〔1, 4〕 ジ ァゼピノ 〔2， 1一 a〕 イソインド一ル， 1H—イソインドロ 〔1， 2— b〕 〔1， 3， 4〕 ベンゾトリアゼピン， 2H—イソインドロ 〔2, 1— a〕 〔1, 3, 4〕 ベ ンゾトリァゼピン， イソインドロ 〔2， 1一 d〕 〔1, 4〕 ベンズォキサゼピン， 1 H一^ Γソインドロ 〔2, 1— b〕 〔2， 4〕 ベンゾジァゼピン, 1H—イソイン ドロ 〔2， 1一 c〕 〔2， 3〕 ベンゾジァゼピン， 2H—イソインドロ 〔1， 2— a〕 〔2, 4〕 ベンゾジァゼピン， 2 H—イソインドロ 〔2, 1— d〕 〔1， 4〕 ベン ゾジァゼピン， 5H—インドロ 〔2, 1—!)〕 〔3〕 ベンズァゼピン， 2H— ^ Γ ソインドロ 〔1， 2— a〕 〔2〕 ベンズァゼピン， 2 H—イソインドロ 〔1， 2— b〕 〔3〕 ベンズァゼピン， 2H—イソインドロ 〔2， 1— b〕 〔2〕 ベンズァゼ ピン， 2H—イソインドロ 〔1， 2— b〕 〔1， 3, 4〕ベンゾォキサジァゾシン， イソインドロ 〔2， 1— b〕 〔1, 2， 6〕 ベンゾトリアゾシン， 5H— 4， 8—メ タノ— 1H— 〔1， 5〕 ジァザシクロウンデシノ 〔l， l l—a〕 インド一ル等の 4環式縮合ベンゼン環から水素原子を 1個除去してできる基が挙げられる。
±B己
Figure imgf000090_0001
〔式中、 各記 は前記と同意義を示す。 〕 で表される基の具体例としては、 1 H, 4H—ピロ口 〔3', 2' ： 4， 5〕 ピロ口 〔3， 2， 1一 ij〕 キノリン， ピロ 口 〔3， 2， l—jk〕 カルバゾール， 1H—フロ 〔2'， 3' ： 4， 5〕 ピロ口 〔3， 2， l_ij〕 キノリン， 1H, 4H—シクロペン夕 〔4， 5〕 ピロ口 〔 1， 2， 3' -de) キノキサリン， 1H， 4H—シクロペン夕 〔4, 5〕 ピロ口 〔3, 2, 1— ij] キノリン， ピリド 〔3', 4' ： 4， 5〕 ピロ口 〔1， 2, 3 - de] ベンズォキ サジン， 〔1, 4〕ォキサジノ 〔2， 3， 4一 jk〕力ルバゾ一ル， 1H, 3H—〔1, 3〕 ォキサジノ 〔5， 4， 3—jk〕 カルバゾ一ル， ピリド 〔3', 4' : 4， 5〕 ピ ロロ 〔1, 2, 3 -de] [1, 4] ベンゾチアジン， 4H—ピロ口 〔3, 2, 1 -de] フエナンスリジン， 4H, 5H—ピリド 〔3, 2， l—de〕 フエナンスリジン， 1 H, 4H- 3 a, 6 a—ジァザフルォロアンテン， 1一ォキサ—4， 6 a—ジァ ザフルォロアンテン， 4 _ォキサ—2， 10 b—ジァザフルォロアンテン， 1一 チア一 4， 6 a_ジァザフルォロアンテン， 1H—ビラジノ 〔3， 2, 1—】1 カ ルパゾール， 1H—インドロ 〔3, 2, 1— de〕 〔1, 5〕 ナフチリジン， ベンゾ 〕 ピラノ 〔2， 3, 4—hi〕 インドリジン， 1H, 3H—ベンゾ 〕 ピラノ 〔3， 4， 5—hi〕 インドリジン， 1H, 4H—ピラノ 〔2'， 3' : 4, 5〕 ピロ 口 〔3， 2, 1— i]'〕 キノリン， 1H， 3H—べンゾ 〔b〕 チォピラノ 〔3， 4, 5 -hi) インドリジン， 1H—ピリド 〔3, 2, l—jk〕 カルバゾ一ル， 4H— 3 —ォキサー 1 1 b—ァザシクロヘプ夕〔jk〕 フルオレン， 2 H—ァゼピノ 〔1'， 2' ： 1, 2〕 ピリミジノ 〔4， 5_b〕 インドール， 1H， 4H—シクロヘプ夕 〔4, 5〕 ピロ口 〔1, 2， 3 - de) キノキサリン， 5 H—ピリド 〔3', 4' ： 4, 5〕 ピロ口 〔1， 2， 3— ef〕 〔1, 5〕 ベンズォキサゼピン， 4H—ピリド 〔3 '， 4' ： 4， 5〕 ピロ口 〔3， 2, 1— jk〕 〔4, 1〕 ベンゾチアゼピン， 5H— ピリド 〔3', 4' ： 4， 5〕 ピロ口 〔1， 2, 3— ef〕 [1, 5] ベンゾチアゼピ ン， 5H—ピリド 〔4'， 3' ： 4, 5] ピロ口 〔1， 2, 3— ef〕 〔1， 5〕 ベン ゾチアゼピン， 〔1, 2, 4〕 トリァゼピノ 〔6, 5, 4— jk〕カルバゾ一ル， 〔 1， 2, 4〕 トリァゼピノ 〔6， 7， 1一 jk〕 カルバゾ一ル， 〔1， 2， 5〕 トリァゼピ ノ 〔3, 4, 5— jk〕 カルバゾ一ル， 5H— 〔1, 4〕 ォキサゼピノ 〔2， 3， 4— jk]カルパゾール， 5H— [1, 4]チアゼピノ 〔2， 3, 4-jk)カルバゾ一ル， 〔1, 4〕 ジァゼピノ [3, 2, 1 - jk)カルバゾール, [1, 4]ジァゼピノ 〔6, 7， 1 -jk] カルバゾール， ァゼピノ [3, 2, 1 -jk] カルバゾール, 1H—シ クロォクタ 〔4, 5〕 ピロ口 〔l, 2， 3—de〕 キノキサリン， 1H—シクロォク 夕 〔4, 5〕 ピロ口 〔3， 2， 1 _ij〕 キノリン等の 4環式縮合ベンゼン環から水 素原子を 1個除去してできる基が挙げられる。
±ø己^;
Figure imgf000091_0001
〔式中、 各記 ¾·は前記と同意義を示す。 〕 で表される基の具体例としては、 1 H—インドロ 〔l, 2—a〕 ベンズイミダゾール， 1H—インドロ 〔1, 2— b〕 インダゾ一ル， ピロ口 〔2'， ： 3，4〕 ビラジノ 〔1, 2— a〕 インド一ル, 1H， 5H—ピロ口 〔 ， 2' : 4, 5] ピラジノ 〔1, 2— a〕 インド一ル， 2 H—ピリド 〔2'， 3' ： 3, 4〕 ピロ口 〔1, 2—a〕 インドール， 1H—ピロ口 ί2' , 3' ： 3, 4〕 ピリド 〔1， 2— a〕 インド一ル， 1H—インドロ 〔1， 2 -a] インド一ル， 6H—イソインドロ 〔2, 1— a〕 インド一ル， 6H—インド 口 〔1， 2— c〕 〔1， 3〕 ベンズォキサジン， 1H—インドロ 〔1， 2—!]〕 〔1, 2〕 ベンゾチアジン， ピリミド 〔4', 5' : 4, 5〕 ピリミド 〔1， 6— a〕 イン ドール， ピラジノ 〔2', 3' ： 3, 43 ピリド 〔l， 2—a〕 インドール， 6H— ピリド 〔 Γ， 2 ' ： 3, 4〕 ピリミド 〔 1 , 6— a〕 インドール， インドロ 〔 1， 2— b〕 シンノリン， インドロ 〔1， 2— a〕 キナゾリン， インドロ 〔l， 2—c〕 キナゾリン， インドロ 〔2, 1— b〕 キナゾリン， インドロ 〔l, 2—a〕 キノキ サリン， インドロ 〔l， 2—a〕 〔1, 8〕 ナフチリジン， インドロ 〔1， 2— b〕 一 2, 6—ナフチリジン， インドロ 〔1， 2— b〕 〔2， 7〕 ナフチリジン， イン ドロ〔1， 2— h〕 一 1， 7—ナフチリジン， インドロ〔1， 2— b〕イソキノリン， インドロ 〔2， 1 _a〕 イソキノリン， インドロ 〔1， 2— a〕 キノリン， 2H， 6 H—ピリド 〔2', : 3， 4〕 〔1， 4〕 ジァゼピノ 〔1, 2— a〕 インド一 ル， 1H—インドロ 〔2， 1— c〕 〔1, 4〕 ベンゾジァゼピン， 2H—インドロ
〔1， 2— d〕 〔1， 4〕 ベンゾジァゼピン， 2H—インドロ 〔2, 1— a〕 〔2， 3〕 ベンゾジァゼピン， 2H—インドロ 〔2, 1— b〕 〔1, 3〕 ベンゾジァゼピ ン， 1H—インドロ 〔1, 2— b〕 〔2〕 ベンズァゼピン， 2 H—インドロ 〔1, 2— a〕 〔1〕 ベンズァゼピン， 2 H—インドロ 〔2, 1— a〕 〔2〕 ベンズァゼ ピン， インドロ 〔1, 2— e〕 〔1, 5〕 ベンゾジァゾシン， インドロ 〔2， 1一 b〕
〔3〕 ベンズァゾシン等の 4環式縮合ベンゼン環から水素原子を 1個除去して できる基が挙げられる。
上記式
Figure imgf000092_0001
〔式中、 各記 は前記と同意義を示す。 〕 で表される基の具体例としては、 1 H—イミダゾ 〔1'， 2' ： 1， 2〕 ピリド 〔3, 4— b〕 インド一ル， 1H—イミ ダゾ 〔 ， 2' ： 1, 6〕 ピリド 〔4 , 3 _b〕 インドール， 1 H—イミダゾ 〔 1 ', 5' ： 1, 2〕 ピリド 〔3， 4一 b〕 インドール， 1H—イミダゾ 〔1'， 5' ： 1， 6〕 ピリド 〔4, 3— b〕 インドール， 1H—ピリド 〔2'， 1' : 2， 3〕 ィ ミダゾ 〔4， 5—！)〕 インドール， イミダゾ 〔4, 5— a〕 カルバゾ一ル， イミダ ゾ 〔4, 5—c〕 カルバゾール， ピラゾ口 〔3, 4—c〕 カルバゾ一ル， 2H—ピ ラジノ 〔1'， 2' ： 1, 5] ピロ口 〔2, 3— b〕 インド一ル， 1H—ピロ口 〔1 ', 2' : 1， 2〕 ビリミド 〔4， 5—b〕 インド一ル， 1H—インドリジノ 〔6， 7— b〕インドール， 1H—インドリジノ 〔8， 7— b〕インドール，インドロ〔2， 3— b〕 インドール， インドロ 〔3, 2—b〕 インドール， ピロ口 〔2， 3— a〕 力 ルバゾール， ピロ口 〔2， 3— b〕 カルバゾ一ル， ピロ口 〔2， 3— c〕 カルバゾ '―ル， ピロ口 〔3， 2— a〕 カルバゾ一ル， ピロ口 〔3， 2—b〕 カルバゾール, ピロ口 〔3， 2— c〕 カルバゾール， ピロ口 〔3, 4—a〕 カルパゾ一ル， ピロ口 〔3， 4— b〕 カルバゾ一ル, ピロ口 〔3， 4— c〕 カルバゾール， 1H—ピリド 〔3'， 4' : 4， 5〕 フロ 〔3， 2— b〕 インドール， 1H—フロ 〔3, 4—a〕 力 ルバゾール， 1H—フロ 〔3， 4— b〕 カルバゾール， 1H—フロ 〔3， 4— c〕 カルバゾ一ル， 2H—フロ 〔2， 3—a〕 カルバゾ一ル， 2H—フロ 〔2, 3 -c] カルバゾ一ル， 2H—フロ 〔3， 2—a〕 カルバゾ一ル， 2H—フロ 〔3, 2— c〕 カルバゾール， 1H—ピリド 〔3'， 4' : 4, 5〕 チエノ 〔2, 3—b〕 インド一 ル， チエノ 〔3'， 2 ' ： 5, 6] チォピラノ 〔4， 3— b〕 インド一ル， チエノ 〔3 ', 4' ： 5, 6〕 チォピラノ 〔4， 3—b〕 インドール， 1H— 〔1〕 ベンゾチェ ノ 〔2, 3— blインド一ル， 1H—〔1〕ベンゾチエノ 〔3， 2— b〕インドール， 1H—チエノ 〔3， 4—a〕 カルバゾ一ル， 2H—チエノ 〔2, 3—!)〕 カルバゾ ール， 2 H—チエノ C3, 2 -a] カルバゾ一ル， 2H -チエノ 〔3, 2— b〕 力 ルバゾール， シクロペンタ 〔4, 5〕 ピロ口 〔2， 3— f〕 キノキサリン， シクロ ペン夕 〔 5， 6〕 ピリド 〔 2， 3— b〕 インドール， ピリド 〔 2 '， 3 ' ： 3, 4〕 シクロペン夕 〔1， 2— b〕 インド一ル， ピリド 〔2', 3' : 4， 5〕 シクロペン 夕 〔1, 2— b〕 インド一ル， ピリド 〔3'， 4' ： 3, 4〕 シクロペン夕 〔1， 2 一!)〕 インドール， ピリド 〔3'， 4' ： 4， 5〕 シクロペン夕 〔1， 2—!)〕 イン ドール， ピリド 〔4', 3' : 4, 5〕 シクロペン夕 〔1, 2— b〕 インドール， 1 H—シクロペン夕 〔5， 6〕 ピラノ 〔2， 3—b〕 インドール， 1H—シクロペン 夕 〔5, 6〕 チォピラノ 〔4, 3— b〕 インド一ル， シクロペン夕 〔a〕 カルパゾ —ル， シクロペン夕 〔c〕 カルバゾール， インデノ 〔1, 2— b〕 インド一ル， ィ ンデノ 〔2， 1 _b〕 インドール， 〔1, 2， 4〕 トリアジノ 〔4', 3' : 1, 2〕 ピリド 〔 3， 4一 b〕 インド一ル， 1， 3 , 5—トリアジノ 〔 , 2 ' ： 1, 1〕 ピ リド 〔3, 4— b〕 インドール， 1H— 〔1， 4〕 ォキサジノ 〔4'， 3' : 1, 2〕 ピリド 〔3，4— b〕 インドール， 1H— [1, 4] ォキサジノ 〔4'， 3 ' ： 1 , 6〕 ピリド 〔3, 4— b〕 インドール， 4H— 〔1， 3〕 ォキサジノ 〔3'， 4' ： 1, 2〕 ピリド 〔3，4_b〕 インド一ル， インドロ 〔3, 2— b〕 〔1, 4〕 ベン ズォキサジン， 1， 3—ォキサジノ 〔6， 5— b〕 カルバゾール， 2H—ピリミド 〔2', 1' ： 2, 3) [1, 3) チアジノ 〔5， 6— b〕 インド一ル， 2H— 〔1, 3〕 チアジノ 〔3', 2' ： 1, 2〕 ピリド 〔3， 4— b〕 インドール， 4H— 〔1， 3〕 チアジノ 〔 3 ' , 4' ： 1， 2〕 ピリド 〔 3， 4— b〕 インドール， インドロ 〔 2 , 3— b〕 〔1， 4〕 ベンゾチアジン， インドロ 〔3, 2— b〕 〔1, 4〕 ベンゾチア ジン， インドロ 〔3, 2— c〕 〔2， 1〕 ベンゾチアジン， 1， 4—チアジノ 〔2, 3 -a] カルバゾ一ル， 〔1，4〕 チアジノ 〔2， 3—b〕 カルバゾ一ル， 〔1, 4〕 チアジノ 〔2， 3— c〕 カルバゾ一ル， 1， 4—チアジノ 〔3, 2— b〕 カルバゾ一 ル， 1, 4—チアジノ 〔3， 2— c〕 カルバゾール, 1H—インドロ 〔2， 3— g〕 プテリジン， 1H—インドロ 〔3， 2— g〕 プテリジン， ビラジノ 〔 , 2' ： 1, 2〕 ピリド 〔3， 4— b〕 インドール， ピラジノ 〔1'， 2' : 1, 2〕 ピリド 〔4， 3—b〕 インドール， 1H—ピリド 〔2', 3' ： 5， 6〕 ビラジノ 〔2, 3 — b〕 インド一ル， 1H—ピリド 〔3', 2' ： 5, 6〕 ピラジノ 〔2, 3— b〕 ィ ンド一ル， 1H—ピリド 〔3', 4' ： 5, 6] ピラジノ 〔2, 3 - ]インド一ル， ピリド 〔 ， 2 ' ： 1, 2〕 ピリミド 〔 4 , 5— b〕 インドール， ピリド 〔 ， 2' ： 1, 2〕 ピリミド 〔 5， 4— b〕 インドール， ピリド 〔 2 ' , ： 2 , 3〕 ピ リミド 〔4, 5— b〕 インド一ル， ピリミド 〔 , 2' ： 1， 2〕 ピリド 〔3, 4 — b〕 インドール， ピリミド 〔 ， 2 ' ： 1, 6〕 ピリド 〔 3 , 4— b〕 インド一 ル， ピリミド 〔5', 4' ： 5， 6〕 ピラノ 〔2， 3—b〕 インドール， ピリダジノ
[4', 5' ： 5, 6〕 チォピラノ 〔4, 5— b〕 インド一ル， 1H—インドロ 〔3， 2— c〕 シンノリン， 1H—インドロ 〔2, 3—b〕 キノキサリン， 1H—ピラジ ノ 〔2, 3—a〕 カルバゾール， 1H—ピラジノ 〔2， 3—！]〕 カルバゾール， 1 H—ピラジノ 〔2, 3—c〕 カルバゾ一ル， 1H—ピリダジノ 〔3， 4一 (；〕 カル バゾ一ル， 1H—ピリダジノ 〔4， 5— b〕 カルバゾール， 1H—ピリミド 〔4， 5— a〕 カルバゾール， 1H—ピリミド 〔4, 5— c〕 カルバゾ一ル， 1H—ピリ ミド 〔 5， 4一 a〕 カルバゾール， 1 H—ピリミド 〔 5， 4一 b〕 カルバゾール， 1H—ピリミド 〔5，4—c〕 カルバゾ一ル， 7 H— 1， 4—ジォキシノ 〔2', 3' ： 5, 6) [1, 2] ジォキシノ 〔3, 4— b〕 インドール， 6H— [1, 4] ベンゾジォキシノ 〔2， 3— b〕インドール， 6H—〔1， 4〕ベンゾジチイノ 〔2， 3— b〕 インドール， 1H—インドロ 〔2， 3—b〕 一 1， 5—ナフチリジン， 1 Ή—インドロ 〔2， 3—！)〕 〔1, 6〕 ナフチリジン， 1H—インドロ 〔2， 3— b〕
[1, 8] ナフチリジン， 1H—インドロ 〔2， 3— (；〕 - 1, 5—ナフチリジン， 1H—インドロ 〔2， 3— c〕 〔1, 6〕 ナフチリジン， 1H—インドロ 〔2, 3 一 c〕 〔1， 7〕 ナフチリジン， 1H—インドロ 〔2， 3— c〕 〔1， 8〕 ナフチリ ジン， 1H—インドロ〔3， 2— b〕 _ 1, 5—ナフチリジン， 1H—インドロ〔3,
2— b〕 〔1， 7〕 ナフチリジン， 1H—インドロ 〔3， 2— b〕 〔1， 8〕 ナフチ リジン， 1H—インドロ 〔3, 2— c〕 〔1， 8〕 ナフチリジン， インドロ 〔2，
3— a〕 キノリジン， インドロ 〔2, 3— b〕 キノリジン， インドロ 〔3， 2— a〕 キノリジン， インドロ 〔3， 2_b〕 キノリジン， ピラノ 〔4'， 3' ： 5, 6〕 ピ リド 〔3, 4— b〕 インド一ル， ピリド 〔4', 3' ： 4, 5) ピラノ 〔3, 2—b〕 インドール， ピリド 〔4', 3' ： 5, 6] ピラノ 〔2, 3— b〕 インド一ル， ピリ ド 〔4'， 3' ： 5, 6〕 ピラノ 〔3， 4一 b〕 インド一ル， 1H—インドロ 〔2，
3— c〕 イソキノリン， 1H—インドロ 〔3， 2— c〕 イソキノリン， 1H—イン ドロ 〔2， 3—c〕 キノリン， 1H—インドロ 〔3， 2— c〕 キノリン， 1H—ピ リド 〔2， 3— a〕 カルバゾ一ル， 1H—ピリド 〔2, 3—b〕 力ルバゾール， 1H 一ピリド 〔2， 3— c〕 カルバゾ一ル， 1H—ピリド 〔3， 2_a〕 カルバゾ一ル， 1H—ピリド 〔3, 2—b〕 カルバゾール， 1H—ピリド 〔3, 2—c〕 カルバゾ ール， 1H—ピリド 〔3, 4— a〕 カルバゾ一ル， 1H—ピリド 〔3，4—b〕 力 ルバゾール， 1H—ピリド 〔3，4—c〕 カルバゾール， 1H—ピリド 〔4, 3— a〕 カルバゾール， 1H—ピリド 〔4， 3— b〕 カルパゾール， 1H—ピリド 〔4，
3— c〕 カルバゾ一ル， 1H—キンドリン， 1H—キニンドリン， 1H—ピラノ 〔3'， 4' ： 5， 6〕 ピラノ 〔4, 3—!)〕 インドール， 〔1〕 ベンゾピラノ 〔2,
3— b〕 インドール， 〔1〕 ベンゾピラノ 〔3, 2—b〕 インドール， 〔1〕 ベン ゾピラノ 〔3， 4一！)〕 インド一ル， 〔1〕 ベンゾピラノ 〔4， 3—b〕 インドー ル， 〔2〕 ベンゾピラノ 〔4， 3— b〕 インドール， ピラノ 〔2, 3— a〕 力ルバ ゾ一ル， ピラノ 〔2， 3—！)〕 カルバゾール， ピラノ 〔2, 3— (；〕 カルバゾ一ル， ピラノ 〔3， 2—a〕 カルバゾ一ル， ピラノ 〔3， 2—c〕 カルバゾール， ピラノ 〔3, 4— a〕 カルバゾ一ル， 1H—ホスフイノリノ 〔4, 3—b〕 インド一ル， 〔1〕ベンゾチォピラノ 〔2, 3— b〕インドール， 〔1〕ベンゾチォピラノ 〔3, ' 2-b] インドール， 〔1〕 ベンゾチォピラノ 〔3， 4—b〕 インドール， 〔1〕 ベンゾチォピラノ 〔4, 3— b〕 インド一ル， 〔2〕 ベンゾチォピラノ 〔4, 3— b〕 インド一ル， 1H—ベンゾ 〔a〕 カルバゾール， 1H—べンゾ 〕 カルバゾ ール， 1H—ベンゾ〔c〕 カルバゾール， 〔1, 6， 2〕 ォキサチアゼピノ 〔2', 3' ： 1, 2〕 ピリド 〔3， 4一 b〕 インドール， 1H—ァゼピノ 〔 , 2' : 1， 2〕 ピリド 〔3， 4—b〕 インド一ル， 1H—ピリ 〔1'， 2、 ： 1， 2〕 ァゼピ ノ 〔4， 5— b〕 インド一ル， 2H—ピリド 〔1'， 2' ： 1, 2〕 ァゼピノ 〔3,
4- b] インド一ル， 1H—ピリド 〔3'， 2、 ： 5， 6〕 ォキセピノ 〔3， 2— b〕 インドール， 1H—ピリド 〔4'， 3' ： 5， 6〕 ォキセピノ 〔3, 2— b〕 インド ール， 2H—ピリド 〔2'， 3' : 5， 6〕 ォキセピノ 〔2， 3— b〕 インドール， 2H—ピリド 〔2'， 3' ： 5， 6〕 ォキセ ノ 〔3, 2— b〕 インドール， 2H— ピリド 〔3'， 4' ： 5, 6〕 ォキセピノ 〔3， 2一 b〕 インドール， ピリド 〔2'， 3' ： 4， 5〕 シクロヘプ夕 〔1, 2— b〕 インドール， ピリド 〔3'， 2' ： 3， 4〕 シクロヘプ夕 〔1， 2— b〕 インドール， ピリド 〔3'， 4' : 4, 5〕 シクロヘプ 夕 〔1， 2— b〕 インドール， ピリド 〔3'， 4' ： 5， 6〕 シクロヘプ夕 〔1, 2 一 b〕 インド一ル， 2H—ピラノ 〔3'， 2' ： 2， 3〕 ァゼピノ 〔4， 5— b〕 ィ ンド一ル， 1H—インドロ 〔3, 2—!)〕 〔1， 5〕 ベンズォキサゼピン， 1H— インドロ 〔3, 2— d〕 〔1, 2〕 ベンズォキサゼピン， 1H—インドロ 〔2, 3 — c〕 〔1, 5〕 ベンゾチアゼピン， 〔1， 4〕 ジァゼピノ 〔2, 3—a〕 カルバゾ —ル， インドロ 〔2， 3—b〕 〔1, 5〕 ベンゾジァゼピン， インドロ 〔2, 3— d〕 [1, 3] ベンゾジァゼピン, インドロ 〔3, 2— b〕 〔1，4〕 ベンゾジァゼピ ン， インドロ 〔3, 2—b〕 [1, 5] ベンゾジァゼピン， インドロ 〔3, 2—d〕 [1, 3] ベンゾジァゼピン， インドロ 〔3， 2—d〕 〔2, 3〕 ベンゾジァゼピ ン， インドロ 〔2， 3— a〕 〔3〕 ベンズァゼピン， インドロ 〔2, 3— c〕 〔1〕 ベンズァゼピン， インドロ 〔2， 3— d〕 〔1〕 ベンズァゼピン， インドロ 〔2， 3— d〕 〔2〕 ベンズァゼピン， インドロ 〔3, 2— b〕 〔1〕 ベンズァゼピン， インドロ 〔3, 2— c〕 〔1〕 ベンズァゼピン， インドロ 〔3， 2— d〕 〔1〕 ベ ンズァゼピン， 1H—インドロ 〔2， 1— b〕 〔3〕ベンズァゼピン， 1H— 〔1〕 ベンズォキセピノ C5, 4-b]インドール， 1H— 〔2〕ベンズォキセピノ 〔4， + 3— b〕 インドール， 1H— 〔1〕 ベンゾチェピノ 〔4， 5— b〕 インドール， 1 H— 〔1〕 ベンゾチェピノ 〔5， 4 _b〕 インドール， ベンゾ 〔3, 4〕 シクロへ プ夕 〔1， 2— b〕 インドール， ベンゾ 〔4, 5〕 シクロヘプ夕 〔1， 2— b〕 イン ドール， ベンゾ 〔5, 6〕 シクロヘプ夕 〔1， 2—！)〕 インド一ル， ベンゾ 〔6, 7〕 シクロヘプ夕 〔1， 2— b〕 インドール， シクロヘプ夕 〕 カルバゾ一ル， 4H— 〔1, 5〕 ォキサゾシノ 〔5'， 4' ： 1, 6〕 ピリド 〔3， 4一 b〕 インド ール， ァゾシノ 〔 , 2' ： 1, 2〕 ピリド 〔3, 4—b〕 インドール， 2， 6— メタノ一2H—ァゼシノ 〔4， 3-b) インドール, 3， 7—メタノー 3H—ァゼ シノ 〔5， 4一 b〕 インドール， ピリド 〔1'， 2' ： 1, 8〕 ァゾシノ 〔5, 4— b〕 インドール， ピリド 〔4'， 3' ： 6, 7〕 ォキソシノ 〔2, 3—b〕 インドール， ピリド 〔4', 3' ： 6, 7〕 ォキソシノ 〔4， 3—!)〕 インドール， 1， 5—メタ ノー 1H—ァゼシノ 〔3， 4— b〕 インド一ル， 2， 6—メタノー 1H—ァゼシノ 〔5， 4— b〕 インドール， 1H—ピリド 〔3'， 4' ： 5， 6〕 シクロォクタ 〔1， 2— b〕 インド一ル， 1, 4一エタノォキソシノ 〔3, 4—b〕 インド一ル， ビラ ノ 〔3'， 4' ： 5， 6〕 シクロォクタ 〔l， 2_b〕 インドール， 1 H -インドロ 〔2， 3—c〕 〔1, 2， 5, 6〕 ベンゾテトラゾシン， 1H—インドロ 〔2, 3— c〕 〔1， 6〕 ベンゾジァゾシン， 6, 13 b—メタノー 13 b H—ァゼシノ 〔5, 4-b] インドール， ォキソシノ 〔3, 2—a〕 カルバゾール， 1H—べンゾ 〔g〕 シクロォクタ 〔b〕 インドール， ' 6， 3— (イミノメタノ） 一2H— 1，4—チア ゾニノ 〔9， 8—b〕 インドール， 1H, 3H- 〔1， 4〕 ォキサゾニノ 〔4', 3'： 1, 2〕 ピリド 〔3, 4— b〕インド一ル， 2H— 3, 6—エタノアゾニノ 〔5, 4— b〕 インド一ル， 2H— 3, 7—メタノアザシクロウンデシノ 〔5, 4—b〕 インドール， 1H— 6， 12 b—エタノアゾニノ 〔5， 4— b〕 インドール， イン ドロ 〔3, 2— e〕 〔2〕 ベンズァゾニン， 5, 9—メタノアザシクロウンデシノ 〔5, 4— b〕 インドール， 3， 6—エタノー 3 H—ァゼシノ 〔5, 4_b〕 インド —ル， 3， 7—メタノ一 3H—ァザシクロウンデシノ 〔5， 4一 b〕 インド一ル， ピラノ 〔4', 3' : 8, 9〕 ァゼシノ 〔5, 4_b〕 インドール， 1H—インドロ 〔2， 3— c〕 〔1, 7〕 ベンゾジァゼシン， 1H—インドロ 〔3， 2— e〕 〔2〕 ベンズァゼシン， ベンゾ 〔e〕 ピロ口 〔3, 2_b〕 インドール， ベンゾ 〔e〕 ピ 口口 〔3， 2— g〕 インド一ル， ベンゾ〔e〕 ピロ口 〔3， 2， 1 -hi)インドール， ベンゾ 〔e〕 ピロ口 〔3, 4— b〕 インドール， ベンゾ 〔g〕 ピロ口 〔3, 4— b〕 インドール， 1H—べンゾ 〔Π ピロ口 〔l， 2_a〕 インドール， 1H—べンゾ 〔g〕 ピロ口 〔1， 2— a〕 インドール， 2 H—べンゾ 〔e〕 ピロ口 〔1, 2— a〕 インドール， 1H—べンゾ 〔f〕 ピロ口 〔2， 1— a〕 イソインド一ル， 1H—ベ ンゾ 〔g〕 ピロ口 〔2, 1— a〕 イソインドール， 2 H—べンゾ 〔e〕 ピロ口 〔2， 1 - a] イソインドール， イソインドロ [6, 7, 1 -cde] インドール， スピロ 〔シクロへキサン一 1， 5'— 〔5H〕 ピロ口 〔2， 1一 a〕 イソインド一ル〕 ， イソインドロ 〔7， 1, 2-hij] キノリン， 7， 11—メタノアゾシノ 〔1， 2— a〕 インド一ル， 7, 1 1—メタノアゾシノ 〔2, 1— a〕 イソインド一ル， ジべ ンズ 〔cd，f〕 インド一ル， ジベンズ 〔cd,g〕 インドール， ジベンズ 〔d，f〕 イン ドール， 1H—ジベンズ 〔e，g〕 インド一ル， 1H—ジベンズ 〔e,g〕 イソイン ドール， ナフト 〔1, 2, 3— cd〕ィンド一ル， ナフト 〔 1， 8— ef〕ィンドール， ナフト 〔1， 8 -fg] インド一ル, ナフト 〔3, 2, 1 _cd〕 インドール， 1H- ナフト 〔1， 2— e〕 インドール， 1H—ナフト 〔1， 2— Π インド一ル， 1H 一ナフト 〔1， 2 _g〕 インド一ル， 1 H—ナフト ·〔2, 1— e〕 インドール， 1 H—ナフト 〔2，'3—e〕 インドール， 1H—ナフト 〔l， 2—f〕 イソインド一 ル， 1H—ナフト 〔2, 3_e〕 イソインドール， スピロ 〔1H—力ルバゾール — 1， ーシクロへキサン〕 ， スピロ 〔2 H—力ルバゾール一 2, —シクロ へキサン〕 ， スピロ 〔3H—カルバゾ一ルー 3， Γ—シクロへキサン〕 ， シク 口ヘプ夕 〔4, 5〕 ピロ口 〔3, 2—f〕 キノリン， シクロヘプ夕 〔4, 5〕 ピロ 口 〔3， 2— h〕 キノリン， ァゼピノ （4， 5—b〕 ベンズ 〔e〕 インドール， 1H —ァゼピノ 〔l, 2—a〕 ベンズ 〔f〕 インドール， 1H—ァゼピノ 〔2， 1一 a〕 ベンズ 〔f〕 イソインド一ル， ベンゾ 〔e〕 シクロヘプ夕 〕 インドール， ベン ゾ 〔g〕 シクロヘプ夕 〕 インドール等の 4環式縮合ベンゼン環から水素原子 を 1個除去してできる基が挙げられる。
上 B己式
Figure imgf000099_0001
〔式中、 各記 は前記と同意義を示す。 〕 で表される基の具体例としては、 1 H—ジピロロ 〔2， 3— b : 3'， 2', Γ— h i〕 インド一ル， スピロ 〔シク 口ペンタン一 1， 2' ( Η) —ピロ口 〔3, 2， 1— h i〕 インドール〕 ， スピロ 〔イミダゾリジン— 4, Γ (2Ή) 一 〔4H〕 ピロ口 〔3， 2， 1一 i j〕 キノリン〕 ， ピリド 〔 2 , 3 _ b〕 ピロ口 〔 3， 2, 1— h i〕 インド ール， ピリド 〔4， 3_b〕 ピロ口 〔3， 2， l _h i〕 インド一ル， ベンゾ 〔d e〕 ピロ口 〔3, 2, 1— i j〕 キノリン， 3 H—ピロ口 〔3, 2, 1 - d e] ァクリジン， 1 H—ピロ口 〔3， 2, 1一 de〕 フエナントリジン, ス ピロ 〔シクロへキサン一 1, 6'— 〔6 H〕 ピロ口 〔3, 2, 1— i j〕 キノリ ン〕 ， 4, 9—メタノピロロ 〔3， 2, 1— 1 m〕 〔1〕 ベンゾァゾシン， ス ピロ 〔シクロヘプタン一 1, 6'— 〔6H〕 ピロ口 〔3， 2, 1— i j〕 キノリ ン〕 ， 1H—ピラノ 〔3, 4— d〕 ピロ口 〔3, 2, 1 - j k〕 〔1〕 ベンズ ァゼピン， 3H—ベンゾ 〔b〕 ピロ口 〔3， 2, 1 - j k) 〔4， 1〕 ベンズ ォキサゼピン， 7 H—インドロ 〔1, 7— ab〕 〔4, 1〕 ベンズォキサゼピ ン， ベンゾ 〔b〕 ピロ口 〔3, 2, 1 - j k) 〔1， 4〕 ベンゾジァゼピン， インドロ 〔1， 7— a b〕 CI, 4] ベンゾジァゼピン， インドロ 〔1， 7— ab〕 〔1〕 ベンズァゼピン， インドロ 〔7, 1— ab〕 〔3〕 ベンズァゼピ ン， 1H—シクロヘプ夕 〔d〕 〔3, 2, 1一 j k〕 〔1〕 ベンズァゼピン， スピロ 〔ァゼピノ 〔3， 2, 1— h i〕 インド一ルー 7 (4H) ， ーシクロ ヘプタン〕 ， 4H— 5， 1 1—メタノビロロ 〔3， 2， 1— n o〕 〔1〕 ベン ズァザシクロウンデシン， スピロ 〔ァゼピノ 〔3， 2, 1— h i〕 インド一ル 一 7 (4H) , 1 '—シクロオクタン〕 等の 4環式縮合ベンゼン環から水素原子 を 1個除去してできる基等が挙げられる。
このうち、 更に好ましくは、 式
Figure imgf000100_0001
で表される基等である。
また、 Ar 2で示される 「縮合していてもよい 5または 6員芳香環基」 の「芳 香環基」 が、 例えば 「芳香族複素環基」 の場合、 該 「芳香族複素環基」 が縮合 する例としては、 例えば、
(d) 置換基を有していてもよい単環式芳香環と縮合する場合、
(e) 置換基を有していてもよい 2ないし 3環式芳香環と縮合する、 あるいは 2つの同一又は異なつた単環式芳香環と縮合する場合等が挙げられる。
具体的には、 1— ,2—または 3—インドリル； 1一， 2—または 3—イソインドリ ル； 2—または 3—べンゾフラニル； 2—または 3—べンゾチオフラニル； 1—ま たは 3—ベンズイミダゾリル； 2—ベンズォキサゾリル； 2—べンゾチアゾリル； 1,2—べンズイソチアゾ一ル- 3-ィル； 1， 2—ベンズイソキサゾール- 3-ィル； 2 一， 3—または 4—キノリル； 1—，3—または 4_イソキノリル； 2—または 3—キ ノキサリニル； 1一または 4—フタラジニル；例えば、 1,8—ナフチリジン - 2 -ィ ル、 1， 5—ナフチリジン -3-ィルなどのナフチリジニル； 2—または 4ーキナゾリ ニル； 3—または 4—シンノリニル； 9 -ァクリジニル； 2—， 6—または 8—プリ二 ル； 2— ,4—， 6—または 8—プテリジニルなどが挙げられる。
Ar 2 は、 好ましくは、 例えば、 式
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000101_0002
Figure imgf000101_0003
OOT
Figure imgf000102_0001
または
Figure imgf000102_0002
〔式中、 A2 '環は A2環と同意義を、 その他の記 は前記と同意義を示す。 〕 で表される基である。
ここで、 A2環および A2 '環としては、 （i)ハロゲン （フルォロ等） 、 （ii) 〇卜6アルコキシ （メトキシ等） 、 （iii)ハロゲノ C卜 6アルコキシ （トリフル ォロメトキシ等） 、 （iv)ァミノ、 （V) (モノ又はジ） 6アルキルアミノ （メ チルァミノ、 エヂルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等） 、 （vi)卜ピ ロリジニル、 （vii)ピペリジノ、 （viii)卜ピペラジニル、 （ix) N—メチル - 1 -ピ ペラジニル、 （x)N—ァセチル- 1-ピペラジニル、 （xi)モルホリノ、 （xii)へキサ メチレンィミノ、 （xiii)イミダゾリル、 （xiv)C ,— 6アルキル （メチル等） でェ ステル化されていてもよい力ルポキシで置換されていてもよい C ,_6 アルキル (プロピル等）、 （XV)低級アルキル一力ルポニルァミノ（ァセチルァミノ等）、
(xv i) 低級アルキルスルホニルァミノ （メチルスルホニルァミノ等） ， （xvii) アミノスルホニル、 （xviii) (モノ又はジ） C sアルキルアミノスルホニル、 (xix) 5ないし 7員環状アミノースルホニル （ U-ピロリジニル） スルホニル、 ピベリジノスルホニル、 （1 -ピペラジニル） スルホニル、 モルホリノスルホニル 等） （xx) 力ルバモイル、 （xxi) (モノ又はジ） C卜6アルキル力ルバモイル、 (xxi) 5ないし 7員環状アミノーカルポニル （ （1-ピロリジニル） カルボニル、 ピペリジノカルボニル、 （1 -ピペラジニル） 力ルポニル、 モルホリノカルポニル 等） 、 （xxii)シァノ等から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい ベンゼン環が好ましい。 より好ましくは A2環がアミノスルホニル、 モノー又 はジー C 6アルキルアミノスルホニル、 力ルバモイルおよびモノー又はジー C 6アルキル一力ルバモイルから選ばれる 1または 2個の置換基を有してい てもよいベンゼン環で、 A2 '環がアミノスルホニル、 モノー又はジー C 卜 6 アルキルアミノスルホニル、 C 6アルキル一力ルポニルァミノおよび C ,— 6 アルキルスルホニルァミノから選ばれる 1または 2個の置換基を有し、 さらに • 1ないし 4個の置換基 （例えば、 Cト 6アルコキシ等） を有していてもよいべ ンゼン環である。
また、 B a2環、 C2 ''環及び D2 ''環はそれぞれ Cト 6アルキル、 C !— 6 アルキル一力ルポニルァミノ及び C !_ 6アルキルスルホニルァミノから選ばれ る 1または 2個の置換基を有していてもよく、 尺 7及び1 7' はそれぞれ （1) 水素原子、 （2)それぞれヒドロキシおよび C 6アルコキシ—カルポニルから 選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよい C 6アルキル基または C 7— 16 ァラルキル基または （3) 式—（C =〇）一 R 8' 、 _(C =〇）— NR 8' R 9' もしくは— S〇2 R 8' 〔式中、 R8' 及び R 9' はそれぞれ水素原子、 ハ ロゲン化されていてもよい C 6アルキルまたは C 6_ 10ァリールを示す。 〕 で表される基であるものが好ましい。
Lで示される 「置換基を有していてもよい主鎖の原子数 1ないし 10のスぺ —ザ一」 における 「主鎖の原子数 1ないし 10のスぺ一サー」 とは、 主鎖の原 子が 1ないし 10個連なっている間隔を意味する。 ここで、 「主鎖の原子数」 は、 主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。 例えば 1, 2—シクロ ペンチレンの原子数を 2個、 1， 3—シクロペンチレンの原子数を 3個として 数える。
「置換基を有していてもよい主鎖の原子数 1ないし 1 0のスぺーサ一」 とし ては、 例えばー0—、 — S—、 一 CO—、 —SO—、 -SO 2 一、 -NR10- (R10は水素 原子、 ハロゲン化されていてもよい C！ _ 10 アルキル、 ハロゲン化されていて もよい c i _ 6アルキル一力ルポニル、ハロゲン化されていてもよい c i— 6 ァ ルキルスルホニルを示す) 、 置換基を有していてもよい 2価の C — lfl非環式 炭化水素基、置換基を有していてもよい 2価の C 3 9環状炭化水素基及び置換 基を有していてもよい 2価の複素環基等から選ばれる 2価の基の 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個の組み合わせが挙げられる。
「置換基を有していてもよい主鎖の原子数 1ないし 1 0のスぺ一サ一」 にお ける 「置換基」 、 即ち、 「置換基を有していてもよい 2価の C i— 1()非環式炭 化水素基」 、 「置換基を有していてもよい 2価の C 3 _ 9環状炭化水素基」 及び 「置換基を有していてもよい 2価の複素環基」 における 「置換基」 としては、 '例えばハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）、 ォキソ、 ァ ルキレンジォキシ（例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシなど）、 ニトロ、 シァノ、 ハロゲン化されていてもよい _6アルコキシ、 ハロゲン化されていて もよい C,_6アルキルチオ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 モノ一またはジ一 (^_6アルキ ルァミノ、 ホルミル、 カルボキシ、 力ルバモイル、 チォカルバモイル、 ハロゲ ン化されていてもよい C卜 6アルキル一力ルポニル、 c,_6アルコキシ—力ルポ二 ル、 モノ—またはジ— _6 アルキル一力ルバモイル、 ハロゲン化されていても よい _6アルキルスルホニル、 ホルミルァミノ、 ハロゲン化されていてもよい
C,_6アルキル一カルボキサミド、 C,.6アルコキシ—力ルポキサミド、 C,一 6アル キルスルホニルァミノ、 -6 アルキル一力ルポニルォキシ、 C,.6アルコキシ一 力ルポニルォキシ、 モノ—、 ジー C卜 6 アルキル—力ルバモイルォキシ及びフエ ニル等から選ばれる 1ないし 5個、 好ましくは 1ないし 3個の置換基が挙げら れる。 このうち、 フッ素等のハロゲン原子、 ォキソ、 ヒドロキシ、 フエニル等 が好ましい。
「置換基を有していてもよい 2価の _ 10非環式炭化水素基」 の 「2価の C
！ _ 10非環式炭化水素基」 としては、 C i— 1Q アルキレン、 C2— 1() アルケニレ ン、 c2_ ,。アルキニレンが挙げられる。
「C i— ,。 アルキレン」 としては、 例えば、 — CH2—、 _(CH2)2―、 —（CH2)3 一、 — (CH2)4—、 — (CH2)5—、 一（CH2)6—、 —（CH2)7—、 — (CH2)8—、 — (CH2)9 一、 — (CH2)10 -、 — (CH2)3CH(CH3)—、 一（CH2)4CH(CH3)—、 一（CH3 ) CHC —、 ― (CH3 ) CH (CH2 ) 2—、 一（CH (CH3 ) ) 2—などが挙げられる。
「C2 _ 1()アルケニレン」 としては、 例えば、 —CH=CH—、 -CH2 一 CH=CH—、 -C(CH 3 )2 — CH=CH―、 _CH2 -CH=CH-CH 2 一、— CH2 -CH 2 一 CH=CH―、 — CH=CH— CH=CH—、 -CH=CH-CH 2 -CH 2 -CH 2 一などが挙げられる。
「C 2— i。 アルキニレン」 としては、 例えば、 一C三 C一、 -CH 2 _C≡C一、 -CH 2 -C≡C-CH 2 -CH 2 一などが挙げられる。
「置換基を有していてもよい 2価の C 3 — 9環状炭化水素基」 の 「2価の C3 _ 9環状炭化水素基」 としては、 C 3 — 9 シクロアルキレン、 C 3― 9シクロア ルケ二レン、 C6— 14ァリ一レン （フエ二レン等） 等が挙げられる。
「C3 _ 9 シクロアルキレン」 としては、
Figure imgf000105_0001
等が挙げられる。 「置換基を有していてもよい 2価の複素環基」 の 「2価の複素環基」 として は、 例えば窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ない し 4個含む 4ないし 14員 （好ましくは 5ないし 9員） 芳香族又は非芳香族複 素環から水素原子を 2偭除去してできる基等が挙げられる。 そのような芳香族 又は非芳香族複素環としては、 上記の B環で示される 「置換基を有していても よい複素環」 において例示したものと同様のものが挙げられる。
Lとしては、 置換基を有していてもよい C i _ lfl アルキレンが好ましいが、 とりわけ、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ、 ォキソ、 フエニル等から選ばれる 1な いし 4個の置換基を有していてもよい C 2_ 6 アルキレン基 （例えば、 一（CH2)2 一、 一（CH2)3—、 一（CH2)4—、 一（CH2)5—、 一（CH2)6―、 一 CHFCH2—、 -CHF(CH2)2 一、 — CHF(CH2)3—、 —CHF(CH2)4—、 一 CF2CH2—、 一 CF2 (CH2)2—、 一 CF2 (CH2)3 一、 _CF2 (C )4—、 —（C )3CH(CH3)—、 一（C )4CH(CH3)—、 - (CH2 ) 3 CH (CF3 ) 一、 —（CH2)4CH(CF3) -、 一（C¾)CHCH2 -、 一（C )CH(CH2)2—、 - (CH(CH3))2 一、 _CH2CH(0H)—、 _CH2C0―、 —（Ph) CHCH2—など） が好ましく、 さらに C 3 _ 7 シクロアルキレンまたは C3 _ 7 シクロアルキレンと Cェ _ 4アルキレンと の組み合わせ （例えば、
Figure imgf000106_0001
など） も好ましい。
Lが A r 2 との間で形成する環としては、例えば、卜ォキソインダン- 2-ィル、 1 -ォキソ -1, 2, 3, 4-テトラヒドロナフ夕レン - 2-ィル、 5-ォキソ -6, 7， 8， 9-テトラ ヒドロ- 5H-ベンゾ [a]シク口ヘプテン- 6-ィル、 2， 5 -ジォキソ- 1, 2, 3,5, 6, 7 -へキ サヒドロインデノ [5, 6-d]ィミダゾ一ル -6-ィル、 , 5-ジォキソ -2， 3, 5, 6, 7, 8 -へ キサヒ ドロ _m-ナフ ト [2, 3-d]イミダゾ一ル -6-ィル、 2， 5-ジォキソ -1 , 2, 3, 5, 6, 7, 8， 9 -ォクタヒドロシクロヘプ夕 [f]ベンゾィミダゾール- 6-ィル、 2, 8-ジォキソ _2， 3， 4， 6, 7, 8-へキサヒドロ- 1H-シクロペン夕 [g]キナゾリン -7- ィル、 2，9-ジォキソ -1, 2， 3, 4, 6, 7， 8， 9-ォクタヒドロべンゾ [g]キナゾリン _8 -ィ ル、 2, 10 -ジォキソ- 2， 3， 4, 6, 7, 8, 9， 10-ォクタヒドロ- 1H-シク口ヘプ夕 [g]キナ ゾリン- 9-ィル、 2， 2-ジォキシド- 5-ォキソ -3, 5, 6, 7 -テトラヒドロ- 1H-ィンデノ [5， 6-c] [1， 2， 5]チアジァゾ一ル -6-ィル、 2， 2-ジォキシド -5-ォキソ - 1， 3, 5, 6， 7， 8-へキサヒドロナフト [2, 3-c] [1， 2, 5]チアジアゾール- 6_ィル、 2, 2-ジォキシド- 5-ォキソ -3， 5, 6， 7， 8, 9-へキサヒドロ- 1H -シク口ヘプ夕 [f] [2, 1, 3]ベンゾチアジァゾ一ル- 6-ィル、 2, 2-ジォキシド -8-ォキソ - 1, 3, 4， 6， 7, 8-へキサヒドロインデノ [5, 6-c] [1， 2, 6]チアジアジン - 7-ィル、 ' 2， 2-ジォキシ ド -9-ォキソ -3, 4, 6， 7， 8， 9-へキサヒ ドロ - 1H-ナフ ト [2, 3-c] [1， 2， 6]チアジアジン- 8-ィル、 および 2, 2-ジォキシド -10-ォキソ -1, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10 -ォクタヒドロシクロヘプ夕 [g] [2， 1， 3]ベンゾチアジアジン - 9 -ィルなどが挙げられる。 好ましくは、 式
Figure imgf000107_0001
〔式中の記 は前記と同意義を示す。 〕 で表される環等が挙げられる。
Y 2で示される 「置換基を有していてもよいアミノ基」 としては、 例えば式
Figure imgf000108_0001
\. , ·'·"ノ
〔式中、 R 1 1 は水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、 L 2 aは置換基を有していてもよい C , _4アルキレン基を示し、 Xは結合手、 酸素 原子又は窒素原子を示し、 A r 3は置換基を有していてもよい芳香環基を示す か、 または A r 3 と R 1 1、 もしくは A r 3 と L 2 a とが互いに結合して環を形 成していてもよい。'〕 で表される基等が挙げられる。
' R 1 1 で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 としては、 R 7 で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 と同様のものが挙げられ る。
R 1 1で示される 「置換基を有していてもよい炭ィヒ水素基」 の 「置換基」 とし ては、 R 7 で示される 「置換基を有していてもよい炭化水素基」 の 「置換基」 と同様のものが挙げられ、 その置換基数は 1ないし 3個である。
L 2 aで示される「置換基を有していてもよい — 4アルキレン基」としては、 Lで示される 「置換基を有していてもよい主鎖の原子数 1ないし 1 0のスぺ一 サ一」 において例示した、 「C卜 1 ()アルキレン基」 のうち、 炭素鎖数 1ないし 4のものが挙げられる。
L 2 aで示される 「置換基を有していてもよい C , _4アルキレン基」 における 「置換基」 としては、 Lで示される 「置換基を有していてもよい主鎖の原子数 1ないし 1 0のスぺ一サー」 における 「置換基」 と同様のものが挙げられる。
Xで示される 「結合手、 酸素原子又は N R 1 a (R 1 aは水素原子、 置換基を 有していてもよい炭化水素基、 ァシル基又は置換基を有していてもよい複素環 基を示す。）」 における R 1 aで示される 「置換基を有していてもよい炭化水素 基」 、 「ァシル基」 、 「置換基を有していてもよい複素環基」 としては、 R 7 におけるそれらと同様のものが挙げられる。
A r 3 で示される 「置換基を有していてもよい芳香環基」 の 「芳香環基」 と しては、 A r 2で示される 「縮合していてもよい 5または 6員芳香環基」 と同 様のものが挙げられる。 A r 3 で示される 「置換基を有していてもよい芳香環 基」 の 「置換基」 としては、 A r 2で示される 「縮合していてもよい 5または 6員芳香環基を示し、 該芳香環基は置換基を有していてもよく」 の 「置換基」 と同様のものが挙げられ、 その置換基数は 1ないし 5個である。
A r 3 と R 1 1 とが互いに結合して形成する環としては、 例えば、 式
Figure imgf000109_0001
〔式中、 ρ及び qはそれぞれ 1ないし 3の整数を示し、 H環はハロゲン、 ヒド ■口キシ、 ハロゲン化されていてもよい C 6アルキルおよびノ、ロゲン化されて いてもよい C 6アルコキシから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していて もよいベンゼン環を示す。 〕 で表される環等が挙げられる。
A r 3 と L 2 a とが互いに結合して形成する環としては、 例えば、 式
Figure imgf000109_0002
〔式中、 rは 0ないし 2の整数を、 sは 1ないし 3の整数を、 かつ r + sが 2 ないし 5の整数を示し、 H環は前記と同意義を示す。 〕 で表される環等が挙げ られる。
Y 2で示される 「置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環基」 の 「含窒 素飽和複素環基」 としては、 炭素原子及び 1個の窒素原子以外に、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 3個含有していても よい 5ないし 9員 （好ましくは 5ないし 7員） 含窒素飽和複素環基等が挙げら れる。 具体的には、 式
Figure imgf000110_0001
で表される基等が挙げられる。 このうち、 好ましくは 6員環基である。
更に好ましくは、 式
Figure imgf000110_0002
で表される基である。
該「置換基を有していてもよい含窒素飽和複素環基」 の「置換基」 としては、 上記 B 2環で示される 「置換基を有していてもよい複素環」 の 「置換基」 と同 様のものが挙げられ、 その置換基数は 1ないし 5個である。 また、 該 「置換基 を有していてもよい含窒素飽和複素環基」の「含窒素飽和複素環基」の窒素は、 式
—— L2a—— X—— A r3
\ ノ
〔式中、 各記 Sは前記と同意義を示す。 〕 で表される基と同様のものを有して いてもよい。
Y 2 として、 好ましくは、 式 \
2a一 X一 Al"3
または
Figure imgf000111_0001
〔式中、 各記 は前記と同意義を示す。 〕 で表される基等である。
R1 1 としては、 （i)水素原子、 （ii)ハロゲン原子（好ましくはフルォロ等） 及 'びヒドロキシから選ばれる置換基を 1ないし 3偭有していてもよい _4 アル キル基、 又は（iii)C 7-I6ァラルキル（ベンジル等） 等が好ましく、 水素原子又 C1 →アルキル基がより好ましい。
L 2 a としては、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ、 ォキソ、 フエニル等から選ばれ る 1ないし 4個の置換基を有していてもよい C 2_ 4アルキレン基 （例えば、 一 (CH2)2—、 一（CH2)3—、 一（CH2)4—、 一CHFCH2—、 一 CHF(CH2)2—、 -CHF (CH2)3 一、 — CF2C —、 一 CF2 (CH2)2 —、 一 CF2 (CH2)3 —、 一 （CH3 ) CHCH2 —、 一 (CH3)CH(CH2)2—、 一（CH(CH3))2—、 一 C¾CH(0H)—、 一 C¾C0—、 - (Ph) CHCH2 —等） が好ましく、 ヒドロキシ、 ォキソ又はフエニルを有していてもよい C 2 - 3 アルキレン基 (例えば、 - (CH2)2一、 - (CH2)3—、 — (C )CHCH2—、 一 (Ph)CHCH2—、 一 CH2CH(0H)―、 —CH2C0—等） 等がより好ましく、 エチレン基が 最も好ましい。
Xとしては、結合手、酸素原子又は NHが好ましく、結合手がより好ましい。 Ar 3 として好ましくは、 （1)それぞれ、ハロゲン（フルォロ、 クロ口等）、
C ,_6アルキル （メチル、 ェチル等） 、 ハロゲノ C ,_6アルキル （トリフルォロ メチル等） 、 ヒドロキシ、 アルコキシ （メトキシ、 エトキシ等） 、 ハロゲ ノ アルコキシ（トリフルォロメトキシ、 トリフルォロエトキシ等） 、 ニト 口、 ァミノ、 シァノ、 力ルバモイル、 c,_6アルキルで置換されていてもよい力 ルバモイル又はホルミルで置換されていてもよいアミノ （NHCHO、 NHC 〇NH2、 NHCONHMe等） 、 C卜3アルキレンジォキシ （メチレンジォキ シ等）、 C ,_6アルキルで置換されていてもよいアミノカルポニルォキシ基（ァ ミノカルボニルォキシ、 メチルァミノカルボニルォキシ、 ェチルァミノカルボ ニルォキシ、 ジメチルァミノ力ルポニルォキシ、 ジェチルァミノ力ルポニルォ キシ等） 、 5ないし 7員環状アミノーカルポニルォキシ （ （1-ピロリジニル）力 ルポニルォキシ、 ピペリジノカルポニルォキシ等） 、 アミノスルホニル、 モノ -C,.6アルキルァミノスルホニル及びジ C！ 6アルキルァミノスルホニル等 力 選ばれる 1ないし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） の置換基を有していて もよい、 （i) C 6 1()ァリール基 （フエニル等） または （Π) 窒素原子、 酸素 原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子 1ないし 4個を含む 5または 6員芳 '香族複素環基 （ベンゼン環が縮合していてもよい） （例えば、 チェニル、 フリ ル、 ピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ォ キサゾリル、 イソォキサゾリル、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 ピリ ダジニル、 ォキサジァゾリル、 チアジアゾリル、 フラザニル、 インドリル、 ィ ソインドリル、 ベンゾフラニル、 キノリル、 イソキノリル、 ナフチリジニル、 キナゾリニル、 シンノリニル、 ァクリジニル等） 、 （2) Ar3 と R1 1 とが互 いに結合して、 式
Figure imgf000112_0001
〔式中の記 は前記と同意義を示す。 〕 で表される環を形成する場合、 (3) Ar3 と L 2 a とが互いに結合して、 式
Figure imgf000112_0002
〔式中の記 ¾·は前記と同意義を示す。 〕 で表される環を形成する場合等が挙げ られる。
Ar 3 として、 より好ましくは、 それぞれハロゲン、 ニトロ、 ヒドロキシ、 ハロゲン化されていてもよい C ,_ 6アルキル、 ハロゲン化されていてもよい C 6 アルコキシおよびアミノスルホニルから選ばれる 1ないし 3個の置換基を 有していてもよい、 （i) C 6— ,。ァリール基 （フエニル等） または （ii)'窒素 原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個を含む 5 または 6員芳香族複素環基 （ベンゼン環が縮合していてもよい） （チェニル、 インドリル等) 等が挙げられる。
Y2 として、 更に好ましくは、 式
R11
—— ^—— L2a— X—— Ar3
ノ
〔式中、 各記 は前記と同意義を示す。 〕 で表される基等である。
化合物 （II) として、 好ましくは、 Ar2が式
Figure imgf000113_0001
ま
R
ま
一
OM
Figure imgf000114_0001
、\
R7
〔式中の記 は前記と同意義を示す。 〕 で表される基 （A2環は好ましくはァ ミノスルホニル、 モノ—又はジ _C 6アルキルアミノスルホニル、 カルバモ ィルおよびモノー又はジー C 6アルキル一力ルバモイルから選ばれる 1また は 2個の置換基を有していてもよいベンゼン環で、 A2 '環は好ましくはァミノ スルホニル、 モノー又はジー C !_ 6アルキルアミ'ノスルホニル、 Cト 6アルキ ルーカルボニルァミノおよび C 6アルキルスルホニルァミノから選ばれる 1 または 2個の置換基を有し、 さらに 1ないし 4個の置換基 （例えば、 6ァ ルコキシ等） を有していてもよいベンゼン環で、 B a2環、 C2 ''環及び D2 " 環は好ましくはそれぞれ C卜 6アルキル、 C卜 6アルキル—カルボニルァミノ 及び C 6アルキルスルホニルァミノから選ばれる 1または 2個の置換基を有 していてもよく、 R 7及び R 7' は好ましくはそれぞれ （1) 水素原子、 （2) そ れぞれヒドロキシおよび c 6アルコキシ一力ルポエルから選ばれる 1または
' 2個の置換基を有していてもよい C 6 アルキル基または C 7_ 16 ァラルキル 基 （ベンジル等） または （3) 式一（C =〇）— R 8' 、 一（C = 0)— NR 8' R 9' または— S〇2 R 8' 〔式中、 R 8' 及び R 9' はそれぞれ水素原子、 ハロゲ ン化されていてもよい C !_ 6 アルキルまたは C 6— 10 ァリールを示す。 〕 で表 される基） ；
が （1) ハロゲン原子、 ヒドロキシ、 ォキソ、 フエニル等から選ばれる 1ない し 4個の置換基を有していてもよい C 2_ 6アルキレン基（例えば、一（CH2)2—、 一（C )3—、 一（CH2)4_、 一（CH2)5—、 一（CH2)6—、 一 CHFCH2—、 一 CHF(C )2 一、 _CHF(CH2)3—、 — CHF(CH2)4—、 — CF2CH2—、 — CF2 (CH2)2—、 — CF2 (CH2)3 ―、 — CF2 (CH2)4—、 — (CH2)3CH(CH3)—、 —（CH2)4CH(CH3)—、 - (CH2)3CH(CF3) ―、 一（CH2)4CH(CF3)—、 一（CH3)CHCH2—、 一（C )CH(CH2)2 —、 - (CH(CH3))2 ―、 — CH2CH(0H)—、 ― CH2C0—、 一（Ph)CHCH2―など） 、 または （2) C 3― 7 シ クロアルキレンまたは C 3 一 7 シクロアルキレンと C i _ 4アルキレンとの組み 合わせ （例えば、
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000116_0002
または
Figure imgf000116_0003
〔式中、 各記 ·は前記と同意義を示す。 〕 で表される基で、
R1 1が （i)水素原子、 （ii)ハロゲン原子（好ましくはフルォロ等）及びヒドロ キシから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい .4アルキル基、 又は（iii)C 7— 16ァラルキル （ベンジル等） 等；
L 2 aがハロゲン原子、 ヒドロキシ、 ォキソ、 フエニル等から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい C 2_ 4アルキレン基 (例えば、 —（CH2)2—、 一（CH2)3—、 —（CH2)4—、 —CHFC _、 — CHF(CH2)2—、 — CHF(CH2)3—、 -CF2CH2 一、 — CF2 (CH2)2—、 一 CF2(CH2)3—、 一（CH3)CHCH2—、 — (C )CH(CH2)2—、 一 (CH(CH3))2—、 一 CH2CH(0H)—、 一 C¾C0—、 —（Ph) CHCH2—等） ；
Xが結合手、 酸素原子又は NH；
Ar3が（1)それぞれ、 ハロゲン （フルォロ、 クロ口等） 、 C ,_6アルキル（メ チル、 ェチル等） 、 ハロゲノ C卜 6アルキル （トリフルォロメチル等） 、 ヒドロ キシ、 C ^6アルコキシ （メトキシ、 エトキシ等） 、 ハロゲノ C ^アルコキシ
(トリフルォロメトキシ、 トリフルォロエトキシ等） 、 ニトロ、 ァミノ、 シァ ノ、力ルバモイル、 C !_6アルキルで置換されていてもよい力ルバモイル又はホ ルミルで置換されていてもよいアミノ （NHCH〇、 NHC〇NH2、 NHCO NHMe等） 、 C ,_3アルキレンジォキシ （メチレンジォキシ等） 、 C ,_6アル キルで置換されていてもよいアミノカルポニルォキシ基 （ァミノ力ルポニルォ キシ、 メチルァミノ力ルポニルォキシ、 ェチルァミノ力ルポニルォキシ、 ジメ チルァミノ力ルポニルォキシ、 ジェチルァミノカルポニルォキシ等） 、 5ない し 7員環状アミノー力ルポ二ルォキシ（ （1-ピロリジニル）力ルポニルォキシ、 'ピペリジノカルポニルォキシ等)、 アミノスルホニル、 モノー C ,_6アルキルァ ミノスルホニル及びジー C !_6 アルキルアミノスルホニル等から選ばれる 1な いし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） の置換基を有していてもよい、 （i) C 6_10 ァリール基 （フエニル等） または （ii) 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子 から選ばれるヘテロ原子 1ないし 4個を含む 5または 6員芳香族複素環基 （ベ ンゼン環が縮合していてもよい） （例えば、 チェニル、 フリル、 ピロリル、 ィ ミダゾリル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ォキサゾリル、 イソ ォキサゾリル、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリミジェル、 ピリダジニル、 ォキサ ジァゾリル、 チアジアゾリル、 フラザニル、 インドリル、 イソインドリル、 ベ ンゾフラニル、 キノリル、 イソキノリル、 ナフチリジニル、 キナゾリニル、 シ ンノリニル、 ァクリジニル等) 、 (2) Ar 3 と R1 1 とが互いに結合して、 式
Figure imgf000117_0001
〔式中の記 Sは前記と同意義を示す。 〕 で表される環を形成する場合、 または (3) Ar3 と L 2 a とが互いに結合して、 式
Figure imgf000117_0002
〔式中の記 は前記と同意義を示す。 〕 で表される環を形成する場合 である化合物等が挙げられる。
また、 化合物 （II) のうち、 式
Ar4- r3 (||a)
Figure imgf000118_0001
〔式中、 Ar 4は置換基を有していてもよい二環ないし四環式縮合ベンゼン環 基を示し、 L ,は置換基を有していてもよい C 4.6アルキレン基を示し、その他 'の各記 は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （以下、 化合物 （Ila) と 略記することもある） 又はその塩は新規化合物である。
Ar 4で示される 「置換基を有していてもよい二環ないし四環式縮合べンゼ ン環基」 の 「二環ないし四環式縮合ベンゼン環基」 としては、 Ar2で示され る 「縮合していてもよい 5または 6員芳香環基」 の 「5または 6員芳香環基」 が 「フエニル基」 の場合、 該 「フエニル基」 が縮合する例として挙げた縮合べ ンゼン環基と同様のものが挙げられる。
Ar 4で示される 「置換基を有していてもよい二環ないし四環式縮合べンゼ ン環基」 の 「置換基」 としては、 Ar2で示される 「縮合していてもよい 5ま たは 6員芳香環基を示し、 該芳香環基は置換基を有していてもよく」 の 「置換 基」 として挙げた置換基と同様のものが挙げられる。
Ar 4 として、 好ましくは、 式
Figure imgf000118_0002
Figure imgf000119_0001
〔式中の各記 は前記と同意義を示す。 〕 で表される基等が挙げられる。
Ar4 として、 より好ましくは、 例えば式
Figure imgf000119_0002
R7
Figure imgf000119_0003
Figure imgf000120_0001
R7
Figure imgf000120_0002
または
〔式中の記 は前記と同意義を示す。 〕 で表される基等が挙げられる。
ここで、 A2環としては、 （i)ハロゲン （フルォロ等） 、 （11) 卜6アルコキ シ（メトキシ等）、 (iii)ハロゲノ C卜6アルコキシ（トリフルォロメトキシ等）、 (iv)ァミノ、 （V) (モノ又はジ） じ卜6アルキルアミノ （メチルァミノ、 ェチル ァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等） 、 （vi)l -ピロリジニル、 （vii)ピ ペリジノ、 （viii)l-ピペラジニル、 （ix)N—メチル - 1-ピペラジニル、 （x)N— ァセチル-卜ピペラジニル、 （xi)モルホリノ、 （xii)へキサメチレンィミノ、 (xiii)イミダゾリル、 （xiv) C卜6アルキル （メチル等） でエステル化されてい てもよい力ルポキシで置換されていてもよい C ,_6 アルキル （プロピル等） 、
(XV) 低級アルキル—力ルポニルァミノ (ァセチルァミノ等） 、 （xvi) 低級ァ ルキルスルホニルァミノ （メチルスルホニルァミノ等） ， （xvii) アミノスルホ ニル、 （xviii) (モノ又はジ） C卜6アルキルアミノスルホニル、 （xix) 5ない し 7員環状アミノースルホニル （ （1-ピロリジニル） スルホニル、 ピペリジノ スルホニル、 （1-ピペラジニル） スルホニル、 モルホリノスルホニル等) (XX) 力ルバモイル、 （xxi) (モノ又はジ） C ,_6アルキル力ルバモイル、 （xxi) 5な いし 7員環状アミノーカルポニル （ （卜ピロリジニル） 力ルポニル、 ピベリジ ノカルポニル、 (1 -ピペラジニル)力ルポニル、モルホリノカルポニル等）、（xxi i) シァノ等から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよいベンゼン環が 好ましい。 より好ましくは A環がアミノスルホニル、 モノ—又はジ— C卜 6ァ ルキルアミノスルホニル、 力ルバモイルおよびモノー又はジ— C 6アルキル 一力ルバモイルから選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよいべンゼ 'ン環である。
また、 B a2環、 C2 ''環及び D2 ''環はそれぞれ C 6アルキル、 C^— 6 アルキル一力ルポニルァミノ及び C 6アルキルスルホニルァミノから選ばれ る 1または 2個の置換基を有していてもよく、 1 7及び 7' はそれぞれ （1) 水素原子、 （2)それぞれヒドロキシおよび C 6アルコキシ—カルポニルから 選ばれる 1または 2個の置換基を有していてもよい C 6アルキル基または C 7— 16 ァラルキル基または （3) 式—（C =〇）一 R 8' —（C =〇）— NR 8' R9' もしくは一 S〇2 R8' 〔式中、， R8' 及び R9' はそれぞれ水素原子、 ハ ロゲン化されていてもよい C 6アルキルまたは C 6— 1()ァリールを示す。 〕 で表される基であるものが好ましい。
L ,で示される 「置換基を有していてもよい C 4.6アルキレン基」 としては、 Lで示される 「置換基を有していてもよい主鎖の原子数 1ないし 10のスぺー サー」 において例示した、 「C 1 。アルキレン基」 のうち、 炭素鎖数 4ないし 6のものが挙げられる。
L ,で示される「置換基を有していてもよい C4_6アルキレン基」における「置 換基」 としては、 Lで示される 「置換基を有していてもよい主鎖の原子数 1な いし 10のスぺ一サ一」 における 「置換基」 と同様のものが挙げられる。 好ま しくは、 例えばハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）、 ニトロ、 シァノ、 ハロゲン化されていてもよい アルコキシ、 ヒドロキシなどから選 ばれる 1ないし 4個の置換基が挙げられる。
L , として好ましくは、 例えば、 —（CH2)4—、 一（CH2)5—、 _(CH2)6—、 一 CHF(C )3_、 — CHF(C )4―、 一 CF2(CH2)3—、 —CF2(CH2)4—、 - (CH2 ) 3 CH (CH3 ) 一、 — (CH2)4CH(CH3)_、 一（CH2)3CH(CF3)_、 一（CH2)4CH(CF3)—などが挙げら れる。
化合物 （Ila) として、 好ましくは、 Ar4が式
Figure imgf000122_0001
R7
Figure imgf000123_0001
または
〔式中の記 は前記と同意義を示す。 〕 で表される基 （より好ましくは、
Figure imgf000123_0002
または
〔式中の記 ¾は前記と同意義を示す。 〕 で表される基） （A2環は好ましくは アミノスルホニル、 モノ—又はジー Cト 6アルキルアミノスルホニル、 力ルバ モイルおよびモノ—又はジ— C !_ 6アルキル一力ルバモイルから選ばれる 1ま たは 2個の置換基を有していてもよいベンゼン環で、 B a2環、 C2 ''環及び D 2 ''環は好ましくはそれぞれ C 6アルキル、 C ,_ 6アルキル—力ルポニルァ ミノ及び C 6アルキルスルホニルァミノから選ばれる 1または 2個の置換基 を有していてもよく、 R1及び R1 ' は好ましくはそれぞれ（1)水素原子、 （2) それぞれヒドロキシおよび C !_ 6アルコキシ—カルポニルから選ばれる 1また は 2個の置換基を有していてもよい C ,_ 6 アルキル基または C 7_ 16ァラルキ ル基 （ベンジル等） または （3) 式一（C = 0)_R 8' 、 一（C =〇）一 NR 8' R9' または— S02 R8' 〔式中、 R8' 及び R9' はそれぞれ水素原子、 ハロ ゲン化されていてもよい C !_ 6アルキルまたは C 6_ 10ァリ一ルを示す。 〕 で 表される基） ；
L , がー（CH2)4—、 —（CH2)5—、 一 CHF(CH2)3—、 — CHF(C )4_、 — CF2 (CH2)3 一、 — CF2(CH2)4—、 —（CH2)3CH(CH3)—、 一（CH2)4CH(C¾)—等の 1または 2個 のハロゲン原子を有していてもよい C 4— 5アルキレン基 （好ましくは無置換 C 4_ 5アルキレン基） ；
R1 1が （i)水素原子、 （ii)ハロゲン原子（好ましくはフルォロ等）及びヒドロ キシから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい .4アルキル基、 '又は（iii)C 7_16ァラルキル（ベンジル等）等（より好ましくは水素原子または C: _4アルキル基） ；
L 2 がハロゲン原子、 ヒドロキシ、 ォキソ、 フエニル等から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい C 2— 4アルキレン基 （例えば、 一（CH2)2—、 — (C¾)3—、 一（CH2)4—、 — CHFC —、 一 CHF(CH2)2—、 _CHF(CH2)3—、 -CF2CH2 ―、 — CF2 (CH2)2—、 — CF2(CH2)3—、 — (CH3)CHCH2—、 一（CH3)CH(CH2)2—、 一 (CH(CH3))2—、 — CH2CH(0H)—、 — CH2C0—、 —（Ph)CHCH2—等） （より好ましく はヒドロキシ、 ォキソまたはフエニルを有していてもよい C 2_ 3 アルキレン 基） ；
Xが結合手、 酸素原子又は NH (より好ましくは結合手） ；
A r 3が (1)それぞれ、 ハロゲン (フルォロ、 クロ口等） 、 C ,_6アルキル（メ チル、 ェチル等） 、 ハロゲノ C ,.6アルキル (トリフルォロメチル等) 、 ヒドロ キシ、 C ^eアルコキシ （メトキシ、 エトキシ等） 、 ハロゲノ Cト6アルコキシ (トリフルォロメトキシ、 トリフルォロエトキシ等） 、 ニトロ、 ァミノ、 シァ ノ、力ルバモイル、 C ,_6アルキルで置換されていてもよい力ルバモイル又はホ ルミルで置換されていてもよいアミノ （NHCH〇、 NHC〇NH2、 NHCO NHMe等） 、 C , .3アルキレンジォキシ （メチレンジォキシ等） 、 C ,_6アル キルで置換されていてもよいアミノカルポニルォキシ基 （ァミノ力ルポニルォ キシ、 メチルァミノ力ルポニルォキシ、 ェチルァミノカルボニルォキシ、 ジメ チルァミノカルボニルォキシ、 ジェチルァミノカルポニルォキシ等） 、 5ない し 7員環状アミノー力ルポ二ルォキシ（ α-ピロリジニル）力ルポニルォキシ、 ピペリジノカルポニルォキシ等）、 アミノスルホニル、 モノー アルキルァ ミノスルホニル及びジー C 卜 6 アルキルアミノスルホニル等から選ばれる 1な いし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） の置換基を有していてもよい、 （ i ) C 6_ 1 0 ァリール基 （フエニル等） または （i i) 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子 から選ばれるヘテロ原子 1ないし 4個を含む 5または 6員芳香族複素環基 （ベ ンゼン環が縮合していてもよい） （例えば、 チェニル、 フリル、 ピロリル、 ィ ミダゾリル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ォキサゾリル、 イソ ォキサゾリル、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 ォキサ 'ジァゾリル、 チアジアゾリル、 フラザニル、 インドリル、 イソインドリル、 ベ ンゾフラニル、 キノリル、 イソキノリル、 ナフチリジニル、 キナゾリニル、 シ ンノリニル、 ァクリジニル等） 、 （2) A r 3 と R 1 1 とが互いに結合して、 式
Figure imgf000125_0001
〔式中の記 ' は前記と同意義を示す。 〕 で表される環を形成する場合、 または (3) A r 3 と L 2 とが互いに結合して、 式
Figure imgf000125_0002
〔式中の記 は前記と同意義を示す。 〕 で表される環を形成する場合 （A r 3 はより好ましくは、 それぞれハロゲン、 ニトロ、 ヒドロキシ、 ハロゲン化され ていてもよい C 6アルキル、ハロゲン化されていてもよい C 6アルコキシ およびアミノスルホニルから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよ い、 ( i ) C 6 _ 1 0ァリ一ル基 （フエニル等） または （i i) 窒素原子、 酸素原子 及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個を含む 5または 6員芳香 族複素環基 （ベンゼン環が縮合していてもよい） （チェニル、 インドリル等） 等である。 ） である化合物等が挙げられる。 ' また、 化合物 （Π) のうち、 式
0
Ars—— C——し ~ ( —— し 2—— X—— A r3 ( l i b)
. 、......... ノ
〔式中、 A r 5はそれぞれ置換基を有していてもよいべンズイミダゾ一ル環基、 キナゾリン環基、 1, 4-ベンズォキサジン環基または三環ないし四環式縮合ベン ゼン環基を示し、 L 3は置換基を有していてもよい C 2_4アルキレン基を示し、 その他の各記 は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（以下、化合物（l ib) 'と略記することもある） 又はその塩は新規化合物である。
A r 5 で示される 「置換基を有していてもよい三環ないし四環式縮合べンゼ ン環基」 の 「三環ないし四環式縮合ベンゼン環基」 としては、 A rで示される 「縮合していてもよい 5または 6員芳香環基」 の 「5または 6員芳香環基」 が 「フエニル基」 の場合、 該 「フエニル基」 が縮合する例として挙げた縮合ベン ゼン環基と同様のものが挙げられる。
A r 5 で示される 「それぞれ置換基を有していてもよいべンズイミダゾ一ル 環基、 キナゾリン環基、 1， 4-ベンズォキサジン環基または三環ないし四環式縮 合ベンゼン環基」 の 「置換基」 としては、 A r 2 で示される 「縮合していても よい 5または 6員芳香環基を示し、 該芳香環基は置換基を有していてもよく」 の 「置換基」 として挙げた置換基と同様のものが挙げられる。
L 3で示される 「置換基を有していてもよい C 2 4アルキレン基」 としては、 Lで示される 「置換基を有していてもよい主鎖の原子数 1ないし 1 0のスぺー サ一」 において例示した、 「C 1 。アルキレン基」 のうち、 炭素鎖数 2ないし 4のものが挙げられる。
L 3で示される「置換基を有していてもよい C 2 _4アルキレン基」における「置 換基」 としては、 Lで示される 「置換基を有していてもよい主鎖の原子数 1な いし 1 0のスぺ一サ一」 における 「置換基」 と同様のものが挙げられる。 好ま しくは、 例えばハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）、 ニトロ、 シァノ、 ハロゲン化されていてもよい _6アルコキシ、 ヒドロキシなどから選 ばれる 1ないし 4個の置換基が挙げられる。
L 3 として好ましくは、例えば、― (CH2 ) 2—、— (CH2 ) 3—、— (GH2 ) 4—、 _ CHFCH2 ―、 — CHF(CH2)2 -、 — CF2CH2—、 一 CF2 (CH2)2—などの 1または 2個のハロゲン 原子を有していてもよい C 2 4アルキレン基などが挙げられる。
化合物 （lib) として、 好ましくは、 Ar 5が式
D2 A2-
0
Figure imgf000127_0001
〔式中の各記 は前記と同意義を示す。 〕 で表される基 （このうち、 A2環は 無置換で、 C2 ' 環及び D2 ' 環は式中のォキソ基以外に置換基を有さない場合 がそれぞれ好ましい） ；
L , が一（C 2) ' 2 (CH, 2) ' 3 CHFCH, — CHF(CH2)2—、 -CF¾ 2C¾" 2-, ―
CF2 (C )2—等の 1または 2個のハロゲン原子を有していてもよい C 2_ 3 アル キレン基 （より好ましくはエチレン基） ；
L 2がー（C )2—、 一（CH2)3—、 — CF2C —、 一 CF2(C )2—、 一（C ) CHCH2—、 又は—（CH3)CH(CH2)2—、 — CH2CH(0H)—、 — CH2C0—、 一（Ph)CHCH2—等のハロゲ ン原子、 ヒドロキシ、 ォキソ、 フエニル等から選ばれる 1ないし 4個の置換基 を有していてもよい C 2_ 4アルキレン基 （より好ましくはヒドロキシ、 ォキソ またはフエニルを有していてもよい C 2— 3アルキレン基） ；
Xが結合手、 酸素原子又は NH (より好ましくは結合手又は酸素原子） ； A r 3が (1)それぞれ、 ハロゲン (フルォロ、 クロ口等) 、 C ,_6アルキル（メ チル、 ェチル等） 、 ハロゲノ C ,_6アルキル （トリフルォロメチル等） 、 ヒドロ キシ、 C ,_6アルコキシ （メトキシ、 エトキシ等） 、 ハロゲノ C卜6アルコキシ (トリフルォロメトキシ、 トリフルォロエトキシ等） 、 ニトロ、 ァミノ、 シァ ノ、カルパモイル、 C ,_6アルキルで置換されていてもよい力ルバモイル又はホ ルミルで置換されていてもよいアミノ （NHCHO、 NHC〇NH2、 NHCO NHMe等） 、 C ,_3アルキレンジォキシ （メチレンジォキシ等） 、 C ^アル キルで置換されていてもよいアミノカルポニルォキシ基 （ァミノ力ルポニルォ キシ、 メチルァミノ力ルポニルォキシ、 ェチルァミノ力ルポニルォキシ、 ジメ チルァミノ力ルポニルォキシ、 ジェチルァミノカルポニルォキシ等） 、 5ない し 7員環状アミノー力ルポ二ルォキシ（ α-ピロリジニル）力ルポニルォキシ、 ピペリジノカルポ二ルォキシ等)、 アミノスルホニル、 モノー C , .6アルキルァ ミノスルホニル及びジ— C , _6 アルキルアミノスルホニル等から選ばれる 1な いし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） の置換基を有していてもよい、 （i ) C 6_ 1 0 ァリール基 （フエニル等） または （i i) 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子 から選ばれるヘテロ原子 1ないし 4個を含む 5または 6員芳香族複素環基 （ベ ンゼン環が縮合していてもよい） （例えば、 チェニル、 フリル、 ピロリル、 ィ
'ミダゾリル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 ィソチアゾリル、 ォキサゾリル、 ィソ ォキサゾリル、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 ォキサ ジァゾリル、 チアジアゾリル、 フラザニル、 インドリル、 イソインドリル、 ベ ンゾフラニル、 キノリル、 イソキノリル、 ナフチリジニル、 キナゾリニル、 シ ンノリニル、 ァクリジニル等） （より好ましくは、 それぞれハロゲン、 ニトロ、 ヒドロキシ、 ハロゲン化されていてもよい C 6アルキル、 ハロゲン化されて いてもよい Cト 6アルコキシおよびアミノスルホニルから選ばれる 1ないし 3 個の置換基を有していてもよい、 （i ) C 6— 1 ()ァリ一ル基（フエニル等） また は （i i) 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子 1ないし 4 個を含む 5または 6員芳香族複素環基（ベンゼン環が縮合していてもよい） （チ ェニル、 インドリル等） 等である。 ） 、 または （2) 八1" 3と 2 とが互いに結 合して、 式
Figure imgf000128_0001
〔式中の記 は前記と同意義を示す。 〕 で表される環を形成する場合である化 合物等が挙げられる。
また、 化合物 （I I) のうち、 式 Are— c 一 N- X—— Ar3 (lie)
'、、. ノ
〔式中、 Ar 6はアミノスルホニル、 モノー又はジー C 6アルキルアミノス ルホニル、 C 6アルキル—カルボニルァミノおよび C !_ 6アルキルスルホ二 ルァミノから選ばれる 1または 2個の置換基を有し、 さらに 1ないし 4個の置 換基を有していてもよいベンゼン環基を示し、 その他の記 は前記と同意義を 示す。 〕 で表される化合物 （以下、 化合物 （lie) と略記することもある） 又は その塩は新規化合物である。
Ar 6で示される 「さらに 1ないし 4個の置換基を有していてもよいべンゼ ン環基」 の 「置換基」 としては、 Ar2で示される 「縮合していてもよい 5ま たは 6員芳香環基を示し、 該芳香環基は置換基を有していてもよく」 の 「置換 基」 として挙げた置換基と同様のもの （但し、 アミノスルホニル、 モノー又は ジ一 C !_ 6アルキルアミノスルホニル、 C ,— 6アルキル—力ルポニルァミノお よび C 6アルキルスルホニルァミノを除く) が挙げられる。
化合物 （lie) として、 好ましくは、 Ar 6がアミノスルホニル、 モノー又は ジー C 6アルキルアミノスルホニル、 Cト 6アルキル一力ルポニルァミノお よび C !_ 6アルキルスルホニルァミノから選ばれる 1または 2個 （より好まし くは 1個） の置換基を有し、 さらに 1または 2個 （より好ましくは 1個） のじ ！ _ 4アルコキシを有していてもよいベンゼン環基；
1^がー（CH2)4—、 —（CH2)5—、 — CHF(CH2)3—、 一 CHF(CH2)4—、 一 CF2 (CH2)3 一、 — CF2(CH2)4 -、 一（CH2)3CH(CH3)—、 一（C )4CH(C¾)—等の 1または 2個 のハロゲン原子を有していてもよい C 4— 5アルキレン基 （好ましくは無置換 C
4— 5アルキレン基） ；
R1 1が （i)水素原子、 （ii)ハロゲン原子（好ましくはフルォロ等）及びヒドロ キシから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい _4 アルキル基、 又は（iii)C 7_16ァラルキル（ベンジル等）等（より好ましくは水素原子または c, _4アルキル基） ；
L 2 がハロゲン原子、 ヒドロキシ、 ォキソ、 フエニル等から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい C 2— 4アルキレン基 （例えば、 —（CH2)2—、 — (C )3—、 —（CH2)4—、 — CHFCH2—、 —CHF(CH2)2—、 一 CHF(CH2)3—、 一 CF2CH2 一、 _CF2 (CH2)2—、 一 CF2 (CH2)3—、 — (CH3)CHCH2—、 — (C )C寒 2)2 -、 一 (CH(C¾))2—、 — CH2CH(0H)—、 — CH2C0—、 一（Ph) CHCH2—等） （より好ましく はヒドロキシまたはォキソを有していてもよい C 2— 3アルキレン基） ； Xが結合手、 酸素原子又は NH (より好ましくは結合手） ；
A r 3が (1) それぞれ、 ハロゲン （フルォロ、 クロ口等） 、 C Hアルキル（メ チル、 ェチル等） 、 ハロゲノ C ,.6アルキル （トリフルォロメチル等） 、 ヒドロ キシ、 C ,.6アルコキシ (メトキシ、 エトキシ等) 、 ハロゲノ Cぃ6アルコキシ
(トリフルォロメトキシ、 トリフルォロエトキシ等） 、 二卜口、 ァミノ、 シァ ノ、力ルバモイル、 C !_6アルキルで置換されていてもよい力ルバモイル又はホ ルミルで置換されていてもよいアミノ （NHCHO、 NHC〇NH2、 NHCO NHMe等) 、 C卜 3アルキレンジォキシ (メチレンジォキシ等) 、 C卜 6アル キルで置換されていてもよいアミノカルポニルォキシ基 （ァミノカルポニルォ キシ、 メチルァミノ力ルポニルォキシ、 ェチルァミノ力ルポニルォキシ、 ジメ チルァミノ力ルポニルォキシ、 ジェチルァミノカルボニルォキシ等) 、 5ない し 7員環状アミノー力ルポ二ルォキシ（ （1 -ピロリジニル）力ルポニルォキシ、 ピペリジノカルポニルォキシ等)、 アミノスルホニル、 モノー Cレ 6アルキルァ ミノスルホニル及びジー C !_6 アルキルアミノスルホニル等から選ばれる 1な いし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） の置換基を有していてもよい、 （i) C
6_10 ァリール基 （フエニル等） または （ii) 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子 から選ばれるヘテロ原子 1ないし 4個を含む 5または 6員芳香族複素環基 （ベ ンゼン環が縮合していてもよい） （例えば、 チェニル、 フリル、 ピロリル、 ィ ミダゾリル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ォキサゾリル、 イソ ォキサゾリル、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 ォキサ ジァゾリル、 チアジアゾリル、 フラザニル、 インドリル、 イソインドリル、 ベ ンゾフラニル、 キノリル、 イソキノリル、 ナフチリジニル、 キナゾリニル、 シ ンノリニル、 ァクリジニル等） 、 （2) Ar3 と R1 1 とが互いに結合して、 式
Figure imgf000131_0001
〔式中の記' は前記と同意義を示す。 〕 で表される環を形成する場合、 または (3) Ar3 と L 2 とが互いに結合して、 式
Figure imgf000131_0002
〔式中の記 ¾は前記と同意義を示す。 〕 で表される環を形成する場合 （Ar2 はより好ましくは、 それぞれハロゲン、 ニトロ、 ヒドロキシ、 ハロゲン化され ていてもよい C 6アルキル、ハロゲン化されていてもよい C 6アルコキシ およびアミノスルホエルから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよ い、 （i) C 6— 1Qァリール基 （フエニル等） または （ii) 窒素原子、 酸素原子 及び硫黄原子から選ばれるへチ口原子を 1ないし 4個を含む 5または 6員芳香 族複素環基 （ベンゼン環が縮合していてもよい） （チェニル、 インドリル等） 等である。 ）
である化合物等が挙げられる。
また、 化合物 （II) のうち、 式
Figure imgf000131_0003
〔式中、 n2 は 1または 2の整数を示し、 L4は置換基を有していてもよい C3 ― 5アルキレン基を示し、その他の記 は前記と同意義を示す。〕で表される化 合物 （以下、 化合物 （lid) と略記することもある） 又はその塩は新規化合物で ある。
L4で示される「置換基を有していてもよい C3 _ 5 アルキレン基」としては、 Lで示される 「置換基を有していてもよい主鎖の原子数 1ないし 10のスぺー サ一」 において例示した、 「C ,。アルキレン基」 のうち、 炭素鎖数 3ないし 5のものが挙げられる。
L4で示される 「置換基を有していてもよい C3 _ 5 アルキレン基」 における 「置換基」 としては、 Lで示される 「置換基を有していてもよい主鎖の原子数 1ないし 1 0のスぺ一サー」 における 「置換基」 と同様のものが挙げられる。 好ましくは、 例えば八ロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など）、 二 トロ、 シァノ、 ハロゲン化されていてもよい（^— 6アルコキシ、 ヒドロキシなど から選ばれる 1ないし 4個の置換基が挙げられる。
化合物 （lid) として、 好ましくは、 R 7及び R 7 'が水素原子またはハロゲン 化されていてもよい C卜6アルキル基（メチル、ェチル、トリフルォロメチル等）； L 4 がー（CH2)3—、 — (CH2)4—、 —(CH2)5—、 —CHF(CH2)2—、 — CHF(CH2)3—、 一 CF2 (CH2)2—、 — CF2 (CH2)3—、 —（CH2)2CH(C )—、 一（CH2) 3 CH(C¾)—等の 1 または 2個のハロゲン原子を有していてもよい C3 一 5アルキレン基（より好ま しくは C3 _ 4アルキレン基） ；
R1 1が （i)水素原子、 （ii)ハロゲン原子（好ましくはフルォロ等）及びヒドロ キシから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい .4アルキル基、 又は（iii) C 7_16ァラルキル（ベンジル等）等（より好ましくは水素原子または C1 _4アルキル基） ；
L 2 がハロゲン原子、 ヒドロキシ、 ォキソ、 フエニル等から選ばれる 1ないし 4個の置換基を有していてもよい C 2_ 4アルキレン基 （例えば、 —（CH2)2—、 — (CH2)3—、 — (CH2)4_、 — CHFCH2—、 — CHF(CH2)「、 一 CHF(CH2)3—、 — CF2CH2 ―、 — CF2 (CH2)2—、 — CF2 (CH2)3—、 —（CH3)CHCH2—、 一（CH3)CH(CH2)2—、 - (CH(C ))2_、 —CH2CH(0H)―、 — CH2C0—、 —（Ph)CHCH2—等） （より好ましく はヒドロキシまたはォキソを有していてもよい C 2_ 3 アルキレン基） ； Xが結合手、 酸素原子又は NH (より好ましくは結合手） ；
A r 3が (1) それぞれ、 ハロゲン （フルォロ、 クロ口等） 、 C ,_6アルキル（メ チル、 ェチル等） 、 ハロゲノ C ,_6アルキル （トリフルォロメチル等） 、 ヒドロ キシ、 C ,_6アルコキシ (メ卜キシ、 エトキシ等） 、 ハロゲノ C卜 6アルコキシ (トリフルォロメトキシ、 トリフルォロエトキシ等） 、 ニトロ、 ァミノ、 シァ ノ、力ルバモイル、 C ,_6アルキルで置換されていてもよい力ルバモイル又はホ ルミルで置換されていてもよいアミノ （NHCHO NHCONH2 NHCO NHMe等） 、 C !.3アルキレンジォキシ （メチレンジォキシ等） 、 C ,_6アル キルで置換されていてもよいアミノカルボニルォキシ基 （ァミノ力ルポニルォ キシ、 メチルァミノカルボニルォキシ、 ェチルァミノ力ルポニルォキシ、 ジメ チルァミノ力ルポニルォキシ、 ジェチルァミノカルポニルォキシ等） 、 5ない し 7員環状アミノー力ルポ二ルォキシ（ （卜ピロリジニル）力ルポニルォキシ、 ピペリジノカルポニルォキシ等）、 アミノスルホニル、 モノー C 6アルキルァ ミノスルホニル及びジー C 6 アルキルァミノスルホニル等から選ばれる 1な いし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） の置換基を有していてもよい、 （i) C ·6.10 ァリール基 （フエニル等） または （ii) 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子 から選ばれるヘテロ原子 1ないし 4個を含む 5または 6員芳香族複素環基 （ベ ンゼン環が縮合していてもよい） （例えば、 チェニル、 フリル、 ピロリル、 ィ ミダゾリル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ォキサゾリル、 イソ ォキサゾリル、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 ォキサ ジァゾリル、 チアジアゾリル、 フラザニル、 インドリル、 イソインドリル、 ベ ンゾフラニル、 キノリル、 イソキノリル、 ナフチリジニル、 キナゾリニル、 シ ンノリエル、 ァクリジニル等） 、 （2) Ar 3 と R1 1 とが互いに結合して、 式
Figure imgf000133_0001
〔式中の記 ¾は前記と同意義を示す。 〕 で表される環を形成する場合、 (3) Ar3 と L 2 とが互いに結合して、 式
Figure imgf000133_0002
〔式中の記 ¾·は前記と同意義を示す。 〕 で表される環を形成する場合 （Ar 3 はより好ましくは、 それぞれハロゲン、 ニトロ、 ヒドロキシ、 ハロゲン化され ていてもよい C 6アルキル、ハロゲン化されていてもよい C 6アルコキシ およびアミノスルホニルから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよ い、 ( i ) C 6 _ 1 0ァリール基 （フエニル等） または （i i) 窒素原子、 酸素原子 及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個を含む 5または 6員芳香 族複素環基 （ベンゼン環が縮合していてもよい） （チェニル、 インドリル等） 等である。 ）
である化合物等が挙げられる。
化合物 （I I) 、 （I Ia)、 (l ib) 、 (l ie) または （l id) としては、 具体的に は WO 0 3 / 5 7 2 5 4 公報に記載の参考例 1〜 2 4 2、 実施例 1〜4 1 4の 化合物などが用いられる。
化合物 （I I) 、 (I la) 、 (l ib) 、 (l ie) 又は （l id) (以下、 化合物 Bと 'する。 ） が塩である場合、 このような塩としては、 例えば、 無機塩基との塩、 アンモニゥム塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性また は酸性ァミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩な どのアルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩などのアル カリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、 例えば、 トリメチルァミン、 トリェチ ルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 ト ミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えば、 ギ酸、酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などとの塩が 挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えば、 アルギニン、 リジン、 オル二チンなどとの塩が挙げられ、 酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えば、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などとの塩が挙げられる。 これらの塩のなかでも、 薬学的に許容し得る塩が好ましい。 例えば、 化合物 Bは、 酸性官能基を有する場合、 アルカリ金属塩 (例えば、 ナトリウム塩、 カリ ゥム塩など）、 アルカリ土類金属塩 (例えば、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩など）などの無機塩、 アンモニゥム塩などであってもよい。 また、 化 合物 Bは、 塩基性官能基を有する場合、 塩酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 臭化水素 酸塩などの無機塩；または酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 コハク酸塩、 メタンスルホン酸塩、 P—トルエンスルホン酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩などの 有機塩であってもよい。
化合物 Bは、 無水物、 水和物のいずれであってもよい。 水和物の場合、 0. 1な いし 5個の水分子を有していてもよい。
さらに、 化合物 Bは、 同位元素 （例、 3 H、 1 4 C、 3 5 Sなど） で標識されて いてもよい。
化合物 Bが、 光学異性体、 立体異性体、 位置異性体、 回転異性体を含有する 場合には、 これらも本発明化合物として含有されるとともに、 自体公知の合成 手法、 分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。 例えば、 化合 物 Bに光学異性体が存在する場合には、 該化合物から分割された光学異性体も 化合物 Bに包含される。
該光学異性体は、 自体公知の方法により製造することができる。具体的には、 光学活性な合成化合物を用いる、 または、 最終物のラセミ体の混合物を常法に 従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、 自体公知の方法、 例えば、 以下に詳述する分別再結晶 法、 キラルカラム法、 ジァステレオマ一法等が用いられる。
1)分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物 (例えば、 （+)—マンデレ酸、 （一）—マンデル酸、 ( + )—酒石酸、 （一）一酒石酸、 （+ )—1—フエネチルァミン、 （―）ー1ーフエネ チルァミン、シンコニン、（一）—シンコニジン、ブルシンなど）と塩を形成させ、 これを分別再結晶法によって分離し、 所望により、 中和工程を経てフリーの光 学異性体を得る方法。
2)キラルカラム法 ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分 離する方法。 例えば液体クロマトグラフィーの場合、 ENANTIO— 0VM (トーソ一社 製）あるいは、 ダイセル社製 CHIRAL シリーズなどのキラルカラムに光学異性体 の混合物を添加し、 水、 種々の緩衝液 (例えば、 リン酸緩衝液)、 有機溶媒 (例え ば、 エタノール、 メタノール、 イソプロパノール、 ァセトニトリル、 トリフル ォロ酢酸、 ジェチルァミンなど）を単独あるいは混合した溶液として展開させる ことにより、 光学異性体を分離する。 また、 例えば、 ガスクロマトグラフィー の場合、 CP— Ch i r as i 1— DeXCB (ジ一エルサイェンス社製）などのキラルカラムを 使用して分離する。
3)ジァステレオマ一法
' ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジァステレオマーの 混合物とし、 これを通常の分離手段 (例えば、 分別再結晶、 クロマトグラフィー 法等)などを経て単一物質とした後、 加水分解反応などの化学的な処理により光 学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。 例えば、 化合 物 Bが分子内にヒドロキシまたは 1， 2級ァミノを有する場合、 該化合物と光学 活性な有機酸 (例えば、 MTPA 〔ひ—メトキシーひ一（トリフルォロメチル）フエ二 ル酢酸〕 、 （一）ーメントキシ酢酸等)などとを縮合反応に付すことにより、 それ ぞれエステル体またはアミド体のジァステレオマーを得ることができる。 一方、 化合物 Bが力ルポン酸基を有する場合、 該化合物と光学活性ァミンまたはアル コール試薬とを縮合反応に付すことにより、 それぞれアミド体またはエステル 体のジァステレオマーが得られる。 分離されたジァステレオマ一は、 酸加水分 解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、 元の化合物の光学異性体に 変換される。
化合物 Bのプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等によ る反応により化合物 Bに変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水 分解等を起こして化合物 Bに変化する化合物、 胃酸等により加水分解などを起 こして化合物 Bに変化する化合物をいう。 化合物 Bのプロドラッグとしては、 化合物 Bのァミノ基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化された化合物 [例、 化 合物 Bのァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルボ二 ル化、 （5—メチルー 2—ォキソ _ 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル） メトキ シカルボ二ル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ビバロイル ォキシメチル化、 t e r t—プチル化された化合物など] ；化合物 Bの水酸基 がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 （例、 化合物 Bの 水酸基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィル化、 ビバロイル化、 サク シニル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメチルカルポニル化され た化合物など） ；化合物 Bのカルボキシル基がエステル化、 アミド化された化 合物 [例、 化合物 Bの力ルポキシル基がェチルエステル化、 フエニルエステル 化、 カルポキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ピバロ ィルォキシメチルエステル化、 ェトキシカルポ二ルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステル化、 （5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン— 4—ィル） メチルエステル化、 シクロへキシルォキシカルポニルェチルエステ ル化、 メチルアミド化された化合物など] などが挙げられる。 これらの化合物 は自体公知の方法によって化合物 Bから製造することができる。
また、 化合物 Bのプロドラッグは、 広川書店 1990年刊 「医薬品の開発」 第 7巻分子設計 163頁から 198頁に記載されているような、 生理的条件で 化合物 Bに変化するものであってもよい。
式 （I) の化合物またはその塩は自体公知の方法またはそれに準じた方法に よって製造することができる。 具体的には、 上記式中、
(1) A rで示される 「縮合していてもよいフエニル基で、 該フエ二ル基は置換 基を有していてもよい」 が縮合環を形成しない場合、 特開平 3— 173867 ¾· (EP-A- 0378207 ¾) 、 特開昭 64 - 79151 ¾ (EP— A— 0296560 ¾) 記載の方法等、
(2) A rで示される 「縮合していてもよいフエニル基で、 該フエ二ル基は置換 基を有していてもよい」 が置換基を有していてもよい単環式複素環と縮合する 場合、 特開平 5 140149 (EP— A— 0487071 ) 、 特開平 6 - 166676 ¾ (EP— A— 0560235 ¾) 、 特開平 6— 206875 (EP-A- 0567090 ¾) 、 特開平 2— 169569 (US P 4, 895 , 841 ¾) 記載の方法等、 (3) A rで示される 「縮合していてもよいフエニル基で、 該フエ二ル基は置換 基を有していてもよい」 が置換基を有していてもよい 2環式複素環と縮合する 場合、 あるいは 2つの同一または異なった単環 （但し、 少なくとも一方の環が 単環式複素環である） と縮合する場合、 特開平 7— 206854 (EP-A -0607864 ¾) 記載の方法等、 および
(4) A rで示される 「縮合していてもよいフエニル基で、 該フエ二ル基は置換 基を有していてもよい」 が置換基を有していてもよい 3環式複素環と縮合する 場合、 特開平 7— 309835 (EP-A- 0655451 ¾) 記載の方法等 に準じて目的物を製造すればよい。
2) 式
Figure imgf000138_0001
〔式中、 C=Zaaを含む側鎖、 R 2aaあるいは R 3aaのうちひとつは、 環 Baaの * で示した炭素原子に結合し、 環 Aaaはべンゾ， チエノ， ピリド， ビラジノ， ピ リミド， フラノ， セレノ， ピロ口， チアゾロあるいはイミダゾロを示し、 R laa はフエニル， フエニル _C 6アルキル， シンナミルまたはへテロァリ一ルメ チル （ここでへテロァリ一ル基としては、 イミダゾ口， チアゾロ， チエノ， ピ リドまたはイソォキサゾロを示す） を示し、 フエニルおよびへテロァリ一ル基 は C , 6アルキル， C , 6アルコキシおよびハロゲンから選ばれる置換基を 1 〜2個有していてもよい。 R 2aaおよび R 3aaは、それぞれ独立して、水素原子， C 6アルコキシ、 1〜3個のフッ素で置換されていても良い C卜 6アルキル 基、 ベンジルォキシ， ヒドロキシ， フエニル， ベンジル， ハロゲン， ニトロ， シァノ， CO0R4aa， C〇NHR4aa， NR 4aa R 5aa, NR4aa C〇R5aaま たはSOp aa CH 2 Ph (ここで p aaは 0, 1または 2を示す） を示すか、 R2aa と R3aaは隣接する炭素原子と共に 5ないし 6員環（環の構成原子は、炭 素， 窒素， 酸素） 、 例えばメチレンジォキシ， エチレンジォキシあるいはラク タム環を形成してもよい。 また、 R4aaおよび R 5aaはそれぞれ独立して、 水素 原子または C !_ 6 アルキル基を示すか、 NR aa R 5aa の R 4aaおよび R 5aa は隣接する窒素原子と共に窒素原子を少なくとも 1個含む 4ないし 8員環 （環 の他の構成原子は炭素， 酸素または窒素である。 ） を形成してもよい。 また N R4aa C〇R 5aaの R 4aaおよび R 5aaは隣接する窒素原子および炭素原子と共 に 4ないし 8員ラクタム環を形成してもよい。 X aaは窒素あるいは CHを、 Y aaは酸素， ィォゥあるいは NR 6aaを示す。 R 6aaは水素原子， C , _ 6アルキ ル， CO-C !_ 6アルキルあるいは SO 2—フエニル （ここで、 フエ二ル基は C 4 アルキルから独立して選ばれる 1ないし 5個の置換基を有していてもよ い） を示す。 n aaは 1ないし 4の整数を、 それぞれのお aaは独立して 1ない し 2を、 Z aaは酸素あるいはィォゥを示す。〕で表される化合物またはその塩。 具体例としては、 1一 （2—メチル— 1H—ベンズイミダゾールー 5—ィル） — 3— [1— (フエニルメチル） _ 4ーピペリジニル] — 1一プロパノン、 1 - (6—メチルベンゾ [b] チェ— 2—ィル） — 3— [1— (フエニルメチル） —4—ピベリジニル] — 1—プロパノン、 1— (6—メチルインド一ル一 2— ィル） — 3— [1— (フエニルメチル） —4ーピベリジニル] 一 1—プロパノ ン等が挙げられる。
上記化合物またはその塩は、 W〇 9 3Z0 7 1 40記載の方法またはそれに 準じた方法により製造される。
3) 式
Figure imgf000139_0001
〔式中、 R1 b bおよび R2 b bはそれぞれ、 水素原子、 _ 6 アルコキシ、 ベンジルォキシ、 フエノキシ、 ヒドロキシ、 フエニル、 ベンジル、 ハロゲン、 ニトロ、 シァノ、 式： COR5 b b 、 -COO 5 b b 、 -CONH 5 b b 、 -NR5 b R6 b b または NR5 b b COR6 b b (式中、
R5 b bおよび R6 b bはそれぞれ i) 水素原子、 ii) C, _ 6アルキル、 iii) ハロゲン、 Ci _ 4アルキル、 トリフルォロメチル、 Cx _ 4アルコキシ、 シァ ノ、 ニトロおよびヒドロキシから選ばれる置換基を 1または 2個それぞれ有し ていてもよいフエニルまたはベンジル；または
NR5 b b R6 bの R5 b b と R6 b b とは一緒になつて 4ないし 8員含窒素 環を形成、
NR5 b b COR6 b bの R5 b b と R6 b b とは一緒になつて 4ないし 8員ラ ク夕ム環を形成する） で表される基、 1ないし 3個のフッ素で置換されていて もよい _ 6 アルキル、 式： SOp b b CH2 一フエニル または S〇p b b C1 _ 6アルキル （式中、 1)13 3は0、 1または 2を示す） で表される基、 ピリ ジルメチルォキシ、 チェニルメチルォキシ、 2—ォキサゾリル、 2—チアゾリ 'ルまたはベンゼンスルホンアミド （該フエノキシ、ベンジルォキシ、 フエニル、 ベンジル、 ベンゼンスルホンアミド、 ピリジルメチルォキシ、 チェニルメチル ォキシ、 2—才キサゾリル、 2—チアゾリルは、 ハロゲン、 アルキル、 トリフルォロメチル、 d — 6 アルコキシ、 シァノ、 ニトロおよびヒドロキシか ら選ばれる置換基を 1または 2個を有していてもよい） ；または
R1 b bおよび R2 b bは隣接する炭素原子に結合する場合および X bbが酸素、 硫黄または NR4 b b (R4 b bは、 水素または ― 4アルキルである） であ る場合、 これらが結合する炭素原子と一緒になつて式
Figure imgf000140_0001
〔式中、 J bbは酸素、 硫黄または NR4 b b 、
a bbは 1または 2、
R3 b bは水素または 一 6 アルキル
Q bbは酸素、 硫黄、 NH、 CHCH3 、 C (CH3 )2 、 —CH=CH— または (CH2 ) l b b、 および
1 bbは 1ないし 3の整数を示す。 〕 で表される基を形成；
Xbbは酸素、 硫黄、 一 CH=CH—、 一 CH = N―、 —NH=CH―、 一 N = N— または NR4 b b (R4 b bは上記と同意義） ；
Ybbは —（CH2 )m b b —、 -CH=CH(CH2 ) n b b —、 一 NR4 b b (C H2 )m b b ― または 一〇（CH2 )m b b _ (R4 b bは上記と同意義、 n bb は 0ないし 3の整数、 m bbは 1ないし 3の整数；
Mbbは — CH— または窒素；
L bbは i) ハロゲン、 — 6 アルキル、 _ 6アルコキシ、 Ci — 6アルコ キシ—カルポニルまたは _ 6 アルキル—カルボニルから選ばれる置換基を 1ないし 3個それぞれ有していてもよいフエニルまたはフエ二ルー _ 6 ァ ルキル、 ii) シンナミル、 iii) ピリジルメチル、 または iv) 式：
Figure imgf000141_0001
〔式中、 b bbは 1ないし 4の整数、
R1 3 b bおよび R1 4 b bはそれぞれ水素、 — 4アルキル、 ハロゲンまた はフエニル、
E bbおよび F bbはそれぞれ — CH— または窒素、
Gbbは酸素、硫黄または NR4 b b (R4 b bは上記と同意義）を示す。但し、 E bbおよび F bbが両者とも窒素の場合、 Ri s b bおよび R1 4 b bの一方は 存在せず。 〕 で表される基；
R7 b bおよび R8 b bはそれぞれ水素、 — 6アルキル、 — 6 アルコキ シ—力ルポニル、 C, 一 6 アルキル—カルポニルまたは C！― 6 アルコキシを示 す。 但し、 該 — 6 アルコキシは窒素に隣接する炭素原子には結合しない。 〕 で表される化合物またはその塩。 具体例としては、 3— [2- [1 - (フエ二 ルメチル） —4—ピベリジニル] ェチル] 一 5， 6, 8—トリヒドロー 7H— イソキサゾ口 [4, 5 -g] キノリン一 7—オン、 6， 8—ジヒドロ一 3— [2 一 [1— (フエニルメチル）—4—ピベリジニル]ェチル]—7H—ピロ口 [5, 4-g] - 1, 2—べンズイソキサゾ一ル— 7—オン、 5， 7—ジヒドロー 3— [2 - [1 - (フエニルメチル）一 4ーピぺリル]ェチル]— 6H—ピロ口 [5， 4-f] — 1, 2—ベンズイソキサゾール— 6—オン等が挙げられる。
上記化合物またはその塩は、 特表平 6— 500794 公報 （WO 92X1
747 5) 記載の方法またはそれに準じた方法により製造される。
4) 式
Figure imgf000142_0001
〔式中、 環 A ccはべンゾ、 チエノ、 ピリド、 ビラジノ、 ピリミド、 フラノ、 セ レノロまたはピロ口；
R2 c c は水素、 Ci _ 4アルキル、 ベンジル、 フルォロまたはシァノ ；
R3 c c 、 R4 c c 、 R5 c c および R6 c c はそれぞれ、 水素、 — 6 アル コキシ、 ベンジルォキシ、 フエノキシ、 ヒドロキシ、 フエニル、 ベンジル、 ハ ロゲン、 ニトロ、 シァノ、 一 COOR9 c c 、 一 CONHR9 c c 、 一 NR9 c c R1 ° c c 、 -NR9 c c COR1 。 c c、 または 1ないし 3個のフッ素原子 で置換されていてもよい _ 6 アルキル； S〇p c c CH2 —フエニル （p ccは 0、 1または 2)、 ピリジルメチルォキシまたはチェニルメチルォキシ（該 フエノキシ、 ベンジルォキシ、 フエニル、 ピリジルメチルォキシおよびチェ二 ルメチルォキシは、 ハロゲン、 _ 4アルキル、 トリフルォロメチル、 ェ ― 4 アルコキシ、 シァノ、 ニトロおよびヒドロキシから選ばれる置換基を 1また は 2個有していてもよい） ；または
R3 c c 、 R4 c c 、 R5 c cおよび R6 c c の 2つは、 隣接する炭素原子と一 緒になって、 該隣接炭素原子と共に環の各原子が炭素、 窒素または酸素である 飽和 5または 6員環 （例えば、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシまたはラ クタム環） を形成；
R9 c cおよび R1 ° c c はそれぞれ水素または 一 fiアルキル、 または NR9 。 の R9 および Rl 0 は一緒になつて環の 1つの原 子が窒素であり、 他が炭素である 4ないし 8員環状アミノ基を形成、 または NR9 c c COR1 Q c c の R9 c cおよび R1 。 c c は、 一緒になつて 4ない し 8員環状ラクタム環を形成；
G ccは炭素または窒素；
E ccは炭素、 窒素、 酸素、 硫黄、 スルホキシドまたはスルホン；
は単結合または二重結合；
環 D ccの 1一、 2—または 3 _位のいずれかにある炭素がカルポニル基に隣接 'している場合、 適宜窒素で置換されていてもよい （該炭素は環 D ccの 1—、 2 一または 3—位にあるため環はラクタム環となる） ；
X ccは〇、 S、 NOR1 c c、 水素または _ 6アルキル （但し、 X ccが結 合している環 D ccの原子が炭素であり、 X ccが〇、 S、 NOR1 c cであると きのみ、 X ccは環 D ccに二重結合する） ；
R1 c cは水素または _ 6 アルキル；
q ccは 1または 2 ；
環 D ccがラクタム環の場合、 n ccは 1ないし 3の整数、 環 D ecがラクタム環 ではない場合、 n ccは 0または 1ないし 3の整数；
M ccは炭素または窒素；
L CCはフエニル、 フエニル— Ci 一 6 アルキル、 シンナミルまたはピリジルメ チル (該フエニルおよびフエニル— ― 6 アルキルは、 — 6アルキル、 C
！ _ 6アルコキシ、 _ 6アルコキシ—力ルポニル、 d — 6アルキル一カル ポニルおよびハロゲンから選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい） ； R1 1 c c は水素、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 Cx _ 4アルキル、 Cx _ 4アルコ キシまたは酸素；
R1 2 c cおよび R1 3 c cはそれぞれ、 水素、 フルォロ、 ヒドロキシ、 ァセト キシ、 o—メシレート、 o_トシレート、 C, _ 4アルキルまたは _ 4 アル コキシ；または R1 2 c cおよび R1 3 c c の両者が炭素原子に結合している場合、それらが結 合している原子と一緒になつて環の各原子が炭素または酸素である 3ないし 5 員環を形成；
7 c cおよび R8 c c はそれぞれ、 水素、 _ 6 アルキルまたは _ 6 ァ ルコキシ （該 一 6 アルコキシは、 窒素、 （ ェ — 6アルコキシ一力ルポニルぉ よび ェ _ 6 アルキル一力ルポニルに隣接している炭素とは結合しない） ；また は
R8 c cおよび R1 2 c c はそれらが結合している原子と一緒となって 4ない し 7員飽和炭素環を形成する （上記炭素原子の 1つは、 酸素、 窒素または硫黄 で置換されていてもよい） 。
'但し、 （a) E ccが炭素、 窒素、 酸素、 硫黄、 スルホキシドまたはスルホンの 塲合、 G ccは炭素であり ； （b) G ccが窒素の場合、 E ccは炭素または窒素 であり ； （c) E ccと G ccの両者が窒素の場合、 G ccが炭素であり、 E cc が酸素、 硫黄、 スルホキシドまたはスルホンの場合、 R2 e 。 はなく ； （d) 環 0 の1—、 2—および 3—位の原子の各々は 1つをこえた二重結合で結合す ることはなく ； （e) R1 1 c cが酸素の場合、 環 D ccに二重結合し、 R1 1 c cが酸素以外の場合、 環 D ccに一重結合し； （ f ) X ccと R1 1 c c の両者 が酸素で、 かつ各々環 D ecの 1—および 3—位の炭素に結合している、 または 各々環 D ccの 3—および 1一位の炭素に結合している場合、 環 D ccの 2—位 の炭素は窒素で置換されており ； （g)
R7cc
— (CHqcc)ncc ~~ Mcc ノ N- LGG 8cc を含有する炭化水素基が結合している位置に隣接する位置で X ccが環 D ccに 結合する。 〕 で表される化合物またはその塩。 具体例としては、 2, 3—ジヒ ドロ一2— [ [1— (フエニルメチル） _ 4ーピペリジニル] メチレン] 一 1 H—ピロ口 [1， 2— a] インドールー 1—オン、 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロ— 4ーメチルー 2— [ [1— (フエニルメチル） — 4—ピベリジニル] メ チレン] —シクロベント [b] インドール一 3—オン、 2, 3—ジヒドロー 2— [ [1— (フエニルメチル）—4—ピベリジニル]メチル]一 1H—ピロ口 [1， 2— a] ベンズイミダゾ一ルー 1—オン、 1， 2， 3， 4—テトラヒドロー 6 ーメチルー 2— [ [ 1 - (フエニルメチル） 一 4ーピベリジニル] ェチル] 一 ピロ口 [3, 4— b] インド一ルー 3—オン等が挙げられる。
上記化合物またはその塩は、 特開平 4— 2 34845 ¾·公報 （EP— A— 4 4 1 5 1 7) 記載の方法またはそれに準じた方法により製造される。
5) 式
Figure imgf000145_0001
〔式中、 X ddは水素， 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ヒドロキシまたはニト 口； Y ddは水素または低級アルコキシ；または X ddと Y ddはいつしょに結合 して基 一 OCH2 O—を形成 （この場合にはベンゼン環部分の Xddと Yddの各 位置は互いに瞵接していなければならない） ； Z ddは水素、 低級アルキル、 低 級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはニトロ； n ddは 0または 1である。〕 で表される化合物またはその塩。 具体例としては 2— [ (N—ベンジルピペリ ジン一 4一ィル） メチル] _ 2 a， 3， 4， 5—テトラヒドロ— 1 (2H) - ァセナフチレン一 1一オン、 2— [ [N— （3—フルォロベンジル） ピベリジ ンー 4—ィル] メチル] — 2 a， 3, 4, 5—テトラヒドロ _ 1 ( 2 H) —ァ セナフチレン— 1一オン等が挙げられる。
上記化合物またはその塩は、，特開平 6— 1 1 6 2 3 7 ·公報 （EP— A— 5 1 7 2 2 1, US P 5， 1 0 6， 8 5 6 ) 記載の方法またはそれに準じた方法 により製造される。
6) 式
Figure imgf000146_0001
〔式中、 e eは水素、 低級アルキル、 ァリール低級アルキル、 CONHI^
1 e e または C〇NR6 e e R7 e e ； R2 e e は水素、 シァノ、 CH2 NR8 e e R9 e e 、 CONHR5 e e または C〇NR6 e e R7 e e ； R3 e e は
Figure imgf000146_0002
' (ここで、 。 e e は水素、 低級アルキル、 ァリール低級アルキル、 CONH R5 e e 、 C〇NR6 e e R7 e e、 ァシル、 ァシルォキシ低級アルキルまたは ァシルォキシァリール低級アルキルである） ； R4 e eは水素、 ハロゲン、 低級 アルキルまたは低級アルコキシ； R5 e は水素、 低級アルキルまたはァリー ル低級アルキル； R6 e e は低級アルキルまたはァリール低級アルキル； R7 e eは低級アルキルまたはァリール低級アルキル； R8 e e は水素、低級アルキル、 ァリール低級アルキルまたはァシル； R9 e eは水素、低級アルキルまたはァリ ール低級アルキル； ！ e e は低級アルキル、 ァリールまたはァリ一ル低級ァ ルキルである。但し、 e eが水素または低級アルキルである場合、 R2 e e は水素ではない。 〕 で表される化合物またはその塩。 具体例としては、 1—メ チル— 4一 （4一シァノ一 7—メトキシー 2—ベンゾフラニル） ピぺリジン、 1—メチル— 4_ (4-N, N—ジェチルアミド— 7—メトキシ— 2—べンゾ フラニル） ピぺリジン、 1—メチル— 4— (4_N, N—ジェチルアミノメチ ル— 7—メトキシー 2一ベンゾフラニル） ピぺリジン等が挙げられる。
上記化合物またはその塩は、 特開平 7— 109275 公報記載の方法また はそれに準じた方法により製造される。
7) 式
Figure imgf000147_0001
〔式中、 X ff は水素、 ハロゲン、 低級アルコキシ、 低級アルキル、 ヒドロキシ またはトリフルォロメチル； m ff は 1または 2 ； Rx f f は水素または低級ァ ルキル； R 2 f f は水素、 式
Figure imgf000147_0002
(式中、 11 ^ま1または2、 X ff および mff は上記と同意義を示す） で表さ れる基、 式
Figure imgf000147_0003
(式中、 X ff と m ff は上記と同意義を示す） で表される基、 または式
Figure imgf000147_0004
(式中、 X ff は上記と同意義、 Υ Πは水素または式： C〇R4 f f (式中、 R 4 f f は水素または低級アルキルを示す）、 p ff は 2または 3を示す）である。〕 で表される化合物またはその塩。 具体的には、 1， 4ージヒドロ一7—メトキ シ— 4—メチル— 1 '—フエ二ルメチルスピロ [シクロペン卜 [b] インドール 一 3 (2H) , 4' —ピペリジン] 、 1， 4—ジヒドロ一 4ーメチルー 1'— (4 —メトキシフエ二ル） メチルスピロ [シクロベント [b] インド一ルー 3 (2 H) , 4'ーピペリジン] 等が挙げられる。
上記化合物またはその塩は、 WO 97/37992記載の方法またはそれに 準じた方法により製造される。
8) 式
Figure imgf000148_0001
' 〔式中、 g gは C5 _ 7 シクロアルキル基、 フエニル基、 または 一 4ァ ルキル基、 — 4アルコキシ基、 ニトロ基若しくはハロゲン原子で置換され たフエニル基； R2 g gおよび R3 g gは、 互いに独立して水素原子または ― 4アルキル基； X ggはィォゥ原子、 酸素原子、 CH— N〇2基または N— R 5 g g基（ここで R5 g gは水素原子、ヒドロキシル基、 _ 4アルコキシ基、 C1 _ 4 アルキル基、シァノ基または ― 4アルキルスルホニル基； Arggは、 ハロゲン原子、 C, _ 4アルキル基、 C, _ 4アルコキシ基、 — 4ァシル基、 シァノ基、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基およびトリフルォロメトキシ基か ら選ばれる置換基を 1若しくは 2以上それぞれ有していてもよいピリジル基ま たはフエ二ル基を意味する。 〕 で表される化合物またはその塩。 具体例として は、 N—フエニル— Ν'— [2— （1一べンジル—4—ピペリジル） ェチル] ― 1， 1ージァミノ一 2—ニトロエチレン、 1一 （2—ピリジル） 一 3— [2 - (1—ベンジル— 4—ピペリジル） ェチル] チォ尿素、 1—フエ二ルー 2—ヒ ドロキシー 3— [2— （1—ベンジルー 4ーピペリジル） ェチル] グァニジン 等が挙げられる。
上記化合物またはその塩は、 特開平 5— 148228 公報 （ΕΡ—Α— 5 16520) に記載の方法またはそれに準じた方法により製造される。
9) 式
Figure imgf000149_0001
〔式中、 R1 h hは — 4アルキル基、 R 2 h hは C5 _ 7 シクロアルキル基、 e5 _ 7 シクロアルキル—メチル基、 ベンジル基、 または _ 4 アルキル基、
C, _ 4アルコキシル基、ハロゲン原子若しくはニトロ基を有するベンジル基； A hhは酸素原子またはメチレン基； B hhは直接結合、 メチレン基またはカル ポニル基； A r hhはピリジル基、 下式のフエニル基、
Figure imgf000149_0002
(ここで、 R3 h h と R4 h hは互いに独立して、 水素、 ハロゲン原子、 ニトロ 基、 C, _ 4アルキル基、 — 4アルコキシル基、 フエニル基またはトリフル ォロメトキシ基を意味する） 、 下式のォキソフルォレニル基、
Figure imgf000149_0003
下式のジォキソアントラセニル基、
Figure imgf000149_0004
またはナフチル基を、 n hhは 1または 2を、 X hhは酸素原子またはィォゥ原 子を意味する。 〕 で表される化合物またはその塩。 具体例としては、 1 _ [2 — [2— （N—ベンジル— N—メチルァミノ） エトキシ] ェチル] 一 3— （3 —ニトロべンゾィル） チォ尿素、 1— [2— [2— (N—ベンジル— N—メチ ルァミノ） エトキシ] ェチル] 一 3— （9—ォキソ— 2—フルォレノィル） チ ォ尿素等が挙げられる。
上記化合物またはその塩は、 特開平 5— 194359 ¾公報 （EP— A— 5 26313) に記載の方法またはそれに準じた方法により製造される。
10) 式
Xii
CH2Riii
〔式中、 i ； は C5 — 7 シクロアルキル基、 フエニル基、 または 一 4ァ ルキル基、 ― 4アルコキシル基若しくはハロゲン原子で置換されたフエニル 基； R2 i i は水素原子または _ 4アルキル基； X ii は酸素原子またはィ ォゥ原子； A iiはメチレン基、 カルボニル基またはスルホニル基； R3 ; i は
〔1〕 式
Figure imgf000150_0001
(ここで、 R4 i ； と R5 i , は互いに独立して、 水素、 ハロゲン原子、 ニトロ 基、 _ 4 アルキル基、 _ 4アルコキシル基、 — 4ァシル基、 ベン ゾィル基、 ― 4アルキルスルホニル基またはトリフルォロメトキシ基を表す か、 または R4 ； ； と R5 i i が一緒になつてメチレンジォキシ基を形成） で表 される基、 〔2〕 式
Figure imgf000150_0002
で表される基または 〔3〕 式
Figure imgf000151_0001
で表される基；但し、 X iiが酸素原子を表すときは、 A iiはメチレン基以外 の基を表す。 〕 で表される化合物またはその塩。 具体例としては、 1— (3— ニトロべンゾィル） 一 3— [2 - (1一べンジルー 4ーピペリジル） ェチル] チォ尿素、 1— (9， 10—ジォキソ—2—アントラセノィル） 一 3— [2— (1—ベンジルー 4—ピペリジル） ェチル] チォ尿素等が挙げられる。
上記化合物またはその塩は、 特表平 6— 507387 公報 （W〇 92/1 4710) に記載の方法またはそれに準じた方法により製造される。
11) 式
Figure imgf000151_0002
〔式中、 11 ] は1、 2または 3であり ； p jjは 1または 2であり ； Q は 1 または 2であり ； Xjjは独立して水素、 低級アルキル、 ァリール、 ァリ一ルォ キシ、 CN、 低級アルコキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ニトロ、 トリフルォロ メチル、 アルキルスルホンアミド、 NHCOR jj (ここで、 R jjは低級アルキ ルまたはァリ一ルである） 、 NR j j R2 j 』 （ここで、 』· j および R2 j j は独立して水素または低級アルキルであるか、一緒になつて環を形成する）、 C02 Rj 5 (ここで、 Rj i は低級アルキルである）、または場合によっては、 さらに低級アルキルにより置換されたシクロアルキル、 シクロアルケニル若し くはビシクロアルキルから選択される 1個以上の置換基であり； Y jjは COま たは CR3 』 j R4' j ； (ここで、 R3 j j およぴ 4 j j は独立して水素、 低 級アルキル、 低級アルコキシであるか、 または一緒になつて環状ァセ夕一ルを 形成する） であり ； Z jjは Nまたは CHであり ；
Figure imgf000152_0001
は塲合によっては置換されたフエニルまたはシクロへキシル基である （ここで、 Wjjは独立して水素、 低級アルキル、 低級アルコキシまたはハロゲンから選択 される 1個以上の置換基である） 〕 で表される化合物 （但し、 n j]'=l、 p jj =1、 q jj= 1, X jj=H, Yjj = CO、 Z jj = Nかつ
Figure imgf000152_0002
'が未置換フエニルである化合物、 および n jj=2、 p ]'j=l、 q ]'j=l、 X jj=H、 Yjj = CO、 Z jj=Nかつ
Figure imgf000152_0003
が 4_クロ口フエニルである化合物を除く） 、 その立体異性体、 光学異性体、 ラセミ体またはそれらの塩。 具体例としては、 5—シ口へキシル— 1， 3—ジ ヒドロー 1— [2— [1— (フエニルメチル） —4—ピベリジニル] ェチル] ― 2 H—ィンドール— 2一オン等が挙げられる。
上記化合物またはその塩は、 特表平 7— 502272 ¾公報 （WO 93/1 2085) に記載の方法またはそれに準じた方法により製造される。
12) 式
Figure imgf000152_0004
〔式中、 n kkは 3、 4、 5、 6または 7 ； X kkは独立して水素、 低級アルキ ル、 ァリ一ル、 低級アルコキシ、 ハロゲン、 卜リフルォロメチル、 ニトロ、 一
NHC〇Rkk (ここで、 R kkは低級アルキルまたはァリールである） 、 一 NR ！ k k R2 k k (ここで、 Ri k kおよび R2 k kは独立して水素または低級ァ ルキルであるか、 または一緒になつて環を形成する）、 または場合によっては、 さらに低級アルキルにより置換されたシクロアルキル、 シクロアルケニル若し くはビシクロアルキルから選択される 1個以上の置換基； 1^は〇0または〇 R3 k k R4 k k (ここで、 R3 k kおよび R4 k kは独立して水素、 低級アル キル、 低級アルコキシであるか、 または一緒になつて環状ァセタールを形成す る） ； Z kkは低級アルキル；そして、 Wkkは独立して水素、 低級アルキル、 低級アルコキシまたはハロゲンから選択される 1個以上の置換基である。 〕 で '表される化合物、 その立体異性体、 光学異性体、 ラセミ体またはそれらの塩。 具体例として、 5—シクロへキシル _ 1， 3—ジヒドロ _ 1一 [5— (N—ェ チルー N—フエニルメチルァミノ）ペンチル]一 2 H—インド一ルー 2 _オン、 5—シクロへキシルー 1— [5— (N—ェチル—N—フエニルメチルァミノ） ペンチル] — 1H—インド一ル— 2, 3—ジオン等が挙げられる。
上記化合物またはその塩は、 特表平 8— 51 1 515 公報 （WO 94/2 9272) に記載の方法またはそれに準じた方法により製造される。
13) 式
Figure imgf000153_0001
〔式中、 , i および R2 ！ , は、 それぞれ水素原子、 下記置換基群 A 11 よ り選択された基、 または下記置換基群 A 11より選択された 1ないし 3個の置換 基 （同一または異なって） をそれぞれ有していてもよいァリール基、 ァラルキ ル基、 ァラルキルォキシカルポニル基、 ァリ一ルァミノ基、 ァリールアミノア ルキル基、 複素環基、 複素環アルキル基若しくは複素環ァミノアルキル基； p 11は 1ないし 3の整数を示す。 ； U 11は式：一 CO— または — CH (〇R3 , , ) - で表される基 （式中、 R。 , , は水素原子または水酸基の保護基を示 す） ； V 11は式：—（CH=CH)m 11— (CH2 )n 11— で表される基（式中、 milは 0ないし 2、 n 11は 0ないし 7の整数を示す。但し、 m 11および n 11 が同時に 0であることはない） ； W 11は環内窒素原子上に V 11 と結合点を有 する含窒素複素環基、
式
Figure imgf000154_0001
で表される基 （式中、 kllおよび 111は同一または異なって 1¾いし 4、 R4 , ！ は後記の R5 ！ ！ および R6 ！ ！ と同意義を有する） ；上記一般式 （211) に 'おいて、 環アルキレン基が 5または 6員環を形成するとき、 該 5または 6員環 中のエチレン基と 1または 2個のベンゼン環が縮合してなる基、 または式：一
NR5 J J R6 j J で表される基 （式中、 R5 i , および R6 ！ ！ はそれぞれ、 水素原子、 下記置換基群 A 11より選択される基、 または下記置換基群 A 11 よ り選択された 1ないし 3個の置換基 （同一または異なって） をそれぞれ有して いてもよいァリール基、 ァリ一ルカルポニル基、 ァラルキル基、 複素環基若し くは複素環アルキル基を示す。 ） を示す。
置換基群 A 11：
低級アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリ一ル基、 複素環基、 ァラルキル基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ァリ一ルァミノ基、 ァミノ 低級アルキル基、 低級アルキルァミノアルキル基、 低級アルキニルァミノアル キル基、 ニトロ基、 シァノ基、 スルフォニル基、低級アルキルスルフォニル基、 ハロゲノアルキルスルフォニル基、 低級アルカノィル基、 ァリ一ルカルポニル 基、 ァリールアルカノィル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルポニル 基、 ハロゲノ低級アルキル基、 N—低級アルキニル、 N—シァノアミノ基、 N 一低級アルキニルおよび N—メチルァミノメチル基。 〕 で表される化合物また はその塩。 具体例としては、 1—メチルー 3— [3— （1—ベンジル— 4—ピ ペリジル） プロピオニル] インドール、 1ーメチルー 3 _ [3— [1— (3— フルォロベンジル) 一 4ーピペリジル] プロピオニル] 一 5—フルォロインド —ル、 1—メチルー 3— [3— [1一 （2—クロ口ベンジル） 一 4ーピベリジ ル] プロピオニル] インダゾール等が挙げられる。
上記化合物またはその塩は、 特開平 6— 41070 公報 （EP— A— 5 62832) に記載の方法またはそれに準じた方法により製造される。
14) 式
Figure imgf000155_0001
〔式中、 R1 m mは水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルコキシ基または アルキルチオ基； R2 m mは水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルコ キシ基； n mmは 0〜 7の整数；破線は二重結合が存在してもよいことを示す。〕 で表される化合物またはその塩。 具体例としては、 N— [1— [4— (1—べ ンジルピペリジル) ェチル] - 2—ォキソ一 3 _ピロリン— 4一ィル] 一 2— ァミノべンゾニトリル、 ' N— [1— [4— (1—ベンジルピペリジル） プロピ ル] 一 2 _ォキソ一3—ピロリン— 4—ィル] —2—ァミノべンゾニトリル等 が挙げられる。
上記化合物またはその塩は、 特開平 5— 9188 公報に記載の方法または それに準じた方法により製造される。
15) 式
Figure imgf000155_0002
〔式中、
Figure imgf000155_0003
は、 >N—(CH2 ) n nn―、 >C =、 >C = CH(CH2 ) n nn— または > CH(CH2 ) n nn— (ここで n nnは 0〜 7の整数を示す） ； Y nnは >C =〇 または >CHOH ; R1 n n は水素厚子、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルコ キシ基またはアルキルチオ基； R2 n nは水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 ァ ルキル基、 アルコキシ基、 置換基を有してもよいフエニル基、 フエノキシ基、 アルカノィルォキシ基または置換基を有してもよいアミノ基； R3 n nは水素原 子、 ハロゲン原子、 アルキル基またはアルコキシ基； mnnは 1〜3の整数を示 す。 〕 で表される化合物またはその塩。 具体例としては、 9—アミノー 2— [4 - (1—ベンジルピペリジル） ェチル] 一 2, 3—ジヒドロピロ口 [3， 4-b] キノリン一 1一オン、 9—ァミノ一 2— [2 - (1—ベンジルピペリジン一 4 —ィル） ェチル] — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロアクリジン— 1—オン、 9 ーメトキシー 2— [4一 （1—ベンジルピペリジル） ェチル] 一 2， 3—ジヒ ドロピロ口 [3， 4-b] キノリン一 1一オン等が挙げられる。
上記化合物またはその塩は、 特開平 5— 279355 ¾·公報 （EP—A—4 81429) に記載の方法またはそれに準じた方法により製造される。
16) 式
Figure imgf000156_0001
〔式中、 R。 。は水素、 アルキル、 アルケニル、 シクロアルキルアルキル、 フエ ニルアルキル、 ナフチルアルキル、 シクロアルキルアルケニル、 フエニルアル ケニルまたはナフチルアルケニル； Rl 0 °、 R2 ° °、 R3 ° °および R4 ° ° は同一または異なって、 それぞれ水素、 ハロゲン、 アルキル、 フエニル、 フ ェニルアルキル、 アルコキシ、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアルキル、 フ ェニルアルコキシ、 フエノキシ、 ヘテロァリールアルコキシ、 ヘテロァリール ォキシ、ァシル、ァシルォキシ、水酸基、ニトロ、 シァノ、 —NHCOR5 ° °、 -S (O)moo R5 ° ° 、 一 NHS〇2 R5 ° 。、 一 CONR6 0 ° R7 ° ° , ― NR6 o o R7 ° °、 —OC〇NR6 o ° R7 ° °、 一 OCSNR6 ° ° R7 ° 0 、 一 S〇2 NR6 ° ° R7 ° ° または 一 COOR8 ° ° ；または R1 ° °、 R2 。 。、 R3 。 。および R4 。 °の隣接するものが相互に結合して、 置換基を 有してもよい一〇（CH2 )poo―、一〇（CH2 )qoo〇—、一〇（CH2 )roo N(R 9 。。）一、 一 O CH2 )soo C〇N(R9 。。）一、 一 N(R 9 0 0 ) CO— CH = CH— またはベンゼン環若しくは複素芳香環を形成する基を示す （ここで、 R 5 ° °は、 アルキル、 フエニルまたはフエニルアルキル； R6 ° °および R7 ° °は同一または異なって、 それぞれ水素、 アルキル、 フエニルまたはフエニル アルキルを示すか、隣接する窒素原子を結合して複素環を形成する基； R8 ° 。 は、アルキル、フエニルまたはフエニルアルキル； R9 ° °は、水素、アルキル、 フエニルアルキルまたはァシル； m 00は、 0、 1または 2 ； p.oo、 qoo、 rooお よび sooは同一または異なって、 1、 2、 または 3を示す） ； A 00は直鎖また 'は分枝鎖状のアルキレン； n 00 は 1、 2、 または 3 ；上記定義中、 アルキル、 アルケニル、 アルコキシ、 フエニル、 フエノキシ、 シクロアルキルアルキル、 フエニルアルキル、 ナフチルアルキル、 シクロアルキルアルケニル、 フエニル アルケニル、 ナフチルァルケニル、 フエニルアルコキシ、 ヘテロァリール、 へ テロアリールォキシ、 ヘテロァリールアルキル、 ヘテロァリールアルコキシ、 ベンゼン環および複素芳香環は、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ァシル、 ァシルォキシ、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 — NHCOR5 0 。、 —S (〇）M。 。 R s 0 0、 一 NHS〇2 R5 O O、 _CONR6 O O R7 O O、 -NR6 ° ° R 7 0 0、 一 OC〇NR6 o o R 7 。 0、 一 OCSNR6 O O R7 o o、 一 S〇2 NR6 。 。 R7 。 。 または _CO〇R8 。 。 （ここで、 R5 。。、 R6 。 。、 R7 。。、 R8 。 。 および m ooは上記と同義である） から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。 〕 で表される化合物またはその塩。 具体例 としては、 3— [2— (1—ベンジル— 4—ピペリジル） ェチル] —6， 7 - ジメトキシ— 1， 2—ベンゾイソォキサゾール、 3— [2— (1—ベンジル— 4—ピペリジル） ェチル] 一 6— （N—メチルァセトァミノ） _ 1， 2—ベン ゾィソォキサゾール等が挙げられる。
上記化合物またはその塩は、 特開平 5 _ 320160 公報 （W〇 93/0 4063) に記載の方法またはそれに準じた方法により製造される。
17) 式
Figure imgf000158_0001
〔式中、 2位と 3位の間の結合が単結合を示すとき、 Ra p pは式
Figure imgf000158_0002
(式中、 R p は水素、 アルキル、 アルケニル、 シクロアルキルアルキル、 シク 口アルキルアルケニル、 フエニルアルキル、 フエニルァルケニル、 ナフチルァ ルキルまたはナフチルアルケニル； A p は直鎖または分枝鎖状のアルキレン； 11 0は1、 2、 または 3を示す） により表される基を示し、 Rb p pは酸素を 示す。
2位と 3位の間の結合が二重結合を示すとき、 Ra p pは存在せず、 Rb p pは 式
Figure imgf000158_0003
(式中の各記 ·は上記と同意義である） により表される基または式
Figure imgf000158_0004
(式中、 Eppは酸素、 硫黄を示し、 他の各記' は上記と同意義である） により 表される基； Rl p p 、 R2 p p 、 R3 p pおよび R4 p pは同一または異なつ て、 それぞれ水素、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 フエニル、 フエニルァ ルキル、 フエニルアルコキシ、 フエノキシ、 ヘテロァリール、 ヘテロァリール アルキル、 ヘテロァリールアルコキシ、 ヘテロァリールォキシ、 ァシル、 ァシ ルォキシ、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 — NHCOR5 p p 、 -S (0)m p p R5 p p、 -NHS02 R5 p p、 — C〇NR6 p p R7 p p、 一 NR6 p p R7 p p、 -OCSNR6 p p R7 p p、 -S02 NR6 p p R7 p p または 一 CO OR8 p p を示す。 （R5 p pは、アルキル、フエニルまたはフエニルアルキル； R6 p pおよび R7 p pは同一または異なって、 それぞれ水素、 アルキル、 フエ ニルまたはフエニルアルキルを示すか、 隣接する窒素原子と結合して複素環を 形成する基； R8 p pは、 水素、 アルキル、 フエニルまたはフエニルアルキル； mppは、 0、 1または 2を示す；上記定義中、 アルキル、 アルケニル、 アル コキシ、 フエニル、 フエニルアルキル、 フエニルァルケニル、 フエニルアルコ キシ、 フエノキシ、 シクロアルキルアルキル、 シクロアルキルアルケニル、 ナ フチルアルキル、 ナフチルァルケニル、 ヘテロァリール、 ヘテロァリールアル
'キル、 ヘテロァリールアルコキシおよびへテロアリールォキシは、 ハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ァシル、 ァシルォキシ、 水酸基、 ニトロ、 シァノ、 一
NHCOR5 p p、 一 S (〇）m p p R5 p p、 — NHS02 R5 p p、 —CON R 6 p p R ? p p ^ — NR6 p p R 7 p p、 -OCONR6 p p R7 p p , —O CSNR6 p p R7 p p、 -S02 NR6 p p R7 p p または 一 COOR8 p
P (R 5 p p ^ R 6 p p ¾ R 7 p p ¾ R 8 p pおよび m ppは上記と同意義である） から選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。 〕 で表される化合物 またはその塩。 具体例としては、 3— [2— (1—ベンジルー 4—ピペリジル） ェチル] —6， 7—ジメトキシ— 1, 2—ベンゾイソォキサゾール、 6—ベン ゾィルァミノ— 2— [ 3— ( 1一べンジルー 4 -ピペリジル） プロピル] 一 1，
2—ベンゾイソォキサゾ一ルー 3 (2H) —オン、 6—ベンゾィルアミノー 2
- [2- (1—ベンジルー 4ーピペリジル） ェチル] 一 1， 2—ベンゾイソォ キサゾ一ルー 3 (2H) —オン等が挙げられる。
上記化合物またはその塩は、 特開平 6— 41125 公報 （WO 93/04 063) に記載の方法またはそれに準じた方法により製造される。
18) 式
M qq— Wqq— Yqq— A qq— ^qq
〔式中、 Mqqは式：
Figure imgf000160_0001
(式中、 R1 q gは水素、低級アルキル、 置換基を有していてもよい複素環基ま たは置換基を有していてもよいァリール； R2 q q は、 水素、 低級アルキル、 置 換基を有していてもよい複素環基または置換基を有していてもよいァリールを 表わすか、 または、 R1 q q と R2 q qが互いに結合して、 式： ，
Figure imgf000160_0002
で表される基を形成； Z qqは、 Sまたは Oをそれぞれ示す） で表される基、 式：
Figure imgf000160_0003
(式中、 R1 g qおよび R2 q qは上記と同意義を示す） で表される基、 または 式：
Figure imgf000160_0004
(式中、 R1 q qおよび R2 q q は上記と同意義を示す） で表される基； W qq は、結合、低級アルキレンまたは低級アルケニレン； Yqqは、低級アルキレン、 — NH—、 —CO―、 -CONR3 q q 一 （式中、 R3 q qは水素または低級ァ ルキルを示す) の基または式：— CHR7 q Q - (式中、 R7 q qはヒドロキシ または保護されたヒドロキシを示す） の基； Aqqは、 結合または低級アルキレ ン； Qqqは、 式：一 NR8 q q R 9 q q (式中、 R8 q q は低級アルキル； R9 q qはアル （低級） アルキルを示す) の基または式：
N一 R q
(式中、 R4 q qは低級アルキルまたは置換基を有していてもよいアル （低級） アルキルを示す） で表される基をそれぞれ示す。 〕 で表される化合物またはそ の塩。 具体例としては、 4一 （ピリジン—3—ィル） 一 5—メチル—2— [ [2 ― (1一ベンジルピペリジン— 4—ィル) ェチル] 力ルバモイル]チアゾ一ル、 2― [ [2— (1—ベンジルピペリジン—4 _ィル) ェチル] 力ルバモイル] 一 4— (4—クロ口フエニル) — 5—メチルォキサゾール、 5— [ [2 - (1 —ベンジルピペリジン—4—ィル） ェチル] 力ルバモイル] - 3 - (4一二ト 口フエニル） ピラゾ一ル等が挙げられる。
上記化合物またはその塩は、 特開平 5— 345772 公報に記載の方法ま たはそれに準じた方法により製造される。
19) 式
R 1 r r — Q rr— Z rr— X rr— Arr— Mrr
〔式中、 R1 r r は低級アルキル、置換基を有していてもよい複素環基、 置換基 を有していてもよいァリール、 置換基を有していてもよいアル （低級） アルキ ルまたはアル (低級) アルケニル； Q rrはォキサジァゾールジィル； Z rrは 結合またはビニル； X rrは結合、 式：— CONR4 r r — （式中、 R4 r r は 水素または低級アルキルを示す） 、 式：— CHR8 r r ― (式中、 R8 r r はヒ ドロキシまたは保護されたヒドロキシを示す） 、 一CO— または — NHC 0-； A rrは結合、 低級アルキレンまたは低級アルケニレン； M rrは、 低級 アルキル、 ィミノ保護基および置換基を有していてもよいアル （低級） アルキ ルからなる群から選ばれる 1個の置換基を有していてもよい少なくとも 1個の 窒素原子を含む複素環基をそれぞれ示す。 〕 で表される化合物またはその塩。 具体例としては、 5_ (キヌクリジン一 3—ィル） 一3— [ [2 - (1—ベン ジルピペリジン— 4—ィル） ェチル] 力ルバモイル] — 1， 2, 4ーォキサジ ァゾ一ル、 3— [ [2 - (1 _ベンジルピペリジン— 4—ィル） ェチル] カル バモイル] 一 5— (4—ニトロフエニル） ー 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ル等 が挙げられる。
上記化合物またはその塩は、 特表平 7— 502529 公報 （WO 93/1 3083) に記載の方法またはそれに準じた方法により製造される。
20) 式
Figure imgf000162_0001
〔式中、 J ss は （a) 置換若しくは無置換の次に示す基； （1) フエニル基、 (2) ピリジル基、 （3) ピラジル基、 （4) キノリル基、 （5) シクロへキ シル基、 （6) キノキサリル基または （7) フリル基、
(b) フエニル基が置換されていてもよい次の群から選択された一価または二 価の基； （1) インダニル、 （2) インダノニル、 （3) インデュル、 （4) インデノニル、 （5) インダンジォニル、 （6) テトラロニル、 （7) ベンズ スベロニル、 （8) インダノリル、 （9) 式
Figure imgf000162_0002
で示される基、
(c) 環状アミド化合物から誘導される一価の基、
(d) 低級アルキル基、 または
(e) 式 s s —CH=CH— (式中、 R, s s は水素原子または低級アルコ キシカルポ二ル基を意味する） で示される基を意味する。
B ss は式 —（CHR2 s s )nss— で示される基、 式 — CO— (CHR2 s s )nss— で示される基、 式 一 NR3 s _(CHR2 s s )nss- (式中、 R3 s s は水素原子、 低級アルキル基、 ァシル基、 低級アルキルスルホニル基、 置換 されていてもよいフエニル基またはベンジル基を意味する） で示される基、 式 -CO-NR4 s s 一（CHR2 s )nss— (式中、 R4 s s は水素原子、 低級 アルキル基またはフエ二ル基を意味する） で示される基、 式一 CH=CH— (C HR2 s )nss- で示される基、式 — 0— COO— (CHR2 s s )nss- で示 される基、式 —〇— CO— NH—（CHR 2 )nss- で示される基、式 — N H— C〇—（CHR2 s )nss- で示される基、式 一 CH2 — CO— NH— (C HR2 s s )nss- で示される基、 式 —（CH2 )2 — CO— NH— (CHR2 s s )nss- で示される基、式 — C(〇H)H— (CHR2 s s )nss- で示される基 (以上の式中、 n ssは 0または 1〜10の整数を意味する。 R2 s s は式 —（C HR2 s )nss- で示されるアルキレン基が置換基を持たないか、 または 1つ または 1つ以上のメチル基を有しているような形で水素原子またはメチル基を 意味する） 、 式 =(CH— CH=CH)bss— (式中、 b ss は 1〜3の整数を 意味する） で示される基、 式 =CH— (CH 2)css— （式中、 c ssは 0または 1〜9の整数を意味する） で示される基、 式 =(CH— CH)dss= (式中、 d ssは 0または 1〜 5の整数を意味する）で示される基、式 一 CO— CH=CH — CH2 ― で示される基、 式 — CO— CH2 -C(OH)H-CH2 ― で示さ れる基、 式 — C(CH3 )H— C〇_NH—CH2 — で示される基、 式 — CH = CH-CO-NH-(CH2 )2 - で示される基、式 — NH— で示される基、 式 — O— で示される基、 式 — S— で示される基、 ジアルキルアミノアルキ ルカルポニル基または低級アルコキシ力ルポ二ル基を意味する。
T ssは窒素原子または炭素原子を意味する。
Q ssは窒素原子、 炭素原子または式 >N→0で示される基を意味する。
Kssは水素原子、 置換若しくは無置換のフエニル基、 フエニル基が置換され てもよぃァリールアルキル基、 フエニル基が置換されていてもよいシンナミル 基、 低級アルキル基、 ピリジルメチル基、 シクロアルキルアルキル基、 ァダマ ンタンメチル基、 フリルメチル基、 シクロアルキル基、 低級アルコキシ力ルポ ニル基またはァシル基を意味する。
q ssは 1〜 3の整数を意味する。
式中、 は単結合若しくは二重結合を意味する。 〕 で表される化合物またはその塩。 具 体例としては、 1—ベンジルー 4一 [ (5, 6—ジメトキシー 1一インダノン） 一 2—ィル] メチルピペリジン； N— [4'— ( —ベンジルピペリジル） ェチル] —2—キノキサリンカルボン酸アミド、 4ー [4'一 （N —ベンジル） ピペリジル] _p—メトキシブチ口フエノン、 1— [4'— (1'一べンジルピぺ リジン） ェチル] — 1， 2, 3, 4—テトラヒドロー 5H_ 1—ベンツァゼピ ン— 2—オン等が挙げられる。
上記化合物またはその塩は、 特開昭 64— 791 51 公報 （USP 4, 8 95, 841) に記載の方法またはそれに準じた方法により製造される。
21) 式
Figure imgf000164_0001
〔式中、 R1 t t は、置換基を有していてもよいベンゼン、ピリジン、ピラジン、 インド一ル、 アン卜ラキノン、 キノリン、 置換基を有していてもよいフタ一ル イミド、 ホモフタ一ルイミド、 ピリジンカルボン酸イミド、 ピリジン一 N—ォ キサイド、 ピラジンジカルボン酸イミド、 ナフ夕レンジカルボン酸イミド、 置 換基を有していてもよいキナゾリジンジオン、 1, 8 _ナフタールイミド、 ビ シクロ [2.2.2]ォクト一 5—ェン一 2, 3—ジカルボン酸イミドおよびピロ メイルイミドから選ばれるものから誘導される一価の基； X tt は式 一（CH 2 )mtt- (式中、 m ttは 0〜 7の整数を示す）で示される基、式 一〇（CH2 )n tt- で示される基、式 — S (CH2 )ntt— で示される基、式 — NH(CH2 )n tt- で示される基、 式 — S〇2 NH(CH2 ) n tt- で示される基、 式 —N HC〇（CH2 )n tt- で示される基、式 —NH(CH2 ) n tt— CO— で示さ れる基、 式 一 COO(CH2 ) n tt- で示される基、 式 一 CH2 NH(CH2 ) n tt— で示される基、 式 一 C〇NR3 t t _(CH2 )n tt- で示される基 (X ttの定義中、 これまでの式で n ttはいずれも 1〜7の整数、 R3 t t は低 級アルキルまたはベンジル基を意味する）、式 _0— CH2 CH2 CH(CH3 ) ― で示される基、式 — O— CH(CH3 ) CH2 CH2 - で示される基、式 ― O— CH2 CH2 CH= で示される基、 式 一 O— CH2 CH(OH) CH2 - で示される基；環 A ttは式
Figure imgf000165_0001
で示される基、 式
Figure imgf000165_0002
で示される基、 式
Figure imgf000165_0003
で示される基、 または式
Figure imgf000165_0004
で示される基； R2 t t は水素原子、 低級アルキル基、置換基を有していてもよ いべンジル基、 置換基を有していてもよいベンゾィル基、 ピリジル基、 2—ハ イドロキシェチル基、 ピリジルメチル基、 または式
Figure imgf000165_0005
(式中、 Z ttはハロゲン原子を意味する） で表される基を示す。 〕 で表される 化合物またはその塩。 具体例としては、 N—メチル— N— C2- ( —ベンジ ルビペリジン— 4'—ィル） ェチル] —4—ベンジルスルホニルペンツァミド、 N— [2- ( N'—ベンジルピペリジン一 4'一ィル） ェチル] 一 4一二トロフ タールイミド、 N— [2 - ( N'—ベンジルピペリジン一 4'—ィル） ェチル] 一 1 , 8一ナフタ一ルイミド等が挙げられる。 上記化合物またはその塩は、 特開昭 62- 234065 公報 （EP—A— 229391) に記載の方法またはそれに準じた方法により製造される。
22) 式
R1 u u _(CH2 ) n uu-Z uu
〔式中、 R1 u uは置換基を有していてもよい環状アミド化合物から誘導される 基； n uuは 0または 1〜10の整数； Z uuは、 〔1〕 式
Figure imgf000166_0001
(式中、 R2 u uは置換基を有していてもよいァリール基、 シクロアルキル基ま 'たは複素環基； m uuは 1〜 6の整数を意味する） で示される基、 または 〔2〕 式
Figure imgf000166_0002
(式中、 R3 u uは水素原子または低級アルキル基； R4 u uは置換基を有して いてもよいァリ一ル基、 シクロアルキル基または複素環基； 1 1111は1〜6の整 数を意味する）で示される基を意味する。但し、 R1 u uの定義における置換基 を有していてもよい環状アミド化合物がキナゾリジン—オンまたはキナゾリジ ン―ジオンである場合、 Z UUの定義において、 R2 " uおよび R4 u uがァリ ール基である場合は除く。〕で表される化合物またはその塩。具体例としては、
3 - [2- (1—ベンジルー 4—ピペリジル） ェチル] —5—メトキシー 2 H —3， 4—ジヒドロ一 1， 3 _ベンツォキサジン _ 2—オン、 3— [2— [1 ― (4一ピリジルメチル) —4—ピペリジル] ェチル] - 2 H - 3 , 4—ジヒ ドロ— 1， 3—ベンツォキサジン一 2—オン、 3— [2— [1— (1， 3—ジ ォキソラン— 2—ィルメチル） 一 4ーピペリジル] ェチル] —5—メトキシ— 1, 2， 3， 4—テトラヒドロキナゾリン一 2, 4—ジオン、 3_ [2 - (1 —ベンジル _ 4ーピペリジル） ェチル] 一 6—メトキシ— 2 H— 3， 4ージヒ ドロー 1， 3—ベンツォキサジン—2, 4—ジオン等が挙げられる。 上記化合物またはその塩は、 特開平 4一 2 3 5 1 6 1 公報 （E P— A— 4 6 8 1 8 7 ) に記載の方法またはそれに準じた方法により製造される。
2 3 ) 式
Figure imgf000167_0001
で表される光学活性ィンダノン誘導体またはその塩。
上記化合物またはその塩は、 特開平 4一 2 1 6 7 0 公報に記載の方法また はそれに準じた方法により製造される。 ' 2 4 ) 式
Figure imgf000167_0002
〔式中、 n wwは 0または 1〜 2の整数； A wwは式
(
Figure imgf000167_0003
(式中、 C wwは水素原子またはヒドロキシ基； D wwは水素原子または低級ヒ ドロキシアルキル基； R wwは同一または異なって水素原子、 低級アルキル基お よび低級アルコキシ基から選ばれる基； m wは 0または 1〜 4の整数を意味す る） で表される基、 または式
Figure imgf000167_0004
(式中、 各記 は上記と同意義） で表される基； B wwは水素原子またはヒドロ キシ基を示し； A wと B wwが二重結合を形成し、 式
Figure imgf000168_0001
(式中、 各記 ·は上記と同意義） で表される基を形成してもよい。 〕 で表され る化合物またはその塩。 具体例としては、 1—ベンジルー 4一 (5， 6—ジメ トキシ— 1—インダノン— 2—ィル） ヒドロキシメチルピペリジン、 1—ベン ジル— 4— (5, 6—ジメトキシ一 2—ヒドロキシメチル一 1—インダノン一 2—ィル） メチルピペリジン、 1—ベンジルー 4一 [3— (4, 5—ジメトキ シ— 2一力ルポキシフエニル） 一 2—ォキソ] プロピルピぺリジン等が挙げら れる。
上記化合物またはその塩は、 特開平 9一 268176 ¾·公報に記載の方法ま たはそれに準じた方法により製造される。
25) 式
Figure imgf000168_0002
[式中、 R lxaは水素、 ハロゲン、 ヒドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アル キル基またはモノ （またはジまたはトリ） ハロ （低級） アルキル基、
Figure imgf000168_0003
(式中、 R2xaおよび R3xaはそれぞれ低級アルキル基を意味する。 ) を意味す る。 ] で表される化合物またはその塩。 具体例としては、 9一アミノー 6—ク ロロ— 3， 3 _ジメチルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロアクリジン等が挙げ られる。 上記化合物またはその塩は、 特開平 2— 167267 公報に記載の方法ま たはそれに準じた方法により製造される。
26) 式
Figure imgf000169_0001
[式中、 R lxい R2xbおよび R3xbはそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 トリ フルォロメチル基、 低級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 低級アルコキシ 基、 低級アルコキシメチル基、 低級アルキルチオ基、 ニトロ基、 アミノ基、 低 級アルカノィルァミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ヒドロキシル基、 フエニル 基またはハロゲン原子、 低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基で置換され たフエ二ル基を表わし、
R4xbは水素原子、 低級アルキル基、 ァラルキル基、 ジァラルキル基、 または式 R5xb - c〇一
で表される基（R 5xbは低級アルキル基、低級シクロアルキル基、ァラルキル基、 フエニル基またはハロゲン原子、 低級アルキル基若しくは低級アルコキシ基で 置換されたフエ二ル基を表わす。 ） を表わす。 ] で表されるアミノアザァクリ ジン誘導体またはその塩。 具体例としては、 9—ァミノ— 8—フルオロー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ— 1， 4ーェタノ— 1—ァザァクリジン等が挙げら れる。 上記化合物またはその塩は、 特開昭 63— 166881 公報に記載 の方法またはそれに準じた方法により製造される。
27 ) 式
Figure imgf000169_0002
[式中、 R lxcは、 水素原子または低級アルキル基を、 R2xcは独立して水素原 子若しくは、低級アルキル基を示すか、または R6xe と一緒になつて環状のアル キレン鎖を示す。 R3xeおよび R4„は、 独立して各々水素原子を示すか、 また は一緒になつて環 Axc とともにキノリン環若しくは、 テトラヒドロキノリン環 を構成する。 Xx c は酸素原子、 硫黄原子または N— R5xcを示し、 R5xeは水 素原子、 または低級アルキル基を示す。 Yx c は酸素原子または Ν— R6xeを示 し、 R 6xc は独立して、 水素原子若しくは低級アルキル基を示すか、 または R 2xc と一緒になつて環状アルキレンを示す。 nxcは 0または 1を、 mxcは 0 〜4の整数を示す。 ] で表される化合物またはその塩。 具体的には、 4'—アミ ノキノリノ [2， 3— b] —4—メチル一5, 6—ジヒドロ一 1， 4—ォキサ ジンや 4'—ァミノ一 5'， 6', 7', 8'—テトラヒドロキノリノ [2, 3 -b] —4—メチル—5， 6—ジヒドロ— 1， 4一ォキサジン等が挙げられる。
上記化合物またはその塩は、 特開平 2— 96580 公報に記載の方法また はそれに準じた方法により製造される。
28) 式
Figure imgf000170_0001
[式中、 nx U l, 2または 3であり、 Xxdは水素、 低級アルキル、 低級 アルコキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 二ト口またはトリフルォロメチルであり ； R lxdおよび R 2xdはそれぞれ独立して水素、低級アルキルまたはァリール低級 アルキルであるが、 しかし両者は同時にァリール低級アルキルであることはで きないものであり ； ' R 3xdおよび R4xdはそれぞれ独立して水素、低級アルキル、 ァリール低級アル キル、 ホルミルまたは低級アルキルカルポニルであるかまたは基— NR 3xd R 4xdが全体として次の基
Figure imgf000170_0002
を構成する。 ]で表される化合物、 その立体異性体またはその塩。具体的には、 1— (1—ピベリジニル） 一 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロ一 9ーァクリジナ ミンや N— 1—ェチル _ 1, 2， 3, 4—テトラヒドロー 1， 9ーァクリジンジ ァミン等が挙げられる。
上記化合物またはその塩は、 特開平 3— 1 5 3 6 6 7 公報に記載の方法ま たはそれに準じた方法により製造される。
2 9) 式
Figure imgf000171_0001
[式中、 nx eは 1, 2または 3であり、 Xx eは水素、（：丄〜C6 —アルキル、 〜C6 —アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、 トリフルォロメチル，
NHCOR 2xe (ここで R 2xeは 〜C6 —アルキルである） または NR 3xe R 4xe (ここで R 3xeおよび R 4xeは独立して水素または 〜C6 —アルキル である） であり、 R xeは水素または 〜C6 —アルキルであり、 R lxeは水 素、 C1〜C6 一アルキル、 ジ— 〜C6 —アルキルァミノ— 〜C6 —ァ ルキル、ァリール— 〜C6 —アルキル、ジァリ一ルー 〜c6 一アルキル、 フリル— 〜C6 —アルキル、チェ二ルー d〜c6 —アルキル、酸素架橋さ れたァリ一ルー 〜c6 —アルキル、酸素架橋されたジァリール 〜c6 —アルキル、酸素架橋されたフリル— 〜c6 —アルキル、 または酸素架橋さ れたチェ二ルー d〜C6 —アルキルであり、 Yx e は C =〇または CR 5xe O H (ここで R 5xeは水素または 〜C6 —アルキルである） であり、 そして Z x e は CH2 または C = CR 6xe R 7xe (ここで R 6xeおよび R 7xeは独立して 水素または 〜C6 —アルキルである） であるか、 または Yx e と Zx eがー 緒になって CR 5xe = CH (ここで CR 5xeおよび CHはそれぞれ Yx e と Zx e に対応する） を構成するものとする。 ] で表される化合物、 その光学対掌体 またはその塩。具体的には、 9—アミノー 3, 4_ジヒドロアクリジン一 1 (2 H) —オンまたは 9—アミノー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロアクリジン一 1 —オール等が挙げられる。
上記化合物またはその塩は、 特開昭 61 - 148154 S公報または特告平 5-41 14 ι ·公報に記載の方法またはそれに準じた方法により製造される。 30) 式
Figure imgf000172_0001
[式中、 nx fは 1〜4であり ； Rxf は水素、 低級アルキルまたは低級アルキ ルカルポニルであり； R lxf は水素、低級アルキル、低級アルキル力ルポニル、 ァリール、 ジ低級アルキルァミノ低級アルキル、 ァリール低級アルキル、 ジァ リール低級アルキル、 酸素架橋されたァリール低級アルキル、 または酸素架橋 されたジァリール低級アルキルであり； Ax fは直接の結合または（CHR 3xf) mx fであり ； mx f は 1〜3であり ； Xx f は水素、 低級アルキル、 シクロ アルキル、 低級アルコキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ニトロ、 トリフルォロメ チル， ホルミル、 低級アルキルカルボニル、 ァリール力ルポニル、 一 SH、 低 級アルキルチオ、 一 NHCOR 4χί または NR 5xf R 6xf であり、 上記式中 R 4xf は水素または低級アルキルであり、 R5xiおよび R6xf は各々独立して水素、 低級アルキルまたはシクロアルキルでぁリ； Yx f は〇、 Sまたは NR7xf であ り ；各 R2xf、 各 R3xf および R7xf は独立して水素若しくは低級アルキルであ るか、 または 2つが同時に、 少なくとも 5つの原子からなる環の一部をなすメ チレン若しくはエチレン基を形成し；但し Ax fが CH2で、 Yx fが NCH3 で、 （CHR 2xf) nx fが CH2 CH2で、 Xx fが H、 CH3 、 C 1、 B r または N〇2で、 R xiが Hである場合には、 R lxf は H、 メチル、 ェチ,ル、 プ 口ピル、 ブチルまたはべンジルではなく ； Ax fがー CH2 —または CHR'— で、 Yx fが NHまたは NR'で、 （CHR 2xf) nx fが— CH2 CH2 一ま たは CH2 CHR'—である場合には、基— NR xf R lxf は— NH2 、 —NHC 6 H5またはジ低級アルキルアミノ低級アルキルァミノではなく、 各 R'は独立 して低級アルキルであり； Ax fが CH2で、 Yx fが NHまたは NR'で、 （C HR 2xf) nx fが— （CH2 ) 3 一または CHR' CH2 CH2 —である場合 には、 基—NR xf R lxf は— NH2ではなく ； Ax fが— CH2 CH2 —で、 Yx fが NHまたは NR'で、 （CHR 2xf) n x fがー CH2 CH2 —または CHR' CH2 —である場合には、 基— NR xf R Ixf は— NH2ではない。 ] で 示される化合物、 その立体、 光学若しくは幾何異性体またはその塩。 具体的に は、 9—アミノー 2， 3—ジヒドロチェノ [3, 2— b] キノリンまたは 10 —アミノー 3， 4—ジヒドロー 1H—チォピラノ [4， 3— b] キノリン等が 挙げられる。
上記化合物またはその塩は、 特開昭 63-284175 公報に記載の方法 またはそれに準じた方法により製造される。
31) 式
Figure imgf000173_0001
[式中、 Xxgは水素、 低級アルキル、 低級アルコキシまたはハロゲンであり ； Rxgは、 存在する場合には、 水素、 低級アルキルまたはァリール低級アルキル であり； R lxgは、 水素、 低級アルキルまたはァリール低級アルキルであり；そ して R 2xgは、 存在する場合には、 水素または低級アルキルである。 ] で表され る化合物またはその塩。 具体的には、 2— (1， 2, 3, 4ーテトラヒドロ— 9ーァクリジンィミノ） 一シクロへキサンカルボン酸や 2— (1， 2, 3, 4 —テトラヒドロー 9ーァクリジンィミノ） —シクロへキサンカルボン酸ェチル エステル等が挙げられる。
上記化合物またはその塩は、 特開平 3— 95 1 61 ¾公報に記載の方法また はそれに準じた方法により製造される。
32) 式
Figure imgf000174_0001
[式中、 R lxhおよび R 2xhはそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子、低級アルキル 基、 トリフルォロメチル基、 ヒドロキシル基、 低級アルコキシ基、 低級アル力 ノィルォキシ基、、ニトロ基、 アミノ基または低級アルカノィルァミノ基を表わ し、 R3xhは 水素原子；炭素数 1〜 15のアルキル基；シクロアルキル基；ハ ロゲン、 低級アルキル基若しくは低級アルコキシで置換されていてもよい炭素 数 7〜15のァラルキル基；炭素数 2〜 15のアルカノィル基；またはハロゲ ン、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 ニトロ、 ヒドロキシル若しくはァミノで 置換されていてもよいベンゾィル基を表わし、 n X hは 2〜 5の整数を表わ す。 ] で示される化合物またはその塩。 具体的には、 6—アミノー 1一べンジ ル一2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H—ァゼピノ [2， 3— b] キノリン や 5—ァミノ一6—フルオロー 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロベンゾ [d— [1, 8] ナフチリジンが挙げられる。
上記化合物またはその塩は、 特開平 3— 220189 公報に記載の方法ま たはそれに準じた方法により製造される。
33) 式
Figure imgf000174_0002
[式中、 R lxi、 R2xi はそれぞれ水素原子、 炭素数 1〜4の直鎖および分枝ァ ルキル基を表わす。 但しともに水素原子となることはない。 ] で示される 4— アミノー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロチェノ [2， 3— b] キノリン誘導侔 またはその塩。 具体的には、 4ーァミノ— 2, 3—ジメチル— 5， 6， 7， 8 ーテトラヒドロチェノ [2， 3-b] キノリン等が挙げられる。
上記化合物またはその塩は、 特開平 4一 134083 公報に記載の方法ま たはそれに準じた方法により製造される。 34) 式
Figure imgf000175_0001
[式中、 Ax jは式— (CH2 ) nx j - (但し nx jは 3〜5の整数である） のアルキレン基を表わして、 これに隣接するピリジン核の隣り合う 2個の炭素 原子に結合して 1 個のシクロアルケノ基を形成するか、 若しくは Ax jはこれ に隣接するピリジン核の隣り合う 2個の炭素原子と連合して 1個のベンゼン環 を形成する基であり、 そして （i) Ax jがシクロアルケノ基を形成する場合 には Yx jは水素原子、ハロゲン原子、 d〜C6の低級アルキル基またはアミ ノ基を表わし、 かつ Zx jは水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 式 -NR lx] R 2xj (R lxj、 R 2xj は同一でも異なっていてもよく、 低級アルキ ル基またはベンジル基を表わす） の基、 ピロリジル基、 ピペリジル基、 ピペラ ジル基、 N—置換ピペラジル基、 ピリジル基または次式
Figure imgf000175_0002
(式中、 Bは酸素原子または硫黄原子を示し、 mx jは 0〜2の整数を示し、 R3xj、 R4xj、 R 5xj は同一でも異なっていてもよく水素原子、ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 直鎖または分枝の （C^ 〜C6 ) 低級アルキル基、 アミノ基、 ァシルアミノ基を表わす） の基を示すか または Z X jはピリジルチオ基の基を示し、 また （ i i ) Ax jがベンゼン環 を形成する場合には、 Yx jは水素原子または 〜C6 の低級アルキル基を示 しかつ Z X jは式— CONR 6xi R 7xj (但し R 6xiおよび R 7xi はそれぞれ水 素原子または 〜C6 の低級アルキル基を表わし、 あるいは R 6xj および R 7xj は共同して c3 〜c6 のシクロアルキル基を形成する） の基を示すか、 また は Z X jは式
Figure imgf000176_0001
(式中、 Ex jは C2 〜C6のアルキレン基または式一 （CH=CH) p j - (但し px jは 1または 2を表わす） の基を示し、 R 3xj、 R 4xj および R 5xj は前期の意味を表わす） の基を示す。 ] で表される 4—ァミノ— 2， 3—シク ロアルケノピリジンおよび 4—アミノキノリン誘導体またはそれらの塩。 具体 的には、 4—アミノー 2— (N—メチルカルバモイル） キノリン等が挙げられ る。
上記化合物またはその塩は、 特開平 4— 66571 公報に記載の方法また 'はそれに準じた方法により製造される。
35) 式
Figure imgf000176_0002
[式中、 Rxkは水素、 アルキル、 ァラルキルまたはァシルであり、 R lxkおよ び R 2xkは、 独立して、 水素、 アルキル、 ァラルキル、 アルコキシ、 アルコキシ 力ルポニル、 ァミノまたは 1または 2個のアルキル、 ァラルキルまたはァシル 基で置換されたァミノであり、 111 11ぉょび11 ]∑は1、 2または 3の値であ り、 ^：：^ぉょび ！^は、 独立して、 2個の炭素間の結合、 酸素または硫黄原 子、 基 N— R 3xk (式中基 R .3xkは R xk について上記において定義した意味を 有する）または 1〜 5個の炭素原子を含有しかつ 1または 2以上の置換基 R 4xk を含有できるアルキレンまたはアルケニレン架橋 （ここで R4xkは、 独立して、 水素、 1〜 4個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルキル、 アルケニルまたはアルキリデン、 フエニルまたは 1または 2以上の 1〜 4個の 炭素原子を有する低級アルキル基、 1〜 4個の炭素原子を有する低級アルコキ シ基またはハロゲン基で置換されたフエニル、 ァラルキル、 1〜4個の炭素原 子を有する低級アルコキシ、 およびヒドロキシルである） であり、 そして Xx kがァルケ二レン基であるとき、 後者は飽和若しくは不飽和の炭素環式または 複素環式環系に融合することができ、上記環は 1または 2以上の基 R Sxk(R5xk は水素、 1〜 4個の炭素原子を有する低級アルキルまたは低級アルコキシまた はハロゲンである） で置換することができ、 そして は （Cli2、;pXk または （R7xk)rxkj|~ I、 であり、
Figure imgf000177_0001
(^5xk)qxk
P X k, Q x kおよび r x kは 1または 1より大きい値であり、 そして R 6xk または R7xkは、 独立して、 水素、 ノ、ロゲン、 低級アルコキシまたは低級アルキ ルであることができる置換基である。 ] の多環式ァミノピリジン化合物または その塩。 具体的には、 （+ ) — 12—ァミノ— 6， 7, 10, 11—テトラヒ ドロー 9—ェチル一7, 11—メタノシクロォクタ [b] キノリンや (+ ) - 12—アミノー 6， 7， 10， 11ーテトラヒドロー 9—メチル一 7, 11— メタノシクロォクタ [b] キノリン等が挙げられる。
上記化合物またはその塩は、 特表平 1 1一 500144 公報に記載の方法 またはそれに準じた方法により製造される。
36) 式
Figure imgf000177_0002
、 Yxl は一 C =〇であるか、 または R 2xl ¥は=。^1であり、 R γ| は C5低級アルキル、
Figure imgf000177_0003
(ここで、 ηχ 1 =0または 1であり、 Χχ 1は水素、 〜C5低級アルキル、 〜C5低級アルコキシ、 ニトロ、 ハロゲン、 力ルポキシ、 アルコキシ力ルポ ニル、 ヒドロキシメチル、 ヒドロキシ、 ビス一 〜C5低級アルキル置換アミ ノを表わす） 、 一 （CH2 ) m x l C〇〇Zx l (ここで、 mx 1 = 0〜5であ り、 Zx 1は水素または 〜C5低級アルキルを表わす）、 一 CH=CH— G x l基 （ここで、 Gx lはフエニル、 フラニル、 カルボキシ、 アルコキシカル ポニルを表わす）、および窒素原子において 〜C5低級アルキルにより置換 されたジヒドロ若しくはテトラヒドロピリジルを表わし、 R lxlは水素、 〜 c5低級アルキル、ピリドイルおよび 〜c5低級アルコキシ置換ベンゾィル を表し、 R2xlは水素および 〜C5低級アルキルを表わす。 ]で表される化 合物またはその塩。 具体的には、 下式の化合物等が挙げられる。
Figure imgf000178_0001
上記化合物またはその塩は、 特表平 10— 511651 公報に記載の方法 またはそれに準じた方法により製造される。
37) 式
Figure imgf000178_0002
[式中、 Xxm— Yxmは、 式
Figure imgf000178_0003
(式中、 R„は水素、 低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルキニルまたは ァリール低級アルキルである） の基、 または式
\丄
(式中、 Rlxraは水素、低級アルキルまたはァリール低級アルキルである） の基 であり、 R 2xmおよび R 3xmは、 独立して水素、 低級アルキル、 ァリール低級ァ ルキル、 ジァリール低級アルキル、 低級シクロアルケニル低級アルキル、 低級 アルコキシ、 ァリール低級アルコキシまたは低級アルカノィルであるか、 また は R 2„および R 3„は、 これらが結合している窒素原子と一緒になつて式
N (CH2)pxm
~ I
(式中、 p xmは 0または 1である） の基、 式
/~\
(式中、 Zxmは〇、 Sまたは式 NR6xn (R6xtlは水素、 低級アルキルまたは ァリール低級アルキルである） の基である） の基を形成し、 R4„は水素、 低級 アルキルまたはァリール低級アルキルであり、 R 5xmは水素、低級アルキルまた はァリール低級アルキルであり、 mxn^¾0、 1または 2であり、.そして nx mは 1または 2である。 ] の化合物、 その幾何学的および光学的異性体または その塩。 具体的には、 N— (1, 2, 5, 6， 7, 8—へキサヒドロー 5—メ チル— 2—ォキソ—5—キノリニル） ァセトアミドゃ 5— [ [2- (3, 4- ジクロロフエニル） ェチル] ァミノ] 一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 1— メチルー 2 (1H) ーキノリノン等が挙げられる。
上記化合物またはその塩は、 特開平 4— 290872 公報に記載の方法ま たはそれに準じた方法により製造される。
38) 式
Figure imgf000179_0001
[式中、 R lxn、 R 2xnおよび R 3xnはそれぞれ水素原子；低級アルキル基、 低 級アルコキシ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級アルキル 基が置換していても良いアミノ基、 低級アルキル基が置換していても良いスル ファモイル基を表わすか、若しくは R lxnおよび R 2xnがいつしょになってメチ レンジォキシ基を表わし、 R 4xnおよび R 5xnはそれぞれ低級アルキル基または 炭素数 3から 6個のシクロアルキル基、若しくは R 4xnおよび R 5xnがいつしょ になってその置換する窒素原子と共に、 それぞれ低級アルキル基が置換してい ても良い 1—ピロリジニル基、 1—ピペリジニル基、 1—ピペラジニル基、 4 —モルホリニル基を表わす。 ] で示される化合物またはその塩。 具体的には、 N— [4一 [2 - (ジメチルァミノ） エトキシ] ベンジル] 一 2—エトキシべ ンズアミドゃ 4—アミノー N— [4- [2- (ジメチルァミノ） エトキシ] ベ ンジル] —2—メトキシ— 5—スルファモイルペンズアミド等が挙げられる。 上記化合物またはその塩は、 特開平 2— 231421 ¾公報に記載の方法ま たはそれに準じた方法により製造される。
39) 式
Figure imgf000180_0001
[式中、 Xxpは炭素数 1〜10の直鎖または分枝状のアルキレン、 一 (低級アルキレン)
Figure imgf000180_0002
(低級アルキレン）一一
または、 一 (低級アルキレン） ~ ( Λ
ヽ（低級アルキレン）一
を表わす。
R lxpは Ar X p-CHR 2xp― (但し Ar x pは無置換のフエニル基または ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 低級アルキル基若しくは低級アルコキ シ基で置換されたフエ二ル基を表わし、 R 2xpは水素原子または低級アルキル基 を表わす。 ） 、 フヱニル基が無置換またはハロゲン原子、 低級アルキル基若し くは低級アルコキシ基で置換されたシンナミル基、 シクロアルキルメチル基ま たは複素環芳香族基で置換されたメチル基を表わす。 また、 Xの 2つのピペリ ジン環への結合部位は一方が 2位なら他方は 2 '位、 一方が 3位なら他方は 3' 位、 一方が 4位なら他方は 4'位である。 ] で示される化合物またはその塩。 具 体的には、 1, 6—ジー （1—ベンジルー 4—ピペリジル） へキサンや 1， 5 —ジー （1—ベンジル— 4ーピペリジル） ペンタン等が挙げられる。 上記化合物またはその塩は、 特開平 4 - 18071 ¾·公報に記載の方法また はそれに準じた方法により製造される。
40) 式
Figure imgf000181_0001
[式中、 RX Qは水酸基またはメトキシ基を示す。 ] で示される化合物または その塩。
上記化合物またはその塩は、 特開平 4 - 159225 ·公報に記載の方法ま 'たはそれに準じた方法により製造される。
41) 下式で表される 9ーァミノ— 1, 2, 3， 4—テトラヒドロアクリジン またはその塩。
Figure imgf000181_0002
上記化合物またはその塩は、 特開平 4 -346975 公報に記載の方法、 該公報に引用された文献記載の方法、 またはそれらに準じた方法により製造さ れる。
42) 式
Figure imgf000181_0003
[式中、 R1 XR, R2 xrおよび R3 xrはそれぞれ水素原子または低級アルキル 基を示す。 ] で表される化合物またはその塩。
下式で表されるフペルジン A (Hup e r z i n e A) またはその塩。
Figure imgf000182_0001
上記化合物またはその塩は、 US P 5, 1 7 7, 0 8 2, J. Am. Chem. So ， 1991, 113, p4695— 4696、 または、 J. Am. Chem. Soc. ， 1989, 111, p4116-4117 に記載の方法またはそれらに準じた方法により製造されるか、 あるいは、 中草 薬の千層塔 （トウゲシパ） から抽出後、 分離して得られる。
43) 下式の構造を有しているガランタミンあるいはガランタミンの誘導体
Figure imgf000182_0002
上式において xsおよび R2 xsは同一のもの若しくは異なるものであり、 それぞれ水素原子あるいは低級アルカノィル基のようなァシル基を意味してお り、 例えばァセチル基であり、 あるいは例えばメチル、 ェチル、 プロピルまた はイソプロピル等の直鎖あるいは枝分かれしたアルキル基である。
R3 xsは直鎖または枝分かれしたアルキル基、 アルケニル基あるいはアル力 リル（alkaryl)基であり、 これらの基は任意にハロゲン原子、 あるいはシクロア ルキル基、 水酸基、 アルコキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 アミノアルキル基、 ァシルァミノ基、 ヘテロァリール基、 ヘテロァリール—アルキル基、 ァロイル 基、ァロイルアルキル基、あるいはシァノ基により置き換えられるものであり、
R4 xs は四つの環状骨格を形成している炭素の少なくとも一つに結合してい る水素原子あるいはハロゲン原子を意味している。 但し R4が窒素原子に隣接 した位置に存在している場合は、 R4は好ましくはハロゲン原子、 ならびに例 えば臭化水素酸塩、 塩酸塩等のハロゲンの塩、 硫酸メチルあるいはメチォダイ ドとは異なるものであることを条件とする。
具体的には、 下式で表される G a 1 a n t h am i n eまたはその塩が挙げ られる。
Figure imgf000183_0001
上記化合物またはその塩は、特表平 6— 507617 、Heterocycles， 1977, 8， P277-282, または、 J. Chem. So (0, 1971, pl043-1047 に記載の方法ま たはそれに準じた方法により製造されるか、 あるいは、 Galanthus nivalis や Galanthus waronowi i等のユリ科植物から抽出後、 分離して得られる。
44) 式
Figure imgf000183_0002
〔式中、 R lya と R2yaは、 それぞれ独立して、 水素原子または、 置換基を有し ていてもよい炭化水素残基を示すか、 あるいは、 隣接する窒素原子とともに縮 合複素環基を形成し、 R3ya と R4yaは、 R3yaが水素原子または、 それぞれ置 換基を有していてもよい炭化水素残基若しくはァシル基を示し、 R 4yaが水素原 子を示すか、 あるいは、 R 3ya と R 4V Bが結合して ― （CH2 ) m y a -CO ―， —CO— (CH2 ) m y a —または （CH2 ) m y a + 丄 一 （式中、 my a は 0, 1または 2を示す） を形成し、 Ay aは— （CH2 ) , y a - (式中、 1 は0， 1または 2を示す） または、 一 CH=CH—を示し、 Xy aは 1以上 の置換基を示し、 ny aは 4ないし 7の整数を示す。 〕 で表わされる置換アミ ン類またはその塩。
上記化合物またはその塩は、 特開平 2— 91052 公報に記載の方法また はそれに準じた方法により製造される。
45) 式
Figure imgf000184_0001
〔式中、 環 Ay bは置換されていてもよく、 環構成へテロ原子として 0， S, N の 1〜2個を含んでいてもよい 5〜8員環状基を示し、 y b は水素原子また は置換基を有していてもよい炭化水素残基を示し、 R2 y b は水素原子または低 級アルキル基を示し、 R3 y b は置換基を有していてもよい芳香族基を示し、 R4 y b は水素原子または低級アルキル基若しくは置換基を有していてもよい芳香 族基を示し、 ny bは 2〜7の整数を示す。 〕 で表されるアミノケトン誘導体 またはその塩。
上記化合物またはその塩は、 特開平 3— 95 143 公報に記載の方法また はそれに準じた方法により製造される。
46) 式
Figure imgf000184_0002
〔式中、 R, y c は水素原子または低級アルキル基を示し、 R2 y c は置換基を 有していてもよい芳香族基を示し、 R3 y c は水素原子または低級アルキル基若 しくは置換基を有していてもよい芳香族基を示し、 n y cは 0〜 7の整数を示 し、環 Ay c は置換されていてもよく、環構成へテロ原子として O, Sの 1また は 2個を含んでいてもよい 5〜8員環状基を示し、環 By c は置換されていても よいベンゼン環を示す。 〕 で表されるァラルキルァミン誘導体またはその塩。 上記化合物またはその塩は、 特開平 3— 141244 公報に記載の方法ま たはそれに準じた方法により製造される。
47) 式
Figure imgf000184_0003
〔式中、 By dは置換されていてもよい飽和または不飽和の 5〜7員ァザ複素環 状基を示し、 A y dは結合手または炭化水素残基、 ォキソ基、 ヒドロキシィミノ 基若しくはヒドロキシ基で置換されていてもよい二価または三価の脂肪族炭化 水素残基を示し、
は単結合若しくは二重結合を示し （但し、 Ay dが結合手を表わすときは、
は単結合を表わす） 、 R 2 y d , R 3 y dはそれぞれ独立して水素原子若しくは 置換基を有していてもよい炭化水素残基を示すかまたは、 隣接する窒素原子と ' ともに環状アミノ基を形成してもよく、 p y dは 1または 2を示す。 〕 で表さ れるァミノナフタレン化合物またはその塩。
上記化合物またはその塩は、 特開平 3— 2 2 3 2 5 1 S公報に記載の方法ま たはそれに準じた方法により製造される。
4 8 ) 式
Figure imgf000185_0001
〔式中、 y eは R 4 y e — N (R 4 y e は水素原子、 置換基を有していても よい炭化水素基または置換基を有していてもよいァシル基を示す） 、 酸素原子 または硫黄原子を示し、 X 2 y eは R 5 y e — N (R 5 y eは水素原子、 置換基 を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよいァシル基を示 す）または酸素原子を示し、 Ay e環はさらに置換基を有していてもよいべンゼ ン環を示し、 R y e は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、
R 1 y e は n y eの繰り返しにおいてそれぞれ異なっていてもよく、 Y y e は置 換されていてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい含窒素飽和複素 環基を示し、 n y eは 1ないし 1 0の整数を、 k y eは 0ないし 3の整数を、 m y eは 1ないし 8の整数を示す。 〕 で表される縮合複素環カルボン酸誘導体 またはその塩。 上記化合物またはその塩は、 特開平 5— 239024 公報に記載の方法ま たはそれに準じた方法により製造される。
49) 式
Figure imgf000186_0001
〔式中、環 Ay f は置換基を有していてもよい芳香環を示し、 y f は水素原 子または置換基を有していてもよい炭化水素残基を示すか、 あるいは隣接する 基一 CH=C—および環 Ay f を構成する 2個の炭素原子とともに置換されて いてもよい炭素環を形成し、 R2 y f は水素原子または置換基を有していてもよ い炭化水素残基若しくはァシル基を示し、 R3 y f は置換基を有していてもよい 炭化水素残基を示し、 ny f は 2から 6の整数を示す。 〕 で表わされる不飽和 カルボン酸アミド誘導体またはその塩。
上記化合物またはその塩は、 特開平 2— 138255 公報に記載の方法ま たはそれに準じた方法により製造される。
次に、化合物 Bの製造法について述べる。化合物 (II)は、以下に示す (Ila)、 (lib) 、 (lie) および （lid) の製造法に準じて製造される。
化合物 （Ila) 、 (lie) および （lid) は、 例えば以下の [製造法 A] 、 [製 造法 B] の方法で、 化合物 （lib) は、 例えば以下の [製造法 C] によって製造 される。 [製造法 A] — [製造法 C] において、 アルキル化反応、 加水分解反 応、 アミノ化反応、 エステル化反応、 アミド化反応、 エステル化反応、 ェ一テ ル化反応、 酸化反応、 還元反応， 還元的ァミノ化反応などを行う場合、 これら の反応は、 自体公知の方法にしたがって行われる。 このような方法としては、 例えばオーガニック ファンクショナル グループ プレパレーシヨンズ
(ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS) 第 2版、 アカデミックプレス社 (ACADEMIC PRESS, INC. ) 1989年刊；コンプリへンシブ ·オーガニック · トラ ンスフォーメーショ ン (Comprehensive Organic Transformations) VCH Publishers Inc., 1989年刊等に記載の方法などが挙げられる。
また、 以下に記載の製造法において、 化合物（III) 、 (III' )、 (III") 、 (IV) 、 (V) 、 (VI) 、 (VII) 、 (VI I' ) 、 (VII") 、 (VIII) 、 (IX) 、 (X) 、 (XI) 、 (XII) 、 (XIII) 、 (XIV) 、 (XV) 、. (XVI) 、 (XVII) 、 (XVIII) 、 (XIX) 、 (XX) 、 (XXI) 、 (XXII) はそれぞれ塩を形成していて もよい。 「塩」 は、 例えば前記 「化合物 Bが塩である場合」 の 「塩」 を適用す ることができる。
[製造法 A] 化合物 （III) 、 (III' ) または （ΙΙΓ') と化合物 （IV) のカツ プリング反応により化合物 （Ila) 、 (lie) または （lid) を製造する方法。
'-、、
Ar"一 AH-C- L,-I\l— U-X-Ar3
(Ila)
,
ヽ、
Figure imgf000187_0001
Ar^-C- L-Z〗 + H— N— L厂 X— Ar^ Ar«-C- L-N— L-X-Ar3
.....—·ノ ··"''
(ΙΙΙ') (IV) (lie)
Figure imgf000187_0002
[式中、 Z！は脱離基を、 その他の各記 は前記と同意義を示す。 ]
z , で示される 「脱離基」 としては、 例えば八ロゲン原子 （例えばクロル、 ブロム、 ョード） 、 C ,.6アルキルスルホニルォキシ (例えば、 メタンスルホ二 ルォキシ、エタンスルホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ）、
C 6_1()ァリ一ルスルホニルォキシ （例えばベンゼンスルホニルォキシ、 p—ト ルエンスルホニルォキシ） などが用いられる。 特にハロゲン原子 （例えば、 ク ロル、 ブロムなど） 、 メタンスルホニルォキシ等が好まじい。
本カップリング反応は、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えば炭化水素系溶媒、 アルコール系溶媒、 ェ一テル系溶媒、 ハロゲン化炭化水素系溶媒、 芳香族系溶 媒、 二トリル系溶媒、 アミド系溶媒、 ケトン系溶媒、 スルホキシド系溶媒、 力 ルボン酸系溶媒、 水等に溶解または縣濁して行うことができる。 これらは、 二 種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 好ましくは、 例えば無溶媒、 あ るいはエタノール等のアルコール系溶媒、 トルエン等の芳香族系溶媒、 ジメチ ルホルムアミド等のアミド系溶媒等が用いられる。
また、 本カップリング反応は適当な塩基を添加して行ってもよい。 また、 該 塩基を溶媒として用いることもできる。
「塩基」 としては例えば、
1 ) 例えば、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物 （例、 水素化 リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水素化カルシウムなど） 、 ァ
'ルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類 （例、 リチウムアミド、 ナトリ ゥムアミド、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチウムジシクロへキシルアミ ド、 リチウムへキサメチルジシラジド、 ナトリウムへキサメチルジシラジド、 カリウムへキサメチルジシラジドなど） 、 アルカリ金属またはアルカリ土類金 属の低級アルコキシド （例、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t e r t—ブトキシドなど） などの強塩基；
2 ) 例えば、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物 （例、 水酸化 ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 水酸化バリウムなど） 、 アル カリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩 （例、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウ ム、 炭酸セシウムなど） 、 アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩 (例、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムなど） などの無機塩基；および
3 ) 例えば、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチル モルホリンなどのアミン類；例えば D B U ( 1 , 8—ジァザビシクロ 〔5 . 4. 0〕 ゥンデス _ 7—ェン） 、 D B N ( 1， 5ージァザビシクロ 〔4 . 3 . 0〕 ノン一 5—ェン） などのアミジン類；例えばピリジン、 ジメチルァミノピリジ ン、 イミダゾ一ル、 2 , 6—ルチジンなどの塩基性複素環化合物などの有機塩 基などが挙げられる。
「塩基」 としては、 例えば炭酸カリウム等のアルカリ金属塩、 トリェチルァ ミン、 ジィソプロピルェチルアミン等のアミン類等が好ましい。 本カップリング反応の際、 化合物 （IV) の水素原子をあらかじめ金属原子、 例えばリチウム、 ナトリウム等のアルカリ金属等で置換しておいてもよい。 本カップリング反応は、 - 100°Cないし 300°Cで行うことができるが、 0°Cないし 150°Cが好ましい。 反応時間は、 例えば 1分ないし 1日である。
本カップリング反応は、 化合物 （III) 、 (III' ) または （ΙΙΓ') と化合物 (IV) を任意の比率で行うことができ、 さらにどちらかを溶媒として用いるこ ともできる。
化合物 （IV) は、 それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造するこ とができる。 例えば、 コンプリへンシブ オーガニック トランスフォーメ一 シヨン (Comprehensive Organic Transformation) VCH Publishers Inc. , 1989 年刊等に記載の方法、 具体的には、 ジャーナル ォブ ジ オーガニック ケ ミストリー （J. Org. Chem. ) 24, 1106 (1959)、 ブリティン ォブ ザ ケミ カル ソサイエティー ォブ ジャパン （Bull. Chem. Soc. Jpn. ) 63, 1252 (1990)、 シンセティック コミュニケ一シヨンズ（Synth. Conmun. ) 14, 1099 (1984)、 テトラへドロン（Tetrahedron) 49， 1807 (1993)、 ジャーナル ォブ へ テロサイクリック ケミストリ一（L Heterocyclic Chem.) 28， 1587(1991), ジャーナル ォブ ジ オーガニック ケミストリー（J. Org. Chem.) 60, 7086 (1995) 等に記載の方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができ る。
化合物 （III) または （ΙΙΓ ) は、 例えば以下に示すようなフリーデルーク ラフッ反応等の方法で製造することができる。
0 0
+ "2一 C一 A — C— L-Z,
(V) (VI) (III)
0 0
II
Ar6H II
+ ,-c- (V) (VI) (III') [式中、 Z 2は脱離基を、 その他の各記号は前記と同意義を示す。 ]
Z 2で示される 「脱離基」 としては、 前記 Z 1 と同様のものを適用できる。好 ましくは、 ハロゲン原子 （例えば、 クロル、 ブロムなど） あるいは水酸基であ る。
本反応は、 好ましくは酸触媒を添加して反応を行うことができるが、 酸触媒 を添加せずに反応を行うこともできる。 反応に用いられる酸触媒としては、 例 えば硫酸、 無水リン酸、 ポリリン酸等の 酸、塩化アルミニウム、 四塩化スズ、 四塩化チタン、 三フッ化ホウ素、 トリェチルアルミニウム、 ジェチルアルミ二 ゥムクロリド、 塩化亜鉛等のルイス酸等を用いることができる。 好ましくは、 ポリリン酸、 塩化アルミニウム、 ジェチルアルミニウムクロリド、 塩化亜鉛等 が挙げられる。 酸触媒は、 任意の'当量を用いることができるが、 通常、 化合物
(V) あるいは化合物 （VI) に対して 0. 1当量ないし 10当量である。 また、 場 合によっては酸触媒を溶媒として用いることもできる。
本反応は、 無溶媒あるいは適当な溶媒、 例えば炭化水素系溶媒、 エーテル系 溶媒、 ハロゲン化炭化水素系溶媒、 ニトロ化炭化水素系溶媒、 芳香族系溶媒、 二トリル系溶媒、 アミド系溶媒、 ケトン系溶媒、 スルホキシド系溶媒、 力ルポ ン酸系溶媒等に溶解または縣濁して行うことができる。 これらは、 二種以上を 適宜の割合で混合して用いてもよい。 好ましくは、 例えば無溶媒、 あるいはジ クロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 ニト ロメタン等のニトロ化炭化水素系溶媒、 ニトロベンゼン等の芳香族系溶媒、 二 硫化炭素等が用いられる。
本反応は、 -100°Cないし 300°Cで行うことができるが、通常、 0°Cないし 15.0°C が好ましい。 反応時間は、 例えば 1分ないし 3日である。
本反応は、 化合物 （V) と化合物 （VI). を任意の比率で行うことができ、 さら にどちらかを溶媒として用いることもできる。
化合物 （V) は、 それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造すること ができる。例えばシンセシス（Synthes i s) 10, 862 984)、ジャーナル ォブ ザ ケミカル ソサイエティー（J. Chem. Soc. ) 1518 (1964)、 シンセシス (Synthes i s) 851 (1984)、 特開平 9一 124605 等に記載の方法あるいはそれに準 じた方法によって製造することができる。
化合物 （VI) は、 それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造するこ とができる。 例えばオーガニック シンセシス（Org. Syn.) Coll. Vol.1, 12 (1941)、 ヘルべチカ ヒミカ ァクタ（Helv. Chem. Acta) 42, 1653 (1959) 等 に記載の方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
化合物 （III) または （ΙΙΓ ) は、 上述したフリーデルークラフツ反応以外 の方法でも製造できる。 「フリーデルークラフツ反応以外の方法」 としては、 例えばテトラへドロン レターズ（Tetrahedron Lett. )27， 929 (1986), ジャー ナル ォブ ジ アメリカン ケミカル ソサイエティー（J. Am. Chem. Soc.) 70, 426(1948)、 シンレット（Synlett) 3, 225 (1996) 等に記載されたァリール 'マグネシウム試薬を用いる方法、 テトラへドロン（Tetrahedron) 46， 6061 (1990) 等に記載の有機亜鉛試薬を用いる方法等、 有機金属試薬を用いる方法等が挙げ られる。 また、 例えば特開平 3 - 95143等に記載の活性メチレン誘導体からの合 成法等を用いて製造することもできる。
化合物 （ΙΙΓ ' ) は、 例えば以下に示すように化合物 （XIII) に置換基 Vを 導入して化合物 （XIV) とした後、 化合物 （XIV) と化合物 （XV) とのカツプリ ングを行い、 さらに置換基 Vを除去する方法等で製造することができる。
Figure imgf000192_0001
Figure imgf000192_0002
Figure imgf000192_0003
(Ι Μ ' )
[式中、 置換基 Vは電子吸引基を、 z 3 は脱離基を、 その他の各記 は前記と同 意義を示す。 ]
置換基 Vで示される 「電子吸引基」 としては、 例えば C , . 8 アルコキシカル ポニル基 （例えば、 メトキシカルポニル、 t e r t—ブトキシカルポニル基な ど） 、 C 7.1 6ァラルキルォキシ力ルポニル基 (例えば、 ベンジルォキシカルボ ニル基など） 、 力ルポキシル基、 シァノ基等が用いられる。 好ましくは C ! _ 4 アルコキシ力ルポニル基 （例えば、 メトキシカルポニル、 t e r t 一ブトキシ カルボニル基など） である。
z 3で示される 「脱離基」 としては、 前記 z , と同様のものを適用できる。好 ましくは、 ハロゲン原子 （例えば、 クロル、 ブロムなど） 、 p—トルエンスル ホニルォキシ基あるいはメタンスルホニルォキシ基である。
「置換基 Vの導入」 反応は、 無溶媒あるいは適当な溶媒中で行うことができ る。 「溶媒」 は前記製造法 Aで述べた 「溶媒」 と同様なものを用いることがで きるが、 例えば無溶媒、 あるいはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、 ト ルェン等の芳香族系溶媒、 ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒等が好まし い。
本 「置換基 Vの導入」 反応における置換基 Vの前駆体としては、 例えば炭酸 エステル （炭酸ジメチル等） 、 八口炭酸エステル （クロ口炭酸メチル等） ある いは二酸ィ匕炭素等が用いられる。
また、 本 「置換基 Vの導入」 反応は 当な塩基を添加して行ってもよい。 ま た、 該塩基を溶媒として用いることもできる。 「塩基」 は前記製造法 Aで述べ た 「塩基」 と同様なものを用いることができるが、 例えば水素化ナトリウム、 ナトリウムアミド、 リチウムジイソプロピルアミド等が好ましい。
本「置換基 Vの導入」反応は、 -10(TCないし 300でで行うことができるが、 0°C ないし 150°Cが好ましい。 反応時間は、 例えば 1分ないし 1日である。
化合物 （XIV) と化合物 （XV) とのカップリング反応は、 無溶媒あるいは適当 な溶媒中で行うことができる。 「溶媒」 は前記製造法 Aで述べた 「溶媒」 と同 様なものを用いることができるが、 例えば無溶媒、 あるいはテトラヒドロフラ ン等のエーテル系溶媒、 トルエン等の芳香族系溶媒、 ジメチルホルムアミド等 のアミド系溶媒等が好ましい。
また、 本 「化合物 （XIV) と化合物 （XV) とのカップリング」 反応は適当な塩 基を添加して行ってもよい。 また、 該塩基を溶媒として用いることもできる。
「塩基」 は前記製造法 Aで述べた 「塩基」 と同様なものを用いることができる が、 例えば水素化ナトリゥム、 'ナトリゥムアミド、 リチウムジィソプロピルァ ミド等が好ましい。
本 「化合物 （XIV) と化合物 （XV) とのカップリング」 反応は、 - 100°Cないし 30(TCで行うことができるが、 0 Cないし 150°Cが好ましい。 反応時間は、 例えば 1分ないし 1日である。
「置換基 Vの除去」 反応は、 無溶媒あるいは適当な溶媒中で行うことができ る。 「溶媒」 は前記製造法 Aで述べた 「溶媒」 と同様なものを用いることがで きるが、 例えば無溶媒、 あるいはジグライム等のエーテル系溶媒、 キシレン等 の芳香族系溶媒、 ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒、 水等が好ま しい。 また、 本 「置換基 Vの除去」 反応は適当な酸や塩を添加して行ってもよい。 また、 該酸を溶媒として用いることもできる。 「酸」 は、 例えば塩酸、 硫酸等 の鉱酸ゃ P—トルエンスルホン酸等が好ましい。 「塩」 は、 例えば塩化ナトリ ゥム等が用いられる。
本 「置換基 Vの除去」 反応は、 好ましくは加熱して行われる。 好ましくは室 温ないし 250°Cである。 反応時間は、 例えば 1分ないし 1日である。
化合物 （X I I I) は、 例えばジャーナル ォブ オーガニック ケミストリ — (L Org. Chem. ) 36, 2480 (1971)に記載の方法に準じて製造することができ る。 すなわち、 例えば以下に示すように、 化合物 （XVI I) と化合物 （XVI I I) の フリーデルークラフツ反応により化合物 （XIX) とし、 還元反応によって化合物 (XX) に導いた後、 ハロゲン化によって化合物 （XXI) とし、 次いで分子内フリ 一デル一クラフッ反応を行う方法等で製造することができる。また、化合物 (XX) の分子内フリーデル—クラフツ反応によっても製造することができる。
また、 例えばオーガニック シンセシス（Org. Syn. ) Col l . Vol. 4, 898 (1963) に準じた方法によっても製造することができる。 すなわち、 例えば以下に示す ように、 化合物 (XVI I) と化合物 (XXI I) のタンデム型分子内フリーデルーク ラフッ反応によって化合物 （XI I I) を製造することができる。
Figure imgf000195_0001
タンテ'ム型分子内フリ-デル-クラフツ反応
[式中、 各記 は前記と同意義を示す。 ]
「化合物（XVI I) と化合物（XVI I I) のフリーデル—クラフツ反応」は、 前記「化 合物 （V) と （XI) のフリーデル—クラフツ反応」 に準じた方法で行うことがで きる。 化合物 （XVI I I) から化合物 （XX) への 「還元」 反応は、 例えばパラジゥ ム触媒を用いた接触還元、 例えばオーガニック リアクションズ (Org. React. ) 22, 401 (1975)に記載のクレメンゼン還元、 例えばオーガニック リアクショ ンズ (Org. React. ) 4, 378 (1948)に記載のヴオルフ一キシュナ一還元等を用い ることができる。
化合物 （XX) から化合物 （XXI) への 「ハロゲン化」 反応は、 例えば塩化チォ ニル、 ォキザリルクロリド、 塩素等ハロゲン化に用いられる試薬を用いて行わ れる。 また、 該ノヽロゲン化試薬を溶媒として用いても良い。 化合物 αχ)から化合物 απι)への 「分子内フリーデルクラフツ反応」 は、 前記 「化合物 （V) と （XI) のフリーデルークラフツ反応」 に準じた方法で行う ことができるが、 ルイス酸としてポリリン酸が好ましい。
化合物 αχι)から化合物 σιπ)への「分子内フリーデルクラフツ反応」は、 前記 「化合物 （V) と αι)のフリーデルークラフツ反応」 に準じた方法で行う ことができる。
化合物 （XVII) と化合物 （XXII) との 「タンデム型分子内フリーデルクラフ ッ反応」 による化合物 （ΧΠΙ) の製造は、 前記 「化合物 （IV) と (XI) のフリ 一デル一クラフツ反応」 に準じた方法で行うことができる。
[製造法 Β] 化合物 （VII) または （νΐΓ ) と化合物 （VIII) のカップリン グ反応により化合物 （Ila) 、 (lie) または （lid) を製造する方法。 L2-X-Ar3
Figure imgf000196_0001
、、ノ
(VII) (Ila)
Ar6- ,-NH + Ζ,-Ι -X- Ar3 -N— L,-X-Ar3
. ノ
(νιι')
(He)
Figure imgf000196_0002
[式中、 各記 ·は前記と同意義を示す。 ]
本カップリング反応は、 無溶媒あるいは適当な溶媒中で行うことができる。 「溶媒」 は前記製造法 Aで述べた 「溶媒」 と同様なものを用いることができる が、 例えば無溶媒、 あるいはエタノール等のアルコール系溶媒、 トルエン等の 芳香族系溶媒、 ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒等が好ましい。
また、 本カップリング反応は適当な塩基を添加して行ってもよい。 また、 該 塩基を溶媒として用いることもできる。 「塩基」 は前'記製造法 Aで述べた 「塩 基」 と同様なものを用いることができる。
本カップリング反応の際、 化合物 （VII) または （νιι' ) の水素原子をあら かじめ金属原子、 例えばリチウム、 ナトリウム等のアルカリ金属等で置換して おいてもよい。
本カップリング反応は、 -100°Cないし 300°Cで行うことができるが、 0Cないし 150°Cが好ましい。 反応時間は、 例えば 1分ないし 1日である。
本カップリング反応は、 化合物 （VII) または （νΐΓ ) と化合物 （VIII) を 任意の比率で行うことができ、 さらにどちらかを溶媒として用いることもでき る。
化合物 （VIII) は、 それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造する ことができる。
化合物 （VII) 、 (VII' ) または （νΐΓ') は、 例えば以下に示すように前記 化合物 （III) または （ΠΓ ) と化合物 （IX) とのカップリング反応によって 製造することができる。
Figure imgf000197_0001
(IX) (VII)
Ar6- ii I
-厂 Z, + Η,Ν—— R Ar6- ,- NH
Figure imgf000197_0002
中、 各記 ¾は前記と同意義を示す。 ]
本カップリング反応は、 無溶媒あるいは適当な溶媒中で行うことができる t 「溶媒」 は前記製造法 Aで述べた 「溶媒'」 と同様なものを用いることができる が、 例えば無溶媒、 あるいはエタノール等のアルコール系溶媒、 トルエン等の 芳香族系溶媒、 ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒等が好ましい。
また、 本カップリング反応は適当な塩基を添加して行ってもよい。 また、 該 塩基を溶媒として用いることもできる。 「塩基」 は前記製造法 Aで述べた 「塩 基」 と同様なものを用いることができる。
本カップリング反応の際、 化合物 （IX) の水素原子をあらかじめ金属原子、 例えばリチウム、 ナトリゥム等のアル力リ金属等で置換しておいてもよい。
本カップリング反応は、 - 100°Cないし 300°Cで行うことができるが、 0°Cない し 150°Cが好ましい。 反応時間は、 例えば 1分ないし 1日である。
本カップリング反応は、 化合物 （I I I) または （Ι Ι Γ ) と化合物 （IX) を任 意の比率で行うことができ、 さらにどちらかを溶媒として用いることもできる。 化合物 （IX) は、 それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造するこ とができる。 例えば、 コンプリへンシブ オーガニック トランスフォーメー シヨン (Comprehensive Organic Trans format ion; VCH Publ ishers Inc. , 1989 年刊等に記載の方法、 具体的にはオーガニック リアクションズ (Org. Rxs. ) 14， 52 (1965)、 シンセシス（Synthes is) 30 (1972)等に記載の還元的ァミノ化反応、 オーガニック リアクションズ (Org. Rxs. ) 6, 469 (1951)、 ケミカル アンド ファーマシューティカル ブレティン （Chem. Pharm. Bul l. ) 32, 873 (1984)等 に記載の二トリルの還元反応、 ジャーナル ォブ メデイシナル ケミストリ — (J. Med. Chem. ) 12, 658 (1969)、 ジャーナル ォブ ジ アメリカン ケ ミカル ソサイエティー （J. Am. Chem. Soc. ) 73, 5865 (1951) 等に記載の アジドの還元反応、 オーガニック シンセシス（Org. Syn. ) Col l . Vol . 2, 83 (1943)、ジャーナル ォブ ジ アメリカン ケミカル ソサイエティー（J. Am. Chem. Soc. ) 72, 2786 (1950) 等に記載のガブリエル合成法等によって製造す ることができる。
[製造法 C ] 化合物 （X) と化合物 （VI I I) のカップリング反応により （l ib) を製造する方法。 A — C-し 3 NH + Z,_L2- X - A Ar4-C- L2-X- Ar3
\ / ：、、
Figure imgf000199_0001
、 V
(X) (VI I I) (Mb)
[式中、 各記 は前記と同意義を示す。 ]
本カツプリング反応は前記製造法 Aに準じて行うことができる。 具体的には、 本反応は無溶媒あるいは適当な溶媒中で行うことができる。 「溶媒」 は前記製 造法 Aで述べた「溶媒」 と同様なものを用いることができるが、例えば無溶媒、 あるいはエタノール等のアルコール系溶媒、 トルエン等の芳香族系溶媒、 ァセ 'トニトリル等の二トリル系溶媒、 ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒等が 好ましい。
また、 本カップリング反応は適当な塩基を添加して行ってもよい。 また、 該 塩基を溶媒として用いることもできる。 「塩基」 は前記製造法 Aで述べた'「塩 基」 と同様なものを用いることができるが、炭酸カリウム、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン等が好ましい。
本カップリング反応の際、 化合物 （X) の水素原子をあらかじめ金属原子、 例 えばリチウム、 ナトリゥム等のアル力リ金属等で置換しておいてもよい。
本カップリング反応は、 - 100°Cないし 300°Cで行うことができるが、 0°Cないし 150°Cが好ましい。 反応時間は、 例えば 1分ないし 1日である。
本カップリング反応は、 化合物 （X) と化合物 （VIII) を任意の比率で行うこ とができ、 さらにどちらかを溶媒として用いることもできる。
化合物 （X) は、 例えば以下に示すように、 化合物 （V) と （XI) のフリーデ ルークラフツ反応により得られた化合物 απ) を、 次いで脱保護反応に付す等 の方法で製造することができる。 Ar4H + Z2一 C—
Figure imgf000200_0001
(V) (XI) (XII)
脱保護
Figure imgf000200_0002
(X)
[式中、 Wはァミンの保護基を、 その他の各記 は前記と同意義を示す。 ] ァミンの保護基 Wは、 例えばプロテクティブ グループス イン オーガ二 ック シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis), Third Edition, Wiley-Interscience (1999) に記載の保護基等を用いることができる。 具体的 には、例えば、 ホルミル、置換基を有していてもよい C !_6アルキル一カルボ二 ル (例えば、 ァセチル、 ェチルカルボニル、 トリフルォロアセチル、 クロロア セチルなど） 、 ベンゾィル、 C ,_6アルキル一ォキシカルポニル（例えば、 メト キシカルボニル、 エトキシカルボニル、 t—ブトキシカルボニルなど） 、 フエ ニルォキシカルボニル （例えば、 フエノキシカルポニルなど） 、 じ 7_15ァラル キルォキシ一カルボニル (例えば、 ベンジルォキシカルポニル、 フルォレニル ォキシカルボニルなど） などのァシル基、 あるいはトリチル、 フタロイルなど の炭化水素基などが挙げられ、 中でもァセチル、 トリフルォロアセチル、 ベン ジルォキシカルボニル等が好ましい。
Z 2 は、 好ましくは、 ハロゲン原子 （例えば、 クロル、 ブロムなど） あるい は水酸基等である。
化合物 （V) と （XI) のフリーデル—クラフツ反応は、 好ましくは酸触媒を添 加して行うことができるが、 酸触媒を添加せずに反応を行うこともできる。 反 応に用いられる酸触媒としては、 前記化合物 （III) の製造に用いた酸触媒と同 様のものが用いられるが、 好ましくは、 ポリリン酸、 塩化アルミニウム、 ジェ チルアルミニウムクロリド、 塩化亜鉛等が挙げられる。 酸触媒は、 任意の当量 を用いることができるが、通常、化合物（V) あるいは化合物（XI) に対して 0.1 当量ないし 10当量である。 また、 場合によっては酸触媒を溶媒として用いるこ ともできる。
溶媒は、前記化合物（III)の製造で用いた溶媒と同様のものを適用できるが、 好ましくは、 例えば無溶媒、 あるいはジクロロメタン、 1, 2—ジクロロエタ ン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 ニトロメタン等の二ト口化炭化水素系溶媒、 ニトロベンゼン等の芳香族系溶媒、 二硫化炭素等が挙げられる。
本反応は、 100°Cないし 300°Cで行うことができるが、通常、 0°Cないし 150 が好ましい。 反応時間は、 例えば 1分ないし 3日である。
化合物 （XII) の脱保護は、 例えば前記プロテクティブ ·グループス *イン - 'ォ一刀ニック ·シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis), Third Edition, Wi ley-Interscience (1999) に記載の方法等に準じて行うことができ る。 具体的には、 酸処理、 アルカリ加水分解、 接触還元反応等によって実施さ れる。
化合物 （XI) は、 それ自体公知あるいはそれに準じた方法により製造するこ とができる。 例えば、 特開平 5— 140149、 ケミカル フアルマシューテ ィカル プリティン （Chem. Pharm. Bull.), 34' 3747 (1986)、 ケミカル フ アルマシューティカル ブリティン （Chem. Pharm. Bull.), l, 529 (1993)、 EP-A-0, 378, 207等に記載の方法あるいはそれに準じた方法によって製造するこ とができる。
上記 [製造法 A] — [製造法 C] で製造した化合物 （Ila) 〜 （lid) が 1級 および 2級ァミンの場合、 必要に応じて他の誘導体に導いた後、 単離精製する こともできる。 「他の誘導体」 として好ましくは、 該 1級および 2級ァミンに 一般的なァミン保護基で保護した化合物等が挙げられる。 「一般的なアミン保 護基」 は、 例えばプロテクティブ ·グループス ·イン 'オーガニック ·シンセ シ'ス (Protective Groups in Organic Synthesis), Third Edition, Wi ley-Interscience (1999) に記載の保護基等を挙げることができる。 具体的 には、例えば、 ホルミル、置換基を有していてもよい C ,_6アルキル—力ルポ二 ル （例えば、 ァセチル、 ェチルカルポニルなど） 、 ベンゾィル、 C !-eアルキル 一ォキシカルポニル （例えば、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 t 一ブトキシカルボニルなど） 、 フエニルォキシカルポニル （例えば、 フエノキ シカルポニルなど) 、 C 7.15ァラルキルォキシ一力ルポニル （例えば、 ベンジ ルォキシカルポニル、 フルォレニルォキシカルポニルなど） などのァシル基、 あるいはトリチル、 フタロイルなどの炭化水素基などがあり、 好ましくは、 ァ セチル基、 ベンゾィル基、 t一ブトキシカルポニル基、 ベンジルォキシカルポ ニル基、 ベンジル基等が用いられる。 精製した 「他の誘導体」 はそれぞれに適 した脱保護反応によって元の 1級および 2級ァミンあるいはその塩に導くこと ができる。 「脱保護反応」 は、 例えば前記プロテクティブ ·ダル一ブス ·イン ' オーガニック ·シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis), Third Edition, Wiley-Interscience (1999) に記載の方法等に準じて行うことができ る。 具体的には、 酸処理、 アルカリ加水分解、 接触還元 応等によって実施さ れる。
「1級および 2級ァミンあるいはその塩」 の 「塩」 は、 例えば前記 「化合物 Bが塩である場合」 の 「塩」 を適用することができる。
また、 化合物 （Ila) 〜 （lid) は、 前述、した以外の製造法によっても製造す ることができる。 例えば、 ジャーナル ォブ ジ アメリカン ケミカル ソ サイエティ一（L Am. Chem. Soc.) 2897 (1971)、 シンセシス（Synthesis) 135 (1975)、 テトラへドロン レターズ (Tetrahedron Lett.) 5595 (1990)等に記載 の還元的ァミノ化反応、 シンセティック コミュニケーションズ（Synth. Commun. ) 177 (1973)、 テトラへドロン レターズ（TetrahedronLett.) 4661 (1990)等に記載のエポキシドに対するァミンの付加反応、 オーガニック リア クシヨンズ (Org. Rxs.) 79 (1949)、オーガニック シンセシス（Org. Syn.) Coll. Vol. 1, 196 (1941) 等に記載の共役 2重結合に対するァミンのマイケル付加反 応、 シンセシス（Synthesis) 752(1978)、 オーガニック リアクションズ（Org. Rxs.) 303 (1942)等に記載のアミドの還元反応、 オーガニック リアクション ズ（Org. Rxs.) 469 (1941)、 アンゲバンテ へミー（Angew. Chem. ) 265 (1956) 等に記載のマンニッヒ反応等によっても製造することができる。
上述の通り、 本発明の化合物 A， Bには、 本明細書において定義された AChE 阻害活性を有し、 且つ BuChE阻害活性を有しない化合物であれば、 その分子構 造に制限はなく、 例えば、 分子内に力ルバメート構造を有する化合物も包含さ れる。 AChE阻害活性を有し、 且つ BuChE阻害活性を有しないカルパメート系化 合物としては、 例えば、
5 0 ) 式
Figure imgf000203_0001
〔式中、 R 1 は水素または (：ェ 一 3 アルキル （例：メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル）基を示し、 R 2 は水素（但し、 R 1がメチルの場合は水素または メチル） を示す。 〕 で表わされるフェンセリン （phenser ine) もしくはその誘 導体またはその塩等が挙げられる。
上記化合物またはその塩は、 Qi an- sheng Yuら， ジャーナル ·ォヴ ·メディシ ナル 'ケミストリー （J. Med. Chem. ) , 2001年， 第 44巻， p. 4062- 4071に記 載の方法またはそれに準じた方法により製造される。
本発明の化合物は、 AChE阻害活性を有し、 且つ BuChE阻害活性を有しないと の特徴を有することにより、 排尿時における排尿筋の収縮作用の増強効果を示 す一方、 蓄尿時における排尿筋の基底張力の増大をもたらさず、 膀胱コンブラ ィアンスの低下を来すことがないので、 ジスチグミンやネオスチグミンなどの 従来の非選択的コリンエステラーゼ阻害剤における蓄尿機能の阻害という重大 な副作用を回避することができる。 したがって、 本発明の化合物は、 より安全 かつ有効な下部尿路疾患予防 ·治療剤、 好ましくは排尿障害予防 ·治療剤、 特 に排尿困難の予防 ·治療剤として使用することができる。
本発明の化合物は、 毒性が低く、 そのまま、 または薬理学的に許容し得る担 体などと混合して医薬組成物（以下、本発明の医薬組成物） とすることにより、 哺乳動物 （例、 ヒト、 マウス、 ラット、 ゥサギ、 ィヌ、 ネコ、 ゥシ、 ゥマ、 ブ 夕、 サル等） に対して下部尿路疾患予防 ·治療剤、 好ましくは排尿障害予防 · 治療剤として用いることができる。 ここにおいて、 薬理学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用の 各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤；液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤などとして配合される。 また必要に応じて、 防腐剤、 抗酸化 剤、 着色剤、 甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、 例えば乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 D—ソ ルビトール、 デンプン、 ひ化デンプン、 デキストリン、 結晶セルロース、 低置 換度ヒドロキシプロピルセルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、 アラビアゴム、 デキストリン、 プルラン、 軽質無水ケィ酸、 合成ゲイ酸アルミ 二ゥム、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
• 滑沢剤の好適な例としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 ステアリン 酸カルシウム、 タルク、 コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、 例えば α化デンプン、 ショ糖、 ゼラチン、 ァラ ビアゴム、 メチルセルロース、 カルポキシメチルセルロース、 カルポキシメチ ルセルロースナトリウム、 結晶セル口一ス、 白糖、 D—マンニトール、 トレハ ロース、 デキストリン、 プルラン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキ シプロピルメチルセルロース、 ポリビエルピロリドンなどが挙げられる。
' 崩壊剤の好適な例としては、 例え 乳糖、 白糖、 デンプン、 カルポキシメチ ルセルロース、 カルポキシメチルセルロースカルシウム、 クロスカルメロース ナトリウム、 カルポキシメチルスターチナトリウム、 軽質無水ケィ酸、 低置換 度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、 例えば注射用水、 生理的食塩水、 リンゲル液、 ァ ルコール、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 ゴマ油、 トウモ ロコシ油、 オリ一ブ油、 綿実油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、 例えばポリエチレングリコール、 プロピレ ングリコール、 D—マンニ) ^一ル、 トレハロ一ス、 安息香酸ベンジル、 ェタノ —ル、 トリスァミノメタン、 コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナ トリウム、 クェン酸ナトリウム、 サリチル酸ナトリウム、 酢酸ナトリウムなど が挙げられる。 懸濁化剤の好適な例としては、 例えばステアリルトリエタノールァミン、 ラ ゥリル硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化ベンザ ルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリンなどの界面活 性剤；例えばポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリドン、 カルポキシメチ ルセルロースナトリウム、 メチルセル口一ス、 ヒドロキシメチルセル口一ス、 ヒドロキシェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高 分子；ポリソルベート類、ポリォキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。 等張化剤の好適な例としては、 例えば塩化ナトリウム、 グリセリン、 D—マ ンニトール、 D—ソルビト一ル、 ブドウ糖などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、 例えばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩
■などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、 例えばべンジルアルコールなどが挙げられる。 防腐剤の好適な例としては、 例えばパラォキシ安息香酸エステル類、 クロ口 ブ夕ノール、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソ ルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、 例えば亜硫酸塩、 ァスコルビン酸塩などが挙 げられる。
着色剤の好適な例としては、 例えば水溶性食用夕一ル色素 （例、 食用赤色 2 および 3 ·、 食用黄色 4 および 5 ·、 食用青色 1 および 2 などの食用 色素、 水不溶性レーキ色素 （例、 上記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩 など） 、 天然色素 （例、 一力ロチン、 クロロフィル、 ベンガラなど） などが 挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、 例えばサッカリンナトリウム、 グリチルリチン 二カリウム、 アスパルテーム、 ステビアなどが挙げられる。
医薬組成物の剤形としては、 例えば錠剤、 カプセル剤 （ソフトカプセル、 マ イク口カプセルを含む） 、 顆粒剤、 散剤、 シロップ剤、 乳剤、 懸濁剤などの経 口剤；および注射剤 （例、 皮下注射剤、 静脈内注射剤、 筋肉内注射剤、 腹腔内 注射剤など）、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤など）、坐剤（例、 直腸坐剤、 膣坐剤など） 、 ペレット、 点滴剤等の非経口剤が挙げられ、 これら はそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。
医薬組成物は、 製剤技術分野において慣用の方法、 例えば日本薬局方に記載 の方法等により製造することができる。 以下に、 製剤の具体的な製造法につい て詳述する。
例えば、 経口剤は、 有効成分に、 例えば 形剤 （例、 乳糖， 白糖， デンプン， D—マンニトールなど） 、 崩壊剤 （例、 カルポキシメチルセルロースカルシゥ ムなど） 、 結合剤 （例、 α化デンプン， アラビアゴム， カルポキシメチルセル ロース， ヒドロキシプロピルセルロース， ポリビニルピロリドンなど） または 滑沢剤 （例、 タルク， ステアリン酸マグネシウム， ポリエチレングリコール 6 0 0 0など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、
'腸溶性あるいは持続性を目的として、 コーティング基剤を用いて自体公知の方 法でコ一ティングすることにより製造される。
該コーティング基剤としては、 例えば糖衣基剤、 水溶性フィルムコ一ティン グ基剤、 腸溶性フィルムコーティング基剤、 徐放性フィルムコーティング基剤 などが挙げられる。 ，
糖衣基剤としては、 白糖が用いられ、 さらに、 タルク、沈降炭酸カルシウム、 ゼラチン、 アラビアゴム、 プルラン、 カルナパロウなどから選ばれる 1種また は 2種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、 例えばヒドロキシプロピルセル ロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、 メチルヒドロキシェチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルァ セ夕一ルジェチルァミノァセテ一ト、 アミノアルキルメタァクリレートコポリ マー Ε 〔オイドラギット Ε (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 、 ポリビニルピロ リドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、 例えばヒドロキシプロピルメチ ルセルロース フタレート、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ァセテ一 トサクシネート、 カルポキシメチルェチルセルロース、 酢酸フタル酸セルロー スなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマー L 〔オイドラギット L (商品名） 、 口一ムフアルマ社〕 、 メタアクリル酸コポリマー L D 〔ォイド ラギット L— 3 0 D 5 5 (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 、 メタアクリル酸コ ポリマー S 〔オイドラギット S (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 などのァクリ ル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコ一ティング基剤としては、 例えばェチルセルロースなどの セルロース系高分子；アミノアルキルメタァクリレートコポリマー R S 〔オイ ドラギット R S (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 、 アクリル酸ェチル ·メ夕ァ クリル酸メチル共重合体懸濁液 〔オイドラギット N E (商品名） 、 ロームファ ルマ社〕 などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、 その 2種以上を適宜の割合で混合して用いて もよい。 また、 コーティングの際に、 例えば酸化チタン、 三二酸化鉄等のよう
'な遮光剤を用いてもよい。
注射剤は、 有効成分を分散剤 （例、 ポリソルべ一ト 8 0 , ポリオキシェチレ ン硬化ヒマシ油 6 0など） ， ポリエチレングリコール， カルポキシメチルセル ロース， アルギン酸ナトリウムなど） 、 保存剤 （例、 メチルパラベン， プロピ ルパラベン， ベンジルアルコール， クロロブタノール， フエノールなど） 、 等 張化剤 （例、 塩化ナトリウム， グリセリン， D—マンニトール， D—ソルビト ール， ブドウ糖など） などと共に水性溶剤 (例、 蒸留水， 生理的食塩水， リン ゲル液等) あるいは油性溶剤 （例、 ォリーブ油， ゴマ油， 綿実油， トウモロコ シ油などの植物油、 プロピレングリコール等） などに溶解、 懸濁あるいは乳化 することにより製造される。 この際、 所望により溶解補助剤 （例、 サリチル酸 ナトリウム， 酢酸ナトリウム等） 、 安定剤 （例、 ヒト血清アルブミン等） 、 無 痛化剤 （例、 ベンジルアルコール等） 等の添加物を用いてもよい。
本発明の医薬組成物は、 例えば、 以下の 1 ) 〜 7 ) 等に起因する排尿障害、 特に排尿困難の予防 ·治療剤として用いることができる： 1 ) 前立腺肥大症、 2 ) 膀胱頸部閉鎖症、 3 ) 神経因性膀胱、 4 ) 糖尿病、 5 ) 手術、 6 ) 低緊張 性膀胱、 および 7 ) シエーダレン症候群 （ドライアイ、 ドライマウス、 膣乾燥 等） 。
より具体的には、 前立腺肥大による低緊張膀胱、 糖尿病による低緊張膀胱、 糖尿病性神経障害による低緊張膀胱、 特発性低緊張膀胱 （加齢によるものを含 む） 、 多発性硬化症による低緊張膀胱、 パーキンソン病による低緊張膀胱、 脊 髄損傷による低緊張膀胱、 手術後の低緊張膀胱、 脳閉塞による低緊張膀胱、 糖 尿病による神経因性膀胱、 糖尿病性神経障害による神経因性膀胱、 多発性硬化 症による神経因性膀胱、 パーキンソン病による神経因性膀胱、 脊髄損傷による 神経因性膀胱、 脳閉塞による神経因性膀胱などによる排尿困難の予防 ·治療剤 として用いることができる。
本発明の化合物は、 排尿障害 （例えば、 排尿困難等） を引き起こす疾患を治 療する薬剤もしくは他の疾患治療のために投与されるがそれ自体が排尿障害
(例えば、 排尿困難等） を惹起する薬剤などと組み合わせて用いることができ る。 .
「排尿障害を引き起こす疾患を治療する薬剤」 としては、 前立腺肥大症の治 療薬、 前立腺癌の治療薬、 膀胱類部硬化症の治療薬、 慢性膀胱炎の治療薬、 便 秘の治療薬、 大腸癌の治療薬、 子宮癌の治療薬、 糖尿病の治療薬、 脳血管障害 の治療薬、 脊髄損傷の治療薬、 脊髄腫瘍の治療薬、 多発性硬化症の治療薬、 ァ ルツハイマー病を含む痴呆症の治療薬、 パーキンソン病の治療薬、 進行性核上 性麻痺の治療薬、 ギラン—バレ症候群の治療薬、 急性汎自律神経異常症の治療 薬、 オリー.ブ橋小脳萎縮症の治療薬、 頸椎症の治療薬などが挙げられる。
前立腺肥大症の治療薬としては、 例えば、 Al lyles trenol、 Chlormadinone acetate^ Ges tonorone caproate, Nomeges troK Mepartricin, Finas teride, PA- 109、 THE-320などが挙げられる。 また、 前立腺肥大に伴う排尿障害の治療薬 として、 YM - 31758、 YM-32906, KF - 20405、 MK-0434, フィナステリド、 CS - 891な どの α -リダク夕ーゼ阻害薬などが挙げられる。
前立腺瘅の治療薬としては、 例えば、 I fos famide、 Es tramus t ine phosphate sodium, Cyproterone, Chlormadinone acetate、Flutamide、 Cispl at in. Lonidamine^ Pe lomycin , Leuprorel in , Finas teride、 Triptorel in - DDS、 Buserel in , Goserel in- DDS、 Fenret inide、 Bicalutamide、 Vinorelbine、 Ni lutamide Leuprol ide-DDS Des lorel in, Cetrorel ix , Ranpi rnase ^ Leuprorel in - DDS、 Satraplat in, Prinomas tat Exisul ind、 Buserel in - DDS、 Abarel ix-DDSなどが 挙げられる。 膀胱顏部硬化症の治療薬としては、 例えば、 ひ 1遮断剤などの a遮断剤など が挙げられる。 ひ遮断剤としては、 例えば、 夕ムス口シン （Tamsulosin)、 ブラ ゾシン (Prazosin) , テラゾシン (.Terazosin) 、 ドキサゾシン (Doxazosin) 、 ゥラピジル（Urapi di 1)、インドラミン（Indoramin)、アルフゾシン（Al fuzos in)、 ダピプラゾール （Dapiprazole) 、 ナフトピジル （Naftopidil) 、 Ro 70- 0004、 KMD— 3213、 GYKI— 16084、 JTH - 601、 Z - 3 5 0、 R e c— 1 5— 2 7 3 9、 SK&F— 8 646 6、 ブナゾシン (Bunazosin) 、 BMY- 15037, ブフロメジル （Buflomedil) 、 ネルダゾ シン （Neldazosin) 、 Moxisylyte、 SL— 890591、 LY— 23352、 ABT- 980, AI O- 8507 -L, L- 783308, L- 78094 5, SL— 910893， G I— 2318 18， SK&F— 106686、 RWJ-38063, セロドシン、 フイドキソシン（Fiduxosin)などが挙げられる。
慢性膀胱炎の治療薬としては、 例えば、 Flavoxate hydrochlorideなどが挙げ られる。
便秘の治療薬としては、 例えば、 Sennoside A · B、 Phenovalinなどが上げら れる。
大腸癌の治療薬としては、例えば、 ChromomycinA3、 Fluorouraci Tegafur、 Krestinなどが挙げられる。
子宮癌の治療薬としては、例えば、 Chromomycin A3、 FluorouraciK Bleomycin hydrochloride Medroxyprogesterone acetateなどが挙け t>れる。
糖尿病の治療薬としては、 例えばインスリン抵抗性改善薬、 インスリン分泌 促進薬、 ビグアナイド剤、 インスリン、 一ダルコシダ一ゼ阻害薬、 ）33アド レナリン受容体作動薬などが挙げられる。
インスリン抵抗性改善薬としては、 例えばピオダリ夕ゾンまたはその塩 （好 ましくは塩酸塩） 、 トログリタゾン、 ロシグリタゾンまたはその塩 （好ましく はマレイン酸塩） 、 JTT— 501、 G I— 262570、 MCC— 555、 YM-440、 DRF- 2593, BM— 13— 1258、 KRP— 297、 CS-011などが挙げられる。
インスリン分泌促進薬としては、 例えばスルフォニル尿素剤が挙げられる。 該スルフォニル尿素剤の具体例としては、 例えばトルプ夕ミド、 クロルプロパ ミド、 トラザミド、 ァセトへキサミド、 ダリクロピラミドおよびそのアンモニ ゥム塩、 ダリベンクラミド、 ダリクラジド、 グリメピリドなどが挙げられる。 上記以外にも、 インスリン分泌促進剤としては、 例えばレパグリニド、 ナテグ リニド、 KAD— 1229、 J TT— 608などが挙げられる。
ビグアナイド剤としては、 例えばメトホルミン、 プホルミンなどが挙げられ る。
インスリンとしては、 例えばゥシ， ブ夕の塍摩から抽出された動物インスリ ン；ブ夕の滕臓から抽出されたインスリンから酵素的に合成された半合成ヒト インスリン；大腸菌， イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン 'などが挙げられる。 インスリンとしては、 0. 45から0. 9 (w/w) %の 亜鉛を含むインスリン亜鉛；塩化亜鉛， 硫酸プロ夕ミンおよびインスリンから 製造されるプロ夕ミンインスリン亜鉛なども用いられる。 さらに、 インスリン は、 そのフラグメントあるいは誘導体 （例、 INS- 1など） であってもよい。
0!—ダルコシダーゼ阻害薬としては、 例えばァカルポース、 ポグリポース、 ミグリトール、 エミダリテートなどが挙げられる。
)33アドレナリン受容体作動薬としては、 例えば A J— 9677、 BMS- 196085、 SB - 226552、 SR— 58611— A、 CP- 1142 71、 L— 755507などが挙げられる。
上記以外にも、 糖尿病治療薬としては、 例えばェルゴセット、 プラムリン夕 イド、 レプチン、 BAY- 27- 9955などが挙げられる。
' などが挙げられる。
脳血管障害の治療薬としては、 例えば、 icaraven, Bencyclane fumarate, Eurnamonine, Fl腿 rizine、 Nilvadipine、 Ibudilas Argatroban Nizofenone、 Naf tidrofuryK Nicergol ine、 Nimodipine^ Papaveroline, Alteplase, Viquidil hydrochloride, Moxisylyte> Pentoxi fyl 1 ine、 Dihydroergotoxine mesylate, Lemi ldipine, Cyclandelate.Xanthinol nicotinate.Febarbamate, Cinnarizine、 Memantine、 IfenprodiK Meclofenoxate hydrochlorides Ebseleru ClopidogreK Nebracetam, Edaravone、 CI inprost - DDS、 Vatanidipine> Ancrod、 Dipyridamole などが挙げられる。
脊髄損傷の治療薬としては、例えば、 Me t hy 1 p r edn i s 01 one、 Dur a 1 gr a f t ma t r i X などが挙げられる。
脊髄腫瘍の治療薬としては、 例えば、 Nimustine hydrochlorideなどが挙げら れる。
多発性硬化症の治療薬としては、 例えば、 Interferon-3_lbなどが挙げられ る。
アルツハイマー病を含む痴呆症の治療薬としては、 例えば、 Aniracetam、 Arginine pyroglutamate^Nef i race t am, Nimodipine, Pi race tam¾Propentfyl line, Vinpocetine^ Indeloxazine, Vitamin E、 Cinepazide、 Memantine Lisuride ' hydrogen malate、 Pramiracetam, ZuclopenthixoK Protirelin, EGB-76K Acetyl-L-carnitine> Phosphatidylserine, Nebracetanu Taltireline、 Choline alphoscerate、 Ipidacrine、 Talsacl idine、 Cerebrolysin, Rofecoxib、 ST - 618、 T_588、 Tacrine, Physostigmine-DDS、 Huperzine A DonepeziK Rivastigmine Metrifonate, TAK- 147などが挙げられる。
パーキンソン病の治療薬としては、 例えば、 Talipexole、 Amantadine, Pergolide、 Bromocriptine Selegiline, Mazaticol hydrochloride, Memantine、 Lisuride hydrogen malate、 Trihexyphenidyl Piroheptin hydrochloride^ Terguride、 Ropinirole、 Ganglioside-GMK Droxidopa, Riluzole、 Gabergol ine> Eniacapone, Rasagiline> Pramipexole, L- dopa- methylester、 Tolcapone、 Remacemide, Dihydroergocryptine, Carbidopa, Selegiline-DDS, Apo匿 phine、 Apomorphine-DDS, Etilevodopa, Levodopaなどが挙げられる。
進行性核上性麻痺の治療薬としては、 例えば、 L-ド一パ （L- dopa) 、 カルビ ドパ (carb i dopa)、ブロモクリプチン (bromocript ine)、ぺルゴリド (pergo 1 i de)、 リスリド（lisuride)、 アミトリプチリン（amitriptyline)などが挙げられる。 ギラン一バレ症候群の治療薬としては、 例えば、 ステロイド剤やプロチレリ ン （protireline) などの TRH製剤などが挙げられる。
急性汎自律神経異常症の治療薬としては、 例えば、 ステロイド剤、 ドロキシ ドパ （L- threo- D0PS) 、 ジヒドロエルゴ夕ミン （dihydroergotamine) 、 ァメジ ニゥム （amez inium) などが挙げられる。
ォリーブ橋小脳萎縮症の治療薬としては、 例えば、 TRH製剤、 ステロイド剤あ るいはミドドリン （midodr ine) 、 ァメジ二ゥム （amez inium) などが挙げられ る。
頸椎症の治療薬としては、 例えば、 消炎鎮静薬などが挙げられる。
「他の疾患治療のために投与されるがそれ自体が排尿障害を惹起する薬剤」 としては、 例えば、 鎮痛薬 （モルヒネ、 塩酸トラマドールなど） 、 中枢性骨格 筋弛緩薬 （バクロフェンなど） 、 プチ口フエノン系抗精神病薬 ひ、口ペリドー ルなど） 、 過活動膀胱治療薬 （頻尿 ·尿失禁治療薬） （塩酸すキシプチニン、 塩酸プロピベリン、 トルテロジン、 ダリフエナシン、. YM- 905/YM-537、 テミベリ ' ン（NS- 21)、 KRP-197, トロスピウムなどのムスカリン拮抗薬 （抗コリン薬） ； 塩酸フラポキサートなどの平滑筋弛緩薬； C-1800などの筋弛緩薬；クレンブト ールなどの Beta2 ァゴニスト； ZD- 0947、 NS- 8、 KW- 7158、 WAY- 151616などの力 リウムチャンネル開口薬； 0N0-8711 などの PGE2 アンタゴニスト； レジ二フエ ラトキシン、 カブサイシンなどのバニロイド受容体ァゴニスト ； TAK- 637、 SR - 48968 (saredutant) , SB- 223412 (t alnerant) などのタキキュン拮抗薬；デ ル夕ォピオイドァゴニストなど） 、 鎮痙薬 （臭化ブチルスコポラミン、 臭化ブ トロピウム、臭^チキジゥム、臭化チメピジゥム、臭ィ匕プロパンテリンなど） 、 消化管潰瘍治療薬 （コランチル、 サフィリン、 シメチジンなど） 、 パーキン ソン病治療薬 （塩酸トリへキシフエ二ジル、 ビペリデン、 塩酸マザチコ一ル、 レポドパなど） 、 抗ヒスタミン薬 （ジフェンヒドラミン、 マレイン酸クロルフ ェニラミン、 塩酸ホモクロルシクリジンなど） 、 三環系抗うつ薬 （塩酸イミプ ラミン、 塩酸アミトリプチリン、 塩酸クロミプラミン、 ァモキサピン、 塩酸デ シプラミンなど） 、 フエノチアジン系抗精神病薬 （クロルプロマジン、 プロべ リシァジン、 レポメプロマジン、 チォリダジンなど） 、 ベンゾジァゼピン系精 神安定薬 ·睡眠鎮静薬（ジァゼパム、 クロルジァゼポキシド、 クロチアゼバム、 エス夕ゾラムなど） 、 抗不整脈薬 （ジソピラミドなど） 、 血管拡張薬 （塩酸ヒ ドララジンなど） 、 脳末梢循環改善薬 （ペントキシフィリンなど） 、 気管支拡 張薬 （テオフィリン、 塩酸エフェドリン、 塩酸メチルエフェドリンなど） 、 ）3 - ァドレナリン遮断薬（塩酸プロプラノロールなど）、感冒薬（ダンリツチなど）、 末梢性骨格筋弛緩薬 (ダントロレンナトリウムなど) 、 抗結核薬 （イソ二アジ ドなど） などが挙げられる。
これらの組み合わせのうち、 8— [3— [1— [ (3—フルオロフェニル） メチル] —4—ピベリジニル] 一 1—ォキソプロピル] 一 1, 2, 5， 6—テトラ ヒドロー 4 一ピロ口 [3, 2， 1一 i j ] キノリン一 4—オンまたはその塩の 結晶とタムスロシン （Tamsulosin)、 プラゾシン （Prazosin)などの 遮断剤と の組み合わせが好ましい。
本発明の化合物と、 上記の排尿障害を引き起こす疾患を治療する薬剤もしく は排尿障害を惹起する薬剤とを併用して用いる場合、 例えば （1) 公知の製剤
'学的製造法に準じ、 所望により適宜製剤学的に許容され得る賦形剤等と共に単 一剤に製造する、 （2) それぞれを所望により製剤学的に許容され得る賦形剤 等を用いて各製剤とし同時または時差を設けて組み合わせて使用（併用）する、 または （3) それぞれを常法により適宜賦形剤と共にそれぞれ製剤化したもの をセット （キット剤等） 等としてもよい。 （2) の場合、 本発明の目的が達成 される限り、 各製剤の投与回数は異なっていてもよい。 このような製剤中の有 効成分の含有量は、 各々の有効成分の有効量の範囲内あるいは製剤学的、 薬理 学的に許容される範囲内であればよい。 具体的には通常約 0. 01〜約 100 重量％である。
本発明の排尿障害予防 ·治療剤の投与量は、 投与対象、 投与ルート、 疾患等 により異なるが、 例えば、 排尿困難治療剤として、 成人 （体重約 60 kg) に 対して、経口剤として、 1回当たり有効成分として約 0. 005〜100mg、 好ましくは約 0. 05〜30mg、 さらに好ましくは約 0. 2〜10mgであ り、 1日 1回の投与でもよいし、 数回に分けて投与することもできる。
薬物を組み合わせて用いる場合には、 個々の薬物の最少推奨臨床投与量を基 準とし、 投与対象、 投与対象の年齢および体重、 症状、 投与時間、 投与方法、 剤型、 薬物の組み合わせなどにより、 適宜選択することができる。 ある特定の 患者の投与量は、 年令、 体重、 一般的健康状態、 性別、 食事、 投与時間、 投与 方法、 排泄速度、 薬物の組み合わせ、 患者のその時に治療を行っている病状の 程度に応じ、 それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。
典型的には、 本発明の化合物と、 各種疾患治療薬から選ばれる少なくとも一 種の化合物またはその塩との組み合わせに関する個々の一日投与量は、 それら が単独で投与される場合の実態に関して最少推奨臨床投与量の約 1 / 5 0以上 最大推奨レベル以下の範囲である。
本発明はまた、 排尿障害予防 ·治療作用を示し、 且つ蓄尿機能を阻害しない 物質の迅速かつ簡便なスクリーニング方法を提供する。
本発明のスクリ一二ング方法は、 試験化合物の AChE阻害活性と BuChE阻害活 性とを測定し、 比較することを特徴とする。 AChE阻害活性および BuChE阻害活 性の測定方法は特に制限されず、 公知のいかなる方法も使用することができる 'が、 例えば、 後述の実施例 1にて使用されるチォコリン法 （El lman法） 等が好 ましく挙げられる。 種々の濃度での試験化合物の阻害活性 of control) の 実測値に基づいて各酵素の 5 0 %阻害濃度 （IC5。） 値を算出し、 AChEの IC5。値 に対する BuChEの IC5„値の比を求める。その結果、例えば、 前記 IC5 Q比が約 2 0以上、 好ましくは約 1 0 0以上、 より好ましくは約 1 0 0 0以上、 最も好ま しくは約 1 0 0 0 0以上である化合物が、 AChE阻害活性を有し、 且つ BuChE阻 害活性を有しない化合物、.即ち蓄尿機能を阻害しない排尿障害予防 ·治療物質 の候補として選択される。 これら選択された化合物の排尿障害予防 ·治療活性 は、 例えば、 後述の実施例 3に示される、 実験動物を用いたプレッシャー/フロ 一スタディ（例えば、 The Journal of Urol ogy, 1995年，第 154卷， p. 580 ; Amer ican Journal of Phys i ol ogy, 1995年，第 269卷， . 98 ;Neurourology and Urodynamics, 1996年， 第 15巻， p. 513等を参照） により、 排尿時および蓄尿時の各種パラメ 一夕を測定することにより検証することができる。
さらに、 本発明の化合物は単独で、 または他の過活動膀胱等の予防 ·治療剤 (抗コリン剤等） と組み合わせて、 ロ渴を伴わずに排尿障害、 例えば過活動膀 胱（例えば頻尿、 夜間頻尿、 尿失禁等） 等の予防 ·治療に用いることができる。 本発明の化合物は他の薬剤、 例えば排尿障害予防治療剤 （例えば塩酸ォキシブ チニン、 塩酸プロピベリン、 トルテロジン、 ダリフエナシン、 YM- 905/YM- 537、 テミベリン（NS- 21)、 KRP- 197、 トロスピウムなどの抗コリン剤） の投与で誘発 される副作用、 例えばロ渴を抑えることができる。
薬剤のスクリーニング方法としては、 前述した AChEと BuChEの阻害活性を測定 することによる蓄尿機能に影響しない化合物の選択と、 実施例 5に記載した抗 コリン剤誘発唾液分泌抑制作用に対する拮抗作用の観察等が好ましく挙げられ る。 さらに例えば実施例 6に記載した方法などにより膀胱容量を測定し、 抗コ リン剤の主薬効 （過活動膀胱抑制作用） に対する選択化合物を同時に投与する ことの影響を検証することができる。
このスクリーニング方法において、'蓄尿機能に影響を与えずアセチルコリン エステラーゼ阻害活性を有し、 且つプチリルコリンエステラーゼ阻害活性を実 質的に有しない化合物の選択基準として、 アセチルコリンエステラ一ゼ 5 0 % '阻害濃度に対するプチリルコリンエステラーゼ 5 0 %阻害濃度を使用すること ができ、 上記アセチルコリンエステラーゼ 5 0 %阻害濃度に対するプチリルコ リンエステラーゼ 5 0 %阻害濃度の比率が約 2 0以上、 好ましくは約 1 0 0以 上、 より好ましくは約 1 0 0 0以上、 最も好ましくは 1 0 0 0 0以上である化 合物が、 ロ渴を伴わない排尿障害、 例えば過活動膀胱（例えば頻尿、 夜間頻尿 · 尿失禁等） 等の予防 ·治療剤として、 あるいは他の薬剤、 例えば排尿障害予防 治療剤 （例えば塩酸ォキシプチニン、 塩酸プロピベリン、 トルテロジン、 ダリ フエナシン、 YM- 905/YM- 537、 テミベリン（NS- 21)、 KRP-197, トロスピウムなど の抗コリン剤） の投与で誘発される副作用、 例えばロ渴を抑える目的での使用 に有効である。
過活動膀胱予防 ·治療剤として使用される抗コリン剤等と本発明の化合物を併 用する場合に使用比率は、 投与対象である患者における抗コリン剤等の主薬効 (過活動膀胱抑制作用） と副作用 （口渴） の発現のバランスによって変更可能 である。 すなわち、 ロ渴が重篤である場合には、 発明の化合物の投与量は高め になり、 ロ渴がそれほど重篤でない場合には逆に低めとなる。 具体的な本発明 化合物と他の過活動膀胱予防 ·治療剤との併用比率は 1 ： 0 . 0 0 0 1〜1 0 0 0 0、 好ましくは 1 ： 0 . 0 0 1〜1 0◦ 0、 さらに好ましくは 1 ： 0 . 0 1〜1 0 0である。
本発明の化合物をロ渴を伴わない排尿障害の予防 ·治療剤、 または他の薬剤 の投与で誘発される副作用の予防、 治療剤として用いる場合、 本発明の化合物 の投与量は、 投与対象、 投与ルート、 疾患等により異なるが、 例えば、 成人 （体 重約 60 kg) に対して、 経口剤として、 1回当たり有効成分として約 0. 0 05〜；！ OOmg、好ましくは約 0. 05〜30mg、 さらに好ましくは約 0. 2〜10mgであり、 1日 1回の投与でもよいし、 数回に分けて投与すること もできる。
本発明の化合物と他の過活動膀胱の予防 ·治療剤とを組み合わせて用いる場 合には、 偭々の薬物の最少推奨臨床投与量を基準とし、 投与対象、 投与対舉の 年齢および体重、 症状、 投与時間、 投与方法、 剤型、 薬物の祖み合わせなどに より、 適宜選択することができる。 ある特定の患者の投与量は、 年令、 体重、
'一般的健康状態、 性別、 食事、 投与時間、 投与方法、 排泄速度、 薬物の組み合 わせ、 患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、 それらあるいはそ の他の要因を考慮して決められる。
典型的には、 本発明の化合物と、 各種疾患治療薬から選ばれる少なくとも一 種の化合物またはその塩との組み合わせに関する個々の一日投与量は、 それら が単独で投与される場合の実態に関して最少推奨臨床投与量の約 1 / 50以上 最大推奨レベル以下の範囲である。
本発明の化合物と他の過活動膀胱予防治療薬 （以下、 併用薬物と略記） とを 組み合わせることにより、
(1) 本発明の化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、 その投 与量を軽減することができる、
(2) 患者の症状 （軽症、 重症など） に応じて、 本発明の化合物と併用する薬 物を選択することができる、
(3) 本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、 治 療期間を長く設定することができる、 ，
(4) 本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、 治 療効果の持続を図ることができる、
(5) 本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、 相乗効果が得られ る ( 6 ) 本発明の化合物と併用薬物の併用により、 併用薬物の投与により誘発さ れるロ渴が軽減される、
などの優れた効果を得ることができる。
以下、 本発明の化合物 （I ) と併用薬物を併用して使用することを 「本発明 の併用剤」 と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、 本発明の化合物と併用薬物の投与時期は 限定されず、 本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬 組成物とを、 投与対象に対し、 同時に投与してもよいし、 時間差をおいて投与 してもよい。 併用薬物の投与量は、 臨床上用いられている投与量に準ずればよ く、 投与対象、 投与ルート、 疾患、 組み合わせ等により適宜選択することがで 'きる。 '
本発明の併用剤の投与形態は、 特に限定されず、 投与時に、 本発明の化合物 と併用薬物とが組み合わされていればよい。 このような投与形態として'は、 例 えば、 （1 ) 本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の 製剤の投与、 （2 ) 本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、 （3 ) 本発明の化合物と併用薬物と を別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての 投与、 （4 ) 本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の 製剤の異なる投与経路での同時投与、 （5 )本発明の化合物と併用薬物とを別々 に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与 (例えば、 本発明の化合物；併用薬物の順序での投与、 あるいは逆の順序での 投与） などが挙げられる。
本発明の併用剤は、 毒性が低く、 例えば、 本発明の化合物または （および） 上記併用薬物を自体公知の方法に従って、 薬理学的に許容される担体と混合し て医薬組成物、 例えば錠剤（糖衣錠、 フィルムコーティング錠を含む) 、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 （ソフトカプセルを含む） 、 液剤、 注射剤、 坐剤、 徐放 剤等として、 経口的又は非経口的 （例、 局所、 直腸、 静脈投与等） に安全に投 与することができる。 注射剤は、 静脈内、 筋肉内、 皮下または臓器内投与ある いは直接病巣に投与することができる。 本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体として は、 製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、 例えば 固形製剤における賦形剤、 滑沢剤、 結合剤及び崩壊剤、 あるいは液状製剤にお ける溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 緩衝剤及び無痛化剤等があげら れる。 更に必要に応じ、 通常の防腐剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤、 吸着剤、 湿潤剤等の添加物を適宜、 適量用いることもできる。
賦形剤としては、 例えば乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 デンプン、 コーン スターチ、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸等が挙げられる。 、
滑沢剤としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシゥ ム、 タルク、 コロイドシリカ等が挙げられる。
' 結合剤としては、 例えば結晶セルロース、 白糖、 D—マンニトール、 デキス トリン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス、 ポリビニルピロリドン、 デンプン、 ショ糖、 ゼラチン、 メチルセルロース、 カルポキシメチルセルロースナトリゥム等が挙げられる。
崩壊剤としては、 例えばデンプン、 カルボキシメチルセル口一ス、 カルポキ シメチルセル口一スカルシウム、 カルポキシメチルスターチナトリウム、 L一 ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、 例えば注射用水、 アルコール、 プロピレングリコ一ル、 マク ロゴ一ル、 ゴマ油、 トウモロコシ油、 ォリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、 例えばポリエチレングリコール、 プロピレングリコー ル、 D—マンニトール、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 トリスァミノメタン、 コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウ ム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、 例えばステアリルトリエタノールァミン、 ラウリル硫酸 ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、塩ィ匕ベンザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリン、 等の界面活性剤；例えば ポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリドン、 カルボキシメチルセルロース ナトリウム、 メチルセルロース、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒドロキシェ チルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げら れる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、 D—ソルビトール、塩ィ匕ナトリウム、 グリセリン、 D—マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、 例えばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩等の緩衝液 等が挙げられる。'
無痛化剤としては、 例えばべンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラォキシ安息香酸エステル類、クロロブタノ一ル、 ベンジルアル 一ル、 フエネチルアルコール、 デ ドロ酢酸、 ソルビン酸等が 挙げられる。
抗酸化剤としては、 例えば亜硫酸塩、 ァスコルビン酸、 0!—トコフエロール '等が挙げられる。
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、 投与対象、 投与ル一卜、 疾患等により適宜選択することができる。
例えば、 本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、 製剤の形態に よって相違するが、 通常製剤全体に対して約 0 . 0 1ないし 1 0 0重量％、 好 ましくは約 0 . 1ないし 5 0重量％、 さらに好ましくは約 0 . 5ないし 2 0重 量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、 製剤の形態によって相違する が、 通常製剤全体に対して約 0 . 0 1なぃし1 0 0重量％、 好ましくは約 0 . 1ないし 5 0重量％、さらに好ましくは約 0 . 5ないし 2 0重量％程度である。 本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、 製剤の形態によって相 違するが、 通常製剤全体に対して約 1ないし 9 9 . 9 9重量％、 好ましくは約 1 0ないし 9 0重量％程度である。
また、 本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同 様の含有量でよい。
これらの製剤は、 製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法に より製造することができる。
例えば、 本発明の化合物または併用薬物は、 分散剤 （例、 ツイ一ン （Tw e e n ) 8 0 (アトラスパウダ一社製、 米国） 、 H C〇 6 0 (日光ケミカルズ 製） 、 ポリエチレングリコール、 カルポキシメチルセルロース、 アルギン酸ナ トリウム、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 デキストリンなど） 、 安定 化剤 （例、 ァスコルビン酸、 ピロ亜硫酸ナトリウム等） 、 界面活性剤 （例、 ポ リソルベート 8 0、 マクロゴール等） 、 可溶剤 （例、 グリセリン、 エタノール 等） 、 緩衝剤 （例、 リン酸及びそのアルカリ金属塩、 クェン酸及びそのアル力 リ金属塩等） 、 等張化剤 （例、 塩化ナトリウム、 塩化カリウム、 マンニトール、 ソルビトール、 ブドウ糖等） 、 p H調節剤 （例、 塩酸、 水酸化ナトリウム等） 、 保存剤 （例、 パラォキシ安息香酸ェチル、 安息香酸、 メチルパラベン、 プロピ ルパラベン、 ベンジルアルコール等) 、 溶解剤 （例、 濃グリセ.リン、 メグルミ ン等） 、 溶解補助剤 （例、 プロピレングリコール、 白糖等） 、 無痛化剤 （例、
'ブドウ糖、 ベンジルアルコール等） などと共に水性注射剤に、 あるいはオリー ブ油、 ゴマ油、 綿実油、 コーン油などの植物油、 プロピレングリコ一ルなどの 溶解補助剤に溶解、 懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、 注射剤とする ことができる。
経口投与用製剤とするには、 自体公知の方法に従い、 本発明の化合物または 併用薬物を例えば、 賦形剤 （例、 乳糖、 白糖、 デンプンなど） 、 崩壊剤 （例、 デンプン、 炭酸カルシウムなど） 、 結合剤 （例、 デンプン、 アラビアゴム、 力 ルポキシメチルセルロース、 ポリビニールピロリドン、 ヒドロキシプロピルセ ルロースなど） 又は滑沢剤 （例、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 ポリエ チレングリコール 6 0 0 0など） などを添加して圧縮成形し、 次いで必要に より、 味のマスキング、 腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法で コーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。 そのコ一ティ ング剤としては、 例えば、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ェチルセル ロース、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリ ォキシエチレングリコール、 ツイーン 8 0、 プル口ニック F 6 8、 セル口 ースァセテ一トフ夕レート、 ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフ夕レート、 ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、 オイドラギット （ロー ム社製、 ドイツ， メタアクリル酸 ·アクリル酸共重合） および色素 （例、 ベン ガラ， 二酸化チタン等） などが用いられる。 経口投与用製剤は速放性製剤、 徐 放性製剤のいずれであつてもよい。
例えば、 坐剤とするには、 自体公知の方法に従い、 本発明の化合物または併 用薬物を油性又は水性の固状、 半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。 上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド 〔例、 カカオ脂、 ウイテプゾル類 （ダイナマイトノーベル社製， ドイツ） など〕 、 中 級脂肪酸 〔例、 ミグリオール類 （ダイナマイトノーベル社製， ドイツ） など〕 、 あるいは植物油 （例、 ゴマ油、 大豆油、 綿実油など） などが挙げられる。 また、 水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコ一ル、 水性ゲル基剤としては、 例えば天然ガム類、 セルロース誘導体、 ビニール重合 体、 アクリル酸重合体などが挙げられる。
' 上記徐放性製剤としては、 徐放性マイクロ力プセル剤などが挙げられる。
徐放型マイクロカプセルとするには、 自体公知の方法を採用できるが、 例え ば、 下記 〔2〕 に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。
本発明の化合物は、 固形製剤 （例、 散剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤） など の経口投与用製剤に成型するか、 坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好 ましい。 特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、 薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
以下に、 〔1〕本発明の化合物または併用薬物の注射剤およびその調製、 〔2〕 本発明の化合物または併用薬物の徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製、 〔3〕 本発明の化合物または併用薬物の舌下錠、 バッカル又は口腔内速崩壊剤 およびその調製について具体的に示す。
〔1〕 注射剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。 該注 射剤には安息香酸塩又は/およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、 本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩又は Z およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
上記安息香酸、 サリチル酸の塩としては、 例えばナトリウム， カリウムなど のアルカリ金属塩、 カルシウム， マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、 ァ ンモニゥム塩、 メダルミン塩、 その他トロメタモールなどの有機酸塩などが挙 げられる。
注射剤中の本発明の化合物または併用薬物の濃度は 0 . 5〜5 0 wZ v %、 好ましくは 3〜2 0 w/v %程度である。 また安息香酸塩又は/およびサリチ ル酸塩の濃度は 0 . 5〜5 0 wZ v %、 好ましくは 3〜2 O wZv %が好まし レ^
また、 本剤には一般に注射剤に使用される添加剤、 例えば安定化剤 （ァスコ ルビン酸、 ピロ亜硫酸ナトリウム等） 、 界面活性剤 （ポリソルベート 8 0、 マ クロゴール等） 、 可溶剤 （グリセリン、 エタノール等） 、 緩衝剤 （リン酸及び そのアルカリ金属塩、 クェン酸及びそのアルカリ金属塩等） 、 等張化剤 （塩ィ匕 ナトリウム、 塩化カリウム等） 、 分散剤 （ヒドロキシプロピルメチルセルロー
'ス、 デキストリン） 、 p H調節剤 （塩酸、 水酸化ナトリウム等） 、 保存剤 （パ ラオキシ安息香酸ェチル、 安息香酸等） 、 溶解剤 （濃グリセリン、 メダルミン 等） 、 溶解補助剤 (プロピレングリコール、 白糖等） 、 無痛化剤 （ブドウ糖、 ベンジルアルコ一ル等） などを適宜配合することができる。 これらの添加剤は 一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。
注射剤は p H調節剤の添加により 2〜1 2好ましくは 2 . 5〜8 . 0に調整 するのがよい。
注射剤は本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩又は Zおよ びサリチル酸塩の双方を、 また必要により上記添加剤を水に溶解することによ り得られる。 これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、 従来の注射剤の 製法と同様に適宜行うことができる。
注射用水溶液は加温するのがよく、 また通常の注射剤と同様にたとえば濾過 滅菌， 高圧加熱滅菌などを行うことにより注射剤として供することができる。 注射用水溶液は、 例えば 1 0 0 °C〜1 2 1での条件で 5分〜 3 0分高圧加熱 滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、 溶液の抗菌性を付与した 製剤としてもよい。
〔2〕 徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や 膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。 例えば、 1日 1回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、 例えばェチルセルロース、 プチ ルセルロースなどのセルロースエーテル類、 セルロースァセテ一卜、 セル口一 スプロピオネートなどのセルロースエステル類、 ポリビニルアセテート、 ポリ ビニルプチレートなどのポリビニルエステル類、 ァクリル酸 Zメタクリル酸共 重合体、 メチルメタクリレート共重合体、 エトキシェチルメタクリレート Zシ ンナモェチルメタクリレート/アミノアルキルメタクリレート共重合体、 ポリ アクリル酸、 ポリメタクリル酸、 メタクリル酸アルキルアミド共重合体、 ポリ (メタクリル酸メチル） 、 ポリメタクリレート、 ポリメタクリルアミド、 アミ 'ノアルキルメタクリレート共重合体、 ポリ （メタクリル酸アンヒドリド） 、 グ リシジルメタクリレ一ト共重合体、 とりわけオイドラギット RS— 100, R L- 100, RS - 3 OD, RL- 3 OD, RL-PO, RS - PO (ァクリ ル酸ェチル ·メタアクリル酸メチル ·メタアクリル酸塩化トリメチル ·アンモ 二ゥムェチル共重合体） 、 オイドラギット NE— 30D (メタアクリル酸メチ ル*アクリル酸ェチル共重合体） などのオイドラギット類 （ローム ·ファーマ 社） などのアクリル酸系ポリマー、 硬化ヒマシ油 （例、 ラブリーワックス （フ ロイント産業） など） などの硬化油、 カルナバワックス、 脂肪酸グリセリンェ ステル、 パラフィンなどのワックス類、 ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙 げられる。
膨潤性ポリマーとしては、 酸性の解離基を有し、 pH依存性の膨潤を示す ポリマーが好ましく、 胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、 小腺や大腸な どの中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマ一が好ましい。 このような酸性の解離基を有し pH依存性の膨潤を示すポリマーとしては、 例えばカーボマ一 （C a r b ome r) 934 P、 940、 941、 974P、 980、 1342等、 ポリカーボフィル （p o l yc a r boph i 1) 、 力 ルシゥムポリ力ポーフィル （c a r e i um po l yc a r boph i 1) (前記はいずれも B Fグッドリツチ社製） 、 ハイビスヮコー 103、 104、 105、 304 (いずれも和光純薬 （株） 製） などの架橋型ポリアクリル酸重 合体が挙げられる。
徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。 該親水性物質としては、 例えばプルラン、 デキストリン、 アルギン酸アル力 リ金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、 ヒドロキシプロピルセル口 —ス、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 カルポキシメチルセルロースナ トリウムなどのヒドロキシアルキル基又はカルポキシアルキル基を有する多糖 類、 メチルセルロース、 ポリビニルピロリドン、 ポリビニルアルコール、 ポリ エチレングリコールなどが挙げられる。
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約 3 0ないし約 9 0 % (w/w) 、 好ましくは約 3 5ないし約 8 0 % (w/w) 、 さらに好ましくは '約 4 0ないし 7 5 % (w/w)、膨潤性ポリマーの含有率は約 3ないし約 3 0 % (w/w) 、 好ましくは約 3ないし約 1 5 % (w/w) である。 被膜剤は親水 性物質をさらに含んでいてもよく、 その場合被膜剤における親水性物質の含有 率は約 5 0 % (w/w) 以下、 好ましくは約 5〜約 4 0 % (w/w) 、 さらに 好ましくは約 5〜約 3 5 % (w/w) である。 ここで上記％ (w/w) は被膜 剤液から溶媒 （例、 水、 メタノール、 エタノール等の低級アルコール等） を除 いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。
徐放性製剤は、 以下に例示するように薬物を含む核を調製し、 次いで得られ た核を、 水不溶性物質ゃ膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解又 は分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
I . 薬剤を含む核の調製。
被膜剤で被覆される薬物を含む核 （以下、 単に核と称することがある） の形 態は特に制限されないが、 好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成さ れる。
核が顆粒又は細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約 1 5 0ないし 2， 0 0 0 m, さらに好ましくは約 5 0 0ないし約 1， 4 0 0 mである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。 例えば、 薬物に適当な 賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 安定化剤等を混合し、 湿式押し出し造粒法、 流動層造粒法などにより調製する。 核の薬物含量は、 約 0 . 5ないし約 9 5 % (w/w) 、 好ましくは約 5 . 0 ないし約 8 0 % (w/w) 、 さらに好ましくは約 3 0ないし約 7 0 % (wZw) である。
核に含まれる賦形剤としては、 例えば白糖、 乳糖、 マンニトール、 ダルコ一 スなどの糖類、 澱粉、 結晶セルロース、 リン酸カルシウム、 コーンスターチな どが用いられる。 中でも、 結晶セルロース、 コーンスターチが好ましい。
結合剤としては、 例えばポリビエルアルコール、 ヒドロキシプロピルセル口 ース、ポリエチレングリコ一ル、ポリビニルピロリドン、 プル口ニック F 6 8、 アラビアゴム、 ゼラチン、 澱粉などが用いられる。 崩壊剤としては、 例えば力 ルポキシメチルセルロースカルシウム （E C G 5 0 5 ) 、 クロスカルメロ一ス 'ナトリウム （A c— D i— S o 1 ) 、 架橋型ポリビエルピロリドン （クロスポ ビドン） 、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース （L— H P C) などが用い られる。 中でも、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリビニルピロリドン、 低 置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。 滑沢剤、 凝集防止剤として は例えばタルク、 ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、 また潤滑剤と してポリエチレングリコールなどが用いられる。 安定化剤としては酒石酸、 ク ェン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸などの酸が用いられる。
核は上記製造法以外にも、 例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、 低 級アルコール （例、 メタノール、 エタノールなど） 等の適当な溶媒に溶解した 結合剤をスプレーしながら、 薬物あるいはこれと賦形剤、 滑沢剤などとの混合 物を少量づっ添加して行なう転動造粒法、 パンコーティング法、 流動層コーテ ィング法や溶融造粒法によっても調製することができる。 不活性担体粒子とし ては、 例えば白糖、 乳糖、 澱粉、 結晶セルロース、 ワックス類で製造されたも のが使用でき、 その平均粒子径は約 1 0 0 111なぃし約1 , 5 0 0 mである ものが好ましい。
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、 防護剤で核の表面を被覆し てもよい。 防護剤としては、 例えば前記親水性物質や、 水不溶性物質等が用い られる。 防護剤は、 好ましくはポリエチレングリコールゃヒドロキシアルキル 基又はカルポキシアルキル基を有する多糖類、 より好ましくはヒドロキシプロ ピルメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセル口一スが用いられる。 該防護 剤には安定化剤として酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸等 の酸や、 タルクなどの滑沢剤を含んでいてもよい。 防護剤を用いる場合、 その 被覆量は核に対して約 1ないし約 1 5 % (w/w) 、 好ましくは約 1ないし約 1 0 % (wZw) 、 さらに好ましくは約 2ないし約 8 % (w/w) である。 防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、 具体的には、 防 護剤を例えば流動層コーティング法、 パンコーティング法等により核にスプレ 一コーティングすることで被覆することができる。
I I . 核の被膜剤による被覆
前記 Iで得られた核を、 前記水不溶性物質及び p H依存性の膨潤性ポリマ '一、 および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液 により被覆することにより徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、 例えば噴霧コーティングする方法など が挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、 膨潤性ポリマー又は親水性物質の組成比は、 被 •膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、 核 （防護剤の被覆量を含まない） に対して約 1ないし約 9 0 % ( /w) 、 好ましくは約 5ないし約 5 0 % (w/w) 、 さらに好まし くは約 5ないし 3 5 % (w/w) である。
被膜剤液の溶媒としては水又は有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用い ることができる。 混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比 （水 Z有機溶媒： 重量比） は、 1ないし 1 0 0 %の範囲で変化させることができ、 好ましくは 1 ないし約 3 0 %である。 該有機溶媒としては、 水不溶性物質を溶解するもので あれば特に限定されないが、 例えばメチルアルコール、 エチルアルコール、 ィ ソプロピルアルコール、 n—ブチルアルコール等の低級アルコール、 アセトン などの低級アルカノン、 ァセトニトリル、 クロ口ホルム、 メチレンクロライド などが用いられる。 このうち低級アルコールが好ましく、 エチルアルコール、 ィソプロピルアルコールが特に好ましい。 水及び水と有機溶媒との混液が被膜 剤の溶媒として好ましく用いられる。 この時、 必要であれば被膜剤液中に被膜 剤液安定化のために酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸など の酸を加えてもよい。
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコ一ティング法により 実施することができ、 具体的には、 被膜剤液を例えば流動層コーティング法、 パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施するこ とができる。 この時必要であれば、 タルク、 酸化チタン、 ステアリン酸マグネ ウム、 ステアリン酸カルシウム、 軽質無水ケィ酸などを滑沢剤として、 ダリ セリン脂肪酸エステル、 硬化ヒマシ油、 クェン酸卜リエチル、 セチルアルコー ル、 ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。.
被膜剤による被膜後、 必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよ 'い。
速放性製剤は、 液状 （溶液、 懸濁液、 乳化物など） であっても固形状 （粒子 状、 丸剤、 錠剤など） であってもよい。 経口投与剤、 注射剤など非経口投与剤 が用いられるが、 経口投与剤が好ましい。
速放性製剤は、 通常、 活性成分である薬物に加えて、 製剤分野で慣用される 担体、 添加剤や賦形剤 （以下、 賦形剤と略称することがある） を含んでいても よい。 用いられる製剤賦形剤は、 製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば 特に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、 コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセル P H 1 0 1など）、 粉糖、 ダラ二ユウ糖、 マンニトール、 軽質無水ゲイ酸、 炭酸マグネシウム、 炭 酸カルシウム、 L一システィンなどが挙げられ、 好ましくはコーンスターチお よびマンニトールなどが挙げられる。 これらの賦形剤は一種又は二種以上を組 み合わせて使用できる。 賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、 例えば約 4. 5〜約 9 9 . 4w/w%、 好ましくは約 2 0〜約 9 8 . 5 wZw%、 さら に好ましくは約 3 0〜約 9 7 wZw%である。
速放性製剤における薬物の含量は、 速放性製剤全量に対して、 約 0 . 5〜約 9 5 %、 好ましくは約 1〜約 6 0 %の範囲から適宜選択することができる。 速放性製剤が経口固型製剤の場合、 通常上記成分に加えて、 崩壊剤を含有す る。 このような崩壊剤としては、 例えばカルポキシメチルセルロースカルシゥ ム （五徳薬品製、 E C G— 5 0 5 ) 、 クロスカルメロースナトリウム (例えば、 旭化成 （株） 製、 ァクジゾル） 、 クロスポビドン （例えば、 B A S F社製、 コ リドン C L ) 、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース （信越化学 （株） ） 、 カルポキシメチルスターチ （松谷化学 （株） 、 カルポキシメチルスターチナト リウム （木村産業製、 エキスプロタブ） 、 部分 α化デンプン （旭化成 （株） 製、 P C S ) などが用いられ、 例えば水と接触して吸水、 膨潤、 あるいは核を構成 している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させ るものを用いることができる。 これらの崩壊剤は、 一種又は二種以上を組み合 わせて使用できる。 崩壊剤の配合量は、 用いる薬物の種類や配合量、 放出性の 製剤設計などにより適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば約 0 . ' 0 5〜約 3 0 w/w%、 好ましくは約 0 . 5〜約 1 5 w/w%である。
速放性製剤が経口固型製剤である場合、 経口固型製剤の場合には上記の組成 に加えて、 所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよ い。 このような添加剤としては、 例えば結合剤 （例えば、 ショ糖、 ゼラチン、 アラビアゴム末、 メチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロ キシプロピルメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 ポリビニルピ 口リドン、 プルラン、 デキストリンなど） 、 滑沢剤 （例えば、 ポリエチレング リコール、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 軽質無水ケィ酸 （例えば、 ァ エロジル （日本ァエロジル） ） 、 界面活性剤 （例えば、 アルキル硫酸ナトリウ ムなどのァニオン系界面活性剤、 ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポ リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンヒマシ油誘 導体等の非イオン系界面活性剤など） 、 着色剤 （例えば、 タール系色素、 カラ メル、 ベンガラ、 酸化チタン、 リボフラビン類） 、 必要ならば、 橋味剤 （例え ば、 甘味剤、 香料など） 、 吸着剤、 防腐剤、 湿潤剤、 帯電防止剤などが用いら れる。 また、 安定化剤として酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸などの有 機酸を加えてもよい。
上記結合剤としては、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリエチレングリコ ールぉよびポリビニルピ口リドンなどが好ましく用いられる。
速放性製剤は、 通常の製剤の製造技術に基づき、 前記各成分を混合し、 必要 により、 さらに練合し、 成型することにより調製することができる。 上記混合 は、 一般に用いられる方法、 例えば、 混合、 練合などにより行われる。 具体的 には、 例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、 前記徐放性製剤の核の調製 法と同様の手法により、 バーチカルグラ二ユレ一夕一、 万能練合機 （畑鉄工所 製） 、 流動層造粒機 F D— 5 S (パゥレック社製） 等を用いて混合しその後、 湿式押し出し造粒法、 流動層造粒法などにより造粒することにより調製するこ とができる。
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、 そのままあるいは適 宜、 製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、 同時ある.いは任意の投与 間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、 また両者をそのままあ
'るいは適宜、 製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤 （例、 顆粒剤、 細粒剤、 錠剤、カプセル等） に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、 同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。
〔3〕 舌下錠、 バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、 バッカル製剤、 口腔内速崩壊剤は錠剤などの固形製剤であってもよ いし、 口腔粘膜貼付錠 （フィルム） であってもよい。
舌下錠、 バッカル又は口腔内速崩壊剤としては、 本発明の化合物または併用 薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。 また、 滑沢剤、 等張化剤、 親水性 担体、水分散性ポリマー、安定化剤などの補助剤を含有していてもよい。 また、 吸収を容易にし、 生体内利用率を高めるために) 3—シクロデキストリン又は) 3 —シクロデキストリン誘導体 （例、 ヒドロキシプロピル一 ;3—シクロデキスト リンなど） などを含有していてもよい。
上記賦形剤としては、 乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 デンプン、 結晶セル ロース、 軽質無水ケィ酸などが挙げられる。 滑沢剤としてはステアリン酸マグ ネシゥム、ステアリン酸カルシウム、 タ レク、 コロイドシリカなどが挙げられ、 特に、 ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。 等張化剤とし ては塩化ナトリウム、 グルコース、 フルクトース、 マンニトール、 ソルビトー ル、 ラクト一ス、 サッカロ一ス、 グリセリン、 尿素などが挙げられ、 特にマン 二トールが好ましい。親水性担体としては結晶セルロース、ェチルセルロース、 架橋性ポリビニルピロリドン、 軽質無水珪酸、 珪酸、 リン酸二カルシウム、 炭 酸カルシウムなどの膨潤性親水性担体が挙げられ、 特に結晶セルロース （例、 微結晶セルロースなど） が好ましい。 水分散性ポリマーとしてはガム （例、 ト ラガカントガム、 アカシアガム、 グァーガム） 、 アルギン酸塩 （例、 アルギン 酸ナトリウム） 、 セルロース誘導体 （例、 メチルセルロース、 カルポキシメチ ルセルロース、 ヒドロキシメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース） 、 ゼラチン、 水溶性デンプン、 ポリア クリル酸 （例、 力一ポマー） 、 ポリメタクリル酸、 ポリビニルアルコール、 ポ リエチレングリコール、 ポリビニルピロリドン、 ポリカーボフィル、 ァスコル ビン酸パルミチン酸塩などが挙げられ、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 'ポリアクリル酸、 アルギン酸塩、 ゼラチン、 カルボキシメチルセルロース、 ポ リビエルピロリドン、 ポリエチレングリコールなどが好ましい。 特にヒドロキ シプロピルメチルセルロースが好ましい。 安定化剤としては、 システィン、 チ ォソルビトール、 酒石酸、 クェン酸、 炭酸ナトリウム、 ァスコルビン酸、 ダリ シン、 亜硫酸ナトリウムなどが挙げられ、 特に、 クェン酸ゃァスコルビン酸が 好ましい。
舌下錠、 バッカル又は口腔内速崩壊剤は、 本発明の化合物または併用薬物と 賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。 さらに、 所望により上記した滑沢剤、 等張化剤、 親水性担体、 水分散性ポリマ 一、 安定化剤、 着色剤、 甘味剤、 防腐剤などの補助剤を混合してもよい。 上記 成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、 加圧打錠成形することによ り舌下錠、パッカル錠又は口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、 打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコールなどの溶媒を用いて 加湿 ·湿潤させ、 成形後、 乾燥させて製造してもよい。
粘膜貼付錠 （フィルム） に成型する場合は、 本発明の化合物または併用薬物 および上記した水分散性ポリマー （好ましくは、 ヒドロキシプロピルセル口一 ス、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース） 、 賦形剤などを水などの溶媒に溶 解させ、 得られる溶液を流延させて （c a s t ) フィルムとする。 さらに、 可 塑剤、 安定剤、 酸化防止剤、 保存剤、 着色剤、 緩衝剤、 甘味剤などの添加物を 加えてもよい。 フィルムに適度の弾性を与えるためポリエチレングリコールや プロピレングリコールなどのグリコール類を含有させたり、 口腔の粘膜ライ二 ングへのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー （例、 ポリカルポフ ィル、 力ルポポール） を含有させてもよい。 流延は、 非接着性表面に溶液を注 ぎ、 ドクターブレードなどの塗布用具で均一な厚さ （好ましくは 1 0〜1 0 0 0ミクロン程度） にそれを広げ、 次いで溶液を乾燥してフィルムを形成するこ とにより達成される。 このように形成されたフィルムは室温若しくは加温下乾 燥させ、 所望の表面積に切断すればよい。
好ましい口腔内速崩壊剤としては、 本発明の化合物または併用薬物と、 本発 明の化合物または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キヤリャ
'一との網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。 該網状体は、 本 発明の化合物または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されてい る固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、 本発明の化合物または併用薬物に加えて、 マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
該マトリックス形成剤としてはゼラチン類、 デキストリン類ならびに大豆、 小麦ならびにォォバコ （p s y l 1 i urn) 種子タンパクなどの動物性タンパ ク類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、 ガーガム、 寒天ならびにキサ ンタンなどのゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルポキシメチルセル口一 ス類；力ラゲナン類；デキストラン類；ぺクチン類；ポリビニルピロリドンな どの合成ポリマー類；ゼラチン一アラビアゴムコンプレックスなどから誘導さ れる物質が含まれる。 さらに、 マンニトール、 デキストロ一ス、 ラクトース、 ガラクト一スならびにトレハロースなどの糖類；シクロデキストリンなどの環 状糖類； リン酸ナトリウム、 塩化ナトリウムならびにゲイ酸アルミニウムなど の無機塩類；グリシン、 Lーァラニン、 Lーァスパラギン酸、 L—グルタミン 酸、 Lーヒドロシキプロリン、 L—イソロイシン、 L一口イシンならびに L一 フエ二ルァラニンなどの炭素原子数が 2から 1 2までのアミノ酸などが含まれ る。
マトリックス形成剤は、 その 1種若しくはそれ以上を、 固形化の前に、 溶液 又は懸濁液中に導入することができる。 かかるマトリックス形成剤は、 界面活 性剤に加えて存在していてもよく、 また界面活性剤が排除されて存在していて もよい。 マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、 本 発明の化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液又は懸濁液中に維持する助 けをすることができる。
保存剤、 酸化防止剤、 界面活性剤、 増粘剤、 着色剤、. p H調整剤、 香味料、 甘味料若しくは食味マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していてよ レ^ 適当な着色剤としては、 赤色、 黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス · アンド 'エベラールド社の F D & Cブルー 2 ならびに F D & Cレッド 4 0 ¾· などの F D & C染料が挙げられる。 適当な香味料には、 ミント、 ラスべリー、 '甘草、 オレンジ、 レモン、 グレープフルーツ、 カラメル、 バニラ、 テエリーな らびにグレープフレーバーおよびその組合せたものが含まれる。 適当な p H調 整剤は、 クェン酸、 酒石酸、 リン酸、 塩酸およびマレイン酸が含まれる。 適当 な甘味料としてはアスパルテーム、 アセスルフエーム Kならびにタウマチンな どが含まれる。 適当な食味マスキング剤としては、 重炭酸ナトリウム、 イオン 交換樹脂、 シクロデキストリン包接化合物、 吸着質物質ならびにマイクロカブ セル化アポモルフインが含まれる。
製剤には通常約 0 . 1〜約 5 0重量％、 好ましくは約 0 . 1〜約 3 0重量％ の本発明の化合物または併用薬物を含み、 約 1分〜約 6 0分の間、 好ましくは 約 1分〜約 1 5分の間、 より好ましくは約 2分〜約 5分の間に （水に） 本発明 の化合物または併用薬物の 9 0 %以上を溶解させることが可能な製剤 （上記、 舌下錠、 バッカルなど） や、 口腔内に入れられて 1ないし 6 0秒以内に、 好ま しくは 1ないし 3 0秒以内に、 さらに好ましくは 1ないし 1 0秒以内に崩壊す る口腔内速崩壊剤が好ましい。
上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、 約 1 0〜約 9 9重量％、 好ましく は約 3 0〜約 9 0重量％である。 jS—シクロデキストリン又は jS—シクロデキ ストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は 0〜約 3 0重量％である。 滑沢剤 の製剤全体に対する含有量は、 約 0 . 0 1〜約1 0重量％、 好ましくは約 1〜 約 5重量％である。 等張化剤の製剤全体に対する含有量は、 約 0 . 1〜約 9 0 重量％、 好ましくは、 約 10〜約 70重量％である。 親水性担体の製剤全体に 対する含有量は約 0. 1〜約 50重量％、 好ましくは約 1 0〜約 30重量％で ある。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約 0. 1〜約 30重量％、 好ましくは約 10〜約 25重量％である。 安定化剤の製剤全体に対する含有量 は約 0. 1〜約 1 0重量％、 好ましくは約 1〜約 5重量％である。 上記製剤は さらに、 着色剤、 甘味剤、 防腐剤などの添加剤を必要に応じ含有していてもよ い。
本発明の併用剤の投与量は、 本発明の化合物の種類、 年齢、 体重、 症状、 剤 形、 投与方法、 投与期間などにより異なるが、 例えば、 過活動膀胱患者（成人、 体重約 60 k g) —人あたり、 通常、 本発明の化合物および併用薬物の経口剤 'として、 それぞれ 1回あたり有効成分として約 0. 005〜約1001118、 好 ましくは約' 0. 05〜約30]11 さらに好ましくは約 0. 2〜約 10mgで あり、 1日 1回の投与でもよいし、 数回に分けて投与することもできる。
本発明の医薬を投与するに際しては、 同時期に投与してもよいが、 併用薬物 を先に投与した後、 本発明の化合物を投与してもよいし、 本発明の化合物を先 に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、 時間差は投与する有効成分、 剤形、 投与方法により異なるが、 例えば、 併用薬 物を先に投与する場合、 併用薬物を投与した後 1分〜 3日以内、 好ましくは 1 0分〜 1日以内、 より好ましくは 15分〜 1時間以内に本発明の化合物を投与 する方法が挙げられる。 本発明の化合物を先に投与する場合、 本発明の化合物 を投与した後、 1分〜 1日以内、 好ましくは 1 0分〜 6時間以内、 より好まし くは 15分から 1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
好ましい投与方法としては、 例えば、 経口投与製剤に製形された併用薬物約 0. 00 1〜20 OmgZkgを経口投与し、 約 1 5分後に経口投与製剤に製 形された本発明の化合物 約 0. 005〜10 OmgZk gを 1日量として経 口投与する。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例、 製剤例、 参考製剤例等を挙げて本発明をより具体的に説明す るが、 これらは単なる例示であって、 本発明の範囲を何ら限定するものではな い。
実施例 1 各種薬物のァセチルコリンエステラーゼ選択性
AChE阻害活性および BuChE阻害活性は、 ヒト赤血球由来ァセチルコリンエステ ラーゼ （Sigma、 St. Louis, M0、 USA) およびヒト血清由来ブチリルコリンエス テラーゼ （Biogenesis, Poole,、 UK) を使用し、 チォコリン法 （E 11 man法） に て行った。 ァセチルコリンエステラーゼまたはブチリルコリンエステラ一ゼを 0.3¾牛血清アルブミン （BSA) 含有 80 mMトリス塩酸緩衝液 (pH 7.4) にて 0.2 IU/mLの濃度に希釈し、 酵素標品とした。 試験薬物 〔 （8— [3— [1一 [ (3 一フルオロフェニル） メチル] 一 4ーピペリジニル] — 1一ォキソプロピル] '一 1, 2, 5， 6—テトラヒドロー 4H—ピロ口 [3， 2, 1— i j ] キノリン一 4 一オン（以下、化合物 Aと略記する）、ネオスチグミン、ジスチグミン、 iso-OMPA) を電子天秤でスピッツロール中に抨量し、 10_2 Mの濃度となるように、 ジメチ ルスルフォキシド（DMS0)を添加して溶解し、薬物原液とした。原液は、 10%DMS0 および 0.3¾ BSA含有 80 mMトリス塩酸緩衝液にて 3倍公比で希釈した。 96ゥェ ルマイクロプレートに所定濃度の薬物溶液 20 ii 0.3% BSA含有 80 mMトリス 塩酸緩衝液 30 L、 酵素標品 50 を分注し、 10秒間振とうした後、 1時間室 温でインキュベーションし,こ。 5 mM 5, 5-di thio-bis (2-ni trobenzoic acid) (Sigma, St. Louis, M0、 USA) 50 Lおよび 4 mMヨウ化ァセチルチオコリン (acetyl thiocholine iodide) (Sigma) または 4 mM塩化ブチリルチオコリン (butyryl thiocholine chloride) 50 を添加し、 再度振とう後、 直ちに 10 分間 30秒間隔で波長 412ηιηの吸光増加をマイクロプレートリーダー （Spectra rainbow thermo、 TECAN、 Austria) にて測定した。 各薬物について 2 回実験を 繰り返した。 各薬物について濃度ごとに吸光増加の％ of control を以下の式に よって算出した。
% of control =薬物の吸光増加/ controlの吸光増加 XI 00
実験ごとに求めた各濃度の％ of control を用い、 全臨床パッケージプロダラ ム （SASインスティテユートジャパン） にて 50%阻害濃度 （IC5。） 値を求めた。 化合物 A、 ネオスチグミンおよびジスチグミンは濃度依存的にヒトァセチル ココリリンンエエスステテララ一一ゼゼのの活活性性をを阻阻害害ししたた。。 ヒヒトトブブチチリリルルココリリンンエエスステテララーーゼゼにに対対 ししてて化化合合物物 AAはは 1100—— 55 MMままでででで阻阻害害作作用用をを示示ささななかかっったたののにに対対しし、、 ネネオオススチチググミミ ンンおおよよびびジジススチチググミミンンでではは阻阻害害作作用用がが認認めめらられれたた。。 ププチチリリルルココリリンンエエスステテララ一一 ゼゼ選選択択的的阻阻害害剤剤ででああるる ii ssoo-- 00MMPPAAははププチチリリルルココリリンンエエスステテララーーゼゼににののみみ阻阻害害作作用用 55 をを示示ししたた。。 表表 22にに各各薬薬物物ののそそれれぞぞれれのの酵酵素素のの阻阻害害ににおおけけるる IICC55 QQ値値ととァァセセチチルルココ
-- リリンンエエスステテララーーゼゼ阻阻害害作作用用のの選選択択性性をを示示ししたた。。 化化合合物物 AAににはは 66770000倍倍以以上上のの高高いい ァァセセチチルルココリリンンエエスステテララーーゼゼ選選択択的的阻阻害害活活性性がが認認めめらられれたたがが、、 ネネオオススチチググミミンン ややジジススチチググミミンンはは選選択択性性ががほほととんんどどななかかっったた。。
化化合合物物 BB 11〜〜BB 66 ((BB 11 ：： 88 -- ((55--〔〔[[22-- ((22--ククロロ口口フフエエニニルル））ェェチチルル]]ァァミミノノ]]ペペンン
1100 タタノノィィルル)) -- 55，，66--ジジヒヒドドロロ-- 44HH--ピピロロ口口 [[33，，22,,卜卜 ii jj]]キキノノリリンン -- 22 ((11ΗΗ)) --オオンン 塩塩酸酸塩塩、、 BB 22 ：： 55-- [[55-- [[ [[22-- ((22--ククロロ口口フフエエニニルル））ェェチチルル]] ((メメチチルル））ァァミミノノ]]ペペンンタタノノィィ ルル]] --11，，33--ジジヒヒドドロロ-- 22HH --べべンンゾゾイイミミダダゾゾーールル-- 22 --オオンン 塩塩酸酸塩塩、、 BB 33 ：： 55-- [[55-- [[ [[22-- ((22 --ククロロ口口フフエエニニルル））ェェチチルル]] ((メメチチルル））ァァミミノノ]]ペペンンタタノノィィルル ]] --11，， 33 --ジジ メメチチルル --11，， 33--ジジヒヒドドロロ-- 22HH--ベベンンゾゾイイミミダダゾゾーールル-- 22--オオンン 塩塩酸酸塩塩、、 BB 44 ：： NN--ェェチチ
1155 ルル-- 55-- ((55-- [[ [[22-- ((22--メメトトキキシシフフエエニニルル））エエヂヂルル]]ァァミミノノ]]ペペンンタタノノィィルル)) --卜卜イインンドドリリ ンンカカルルポポキキササミミドド ''塩塩酸酸塩塩、、 BB 55 ：： 55-- ((55-- [[ [[22-- ((22--メメトトキキシシフフエエ二二ルル))ェェチチルル]]アアミミ ノノ]]ペペンンタタノノィィルル）） --11，， 33--ジジメメチチルル-- 11 ,, 33--ジジヒヒドドロロ-- 22HH--ベベンンゾゾィィミミダダゾゾーールル --22--ォォ ンン 塩塩酸酸塩塩、、 BB 66 ：： 55 -- ((55-- [[ [[22-- ((22--ククロロ口口フフエエ二二
Figure imgf000235_0001
ル) - 1, 3-ジメチル- 1， 3-ジヒドロ- 2H-ベンゾイミダゾ一ル -2-オン塩酸塩） につ いても化合物 Aと同様にァセチルコリンエステラーゼ選択性の試験を行った。 化合物 B 1〜B 6はいずれもァセチルコリンエステラーゼの阻害作用に高い選 択性を有していた 〔表 3〕 。
〔表 2〕 各種薬物の AChE阻害活性と BuChE阻害活性
ァセチルコリン プチリルコリン
選択性 薬剤 エステラーゼ エステラーゼ
b/a
IC50 ( M)a IC50 (ii )h
化合物 A 0.0015 >10 >6雨 ネ才スチグミン 0. 043 0. 60 14
ジスチグミン 0. 38 0. 54 1. 4
iso-OMPA >10 3. 2 く 0. 32
値は Ϊ回の実験の平均値を示した,
各種化合物の AChE阻害活性と BuChE阻害活性
AChE BuChE 選択性
薬剤
IC30 Omol/L)a ICso mol/L)b b/a
化合物 B1 0.056 5.7 100
化合物 B2 0.224 >10 >45 '
化合物 B3 0.028 >10 >350
化合物 B4 0.118 >10 >85
化合物 B5 0.065 >10 >150
化合物 B6 0.071 >10 >140
ICM値は 2回の実験の平均値を示した。 実施例 2 膀胱筋の基底張力に及ぼす各種薬物の効果
5週齢の Hart ley系雄性モルモット （日本エスエルシー） を用いた。 動物を断 頭屠殺し膀胱を摘出し、縦方向に長さ約 10 mm、 幅約 4匪の筋切片を作製した。 一匹の動物より 4つの切片を作製した。 張力は等尺性ひずみトランデユーザに て測定し、 アンプおよび多チャンネルデータ解析装置 （MP- 100A_CE、 Biopac sys tems) を介して PC (Vectra VE、 Hewlet t Packard, Palo Al to, CA、 USA) に 取り込み、 専用ソフトウェア （Acqknowledge、 Biopac sys tems) にて解析した。 データのサンプリング間隔は 0. 2秒とした。 95% 02 + 5¾ C02 を通気したクレ ブズ液 (20 mL) を満たしたマグヌス槽内に筋切片を約 1 gの負荷をかけて懸垂 した。 20分以上の平衡期間の後、 100 niM KCl-クレブズ液にて脱分極性の収縮を 誘起し、 最大収縮反応を測定した。 洗浄し 20分以上の後、 薬物 （化合物 A、 ネ ォスチグミン、 ピリドスチグミン、 ジスチグミン、 i so- 0MPAまたは化合物 A + i so-OMPA)を 30分間処置した。薬物は 100% DMS0またはクレブズ液にて溶解し、 20 il を所定の濃度になるようマグヌス管内に滴下した。 対照群では溶媒を滴 下した。
100 mM KC1処置直前 30秒間 （マーカー： 100 mM C1より前 30秒間） の張力 の平均値と処置後の最大値の差を 100 として、 薬物による膀胱筋の収縮張力の 変化を標準化した。 薬物処置直前および薬物処置後 30分後からの 30秒間 （マ 一力一： drugより前 30秒間およびマーカ一： drugより 30分後から 30秒間） 'の張力の平均値からその差を求め、 薬物による作用を検討した。
ネオスチグミンおよびピリ,ドスチグミンは濃度依存的かつ有意に基底張力を 増大させた。 ジスチグミンは微弱であつたが有意に張力を増大させた。 一方、 化合物 Aは基底張力に影響しなかった 〔表 4〕 。 プチリルコリンエステラーゼ 選択的阻害剤 i so- 0MPAも単独で張力に影響しなかったが、化合物 Aと i so-OMPA とを併用したところ、 基底張力の有意な増大が確認された 〔表 5〕 。
〔表 4〕
基底張力に対する各種薬物の作用
濃度
薬剤 例数 張力 (¾)
Figure imgf000238_0001
' 溶媒 - 8 -1.30±0.44
0.003 . 8 -0.55±0,60
0.01 8 -0.26+0.38 化合物 A
0.03 8 0.13+0.80
0.1 8 -0.74±0.60
0.01 8 -0.95±0.37
0.03 8 -0.31±0.25 ネオスチグミン 0.1 8 . 1.52+0.37*
0.3 8 6.87±1.25**
1 8 17.78±2.25**
0.3 8 -1.49+0.52
1 8 0.04+0.38 ピリドスチグミン 3 8 2.8T+0.85*
10 8 7.71+L30**
30 8 14.38±1.62**
0.1 8 -1.49+0.30
0.3 8 -0.78±0.50 ジスチグミン
1 8 -0.35+0.73
3 8 0.64±0.49*
データは平均値 ±SEMを示す。 * P<0.05, *Pく 0.01 対対照群 (Dunnett検定)
〔表 5〕 基底張力に対する iso- 0MPAと化合物 Aの併用効果
処置
iso-OMPA 化合物 A 例数
{%)
(^Μ) (WM)
0 0 8 -1.33±0.24
10 0 8 -1.31 ±0.21
100 0 8 -0.85±0.38
0 0.1 8 - 0.47土 0, 17
10 0.1 8 ί.96±0.87#
100 Ο.ί 8 5.43±1.17**
デ一夕は平均値土 SEMを示す。
* Ρ<0.05、 *?く 0,01 対対照群 （Dunnett検定） 実施例 3 モルモットを用いたプレッシャー/フロースタディ （化合物 A)
5週齢雄性 Hart ley系モルモット （日本エスエルシー） を使用した。 ウレタン 麻酔後下腹部を正中切開し、 膀胱を露出した。 膀胱内にポリエチレンチューブ (PE-100) を連結した注射針 (20G) 2本を刺入し、一方を生理食塩水の注入に、 他方を膀胱内圧の測定に用いた。生理食塩水の注入をシリンジポンプ（SP- 100S、 JMS、 広島） を用いて 18 mL/hの速度で持続的に行い間欠的な排尿を最低 3回確 認した後注入を止め、膀胱内の生理食塩水を吸引除去した。再び注入を開始し、 排尿直前の膀胱内圧の上昇が確認された時点で注入を停止した。 排出される尿 の重量を電子天秤 （HX- 400、 A&D、 東京） にて、 膀胱内圧は圧トランスデューサ (AP641G, 日本光電） を用いて測定した。 尿重量および膀胱内圧のアナログデ 一夕を多チャンネルデータ解析装置（MP- 100A- CE、 Biopac systems)に入力し、 PCおよび専用ソフトウェア （Acqknowledge、 Biopac systems) にて解析した。 データのサンプリング間隔は 0.1 秒とし、 排出量および尿流率のデ一夕はノィ ズを除去するため 0.5 Hzで low pass filterをかけた。 尿の秤量における遅延 時間 0.1秒を補正し、排出量の値を微分して尿流率を求めた。 2回の薬物投与前 値を測定した後、 薬物 （化合物 A、 ジスチグミン、 ネオスチグミン、 ベ夕ネコ ール） を静脈内投与した。 化合物 A、 ベタネコ一ルおよびネオスチグミンにつ いては投与 10分後、 ジスチグミンについては投与 30分後に膀胱内の生理食塩 水を抜き取り、 再度注入を開始して測定を行った。 薬物は蒸留水にて投与容量 が 0. 5 iL/kg となるよう溶解した。 以下のパラメ一夕 （膀胱容量、 排尿量、 最 大尿流率、 最大尿流時膀胱内圧、 膀胱コンプライアンス） を測定した。 膀胱コ ンプライアンスは蓄尿期と排尿反射時のそれぞれの膀胱内圧曲線における回帰 直線を求め、 その交点 （膀胱容量閾値， 閾値圧） から算出した。 各パラメ一夕 にっき薬物投与前後の変化率を算出し、 溶媒投与群と Dunnet t検定にて有意差 検定を行った。 （ 〔表 6〕 および 〔表 7〕 ）
化合物 A、 ジスチグミン、 ネオスチグミンおよびべタネコールの投与による 排尿時のパラメ一夕の変化を表 5に、 蓄尿期のパラメータの変化を表 6に示し 'た。化合物 Aは排尿量および最大尿流率を 0. 003 mg/kg以上で有意に増大させ、 排尿圧 （最大尿流時膀胱内圧） には影響を及ぼさず、 膀胱の排出機能を高める ことが明らかとなった。 また膀胱容量の増大が 0. 03 mg/kgで認められ、 膀胱コ ンプライアンスには影響しなかったことから、 蓄尿機能を損なわず、 むしろ該 機能を高める方向に作用することが示唆された。 一方、 ジスチグミンとネオス チグミンのカルバメ一ト系ァセチルコリンエステラーゼ阻害剤は共に排尿量お よび最大尿流率に明らかな作用を示さず、 排尿圧を有意に増大させた。 これら の薬物は尿道抵抗を高めるために必ずしも膀胱の排出機能を改善しないことが 明らかとなった。またネオスチグミンは 0. 03 mg/kg以上で、ジスチグミンは 0. 1 mg/kgで膀胱コンプライアンスを有意に低下させたことから、蓄尿機能を低下さ せる作用を有することが示唆された。 ベタネコールは排尿量、 膀胱容量および 膀胱コンプライアンスを有意に低下させ、 排尿機能と蓄尿機能を共に低下させ ることが明らかとなった。
〔表 6〕 排尿時のパラメータに対する各種薬物の作用
招量 投与前値に対する割合 （¾)
薬剤 (ag/kg, 例数 最大尿流率時 排尿量 最大尿流率
i.v.) 膀胱内圧 溶媒 10 86.6 ± 4.4 75.3 ± 4.2 115.0 t 5.4 化合物 A 0.003 10 150.2 ± 10.0" 112.1 ± 9.Τ* Π7.5 ± 6.2
0.01 10 124.4 ± 10.3** 110.9 ± 6.0
0.03 10 133.5 i 15.3M 116.9 ± 8.4 溶媒 10 73.6 ± 11.5 73.2 ± ?.5
ジスチグミン 0.03 10 73.9 ± 4.4 ?5.1 + 6.8 lZ.7 ± 6.6
0.1 10 89.8 ± 10.3 76.4 ± 5.8 115.9 ± 4.2
0.3 9 6S.8 ± 11.9 49.2 ± 7.0 142.4 ± 6.1** 溶媒 8 90.1 ± 5.5 78.9 + 5.3 98.6 ± 6.9 ネオスチグミン 0.01 ' 7 107. T ± 17.2 79.4 t 11.5 112.3 ± ΑΛ
0.03 8 91.6 ± 14.9 67.2 ± 9.9 128.5 ± 10.9*
0.1 8 58.3 ± 16.4 54.0 ± 13.8 130.9 + 8.7* 溶媒 8 95.3 ± 6.1 90.4 + 9.6 108.6 ± 4.8 ベタネコ一ル 0.1 8 74.5 + 13. i 72.8 ± 9.8 107.0 ± 7.1
0.3 8 63.5 ± 8.S 81.00 12,1 99.2 + 6.4
1 7 39.1 ί 8.0** 66.1 ±〗2.3 104.9 ± 13.0
データは平均値士 SEMを示す。
* P<0.05. *P<0.01 対対照群 (Dunne ί〖検定)
〔表 7〕
蓄尿期のパラメ一夕に対する各種薬物の作用
用量 投与前値に対する割合 （ )
藥剤 例数 膀胱コンプライ
膀胱容逢
iv) アンス
溶媒 10 91.9 ± 3.2 82.7 ± 5.6 化合物 A 0.003 10 94.6 + 5.8 75.2 ± 4.8
0.01 10 J01.7 ± 5.0 82.6 ± 2.6
0.03 10 117.2 ± 9.0* 95.9 ± 18.0 溶媒 10 83.9 ± 5.0 87.1 ± 7.5 ジスチグミン 0.03 10 80.6 ± 3.3 64.6 ± 6.0
0.1 10 83.6 ± 5.9
0.3 9 80.0 ± 4.5 68.3 ± 7.9 溶媒 8 97.2 ± 5.3 89.6 ± 8.0 ネオスチグミン 0.01 7 81.1 ± 8.9 61.5 + 8.6
o t
0.03 8 86.4 ± 7.5 59.4 + 9.1*
0.1 8 66.5 + 14.7 31.7 +画 + 7.1**
8 96.0 ± 4.4 93.1 ± 10.4 *
溶媒
ベタネコール 0.1 8 86.0 ± 2.5 75.7 + 9.8
0.3 8 85.3 ± 6.3 62.6 ± 6.8*
1 7 66.3 ± 6.0** 45.3 ± 4.9**
データは平均値土 SEMを示す。 * P<0.05、 *Pく 0.01 対対照群 (Dunnell検定)
実施例 4 モルモットを用いたプレッシャー/フロースタディ （化合物 B) 以下に示す実施例 3と同様な方法により化合物 B 1〜B 6についても排尿時の パラメーター （最大尿流率） および蓄尿時のパラメ一夕一 （j|旁胱コンプライア ンス） の測定を行った。 （ 〔表 8〕 ）
4 - 5週齢雄性 Hartley系モルモット （日本エスエルシー） を使用した。 ウレタ ン麻酔後下腹部を正中切開し、 旁胱を露出した。 S旁胱内にポリエチレンチュー ブ （PE- 100) を連結した注射針 （20G) 2本を剌入し、 一方を生理食塩水の注入 に、 他方を膀胱内圧の測定に用いた。 大腿静脈にカテーテルを挿入し、 フエ二 レフリンを 3 g/animal/minの流速で持続的に投与した。 生理食塩水を膀胱内 に 18 mL/hの速度で持続的に注入し、 間欠的な排尿を最低 2回確認した後注入 を止め、 旁胱内の生理食塩水を吸引除去した。 再び注入を開始し、 排尿直前の 膀胱内圧の上昇が確認された時点で注入を停止した。 排出される尿の重量を電 子天枰にて、 膀胱内圧は圧トランスデューサを用いて測定した。 尿重量および 膀胱内圧のアナログデータを多チャンネルデータ解析装置 （MP- 100A- CE、 Biopac sys tems)に入力し、 PCおよび専用ソフトウエア（Acqknowl edge、 Biopac sys tems) にて解析した。 パラメータとして最大尿流率と膀胱 ?ンプライアンス を測定した。 化合物の静脈内投与 10分後に膀胱内の生理食塩水を抜き取り、 再
'度注入を開始して測定を行った。 化合物は DMS0にて投与容量が 0. 5 mL/kgとな るよう溶解した。 各パラメ一夕につき化合物投与前後の変化率を算出し、 溶媒 投与群と t検定にて有意差検定を行った。
化合物投与によるパラメータの変化を 〔表 8〕 に示した。 いずれの化合物も 最大尿流率を有意に増大した。 一方、 膀胱コンプライアンス +1には影響しなかつ た。 本結果よりいずれの化合物も膀胱の蓄尿機能を損なうことなく、 排尿機能 を高めることが明らかとなった。
〔表 8〕 排尿時のパラメ一夕に対する各化合物の作用
用量 投与前値に対する割合 (%)
薬剤 (mg/kg, i. 例数
最大尿流率 膀胱コンプライアンス v.)
溶媒 9 85.6 + 8.0 93.9 ± 10.8
化合物 B1 0.1 8 170.4 ± 27.8**
化合物 B2 0.3 9 138.1 ± 13.1** 95.0 ± 5.1
化合物 B3 0.1 8 150.8 + 19.4* * 94.7 + 11.1
化合物 B4 0.3 8 165.4 ± 14.9** 104.2 ± 8.1
化合物 B5 0.03 9 135.5 ± 19.1** 95.0 ±■ 4.3
化合物 B6 0.1 8 147.1 ± 26.2* 98.6 ± 6.9
データは平均値 を示す。
* P=<0.05、 *P=<0.01 対溶媒投与群 （t検定) 実施例 5
体重 400 g前後の雄性 SD系ラット （日本クレア） または体重 400- 500 gの雄 性 Hartley系雄性モルモット （日本エスエルシー） を使用した。 ウレタン麻酔 後、 動物の口腔にあらかじめ秤量した脱脂綿を挿入し、 アセチルコリンを静脈 内投与した。 5分後に脱脂綿を取り出し秤量し、 分泌唾液量を測定した。 薬剤は アセチルコリン投与の 10 分前に静脈内投与した。 ォキシプチニンの効果は paired t検定にて、化合物 Aの併用効果については Wi 11 i ms検定にて解析した。 ラットおよびモルモットにおいてァセチルコリンは唾液分泌を促進し、 この作 用は抗コリン剤ォキシプチニンの前投与により有意に抑制された ( 〔表 9〕 お よび 〔表 10〕 ） 。 ォキシプチニンの唾液分泌抑制作用は化合物 Aの同時投与 'により有意に拮抗された。
以上の結果より化合物 Aが抗コリン剤による唾液分泌抑制作用に対し拮抗的な 効果を有することが分かった。
〔表 9〕 ラットにおけるォキシプチニンおよび化合物 Aの ACh誘発唾液分泌に対する作用 ァセチル ォキシ
化合物 A
コリン ブチニン 例数 分泌唾液量
(mg/kg)
(rag/kg) (mg/kg)
一 - 10 0.27±0.04
0.1 - 10 0.17±0.02*
0.1 0.001 5 0.22±0.02
0.1 0.003 5 0.26±0.02'
0.1 0.01 5 0.49±0.03,
データは平均値土 SEMを示す。
*P<0.05 対アセチルコリン単独投与群 （paired t検定）
'Ρ<0.025 対ォキシプチニン単独投与群 （Williams検定)
〔表 10〕 モルモットにおけるォキシプチニンおよび化合物 Aの ACh誘発唾液分泌に対する作用 ァセチル ォキシ
化合物 A
コリン プチニン 例数 分泌唾液量 （g)
(mg/kg)
(mg/kg) (mg/kg)
1 一 - 5 0.23±0.03
1 1 - 5 0.11±0.02*
1 1 0.003 5 0.17±0.03
1 1 0.010 5 0.27±0.02'
データは平均値土 SEMを示す。
*P<0.05 対アセチルコリン単独投与群 （paired t検定）
'Ρ<0.025 対ォキシプチニン単独投与群 （Williams検定) 実施例 6
体重 500 g前後の雄性 Hartley系モルモット （日本エスエルシー、 浜松） を '使用した。 Urethane麻酔 （1.4 g/kg, i.p.) 後下腹部を正中切開し、 膀胱を露 出した。 膀胱内にポリエチレンチューブ （PE- 100、 Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ、 USA) を連結した注射針 (20G) 2本を剌入し、 一方を生理食塩水の 注入に、 他方を膀胱内圧の測定に用いた。 また右側総頸静脈に phenylephrine 注入用の力ニューレ （PE- 10、 Becton Dickinson) を揷入した。 S旁胱内の生理食 塩水を吸引除去した後に生理食塩水の注入をシリンジポンプ （model 220、 KD scientific^ New Hope, PA、 USA) を用いて 18 mL/hの速度で持続的に行い排尿 直前の旁胱内圧の上昇が確認された時点で注入を停止した。 排出される尿の重 量を電子天秤（GX- 400、 Α&ϋ、東京）にて、膀胱内圧は圧トランスデューサ (AP641G、 日本光電、 東京） を用いて測定した。 尿重量および膀胱内圧のアナログデータ を多チャンネルデータ解析装置 （MP-100A- CE、 Biopac systems) に入力し、 PC および専用ソフトウェア （Acqknowl edge 3.7.1、 Biopac systems) にて解析し た。 データのサンプリング間隔は 0.1 秒とし、 排出量および尿流率のデータは ノイズを除去するため 0.5 Hzで low pass filterをかけた。 尿の秤量における 遅延時間 0.1 秒を補正し、 排出量の値を微分して尿流率を求めた。 以下の尿流 動態パラメータを測定した。 膀胱容量、 最大尿流率、 排尿効率 （ =排尿量 /膀 胱容量） 。 ォキシプチニンの効果は paired t検定にて、 化合物 Aの併用効果に ついては Dunne 11検定にて解析した。
ォキシプチニン （1 mg/kg) の投与後には有意な膀胱容量の増大と最大尿流率 および排尿効率の低下が認められた （ 〔表 1 1〕 ） 。 ォキシプチニンのこれら の作用のうち、 化合物 A (0.003, 0.01 mg/kg) は最大尿流率と排尿効率の低下 には拮抗的に作用したが、 膀胱容量の増大作用には影響しなかった。
以上の結果より抗コリン剤による排尿時の膀胱収縮力低下に伴う排尿パラメ一 夕の変化に化合物 Aは拮抗的に作用するが、 膀胱容量の増大作用には影響しな いことが示唆され、 化合物 Aが従来の排尿筋低活動に伴う排尿障害だけでなく、 抗コリン薬の副作用を軽減するための薬剤として使用できることが明らかにな つた。
〔表 11〕
各種パラメータに対する薬物の作用
ォキシ 投与前値に対する割合 （％)
化合物 A
プチニン 例数
(mg/kg, iv) 膀雌量 最大尿流率 排尿効率
Cmgkg, iv)
9 3.24土 2.64 -6.85 ± 3.91 ■7.96土 4.54
9 28.87土 7.01** -44.42土 9.44** ■66.14 ± 5.91**
0.003 9 21.07土 4.65 -34.88 ± 8.22 ■61.67 ± 7.22 0.01 8 24.73 ± 7.05 -9.04 ± 5.94* •30.23士 10.48** データは平均値士 SEMを示す。 **P<0.01対溶媒投与群 （paired t検定） **P≤0.01、 *P<0.05対ォキシプチニン単独投与群 （Dunnett検定) 製剤例 1
(1) 化合物 A 10 Omg
(2) 乳糖 60 Omg
(3) コーンスターチ 35 Omg
(4) ゼラチン 3 Omg
(5) ステアリン酸マグネシウム 2. Omg
化合物 A 10. Omgと乳糖 60. Omg及びコーンスターチ 35. Om gの混合物を 10%ゼラチン水溶液 0. 03ml (ゼラチンとして 3. Omg) を用い、 1mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、 40°Cで乾燥し再び篩過 する。かくして得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム 2. Omgと混合し、 圧縮する。 得られる中心錠を、 蔗糖， 二酸化チタン， タルク及びアラビアゴム の水懸液による糖衣でコ一ティングする。 コーティングが施された錠剤をミツ ロウで艷出してコート錠を得る。
製剤例 2
(1) 化合物 A 10. Omg
(2) 乳糖 70. Omg
(3) コーンスターチ 50. Omg
(4) 可溶性デンプン 7. Omg
(5) ステアリン酸マグネシウム 3. Omg
化合物 A 10. Omgとステアリン酸マグネシウム 3. Omgを可溶性デ ンプンの水溶液 0. 07ml (可溶性デンプンとして 7. Omg) で顆粒化し 'た後、 乾燥し、乳糖 70. Omg及びコーンスターチ 50. Omgと混合する。 混合物を圧縮して錠剤を得る。
製剤例 3
(1) 化合物 A 5. Omg
(2) 食塩 20. Omg
(3) 蒸留水 全量 2m 1とする 化合物 A 5 Omg及び食塩 20. Omgを蒸留水に溶解させ、 水を加え て全量 2 Omlとする。 溶液をろ過し、 無菌条件下に 2mlのアンプルに充 填する。 'を滅菌した後、 密封し注射用溶液を得る。
製剤例 4
製剤例 1 3いずれかの製剤と参考製剤例 1〜 3のいずれかの製剤を組み合わ せる。
参考製剤例 1
(1) ォキシプチニン 10. Omg
(2) 乳糖 60. Omg
(3) コーンスターチ 35. Omg
(4) ゼラチン 3. Omg
(5) ステアリン酸マグネシウム 2. Omg
ォキシブチニン 10. Omgと乳糖 60. Omg及びコ -ンスターチ 35. Omgの混合物を 10 %ゼラチン水溶液 0. 03ml (ゼラチンとして 3. 0 mg) を用い、 1mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、 40°Cで乾燥し再 び篩過する。 かくして得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム 2. Omgと 混合し、 圧縮する。 得られる中心錠を、 蔗糖， 二酸化チタン， タルク及びァラ ビアゴムの水懸液による糖衣でコ一ティングする。 コーティングが施された錠 剤をミツロウで艷出してコート錠を得る。
参考製剤例 2
(1) ォキシプチニン 10. Omg
(2) 乳糖 70. Omg
(3) コーンスターチ 50. Omg
(4) 可溶性デンプン 7. Omg
(5) ステアリン酸マグネシウム 3. Omg
ォキシプチニン 10. Omgとステアリン酸マグネシウム 3. Omgを可 溶性デンプンの水溶液 0. 07ml (可溶性デンプンとして 7. Omg) で顆 粒化した後、 乾燥し、 乳糖 70. Omg及びコーンスターチ 50. Omgと混 合する。 混合物を圧縮して錠剤を得る。
参考製剤例 3
(1) ォキシブチニン 5. Omg
(2) 食塩 20. Omg
(3) 蒸留水 全量 2mlとする ォキシプチニン 5. Omg及び食塩 20. Omgを蒸留水に溶解させ、 水 を加えて全量 2. Omlとする。 溶液をろ過し、 無菌条件下に 2m 1のアンプ ルに充填する。 アンプルを滅菌した後、 密封し注射用溶液を得る。 産業上の利用可能性
AChE阻害活性を有し、 且つ BuChE阻害活性を有しない化合物は蓄尿期の膀胱 コンプライアンスを低下させることなく、 排尿時にのみ排尿筋の収縮作用を増 強するので、 当該化合物は副作用のない安全かつ有効な排尿障害予防 ·治療剤 としてきわめて有用である他、 排尿障害治療剤の投与により誘発されるロ渴の 予防'治療剤として、 またロ渴を伴わない、 過活動膀胱予防 ·治療剤としても きわめて有用である。

Claims

請求の範囲
1 . アセチルコリンエステラ一ゼ阻害活性を有し、 且つプチリルコリンエステ ラーゼ阻害活性を実質的に有しない化合物を含有してなる、 蓄尿機能を阻害し ない排尿障害予防 ·治療剤。
2 . アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有し、 且つプチリルコリンエステ ラーゼ阻害活性を実質的に有しない化合物を含有してなる、.排尿障害治療剤投 与により誘発されるロ渴の予防 ·治療剤。
3 . アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有し、 且つプチリルコリンエステ ラーゼ阻害活性を実質的に有しない化合物および抗コリン剤を組み合わせてな
'る、 ロ渴を伴わない、 過活動膀胱予防 ·治療剤。
4. 化合物のアセチルコリンエステラーゼ 5 0 %阻害濃度に対するプチリルコ リンエステラーゼ 5 0 %阻害濃度の比が 2 0以上である、 請求項 1、 2または 3記載の剤。
5 . 化合物のアセチルコリンエステラーゼ 5 0 %阻害濃度に対するプチリルコ リンエステラーゼ 5 0 %阻害濃度の比が 1 0 0以上である、 請求項 1、 2また は 3記載の剤。
6 . 排尿障害が排尿困難である請求項 1記載の剤。
7 . 排尿障害治療剤が抗コリン剤である請求項 2記載の剤。
8 . 試験化合物のァセチルコリンエステラーゼ阻害活性とプチリルコリンエス テラーゼ阻害活性とを測定 ·比較することを特徴とする、 蓄尿機能を阻害しな い排尿障害予防 ·治療物質のスクリーニング方法。
9 . 哺乳動物に対して、 アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有し、 且つブ チリルコリンエステラーゼ阻害活性を実質的に有しない化合物の有効量を投与 することを特徴とする蓄尿機能を阻害せずに排尿障害を予防 ·治療する方法。
1 0 . 哺乳動物に対して、 アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有し、 且つ プチリルコリンエステラーゼ阻害活性を実質的に有しない化合物の有効量を投 与することを特徴とする排尿障害治療剤投与により誘発されるロ渴の予防 ·治 療方法。
1 1 . 哺乳動物に対して、 アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有し、 且つ プチリルコリンエステラーゼ阻害活性を実質的に有しない化合物および抗コリ ン剤の有効量を組み合わせて投与することを特徴とする、 ロ渴を伴わずに過活 動膀胱を予防 ·治療する方法。
1 2 . 蓄尿機能を阻害しない排尿障害予防 ·治療剤を製造するためのァセチル コリンエステラーゼ阻害活性を有し、 且つプチリルコリンエステラーゼ阻害活 性を実質的に有しない化合物の使用。
1 3 . 排尿障害治療剤投与により誘発されるロ渴の予防 ·治療剤を製造するた めのァセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有し、 且つブチリルコリンエステ ラーゼ阻害活性を実質的に有しない化合物の使用。
1 4. ロ渴を伴わない、 過活動膀胱予防 ·治療剤を製造するためのァセチルコ リンエステラーゼ阻害活性を有し、 且つプチリルコリンエステラーゼ阻害活性 を実質的に有しない化合物および抗コリン剤の使用。
1 5 . アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有し、 且つプチリルコリンエス テラーゼ阻害活性を実質的に有しない化合物を含有してなる、 ロ渴を伴わない、 過活動膀胱予防 ·治療剤。
1 6 . 哺乳動物に対して、 アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有し、 且つ プチリルコリンエステラーゼ阻害活性を実質的に有しない化合物の有効量を投 与することを特徴とする、 ロ渴を伴わずに過活動膀胱を予防 ·治療する方法。
1 7 . ロ渴を伴わない、 過活動膀胱予防 ·治療剤を製造するためのァセチルコ リンエステラーゼ阻害活性を有し、 且つプチリルコリンエステラーゼ阻害活性 を実質的に有しない化合物の使用。
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