NO123571B

NO123571B -

Info

Publication number: NO123571B
Application number: NO170138A
Authority: NO
Inventors: J Kollonitsch
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1966-10-27
Filing date: 1967-10-16
Publication date: 1971-12-13
Also published as: DE1695500B2; GR34475B; FI48084B; BE705674A; AT285623B; DE1695500C3; IL28768A; DK116060B; DE1695500A1; FI48084C; CH490388A; US3459764A; SE337593B; NL6713876A; GB1179750A

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling

av nitroimidazolcarbamater.

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte ved fremstilling av nitroimidazolcarbamater ved hvilken hydroxyalkyl- eller hydroxyalkyliden-nitroimidazoler overfores til de tilsvarende nitroimidazolcarbamater ved transforestring med en ester av carbaminsyre eller en N-alkylsubstituert carbaminsyre.

l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylalkyl- eller -alkylidencarbamatene av formel:

hvor R er lavere alkylen eller lavere alkyliden, og R, og R2er hydrogen eller methyl,

er verdifulle forbindelser som er aktive mot den organisme som for-årsaker de protozoale parasittiske lidelser trichomoniasis og entero-hepatitis, hvorav sistnevnte er en sykdom som forekommer hovedsakelig hos kalkuner og som bevirkes av den protozoiske parasitt Histomonas meleagridis.

Det er et mål ved foreliggende oppfinnelse å fremskaffe en for-bedret fremgangsmåte ved fremstilling av imidazolcarbamater av formel I.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles forbindelsene av formel I ved at en imidazol av formelen: hvor R er som ovenfor angitt, omsettes med en carbamatester av formelen:

hvor R^og R^er som ovenfor angitt, og R^er lavere alkyl, idet omsetningen utfores i nærvær av 0,1 - 8 vektprosent, beregnet på im:'riazolen, av et dilaverealkyltinnoxyd eller et dilaverealkyltinndiacetat ved en tsiur.e råtur på 130 - 170°C.

Katalysatorer som er egnet for anvendelse ved forelaggende frem-gangsmåte er dil^ver-^lkyltinnoxydene og dilaverealkyltinndiacetat-ene hvor alkylgruppene inneholder 1-8 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, og- isomerer derav med forgrenet kjede. Egnede organotinnforbindelser som er nyttige som katalysatorer ved foreliggende fremgangsmåte, som kan nevnes, er dibutyltinnoxyd, dioctyltinnoxyd, dimethyltinnoxyd, dibutyltinndiacetat og'lignende. Mengden av katalysator som anvendes ved utforelse av reaksjonen, vil variere avhengig av den spesi- elle katalysator som anvendes, men er 0, 1% - 8%, beregnet på vekten av imidazolforbindelsen som. omsettes.

Ved utforelse av den forbedrede fremgangsmåte ifolge oppfinnelsen blandes imidazolforbindelsen og katalysatoren med et overskudd av carbaminsyreesteren, idet carbamatet herved tjener både som reak-sjonsmedium og reaktant. Blandingen oppvarmes så til en temperatur mellom I30<0>og 170°C i tilstrekkelig tid til å fullfore transforestringen. Om onskes kan ytterligere katalysator tilsettes under denne oppvarmningsperiode. Efter avslutningen av transforestrings-reaksjonen kan imidazolcarbamatet lett utvinnes fra den dannede reak-sjonsblanding ved å avkjble denne under ca. 100°C og tilsette den en like stor mengde vann hvilket bevirker felning av produktet i fast form. Produktet kan så utvinnes- ved filtrering.

De folgende eksempler illustrerer utfbrelsesformer av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen.

Eksempel 1

En omrbrt blanding av 3,1<*>+ g (0,02 mol) l-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol, 8,9 g ethylcarbamat og 0,015 g dibutyltinnoxyd oppvarmes langsomt (i lopet av ca. 12 minutter) til en temperatur på 160 - 165°C på et oljebad og holdes så ved denne temperatur i ca. 30 minutter. Ethanolen som dannes ved transforestringen avdestil-leres gjennom en kort Vigreux-kolonne. For å lette fjernelsen av ethanol fores en svak strom av nitrogen over reaksjonsblandingen. Efter ca. 15 minutters oppvarmning tilsettes ytterligere 0,015 g katalysator (dibutyltinnoxyd). Efter avslutningen av oppvarmningsperioden blir blandingen luftavkjblt til 100°C på hvilket tidspunkt den fremdeles er flytende, hvorefter 25 ml vann tilsettes. Produktet utskilles straks og begynner å krystallisere. Suspensjonen an-bringes i et isbad, omrbres i ca. 30 minutter, filtreres så, og produktet vaskes med vann og (for å påskynde tbrringen) med diethylether, fulgt av tbrring i vakuum ved ca. 50°C. Ca. 3,3 g lysebrunt l-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethyl-carbamat som smelter ved I6h - 166,5°C, fåes.

Når fremgangsmåten i dette eksempel utfores under anvendelse av dioctyltinnoxyd, dimethyltinnoxyd eller dibutyltinndiacetat som katalysator istedenfor dibutyltinnoxydet, fåes gode utbytter av 1-methyl-5-nitroimidazol-2-ylmethylcarbarnat.

. Eksempel 2

En blanding av 3,2<*>+ g l-methyl-2-(l' -hydro-xyethyl)-5-nitro-imidazol,. 9,2 g ethylcarbamat og 0,018 g dibutyltinnoxyd oppvarmes langsomt til en temperatur på 160 - 165°C og holdes ved denne temperatur i ca. 30 minutter. Under oppvarmningsperioden fores en svak strbm av nitrogen over den oppvarmede blanding for å lette fjernelsen av den ethanol som dannes under reaksjonen. Efter avslutning av reaksjonen avkjbles blandingen til 100°C, og 25 ml vann tilsettes. Det utfelte 1-(1'-methyl-5'-nitroimidazol-2<1->yl)-ethylcarbamat får lov til å krystallisere i et isbad. Det utfelte produkt utvinnes ved filtrering, vaskes med vann og torres under nedsatt trykk ved ca. 50°C.

Når ovenstående fremgangsmåte anvendes under anvendelse av ethyl-N-methylcarbamat eller ethyl-N,N-dimethylcarbamat istedenfor ethylcarbamat, fåes de tilsvarende N-substituerte carbamater.

Eksempel 3

I et reaksjonskar forsynt med nitrogeninnlopsror, mekanisk rbrer, destillasjonsoppsats og avkjblt forlag innfores 75 g methylcarbamat og oppvarmes. Carbamatet danner en klar smelte ved ca. 56°C og 31,g l-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol og 0,6 g dibutyltinnoxyd tilsettes. Reaksjonsblandingen oppvarmes under en strbm av nitrogen til en temperatur på l1+2 - 1<1>+3°C og holdes ved denne temperatur i ca. 1/2 time. På dette tidspunkt tilsettes ytterligere 0,6 g katalysator, og reaksjonsblandingen holdes ved 1^2 - lV3°C i ytterligere 1/2 time, i lbpet av hvilken tid ca. 10 ml destillat oppsamles. Blandingen får så lov til å avkjble til ca. 90 - 100°C og bråkjbles ved tilsetning av 100 ml vann. Produktet, l-methyl-5-nitroimidazol-2-yl-carbamat, utfelles snart, og blandingen avkjbles ytterligere under omrbring i et isbad i ca. 1 time. Produktet frafiltreres, vaskes med 2 x 25 ml koldt vann og torres i vakuum hvorved man får 36, h g av et lysebrunt fast stoff som smelter ved 156 - 162°C. l-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazolen som anvendes som utgangsmateriale i eksempel 1 og 3 kan fremstilles som folger: 83,0 r (0,864 moi) 2-hydroxymethyl-imidazol opploses i 200 ml eddiksyreanhydrid. Opplbsningen får lov til å stå natten over ved værelsetemperatur og acetatsaltet av 2-acetoxymethyl-imidazol krystalliserer. Det krystallinske faste stoff suspenderes godt med ether, filtreres, og krystallene vaskes med ether inntil lukten av eddiksyre ikke lenger er merkbar.

176,6 g (0,882 mol) 2-acetoxymethyl-imidazol-eddiksyresalt tilsettes i små mengder til 165 ml kold, rykende 90%- ig salpetersyre. Denne opplosning tilsettes langsomt under omroring og avkjbling til 150 ml kold, rykende 90%- ig salpetersyre inneholdende 90,1 g gass-formig BF^. Reaksjonsblandingen oppvarmes på dampkjegle i 5 timer.

Efter avkjbling til værelsetemperatur helles reaksjonsblandingen over is og hbytraliseres med natriumhydroxyd. Den dannede opplosning ekstraheres så med ethylacetat, og ethylacetatekstraktene inndampes i vakuum til torrhet. Residuet kokes under tilbakelop i 1 time i en opplosning av 100 ml 2,5N natriumhydroxyd og 100 ml methanol. Opplbsningen noytraliseres så med saltsyre og ekstraheres med ethylacetat. Ekstraktene inndampes til torrhet, opploses i methanol og kromatograferes over trekull. Eluering av trekullene med 50%- ig ether-aceton fjerner forst en liten mengde imidazol-2-carboxaldehyd. Den neste forbindelse som elueres er 2-hydroxymethyl-1+( 5) -nitro-imidazol. Efter omkrystallisasjon fra aceton smelter denne ved 156 - 158°C.

12,6 g dimethylsulfat tilsettes til 11,1 g 2-hydroxymethyl-1+( 5) - nitroimidazol, og massen blandes omhyggelig. Massen oppvarmes så

på dampkjegle i 2 timer og avkjbles til værelsetemperatur.

En liten mengde is tilsettes, og det gjenværende dimethylsulfat og methylhydrogensulfat nbytraliseres ved langsom tilsetning av konsentrert ammoniumhydroxyd. Den dannede opplosning ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktene fraskilles og inndampes til torrhet hvorved man får et residuum bestående av l-methyl-2-hydroxymethyl-5-.nitroimidazol.

Omkrystallisasjon fra aceton gir praktisk talt ren l-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol med smeltepunkt 117 - 119°C..

l-methyl-2-(l'-hydroxyethyl)-5-nitroimidazolen som anvendes som utgangsmateriale i eksempel 2 kan fremstilles som folger: En opplosning av methylmagnesiumjodid fremstilles fra<*>+,5 g magnesium, 26,3 g methyljodid og 90 ml diethylether. 2,8 mg av denne opplosning fortynnes med 15 ml ether og tilsettes til en opplosning av 0,5 g l-methyl-2-formyl-5-nitroimidazol i 20 ml diethylether. Blandingen kokes under tilbakelop i 20 minutter. Ytterligere 15 ml diethylether tilsettes så fulgt av.6,7 ml 0,5N saltsyre. Den organiske fase fraskilles, torres over natriumsulfat og inndampes til torrhet i vakuum hvilket gir 0,27 g l-methyl-2-(l'-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol. Dette materiale opploses i ether, et like stort volum petrolether tilsettes, og den dannede opplosning inndampes hvorved man får krystallinsk l-methyl-2-(1'-hydroxyethyl)-5-nitro-imidazol.

Det sure, vandige skikt ekstraheres med et like stort volum methylenklorid. Methylenkloridopplosningen inndampes til et residuum som opploses i et minimalt volum methylenklorid. Et halvt volum petrolether tilsettes, og oppløsningen inndampes til et residuum av l-methyl-2-(l'-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol.

De faste produkter som erholdes, forenes og opploses i ethylacetat. Opplbsningen filtreres gjennom syrevasket aluminiumoxyd, og filtratet inndampes til lite volum. l-methyl-2-(1'-hydroxyethyl)-5-nitroimidazol krystalliserer og har smeltepunkt ihh - 11+5°C. Den omkrystalliseres fra ethylacetat hvilket gir ren l-methyl-2-(1<1->hydroxyethyl)-5-nitroimidazol med smeltepunkt 1^-5 - 1^7°C.

Claims

Fremgangsmåte ved fremstilling av imidazolforbindelser av formelen:

hvor R er lavere alkylen eller lavere alkyliden, og og R^ er hydrogen eller methyl, ved hvilken en imidazol av formelen:

hvor R er som ovenfor angitt, omsettes med en carbamatester av formelen:

hvor R^ og R_ er som ovenfor angitt, og R^ er lavere alkyl, karakterisert ved at omsetningen utføres i nærvær av 0,1 - 8 vektprosent, beregnet på imidazolen, av et dilaverealkyltinnoxyd eller et dilaverealkyltinndiacetat ved en temperatur på 130 - 170°C