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11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ester einen Niederalkylester verwendet.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11 zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 5.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei R3, R4, R5 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest und R7 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
EMI2.1
worin
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die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat unu
R3, R4, R5 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellen, hydrolysiert, und gegebenenfalls die erhaltene Base der allgemeinen Formel I in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei R3 ein Wasserstoffatom und R4, R5 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isothioharnstoffderivat der allgemeinen Formel X
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worin
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R7 und R6 jeweils die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
R4 ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeutet und
R'5 ein Niederalkylrest ist, mit Ammoniak oder mit einem Amin der allgemeinen Formel XI NHRsR6 (XI) worin Rs und R6 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeuten, umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltene Base in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom und R5 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acylcyanamid der allgemeinen Formel XIII
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worin
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R7 und R8 jeweils die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak oder mit einem Amin der allgemeinen Formel Xl NHR5R6 (XI) worin R5 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellen, zur Umsetzung bringt, und gegebenenfalls die erhaltene Base in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei R3, R4, R5 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Dihydropyrrol oder ein Pyrrolidin der allgemeinen Formel
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worin
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iie in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem Halogenacetylguanidin der allgemeinen Formel
EMI2.9
worin R7 und R8 jeweils die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und
Hal ein Chlor- oder Bromatom darstellt, kondensiert, und gegebenenfalls die erhaltene Base der allgemeinen Formeln in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ib nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Ia nach Anspruch 2 katalytisch hydriert, und gegebenenfalls die erhaltene Base in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
18. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zusammen mit einem pharmakologisch verträglichen Träger.
19. Arzneimittel nach Anspruch 18 in Form von Tabletten oder Kapseln.
Die Erfindung betrifft neue Guanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbindungen enthalten.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Guanidinderivate der allgemeinen Formel I
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und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, worin
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einen der nachstehenden Reste
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darstellt, worin R9 und R10 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeuten,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeuten, und
R3, R4, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellen, oder
R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und R3 und R5 zusammen eine Dimethylen- oder Trimethylengruppe bilden, so dass der Rest
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einer Gruppe der Formeln
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Der Ausdruck Nieder bedeutet hier, dass der betreffende Rest normalerweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist.
Vorzugsweise enthalten die Reste 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Die erfindungsgemässen Verbindungen, bei denen
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die Formel a) bzw. b) aufweist, sind 2, 5-Dihydro-1H-pyrrol- -l-yl- bzw. Pyrrolidinyl-1-yl-derivate. Somit betrifft die Erfindung die 2,5-Dihydro-lH-pyrrol-1-yl-derivate der allgemeinen Formel Ia und die Pyrrolidinyl-1-yl-derivate der allgemeinen Formel Ib
EMI3.6
EMI3.7
sowie die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze der genannten Derivate.
In den Formeln Ia und Ib haben R3, R4, R5, R6, RT, R3, R9 und R10 jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung.
R9 und R10 bedeuten somit jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest (z.B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyloder Butylgruppe). Vorzugsweise sind R9 und R10 gleich, beispielsweise jeweils eine Methylgruppe.
Wenn ein beliebiger der Reste R3, R4, R5, R6, R? und R8 in den allgemeinen Formeln I, Ia und Ib ein Niederalkylrest ist, kann er beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl oder Butylgruppe sein. Vorzugsweise stellen die Reste R3, R4, R5, R6, RT und R8 jeweils ein Wasserstoffatom dar.
Obwohl die Verbindungen der Erfindung in den allgemeinen Formeln I, Ia und Ib in der Acyliminoform dargestellt sind, können sie auch in anderen tautomeren Formen oder als Gemische solcher Formen vorliegen. Beispiele für mögliche Strukturen der Verbindungen bei denen R3, R4, R5, R6, R7 und R8 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, sind die Acylaminostruktur Ia'
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und die Enolformen Ib', Ic' und Id'
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EMI3.11
Wenn in der vorliegenden Beschreibung eine Bezeich- nung oder Formel verwendet wird, die sich auf eine spezielle tautomere Form bezieht, schliesst diese Bezeichnung oder Formel im allgemeinen auch sämtliche übrigen abgewandelten Formen (oder ein Gemisch solcher Formen) ein.
Die Verbindungen der Erfindung können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen und daher in mehr als einer isomeren Form vorliegen. Die Isomeren können nach herkomm- lichen Methoden erhalten bzw. aufgespaltet werden. Die Verbindungen, bei denen 99 und R10 identische Niederalkylreste darstellen, können beispielsweise in der cis- und trans-Form auftreten. Entweder die cis- oder die trans-Form kann durch geeignete Wahl der Ausgangsverbindung bei den nachstehend beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Die trans-Form wird normalerweise als Racemat des d- und l-Enantiomorphen erhalten, welche nach Bedarf durch übliche Antipodenaufspaltungsmethoden voneinander getrennt werden können. Die Verbindungen, bei denen R9 und R10 unterschiedliche Niederalkylreste sind, enthalten zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und können daher in vier optisch aktiven Formen auftreten. Normalerweise werden die Verbindungen in Form von Racematen erzeugt, welche nach Bedarf durch herkömmliche Methoden aufgespalten werden können. Die Verbindungen, bei denen einer der Reste R9 und R10 ein Niederalkylrest und der andere Rest ein Wasserstoffatom ist, enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können daher in Form der optisch aktiven Enantiomeren oder als Gemische von Enantiomeren (z.B.
Racemate) vorliegen. Nach Bedarf können die Racemate nach in der Literatur beschriebenen Standardmethoden aufgespalten werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden hergestellt, indem ein reaktives Derivat einer Säure der allgemeinen Formel IV
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worin
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R7 und R8 jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz davon, mit einem Guanidin der allgemeinen Formel V
EMI4.3
worin R3, R4, R5 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeuten, oder mit 2-Aminoimidazolin oder mit 2-Amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin umgesetzt wird.
Ein mögliches reaktives Derivat der Säure der allgemeinen Formel IV ist das Säurechlorid; bevorzugt werden jedoch die Ester, insbesondere die Ester der allgemeinen Formel IVa
EMI4.4
worin
EMI4.5
R7 und R8 jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R ein Niederalkylrest (wie beispielsweise eine Methyl- oder Ethylgrppe) ist, oder deren Säureadditionssalze.
Die reaktiven Derivate der Säuren der allgemeinen Formel IV können in an sich für die Synthese analoger Verbindungen bekannter Weise hergestellt werden.
Die 2,5-Dihydro- 1 H-pyrol- 1 -yl-derivate
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entspricht der Formel a)] der allgemeinen Formel IVa können beispielsweise durch Alkylierung eines Dihydropyrrols der allgemeinen Formel VI
EMI4.7
worin R9 und R10 jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Halogensäure der allgemeinen Formel XCR7R8COOR worin R, R7 und R8 jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloroder Bromatom, darstellt, hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI sind bekannte Verbindungen, oder sie können in an sich für die Synthese analoger Verbindungen bekannter Weise erzeugt werden, beispielsweise durch Reduktion (z.B. mit Zink- und Salzsäure) eines entsprechenden Pyrrols-der allgemeinen Formel
EMI4.8
worin R9 und R10 jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Die Pyrrolidiniyl- l-yl-derivate
EMI4.9
entspricht der Formel b)] der allgemeinen Formel IVa können beispielsweise aus den entsprechenden 2,5-Dihydro-lH-pyrrol-1-yl-deriva- ten (z.B. durch katalytische Hydrierung) hergestellt werden.
Wenn ein Ester der Säure der allgemeinen Formel IV oder ein Säureadditionssalz davon hergestellt worden ist, kann man die Verbindung nach herkömmlichen Methoden in andere reaktive Derivate der Säure überführen. Beispielsweise kann man einen Ester der Formel IVa zur Säure verseifen und diese mit Thionylchlorid zum Säurechlorid umsetzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R3, R4, R5 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest bedeuten und R7 und R8 jeweils ein Wasserstoffatom sind, werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
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worin
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die weiter oben angegebene Bedeutung hat und R3, R4, RS und R6 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellen, hydrolysiert und die erhaltene Base der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können durch Formylierung (z.B. durch Umsetzung mit Ameisensäureethylester) eines Nitrils der allgemeinen Formel IX
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worin
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die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und anschliessende Kondensation der erhaltenen a-Formylver- bindung mit einem Guanidin der Formel V hergestellt werden. Die Nitrile der Formel IX können durch Umsetzung eines Alkalimetallsalzes (z.B. des Kaliumsalzes) des Dihydropyrrols oder Pyrrolidins der allgemeinen Formel
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worin
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die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit Chloracetonitril erzeugt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen, bei denen R3 ein Wasserstoffatom und R4, R5 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest bedeuten, werden hergestellt, indem man ein Isothioharnstoffderivat der allgemeinen Formel X
EMI5.5
worin
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R7 und R8 jeweils die weiter oben angegebene Bedeutung haben, R4 ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest ist und R15 einen Niederalkylester (vorzugsweise eine Methylgruppe) darstellt, mit Ammoniak oder mit einem Amin der allgemeinen Formel XI NHRsR6 (XI) worin R5 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest sind, umsetzt und die erhaltene Base gegebenenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
Die Isothioharnstoffderivate der allgemeinen Formel X können dadurch hergestellt werden, dass man ein Säurechlorid der allgemeinen Formel XII
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worin
EMI5.8
R7 und R3 jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem S-Niederalkylisothioharnstoff, insbesondere S-Methylisothioharnstoff, zur Umsetzung bringt.
Die Verbindungen der Erfindung, bei denen R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom und R5 und R6 jeweils ein Was- serstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeuten, werden hergestellt, indem man ein Acylcyanamid der allgemeinen Formel XIII
EMI5.9
worin
EMI5.10
R7 und R8 jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak oder einem Amin der obigen allgemeinen Formel XI zur Umsetzung bringt und die erhaltene Base gegebenenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
Die Acylcyanamide der allgemeinen Formel XIII können durch Kondensation eines Säurechlorids der obigen allgemeinen Formel XII mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallsalz von Cyanamid (z.B. Natrium- oder Calciumcyanamid) hergestellt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen, bei denen R3, R4, R5 und R6 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, werden hergestellt, indem man ein Dihydropyrrol oder Pyrrolidin der allgemeinen Formel
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worin
EMI5.12
die weiter oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Halogenacetylguanidin der allgemeinen Formel
EMI5.13
worin R7 und R8 jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Hal ein Chlor- oder Bromatom ist, kondensiert und die erhaltene Base der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen, bei denen
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einen Rest der nachstehenden allgemeinen Formel darstellt
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werden hergestellt, indem die erfindungsgemässen Verbindungen, bei denen
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einen Rest der allgemeinen Formel
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darstellt, katalytisch hydriert werden.
Wenn die erfindungsgemässe Verbindung bei irgendeinem der vorstehend beschriebenen Verfahren in Form des Säureadditionssalzes anfällt, kann man die freie Base durch Alkalischmachen einer Lösung dieses Salzes herstellen Wenn bei irgend einem der vorgenannten Verfahren die erfindungsgemässe Verbindung umgekehrt als freie Base erhalten wird, kann man ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz erzeugen, indem man die freie Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel löst und die Lösung mit einer Säure versetzt (gemäss den herkömmlichen Methoden zur Herstellung von Säureadditionssalzen aus Basen).
Beispiele für Säureadditionssalze sind jene, die sich von anorganischen und organischen Säuren, wie Schwefel-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Wein-, Fumar-, Malein-, Citronen-, Essig-, Ameisen-, Methansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, ableiten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen im allgemeinen pharmakologische Aktivität. Einige von ihnen senken im allgemeinen den Blutdruck, wie hypotonische oder antihypertonische pharmakologische Standardmethoden zeigen. Einige der erfindungsgemässen Verbindungen weisen ferner im allgemeinen hyperglykämische Aktivität auf, wie eine Methode zeigt, bei der man die Verbindungen normalen männlichen Ratten verabreicht und den Blutzucker von Blutproben bestimmt, die man vor der Verabreichung der Verbindung und in stündlichen Intervallen nach der Verabreichung entnimmt. Hyperglykämische Mittel können für Patienten nützlich sein, die einen zu niedrigen Blutzuckergehalt aufweisen, wie er beispielsweise nach der Verabreichung einer zu hohen Dosis eines hypoglykämischen Mittels (wie Insulin) auftritt.
Hyperglykämische Mittel können ferner zur Bereitstellung hyperglykämischer Versuchstiere dienen, die für die Bestimmung hypoglykämischer Verbindungen in pharmakologischen Tests herangezogen werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen stellen ferner Mittel gegen Geschwüre dar, die beim Test von H. Shay, D.
Sun und H. Greenstein, Gastroenterology 26 (1954), Seiten 903 bis 913 antisekretorische Aktivität zeigen. N-Diaminomethylen-(trans-2,5-dihydro-2,5-dimethyl- lH-pyrrol- 1-yl) -acetamid zeigt beispielsweise beim Test nach Shay et al.
bereits bei intraduodenal verabreichten Dosen von mindestens 5 mg/kg eine starke antisekretorische Wirksamkeit, wie es aus der nachstehenden Tabelle hervorgeht: Verbindung Dosis, Verringerung, % mg/kg Magen- Säure- freie Gesamt (intra- inhalts- konzentra- Säure- säure duodenal) volumen tion menge N-Diaminomethylen-(trans-2 ,5-dihydro -2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-acetamid 5 72 39 79 72
Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittel, welche mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder mindestens ein pharmakologisch verträgliches Salz davon in Verbindung mit einem pharmakologisch verträglichen Träger enthalten. Zur Herstellung der Arzneipräparate eignen sich beliebige herkömmliche Träger. In einem solchen Arzneimittel kann der Träger einen Feststoff, eine Flüssigkeit oder ein Gemisch aus einem Feststoff und einer Flüssigkeit sein.
Beispiele für Festpräparate sind Pulver, Tabletten und Kapseln. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen beinhalten, die auch als Geschmacks- oder Geruchskorrigentien und Farbstoffe, Gleitmittel, Löslichkeitsförderer, Suspendiermittel, Bindemittel oder Tablettensprengmittel wirken. Er kann auch ein Verkapselungsmaterial darstellen.
Bei Pulvern ist der Träger ein feinteiliger Feststoff, der im Gemisch mit dem feinteiligen Wirkstoff vorliegt. Bei Tabletten wird der Wirkstoff in geeigneten Anteilen mit einem Träger vermischt, der das erforderliche Bindevermögen aufweist. Die Mischung wird dann zur gewünschten Form und Grösse verdichtet. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 bis 99% (insbesondere 10 bis 80%) Wirkstoff.
Spezielle Beispiele für geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, niedrigschmelzende Wachse und Kakaobutter. Der Ausdruck Arzneimittel schliesst auch die Formulierung eines Wirkstoffs mit einem Verkapselungsmaterial als Träger ein, wobei eine Kapsel erhalten wird, in der der Wirkstoff (mit oder ohne weitere Träger) vom Träger umhüllt wird, der somit in Verbindung mit dem Wirkstoff steht. Analog fallen Oblatenkapseln (Kachets) unter den Begriff Arzneimittel .
Beispiele für sterile Flüssigpräparate sind sterile Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und. Elixiere. In diesem Falle kann man den Wirkstoff in einem pharmakolo gisch verträglichen, sterilen flüssigen Träger bzw. Medium, wie sterilem Wasser, einem sterilen organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch davon lösen oder suspendieren.
Vorzugsweise verwendet man flüssige Träger bzw. Medien, die sich für die parenterale Injektion eigenen. Wenn der Wirkstoff eine ausreichende Löslichkeit besitzt, kann man ihn in normaler Kochsalzlösung als Träger lösen. Wenn die Löslichkeit dafür jedoch nicht ausreicht, lässt sich der Wirkstoff häufig in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. wässrigen Propylenglykol- oder Polyäthylenglykollösungen, auflösen. Wässriges Propylenglykol mit einem Glykolgehalt von 10 bis 70 Gew.-% ist im allgemeinen geeignet.
In anderen Fällen kann man Präparate dadurch erzeugen, dass man den feinteiligen Wirkstoff in wässriger Stärke- oder Natriumcarboxymethylcelluloselösung oder in einem geeigneten Öl (wie Erdnuss- bzw. Arachidöl) löst. Als sterile Lösungen oder Suspensionen vorliegende flüssige Arzneipräparate eignen sich für die intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion. Häufig ist eine Verbindung oral wirksam und kann dann entweder in Form eines flüssigen oder eines festen Präparats oral verabreicht werden.
Die Arzneimittel liegen vorzugsweise in Einzeldosierungsform, z.B. als Tabletten oder Kapseln, vor. In diesem Falle ist das Präparat in Einzeldosen unterteilt, welche passende Wirkstoffanteile enthalten. Die Einzeldosierungsform kann in Form von Präparatpackungen vorliegen, wobei die Pakkung spezielle Präparatanteile, wie abgepackte Pulver oder Ampullen, beinhaltet. Die Einzeldosierungsform kann selbst eine Kapsel, Oblatenkapsel (Kachet) oder eine Tablette sein oder die passede Anzahl von beliebigen dieser Einheiten in Packungsform darstellen. Der Wirkstoffgehalt einer Einzeldosis kann je nach dem speziellen Bedarf und der Aktivität des Wirkstoffs innerhalb des Bereichs von 5 mg (oder darunter) bis 500 mg (oder darüber) variiert bzw. eingestellt werden.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf die Verbindungen in Abwesenheit eines Trägers, wobei die Verbindungen in Einzeldosierungsform vorliegen.
Erfindungsgemässe Verbindungen enthaltende Arzneimittel mit antisekretorischer Wirksamkeit können zur Geschwürbekämpfung eingesetzt werden. Sie können oral in Form von Flüssig- oder Festpräparaten verabreicht werden.
Die Präparate können auch mindestens ein Antacidum, z.B.
Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Wismutcarbonat, Aluminiumglycinat, Calciumcarbonat, Magnesiumtrisilikat, Natriumbicarbonat oder das in der GB-PS 1 284 394 beschriebene Aluminiumoxidgel enthalten.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung und die Herstellung von Zwischenprodukten.
Beispiel 1 Methyl-(trans-2,5-dihydrn-2,5-dimethyl-lH-pyrrnl-1-yi)- -acetat
16,8 g (0,11 Mol) Methylbromacetat werden tropfenweise unter Rühren in ein durch Eiskühlung unterhalb 30"C gehaltenes Gemisch von 10 g (0,] Mol) 2,5-Dimethyl-3-pyrrolin, 13,8 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat und 25 ml Dimethylformamid eingetragen. Wenn die Zugabe abgeschlossen ist, wird das Gemisch eine weitere Stunde in Eis gekühlt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser verdünnt und das Produkt in Äther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft, wobei man ein öl erhält.
Die-Gas-Flüssig-Chromatographie (GLC) ergibt, dass dieses Öl ein Gemisch des cis- und trans-Isomeren im Verhältnis 1:3 enthält. Das cis-Isomere kann bei der anschliessenden Destillation nicht rein erhalten werden, jedoch wird eine Probe durch präparative GLC isoliert. Bei der Vakuumdestil lotion des Öls erhält man 7 g Methyl-(trans-2,5-dihydro-2,5 -dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-acetat vom Kp. 89 bis 92"C/ 15 mm.
Beispiel 2
N-Diaminomethylen-(trans-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-1H- -pyrrol-l-yl)-acetamid
Eine Lösung von 2,3 g (0,024 Mol) Guanidin-hydrochlorid und Natriumäthylat (aus 0,55 g = 0,024 Mol Na) in 24 ml absolutem Äthanol wird 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend filtriert man das ausgefallene Natriumchlorid ab und wäscht mit 4 ml Äthanol nach. Das mit den Waschwässem vereinigte Filtrat wird mit 3,4 g (0,02 Mol) Methyl-(trans-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-lH-pyrrol-1- -yl)-acetat (von Beispiel 6) versetzt. Die Lösung wird nach Zustöpseln des Gefässes 18 Std. gerührt. Anschliessend dampft man das Reaktionsgemisch ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. Dabei erhält man 1,25 g des Produkts.
Man suspendiert die Base in Äthanol und säuert mit äthanolischer Salzsäure an. Die dabei erhaltene klare Lösung wird mit Äthylacetat verdünnt und eingeengt, wobei die gewünschte Verbindung in Form des Dihydrochlorids (1,6 g) vom Fp. 210 bis 211"C (Zers.) ausfällt.
Beispiel 3 Äthyl-2-(trans-2,5-dimethyl-2,5-dihydro-IH-pyrrol-1-yl)- -propionat
9,8 g Äthyl-2-brompropionat werden tropfenweise unter Rühren in ein durch äussere Kühlung unterhalb 300C gehaltenes Gemisch von 5 g trans-2,5-Dimethyl-3-pyrrolin, 6,9 g Kaliumcarbonat und 12,5 ml Dimethylformamid eingetragen. Wenn die Zugabe beendet ist, rührt man das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur. Anschliessend verdünnt man die Mischung mit 25 ml Wasser und extrahiert das Produkt in Äther. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft.
Dabei erhält man ein Öl, das man im Vakuum destilliert; man erhält auf diese Weise Äthyl-2-(trans-2,5-dimethyl-2,5 -dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-propionat (2,5 g) vom Kp. 90 bis 97"C/15 mm.
Beispiel 4
N-Diaminomethylen-2-(trans-2,5-dimethyl-2,5-dihydro-1H- -pyrrol-1-yl)-propionamid
Eine Lösung von 2 g Guanidin-hydrochlorid und Natriumäthylat (aus 0,46 g Na) in 12,5 ml Äthanol wird 1 Std.
bei Raumtemperatur gerührt. Dann filtriert man das ausgefallene Natriumchlorid ab und wäscht mit 5 ml Äthanol nach. Man versetzt das mit den Waschwässern vereinigte Filtrat mit 2,5 g Athyl-2-(trans-2,5-dimethyl-2,5-dihydro-1H- -pyrrol-1-yl)-propionat und lässt die Lösung über Nacht stehen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser (5 ml) und Äther (10 ml) aufgeteilt. Beim Abkühlen scheidet sich das gewünschte Produkt in kristalliner Form ab. Man filtriert das Produkt ab, wäscht es mit Wasser und Äther aus und suspendiert es in Isopropanol. Beim Ansäuern der Suspension mit äthanolischer Salzsäure erhält man die gewünschte Verbindung in Form des Dihydrochlorids (0,5 g) vom Fp.
206 bis 206,5"C.
Beispiel 5 N-Diaminomethylen(-trans-2,5-dimethylpyrrolidin-1-yl) -acetamid
Methylbromacetat wird analog Beispiel 1 mit trans-2,5 -Dimethylpyrrolidin (J. Amer. Chem. Soc., 1951, 73, 5230) zu Methyl-(trans-2,5-dimethylpyrrolidin- 1-yl)-acetat umgesetzt.
Das Acetat wird dann analog Beispiel 2 mit Guanidin zur gewünschten Verbindung umgesetzt.
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11. The method according to claim 10, characterized in that a lower alkyl ester is used as the ester.
12. The method according to any one of claims 9 to 11 for producing a compound according to any one of claims 2 to 5.
13. A process for the preparation of the compounds of formula I according to claim 1, wherein R3, R4, R5 and R6 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl radical and R7 and R6 each represent a hydrogen atom, characterized in that a compound of general formula VIII
EMI2.1
wherein
EMI2.2
has the meaning given in claim 1 unu
R3, R4, R5 and R6 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl radical, hydrolyzed, and optionally converting the base of the general formula I obtained into a pharmacologically acceptable salt.
14. A process for the preparation of the compounds of formula I according to claim 1, wherein R3 is a hydrogen atom and R4, R5 and R6 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl radical, characterized in that an isothiourea derivative of the general formula X
EMI2.3
wherein
EMI2.4
R7 and R6 each have the meaning given in claim 1,
R4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical and
R'5 is a lower alkyl radical, with ammonia or with an amine of the general formula XI NHRsR6 (XI) in which Rs and R6 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl radical, and optionally converting the base obtained into a pharmacologically acceptable salt.
15. A process for the preparation of the compounds of formula I according to claim 1, wherein R3 and R4 each represent a hydrogen atom and R5 and R6 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl radical, characterized in that an acylcyanamide of the general formula XIII
EMI2.5
wherein
EMI2.6
R7 and R8 each have the meaning given in Claim 1, with ammonia or with an amine of the general formula X1 NHR5R6 (XI) in which R5 and R6 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl radical, and optionally convert the base obtained into a pharmacologically tolerated acid addition salt transferred.
16. A process for the preparation of the compounds of formula I according to claim 1, wherein R3, R4, R5 and R6 each represent a hydrogen atom, characterized in that a dihydropyrrole or a pyrrolidine of the general formula
EMI2.7
wherein
EMI 2.8
iie has the meaning given in claim 1, with a haloacetylguanidine of the general formula
EMI2.9
wherein R7 and R8 each have the meaning given in claim 1, and
Hal represents a chlorine or bromine atom, condenses and, if appropriate, the base of the general formulas obtained is converted into a pharmacologically acceptable acid addition salt.
17. A process for the preparation of the compounds of formula Ib according to claim 6, characterized in that a compound of formula Ia according to claim 2 is catalytically hydrogenated, and optionally the base obtained is converted into a pharmacologically acceptable salt.
18. Medicament consisting of at least one compound according to one of claims 1 to 8 together with a pharmacologically acceptable carrier.
19. Medicament according to claim 18 in the form of tablets or capsules.
The invention relates to new guanidine derivatives, processes for their preparation and medicaments which contain these compounds.
The new compounds of the present invention are guanidine derivatives of the general formula I
EMI2.10
and their pharmacologically acceptable acid addition salts, wherein
EMI3.1
one of the residues below
EMI3.2
in which R9 and R10 are identical or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical,
R7 and R8 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical, and
R3, R4, R5 and R6 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical, or
R4 and R5 each represent a hydrogen atom and R3 and R5 together form a dimethylene or trimethylene group, so that the rest
EMI3.3
a group of formulas
EMI3.4
The term low here means that the radical in question normally has 1 to 6 carbon atoms.
The radicals preferably contain 1 to 4 carbon atoms. The compounds according to the invention in which
EMI3.5
has the formula a) or b) are 2, 5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl or pyrrolidinyl-1-yl derivatives. The invention thus relates to the 2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl derivatives of the general formula Ia and the pyrrolidinyl-1-yl derivatives of the general formula Ib
EMI3.6
EMI3.7
as well as the pharmacologically acceptable acid addition salts of the derivatives mentioned.
In the formulas Ia and Ib, R3, R4, R5, R6, RT, R3, R9 and R10 each have the meaning given above.
R9 and R10 thus each represent a hydrogen atom or a lower alkyl radical (e.g. a methyl, ethyl, propyl or butyl group). R9 and R10 are preferably the same, for example one methyl group each.
If any of the residues R3, R4, R5, R6, R? and R8 in general formulas I, Ia and Ib is a lower alkyl radical, it can be, for example, a methyl, ethyl, propyl or butyl group. The radicals R3, R4, R5, R6, RT and R8 each preferably represent a hydrogen atom.
Although the compounds of the invention are represented in general formulas I, Ia and Ib in the acyliminoform, they can also exist in other tautomeric forms or as mixtures of such forms. Examples of possible structures of the compounds in which R3, R4, R5, R6, R7 and R8 each represent a hydrogen atom are the acylamino structure Ia '
EMI3.8
and the enol forms Ib ', Ic' and Id '
EMI3.9
EMI3.10
EMI3.11
When a term or formula is used in the present description that refers to a specific tautomeric form, this term or formula generally also includes all other modified forms (or a mixture of such forms).
The compounds of the invention may have one or more asymmetric carbon atoms and therefore may be in more than one isomeric form. The isomers can be obtained or split using conventional methods. The compounds in which 99 and R10 represent identical lower alkyl radicals can occur, for example, in the cis and trans form. Either the cis or the trans form can be obtained by a suitable choice of the starting compound in the processes described below.
The trans form is normally obtained as a racemate of the d- and l-enantiomorphs, which can be separated from one another as required by conventional antipode splitting methods. The compounds in which R9 and R10 are different lower alkyl radicals contain two asymmetric carbon atoms and can therefore occur in four optically active forms. Usually the compounds are produced in the form of racemates, which can be broken down by conventional methods as required. The compounds in which one of the radicals R9 and R10 is a lower alkyl radical and the other radical is a hydrogen atom contain an asymmetric carbon atom and can therefore be in the form of the optically active enantiomers or as mixtures of enantiomers (e.g.
Racemate) are present. If necessary, the racemates can be broken down according to standard methods described in the literature.
The compounds according to the invention are prepared by using a reactive derivative of an acid of the general formula IV
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wherein
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R7 and R8 each have the meaning given above, or an acid addition salt thereof, with a guanidine of the general formula V
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wherein R3, R4, R5 and R6 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl radical, or is reacted with 2-aminoimidazoline or with 2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine.
A possible reactive derivative of the acid of the general formula IV is the acid chloride; however, the esters, in particular the esters of the general formula IVa, are preferred
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wherein
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R7 and R8 each have the meaning given above and R is a lower alkyl radical (such as a methyl or ethyl group), or their acid addition salts.
The reactive derivatives of the acids of the general formula IV can be prepared in a manner known per se for the synthesis of analogous compounds.
The 2,5-dihydro-1 H-pyrol-1-yl derivatives
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corresponds to the formula a)] of the general formula IVa, for example by alkylation of a dihydropyrrole of the general formula VI
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wherein R9 and R10 each have the meaning given above, with a halogen acid of the general formula XCR7R8COOR in which R, R7 and R8 each have the meaning given above and X represents a halogen atom, preferably a chlorine or bromine atom.
The starting compounds of the general formula VI are known compounds, or they can be produced in a manner known per se for the synthesis of analogous compounds, for example by reduction (e.g. with zinc and hydrochloric acid) of a corresponding pyrrole of the general formula
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wherein R9 and R10 each have the meaning given above.
The pyrrolidiniyl-l-yl derivatives
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corresponds to the formula b)] of the general formula IVa can be prepared, for example, from the corresponding 2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl derivatives (for example by catalytic hydrogenation).
When an ester of the acid of general formula IV or an acid addition salt thereof has been prepared, the compound can be converted into other reactive derivatives of the acid by conventional methods. For example, an ester of formula IVa can be saponified to an acid and reacted with thionyl chloride to form the acid chloride.
The compounds of general formula I in which R3, R4, R5 and R6 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl radical and R7 and R8 are each a hydrogen atom are prepared by using a compound of general formula VIII
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wherein
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has the meaning given above and R3, R4, RS and R6 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl radical, hydrolyzed and the base of the general formula I obtained optionally converted into a pharmacologically acceptable salt.
The compounds of general formula VIII can be obtained by formylation (e.g. by reaction with ethyl formate) of a nitrile of general formula IX
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wherein
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has the meaning given above, and subsequent condensation of the a-formyl compound obtained with a guanidine of the formula V are prepared. The nitriles of formula IX can be obtained by reacting an alkali metal salt (e.g. the potassium salt) of dihydropyrrole or pyrrolidine of the general formula
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wherein
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has the meaning given above, can be generated with chloroacetonitrile.
The compounds according to the invention in which R3 denotes a hydrogen atom and R4, R5 and R6 each denote a hydrogen atom or a lower alkyl radical are prepared by using an isothiourea derivative of the general formula X
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wherein
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R7 and R8 each have the meaning given above, R4 is a hydrogen atom or a lower alkyl radical and R15 represents a lower alkyl ester (preferably a methyl group), with ammonia or with an amine of the general formula XI NHRsR6 (XI) in which R5 and R6 each have a hydrogen atom or are a lower alkyl radical, and the base obtained is optionally converted into a pharmacologically acceptable salt.
The isothiourea derivatives of the general formula X can be prepared by using an acid chloride of the general formula XII
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wherein
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R7 and R3 each have the meaning given above, with an S-lower alkylisothiourea, in particular S-methylisothiourea, for reaction.
The compounds of the invention in which R3 and R4 each represent a hydrogen atom and R5 and R6 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl radical are prepared by using an acylcyanamide of the general formula XIII
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wherein
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R7 and R8 each have the meaning given above, are reacted with ammonia or an amine of the above general formula XI and the base obtained is optionally converted into a pharmacologically acceptable acid addition salt.
The acylcyanamides of general formula XIII can be prepared by condensing an acid chloride of general formula XII above with an alkali or alkaline earth metal salt of cyanamide (e.g. sodium or calcium cyanamide).
The compounds according to the invention in which R3, R4, R5 and R6 each represent a hydrogen atom are prepared by using a dihydropyrrole or pyrrolidine of the general formula
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wherein
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has the meaning given above, with a haloacetylguanidine of the general formula
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wherein R7 and R8 each have the meaning given above and Hal is a chlorine or bromine atom, condenses and the base of the general formula I obtained is optionally converted into a pharmacologically acceptable acid addition salt.
The compounds according to the invention in which
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represents a radical of the general formula below
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are produced by the compounds according to the invention in which
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a radical of the general formula
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represents, are catalytically hydrogenated.
If the compound according to the invention is obtained in the form of the acid addition salt in any of the processes described above, the free base can be prepared by making a solution of this salt alkaline. If, in any of the processes mentioned above, the compound according to the invention is obtained as the free base, a pharmacologically acceptable one can be obtained Generate acid addition salt by dissolving the free base in a suitable organic solvent and adding an acid to the solution (according to the conventional methods for producing acid addition salts from bases).
Examples of acid addition salts are those derived from inorganic and organic acids, such as sulfur, hydrogen chloride, hydrogen bromide, phosphorus, wine, fumarate, maleic, lemon, vinegar, ants, methanesulfone or p- Toluenesulfonic acid.
The compounds according to the invention generally have pharmacological activity. Some of them generally lower blood pressure, as shown by standard hypotonic or antihypertensive pharmacological methods. Some of the compounds of the present invention also generally have hyperglycemic activity, as shown by a method in which the compounds are administered to normal male rats and the blood sugar is determined from blood samples taken before the compound is administered and at hourly intervals after the administration. Hyperglycemic agents can be useful for patients who have low blood sugar, such as after taking too much of a hypoglycemic agent (such as insulin).
Hyperglycemic agents can also be used to provide hyperglycemic experimental animals which are used for the determination of hypoglycemic compounds in pharmacological tests.
The compounds according to the invention also represent anti-ulcer agents which have been tested in the test by H. Shay, D.
Sun and H. Greenstein, Gastroenterology 26 (1954), pages 903 to 913 show antisecretory activity. N-diaminomethylene- (trans-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl) -acetamide shows, for example, in the test according to Shay et al.
strong antisecretory efficacy even at intraduodenally administered doses of at least 5 mg / kg, as can be seen from the table below: compound dose, reduction,% mg / kg gastric acid-free total (intra-content-concentrated-acid-acid duodenal ) volume amount N-diaminomethylene- (trans-2, 5-dihydro -2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl) -acetamide 5 72 39 79 72
The invention further relates to medicaments which contain at least one compound of general formula I and / or at least one pharmacologically acceptable salt thereof in combination with a pharmacologically acceptable carrier. Any conventional carrier is suitable for producing the medicinal preparations. In such a drug, the carrier can be a solid, a liquid, or a mixture of a solid and a liquid.
Examples of solid preparations are powders, tablets and capsules. A solid carrier may contain one or more substances which also act as taste or smell correctors and colorants, lubricants, solubility promoters, suspending agents, binders or tablet disintegrants. It can also be an encapsulation material.
In the case of powders, the carrier is a finely divided solid which is present in a mixture with the finely divided active ingredient. In the case of tablets, the active ingredient is mixed in suitable proportions with a carrier which has the required binding capacity. The mixture is then compressed to the desired shape and size. The powders and tablets preferably contain 5 to 99% (in particular 10 to 80%) of active ingredient.
Specific examples of suitable solid carriers are magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, low-melting waxes and cocoa butter. The term medicinal product also includes the formulation of an active ingredient with an encapsulation material as the carrier, whereby a capsule is obtained in which the active ingredient (with or without further carriers) is enveloped by the carrier, which is thus in connection with the active ingredient. Similarly, wafer capsules (kachets) fall under the term medicinal products.
Examples of sterile liquid preparations are sterile solutions, suspensions, emulsions, syrups and. Elixirs. In this case, the active ingredient can be dissolved or suspended in a pharmacologically compatible, sterile liquid carrier or medium, such as sterile water, a sterile organic solvent or a mixture thereof.
Liquid carriers or media which are suitable for parenteral injection are preferably used. If the active ingredient has sufficient solubility, it can be dissolved in normal saline as a carrier. However, if the solubility is insufficient, the active ingredient can often be dissolved in a suitable organic solvent, e.g. dissolve aqueous propylene glycol or polyethylene glycol solutions. Aqueous propylene glycol with a glycol content of 10 to 70% by weight is generally suitable.
In other cases, preparations can be produced by dissolving the finely divided active ingredient in aqueous starch or sodium carboxymethyl cellulose solution or in a suitable oil (such as peanut or arachid oil). Liquid medicinal products present as sterile solutions or suspensions are suitable for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection. A compound is often orally active and can then be administered orally either in the form of a liquid or a solid preparation.
The drugs are preferably in unit dosage form, e.g. as tablets or capsules. In this case, the preparation is divided into single doses, which contain suitable active ingredient components. The single dosage form can be in the form of a pack of preparations, the pack containing special preparation portions, such as packaged powders or ampoules. The single dosage form can itself be a capsule, wafer capsule (kachet) or a tablet or represent the passed number of any of these units in pack form. The active substance content of a single dose can be varied or adjusted within the range from 5 mg (or below) to 500 mg (or above) depending on the specific need and the activity of the active substance.
The invention also extends to the compounds in the absence of a carrier, the compounds being in unit dosage form.
Medicaments containing compounds according to the invention with antisecretory activity can be used to fight ulcers. They can be administered orally in the form of liquid or solid preparations.
The preparations can also contain at least one antacid, e.g.
Contain aluminum hydroxide, magnesium hydroxide, bismuth carbonate, aluminum glycinate, calcium carbonate, magnesium trisilicate, sodium bicarbonate or the aluminum oxide gel described in GB-PS 1 284 394.
The following examples illustrate the invention and the preparation of intermediates.
Example 1 Methyl (trans-2,5-dihydrn-2,5-dimethyl-1H-pyrrnl-1-yi) acetate
16.8 g (0.11 mol) of methyl bromoacetate are added dropwise with stirring into a mixture of 10 g (0. mol) of 2,5-dimethyl-3-pyrroline, 13.8 g (0 , 1 mol) of potassium carbonate and 25 ml of dimethylformamide, and when the addition is complete, the mixture is cooled in ice for a further hour and then stirred at room temperature overnight, after which the reaction mixture is diluted with 50 ml of water and the product is extracted into ether. The extract is dried and evaporated to give an oil.
Gas-liquid chromatography (GLC) shows that this oil contains a mixture of the cis and trans isomers in a ratio of 1: 3. The cis isomer cannot be obtained in pure form in the subsequent distillation, but a sample is isolated by preparative GLC. With the vacuum distillation lotion of the oil, 7 g of methyl (trans-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl) acetate of bp 89 to 92 "C / 15 mm are obtained.
Example 2
N-diaminomethylene- (trans-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-1H- -pyrrol-l-yl) -acetamide
A solution of 2.3 g (0.024 mol) of guanidine hydrochloride and sodium ethylate (from 0.55 g = 0.024 mol of Na) in 24 ml of absolute ethanol is stirred for 1 hour at room temperature. The precipitated sodium chloride is then filtered off and washed with 4 ml of ethanol. The filtrate combined with the washings is treated with 3.4 g (0.02 mol) of methyl (trans-2,5-dihydro-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl) acetate (from Example 6 ) offset. After plugging the vessel, the solution is stirred for 18 hours. The reaction mixture is then evaporated and the residue is recrystallized from ethanol. This gives 1.25 g of the product.
The base is suspended in ethanol and acidified with ethanolic hydrochloric acid. The clear solution obtained is diluted with ethyl acetate and concentrated, the desired compound in the form of the dihydrochloride (1.6 g) of mp 210 to 211 ° C. (dec.) Precipitating.
Example 3 Ethyl 2- (trans-2,5-dimethyl-2,5-dihydro-IH-pyrrol-1-yl) propionate
9.8 g of ethyl 2-bromopropionate are added dropwise with stirring into a mixture of 5 g of trans-2,5-dimethyl-3-pyrroline, 6.9 g of potassium carbonate and 12.5 ml of dimethylformamide, which is kept below 300 ° C. by external cooling. When the addition is complete, the mixture is stirred overnight at room temperature. The mixture is then diluted with 25 ml of water and the product extracted into ether. The extract is dried and evaporated.
This gives an oil which is distilled in vacuo; This gives ethyl 2- (trans-2,5-dimethyl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl) propionate (2.5 g), bp 90 to 97 "C / 15 mm.
Example 4
N-diaminomethylene-2- (trans-2,5-dimethyl-2,5-dihydro-1H- pyrrol-1-yl) propionamide
A solution of 2 g guanidine hydrochloride and sodium ethylate (from 0.46 g Na) in 12.5 ml ethanol is 1 hour.
stirred at room temperature. Then the precipitated sodium chloride is filtered off and washed with 5 ml of ethanol. 2.5 g of ethyl 2- (trans-2,5-dimethyl-2,5-dihydro-1H- -pyrrol-1-yl) propionate are added to the filtrate combined with the washing water and the solution is left to stand overnight . The reaction mixture is then evaporated and the residue is partitioned between water (5 ml) and ether (10 ml). When cooling, the desired product separates out in crystalline form. The product is filtered off, washed with water and ether and suspended in isopropanol. When the suspension is acidified with ethanolic hydrochloric acid, the desired compound is obtained in the form of the dihydrochloride (0.5 g) of mp.
206 to 206.5 "C.
Example 5 N-diaminomethylene (-trans-2,5-dimethylpyrrolidin-1-yl) acetamide
Methyl bromoacetate is reacted analogously to Example 1 with trans-2,5-dimethylpyrrolidine (J. Amer. Chem. Soc., 1951, 73, 5230) to methyl (trans-2,5-dimethylpyrrolidin-1-yl) acetate.
The acetate is then reacted with guanidine analogously to Example 2 to the desired compound.